ES2324675T3

ES2324675T3 - Derivados de amida del acido n-(fenil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil-succinico y compuestos relacionados como ligandos de ppar (receptores activados para proliferadores de peroxisomas) para el tratamiento de hiperlipidemia y diabetes.

Info

Publication number: ES2324675T3
Application number: ES05773889T
Authority: ES
Inventors: Heiner Glombik; Christian Stapper; Eugen Falk; Stefanie Keil; Hans-Ludwig Schaefer; Wolfgang Wendler; Stephanie Knieps
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2004-08-14
Filing date: 2005-07-30
Publication date: 2009-08-12
Anticipated expiration: 2025-07-30
Also published as: KR20070040812A; US7598281B2; BRPI0514359A; JP2008509892A; EP1789403B1; DK1789403T3; AU2005274493A1; US20070197605A1; AR053526A1; DE502005006955D1; DE102004039509B4; PE20060640A1; CA2576554A1; DE102004039509A1; UY29065A1; MX2007000614A; WO2006018116A1; ATE426596T1; EP1789403A1; IL181009A0

Abstract

Compuestos de fórmula I ** ver fórmula** en la que significan: el anillo A cicloalcanodiilo-(C3-C8), cicloalquenodiilo-(C3-C8), en los que en los anillos de cicloalcanodiilo o cicloalquenodiilo uno o más átomos de carbono pueden estar sustituidos por átomos de oxígeno; R1 y R2, independientemente uno del otro, H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo-(C1-C6), O-alquilo-(C1-C6), SCF3, SF5, OCF2-CHF2, arilo-(C6-C10), ariloxi-(C6-C10), OH, NO2; o R1 y R2, junto con el anillo de fenilo, piridina, 1-H-pirrol, tiofeno o furano, arilo-(C6-C10), heteroarilo-(C5-C11) bicíclicos parcialmente saturados o insaturados; R3 H, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C8), alquil-(C1-C3)-cicloalquilo-(C3-C8), fenilo, alquil-(C1-C3)-fenilo, heteroarilo-(C5-C6), alquil-(C1-C3)-heteroarilo-(C5-C6) o alquilo-(C1-C3) que está total o parcialmente sustituido por F; W CH, N, si o = 1; W O, S, NR9, si o = 0; X alcanodiilo-(C1-C6), en el que en el grupo alcanodiilo uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno; Y CO, SO, SO2; n 0-2; R4 H, F, alquilo-(C1-C6); R5 H, F, alquilo-(C1-C6); R6 H, F, alquilo-(C1-C6); R5 y R6, junto con los átomos de C que los portan, cicloalcan-(C3-C8)-1,2-diilo; R7 H, alquilo-(C1-C6), alquenilo-(C2-C6), alquinilo-(C2-C6), O-alquilo-(C1-C6), O-alquenilo-(C2-C6), Oalquinilo-( C2-C6), cicloalquilo-(C3-C8), arilo-(C6-C10), heteroarilo-(C5-C11), O-cicloalquilo-(C3-C8), O-fenilo, NR10R11 que puede estar sustituido por O-alquilo-(C1-C6), O-alquenilo-(C2-C6), O-alquinilo- (C2-C6), O-cicloalquilo-(C3-C8), O-fenilo, O-heteroarilo-(C5-C11), y en los que cicloalquilo-(C3-C8), fenilo y heteroarilo-(C5-C11) pueden estar además sustituidos por alquilo-(C1-C6), eventualmente no sustituidos o total o parcialmente sustituidos por F, O-alquilo-(C1-C6), eventualmente no sustituidos o total o parcialmente sustituidos por F, Cl, Br, I, OH, NR10R11, CO-alquilo-(C1-C6), CO-arilo-(C6-C10), COheteroarilo-( C5-C11), C(O)-O-alquilo-(C1-C6), C(O)-O-arilo-(C6-C10), C(O)-O-heteroarilo-(C5-C11), SO2-alquilo-(C1-C6), SO2-arilo-(C6-C10), SO2-heteroarilo-(C5-C11), pudiendo además el alquilo, arilo y heteroarilo estar sustituidos por alquilo-(C1-C6) o fenilo; R6 y R7, junto con el átomo de C que los portan. cicloalcan-(C3-C8)-1,1-diilo; R8 H, alquilo-(C1-C6); R9 H, alquilo-(C1-C6) que no está sustituido o está sustituido por fenilo y fenilo; R10 H, alquilo-(C1-C6), fenilo, CO-alquilo-(C1-C6), CO-arilo-(C6-C10), CO-alquil-(C1-C6)-arilo-(C6-C10), CO-heteroarilo-(C5-C11), C(O)-O-alquilo-(C1-C6), C(O)-O-alquil-(C1-C6)-arilo-(C6-C10), C(O)-O-arilo- (C6-C10), C(O)-O-heteroarilo-(C5-C11), SO2-alquilo-(C1-C6), SO2-alquilo-(C1-C6)-arilo-(C6-C10), SO2-alquil-(C1-C6)-SO2-alquilo-(C1-C6), SO2-arilo-(C6-C10), SO2-heteroarilo-(C5-C11), pudiendo estar además alquilo, arilo y heteroarilo sustituidos por alquilo-(C1-C6) o fenilo. R11 H, alquilo-(C1-C6) que eventualmente está sustituido por fenilo, fenilo; R12 H, bencilo; así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.

Description

Derivados de amida del ácido N-(fenil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil-succínico y compuestos relacionados como ligandos de PPAR (receptores activados para proliferadores de peroxisomas) para el tratamiento de hiperlipidemia y diabetes.

La invención se refiere a derivados del ácido alcanoico arilcicloalquil-sustituidos, así como a sus sales fisiológicamente aceptables y a sus derivados fisiológicamente operativos.

Compuestos de estructura similar ya han sido descritos en la técnica anterior para el tratamiento de la hiperlipidemia y la diabetes (documento WO 2000/64876).

La invención tenía por misión proporcionar compuestos que permitan una modulación terapéuticamente explotable del metabolismo de los lípidos y/o de los carbohidratos y de este modo son adecuados para la prevención y/o el tratamiento de trastornos tales como la diabetes tipo 2 y la aterosclerosis, así como sus múltiples secuelas.

Sorprendentemente, se ha descubierto una serie de compuestos que modulan la actividad de los receptores PPAR. Los compuestos son particularmente adecuados para la activación de PPAR-alfa y PPAR-gamma, en los que el alcance de la activación relativa puede variar, dependiendo de los compuestos.

La invención se refiere, por lo tanto, a compuestos de fórmula I

1

en la que significan:

el anillo A cicloalcanodiilo-(C3-C8), cicloalquenodiilo-(C3-C8), en los que en los anillos de cicloalcanodiilo o cicloalquenodiilo uno o más átomos de carbono pueden estar sustituidos por átomos de oxígeno;

\vocalinvisible: \textoinvisible

R1 y R2, independientemente uno del otro, H, F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo-(C1-C6), O-alquilo-(C1-C6), SCF_{3}, SF_{5}, OCF_{2}-CHF_{2}, arilo-(C6-C10), ariloxi-(C6-C10), OH, NO_{2}; o

R1 y R2, junto con el anillo de fenilo, piridina, 1-H-pirrol, tiofeno o furano, arilo-(C6-C10), heteroarilo-(C5-C11) bicíclicos parcialmente saturados o insaturados;

R3: H, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C8), alquil-(C1-C3)-cicloalquilo-(C3-C8), fenilo, alquil-(C1-C3)-fenilo, heteroarilo-(C5-C6), alquil-(C1-C3)-heteroarilo-(C5-C6) o alquilo-(C1-C3) que está total o parcialmente sustituido por F;

W: CH, N, si o = 1;

W: O, S, NR9, si o = 0;

X: alcanodiilo-(C1-C6), en el que en el grupo alcanodiilo uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno;

Y: CO, SO, SO_{2};

n: 0-2;

R4: H, F, alquilo-(C1-C6);

R5: H, F, alquilo-(C1-C6);

R6: H, F, alquilo-(C1-C6);

R5 y R6, junto con los átomos de C que los portan, cicloalcan-(C3-C8)-1,2-diilo;

R7: H, alquilo-(C1-C6), alquenilo-(C2-C6), alquinilo-(C2-C6), O-alquilo-(C1-C6), O-alquenilo-(C2-C6), O-alquinilo-(C2-C6), cicloalquilo-(C3-C8), arilo-(C6-C10), heteroarilo-(C5-C11), O-cicloalquilo-(C3-C8), O-fenilo, NR10R11 que puede estar sustituido por O-alquilo-(C1-C6), O-alquenilo-(C2-C6), O-alquinilo-(C2-C6), O-cicloalquilo-(C3-C8), O-fenilo, O-heteroarilo-(C5-C11), y en los que cicloalquilo-(C3-C8), fenilo y heteroarilo-(C5-C11) pueden estar además sustituidos por alquilo-(C1-C6), eventualmente no sustituidos o total o parcialmente sustituidos por F, O-alquilo-(C1-C6), eventualmente no sustituidos o total o parcialmente sustituidos por F, Cl, Br, I, OH, NR10R11, CO-alquilo-(C1-C6), CO-arilo-(C6-C10), CO-heteroarilo-(C5-C11), C(O)-O-alquilo-(C1-C6), C(O)-O-arilo-(C6-C10), C(O)-O-heteroarilo-(C5-C11), SO_{2}-alquilo-(C1-C6), SO_{2}-arilo-(C6-C10), SO_{2}-heteroarilo-(C5-C11), pudiendo además el alquilo, arilo y heteroarilo estar sustituidos por alquilo-(C1-C6) o fenilo;

