CN100439346C - 二芳基环烷基衍生物、它们的产生方法以及它们作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二芳基环烷基衍生物，并涉及它们的生理可接受盐、外消旋物及生理机能性衍生物。本发明涉及式(I)的化合物，其中的基团如说明书中所述定义，并涉及它们的生理可接受盐及它们的制备方法。这些化合物适用于治疗和/或预防脂肪酸代谢疾病、葡萄糖利用疾病和胰岛素抗性在其中起作用的疾病。

Description

二芳基环烷基衍生物、它们的产生方法以及它们作为药物的用途
本发明涉及二芳基环烷基衍生物，并涉及它们的生理可接受盐及其生理机能性衍生物(physiologically functional derivative)。
类似结构的化合物已经在现有技术中描述为用于高脂血症和糖尿病的治疗(WO 2000/64876和WO 03/020269)。
本发明的目的是提供允许治疗上可利用于脂类和/或碳水化合物代谢调节，因而适合用于疾病如2型糖尿病和动脉硬化症以及它们的多种后遗症的预防和/或治疗的化合物。
令人吃惊的是，发现了一系列调节PPAR受体活性的的化合物。特别是，这些化合物适合于PPARα和PPARγ的激活，并且其相对激活程度可以根据这些化合物的不同而不同。
因此，本发明涉及式I化合物及它们的生理可接受盐
Figure C20048000544700071
其中
环A是(C3-C8)-环烷二基、或(C3-C8)-环烯二基，其中环烷二基环或环烯二基环中一个或多个碳原子可以被O原子替换；
环B是a)苯基；或
b)可以含有一到四个选自N、O和S的杂原子的5-12元杂芳环、8-14元芳环或(C3-C8)-环烷基；
对R1：a)在环B＝a)的情况下：
R1为SCF3、OCF2-CHF2、O-苯基、O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C3)-烷基；
b)在环B＝b)的情况下：
R1为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、OCF2-CF3、SCF3、OCF2-CHF2、O-苯基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C3)-烷基；
c)在环B＝a)并且R4＝苯基的情况下：
R1为(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；
R2是H或CF3；
对R4a)在环B＝a)的情况下：
R4为苯基；
b)在环B＝b)的情况下：
R4为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
c)在环B＝a)并且R1＝a)的情况下：
R4为(C1-C6)-烷基；
R5是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
R3是H或(C1-C6)-烷基；
X是(C1-C6)-烷二基，其中烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子替换；
Y是(C1-C6)-烷二基，其中烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子替换；
优选的式I化合物为其中：
环A是(C3-C8)-环烷二基或(C3-C8)-环烯二基，其中环烷二基环或环烯二基环中的一个或多个碳原子可以被氧原子替换。
环B是a)苯基；或
b)可以含有一到四个选自N、O和S的杂原子的5-12元杂芳环、8-14元芳环或(C3-C8)-环烷基；
对R1a)在环B＝a)的情况下：
R1为SCF3、OCF2-CHF2、O-苯基、O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C3)-烷基；
b)在环B＝b)的情况下：
R1为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、OCF2-CF3、SCF3、OCF2-CHF2、O-苯基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C3)-烷基；
c)在环B＝a)并且R4＝苯基的情况下：
R1为(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；
R2是H或CF3；
对R4a)在环B＝a)的情况下：
R4为苯基；
b)在环B＝b)的情况下：
R4为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
c)在环B＝a)并且R1＝a)的情况下：
R4为(C1-C6)-烷基；
R5是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
R3是H或(C1-C6)-烷基；
X是CH2-O；
Y是(C1-C6)-烷二基，其中烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子替换；
更优选的式I化合物为其中：
环A是(C3-C8)-环烷二基，其中一个碳原子可以被氧原子替换。
环B是a)苯基；或
b)可以含有一到四个选自N、O和S的杂原子的5-12元杂芳环、8-14元芳环或(C3-C8)-环烷基；
对R1a)在环B＝a)的情况下：
R1为SCF3、OCF2-CHF2、O-苯基、O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C3)-烷基；
b)在环B＝b)的情况下：
R1为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、OCF2-CF3、SCF3、OCF2-CHF2、O-苯基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C3)-烷基；
c)在环B＝a)并且R4＝苯基的情况下：
R1为(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；
R2是H或CF3；
对R4a)在环B＝a)的情况下：
R4为苯基；
b)在环B＝b)的情况下：
R4为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
c)在环B＝a)并且R1＝a)的情况下：
R4为(C1-C6)-烷基；
R5是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
R3是H或(C1-C6)-烷基；
X是CH2-O；
Y是CH2-O；
特别优选式Ia化合物，
Figure C20048000544700101
其中环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如上定义。
更特别优选这样的式Ia化合物，其中
R3是H且
R5是甲基
或其中
环A是(C5-C7)-环烷二基。
环B是a)苯基，或
b)可以含有一到四个选自N、O和S的杂原子的5-12元杂芳环、8-14元芳环或(C3-C8)-环烷基；
对R1a)在环B＝a)的情况下：
R1为SCF3、OCF2-CHF2、O-苯基、O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C3)-烷基；
b)在环B＝b)的情况下：
R1为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、OCF2-CF3、SCF3、OCF2-CHF2、O-苯基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C3)-烷基；
c)在环B＝a)并且R4＝苯基的情况下：
R1为(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；
R2是H或CF3；
对R4a)在环B＝a)的情况下：
R4为苯基；
b)在环B＝b)的情况下：
R4为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
c)在环B＝a)并且R1/R2＝a)情况下：
R4为(C1-C6)-烷基；
R5是甲基；
R3是H；
X是CH2-O；
Y是CH2-O；
十分特别优选其中中心的环烷二基环为1，3顺式连接的式I和Ia化合物。
本发明也包含在此描述的本发明的“优选实施方案”的所有组合；
取代基R1、R2、R3、R4和R5中的烷基可以是直链或支链。
芳基可以理解为芳香的、碳环的单-或双环体系，其中环中含有6到10个原子。
杂芳基是单-或双环芳环体系，其具有4到11个环成员，其中环体系中的至少一个原子是来自N、O和S的杂原子。
式I化合物含有至少两个不对称中心并且可以含有多个不对称中心。式I化合物因此可以它们的外消旋物、外消旋混合物、纯对映体、非对映体和非对映体混合物形式存在。本发明包括式I化合物的所有这些同分异构体形式。这些同分异构体形式可通过已知方法获得，即使其中一些没有被明文描述。
因为与起始或基础化合物相比可药用盐具有较大的溶解性，可药用盐特别适于医学应用。这些盐必须具有可药用阴离子或阳离子。本发明化合物的合适的可药用酸加成盐是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐以及有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、甲磺酸、丁二酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。合适的可药用碱性盐为铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1.3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有不可药用阴离子例如三氟醋酸根的盐同样也属于本发明的范围，作为用于可药用盐的制备和纯化和/或用于非治疗性如在体外应用使用的有用中间体。
