CN101006066A

CN101006066A - 芳基环烷基取代的链烷酸衍生物、它们的制备方法和它们作为药物的用途

Info

Publication number: CN101006066A
Application number: CNA2005800276576A
Authority: CN
Inventors: H·格隆比克; C·施塔帕尔; E·法尔克; S·凯尔; H-L·舍费尔; W·文德勒; S·克尼普斯
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2004-08-14
Filing date: 2005-07-30
Publication date: 2007-07-25
Also published as: US20070197605A1; DE102004039509A1; AU2005274493A1; PE20060640A1; UY29065A1; DE502005006955D1; TW200621732A; AR053526A1; EP1789403B1; IL181009A0; WO2006018116A1; JP2008509892A; PT1789403E; ES2324675T3; CA2576554A1; DE102004039509B4; DK1789403T3; BRPI0514359A; KR20070040812A; MX2007000614A

Abstract

本发明涉及芳基环烷基取代的链烷酸衍生物和它们的生理学上可接受的盐和具有生理功能的衍生物。本发明也涉及式(I)的化合物和其生理学上可接受的盐和制备它们的方法，在式(I)中，各基团具有说明书中所定义的含义。这些化合物适宜于治疗和/或预防脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病以及与胰岛素抗性有关的疾病。

Description

芳基环烷基取代的链烷酸衍生物、它们的制备方法和它们作为药物的用途

本发明涉及芳基环烷基取代的链烷酸衍生物和它们的生理学上可接受的盐和具有生理功能的衍生物。

在现有技术中已经描述过相似结构的用于治疗高血脂和糖尿病的化合物(WO 2000/64876)。

本发明的目的是提供在治疗上可用于调控脂类和/或碳水化合物代谢因而适合于预防和/或治疗疾病例如2型糖尿病和动脉粥样硬化及其多种后遗症的化合物。

令人惊奇地，已经发现了大量调控PPAR受体活性的化合物。这些化合物特别适合于活化PPARα和PPARγ，其中相对活化的程度可以因化合物而异。

本发明因而涉及式I化合物和它们的生理学上可接受的盐、溶剂化物或具有生理功能的衍生物

其中：

环A是(C3-C8)-环烷二基或(C3-C8)-环烯二基，其中在环烷二基或环烯二基环中一个或多个碳原子可以被氧原子替换；

R1、R2彼此独立地是H、F、Cl、Br、CF₃、OCF₃、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、SCF₃、SF₅、OCF₂-CHF₂、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳氧基、OH、NO₂；或者

R1和R2与苯基、吡啶、1-H-吡咯、噻吩或呋喃环一起是稠合、部分饱和或不饱和的二环(C6-C10)-芳基、(C5-C11)-杂芳基；

R3是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C3)-烷基-(C3-C8)-环烷基、苯基、(C1-C3)-烷基-苯基、(C5-C6)-杂芳基、(C1-C3)-烷基-(C5-C6)-杂芳基或(C1-C3)-烷基，其可完全或部分被F取代；

W是CH、N，如果o＝1的话；

W是O、S、NR9，如果o＝0的话；

X是(C1-C6)-链烷二基，其中在链烷二基中一个或多个碳原子可以被氧原子替换；

Y是CO、SO、SO₂；

n是0-2；

R4是H、F、(C1-C6)-烷基；

R5是H、F、(C1-C6)-烷基；

R6是H、F、(C1-C6)-烷基；

R5和R6与携带它们的碳原子一起是(C3-C8)-环烷-1，2-二基；

R7是H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-环烷基、(C6-C10)-芳基、(C5-C11)-杂芳基、O-(C3-C8)-环烷基、O-苯基、NR10R11，其可以被O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-炔基、O-(C3-C8)-环烷基、O-苯基、O-(C5-C11)-杂芳基取代，且其中(C3-C8)-环烷基、苯基、(C5-C11)-杂芳基可以另外被下列基团取代：(C1-C6)-烷基，未取代或者完全或部分被F取代；O-(C1-C6)-烷基，未取代或者完全或部分被F、Cl、Br、I、OH、NR10R11、CO-(C1-C6)-烷基、CO-(C6-C10)-芳基、CO-(C5-C11)-杂芳基、C(O)-O-(C1-C6)-烷基、C(O)-O-(C6-C10)-芳基、C(O)-O-(C5-C11)-杂芳基、SO₂-(C1-C6)-烷基、SO₂-(C6-C10)-芳基、SO₂-(C5-C11)-杂芳基取代，烷基、芳基和杂芳基有可能进一步被(C1-C6)-烷基或苯基取代；

R6和R7 与携带它们的碳原子一起是(C3-C8)-环烷-1，1-二基；

R8是H、(C1-C6)-烷基；

R9是H、未取代的或者被苯基取代的(C1-C6)-烷基、苯基；

R10是H、(C1-C6)-烷基、苯基、CO-(C1-C6)-烷基、CO-(C6-C10)-芳基、CO-(C1-C6)-烷基-(C6-C10)-芳基、CO-(C5-C11)-杂芳基、C(O)-O-(C1-C6)-烷基、C(O)-O-(C1-C6)-烷基-(C6-C10)-芳基、C(O)-O-(C6-C10)-芳基、C(O)-O-(C5-C11)-杂芳基、SO₂-(C1-C6)-烷基、SO₂-(C1-C6)-烷基-(C6-C10)-芳基、SO₂-(C1-C6)-烷基-SO₂-(C1-C6)-烷基、SO₂-(C6-C10)-芳基、SO₂-(C5-C11)-杂芳基，烷基、芳基和杂芳基有可能进一步被(C1-C6)-烷基或苯基取代；

R11是H、未取代的或者被苯基取代的(C1-C6)-烷基、苯基；

R12是H、苄基；

和它们的生理学上可接受的盐、溶剂化物和具有生理功能的衍生物。

优选这样的式I化合物，其中：

环A是(C3-C8)-环烷二基或(C3-C8)-环烯二基，其中在环烷二基或环烯二基环中一个碳原子可以被氧原子替换；

X是(C1-C6)-链烷二基，其中在链烷二基中C1或C2碳原子(对于环A而言)可以被氧原子替换。

特别优选这样的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐、溶剂化物或具有生理功能的衍生物，其中一个或多个原子团是如下所定义的：

环A是环己烷-1，3-二基；或者

R1是(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；或者

其中取代基为如下的那些

R1位于间位；或者

R2是H；或者

R3是(C1-C6)-烷基；或者

W是CH，如果o＝1的话；或者

X是CH₂-O-CH₂；或者

n是1；或者

R4 是H、F；或者

R5 是H，F；或者

R6 是H，F；或者

R5和R6 与携带它们的碳原子一起是(C3-C8)-环烷-1，2-二基；或者

R7 是H、F、(C1-C6)-烷基、苯基、NHCbz；或者

R8 是H；或者

R12是H、苄基。

非常优选这样的式I化合物，其中

R1 是3-(C1-C4)-烷基、3-O-(C1-C4)-烷基；

R2 是H；

R3 是(C1-C4)-烷基；

W 是CH，如果o＝1的话；

X 是CH₂-O-CH₂；

n 是1；

R4 是H、F；

R5 是H、F；

R6 是H、F；

R5和R6与携带它们的碳原子一起是(C3-C8)-环烷-1，2-二基；或者

R7 是H、F、(C1-C6)-烷基、苯基、NH-C(O)-O-CH2Ph；

R8 是H；且

R12是H、苄基。

取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12中的烷基、链烯基、炔基可以是直链或支链的。

芳基表示芳族碳环单环或二环环系，在环中包含6至10个原子。

杂芳基是具有4至11个环原子的单环或二环芳族环系，其中环系中的至少一个原子是来自N、O和S的杂原子。

式I化合物包含至少两个不对称中心，并且还可包括更多个不对称中心。式I化合物因此可以它们的外消旋物、外消旋混合物、纯的对映体、非对映体和非对映体混合物的形式存在。本发明涵盖式I化合物的所有这些异构形式。这些异构形式可以借助已知方法获得，即使在有些情况下没有明确描述。