R6 y R7, junto con el átomo de C que los portan. cicloalcan-(C3-C8)-1,1-diilo;

R8: H, alquilo-(C1-C6);

R9: H, alquilo-(C1-C6) que no está sustituido o está sustituido por fenilo y fenilo;

R10: H, alquilo-(C1-C6), fenilo, CO-alquilo-(C1-C6), CO-arilo-(C6-C10), CO-alquil-(C1-C6)-arilo(C6-C10), CO-heteroarilo-(C5-C11), C(O)-O-alquilo(C1-C6), C(O)-O-alquil-(C1-C6)-arilo-(C6-C10), C(O)-O-arilo-(C6-C10), C(O)-O-heteroarilo-(C5-C11), SO2-alquilo-(C1-C6), SO2-alquilo-(C1-C6)-arilo-(C6-C10), SO2-alquil-(C1-C6)-SO2-alquilo-(C1-C6), SO2-arilo-(C6-C10), SO2-heteroarilo-(C5-C11), pudiendo estar además alquilo, arilo y heteroarilo sustituidos por alquilo-(C1-C6) o fenilo.

R11: H, alquilo-(C1-C6) que eventualmente está sustituido por fenilo, fenilo;

R12: H, bencilo;

así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.

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Se da preferencia a compuestos de fórmula I, en la que significan:

el anillo A cicloalcanodiilo-(C3-C8), cicloalquenodiilo-(C3-C8), en los que en los anillos cicloalcanodiilo o cicloalquenodiilo uno o más átomos de carbono pueden estar sustituidos por un átomo de oxígeno;

X: alcanodiilo-(C1-C6), en el que en el grupo alcanodiilo el átomo de carbono C1 o C2 (con respecto al anillo A) está reemplazado por un átomo de oxígeno;

así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.

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Se da particular preferencia a compuestos de fórmula I, en la que uno o más radicales tienen los significados siguientes:

el anillo A ciclohexan-1,3-diilo; o

R1: alquilo-(C1-C6), O-alquilo-(C1-C6); o

aquellos en los que el sustituyente

R1: está situado en posición meta; o

R2: es H; o

R3: es alquilo-(C1-C6); o

W: es CH, si o = 1; o

X: es CH_{2}-O-CH_{2}; o

n: es 1; o

R4: es H, F; o

R5: es H, F; o

R6: es H, F; o

R5 y R6, junto con el átomo de carbono que los portan, cicloalcan-(C3-C8)-1,2-diilo; o

R7: H, F, alquilo-(C1-C6), fenilo, NHCbz; o

R8: H; o

R12: H, bencilo.

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Se da preferencia muy particular a los compuestos de fórmula I, en la que significan

R1: 3-alquilo-(C1-C4), 3-O-alquilo-(C1-C4);

R2: H;

R3: alquilo-(C1-C4);

W: CH, si o = 1;

X: CH_{2}-O-CH_{2};

n: 1,

R4: H, F;

R5: H, F;

R6: H, F;

R7: H, F, alquilo-(C1-C6), fenilo, NH-C(O)-O-CH_{2}Ph;

R8: H; y

R12: H, bencilo.

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Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo en los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 pueden ser de cadena lineal o ramificada.

Por arilo se entiende un sistema de anillo aromático carbocíclico mono- o bicíclico que contiene 6 a 10 átomos en el anillo o anillos.

Heteroarilo es un sistema de anillo aromático mono- o bicíclico que tiene 4 a 11 miembros en el anillo, en el que al menos un átomo en el sistema del anillo es un heteroátomo de la serie N, O y S.

Los compuestos de fórmula I contienen al menos dos centros de asimetría y, además, pueden contener más. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma de sus racematos, mezclas racémicas, enantiómeros puros, diastereómeros y mezclas de diastereómeros. La presente invención comprende todas estas formas isoméricas de los compuestos de la fórmula I. Estas formas isoméricas pueden obtenerse mediante conocidos métodos, incluso si en algunos casos no se describieron de manera específica.

Debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención adecuadas son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y ácido sulfúrico, así como de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencensulfónico, benzoico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. Sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio), sales de trometanol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.

\newpage

Sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, tal como, por ejemplo, el trifluoroacetato, pertenecen igualmente al marco de la invención como productos intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para ser empleadas en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.

La expresión "derivado fisiológicamente funcional", usada en esta memoria, se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención, por ejemplo un éster, que cuando se administra a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, puede formar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula I o uno de sus metabolitos activos.

A los derivados fisiológicamente funcionales pertenecen también profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describe, por ejemplo, en H. Okada y otros, Chem. Pharm. Bull.1994, 42, 57-61. Dichos profármacos se pueden metabolizar in vivo a un compuesto de acuerdo con la invención. Estos profármacos pueden ser ellos mismos activos o no.

Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden existir en diferentes formas polimorfas, por ejemplo como formas polimorfas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de acuerdo con la invención pertenecen al marco de la invención y constituyen un aspecto adicional de la invención.

Todas las referencias al "compuesto o compuestos de fórmula I" en lo sucesivo se refieren al compuesto o a los compuestos de fórmula I tal como han sido descritos anteriormente, así como a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales tal como se describe en esta memoria.

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Uso

Esta invención se refiere, además, al uso de compuestos de fórmula I y a sus composiciones farmacéuticas como ligandos de receptores PPAR. Los ligandos de receptores PPAR de acuerdo con la invención son adecuados como moduladores de la actividad de los receptores PPAR.

Los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) son factores de transcripción que pueden ser activados por ligandos y pertenecen a la clase de receptores de hormonas nucleares. Existen tres isoformas de PPAR, PPAR-alfa, PPAR-gamma y PPAR-delta, que son codificadas por diferentes genes (receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K, Cell Struct Funct. oct. De 1993; 18(5): 267-77).

Existen dos variantes de PPAR-gamma, PPAR-gamma_{1} y gamma_{2}, que son el resultado de un uso alternativo de promotores y del corte y empalme diferenciado del ARNm (Vidal-Puig et a. J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996). Los diferentes PPAR poseen distintas distribuciones tisulares y modulan diferentes funciones fisiológicas. Los receptores PPAR desempeñan una función principal en diferentes aspectos de la regulación de un gran número de genes y los productos de dichos genes están implicados de forma crucial, directa o indirectamente, en el metabolismo de los lípidos e hidratos de carbono. Por lo tanto, por ejemplo, los receptores PPAR-alfa juegan un papel importante en la regulación del catabolismo de los ácidos grasos o del metabolismo de las lipoproteínas en el hígado, mientras que PPAR-gamma está crucialmente implicado, por ejemplo, en la regulación de la diferenciación de los adipocitos. Sin embargo, además, los receptores PPAR también están implicados en la regulación de muchos otros procesos fisiológicos, incluyendo los que no están directamente relacionados con el metabolismo de los hidratos de carbono o los lípidos. La actividad de los diferentes receptores PPAR puede ser modulada por diferentes ácidos grasos y derivados de ácidos grasos, así como compuestos sintéticos en diferentes grados.

Para estudios pertinentes acerca de las funciones, efecto fisiológico y patofisiología, véanse: Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, nº. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog. Horm. Res. 2001; 56: 239-63.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I que son adecuados para modular la actividad de receptores PPAR, especialmente la actividad de los PPAR-alfa y PPAR-gamma. Dependiendo del perfil de modulación, los compuestos de fórmula I son adecuados para el tratamiento, control y profilaxis de las indicaciones descritas más adelante, y para otras numerosas aplicaciones farmacéuticas relacionadas con éstas (véase, por ejemplo, Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, nº. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog. Horm. Res. 2001; 56: 239-63; Jean-Charles Fruchart, Bart Staels y Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, nº. 5, 345-52; 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne y Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, Vol. 405, 25 de mayo de 2000; 421-4; Inés Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart y Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr. Opin. Lipidol. 12: 2001, 245-254).

\newpage

Compuestos de este tipo son particularmente adecuados para el tratamiento y/o prevención de

1.