在此使用的术语“生理机能性衍生物”指任何生理容许的本发明式I化合物的衍生物，如酯，其在施用到哺乳动物如人后能够形成(直接或间接)式I化合物或它的活性代谢物。
生理机能性衍生物也包括本发明化合物的前体药物，例如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所描述。这些前体药物可以在体内代谢为本发明化合物。这些前体药物本身可以具有活性或没有活性。
本发明化合物也可以多种多晶型形式存在，如非晶态多晶型形式和晶态多晶型形式。所有本发明化合物的多晶型形式属于本发明的范围并且是本发明的另一方面。
在下文中所有提及的“式I化合物”指如上描述的式I化合物，并且指如在此描述的它们的盐、溶剂合物和生理机能性衍生物。
用途
本发明还涉及作为PPAR受体配体的式I化合物和它们的药物组合物的用途。本发明的PPAR受体配体适合作为PPAR受体活性的调节剂。
过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator-ativatedreceptor；PPAR)是转录因子，它们可以通过配体激活，并且属于核激素受体类。有三种PPAR同种型，PPARα、PPARγ和PPARδ，它们由不同基因编码(Peroxisome proliferator-ativatedreceptor(PPAR)：structure，mechanisms of activation and diverse fuctions：Motojima K，Cell Struct Funct.，1993年10月，18(5)，267-77)。
存在两种PPARγ变体，PPARγ1和PPARγ2，它们是启动子的选择性使用以及不同的mRNA剪接的结果(Vidal-Puig等，J.Clin.Invest.，97：2553-2561，1996)。不同的PPAR受体具有不同的组织分布并且调节不同的生理功能。PPAR受体在大量基因的调节的不同方面起着关键的作用，这些基因的基因产物至关重要地直接或间接地参与脂类和碳水化合物代谢。因此，例如，PPARα受体在肝脏中的脂肪酸分解代谢或脂蛋白新陈代谢的调节中起着重要的作用，而PPARγ至关重要地参与例如脂肪细胞分化的调节。
而且，PPAR受体也参与许多其它生理过程的调节，包括那些不直接和碳水化合物或脂类代谢相关联的生理过程。不同PPAR受体的活性可以通过多种脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物不同程度的调节。对于涉及功能、生理学效果以及病理生理学的相关综述，见：Joel Berger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Timothy Wilson等，J.Med.Chem.，2000，43卷，No.4，527-550；Steven Kliewer等，Recent Prog HormRes.，2001，56，239-63.
本发明涉及适合于调节PPAR受体的活性，特别是PPARα和PPARγ的活性的式I化合物。基于调节的特性，式I化合物适用于下文描述的适应症的治疗、控制和预防，以及适用于一系列其它相关的医药应用(见，如Joel Berger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Timothy Wilson等，.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Steven Kliewer等，Recent ProgHorm Res.，2001，56，239-63；Jean-Charles Fruchart，Bart Staels和Patric Duriez：PPARS，Metabolic Disease and Arteriosclerosis，Pharmacological Research，44卷，No.5，345-52，2001；Sander Kersten，Beatrice Desvergne & Walter Wahli：Roles of PPARs in health and disease，NATURE，VOL.405，2000年5月25日，421-424；Ines Pineda Torra，Giulia Chinetti，Caroline Duval，Jean-Charles Fruchart和Bart Staels：Peroxisome proliferators-activated receptors：from transcriptional controlto clinical practice，Curr Opin Lipidol 12：2001，245-254)。
这类化合物特别适合于治疗和/或预防：
1.-脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病
-胰岛素抗性在其中起作用的疾病
2.-糖尿病，特别是2型糖尿病，包括相关联的后遗症的预防。
其中的具体方面是
-高血糖症，
-胰岛素抗性的提高，
-葡萄糖耐性的提高，
-胰腺β-细胞的保护
-大-和微血管疾病的预防
3.异常脂蛋白血症和它们的后遗症，例如，动脉硬化症，冠心病，脑血管病等，特别是那些(但不局限于那些)以一个或多个下列因素表征的疾病：
-高血浆甘油三酯浓度，高餐后血浆甘油三酯浓度
-低HDL胆固醇浓度
-低ApoA脂蛋白浓度
-高LDL胆固醇浓度
-低密度的LDL胆固醇颗粒
-高ApoB脂蛋白浓度
4.可能与代谢综合征相关联的多种其它病症是如：
-肥胖症(超重)，包括腹部肥胖
-形成血栓，高凝状态和血栓形成前(动脉的和静脉的)状态
-高血压
-心脏衰竭，例如(但不限于那些)在心肌梗死、高血压心脏病或心肌病之后的状态
5.其它疾病，如炎性过程或细胞分化在其中起作用的疾病是：
-动脉硬化症，例如(但不限于)冠状动脉硬化症，包括心绞痛或心肌梗死、中风。
-血管再狭窄或再阻塞
-慢性炎性肠病，例如，节段性回肠炎和溃疡性结肠炎
-胰腺炎
-其它炎症状态
-视网膜病
-脂肪细胞瘤
-脂肪瘤，例如，脂肪肉瘤
-实体瘤和赘生物，例如(但不限于)胃肠道癌、肝癌、胆道癌、胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等
-急性和慢性骨髓增生性疾病和淋巴瘤
-血管新生
-神经退化性疾病
-阿尔茨海默症
-多发性硬化症
-帕金森症
-红斑鳞状皮肤病，例如，银屑病
-痤疮
-其它由PPAR调节的皮肤病和皮肤病学病症
-湿疹和神经性皮炎
-皮炎，例如，脂溢性皮炎或光照性皮炎
-角膜炎和角化症，例如，脂溢性角化病、老年性角化症、光化性角化病、光诱导性角化病或毛囊角化病
-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防
-疣，包括湿疣或尖锐湿疣
-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如，性乳头瘤、病毒性疣，例如，传染性软疣、黏膜白斑病
-丘疹皮肤病，例如，扁平苔藓
-皮肤癌，例如，基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤
-局限性良性表皮瘤，例如，角皮病、表皮痣
-冻疮
-高血压
-X综合征
-多囊卵巢综合征(PCOS)
-哮喘
-骨关节炎
-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病，例如，类风湿性关节炎
-血管炎
-消瘦(恶病质)
-痛风症
-缺血/再灌注综合征
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(“肺休克”)
剂型
要获得需要的生物学效果所必需的式I化合物的量取决于许多因素，如所选择的特定化合物、目标用途、施用方式和患者的临床症状。每天的剂量一般是0.001mg到100mg(一般为0.01mg到50mg)每天每千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是，如0.001mg到1.0mg/kg，此剂量可适合以10ng到100ng每千克每分钟灌输施用。用于此目的的合适灌注溶液可以包含如0.1ng到10mg，一般1ng到10mg每毫升。单一剂量可以包含，如1mg到10g活性化合物。因此，用于注射的安瓿剂可以包含，如1mg到100mg，并且，可口服施用的单剂量制剂，例如胶囊或片剂，可以包含，如0.05到1000mg，一般为0.5到600mg。对于上面提到的病症的治疗，式I化合物可以以化合物自身使用，但它们优选以具有可接受载体的药物组合物的形式使用。当然，载体必须是可接受的，意思是它和组合物其它组分兼容并且对患者健康无害。载体可以是固体或液体或两者皆可，并且优选与化合物配制成单剂量，如作为片剂，它可以包含重量为0.05％到95％的活性化合物。其它药物活性物质也同样可以存在，包括其它式I化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法之一生产，它基本由混合成分与可药用载体和/或赋形剂组成。