因为可药用盐的水溶解度大于初始或基本化合物，所以特别适合于医药应用。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物的适合于药用的酸加成盐是无机酸的盐，这些酸为例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，和有机酸的盐，这些酸为例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸和酒石酸。适合药用的碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如镁和钙盐)和氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。

具有不可药用上的阴离子、例如三氟乙酸根的盐同样属于在本发明的范围之内，它们作为有用的中间体，可用于制备或纯化可药用盐和/或用在非治疗性、例如体外应用中。

本文所用的术语“具有生理功能的衍生物”表示本发明式I化合物的任意生理可耐受的衍生物，例如酯，它在对哺乳动物、例如人施用后能够(直接或间接)生成式I化合物或其活性代谢产物。

具有生理功能的衍生物也包括本发明化合物的前体药物，例如H.Okada等人，在Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。这类前体药物可以在体内被代谢为本发明化合物。这些前体药物本身可以是有或没有活性的。

本发明化合物也可以不同的多晶形形式存在，例如无定形和结晶性多晶形形式。本发明化合物的所有多晶形形式都属于在本发明的范围之内，并是本发明的另一方面。

下面所述的“式I化合物”表示如上所述的式I化合物以及如本文所述的它们的盐、溶剂化物和生理学功能衍生物。

用途

本发明进一步涉及式I化合物及其药物组合物作为PPAR配体的用途。本发明的PPAR配体适合作为PPAR活性的调节剂。

过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)是能够被配体活化的转录因子并且属于核激素受体类。PPAR同工型有三种，即PPARα、PPARγ和PPARδ，它们被不同的基因所编码(过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)：结构、活化机制和不同的功能：Motojima K，Cell Struct Funct.1993 Oct；18(5)：267-77)。

存在两种PPARγ的变体，即PPARγ₁和PPARγ₂，这是交替使用启动子和示差mRNA剪接的结果(Vidal-Puig等人J.Clin.Invest.，97：2553-2561，1996)。不同的PPAR具有不同的组织分布，调控不同的生理功能。PPAR在大量基因调节的各方面起着关键的作用，这些基因的产物直接或间接决定性地参与脂类和碳水化合物代谢。因而，例如PPARα受体在肝脏脂肪酸分解或脂蛋白代谢调节中起着重要作用，而PPARγ决定性地参与例如调节脂肪细胞的分化。另外，PPAR也参与很多其他生理过程的调节，包括与碳水化合物或脂类代谢没有直接联系的那些。各种脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物能够在不同程度上调控不同PPAR的活性。关于功能、生理作用和病理生理学的相关评论，参见：Joel Berger等人，Annu.Rev.Med.2002，53，409-435；Timothy Wilson等人J.Med.Chem.，2000，Vol.43，No.4，527-550；Steven Kliewer等人，Recent ProgHorm Res.2001；56：239-63。

本发明涉及适合于调节PPAR活性、尤其PPARα和PPARγ活性的式I化合物。根据调节的特性，式I化合物适合于治疗、控制和预防下文所述适应症，并且还具有大量其他与之有关的药学应用(参见例如Joel Berger等人，Annu.Rev.Med.2002，53，409-435；Timothy Wilson等人J.Med.Chem.，2000，Vol.43，No.4，527-550；Steven Kliewer等人，Recent ProgHorm Res.2001；56：239-63；Jean-Charles Fruchart、Bart Staels和PatrickDuriez：PPARS，代谢性疾病和动脉硬化，Pharmacological Research，Vol.44，No.5，345-52；2001；Sander Kersten、Beatrice Desvergne&WalterWahli：PPARs在健康和疾病中的作用，NATURE，VOL 405，25 MAY2000；421-4；Ines Pineda Torra、Giulia Chinetti、Caroline Duval、Jean-Charles Fruchart和Bart Staels：过氧化物酶体增殖物活化受体：从转录调控到临床实践，Curr Opin Lipidol 12：2001，245-254)。

这种类型的化合物特别适合于治疗和/或预防

1.-脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病

-与胰岛素抗性有关的疾病

2.糖尿病，尤其2型糖尿病，包括预防与之有关的后遗症；

在这一点上特别是

- 高血糖，

- 胰岛素抗性的改善，

- 葡萄糖耐受的改善，

- 胰腺β细胞的保护，

- 预防大血管和微血管疾病

3.血脂异常及其后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病等，尤其以一种或多种下列因素为特征的那些(但不限于此)：

- 高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度，

- 低HDL胆固醇浓度

- 低ApoA脂蛋白浓度

- 高LDL胆固醇浓度

- 低密度LDL胆固醇颗粒

- 高ApoB脂蛋白浓度

4.各种其他可能与代谢综合征有关的病症，例如：

- 肥胖(超重)，包括向心性肥胖

- 血栓形成、凝固性过高和促血栓形成状态(动脉和静脉)

- 高血压

- 心力衰竭，例如(但不限于此)继发于心肌梗塞、高血压性心脏病或心肌病

5.其他其中可能牵涉有例如炎性反应或细胞分化的疾病或病症有：

-动脉粥样硬化，例如(但不限于此)冠脉硬化(包括心绞痛或心肌梗塞)、中风

-血管再狭窄或再阻塞

-慢性炎性肠疾病，例如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎

-胰腺炎

-其他炎性状态

-视网膜病

-脂肪细胞肿瘤

-脂瘤癌，例如脂肪肉瘤

-实体瘤和肿瘤，例如(但不限于此)胃肠道、肝、胆道和胰腺的癌、内分泌肿瘤、肺、肾与尿道、生殖道的癌、前列腺癌等

-急性与慢性骨髓增殖疾病和淋巴瘤

-血管生成

-神经变性疾病

-阿尔茨海默氏病

-多发性硬化症

-帕金森氏病

-红斑-鳞屑性皮肤病，例如牛皮癣

-寻常痤疮

-其他受PPAR调控的皮肤疾病和皮肤病症

-湿疹和神经性皮炎

-皮炎，例如皮脂溢性皮炎或光照性皮炎

-角膜炎和角化病，例如皮脂溢性角化病、老年性角化病、光化性角化病、光照诱发的角化病或毛囊角化病

-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防

-疣，包括湿疣或尖锐湿疣

-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如性病性乳头瘤、病毒性疣，例如触染性软疣、粘膜白斑病

-丘疹性皮肤病，例如扁平苔癣

-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤

-局限性良性表皮肿瘤，例如皮肤角化病、表皮痣

-冻疮

-高血压

-X综合征

-多囊性卵巢综合征(PCOS)