-: trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de la utilización de la glucosa

-: trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina

2. Diabetes mellitus, especialmente la diabetes de tipo 2, incluyendo la prevención de las secuelas asociadas a ésta.

Son aspectos particulares relacionadas con ésta:

-: hiperglucemia,

-: mejora de la resistencia a la insulina,

-: mejora de la tolerancia a la glucosa,

-: protección de las células \beta del páncreas

-: prevención de enfermedades macro y microvasculares

3. Dislipidemias y sus secuelas tales como, por ejemplo, aterosclerosis, cardiopatía coronaria, enfermedades cerebrovasculares, etc., especialmente (pero sin limitarse a éstos) las caracterizadas por uno o más de los factores siguientes:

-: altas concentraciones de triglicéridos en el plasma, altas concentraciones de triglicéridos en el plasma posprandial,

-: bajas concentraciones de colesterol HDL

-: bajas concentraciones de lipoproteína ApoA

-: altas concentraciones de colesterol LDL

-: partículas de colesterol LDL de baja densidad

-: altas concentraciones de lipoproteína ApoB

4. Varios estados diferentes que se pueden asociar con el síndrome metabólico, tales como:

-: obesidad (exceso de peso), incluyendo obesidad abdominal

-: trombosis, estados hipercoagulables y protrombóticos (arteriales y venosos)

-: hipertensión arterial

-: insuficiencia cardíaca, tal como por ejemplo (pero no limitada a ésta), cardiopatía hipertensiva o cardiomiopatía tras el infarto de miocardio

5. Por ejemplo, otros trastornos o afecciones en los que pueden estar implicadas las reacciones inflamatorias o la diferenciación celular son:

-: aterosclerosis tal como, por ejemplo (pero no limitada a ésta), esclerosis coronaria incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio, apoplejía

-: restenosis o reoclusión vascular

-: enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, por ejemplo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa

-: pancreatitis

-: otros estados inflamatorios

-: retinopatía

-: tumores de adipocitos

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-: carcinomas lipomatosos tales como, por ejemplo, liposarcomas

-: tumores sólidos y neoplasmas tales como, por ejemplo (pero no limitados a estos), carcinomas del tracto gastrointestinal, del hígado, de las vías biliares y del páncreas, tumores endocrinos, carcinomas de los pulmones, de los riñones y de las vías urinarias, del tracto genital, carcinomas de la próstata, etc.

-: enfermedades mieloproliferantes agudas y crónicas y linfomas

-: angiogénesis

-: enfermedades neurodegenerativas

-: enfermedad de Alzheimer

-: esclerosis múltiple

-: enfermedad de Parkinson

-: dermatosis eritematoescamosas, tales como, por ejemplo, psoriasis

-: acné común

-: otras enfermedades de la piel y estados dermatológicos que son modulados por el PPAR

-: eczemas y neurodermatitis

-: dermatitis tales como, por ejemplo, dermatitis seborreica o fotodermatitis

-: queratitis y queratosis, tales como por ejemplo, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actínica, queratosis fotoinducida o queratosis folicular

-: queloides y profilaxis queloide

-: verrugas, incluyendo condilomas o condilomas acuminata

-: infecciones por el virus del papiloma humano (VPH) tales como, por ejemplo, papilomatosis venéreas, verrugas víricas, tales como, por ejemplo, molluscum contagiosum, leucoplasia

-: dermatosis papular, por ejemplo, liquen plano

-: cáncer de piel tales como, por ejemplo, carcinomas de células basales, melanomas o linfomas cutáneos de linfocitos T

-: tumores epidérmicos benignos localizados tales como, por ejemplo, queratodermia, nevos epidérmicos

-: sabañones

-: hipertensión arterial

-: síndrome X

-: síndrome del ovario poliquístico (SOP)

-: asma

-: osteoartritis

-: lupus eritematoso (LE) o enfermedades reumáticas inflamatorias, tales como, por ejemplo, artritis reumatoide

-: vasculitis

-: síndrome de Wasting (caquexia)

-: gota

-: síndrome de isquemia/reperfusión

-: síndrome disneico agudo (SDA)

Formulaciones

La cantidad de un compuesto conforme a la fórmula I, necesaria para lograr el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del uso pretendido, del modo de administración y del estado clínico del paciente. Generalmente, la dosis diaria está comprendida en el intervalo de 0,001 mg a 100 mg (típicamente de 0,01 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 0,1 a 10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar comprendida, por ejemplo, en el intervalo de 0,001 mg a 1,0 mg/kg, la cual se puede administrar adecuadamente en forma de infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Soluciones adecuadas para infusión para estos propósitos pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Por lo tanto, las ampollas para inyectables pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de una sola dosis que se pueden administrar por vía oral, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 0,05 a 1000 mg, típicamente de 0,5 a 600 mg. Para la terapia de los estados antes mencionados, se pueden utilizar los compuestos conformes a la fórmula I como el propio compuesto, pero preferiblemente están en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo debe ser aceptable, en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición, y no ser perjudicial para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de una dosis única, por ejemplo en forma de un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del ingrediente activo. Pueden estar presentes asimismo otras sustancias farmacéuticamente activas, incluidos otros compuestos conformes a la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden preparar mediante alguno de los métodos farmacéuticos conocidos, que consisten esencialmente en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.

Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del estado que se va a tratar, y de la naturaleza del compuesto conforme a la fórmula I utilizado en cada caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones recubiertas de liberación lenta también pertenecen al marco de la invención. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácidos y al jugo gástrico. Revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.

Preparaciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de unidades independientes tales como, por ejemplo, cápsulas, sellos, comprimidos para chupar o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto conforme a la fórmula I; en forma de polvos o gránulos, en forma de disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que el ingrediente activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales) se ponen en contacto. En general, las composiciones se producen por mezcladura uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. Por lo tanto, se puede preparar así un comprimido, por ejemplo, por compresión o moldeo de un polvo o gránulos del compuesto, eventualmente con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos se pueden producir por compresión del compuesto en forma fluida tal como, por ejemplo, un polvo o gránulos, eventualmente mezclado con un aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno (o más) agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s),
en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo y humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.

Composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto conforme a la fórmula I con un potenciador de sabor, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.

Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto conforme a la fórmula I, que preferiblemente son isotónicas con la sangre del receptor previsto. Estas preparaciones preferiblemente se administran por vía intravenosa, si bien la administración también puede ser por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden preparar preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo la disolución resultante estéril e isotónica con la sangre. Composiciones inyectables de acuerdo con la invención, en general, contienen de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.

Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal están preferiblemente en forma de supositorios de una sola dosis. Éstas se pueden preparar mezclando un compuesto conforme a la fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante.

Composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico en la piel, preferiblemente están en forma de pomada, crema, loción, pasta, pulverizador, aerosol o aceite. Como vehículos se pueden usar vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo generalmente está presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%.

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También es posible una administración transdérmica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden estar en forma de emplastos individuales que son adecuados para un contacto con la epidermis del paciente a largo plazo. Emplastos de este tipo contienen adecuadamente el ingrediente activo en una disolución acuosa eventualmente tamponada, disuelta y/o dispersada en un adhesivo o dispersada en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es de aproximadamente 1% a 35%, con preferencia aproximadamente de 3% a 15%. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo sea liberado por electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Los compuestos de las fórmulas I se distinguen por efectos favorables sobre los trastornos metabólicos. Influyen de forma beneficiosa sobre el metabolismo de los lípidos y azúcares, en particular disminuyen el nivel de triglicéridos y son adecuados para la prevención y tratamiento de la diabetes de tipo II y la arteriosclerosis y sus diversas secuelas.

Combinaciones con otros medicamentos

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar solos o combinados con una o más sustancias farmacológicamente activas que tienen, por ejemplo, efectos favorables sobre los trastornos metabólicos o los trastornos frecuentemente asociados a ellos. Ejemplos de dichos medicamentos son

1.: medicamentos que disminuyen la glucosa en sangre, antidiabéticos,

2.: ingredientes activos para el tratamiento de dislipidemias,

3.: medicamentos antiateroscleróticos,

4.: agentes contra la obesidad,

5.: ingredientes activos antiinflamatorios

6.: ingredientes activos para el tratamiento de tumores malignos

7.: ingredientes activos antitrombocíticos

8.: ingredientes activos para el tratamiento de la hipertensión arterial,

9.: ingredientes activos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y

10.: ingredientes activos para el tratamiento y/o prevención de complicaciones causadas por la diabetes o asociadas a la diabetes.

Se pueden combinar con los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula I, en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación del ingrediente activo se puede producir por administración independiente al paciente de los ingredientes activos, o en forma de productos de combinación, en los cuales están presentes múltiples ingredientes activos en una preparación farmacéutica.