本发明的药物组合物是那些适合于经口的、直肠的、局部的、经口(例如舌下的)、肠胃外的(例如皮下的、肌肉内的、皮内的或静脉内的)施用的组合物，虽然最适合的施用方式在每个单独的病例中取决于需要治疗的病症的特性及其严重性以及取决于用于每个病例中的式I化合物的特性。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的范围。优选酸-和胃液-抗性制剂。合适的抵抗胃液的包衣材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于经口施用的合适的药物组合物可以是独立单位的形式，如胶囊剂、糯米纸囊剂(wafer)、可吸片剂或片剂，它们每种包含规定量的式I化合物；如粉剂或颗粒剂；如水或非水液体中的溶液或悬液；或如水包油或油包水乳液；如已经提到的那样，这些组合物可以通过合适的药学方法制备，包括将活性化合物和载体(它可以由一种或多种额外组分组成)接触在一起的步骤。组合物一般通过将活性化合物与液体和/或细磨的固体载体均一和匀质混合，如果需要的话，随后将产物成形，而得以生产。因此，如片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒根据需要与一种或多种额外成分一起压缩或模压得以生产。压缩的片剂可以通过在合适的机器中将易流动形式的化合物，如粉末或颗粒，根据需要，与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂混合压片得以生产。模压的片剂可以在合适的机器中通过模压粉末形式的并用惰性液体稀释剂湿润的化合物得以生产。
适合经口(舌下的)施用的药物组合物包括含有具有调味剂通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶的式I化合物的可吸片剂，以及含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的锭剂。
适合肠胃外施用的药物组合物优选包含式I化合物的无菌液制剂，它优选地是和目的受试者血液等渗。尽管施用也可以通过皮下的、肌肉内的或皮内的注射进行施用，但这些制剂优选静脉内施用。这些制剂可以优选地通过混合化合物和水并且将得到的溶液灭菌并使它和血液等渗而得以制备。可注射的本发明的组合物一般包含重量0.1到5％的活性化合物。
适合直肠施用的药物组合物优选地是以单剂量栓剂形式。这些药物组合物可以通过混合式I化合物和一种或多种常规的固体载体如可可油，并且使得到的混合物成形而得以制备。
适合皮肤上局部施用的药物组合物优选地是以软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可用的载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或多种这些物质的组合。活性化合物一般以组合物重量的0.1到15％浓度存在，例如从0.5到2％。
也可经皮施用。适合经皮使用的药物组合物可以是单硬膏剂形式，它适合长期与患者表皮紧密接触。这种硬膏剂适当地包含液体溶液中的活性化合物，它可以在粘合剂中或在聚合物中根据需要进行缓冲、溶解和/或扩散。合适的活性化合物浓度约为1％到35％，优选约3％到15％。特别可能的是，对于活性化合物，通过按照，如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所描述的电转运或离子电渗疗法进行释放。
式I化合物有利地作用于代谢疾病。它们对于脂类和糖代谢具有积极的效果并且，特别地，降低甘油三酯的浓度，并且它们适用于预防和治疗II型糖尿病和动脉硬化症及它们的多种后遗症。
与其它药物的组合
本发明化合物能够单独施用或与一种或多种其它药学活性物质例如能有利地作用于代谢疾病或常常与之相关联的疾病的药学活性物质联合施用。这些药物例如是，
1.能降低血糖、抗糖尿病的药物，
2.用于治疗血脂异常的活性成分，
3.抗动脉粥样硬化药，
4.抗肥胖药，
5.抗炎活性化合物，
6.用于治疗恶性肿瘤的活性化合物，
7.抗血栓形成的活性化合物，
8.用于治疗高血压的活性化合物，
9.用于治疗心脏衰竭的活性化合物以及
10.用于由糖尿病引起或和糖尿病相关的并发症的治疗和/或预防的活性化合物。
特别是为了效果的协同提高，它们可以和本发明的式I化合物联合。通过分别施用活性化合物给患者，或以其中多种活性化合物存在于一种药物制剂中的组合产物的形式，进行活性化合物的联合施用。
可提及的例子是：
抗糖尿病药
合适的抗糖尿病药是例如那些在Rote Liste 2001的第12章中或在USAN的USP药名词典(USP Dictionary)和国际药物名称(InternationalDrug Names)、美国药典(US Pharmacopeia)，Rockville 2003中公开的。抗糖尿病药包括所有胰岛素和胰岛素衍生物，例如，Lantus
Figure C20048000544700201
(见www.Lantus.com)或Apidra，以及其它速效胰岛素(见US 6,221,633)、GLP-1受体调节剂，如在WO01/04146中描述的，或如那些在NovoNordiskA/S的WO98/08871中公开的。
经口的活性低血糖活性化合物优选地包括磺酰脲类、缩二胍、美各里替尼类(Meglitinides)、噁二唑烷二酮(oxadiazolidinedione)、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)、葡糖苷酶抑制剂、胰增血糖素拮抗剂、经口的GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钾通道开启剂(如那些在WO 97/26265和WO99/03861中公开的内容)、胰岛素增敏剂、涉及糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂、葡萄糖吸收调节剂、改变脂类代谢和导致血液脂类组成改变的化合物、降低食物摄取或食物吸收的化合物、PPAR和PXR调节剂和作用于β细胞的ATP-依赖的钾通道的活性化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与影响肝葡萄糖生成的物质如糖原磷酸化酶抑制剂联合施用(参见WO 01/94300，WO 02/096864，WO03/084923，WO 03/084922，WO 03/104188)。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类如甲磺丁脲、优降糖(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)或格列美脲(glimepiride)联合施用。
在另一实施方案中，式I化合物与美各里替尼类如瑞格列奈(repaglinide)联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类，如环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)或在Reddy博士研究基金(Dr.Reddy’s Reasearch Foundation)的WO97/41097中公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与DPPIV抑制剂，例如在WO98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174中所描述的化合物联合施用，所述DPPIV抑制剂特别是P93/01(氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊氨)、P-31/98、LAF237(1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-(S)-腈])、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈单基取代苯磺酸盐)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂如罗格列酮、吡格列酮联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与对SGLT-1和/或2有抑制活性的化合物，例如直接或间接在PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455中公开的化合物联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂，例如米格列醇(miglitol)或阿卡波(acarbose)联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与多于一种的上述化合物，例如，与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮(troglitazone)、胰岛素和洛伐他汀(Lovastatin)等联合施用。
脂类调节剂