-哮喘

-骨关节炎

-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病，例如类风湿性关节炎

-脉管炎

-消瘦(恶病质)

-痛风

-局部缺血/再灌注综合征

-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)

制剂

式I化合物达到所需生物学作用所需的量依赖于多种因素，例如所选择的特定化合物、预期用途、施用的方式和患者的临床病症。每日剂量一般从0.001mg至100mg(通常从0.01mg至50mg)每天每千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。静脉内剂量例如可以从0.001mg至1.0mg/kg，这可以适当地以10ng至100ng每千克每分钟进行输注。适合于这些目的的输液可以含有例如0.1ng至10mg、通常1ng至10mg每毫升。单剂量可以含有例如从1mg至10g活性成分。因而，注射安瓿可以含有例如从1mg至100mg，可以口服施用的单剂量制剂、例如片剂或胶囊可以含有例如从0.05至1000mg，通常从0.5至600mg。就上述病症的疗法而言，式I化合物本身即可以使用，但是优选该化合物与可接受的载体的药物组合物形式。载体当然必须在与组合物其他成分相容和对患者健康无害的意义上是可接受的。载体可以是固体或液体或者二者皆可，优选将化合物配制成单剂量，例如片剂，该片剂可以含有0.05至95重量％的活性成分。其他药学活性物质同样可以存在，包括其他式I化合物。本发明药物组合物可以借助已知药学方法之一加以生产，基本上包括将所述成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂进行混合。

本发明药物组合物是适合于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和肠胃外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)施用的那些，不过最适合的施用方式在每种具体情况下依赖于所治疗病症的性质与严重性和用在每种情况中的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的范围。优选耐酸的和耐胃液的制剂。适合的耐胃液包衣包含邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二酸酯和异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。

适合于口服施用的药物组合物可以是独立单元的形式，例如胶囊、扁囊、吮吸片或片剂，它们各自含有一定量的式I化合物；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；或者水包油型或油包水型乳剂。如上所述，这些组合物可以借助任意适合的药学方法制备，包括使活性成分与载体(可以由一种或多种附加成分组成)混和的步骤。组合物一般是这样生产的，即均匀一致地混合活性成分与液体和/或微细粉碎的固体载体，然后如果必要的话使产物成形。因而，例如片剂可以这样生产，压制或模制化合物的粉末或颗粒，酌情加入一种或多种附加成分。压制片可以这样生产，在适合的机械中，将自由流动形式的化合物例如粉末或颗粒压片，酌情混合有粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂。模制片可以这样生产，在适合的机械中，模制被惰性液体稀释剂湿润的粉末形式的化合物。

适合于经口(舌下)施用的药物组合物包含吮吸片，它含有式I化合物和通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的矫味剂，和锭剂，其在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含化合物。

适合于肠胃外施用的药物组合物优选地包含式I化合物的无菌水性制剂，它们优选地与预期接受者的血液是等渗的。虽然施用也可以是皮下、肌内或真皮内注射，但是这些制剂优选地是静脉内施用的。这些制剂可以优选地这样生产，将化合物与水混合，使所得溶液无菌并且与血液等渗。本发明的可注射组合物一般含有从0.1至5重量％的活性化合物。

适合于直肠施用的药物组合物优选地是单剂量栓剂的形式。它们可以这样生产，将式I化合物与一种或多种常规固体载体例如可可脂混合，然后使所得混合物成形。

适合于局部用在皮肤上的药物组合物优选地是软膏、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可以使用的载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类和两种或多种这些物质的组合。活性成分的浓度一般占组合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。

透皮施用也是可能的。适合于透皮用药的药物组合物可以是单一硬膏的形式，它们适合于与患者表皮长期接触。这类硬膏适宜地在适当被缓冲的水溶液中含有活性成分，该活性成分溶解和/或分散在粘合剂中或者分散在聚合物中。适宜的活性成分浓度为约1％至35％，优选约3至15％。释放活性成分的特别可能手段是电子转运或离子电渗，例如在Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所述。

式I化合物的显著特征是它们对代谢疾病具有有益的作用。它们有益地影响脂类和糖代谢，特别是可以降低甘油三酯水平，因此适合于预防和治疗II型糖尿病和动脉硬化及其多种后遗症。

与其他药物的组合

本发明化合物可以单独或者与一种或多种例如对代谢紊乱或经常与之有关的疾病具有有益效果的其他药理活性物质联合施用。这类药物的实例是

1.降低血糖的药物，即抗糖尿病药，

2.治疗血脂异常的活性成分，

3.抗动脉粥样硬化药，

4.抗肥胖剂，

5.抗炎活性成分，

6.治疗恶性肿瘤的活性成分，

7.抗血栓形成活性成分，

8.治疗高血压的活性成分，

9.治疗心力衰竭的活性成分，和

10.治疗和/或预防由糖尿病或与糖尿病有关的疾病所导致的并发症的活性成分。

它们可以特别与式I本发明化合物联合用于协同提高效果。活性成分组合的施用可以将活性成分单独对患者施用或者以组合产品的形式施用，其中在一种药物制剂中存在几种活性成分。

可以提到的实例是：

抗糖尿病药

适合的抗糖尿病药例如公开在Rote Liste 2001，12章或者USPDictionary of USAN and International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2003中。抗糖尿病药包括所有胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus_(参见www.lantus.com)或Apidra_，和其他速效胰岛素(参见US6,221,633)，GLP-1受体调节剂，如WO 01/04146或另处所述，例如在NovoNordisk A/S的WO 98/08871中所公开的那些。

口服有效的降血糖活性成分优选地包括磺酰脲、双胍、氯茴苯酸、_二唑烷二酮、噻唑烷二酮、糖苷酶抑制剂、高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钾通道开放剂(例如公开在WO 97/26265和WO99/03861中的那些)、胰岛素致敏剂、参与糖异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、改变脂类代谢和引起血液脂类组成变化的化合物、减少食物摄取的化合物、PPAR与PXR调节剂和作用于β细胞ATP依赖性钾通道的活性成分。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与胰岛素联合施用的。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与影响肝葡萄糖产生的物质联合施用的，例如糖原磷酸化酶抑制剂(参见WO 01/94300、WO02/096864、WO 03/084923、WO 03/084922、WO 03/104188)。

在一个实施方案中，式I化合物是与磺酰脲联合施用的，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。

在一个实施方案中，式I化合物是与作用于β细胞ATP-依赖性钾通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈联合施用的。

在一个实施方案中，式I化合物是与双胍例如甲福明联合施用的。

在另一实施方案中，式I化合物是与氯茴苯酸例如瑞格列奈联合施用的。

在一个实施方案中，式I化合物是与噻唑烷二酮联合施用的，例如环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或者公开在Dr.Reddy’s Research Foundation的WO 97/41097中的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。