Ejemplos que se pueden mencionar son:

Antidiabéticos

Se describen antidiabéticos adecuados, por ejemplo, en la Rote Liste 2001, capítulo 12, o en el USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Los antidiabéticos incluyen todas las insulinas y derivados de insulina, tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o Apidra® y otras insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), moduladores del receptor GLP-1 como se describe en el documento WO 01/04146, o por ejemplo los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S. Los ingredientes activos hipoglucémicos eficaces por vía oral comprenden, preferiblemente, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1, inhibidores de DPP-IV, agentes de apertura del canal de potasio, tales como por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861, sensibilizadores de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glicogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo de los lípidos y conducen a un cambio en la composición lipídica de la sangre, compuestos que reducen la ingesta de alimentos, moduladores de PPAR y PXR, e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente del ATP de las células beta.

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con insulina.

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con sustancias que influyen en la producción de glucosa hepática, por ejemplo inhibidores de la glucógeno-fosforilasa (véase los documentos: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922 y WO 03/104188).

En una forma de realización, se administran compuestos de fórmula I combinados con una sulfonilurea, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida.

En una forma de realización, se administran compuestos de fórmula I en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida.

En una forma de realización, se administran compuestos de fórmula I combinados con una biguanida, tal como por ejemplo, metformina.

De nuevo en una forma de realización, se administran compuestos de fórmula I en combinación con una meglitinida, tal como, por ejemplo, repaglinida.

En una forma de realización, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una tiazolidindiona, tal como, por ejemplo, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.

En una forma de realización, se administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de DPPIV tal como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 98/19998, WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279, WO 01/72290, WO 02/38541 y WO 03/040174, en particular P 93/01 (cloruro de 1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-pentanamonio), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-hidroxiadamant-1-ilamino)acetil]-pirrolidin-2-(S)-carbonitrilo), TS021 (monobencenosulfonato de (2S,4S)-4-fluoro-1-[[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-acetil]pirrolidin-2-carbonitrilo).

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con un agonista de PPAR-gamma, tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona.

En una forma de realización, se administran compuestos de fórmula I combinados con compuestos con un efecto inhibidor de SGLT-1 y/ó 2, tal como se describe directa o indirectamente, por ejemplo en los documentos WO 2004/007517, WO 2004/052902 y WO 2004/052903.

En una forma de realización, se administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de \alpha-glucosidasa, tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa.

En una forma de realización, se administran compuestos de fórmula I combinados con más de uno de los compuestos antes mencionados, por ejemplo combinados con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.

Moduladores de lípidos

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de la HMGCoA-reductasa, tal como lovastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina, ivastatina, itavastatina, atorvastatina y rosuvastatina.

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares (véanse, por ejemplo, los documentos US 6.245.744, US 6.221.897, US 6.277.831, EP 0683773 y EP 0683774).

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con un adsorbente polimérico de ácidos biliares, tal como por ejemplo, colestiramina y colesevelam.

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de absorción de colesterol, como se describe por ejemplo, en el documento WO nº 0250027, o ezetimiba, tiquesida y pamaquesida.

En una forma de realización, se administran compuestos de fórmula I combinados con un inductor del receptor de LDL (véase, por ejemplo, el documento US 6.342.512).

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con agentes que confieren volumen, preferiblemente agentes insolubles que confieren volumen (véase, por ejemplo, algarroba/
Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax es un producto que contiene algarroba de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)). Es posible la combinación con Caromax® dentro de una preparación, o bien se pueden administrar por separado los compuestos de fórmula I y Caromax®. En relación con esto, Caromax® se puede administrar también en forma de productos alimenticios, tales como por ejemplo, en productos de panadería o barras de muesli.

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I en combinación con un agonista de PPAR-alfa.

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con un agonista de PPAR-alfa/gamma mixto, tal como por ejemplo, AZ 242 (Tesaglitazar, ácido (S)-3-(4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil)-2-etoxipropiónico), BMS 298585 (N-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-N-[[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]fenil]metil]glicina) o como se describe en los documentos WO 99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO 01/40169, WO 96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 o WO 00/64876.

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I en combinación con un fibrato, tal como, por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato.

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con ácido nicotínico o niacina.

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de CETP, p. ej., CP-529.414 (torcetrapib).

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de ACAT.

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de MTP, tal como por ejemplo, implitapida.

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con un antioxidante.

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de la lipoproteína-lipasa.

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de la ATP-citrato-liasa.

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de la escualeno-sintetasa.

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con un antagonista de lipoproteína(a).

Agentes contra la obesidad

En una forma de realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de lipasa, tal como, por ejemplo, orlistat.

En una forma de realización, el ingrediente activo adicional es la fenfluramina o dexfenfluramina. En otra forma de realización, el ingrediente activo adicional es sibutramina.

En una forma de realización adicional se administran compuestos de fórmula I en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, y otros, M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, p. ej. hidrocloruro de la {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]-ciclohexilmetil}amida del ácido naftaleno-1-sulfónico (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (p. ej. [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-amida del ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico; ( documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (p. ej. hidrocloruro de la 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-ilurea (SB-334867-A)), agonistas de H3 (sal del ácido oxálico y la 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona (documento WO 00/63208)); agonistas del TNF, antagonistas del CRF (p. ej. [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (p. ej. urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de \beta3 (p. ej. hidrocloruro de 1-(4-cloro-3-metansulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxy)etilamino]-etanol (documento WO 01/83451)), agonistas de la MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK-A (p. ej. sal del ácido trifluoroacético del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexil-etil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (documento WO 99/15525)), inhibidores de reabsorción de serotonina (p. ej. dexfenfluramina), compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos (p. ej. documento WO 00/71549), agonistas de 5HT, p. ej. sal del ácido oxálico de 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas del crecimiento (p. ej. hormona del crecimiento humana), compuestos del éster butílico terciario del ácido (6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico que liberan hormona del crecimiento (documento WO 01/85695)), agonistas de la TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884), moduladores de la proteína 2 ó 3 de desacoplamiento, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. "Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity". Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de la lipasa/amilasa (p. ej., documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (p. ej. documento WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-\beta.

En una forma de realización de la invención, el ingrediente activo adicional es leptina.

En una forma de realización, el ingrediente activo adicional es dexanfetamina, anfetamina, mazindol o fentermina.

En una forma de realización, se administran compuestos de fórmula I combinados con medicamentos que tienen efectos sobre la circulación coronaria y el sistema vascular, tales como, por ejemplo, inhibidores de ACE (p. ej. ramipril), medicamentos que actúan sobre el sistema de angiotensina-renina, antagonistas de calcio, bloqueadores beta, etc.

En una forma de realización, se administran compuestos de fórmula I combinados con medicamentos que presentan un efecto antiinflamatorio.

En una forma de realización, se administran compuestos de fórmula I combinados con medicamentos que se usan en la terapia del cáncer o prevención del cáncer.

Se entiende que cada una de las combinaciones adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más de los compuestos antes mencionados, y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas, se considere que están comprendidas dentro de la protección de la presente invención.

La actividad de los compuestos se ensayó de la manera siguiente:

Determinación de los valores de CE50 de agonistas de PPAR en el ensayo de PPAR-alfa celular Principio

Se analiza la potencia de las sustancias que se unen al PPAR-alfa humano y lo activan de forma agonista, usando una línea celular HEK transfectada estable (HEK = human embryo kidney), que aquí se denomina línea celular de indicador de PPAR-alfa. Contiene dos elementos genéticos, un elemento indicador de luciferasa (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) y una proteína de fusión de PPAR-alfa (GR-GAL4-PPARalfa-humano-LBD) que media en la expresión del elemento indicador de luciferasa que depende de un ligando del PPAR-alfa. La proteína de fusión GR-GAL4-PPARalfa-humano-LBD expresada constitutiva y establemente se une en el núcleo celular de la línea celular de indicador de PPAR-alfa por la parte de la proteína GAL4 a los patrones de unión del ADN de GAL4, 5' por encima del elemento indicador de luciferasa que es integrado en el genoma de la línea celular. Existe únicamente una pequeña expresión del gen indicador de luciferasa sin adición de un ligando de PPAR alfa si se utiliza en el ensayo suero de ternero fetal con ácidos grasos reducidos (cs-FCS). Los ligandos del PPAR-alfa se unen y activan la proteína de fusión de PPAR-alfa y, de este modo, dan lugar a la expresión del gen indicador de luciferasa. La luciferasa que se forma se puede detectar por quimioluminiscencia mediante un sustrato adecuado.

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Construcción de la línea celular

La línea celular de indicador de PPAR-alfa se preparó en 2 etapas. En primer lugar, se construyó el elemento indicador de luciferasa y se transfectó de manera estable en células HEK. Con este objeto, cinco puntos de unión del factor de transcripción de la levadura de GAL4 (en cada caso 5'-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3') se clonaron en 5' por encima de un activador de MMTV de 68 pb de longitud mínima (nº de registro del Genbank V01175). La sección de promotor mínima de MMTV contiene una caja CCAAT y un elemento TATA con el fin de permitir una transcripción eficaz por la ARN-polimerasa II. La clonación y secuenciación de la construcción de GAL4-MMTV se produce de forma análoga a la descrita por Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Después se clonó el gen completo de Photinus pyralis (nº de registro del Genbank M15077) en 3' por debajo del elemento GAL4-MMTV. Tras el secuenciado, el elemento indicador de luciferasa consistente en cinco puntos de unión de GAL4, el activador de MMTV y el gen de luciferasa, se volvieron a clonar en un plásmido que confiere resistencia a la zeocina con el fin de obtener el plásmido pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo. Este vector se transfectó en las células HEK de acuerdo con lo expuesto por Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995). A continuación se utilizó medio que contenía zeocina (0,5 mg/ml) para seleccionar un clon de célula estable adecuado que presentó muy poca expresión basal del gen de luciferasa.