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、氟伐他汀(Fluvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、伊伐他汀(ivastatin)、伊他伐他汀(itavastatin)、阿托伐他汀(atoravastatin)、罗素他汀(Rosuvastatin)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(见，例如，US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,227,831、EP0683773、EP0683774)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合胆汁酸吸收剂如消胆胺、colesevelam联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂，如在WO 0250027中描述的化合物或ezetimibe、替奎安(tiqueside)、帕马苷(pamaqueside)联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(见，例如，US 6,342,512)联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与填充剂(bulking agent)，优选不可溶填充剂(见例如，carob/Caromax(Zunft H J等，Carob pulppreparation for treatment of hypercholesterolemia，ADVANCES INTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是一种产自Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredient GmbH，IndustrieparkHochst，65926 Frankfurt/Main的含有长豆角的产品))联合施用。在一种制剂中或通过式I化合物和Caromax
Figure C20048000544700222
的分别施用，与Caromax
Figure C20048000544700223
的联用是可能的。此外，Caromax
Figure C20048000544700224
能够以食品的形式，例如，在面点产品或牛奶什锦早餐棒中得以施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合的PPARα/γ激动剂，如AZ 242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)，或如在WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888或WO 00/64876中描述的化合物联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类(fibrate)药物如非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯苯丁酯(Clofibrate)、苯扎贝特(Benzafibrate)联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与尼克酸或烟酸联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂如CP-529,414(torcetrapib)联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂如implitapide联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂解酶抑制剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与鲨烯合酶抑制剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白拮抗剂联合施用。
抗肥胖剂
本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂例如奥列司他(orlistat)联合施用。
在一个实施方案中，其它活性化合物是氟苯丙胺或右旋氟苯丙胺。在另一实施方案中，其它活性化合物是西布曲明(sibutramine)。
在另外的实施方案中，式I化合物与CART调节剂(见“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energymetabolism，anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa，A等，M.：Hormone and Metabolic Reasearch(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂如N-{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}-萘-1-磺酰胺盐酸盐(CGP71683A))、MC4激动剂(如N-[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(WO01/91752))、阿立新(Orexin)拮抗剂(如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂、CRF拮抗剂(如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))、CRF BP拮抗剂(如优洛可定(Urocortin))、优洛可定激动剂、β3激动剂(如1-(4-氯-3-甲磺酰甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]-乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK-A激动剂(如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525))；血清素再吸收抑制剂(如右芬氟拉明(Dexfenfluramine))、混合的血清素能化合物和去甲肾上腺素能化合物(如WO 00/71549)、5HT激动剂(如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111))、铃蟾肽(bombesin)激动剂、galanin拮抗剂、生长激素(如人生长激素)、生长激素释放化合物(叔丁基6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸盐(WO01/85695))、TRH激动剂(见，如EP0 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素(Leptin)激动剂(见，如Lee，Daniel W.；Leinung，MatthewC.；Pozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.Leptinagonists as a potential approach to the treatment of obesity，Drugs of theFuture(2001)，26(9)，837-881)、DA激动剂(溴隐停(bromocriptin)、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(如WO 00/40569)、PPAR调节剂(如WO00/78312)、RXR调节剂或TRβ激动剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性化合物是瘦素。
在一个实施方案中，另外的活性化合物是右旋安菲他明(dexamphetamine)、安非他明(amphetamine)、吗吲哚(mazindole)或苯丁胺(phentermine)。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于冠状循环和血管系统的药物如ACE抑制剂(如雷米普利(Ramipril))、作用于肾素-血管紧张素系统的药物、钙拮抗剂、β-阻断剂等联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与具有抗炎效果的药物联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与用于癌症治疗和癌症预防的药物联合施用。
可以理解，本发明化合物和一种或多种上述化合物以及任选地一种或多种其它药学活性物质的任何合适的联合认为是属于本发明授予保护的范围内。
化合物的活性按如下进行测试：
在PPARα细胞试验中PPAR激动剂的EC50值的测定
原理
使用了稳定转染的HEK(HEK＝人胚胎肾)细胞系，在这里将其称“PPARα报告细胞系”，分析结合到人PPARα并以激动剂的方式激活它的物质的功效。所述细胞包含两个基因元件，即萤光素酶报告元件(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，PPARα融合蛋白依赖PPARα配体介导萤光素酶报告元件的表达。稳定和组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα报告细胞系的细胞核中通过GAL4蛋白部分结合到整合进此细胞系基因组中的萤光素酶报告元件的5’-上游GAL4 DNA结合基序。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，没有PPARα配体加入时，只有极少量萤光素酶报告基因表达。PPARα配体结合并激活了PPARα融合蛋白，因而导致萤光素酶报告基因的表达。形成的萤光素酶可以通过借助合适底物的化学发光法检测。
细胞系的构建