在一个实施方案中，式I化合物是与DPPIV抑制剂联合施用的，例如在WO 98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174所述的DPPIV抑制剂，特别是P93/01(1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊烷氯化铵)、P-31/98、LAF237(1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-(S)-甲腈)、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-乙酰基]吡咯烷-2-甲腈单苯磺酸盐)。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与PPARγ激动剂例如罗格列酮、吡格列酮联合施用的。

在一个实施方案中，式I化合物是与对SGLT-1和/或2具有抑制作用的化合物联合施用的，例如直接或间接公开在例如WO 2004/007517、WO2004/052902和WO 2004/052903中的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物是与α-糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖联合施用的。

在一个实施方案中，式I化合物是与一种以上上述化合物联合施用的，例如磺酰脲与甲福明、磺酰脲与阿卡波糖、瑞格列奈与甲福明、胰岛素与磺酰脲、胰岛素与甲福明、胰岛素与曲格列酮、胰岛素与洛伐他汀等。

脂类调节剂

在一个本发明的实施方案中，式I化合物是与HMGCoA还原酶抑制剂例如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、伊伐他汀(ivastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、阿伐他汀、罗伐他汀联合施用的。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与胆汁酸重吸收抑制剂联合施用的(参见例如US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683773、EP 0683 774)。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与聚合胆汁酸吸附剂例如考来烯胺或考来维仑(colesevelam)联合施用的。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与胆固醇吸收抑制剂联合施用的，该抑制剂为例如在WO 0250027中所述，或者依泽替米贝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)、帕马奎安(pamaqueside)。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与LDL受体诱导剂联合施用的(参见例如US 6,342,512)。

在一个实施方案中，式I化合物是与填充剂联合施用的，优选不溶性填充剂(参见例如角豆/Caromax_(Zunft H J；等人，用于治疗血胆脂醇过多的角豆果肉制剂，ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct)，18(5)，230-6)；Caromax是一种含有角豆的产品，由Nutrinova，NutritionSpecialties&Food Ingredients GmbH，Industriepark H_chst，65926Frankfurt/Main供应)。在一种制剂中与Caromax^_组合是可能的，或者单独施用式I化合物和Caromax^_。Caromax^_在这一点上也可以以食品的形式施用，例如烘烤产品或muesli bar。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与PPARα激动剂联合施用的。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与混合型PPARα/γ激动剂联合施用的，例如AZ 242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-_唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)或者如在WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO00/64888或WO 00/64876中所述。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与贝特类联合施用的，例如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝特、苯扎贝特。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与烟酸联合施用的。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与CETP抑制剂例如CP-529，414(torcetrapib)联合施用的。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与ACAT抑制剂联合施用的。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与MTP抑制剂例如英普他派联合施用的。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与抗氧化剂联合施用的。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与脂蛋白脂酶抑制剂联合施用的。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂联合施用的。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与角鲨烯合成酶抑制剂联合施用的。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与脂蛋白(a)拮抗剂联合施用的。

抗肥胖剂

在本发明的一个实施方案中，式I化合物是与脂酶抑制剂例如奥利司他联合施用的。

在一个实施方案中，进一步的活性成分是芬氟拉明或右芬氟拉明。

在另一个实施方案中，进一步的活性成分是西布曲明。

在另一实施方案中，式I化合物是与下列化合物联合施用的：CART调节剂(参见″在小鼠中可卡因-安非他明调节的转录影响能量代谢、焦虑和胃排空″Asakawa，A，等人，M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂(例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A))、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO 01/91752))、阿立新拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并_唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸盐(WO 00/63208))、TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素)、尿皮质素激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(黑素细胞刺激激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525))、5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右芬氟拉明)、混合型5-羟色胺能与去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激动剂(例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111))、铃蟾肽激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放性化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙氨基乙基氨甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激动剂(参见例如EP 0462884)、解偶联蛋白2或3调节剂、苗条蛋白激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena、Marina；Grasso、Patricia。苗条蛋白激动剂作为潜在的方法治疗肥胖症。Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴隐亭、Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂。

在本发明的一个实施方案中，进一步的活性成分是苗条蛋白。

在一个实施方案中，进一步的活性成分是右苯丙胺、苯丙胺、马吲哚或芬特明。

在一个实施方案中，式I化合物是与下列药物联合施用的：对冠脉循环和血管系统具有作用的药物，例如ACE抑制剂(例如雷米普利)；作用于血管紧张素-肾素系统的药物；钙拮抗剂；β阻滞剂等。

在一个实施方案中，式I化合物是与具有抗炎作用的药物联合施用的。

在一个实施方案中，式I化合物是与用于癌症治疗和癌症预防的药物联合施用的。

应该理解，本发明化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其他药理活性物质的每种适宜组合都被视为落入本发明的保护范围之内。

本发明化合物的活性可以根据如下所述方法进行测定。

在细胞PPARα试验中测定PPAR激动剂的EC50值

原理

使用了稳定转染的HEK(HEK＝人胚胎肾)细胞系，在这里将其称“PPAR α报告细胞系”，分析结合到人PPAR α并以激动剂的方式激活它的物质的功效。所述细胞包含两个基因元件，即萤光素酶报告元件(pδM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，PPARα融合蛋白依赖PPARα配体介导萤光素酶报告元件的表达。稳定和组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα报告细胞系的细胞核中通过GAL4蛋白部分结合到整合进此细胞系基因组中的萤光素酶报告元件的5’-上游GAL4 DNA结合基序。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，没有PPARα配体加入时，只有极少量萤光素酶报告基因表达。PPARα配体结合并激活了PPARα融合蛋白，因而导致萤光素酶报告基因的表达。形成的萤光素酶可以通过借助合适底物的化学发光法检测。

细胞系的构建

PPARα报告细胞系在两个步骤中制备。首先，构建萤光素酶报告元件并且将其稳定地转染进HEK细胞。为此目的，将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(均为5’-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3’)克隆进68bp长的最小MMTV启动子(GenbankGenbank登录号V01175)的5’-上游。最小MMTV启动子部分包含CCAAT盒和TATA元件以便使通过RNA聚合酶II的有效转录成为可能。GAL4-MMTV构建体的克隆和测序可类似于Sambrook J.等的描述(Molecular cloning，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)进行。然后将完整的萤火虫萤光素酶基因(Genbank登录号M15077)克隆进GAL4-MMTV元件的3’-下游。测序后，将由五个GAL4结合位点、MMTV启动子和萤光素酶基因组成的萤光素酶报告元件再克隆进提供零霉素抗性的质粒中以便获得质粒pδM-GAL4-Luc-Zeo。根据Ausubel，F.M.等的描述(Current protocols in molecular biology，1-3卷，John Wiley&Sons，Inc.，1995)将载体转染进HEK细胞中。然后用含有零霉素的培养基(0.5 mg/ml)来选择合适的稳定的细胞克隆，它表现出十分低的萤光素酶基因的基本表达量。

第二步，将PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)导入所述稳定细胞克隆中。为此目的，最初，将编码糖皮质激素受体N端76个氨基酸的cDNA(Genbank登录号P04150)连接到编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(Genbank登录号P04386)上。将人PPARα受体的配体结合结构域(氨基酸S167-Y486；Genbank登录号S74349)的cDNA克隆进此GR-GAL4构建体的3’端。将用此方法制备的融合构建体(GR-GAL4-人PPARα-LBD)再克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)以便使通过巨细胞病毒启动子进行的组成型表达成为可能。将这个质粒用限制性核酸内切酶线性化并稳定地转染进前述含有萤光素酶报告元件的细胞克隆中。所得到的包含萤光素酶报告元件并组成型表达PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)的PPARα报告细胞系可以通过零霉素(0.5mg/ml)和G418(0.5 mg/ml)选择分离。