En una segunda etapa, la proteína de fusión de PPAR-alfa (GR-GAL4-PPARalfa-humano-LBD) se introdujo en el clon de célula estable descrito. Con este objeto, inicialmente el ADNc que codifica los 76 aminoácidos N-terminales del receptor de glucocorticoides (nº de registro del Genbank P04150) se unió a la sección de ADNc que codifica los aminoácidos 1 a 147 del factor de transcripción de la levadura GAL4 (nº de registro del Genbank P04386). El ADNc del dominio de unión del ligando del receptor PPAR-alfa primario (aminoácidos S167-Y468; nº de acceso S74349) se clonó en el extremo 3' de esta construcción GR-GAL4. La construcción de fusión preparada de esta forma (GR-GAL4-PPAR-alfa-humano-LBD) se volvió a clonar en el plásmido pADNc3 (Invitrogen) con el fin de permitir la expresión constitutiva en él mediante el activador del citomegalovirus. Este plásmido se linearizó con una endonucleasa de restricción y se transfectó establemente en el clon celular previamente descrito que contenía el elemento indicador de luciferasa. La línea celular del receptor PPAR-alfa acabada que contiene un elemento indicador de luciferasa y expresa constitutivamente la proteína de fusión de PPAR-alfa (GR-GAL4-PPAR-alfa-humano-LBD) se aisló por selección con zeocina (0,5 mg/ml) y G418 (0,5 mg/ml).

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Realización del ensayo

La actividad de los agonistas de PPAR-alfa se determina en un ensayo de 3 días que se describe a continuación.

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Día 1

La línea celular indicadora del PPARalfa se cultiva a una confluencia del 80% en medio DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con las adiciones siguientes: cs-FCS al 10% (suero de ternero fetal; nº SH-30068.03, Hyclone), zeocina 0,5 mg/ml (nº R250-01, Invitrogen), G418 0,5 mg/ml (nº 10131-027, Invitrogen), disolución de penicilina-estreptomicina al 1% (nº 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen). El cultivo se lleva a cabo en frascos de cultivo celular estándares (nº 353112, Becton Dickinson) en un incubador de cultivo celular a 37ºC en presencia de 5% de CO_{2} Las células al 80% de confluencia se lavan una vez con 15 ml de PBS (nº 14190-094, Invitrogen), se tratan con 3 ml de solución de tripsina (nº 25300-054, Invitrogen) a 37ºC durante 2 min, se recogen en 5 ml del medio DMEM descrito y se cuentan en un contador de células. Después de diluir a 500.000 células/ml, se siembran en cada caso 35.000 células en cada pocillo de una placa de microvaloración de 96 pocillos con una base de plástico transparente (nº 3610, Corning Costar). Las placas se incuban en el incubador de cultivo celular a 37ºC y con CO_{2} al 5% durante 24 h.

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Día 2

Los agonistas de PPAR-alfa que se van a ensayar se disuelven en DMSO con una concentración 10 mM. Esta disolución madre se diluye en DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con cs-FCS al 5% (nº SH-30068.03, Hyclone), L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen) y los antibióticos previamente descritos (zeocina, G418, penicilina y estreptomicina).

Las sustancias de ensayo se ensayan con 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 10 \muM a 100 pM. Los compuestos más potentes se ensayan con concentraciones en el intervalo de 1 \muM a 10 pM o entre 100 nM y 1 pM.

El medio de la línea celular de indicador de PPAR-alfa sembrada el día 1 se elimina completamente por aspiración, y se añaden inmediatamente a las células las sustancias de ensayo diluidas en el medio. La dilución y adición de las sustancias se lleva a cabo mediante un robot (Beckman FX). El volumen final de las sustancias de ensayo diluidas en el medio es 100 \mul por pocillo de una placa de microvaloración de 96 pocillos. La concentración de DMSO en el ensayo es menor que 0,1% en vol/vol con el fin de evitar efectos citotóxicos del disolvente. Cada placa se cargó con un agonista de PPAR-alfa patrón, que se diluyó igualmente en 11 concentraciones diferentes, con el fin de demostrar el funcionamiento del ensayo en cada placa individual. Las placas de ensayo se incuban en un incubador a 37ºC y CO_{2} al 5% durante 24 h.

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Día 3

Las células PPAR-alfa indicadoras tratadas con las sustancias de ensayo se eliminan del incubador y se aspira el medio. Las células se lisan pipeteando 50 \mul de reactivo Bright Glo (firma Promega) en cada pocillo de una placa de microvaloración de 96 pocillos. Después de incubar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos, se miden las placas de microvaloración en el luminómetro (Trilux de Wallac). El tiempo de medición por cada pocillo de la placa de microvaloración es de 1 s.

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Evaluación

Los datos sin procesar del luminómetro se transfieren a un fichero de Microsoft Excel. Se calculan las gráficas del efecto de la dosis y los valores CE50 de los agonistas del PPAR, utilizando el programa XL.Fit como especifica el fabricante (IDBS).

Los valores de CE50 del PPAR-alfa para los compuestos de los Ejemplos 1 a 18 en este ensayo están en el intervalo de 0,6 nM a >10 \muM.

Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula I activan el receptor PPAR-alfa y, de este modo, dan lugar por ejemplo análogamente a fibras en la disminución de la utilización clínica de triglicéridos en el organismo (véanse, por ejemplo, J.-Ch. Fruchard et al.: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, nº. 5.345-52, 2001; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, Vol. 405, 25 de mayo de 2000, 421-4; I. Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr. Opin. Lipidol. 12: 2001, 245-254).

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Determinación de valores CE50 de agonistas de PPAR en el ensayo de PPAR-gamma celular Principio

Se emplea un sistema de transfección transitoria para determinar la actividad de PPAR-gamma celular de agonistas de PPAR. El sistema se basa en la utilización de un plásmido indicador de luciferasa (pGL3básico-5xGAL4-TK) y de un plásmido de expresión de PPAR-gamma (pADNc3-GAL4-humanoPPAR-gammaLBD). Se transfieren transitoriamente ambos plásmidos en células de riñón embrionario humano (células HEK). A continuación existe expresión en estas células de la proteína de fusión GAL4-humanoPPAR-gammaLBD que se une a los puntos de unión GAL4 del plásmido indicador. En presencia de un ligando activo de PPAR-gamma, la proteína de fusión activada GAL4-humanaPPAR-gammaLBD induce la expresión del gen indicador de luciferasa, que puede detectarse en forma de una señal de quimioluminiscencia tras la adición de un sustrato de luciferasa. A diferencia de la línea celular indicadora de PPAR-alfa transfectada de manera estable, en el ensayo celular de PPARgamma los dos componentes (plásmido indicador de luciferase y plásmido de expresión de PPAR-gamma) se transfectan transitoriamente en células HEK debido a que la expresión estable y permanente de la proteína de fusión PPAR-gamma es citotóxica.

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Construcción de los plásmidos

El plásmido indicador de luciferasa pGL3básico-5xGAL4-TK se basa en el vector pGL3básico de Promega. El plásmido indicador se prepara clonando cinco puntos de unión del factor de transcripción GAL4 de la levadura (cada punto de unión con la secuencia 5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'), junto con una sección de activador de timidina cinasa de 160 pb de longitud (nº de registro del Genbank AF027128) en 5' por encima del pGL3básico. 3' por debajo del promotor de timidina cinasa está el gen de luciferasa completo de Photinus pyralis (nº de registro del Genbank M15077) que es ya un constituyente del plásmido pGL3básico utilizado. La clonación y el secuenciado del plásmido indicador pGL3básico-5xGAL4-TK tuvo lugar en analogía a la descripción en Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989).

Se preparó el plásmido de expresión pADNc3-GAL4-humanoPPARgammaLBD de PPAR-gamma clonando en primer lugar el ADNc que codifica los aminoácidos 1 a 147 del factor de transcripción GAL4 de la levadura (nº de registro del Genbank P04386) en el plásmido pADNc3 (de Invitrogen) 3' por debajo del activador de citomegalovirus. Posteriormente, el ADNc del dominio de unión al ligando (LBD) del receptor PPARgamma humano (aminoácidos I152-Y475; nº de registro g1480099) 3' por debajo del dominio de unión del ADN de GAL4. La clonación y el secuenciado del plásmido indicador pADNc3-GAL4-PPARgamaLBDhumano tuvo lugar de nuevo en analogía a la descripción en Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989).