PPARα报告细胞系在两个步骤中制备。首先，构建萤光素酶报告元件并且将其稳定地转染进HEK细胞。为此目的，将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(每种情况下为5’-GGAGTACTGTCCTCCGAG-3’)克隆进68bp长的最小MMTV启动子(Genbank登录号V01175)的5’-上游。最小MMTV启动子部分包含CCAAT盒和TATA元件以便使通过RNA聚合酶II的有效转录成为可能。GAL4-MMTV构建体的克隆和测序可类似于Sambrook J.等的描述(Molecular cloning，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)进行。然后将完整的萤火虫萤光素酶基因(登录号M15077)克隆进GAL4-MMTV元件的3’-下游。测序后，将由五个GAL4结合位点、MMTV启动子和萤光素酶基因组成的萤光素酶报告元件再克隆进提供zeozin抗性的质粒中以便获得质粒pdeltaM-GAL4-Luc-zeo。根据Ausubel，F.M.等的描述(Current protocols in molecular biology，1-3卷，John Wiley & Sons，Inc.，1995)将载体转染进HEK细胞中。然后用含有zeozin的培养基(0.5mg/ml)来选择合适的稳定的细胞克隆，它表现出十分低的萤光素酶基因的基本表达量。
第二步，将PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)导入所述稳定细胞克隆中。为此目的，最初，将编码糖皮质激素受体N端76个氨基酸的cDNA(登录号P04150)连接到编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(登录号P04386)上。将人PPARα受体的配体结合结构域(氨基酸S167-Y486；登录号S74349)的cDNA克隆进此GR-GAL4构建体的3’端。将用此方法制备的融合构建体(GR-GAL4-人PPARα-LBD)再克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)以便使通过巨细胞病毒启动子进行的组成型表达成为可能。将这个质粒用限制性核酸内切酶线性化并稳定地转染进前述含有萤光素酶报告元件的细胞克隆中。所得到的包含萤光素酶报告元件并组成型表达PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)的PPARα报告细胞系可以通过zeozin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)选择分离。
试验方法
PPARα激动剂活性在3天的试验中得以测定，描述如下：
第一天
将PPARα报告细胞系在具有如下添加物：10％cs-FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，Hyclone)、0.5mg/ml的zeocin(#R250-01 Invitrogen)、0.5mg/ml的G418(#10131-027，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM培养基(#41965-039，Invirogen)中培养至80％汇合。培养在存在5％CO2时于37℃细胞培养箱中的标准细胞培养瓶(#353112，BectonDickinson)里进行。80％汇合的细胞用15mlPBS(#14190-094，Invitrogen)洗涤一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟，将其置于5ml上述DMEM培养基中并且在细胞计数器中计数。稀释到500000个细胞/ml后，每种情况下，将35000个细胞置于具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每个孔中。将板在37℃和5％CO2下的细胞培养箱中孵育24小时。
第二天
将待检测的PPARα激动剂溶解于DMSO中，浓度为10mM。将此储备溶液在DMEM培养基(#41965-039，Invitrogen)中稀释，在此培养基中加入了5％的cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)以及上述抗生素(zeozin、G418、青霉素和链霉素)。
测试物质在10μM到100pM范围的11种不同浓度进行检测。较有效的化合物以1μM到10pM或100nM到1pM之间的浓度进行检测。
通过抽吸将在第一天接种的PPARα报告细胞系的培养基完全除去，并且立刻将在培养基中稀释了的试验物质加入细胞中。使用机器手(Beckman FX)进行此类物质的稀释和添加。在培养基中稀释的试验物质的终体积是每96-孔微量滴定板孔100μl。在检测中DMSO浓度低于0.1％v/v以防止溶剂的细胞毒效应。
为了证明本测试在各个单独板中起作用，将也稀释成11种不同浓度的标准PPARα激动剂加入到各个板中。将检测板于37℃和5％CO2的培养箱中孵育24小时。
第三天
将用试验物质处理过的PPARα受体细胞从培养箱中移出，并且将培养基抽吸掉。通过吸移50μlBright Glo试剂(来自Promega)进入每个96-孔微量滴定板孔，将细胞裂解。在暗处室温下孵育10分钟后，在光度计中(来自Wallac的Trilux)测定微量滴定板。对每个微量滴定板孔的测定时间为1秒。
计算
将用于测定发光的仪器的原始数据导入Microsoft Excel文件中。根据生产商(IDBS)的用法说明用程序XL.Fit计算PPAR激动剂的剂量-活性曲线和EC50值。
在此测定法中，实施例1到13的化合物的PPARα EC50值范围是0.05nM到＞10μM.
本发明的一些式I化合物的活性结果在下面表I中列出：
表I
    实施例号     EC50 PPARα[nM]
    IIIIIVXXIXIIXIII     0.20.20.60.334260.06
从表I来看，显然，根据本发明的式I化合物活化了PPARα受体，因而例如和临床上使用的贝特类药物相似，实现了对生物体中甘油三酯浓度的降低(见，例如，J.-Ch.Fruchard等：PPARS，Metabolic Disease andAtherosclerosis，Pharmacological Research，44卷，5期，345-52，2001；S.Kersten等，Roles of PPARs in health and disease，Nature，405卷，2000年5月25日，421-4；I.Pineda等：Peroxisome proliferator-activatedreceptors：from transcriptional control to clinical practice，Curr OpinLipidol 12：2001，245-254)。
在细胞PPARγ试验中PPAR激动剂的EC50值的测定
原理
采用瞬时转染体系来测定PPAR激动剂的细胞PPARγ活性。这基于萤光素酶报告质粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARγ表达质粒(pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD)的使用。将两种质粒瞬时转染进入人胚肾细胞(HEK细胞)。接着在这些细胞中融合蛋白GAL4-人PPARγLBD表达，所述融合蛋白结合到报告质粒的GAL4结合位点。在存在PPARγ-活化配体时，活化的融合蛋白GAL4-人PPARγLBD诱导萤光素酶报告基因的表达，这可以以加入萤光素酶底物后化学发光的形式得以检测。和稳定转染的PPARα报告细胞系不同，在细胞PPARγ检测中两种组分(萤光素酶报告质粒和PPARγ表达质粒)被瞬时转染进HEK细胞中，这是因为PPARγ融合蛋白的稳定和持久表达是有细胞毒作用的。
质粒的构建
萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK是基于购自Promega的载体pGL3basic。报告质粒通过将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(每个结合位点具有序列5’-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3’)，和160bp-长的胸苷激酶启动子部分(登录号AF027128)5’-上游一起克隆进pGL3basic得以制备。胸苷激酶启动子3’-下游是来自萤火虫(Photinuspyralis)的全长萤光素酶基因(登录号M15077)，此萤光素酶基因已经是所用质粒pGL3basic的一个组分。报告质粒GL3basic-5xGAL4-TK的克隆和测序可类似于Sambrook J.等(Molecular cloning，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)的描述进行。
通过首先将编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA(登录号P04386)克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)巨细胞病毒启动子的3’-下游，PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ LBD得以制备。接着，将人PPARγ受体的配体-结合结构域(LBD)(氨基酸I152-Y475；登录号#g1480099)克隆进GAL4 DNA结合域的3’-下游中。PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD的克隆和测序同样可类似于Sambrook J.等(Molecular cloning，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)的描述进行。除了萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD外，也用于细胞PPARγ测试的是参考质粒pRL-CMV(购自Promega)和购自Stratagene的质粒pBluescriptSK(+)。所有四种质粒可以使用购自Qiagen的质粒制备试剂盒制备，它可以确保质粒在转染进入HEK细胞之前具有最小内毒素含量的质量。