试验方法

PPARα激动剂活性在3天的试验中得以测定，所述方法如下：

第一天

将PPARα报告细胞系在具有如下添加物的DMEM培养基(#41965-039，Invirogen)中培养至80％汇合：10％cs-FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，Hyclone)、0.5 mg/ml的零霉素(#R250-01 Invitrogen)、0.5mg/ml的G418(#10131-027，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2 mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)。培养在存在5％CO₂时于37℃细胞培养箱中的标准细胞培养瓶(#353112，Becton Dickinson)里进行。80％汇合的细胞用15ml PBS(#14190-094，Invitrogen)洗涤一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟，将其置于5ml上述DMEM培养基中并且在细胞计数器中计数。稀释到500000个细胞/ml后，将35000个细胞接种于具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每个孔中。将板在37℃和5％CO₂下的细胞培养箱中孵育24小时。

第二天

将待检测的PPARα激动剂溶解于DMSO中，浓度为10mM。将此储备溶液在DMEM培养基(#41965-039，Invitrogen)中稀释，在此培养基中加入了5％的cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)以及上述抗生素(零霉素、G418、青霉素和链霉素)。

测试物质在10μM到100 pM范围的11种不同浓度进行检测。较有效的化合物以1μM到10pM或100nM到1pM之间的浓度进行检测。

通过抽吸将在第一天接种的PPARα报告细胞系的培养基完全除去，并且立刻将在培养基中稀释了的试验物质加入细胞中。使用机器手(Beckman FX)进行此类物质的稀释和添加。在培养基中稀释的试验物质的终体积是96-孔微量滴定板中每孔100μl。在检测中DMSO浓度低于0.1％v/v以防止溶剂的细胞毒效应。

为了证明本测试在各个单独板中起作用，将也稀释成11种不同浓度的标准PPARα激动剂加入到各个板中。将检测板于37℃和5％CO₂的培养箱中孵育24小时。

第三天

将用试验物质处理过的PPARα报告细胞从培养箱中移出，并且将培养基抽吸掉。通过吸移50μlBright Glo试剂(来自Promega)进入每个96-孔微量滴定板孔，将细胞裂解。在暗处室温下孵育10分钟后，在光度计中(来自Wallac的Trilux)测定微量滴定板。对每个微量滴定板孔的测定时间为1秒。

计算

将得自光度计的原始数据导入Microsoft Excel文件中。根据生产商(IDBS)的用法说明用程序XL.Fit计算PPAR激动剂的剂量-效应曲线和EC₅₀值。

在此测定法中，实施例1到18的化合物的PPARα EC₅₀值范围是0.6nM到＞10μM。

本发明的式I化合物活化PPARα受体，从而引起体内甘油三酯的降低，例如类似于贝特类(参见例如J.-Ch.Fruchard等人：PPARS，代谢性疾病和动脉粥样硬化，Pharmacological Research，Vol.44，No.5，345-52，2001；S.Kersten等人：PPARs在健康和疾病中的作用，NATURE，VOL405，25 MAY 2000，421-4；I.Pineda等人：过氧化物酶体增殖物活化受体：从转录调控到临床实践，Curr Opin Lipidol 12：2001，245-254)。

在细胞PPARγ试验中PPAR激动剂的EC50值的测定

原理

采用瞬时转染体系来测定PPAR激动剂的细胞PPARγ活性。这基于萤光素酶报告质粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARγ表达质粒(pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD)的使用。将两种质粒瞬时转染进入人胚肾细胞(HEK细胞)。接着在这些细胞中融合蛋白GAL4-人PPARγ LBD表达，所述融合蛋白结合到报告质粒的GAL4结合位点。在存在PPARγ-活化配体时，活化的融合蛋白GAL4-人PPARγ LBD诱导萤光素酶报告基因的表达，这可以以加入萤光素酶底物后化学发光信号的形式得以检测。和稳定转染的PPARα报告细胞系不同，在细胞PPARγ检测中两种组分(萤光素酶报告质粒和PPARγ表达质粒)被瞬时转染进HEK细胞中，这是因为PPARγ融合蛋白的稳定和持久表达是有细胞毒作用的。

质粒的构建

萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK是基于购自Promega的载体pGL3basic。报告质粒通过将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(每个结合位点具有序列5’-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3’)，和160bp-长的胸苷激酶启动子部分(Genbank登录号AF027128)5’-上游一起克隆进pGL3basic得以制备。胸苷激酶启动子3’-下游是来自萤火虫(Photinuspyralis)的全长萤光素酶基因(Genbank登录号M15077)，此萤光素酶基因已经是所用质粒pGL3basic的一个组分。报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK的克隆和测序可类似于Sambrook J.等(Molecular cloning，Cold SpringHarbor Laboratory Press，1989)的描述进行。

通过首先将编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA(Genbank登录号P04386)克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)巨细胞病毒启动子的3’-下游，PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ LBD得以制备。接着，将人PPARγ受体的配体-结合结构域(LBD)(氨基酸I152-Y475；登录号#g1480099)克隆进GAL4 DNA结合域的3’-下游中。PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD的克隆和测序同样可类似于Sambrook J.等(Molecular cloning，Cold Spring Harbor LaboratoryPress，1989)的描述进行。除了萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD外，也用于细胞PPARγ测试的是参考质粒pRL-CMV(购自Promega)和购自Stratagene的质粒pBluescript SK(+)。所有四种质粒可以使用购自Qiagen的质粒制备试剂盒制备，它可以确保质粒在转染进入HEK细胞之前具有最小内毒素含量的质量。

试验方法

PPARγ激动剂的活性在如下描述的4天的试验中得以测定：在转染之前，HEK细胞在混合了以下添加物的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中培养：10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2 mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)。

第一天

首先制备溶液A，它是一种包含所有四种上述质粒加上DMEM的转染混合液。下列的数量用于制备每次试验中每96孔微量滴定板孔的3ml溶液A：2622μl的无抗生素和无血清的DMEM(#41965-039，Invitrogen)、100μl参考质粒pRL-CMV(1ng/μl)、100μl萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10 ng/μl)、100μl PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD(100ng/μl)以及78μl的质粒pBluescript SK(+)(500ng/μl)。然后通过混合1.9ml的DMEM(#41965-039，Invitrogen)与100μl的PolyFect转染试剂(购自Qiagen)为每个96孔微量滴定板制备2ml的溶液B。接着，将3ml的溶液A和2ml的溶液B混合产生5ml的溶液C，通过多次抽吸充分混合C并在室温下孵育10分钟。

将175cm²容量的细胞培养瓶中80％汇合的HEK细胞用15ml的PBS(#14190-094，Invitogen)洗涤一次并用3ml的胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟。然后将细胞置于15ml混合了10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中。当将细胞悬液在细胞计数器中计数后，将悬液稀释到250000个细胞/ml。将15ml的这种细胞悬液和5ml的溶液C混合以用于一块微量滴定板。200μl的此悬液接种到具有透明塑料底部的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每孔中。将此板于37℃和5％CO₂的细胞培养箱中孵育24小时。