Junto al plásmido indicador de luciferase pGL3básico-5xGAL4-TK y el plásmido de expresión pADNc3-GAL4-PPAR-gammaLBDhumano de PPAR*, utilizado también para el ensayo de PPAR-gamma celular se utilizan el plásmido de referencia pRL-CMV (de Promega) y el plásmido pBluescript SK(+) de Stratagene. Los cuatro plásmidos se prepararon utilizando un kit de preparación de plásmidos de Qiagen, que garantiza un plásmido de calidad con un contenido mínimo de endotoxina, antes de la transfección en células HEK.

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Realización del ensayo

La actividad de los agonistas de PPAR-gamma se determina en un ensayo de 4 días que se describe a continuación. Antes de la transfección, las células HEK se cultivan en medio DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con las adiciones siguientes: FCS al 10% (nº 16000-044, Invitrogen), solución de penicilina-estreptomicina al 1% (nº 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen).

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Día 1

En primer lugar se prepara la solución A, una mezcla de transfección que contiene los cuatro plásmidos descritos anteriormente además de medio DMEM. Se utilizan las siguientes cantidades para preparar hasta 3 ml de solución A para cada placa de microvaloración de 96 pocillos para un ensayo: 2622 \mul medio DMEM exento de antibiótico y suero (nº 41965-039, Invitrogen), 100 \mul de plásmido de referencia pRL-CMV (1 ng/\mul), 100 \mul de plásmido indicador de luciferasa pGL3básico-5xGAL4-TK (10 ng/\mul), 100 \mul de PPARgamma plásmido de expresión pcDNA3-GAL4-humanoPPARgammaLBD (100 ng/\mul) y 78 \mul de plásmido pBluescript SK(+) (500 ng/\mul). A continuación se preparan 2 ml de solución B mezclando 1,9 ml de medio DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) con 100 \mul de reactivo de transfección PolyFect (frima Qiagen) para cada placa de microvaloración de 96 pocillos. Posteriormente, se mezclan 3 ml de solución A con 2 ml de solución B para dar 5 ml de solución C, que se mezcla a fondo mediante pipeteado múltiple y se incuba a temperatura ambiente durante 10 min.

Células HEK confluentes al 80% procedentes de un frasco de cultivo celular con una capacidad de 175 cm^{3} se lavan una vez con 15 ml de PBS (nº 14190-094, Invitrogen) y se tratan con 3 ml de solución de tripsina (nº 25300-054, Invitrogen) a 37ºC durante 2 min. Las células se absorben a continuación en 15 ml de DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con FCS al 10% (nº 16000-044, Invitrogen), solución de penicilina-estreptomicina al 1% (nº 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen). Una vez se ha hecho el recuento de la suspensión celular en un contador de células, la suspensión se diluye hasta 250.000 células/ml. Se mezclan 15 ml de esta suspensión celular con 5 ml de solución C para una placa de microvaloración. Se siembran 200 \mul de la suspensión en cada pocillo de una placa de microvaloración de 96 pocillos con una base de plástico transparente (nº 3610, Corning Costar). Las placas se incuban en una incubadora de cultivo celular a 37ºC y con CO_{2} al 5% durante 24 h.

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Día 2

Los agonistas de PPAR que se van a ensayar se disuelven en DMSO con una concentración 10 mM. Esta solución madre se diluye en medio DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con Ultroser al 2% (nº 12039-012, Biosepra), solución de penicilina-estreptomicina al 1% (nº 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen). Se ensayan las sustancias de ensayo en un total de 11 concentraciones diferentes en el intervalo entre 10 \muM y 100 pM. Se ensayan compuestos más potentes en intervalos de concentración entre 1 \muM y 10 pM.

El medio de las células HEK transfectadas y sembradas el día 1 se elimina completamente por aspiración, y se añaden a las células inmediatamente las sustancias de ensayo diluidas en el medio. La dilución y adición de las sustancias se lleva a cabo mediante un robot (Beckman FX). El volumen final de las sustancias de ensayo diluidas en medio es 100 \mul por pocillo de una placa de microvaloración de 96 pocillos. Se carga cada placa con un agonista de PPAR-gamma estandar, que se diluye asimismo en 11 concentraciones diferentes, con el fin de demostrar el funcionamiento del ensayo en cada placa individual. Las placas de ensayo se incuban en una incubadora a 37ºC y CO_{2} al 5%.

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Día 4

Tras la eliminación del medio por aspiración, se añaden a cada pocillo 50 \mul de reactivo Dual-Glo^{TM} (Dual-Glo^{TM} Luciferase Assay System; Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante a fin de lisar las células y proporcionar el sustrato para la luciferasa de la luciérnaga (Photinus pyralis) formada en las células. Tras la incubación a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos, se mide la quimioluminiscencia mediada por la luciferasa de la luciérnaga con un instrumento de medición (tiempo de medición/pocillo 1 s; Trilux de la firma Wallac). A continuación se añaden 50 \mul de reactivo Dual-Glo^{TM} Stop & Glo (Dual-Glo^{TM} Luciferase Assay System; Promega) a cada pocillo a fin de interrumpir la actividad de la luciferasa de la luciérnaga y proporcionar el sustrato para la luciferasa de Renilla expresada por el plásmido pRL-CMV de referencia. Tras una incubación a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos, se mide otra vez la quimioluminiscencia mediada por la luciferasa de la Renilla en un instrumento de medición durante 1 s/pocillo.

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Evaluación

Los datos sin procesar del luminómetro se transfieren a un fichero de Microsoft Excel. Se determina la relación de actividad de la luciferasa de luciérnaga/Renilla para cada medida procedente de un pocillo de la placa de microvaloración. Se calculan las gráficas del efecto de la dosis y los valores CE50 de los agonistas del PPAR, a partir de las relaciones por el programa XL.Fit como especifica el fabricante (IDBS).

Se midieron los valores de CE50 para el PPAR-gamma en el intervalo de 1 nM a >10 \muM para los agonistas de PPAR descritos en esta solicitud.

Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la invención, pero sin limitarla.

2

en lo sucesivo:

Anillo A = cis-ciclohexan-1,3-diilo; W = CH; o=1; R2 = H; R3 = Metilo; X = CH_{2}-O-CH_{2}; Y = CO; n=1; R8 = H. Cbz = benciloxicarbonilo

3

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Los compuestos de la fórmula I según la invención se pueden obtener según los siguientes esquemas de reacción.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Procedimiento A

4

En un disolvente inerte (por ejemplo ácido acético), el compuesto A-1 (ácido 3-aminobenzoico) se hidrogena, a presión elevada y a temperaturas entre 10ºC y 150ºC, utilizando hidrógeno sobre un catalizador heterogéneo (por ejemplo dióxido de platino), obteniéndose el compuesto A-2. Éste se transforma con cloruro de tionilo en un alcohol R8-OH, en el que R8 es como se definió anteriormente (excepto para R8 = H), en un éster, obteniéndose el compuesto A-3. El compuesto A-3 se hace reaccionar a continuación con un haluro de bencilo (por ejemplo bromuro de bencilo) y una base (por ejemplo carbonato de potasio o carbonato de cesio) en un disolvente inerte (por ejemplo DMF, THF) para dar la dibencilamina A-4. La reducción de A-4 con un agente reductor (por ejemplo LiAlH_{4}) en un disolvente etéreo (por ejemplo éter dietílico o THF) proporciona el alcohol A-5.

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En presencia de una base (por ejemplo hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio) y en un disolvente inerte (por ejemplo THF, MTBE o DMF), el compuesto A-5 se hace reaccionar con un compuesto B, preparado utilizando procedimientos de la bibliografía, para dar el compuesto A-6, en el que R1, R2, W y R3 son como se definieron anteriormente. Utilizando hidrógeno sobre un catalizador heterogéneo (por ejemplo hidróxido de paladio sobre carbono), el compuesto A-6 se hidrogena para dar el compuesto A-7, en el que R1, R2, W, R3 y R12 son como se definieron anteriormente.

El compuesto A-7 se acopla con derivados de ácido carboxílico C, en los que R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definieron anteriormente. Si se utilizan monoalquilésteres de ácido dicarboxílico C, el acoplamiento es seguido de la hidrólisis del éster (utilizando, por ejemplo, LiOH en THF/metanol/agua para R8 = metilo o etilo). Esto proporciona el compuesto A-8, en el que R1, R2, W, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definieron anteriormente. Si se utilizan anhídridos dicarboxílicos D, se obtiene directamente el compuesto A-8 en el que R1, R2, W, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definieron anteriormente.

Según este procedimiento, es posible sintetizar los ejemplos 1 a 18.