试验方法
PPARγ激动剂的活性在如下描述的4天的试验中得以测定：在转染之前，HEK细胞在混合了以下添加物：10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中培养。
第一天
首先制备溶液A，它是一种包含所有四种上述质粒加上DMEM的转染混合液。下列的数量用于制备每次试验中每96孔微量滴定板孔的3ml溶液A：2622μl的无抗生素和无血清的DMEM(#41965-039，Invitrogen)、100μl参考质粒pRL-CMV(1ng/μl)、100μl萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/μl)、100μl PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD(100ng/μl)以及78μl的质粒pBluescript SK(+)(500ng/μl)。然后通过混合1.9ml的DMEM(#41965-039，Invitrogen)与100μl的PolyFect转染试剂(购自Qiagen)为每个96孔微量滴定板制备2ml的溶液B。接着，将3ml的溶液A和2ml的溶液B混合产生5ml的溶液C，通过多次抽吸充分混合C并在室温下孵育10分钟。
将175cm2容量的细胞培养瓶中80％汇合的HEK细胞用15ml的PBS(#14190-094，Invitogen)洗涤一次并用3ml的胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟。然后将细胞置于15ml混合了10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中。当将细胞悬液在细胞计数器中计数后，将悬液稀释到250000个细胞/ml。将15ml的这种细胞悬液和5ml的溶液C混合以用于一块微量滴定板。200μl的此悬液接种到具有透明塑料底部的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每孔中。将此板于37℃和5％CO2的细胞培养箱中孵育24小时。
第二天
将待检测的PPAR激动剂以10mM浓度溶解于DMSO中。将该储备溶液在混合有2％Ultroser(#12039-012，Biosepra)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中稀释。试验物质在总共11种从10μM到100pM范围的不同浓度中得以检测。较有效力的化合物在范围为1μM到10pM范围的浓度中得以检测。
将在第一天转染和接种的HEK细胞的培养基通过抽吸完全除去，并将稀释于培养基的试验物质立刻加入细胞中。这些物质的稀释和添加通过机器手(Beckman FX)进行。稀释于培养基的试验物质的最终体积是每96孔微量滴定板孔100μl。将每板装载同样被稀释成11种不同浓度的标准PPARγ激动剂，以便证明每个单独板中检测的功能。将测试板在37℃和5％CO2下的培养箱中孵育48小时。
第四天
通过抽吸将培养基除去后，将50μl的Dual-GloTM试剂(Dual-GloTM萤光素酶测试体系；Promega)按照生产商的使用说明加入每个孔中以便裂解细胞并且向细胞中形成的萤火虫(Photinus pyralis)萤光素酶提供底物。在室温下暗处孵育10分钟后，在测量仪器中测量萤火虫萤光素酶介导的化学发光(测量时间/每孔1秒；Trilux购自Wallac)。然后将50μl的Dual-GloTMStop & Glo试剂(Dual-GloTM萤光素酶测试体系；Promega)加入至每孔中以便终止萤火虫萤光素酶的活性并向通过参考质粒pRL-CMV表达的海肾(Renilla)萤光素酶提供底物。在室温下暗处孵育另外10分钟后，再次在测量仪器中以1秒/孔测量通过海肾萤光素酶介导的化学发光。
计算
将得自光度计的原始数据导入Microsoft Excel文件中。对于源自微量滴定板每个孔的每次检测值确定萤火虫/海肾萤光素酶活性率。通过XL.Fit程序按照由生产商(IDBS)详细说明的方法从这个比率计算出PPAR激动剂的剂量-效果曲线和EC50值。
对于在此申请中的所述PPAR激动剂，测定的PPARγEC50值的范围为0.5nM到＞10μM。
下面给出的实施例用来阐述本发明，而不用于限制本发明。
Figure C20048000544700341
根据下列反应方案可以合成式I和Ia化合物：
Figure C20048000544700351
Figure C20048000544700361
将式A化合物，其中R3、R5和Y具有上面给出的意义，在惰性溶剂(如CCl4)中与NBS反应，生成式B化合物。
将式B化合物与式C化合物，式C中n和m各自是0-5，反应生成式D化合物，式D中R1、R2、R4、m、n和Y具有上面描述的意义，同时最初将组分C在水分离器上于甲苯中的二丁基氧化锡加热多个小时并随后，随着加入二甲基甲酰胺、氟化铯和溴化物B，通过在室温下搅拌数小时转化为D。
将式E化合物与式W的醛(如苯甲醛、噻吩-或呋喃甲醛)反应生成式F化合物，式F中R1、R2、R4和X是如上面定义的；为此目的，最初将组分E和F溶解于乙酸中并导入HCl直到反应进行完全，生成式F化合物。
将式F化合物，其中R1、R2、R4和X是如上定义，在氯仿中与POCl3加热回流数小时，生成式G化合物。
将式G化合物，其中R1、R2、R4和X是如上定义，在加热回流下与丙酮中的NaI反应数小时，生成式H化合物。
将式D化合物与式H化合物反应，式H中Y是如上定义，生成式J化合物，式J中R1、R2、R4、R5、X和Y是如上定义。为了建立醚键，将D例如在室温下，于二甲基甲酰胺和四氢呋喃的混合物中，使用强碱如氢化钠脱质子化，并随后用组分H烷基化。
通过水解酯官能团如通过与氢氧化钾加热并随后与醇(乙醇、叔丁醇)加热，并通过酸化释放式I的羧酸基团，将化合物J转化成式M化合物。此羧酸基团可以通过常规方法衍生为式-(C＝O)-OR3基团，其中R3是如上定义。其它化合物可按照所述或通过已知方法获得。
实施例1
4，5-二甲基-2-萘-2-基噁唑3-氧化物
Figure C20048000544700371
将18.4g二乙酰一肟和31.2g 2-萘甲醛加至50ml冰醋酸中，并导入HCl气体冰冷30分钟。通过加入甲基叔丁基醚将产物沉淀为盐酸盐并用抽吸滤尽，并且用甲基叔丁基醚洗涤沉淀。将沉淀在二氯甲烷和水的混合物中悬浮，并用氨确立碱性pH。每种情况下用500ml二氯甲烷和乙酸乙酯萃取混合物三次，将合并的有机相在MgSO4上干燥并随后在减压下除去溶剂。这生成40.3g 4，5-二甲基-2-萘-2-基噁唑3-氧化物的黄色固体。
CF15H13NO2(239.28)，MS(ESI)＝240(M+H+)
4-氯甲基-5-甲基-2-萘-2-基噁唑
将40g 4，5-二甲基-2-萘-2-基噁唑3-氧化物溶解于200ml氯仿中，加入16.7ml磷酰氯并将混合物加热回流30分钟。将混合物冷却至0℃，用氨确立稍微碱性的pH并每种情况下用500ml乙酸乙酯萃取混合物三次。将合并的有机相用水洗涤并在MgSO4上干燥并随后在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝80∶1＝＞5∶1纯化。这生成10.6g4-氯甲基-5-甲基-2-萘-2-基噁唑的无色固体。C15H12ClNO(257.72)，MS(ESI)：258(M+H+)。
4-碘甲基-5-甲基-2-萘-2-基噁唑
Figure C20048000544700381
将150ml丙酮中的1.8g 4-氯甲基-5-甲基-2-萘-2-基噁唑和3g碘化钠加热回流2小时。当将反应混合物冷却后，加入300ml甲基叔丁基醚，将混合物用饱和Na2S2O3溶液洗涤三次并在MgSO4上干燥并且在减压下将溶剂除去。这生成2.7g 4-碘甲基-5-甲基-2-萘-2-基噁唑的淡黄色固体。C15H12INO(349.17)，MS(ESI)：350(M+H+)
2-(顺式-3-羟基环己基氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯
将8.7g 1，3-环己烷二醇和12g二丁基氧化锡溶解于600ml甲苯中并在脱水器上加热回流。反应期间，反应体积减为初始体积的一半。4小时后，将反应混合物冷却至室温，并加入300ml DMF、9.0g 2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯和9.4g氟化铯。室温下搅拌混合物12小时。通过加入乙酸乙酯将反应混合物稀释并用饱和NaCl溶液洗涤。将有机相在硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂并通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝50∶1＝＞1∶2)上的快速制备色谱纯化残余物。这生成6g 2-(顺式-3-羟基环己基氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的油状物。C16H22O4(278.35)，MS(ESI)：279(M+H+)
2-((1R，3S)-3-羟基环己基氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯
Figure C20048000544700391