第二天

将待检测的PPAR激动剂以10mM浓度溶解于DMSO中。将该储备溶液在混合有2％Ultroser(#12039-012，Biosepra)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中稀释。试验物质在总共11种从10μM到100pM范围的不同浓度中得以检测。较有效力的化合物在范围为1μM到10pM范围的浓度中得以检测。

将在第一天转染和接种的HEK细胞的培养基通过抽吸完全除去，并将稀释于培养基的试验物质立刻加入细胞中。这些物质的稀释和添加通过机器手(Beckman FX)进行。稀释于培养基的试验物质的最终体积是96孔微量滴定板中每孔100μl。将每板装载同样被稀释成11种不同浓度的标准PPARγ激动剂，以便证明每个单独板中检测的功能。将测试板在37℃和5％CO₂下的培养箱中孵育。

第四天

通过抽吸将培养基除去后，将50μl的Dual-Glo^TM试剂(Dual-Glo^TM萤光素酶测试体系；Promega)按照生产商的使用说明加入每个孔中以便裂解细胞并且向细胞中形成的萤火虫(Photinus pyralis)萤光素酶提供底物。在室温下暗处孵育10分钟后，在测量仪器中测量萤火虫萤光素酶介导的化学发光(测量时间/每孔1秒；Trilux购自Wallac)。然后将50μl的Dual-Glo^TMStop&Glo试剂(Dual-Glo^TM萤光素酶测试体系；Promega)加入至每孔中以便终止萤火虫萤光素酶的活性并向通过参考质粒pRL-CMV表达的海肾(Renilla)萤光素酶提供底物。在室温下暗处孵育另外10分钟后，再次在测量仪器中以1秒/孔测量通过海肾萤光素酶介导的化学发光。

计算

将得自光度计的原始数据导入Microsoft Excel文件中。对于源自微量滴定板每个孔的每次检测值确定萤火虫/海肾萤光素酶活性率。通过XL.Fit程序按照由生产商(IDBS)详细说明的方法从这个比率计算出PPAR激动剂的剂量-效应曲线和EC50值。

对于在此申请中的所述PPAR激动剂，测定的PPARγ EC50值的范围为1nM到＞10μM。

用下列实施例阐述本发明，但不限制本发明的范围。

在下文中：

环A＝顺式-环己烷-1，3-二基；W＝CH；o＝1；R2＝H；R3＝甲基；X＝CH2-O-CH2；Y＝CO；n＝1；R8＝H。

Cbz＝苄氧基羰基

实施例	R1	R12	R4	R5	R6	R7
实施例	R1	R12	R4	R5	R6	R7	1	3-CH3	H	H	环丁烷-1，2-二基		H
2	3-CH3	H	H	H	CH3	CH3	1	3-CH3	H	H	环丁烷-1，2-二基		H
2	3-CH3	H	H	H	CH3	CH3	3	3-CH3	H	H	H	H	Ph
4	3-CH3	H	H	环己烷-1，2-二基		H	3	3-CH3	H	H	H	H	Ph
4	3-CH3	H	H	环己烷-1，2-二基		H	5	3-CH3	H	F	F	F	F
6	3-CH3	H	H	H	H	NHCbz	5	3-CH3	H	F	F	F	F
6	3-CH3	H	H	H	H	NHCbz	7	3-CH3	H	H	环丙烷-1，2-二基		H
8	3-CH3	H	H	环戊烷-1，2-二基		H	7	3-CH3	H	H	环丙烷-1，2-二基		H
8	3-CH3	H	H	环戊烷-1，2-二基		H	9	3-CH3	CH2-Ph	H	环丁烷-1，2-二基		H
10	3-OCH3	H	H	H	CH3	CH3	9	3-CH3	CH2-Ph	H	环丁烷-1，2-二基		H
10	3-OCH3	H	H	H	CH3	CH3	11	3-OCH3	H	H	H	H	Ph
12	3-OCH3	H	H	环己烷-1，2-二基		H	11	3-OCH3	H	H	H	H	Ph
12	3-OCH3	H	H	环己烷-1，2-二基		H	13	3-OCH3	H	F	F	F	F
14	3-OCH3	H	H	H	H	NHCbz	13	3-OCH3	H	F	F	F	F
14	3-OCH3	H	H	H	H	NHCbz	15	3-OCH3	H	H	环丙烷-1，2-二基		H
16	3-OCH3	H	H	环戊烷-1，2-二基		H	15	3-OCH3	H	H	环丙烷-1，2-二基		H
16	3-OCH3	H	H	环戊烷-1，2-二基		H	17	3-OCH3	H	H	环丁烷-1，2-二基		H
18	3-OCH3	H	H	H	H	H	17	3-OCH3	H	H	环丁烷-1，2-二基		H
18	3-OCH3	H	H	H	H	H

根据本发明的式I化合物可以按照下列反应流程制得：

方法A：

在惰性溶剂(例如乙酸)中，在高压和10℃与150℃之间的温度下，利用氢和多相催化剂(例如二氧化铂)氢化化合物A-1(3-氨基苯甲酸)，得到化合物A-2。使用亚硫酰氯的醇R8-OH溶液，其中R8是如上所定义的(R8＝H除外)，将这种化合物转化为酯，得到化合物A-3。然后在惰性溶剂(例如DMF、THF)中，使化合物A-3与苄基卤(例如苄基溴)和碱(例如碳酸钾或碳酸铯)反应，得到二苄基胺A-4。在醚性溶剂(例如乙醚或THF)中，用还原剂(例如LiAlH4)还原A-4，得到醇A-5。

在碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)的存在下，在惰性溶剂(例如THF、MTBE或DMF)中，使化合物A-5与利用文献方法制备的化合物B反应，得到化合物A-6，其中R1、R2、W和R3是如上所定义的。利用氢和多相催化剂(例如氢氧化钯-碳)氢化化合物A-6，得到化合物A-7，其中R1、R2、W、R3和R12是如上所定义的。

使化合物A-7与羧酸衍生物C偶联，其中R4、R5、R6、R7和R8是如上所定义的。如果使用二羧酸单烷基酯C，那么偶联继之以酯水解(例如使用LiOH的THF/甲醇/水溶液，就R8＝甲基或乙基而言)。这得到化合物A-8，其中R1、R2、W、R3、R4、R5、R6和R7是如上所定义的。如果使用二羧酸酐D，直接得到化合物A-8，其中R1、R2、W、R3、R4、R5、R6和R7是如上所定义的。

按照这种方法，可合成实施例1至18。

所用的缩写表示：

Ac 乙酰基

Bn 苄基

Bu 丁基

iBu 异丁基

tBu 叔丁基

BuLi 正丁基锂

Bz 苯甲酰基

Cbz 羧基苄基

Cy 环己基

TLC 薄层色谱

DCI 直接化学电离(在MS中)

DCM 二氯甲烷

DHP 2，3-二氢吡喃

DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EA 乙酸乙酯

EDC N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺×HCl

EI 电子撞击电离(在MS中)

equiv. 当量

ESI 电子喷雾电离(在MS中)