Las abreviaturas utilizadas representan:

Ac: acetilo

Bn: bencilo

Bu: butilo

iBu: isobutilo

tBu: terc-butilo

BuLi: n-butil-litio

Bz: benzoilo

Cbz: carboxibencilo

Cy: ciclohexilo

TLC: cromatografía en capa fina

DCI: ionización química directa (en MS)

DCM: diclorometano

DHP: 2,3-dihidropirano

DMAP: 4-N,N-dimetilaminopiridina

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: sulfóxido de dimetilo

EA: acetato de etilo

EDC: N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl

EI: ionización por impacto electrónico (en MS)

equiv.: equivalente

ESI: ionización por atomización electrónica (in MS)

Et: etilo

sat.: saturado

h: hora

HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HOBt: 1-hidroxi-1H-benzotriazol x H2O

HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento, a alta presión

LC-MS: espectroscopía de masas acoplada a cromatografía líquida

Me: metilo

MS: espectroscopía de masas

MsCl: cloruro de metanosulfonilo

MTBE: éter metil terc-butílico

RMN: espectroscopía de resonancia magnética nuclear

Pd/C: paladio sobre carbono

Ph: fenilo

IPr: isopropilo

nPr: n-propilo

Rf: relación de retención (en TLC)

RT: temperatura ambiente

Rt: tiempo de retención (en HPLC)

TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio

TBAI: yoduro de tetrabutilamonio

p. ej.: por ejemplo

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Es posible preparar otros compuestos por el procedimiento mencionado anteriormente.

Síntesis del bloque de construcción de los compuestos de la fórmula general D:

5

Se hace reaccionar etilmetilcetona con nitrito de isoamilo y HCl en éter dietílico, lo cual proporciona diacetilmonoxima (G. Buechi, J. Galindo, J. Org. Chem. (1991) 56(8), 2605-2606). Ésta se hace reaccionar con m-metilbenzaldehido y HCl en ácido acético para dar 3-óxido de 4,5-dimetil-2-m-toliloxazol (P.M. Weintraub, J. Med. Chem. (1972) 15(4), 419-420). Este compuesto se hierve con cloruro de fosforilo en cloroformo, lo cual da 4-clorometil-5-metil-2-m-toliloxazol (M.S. Malamas, R.P. Carlson, D. Grimes, R. Howell, K. Glaser, I. Gunawan, J.A. Nelson, M. Kanzelberger, U. Shah, D.A. Hartman, J. Med. Chem. (1996) 39(1), 237-245). Este compuesto se calienta a reflujo con yoduro de sodio en acetona, lo cual da 4-yodometil-5-metil-2-m-toliloxazol (A. Zlatkov, P. Peikov, J. Rodríguez-Álvarez, N. Danchev, I. Nikolova, J. Mitkov, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. (2000) 35(10), 941-948):

6

C_{12}H_{12}INO (313,14), EM (ESI): 314 (M+H^{+}).

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Análogamente a la síntesis del bloque de construcción 4-yodometil-5-fenil-2-m-tolil-oxazol, diacetilmonoxima y m-anisaldehído dieron 4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-metiloxazol.

7

C_{12}H_{12}INO_{2} (329,14), MS(ESI): 330 (M+H^{+}).

Ejemplo 1 Ácido 2-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)ciclohexilcarbamoil]ciclo-butanocarboxílico

8

Éster metílico del ácido 3-dibencilaminociclohexanoico y éster bencílico del ácido 3-dibencilaminociclohexanoico

9

Se añadieron a temperatura ambiente, 28,7 g de bromuro de bencilo y a continuación 37 g carbonato de potasio a una suspensión de 9,37 g de hidrocloruro de éster metílico del ácido 3-aminociclohexanocarboxílico en 78 ml de DMF. La mezcla se agitó durante la noche. El control por LCMS demostró que el material de partida había reaccionado completamente, dando una mezcla 1:3,5 de éster metílico del ácido 3-dibencilaminociclohexanoico y éster bencílico del ácido 3-dibencilaminociclohexanoico. Se añadieron agua y MTBE, aproximadamente 150 ml de cada uno, a la solución de reacción, se separó la fase orgánica, se extrajo de nuevo la fase acuosa con MTBE y se combinaron las fases orgánicas. Esta fase orgánica se lavó con aproximadamente 100 ml de agua y a continuación con aproximadamente 50 ml de solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Se secó el residuo a presión reducida, dando 23 g de la mezcla como un aceite. LCMS: éster metílico del ácido 3-dibencilaminociclohexanoico: Rt = 1,243 min; C_{22}H_{27}NO_{2} (337,47), LCMS (ESI): 338 (MH^{+}).

éster bencílico del ácido 3-dibencilaminociclohexanoico: Rt = 1,512 min; C_{28}H_{31}N0_{2} (413,56), LCMS (ESI): 414 (MH^{+}).

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3-Dibencilaminociclohexilmetanol

10

Se añadieron gota a gota, a 0ºC, 23 g de una mezcla 1:3,5 de éster metílico del ácido 3-dibencilaminociclohexanoico y éster bencílico del ácido 3-dibencilaminociclohexanoico a una suspensión de 4,4 g de LiAlH_{4} en 250 ml de éter dietílico. La suspensión se agitó a 0ºC durante 2 h y a continuación se enfrió utilizando 2 ml de EtOAc, y se añadieron 10 ml de KOH 10 N. A continuación se añadieron 50 g de MgSO_{4} y se filtró la suspensión. Se digirió el residuo con EtOAc durante 2 h y se filtró de nuevo. Se concentró el filtrado, dando el producto como un aceite. C_{21}H_{27}NO (309,46), LCMS (ESI): 310,2(MH^{+}).

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Dibencil-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)ciclohexil]amina

11

Se dispusieron 5,0 g de 3-dibencilaminociclohexilmetanol y 1,72 g de KOtBu en PhCl, y se añadieron 7,59 g de 4-yodometil-5-metil-2-p-toliloxazol de una vez. Se agitó la mezcla durante 2 días a temperatura ambiente y en una atmósfera de argón. Se añadió otro 1,0 g de KOtBu y se continuó la agitación de la mezcla. A continuación, se completó la reacción. Para el tratamiento, se añadieron agua y MTBE, se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua y solución sat. de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La cromatografía del residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 10:1 \rightarrow 3:1) dio 7,0 g de dibencil-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil]amina como un aceite pardo. C_{33}H_{38}N_{2}O_{2} (494,68), LCMS (ESI): 495,3 (MH^{+}).

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3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilamina y bencil-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)ci-clohexil]-amina

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12

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Se disolvieron 7,0 g de dibencil-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil]amina en 100 ml de
MeOH y se añadió paladio/carbono (10%). Se agitó la mezcla a una presión de hidrógeno de 5 bar y a temperatura ambiente durante la noche. Para el tratamiento, se filtró el catalizador y se concentró el filtrado. Éste dio 5,8 g de un aceite pardo claro. Éste se separó por HPLC preparativa, dando 2,0 g de 3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilamina y 0,5 g de bencil-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)ciclohexil]-amina como aceites pardos.

3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilamina: C_{19}H_{26}N_{2}O_{2} (314,43), LCMS (ESI): 315 (MH^{+}).

Bencil-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)ciclohexil]-amina C_{26}H_{32}N_{2}O_{2} (404,56): LCMS (ESI):
405 (MH^{+}).

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Ácido 2-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilcarbamoil]-ciclo-butanocarboxílico

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13

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Se disolvieron 50 mg de 3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil-amina en 0,97 ml de DMF y se mezclaron con 32 mg de trietilamina. Se añadieron a continuación 22 mg de anhídrido cis-ciclobutano-1,2-dicarboxílico y la solución se agitó a RT durante la noche. La solución se purificó directamente por HPLC, lo que proporcionó 36 mg de ácido 2-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)ciclohexil-carbamoil]-ciclobutanocarboxílico. C_{25}H_{32}N_{2}O_{5} (440,54), MS (ESI): 441 (MH^{+}).

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Ejemplo 2 Amida del ácido 2,2-dimetil-N-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil]-succínico

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14

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Análogamente a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, 3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmethoximetil)-ciclohexilamina y anhídrido 2,2-fenilsuccínico dan amida del ácido 2-fenil-N-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil]-succínico. C_{25}H_{34}N_{2}O_{5} (442,56), MS (ESI): 443 (MH^{+}).

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Ejemplo 3 Amida del ácido 2-fenil-N-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil]-succínico

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Análogamente a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, 3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmethoximetil)-ciclohexilamina y anhídrido 2-fenilsuccínico dan amida del ácido 2-fenil-N-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil]-succínico. C_{29}H_{34}N_{2}O_{5} (490,60), MS (ESI): 491 (MH^{+}).