将8g 2-(顺式-3-羟基环己基氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶解于100ml醋酸乙烯酯中，并加入1g Candida antartika脂肪酶B。将混合物室温下搅拌七小时并随后将酶滤尽并且在减压下除去溶剂。通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝10∶1)上的快速制备色谱纯化残余物。这生成3.9g 2-((1R，3S)-3-羟基环己基氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的无色油状物。C16H22O4(278.35)，MS(ESI)：279(M+H+)ee＝98％(Chiralpak AD/2 250x4.6；正庚烷∶乙醇∶甲醇＝25∶1∶0.5+0.1％三氟乙酸，Rt＝8.9分钟；对映异构体的保留时间：Rt＝9.9分钟。)。
2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-萘-2-基噁唑-4-基甲氧基)-环己基氧甲基]苯甲酸甲酯
Figure C20048000544700392
室温下，将50mg氢化钠的60％强度悬液加至200mg 2-((1R，3S)-3-羟基环己基氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中，并随后加入380mg 4-碘甲基-5-甲基-2-萘-2-基噁唑。一小时后，加入甲基叔丁基醚并用水萃取混合物。将有机相在硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂并通过RP-HPLC纯化残余物。这生成94mg 2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-萘-2-基噁唑-4-基甲氧基)-环己基氧甲基]苯甲酸甲酯的淡黄色油状物。
C31H33NO5(499.61)，MS(ESI)：500(M+H+)
2-甲基-6[(1R，3S)3-(5-甲基-2-萘-2-基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧甲基]苯甲酸
Figure C20048000544700401
将94mg 2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-萘-2-基噁唑-4-基甲氧基)-环己基氧甲基]苯甲酸甲酯在10ml叔丁醇和1ml 10N氢氧化钾溶液的混合物中90℃下搅拌。两天后，用盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂并通过RP-HPLC纯化残余物。这生成72mg 2-甲基-6-[(1R，3S)3-(5-甲基-2-萘-2-基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧甲基]苯甲酸的非晶形固体。C30H31NO5(485.59)，MS(ESI)：486(M+H+)。
实施例2
与实施例1相似，二乙酰一肟、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5甲醛和2-((1R，3S)-3-羟基环己基氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯生成2-[(1R，3S)-3-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-甲基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧甲基]-6-甲基苯甲酸
Figure C20048000544700402
C27H29NO7(479.53)，MS(ESI)：480(M+H+)。
实施例3
和实施例1相似，二乙酰一肟、2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛和2-((1R，3S)-3-羟基环己基氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯生成2-[(1R，3S)-3-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-6-基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧甲基]-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000544700411
C28H31NO7(493.56)，MS(ESI)：494(M+H+)。
实施例4
和实施例1相似，二乙酰一肟、呋喃-2-甲醛和2-((1R，3S)-3-羟基环己基氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯生成2-甲基-6-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)噁唑-4-基甲氧基]环己基氧甲基}苯甲酸。
Figure C20048000544700412
C25H29NO6(493.51)，MS(ESI)：440(M+H+)。
实施例5
和实施例1相似，二乙酰一肟、5-甲基噻吩-2-甲醛和2-((1R，3S)-3-羟基环己基氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯生成2-甲基-6-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基甲氧基]环己基氧甲基}苯甲酸。
Figure C20048000544700421
C25H29NO5S(455.58)，MS(ESI)：456(M+H+)。
实施例6
和实施例1相似，二乙酰一肟、4-三氟甲基硫基苯甲醛和2-((1R，3S)-3-羟基环己基氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯生成2-{(1R，3S)-甲基-6-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基硫基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基氧甲基}苯甲酸。
Figure C20048000544700422
C27H28F3NO5S(535.58)，MS(ESI)：536(M+H+)。
实施例7
和实施例1相似，二乙酰一肟、3-五氟乙氧基苯甲醛和2-((1R，3S)-3-羟基环己基氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯生成2-{(1R，3S)-甲基-6-(3-{5-甲基-2-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]噁唑-4-基甲氧基}环己基氧甲基)}苯甲酸。
C28H29F4NO6(551.54)，MS(ESI)：552(M+H+)。
实施例8
和实施例1相似，二乙酰一肟、4-苯氧基苯甲醛和2-((1R，3S)-3-羟基环己基氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯生成2-{(1R，3S)-甲基-6-{3-[5-甲基-2-(4-苯氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基氧甲基}苯甲酸。
Figure C20048000544700432
C32H33NO6(527.62)，MS(ESI)：528(M+H+)。
实施例9
和实施例1相似，二乙酰一肟、噻吩-2-甲醛和2-((1R，3S)-3-羟基环己基氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯生成2-{(1R，3S)-甲基-6-[3-(5-甲基-2-噻吩-2-基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧甲基]苯甲酸。
Figure C20048000544700433
C24H27NO5S(441.55)，MS(ESI)：442(M+H+)。
实施例10
和实施例1相似，二乙酰一肟、3-氟-5-三氟甲基苯甲醛和2-((1R，3S)-3-羟基环己基氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯生成2-{(1R，3S)-{3-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯
Figure C20048000544700441
C28H29F4NO5(535.54)，MS(ESI)：536(M+H+)。
将128mg 2-{(1R，3S)-{3-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯、5ml乙二醇单甲醚和0.6ml 10 NKOH的混合物加热回流24小时。冷却后，用盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂并通过RP-HPLC纯化残余物。这生成56mg 2-{(1R，3S)-(3-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-三氟甲基苯基]-5-甲基噁唑-4-基甲氧基}环己基氧甲基)-6-甲基苯甲酸的无色油状物，分子量为C29H32F3NO7(563.58)，MS(ESI)：564(M+H+)。
实施例11
和实施例1相似，1-苯基-1，2-丙二酮2-肟、对甲苯甲醛和2-((1R，3S)-3-羟基环己基氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯生成2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(5-苯基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧甲基]苯甲酸。