Et 乙基

sat. 饱和

h 小时

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸

脲_

HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑×H2O

HPLC 高压高效液相色谱

LC-MS 液相色谱-偶联的质谱

Me 甲基

MS 质谱

MsCl 甲磺酰氯

MTBE 叔丁基甲基醚

NMR 核磁共振光谱

Pd/C 披钯炭

Ph 苯基

iPr 异丙基

nPr 正丙基

Rf 保留比(在TLC中)

RT 室温

Rt 保留时间(在HPLC中)

TBAF 丁基氟化铵

TBAI 丁基碘化铵

e.g. 例如

借助上述方法可制备其他化合物。

式D化合物的结构单元合成：

使甲乙酮与亚硝酸异戊酯和HCl在乙醚中反应，得到二乙酰基单肟(G.Buechi，J.Galindo，J.Org.Chem.(1991)56(8)，2605-2606)。使其与间-甲基苯甲醛和HCl在乙酸中反应，得到4，5-二甲基-2-间-甲苯基_唑3-氧化物(P.M.Weintraub，J.Med.Chem.(1972)15(4)，419-420)。使这种化合物与磷酰氯在氯仿中沸腾，得到4-氯甲基-5-甲基-2-间-甲苯基_唑(M.S.Malamas，R.P.Carlson，D.Grimes，R.Howell，K.Glaser，I.Gunawan，J.A.Nelson，M.Kanzelberger，U.Shah，D.A.Hartman，J.Med.Chem.(1996)39(1)，237-245)。将这种化合物与碘化钠在丙酮中加热回流，得到4-碘甲基-5-甲基-2-间-甲苯基_唑(A.Zlatkov，P.Peikov，J.Rodriguez-Alvarez，N.Danchev，I.Nikolova，J.Mitkov，Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.(2000)35(10)，941-948)：

C12H12INO(313.14)，MS(ESI)：314(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-间-甲苯基_唑的结构单元合成，从二乙酰基单肟和间-茴香醛得到4-碘甲基-2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基_唑。

C12H12INO2(329.14)，MS(ESI)：330(M+H⁺)。

实施例1

2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基氨甲酰基]环丁烷甲酸

3-二苄基氨基环己酸甲酯和3-二苄基氨基环己酸苯甲酯

在室温下，向9.37g的3-氨基环己酸甲酯盐酸盐的78ml DMF混悬液加入28.7g苄基溴和37g的碳酸钾。将混合物搅拌过夜。LCMS控制显示原料已经完全反应，得到3-二苄基氨基环己酸甲酯与3-二苄基氨基环己酸苯甲酯的1∶3.5混合物。向反应溶液加入各约150ml的水和MTBE，分离出有机相，水相再次用MTBE萃取，合并有机相。将该有机相用约100ml水洗涤，然后用约50ml饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩。在减压下干燥残余物，得到23g油状混合物。LCMS：

3-二苄基氨基环己酸甲酯：Rt＝1.243min；C22H27NO2(337.47)，LCMS(ESI)：338(MH⁺)。

3-二苄氨基环己酸苯甲酯：Rt＝1.512min；C28H31N02(413.56)，LCMS(ESI)：414(MH⁺)。

3-二苄基氨基环己基甲醇

在0℃下，向4.4g LiAlH₄的250ml乙醚混悬液滴加23g的3-二苄基氨基环己酸甲酯与3-二苄氨基环己酸苯甲酯的1∶3.5混合物。将混悬液在0℃下搅拌2h，然后用2ml EtOAc淬灭，并加入10ml 10N KOH。然后加入50g MgSO₄，并过滤混悬液。将残余物用EtOAc蒸煮2h，再次过滤。浓缩滤液，得到油状产物。C21H27NO(309.46)，LCMS(ESI)：310.2(MH⁺)。二苄基-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基]胺

先在PhCl中加入5.0g的3-二苄基氨基环己基甲醇和1.72g的KOtBu，再逐渐加入7.59g 4-碘甲基-5-甲基-2-对-甲苯基_唑。在室温和氩气氛下，将混合物搅拌2天。加入另外1.0g KOtBu，继续搅拌混合物。然后反应完全。关于后处理，加入水和MTBE，分离各相，将有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱处理(庚烷/乙酸乙酯10∶1→3∶1)，得到7.0g褐色油状物的二苄基-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基]胺。C33H38N2O2(494.68)，LCMS(ESI)：495.3(MH⁺)。

3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基胺和苄基-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基]胺

将7.0g二苄基-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基]胺溶于100ml MeOH，加入钯/碳(10％)。将混合物在5巴氢压和室温下搅拌过夜。关于后处理，滤出催化剂，浓缩滤液。得到5.8g浅褐色油状物。借助制备型HPLC分离，得到2.0g 3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基胺和0.5g苄基-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基]胺，为褐色油状物。

3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基胺：C19H26N2O2(314.43)，LCMS(ESI)：315(MH⁺)。

苄基-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基]胺：C26H32N2O2(404.56)：LCMS(ESI)：405(MH⁺)。

将50mg 3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基胺溶于0.97ml DMF中，加入32mg三乙胺。然后加入22mg顺式-环丁烷-1，2-二羧酸酐，将溶液在RT下搅拌过夜。溶液直接经过HPLC纯化，得到36mg2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基氨甲酰基]环丁烷甲酸。C25H32N2O5(440.54)，MS(ESI)：441(MH⁺)。

实施例2：

2，2-二甲基-N-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基]琥珀酰胺

类似于实施例1的反应条件，从3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基胺和2，2-二甲基琥珀酸酐得到2，2-二甲基-N-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基]琥珀酰胺。C25H34N2O5(442.56)，MS(ESI)：443(MH⁺)。

实施例3：

2-苯基-N-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基]琥珀酰胺

类似于实施例1的反应条件，从3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基胺和2-苯基琥珀酸酐得到2-苯基-N-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基]琥珀酰胺。C29H34N2O5(490.60)，MS(ESI)：491(MH⁺)。

实施例4：

2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基氨甲酰基]环己烷甲酸

类似于实施例1的反应条件，从3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基胺和顺式-环己烷-1，2-二羧酸酐得到2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基氨甲酰基]环己烷甲酸。C27H36N2O5(468.60)，MS(ESI)：469(MH⁺)。

实施例5：

2，2，3，3-四氟-N-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基琥珀酰胺

类似于实施例1的反应条件，从3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基胺和2，2，3，3-四氟琥珀酸酐得到2，2，3，3-四氟-N-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基]琥珀酰胺。C23H26F4N2O5(486.47)，MS(ESI)：487(MH⁺)。

实施例6：

(S)-2-苄氧基羰基氨基-N-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基]琥珀酰胺

类似于实施例1的反应条件，从3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基胺和(S)-2-苄氧基羰基氨基琥珀酸酐得到(S)-2-苄氧基羰基氨基-N-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基]琥珀酰胺。C31H37N3O7(563.66)，MS(ESI)：564(MH⁺)。