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Ejemplo 4 Ácido 2-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilcarbamoil]-ciclo-hexanocarboxílico

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16

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Análogamente a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, 3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmethoximetil)ciclohexilamina y el anhídrido cis-ciclohexano-1,2-dicarboxílico dan el ácido 2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil-carbamoil]-ciclohexanocarboxílico. C_{27}H_{36}N_{2}O_{5} (468,60), MS (ESI): 469 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5 Amida del ácido 2,2,3,3-tetrafluoro-dimetil-N-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil-succínico

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17

\vskip1.000000\baselineskip

Análogamente a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, 3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilamina y el anhídrido 2,2,3,3-tetrafluorosuccínico dan amida del ácido 2,2,3,3-tetrafluoro-N-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil]-succínico. C_{23}H_{26}F_{4}N_{2}O_{5} (48,.47), MS (ESI): 487 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6 Amida del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-N-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil]-succínico

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18

\vskip1.000000\baselineskip

Análogamente a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, 3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilamina y el anhídrido (S)-2-benciloxicarbonilamino-succínico dan amida del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-N-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil]-succínico. C_{31}H_{37}N_{3}O_{7} (563,66), MS (ESI): 564 (MH^{+}).

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Ejemplo 7 Ácido 2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilcarbamoil]-ciclo-propanocarboxílico

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19

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Análogamente a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, 3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilamina y el anhídrido cis-ciclopropano-1,2-dicarboxílico dan el ácido 2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil-carbamoil]-ciclopropanocarboxílico. C_{24}H_{30}N_{2}O_{5} (426,52), MS (ESI): 427 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8 Ácido 2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilcarbamoil]-ciclo-pentanocarboxílico

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20

\vskip1.000000\baselineskip

Análogamente a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, 3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilamina y el anhídrido cis-ciclopentano-1,2-dicarboxílico dan el ácido 2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil-carbamoil]-ciclopentanocarboxílico. C_{26}H_{34}N_{2}O_{5} (454,57), MS (ESI): 455 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 9 Ácido 2-{bencil-N-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil]-carbamoil}-ciclobutanocarboxílico

\vskip1.000000\baselineskip

21

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Análogamente a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, 3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilamina y el anhídrido cis-ciclobutano-1,2-dicarboxílico dan el ácido 2-{bencil-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil]-carbamoil}-ciclobutanocarboxílico. C_{32}H_{38}N_{2}O_{5} (530,67), MS (ESI): 531 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 10 Amida del ácido N-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexil}-2,2-dimetilsuccínico

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22

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Análogamente a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, 3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmethoximetil]-ciclohexilamina y el anhídrido 2,2-dimetilsuccínico dan amida del ácido N-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexil}-2,2-dimetilsuccínico. C_{25}H_{34}N_{2}O_{6} (458,56), MS (ESI): 459 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 11 Amida del ácido N-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexil}-2-fenilsuccínico

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23

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Análogamente a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, 3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilamina y el anhídrido 2-fenilsuccínico dan amida del ácido N-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexil}-2-fenilsuccínico. C_{29}H_{34}N_{2}O_{6} (506,60), MS (ESI): 507 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 12 Ácido 2-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilcarbamoil}-ciclohexanocarboxílico

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24

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Análogamente a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, 3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilamina y el anhídrido cis-ciclohexan-1,2-dicarboxílico dan el ácido 2-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilcarbamoil}-ciclohexanocarboxílico. C_{27}H_{36}N_{2}O_{6} (484,60), MS (ESI): 485 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 13 Amida del ácido 2,2,3,3-tetrafluoro-N-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexil}-succínico

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25

\vskip1.000000\baselineskip

Análogamente a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, 3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilamina y el anhídrido cis-2,2,3,3-tetrafluorosuccínico dan amida del ácido 2,2,3,3-tetrafluoro-N-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexil}-succínico. C_{27}H_{36}N_{2}O_{6} (484,60), MS (ESI): 485 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 14 Amida del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-N-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexil}-succínico

26

Análogamente a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, 3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmethoximetil]-ciclohexilamina y el anhídrido (S)-2-benciloxicarbonil-aminosuccínico dan amida del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-N-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexil}-succínico. C_{31}H_{37}N_{3}O_{8} (579,65), MS (ESI): 580 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 15 Ácido 2-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilcarbamoil}-ciclopropanocarboxílico

27

Análogamente a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, 3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilamina y el anhídrido cis-ciclopropano-1,2-dicarboxílico dan el ácido 2-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilcarbamoil}-ciclopropanocarboxílico. C_{24}H_{30}N_{2}O_{6} (442,52), MS (ESI): 443 (MH^{+}).

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Ejemplo 16 Ácido 2-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilcarbamoil}-ciclopentanocarboxílico

28

Análogamente a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, 3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilamina y el anhídrido cis-ciclopentano-1,2-dicarboxílico dan el ácido 2-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilcarbamoil}-ciclopentanocarboxílico. C_{26}H_{34}N_{2}O_{6} (470,57), MS (ESI): 471 (MH^{+}).

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Ejemplo 17 Ácido 2-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilcarbamoil}-ciclobutanocarboxílico

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29

\vskip1.000000\baselineskip

Análogamente a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, 3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilamina y el anhídrido cis-ciclobutano-1,2-dicarboxílico dan el ácido 2-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilcarbamoil}-ciclobutanocarboxílico. C_{25}H_{32}N_{2}O_{6} (456,54), MS (ESI): 457 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 18 Amida del ácido N-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexil}-succínico

\vskip1.000000\baselineskip

30

\vskip1.000000\baselineskip

Análogamente a las condiciones de reacción del Ejemplo 1, 3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilamina y el anhídrido succínico dan amida del ácido N-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexil}-succínico. C_{23}H_{30}N_{2}O_{6} (430,51), MS (ESI): 431 (MH^{+}).

Claims

1. Compuestos de fórmula I

31

en la que significan:

\vocalinvisible: \textoinvisible

W: CH, N, si o = 1;

W: O, S, NR9, si o = 0;

Y: CO, SO, SO_{2};

n: 0-2;

R4: H, F, alquilo-(C1-C6);

R5: H, F, alquilo-(C1-C6);

R6: H, F, alquilo-(C1-C6);

R6 y R7, junto con el átomo de C que los portan. cicloalcan-(C3-C8)-1,1-diilo;

R8: H, alquilo-(C1-C6);

R10: H, alquilo-(C1-C6), fenilo, CO-alquilo-(C1-C6), CO-arilo-(C6-C10), CO-alquil-(C1-C6)-arilo-(C6-C10), CO-heteroarilo-(C5-C11), C(O)-O-alquilo-(C1-C6), C(O)-O-alquil-(C1-C6)-arilo-(C6-C10), C(O)-O-arilo-(C6-C10), C(O)-O-heteroarilo-(C5-C11), SO2-alquilo-(C1-C6), SO2-alquilo-(C1-C6)-arilo-(C6-C10), SO2-alquil-(C1-C6)-SO2-alquilo-(C1-C6), SO2-arilo-(C6-C10), SO2-heteroarilo-(C5-C11), pudiendo estar además alquilo, arilo y heteroarilo sustituidos por alquilo-(C1-C6) o fenilo.

R12: H, bencilo;

así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.

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2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en donde significan:

el anillo A cicloalcanodiilo-(C3-C8) o cicloalquenodiilo-(C3-C8), en los que en los anillos cicloalcanodiilo o cicloalquenodiilo un átomo de carbono puede sustituirse por un átomo de oxígeno;

X: alcanodiilo-(C1-C6), en el que en el grupo alcanodiilo el átomo de carbono C1 o C2 (con respecto al anillo A) puede estar sustituido por un átomo de oxígeno;

así como sales y solvatos fisiológicamente aceptables.

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3. Compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde significan:

R1: 3-alquilo-(C1-C4), 3-O alquilo-(C1-C4);

R2: H;

R3: alquilo-(C1-C4);

W: CH, si o = 1;

X: CH_{2}-O-CH_{2};

n: 1,

R4: H, F;

R5: H, F;

R6: H, F;

y R6, junto con el átomo de C que los portan, son cicloalcan-(C3-C8)-1,2-diilo; o

R7: H, F, alquilo-(C1-C6), fenilo, NH-C(O)-O-CH2Ph;

R8: H; y

R12: H, bencilo.

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4. Medicamento que contiene uno o más compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Medicamento que contiene uno o más compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y una o más sustancias activas que tienen efectos beneficiosos en las alteraciones metabólicas o en los trastornos asociados frecuentemente a éstas.

6. Medicamento que contiene uno o más compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más antidiabéticos.

7. Medicamento que contiene uno o más compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más moduladores de lípidos.

\newpage

8. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de utilización de la glucosa.

9. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina.

10. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes mellitus y sus secuelas.

11. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de dislipidemias y sus secuelas.

12. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de estados relacionados con el síndrome metabólico.

13. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con al menos un compuesto activo adicional, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del metabolismo de ácidos grasos y trastornos de utilización de la glucosa.

14. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con al menos un compuesto activo adicional, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina.

15. Procedimiento para la preparación de un medicamento que contiene uno o más compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque comprende mezclar el compuesto activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable y poner esta mezcla en una forma adecuada para su administración.