Figure C20048000544700451
C32H33NO5(511.62)，MS(ESI)：512(M+H+)。
实施例12
和实施例1相似，1-苯基-1，2-丙二酮2-肟、间甲氧基苯甲醛和2-((1R，3S)-3-羟基环己基氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯生成2-{(1R，3S)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-苯基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧甲基}-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000544700452
C32H33NO6(527.62)，MS(ESI)：528(M+H+)。
实施例13
和实施例1相似，2-环己基-4-碘甲基噁唑和2-((1R，3S)-3-羟基环己基氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯生成2-[(1R，3S)-3-(2-环己基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧甲基]-6-甲基苯甲酸
Figure C20048000544700461
C25H27NO5(412.50)，MS(ESI)：422(M+H+)。

Claims (13)

1.式I化合物及其生理可接受盐
其中
环A是顺式取代的环己烷-1，3-二基；
环B是a)苯基；或
b)可以含有一到四个选自N、O和S的杂原子的5-12元杂芳环、8-14元芳环或(C3-C8)-环烷基；
对于R1：a)在环B＝a)的情况下：
R1为SCF3、OCF2-CHF2、O-苯基、O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C3)-烷基；
b)在环B＝b)的情况下：
R1为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、OCF2-CF3、SCF3、OCF2-CHF2、O-苯基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C3)-烷基；
c)在环B＝a)并且R4＝苯基的情况下：
R1为(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；
R2是H或CF3；
对于R4：a)在环B＝a)的情况下：
R4为苯基；
b)在环B＝b)的情况下：
R4为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
c)在环B＝a)并且R1＝a)的情况下：
R4为(C1-C6)-烷基；
R5是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
R3是H或(C1-C6)-烷基；
X是(C1-C6)-烷二基，其中烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子替换；
Y是(C1-C6)-烷二基，其中烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子替换。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其中
环A是顺式取代的环己烷-1，3-二基；
环B是a)苯基；或
b)可以含有一到四个选自N、O和S的杂原子的5-12元杂芳环、8-14元芳环或(C3-C8)-环烷基；
对于R1：a)在环B＝a)的情况下：
R1为SCF3、OCF2-CHF2、O-苯基、O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C3)-烷基；
b)在环B＝b)的情况下：
R1为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、OCF2-CF3、SCF3、OCF2-CHF2、O-苯基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C3)-烷基；
c)在环B＝a)并且R4＝苯基的情况下：
R1为(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；
R2是H或CF3；
对于R4：a)在环B＝a)的情况下：
R4为苯基；
b)在环B＝b)的情况下：
R4为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
c)在环B＝a)并且R1＝a)的情况下：
R4为(C1-C6)-烷基；
R5是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
R3是H或(C1-C6)-烷基；
X是CH2-O；
Y是(C1-C6)-烷二基，其中烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子替换。
3.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中
环A是顺式取代的环己烷-1，3-二基；
环B是a)苯基；或b)可以含有一到四个选自N、O和S的杂原子的5-12元杂芳环、8-14元芳环或(C3-C8)-环烷基；
对于R1：a)在环B＝a)的情况下：
R1为SCF3、OCF2-CHF2、O-苯基、O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C3)-烷基；
b)在环B＝b)的情况下：
R1为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、OCF2-CF3、SCF3、OCF2-CHF2、O-苯基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C3)-烷基；
c)在环B＝a)并且R4＝苯基的情况下：
R1为(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；
R2是H或CF3；
对于R4：a)在环B＝a)的情况下：
R4为苯基；
b)在环B＝b)的情况下：
R4为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
c)在环B＝a)并且R1＝a)的情况下：
R4为(C1-C6)-烷基；
R5是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
R3是H或(C1-C6)-烷基；
X是CH2-O；
Y是-O-CH2-。
4.式Ia的化合物
其中环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、X和Y是如权利要求1所述的定义。
5.如权利要求4所述的式Ia化合物，其中R3是H且R5是甲基。
6.如权利要求4或5所述的式Ia化合物，其中
环A是顺式取代的环己烷-1，3-二基；
环B是a)苯基，或b)可以含有一到四个选自N、O和S的杂原子的5-12元杂芳环、8-14元芳环或(C3-C8)-环烷基；
对于R1：a)在环B＝a)的情况下：
R1为SCF3、OCF2-CHF2、O-苯基、O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C3)-烷基；
b)在环B＝b)的情况下：
R1为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、OCF2-CF3、SCF3、OCF2-CHF2、O-苯基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C3)-烷基；
c)在环B＝a)并且R4＝苯基的情况下：
R1为(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；
R2是H或CF3；
对于R4：a)在环B＝a)的情况下：
R4为苯基；
b)在环B＝b)的情况下：
R4为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
c)在环B＝a)并且R1＝a)的情况下：
R4为(C1-C6)-烷基；
R5是甲基；
R3是H；
X是CH2-O；
Y是-O-CH2-。
7.一种药物，其包含如权利要求1-6任一项所述的一种或多种化合物。
8.如权利要求1-6任一项所述的化合物的用途，用于制备治疗和/或预防脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病的药物。
9.如权利要求1-6任一项所述的化合物的用途，用于制备治疗和/或预防胰岛素抗性在其中起作用的疾病的药物。
10.如权利要求1-6任一项所述的化合物的用途，用于制备治疗和/或预防糖尿病和相关后遗症的药物。
11.如权利要求1-6任一项所述的化合物的用途，用于制备治疗和/或预防血脂异常及其后遗症的药物。
12.如权利要求1-6任一项所述的化合物的用途，用于制备治疗和/或预防与代谢综合征相关的病症的药物。
13.用于制备包含如权利要求1-6任一项所述的一种或多种化合物的药物的方法，其包括将活性化合物与药学上合适的载体混合以及将该混合物制成适于施用的形式。
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