实施例7：

2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基氨甲酰基]环丙烷甲酸

类似于实施例1的反应条件，从3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基胺和顺式-环丙烷-1，2-二羧酸酐得到2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基氨甲酰基]环丙烷甲酸。C24H30N2O5(426.52)，MS(ESI)：427(MH⁺)。

实施例8：

2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基氨甲酰基]环戊烷甲酸

类似于实施例1的反应条件，从3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基胺和顺式-环戊烷-1，2-二羧酸酐得到2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基氨甲酰基]环戊烷甲酸。C26H34N2O5(454.57)，MS(ESI)：455(MH⁺)。

实施例9：

2-{苄基-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基]氨甲酰基}环丁烷甲酸

类似于实施例1的反应条件，从苄基-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基]胺和顺式-环丁烷-1，2-二羧酸酐得到2-{苄基-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基_唑-4-基甲氧基甲基)环己基]氨甲酰基}环丁烷甲酸。C32H38N2O5(530.67)，MS(ESI)：531(MH⁺)。

实施例10：

N-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基}-2，2-二甲基琥珀酰胺

类似于实施例1的反应条件，从3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基胺和2，2-二甲基琥珀酸酐得到N-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基}-2，2-二甲基琥珀酰胺。C25H34N2O6(458.56)，MS(ESI)：459(MH⁺)。

实施例11：

N-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基}-2-苯基琥珀酰胺

类似于实施例1的反应条件，从3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基胺和2-苯基琥珀酸酐得到N-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基}-2-苯基琥珀酰胺。C29H34N2O6(506.60)，MS(ESI)：507(MH⁺)。

实施例12：

2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基氨甲酰基}环己烷甲酸

类似于实施例1的反应条件，从3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基胺和顺式-环己烷-1，2-二羧酸酐得到2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基氨甲酰基}环己烷甲酸。C27H36N2O6(484.60)，MS(ESI)：485(MH⁺)。

实施例13：

2，2，3，3-四氟-N-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基}琥珀酰胺

类似于实施例1的反应条件，从3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基胺和顺式-2，2，3，3-四氟琥珀酸酐得到2，2，3，3-四氟-N-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基}琥珀酰胺。C27H36N2O6(484.60)，MS(ESI)：485(MH⁺)。

实施例14：

(S)-2-苄氧基羰基氨基-N-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基}琥珀酰胺

类似于实施例1的反应条件，从3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基胺和(S)-2-苄氧基羰基氨基琥珀酸酐得到(S)-2-苄氧基羰基氨基-N-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基}琥珀酰胺。C31H37N3O8(579.65)，MS(ESI)：580(MH⁺)。

实施例15：

2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基氨甲酰基}环丙烷甲酸

类似于实施例1的反应条件，从3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基胺和顺式-环丙烷-1，2-二羧酸酐得到2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基氨甲酰基}环丙烷甲酸。C24H30N2O6(442.52)，MS(ESI)：443(MH⁺)。

实施例16：

2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基氨甲酰基}环戊烷甲酸

类似于实施例1的反应条件，从3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基胺和顺式-环戊烷-1，2-二羧酸酐得到2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基氨甲酰基}环戊烷羧酸。C26H34N2O6(470.57)，MS(ESI)：471(MH⁺)。

实施例17：

2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基氨甲酰基}环丁烷甲酸

类似于实施例1的反应条件，从3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基胺和顺式-环丁烷-1，2-二羧酸酐得到2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基氨甲酰基}环丁烷甲酸。C25H32N2O6(456.54)，MS(ESI)：457(MH⁺)。

实施例18：

N-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基}琥珀酰胺

类似于实施例1的反应条件，从3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基胺和琥珀酸酐得到N-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基_唑-4-基甲氧基甲基]环己基}琥珀酰胺。C23H30N2O6(430.51)，MS(ESI)：431(MH⁺)。

Claims

1.式I化合物或它们的生理学上可接受的盐、溶剂化物或具有生理功能的衍生物：

其中：

R1、R2彼此独立地是H、F、Cl、Br、CF₃、OCF₃、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、SCF₃、SF₅、OCF₂-CHF₂、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基氧基、OH、NO₂；或者

R3是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C3)-烷基-(C3-C8)-环烷基、苯基、(C1-C3)-烷基-苯基、(C5-C6)-杂芳基、(C1-C3)-烷基-(C5-C6)-杂芳基或(C1-C3)-烷基，其完全或部分被F取代；

W是CH、N，如果o＝1的话；

W是O、S、NR9，如果o＝0的话；

Y是CO、SO、SO₂；

n是0-2；

R4是H、F、(C1-C6)-烷基；

R5是H、F、(C1-C6)-烷基；

R6是H、F、(C1-C6)-烷基；

R5和R6与携带它们的碳原子一起是(C3-C8)-环烷-1，2-二基；

R6和R7与携带它们的碳原子一起是(C3-C8)-环烷-1，1-二基；

R8是H、(C1-C6)-烷基；

R9是H、未取代的或者被苯基取代的(C1-C6)-烷基、苯基；

R11是H、未取代的或者被苯基取代的(C1-C6)-烷基、苯基；

R12是H、苄基。

2.如权利要求1所述的式I化合物或它们的生理学上可接受的盐、溶剂化物或具有生理功能的衍生物，其中：

环A是(C3-C8)-环烷二基或(C3-C8)-环烯二基，其中在环烷二基或环烯二烯环中一个碳原子可以被氧原子替换；

X是(C1-C6)-链烷二基，其中在链烷二基中C1或C2碳原子(关于环A而言)可以被氧原子替换；

或者其生理学上可接受的盐、溶剂化物或具有生理功能的衍生物。

3.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中：

R1是3-(C1-C4)-烷基、3-O-(C1-C4)-烷基；

R2是H；

R3是(C1-C4)-烷基；

W是CH，如果o＝1的话；

X是CH₂-O-CH₂；

n是1；

R4是H、F；

R5是H、F；

R6是H、F；

R5和R6与携带它们的碳原子一起是(C3-C8)-环烷-1，2-二基；或者

R7是H、F、(C1-C6)-烷基、苯基、NH-C(O)-O-CH2Ph；

R8是H；和

R12是H、苄基。

4.药物，该药物包含一种或多种如权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物。

5.药物，该药物包含一种或多种如权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种对代谢疾病或与之有关的疾病具有有益作用的活性化合物。

6.药物，该药物包含一种或多种如权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种抗糖尿病药。

7.药物，该药物包含一种或多种如权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种脂类调节剂。

8.如权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防脂肪酸代谢和葡萄糖利用疾病的用途。

9.如权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防与胰岛素抗性有关的疾病的用途。

10.如权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防糖尿病及其后遗症的用途。

11.如权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防血脂异常及其后遗症的用途。

12.如权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防与代谢综合征有关的状态的用途。

13.如权利要求1至3中一项或多项所述的化合物与至少一种其他活性化合物的组合用于治疗和/或预防脂肪酸代谢和葡萄糖利用疾病的用途。

14.如权利要求1至3中一项或多项所述的化合物与至少一种其他活性化合物的组合用于治疗和/或预防与胰岛素抗性有关的疾病的用途。

15.制备包含一种或多种如权利要求1至3中一项或多项所述的化合物的药物的方法，该方法包括将活性化合物与可药用载体混合并将这种混合物制成适合于施用的形式。