ES2324675T3 - Derivados de amida del acido n-(fenil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil-succinico y compuestos relacionados como ligandos de ppar (receptores activados para proliferadores de peroxisomas) para el tratamiento de hiperlipidemia y diabetes. - Google Patents
Derivados de amida del acido n-(fenil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil-succinico y compuestos relacionados como ligandos de ppar (receptores activados para proliferadores de peroxisomas) para el tratamiento de hiperlipidemia y diabetes. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula I ** ver fórmula** en la que significan: el anillo A cicloalcanodiilo-(C3-C8), cicloalquenodiilo-(C3-C8), en los que en los anillos de cicloalcanodiilo o cicloalquenodiilo uno o más átomos de carbono pueden estar sustituidos por átomos de oxígeno; R1 y R2, independientemente uno del otro, H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo-(C1-C6), O-alquilo-(C1-C6), SCF3, SF5, OCF2-CHF2, arilo-(C6-C10), ariloxi-(C6-C10), OH, NO2; o R1 y R2, junto con el anillo de fenilo, piridina, 1-H-pirrol, tiofeno o furano, arilo-(C6-C10), heteroarilo-(C5-C11) bicíclicos parcialmente saturados o insaturados; R3 H, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C8), alquil-(C1-C3)-cicloalquilo-(C3-C8), fenilo, alquil-(C1-C3)-fenilo, heteroarilo-(C5-C6), alquil-(C1-C3)-heteroarilo-(C5-C6) o alquilo-(C1-C3) que está total o parcialmente sustituido por F; W CH, N, si o = 1; W O, S, NR9, si o = 0; X alcanodiilo-(C1-C6), en el que en el grupo alcanodiilo uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno; Y CO, SO, SO2; n 0-2; R4 H, F, alquilo-(C1-C6); R5 H, F, alquilo-(C1-C6); R6 H, F, alquilo-(C1-C6); R5 y R6, junto con los átomos de C que los portan, cicloalcan-(C3-C8)-1,2-diilo; R7 H, alquilo-(C1-C6), alquenilo-(C2-C6), alquinilo-(C2-C6), O-alquilo-(C1-C6), O-alquenilo-(C2-C6), Oalquinilo-( C2-C6), cicloalquilo-(C3-C8), arilo-(C6-C10), heteroarilo-(C5-C11), O-cicloalquilo-(C3-C8), O-fenilo, NR10R11 que puede estar sustituido por O-alquilo-(C1-C6), O-alquenilo-(C2-C6), O-alquinilo- (C2-C6), O-cicloalquilo-(C3-C8), O-fenilo, O-heteroarilo-(C5-C11), y en los que cicloalquilo-(C3-C8), fenilo y heteroarilo-(C5-C11) pueden estar además sustituidos por alquilo-(C1-C6), eventualmente no sustituidos o total o parcialmente sustituidos por F, O-alquilo-(C1-C6), eventualmente no sustituidos o total o parcialmente sustituidos por F, Cl, Br, I, OH, NR10R11, CO-alquilo-(C1-C6), CO-arilo-(C6-C10), COheteroarilo-( C5-C11), C(O)-O-alquilo-(C1-C6), C(O)-O-arilo-(C6-C10), C(O)-O-heteroarilo-(C5-C11), SO2-alquilo-(C1-C6), SO2-arilo-(C6-C10), SO2-heteroarilo-(C5-C11), pudiendo además el alquilo, arilo y heteroarilo estar sustituidos por alquilo-(C1-C6) o fenilo; R6 y R7, junto con el átomo de C que los portan. cicloalcan-(C3-C8)-1,1-diilo; R8 H, alquilo-(C1-C6); R9 H, alquilo-(C1-C6) que no está sustituido o está sustituido por fenilo y fenilo; R10 H, alquilo-(C1-C6), fenilo, CO-alquilo-(C1-C6), CO-arilo-(C6-C10), CO-alquil-(C1-C6)-arilo-(C6-C10), CO-heteroarilo-(C5-C11), C(O)-O-alquilo-(C1-C6), C(O)-O-alquil-(C1-C6)-arilo-(C6-C10), C(O)-O-arilo- (C6-C10), C(O)-O-heteroarilo-(C5-C11), SO2-alquilo-(C1-C6), SO2-alquilo-(C1-C6)-arilo-(C6-C10), SO2-alquil-(C1-C6)-SO2-alquilo-(C1-C6), SO2-arilo-(C6-C10), SO2-heteroarilo-(C5-C11), pudiendo estar además alquilo, arilo y heteroarilo sustituidos por alquilo-(C1-C6) o fenilo. R11 H, alquilo-(C1-C6) que eventualmente está sustituido por fenilo, fenilo; R12 H, bencilo; así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
Description
Derivados de amida del ácido
N-(fenil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil-succínico
y compuestos relacionados como ligandos de PPAR (receptores
activados para proliferadores de peroxisomas) para el tratamiento de
hiperlipidemia y diabetes.
La invención se refiere a derivados del ácido
alcanoico arilcicloalquil-sustituidos, así como a
sus sales fisiológicamente aceptables y a sus derivados
fisiológicamente operativos.
Compuestos de estructura similar ya han sido
descritos en la técnica anterior para el tratamiento de la
hiperlipidemia y la diabetes (documento WO 2000/64876).
La invención tenía por misión proporcionar
compuestos que permitan una modulación terapéuticamente explotable
del metabolismo de los lípidos y/o de los carbohidratos y de este
modo son adecuados para la prevención y/o el tratamiento de
trastornos tales como la diabetes tipo 2 y la aterosclerosis, así
como sus múltiples secuelas.
Sorprendentemente, se ha descubierto una serie
de compuestos que modulan la actividad de los receptores PPAR. Los
compuestos son particularmente adecuados para la activación de
PPAR-alfa y PPAR-gamma, en los que
el alcance de la activación relativa puede variar, dependiendo de
los compuestos.
La invención se refiere, por lo tanto, a
compuestos de fórmula I
en la que
significan:
el anillo A
cicloalcanodiilo-(C3-C8),
cicloalquenodiilo-(C3-C8), en los que en los anillos
de cicloalcanodiilo o cicloalquenodiilo uno o más átomos de carbono
pueden estar sustituidos por átomos de oxígeno;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R1 y R2, independientemente uno
del otro, H, F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3},
alquilo-(C1-C6),
O-alquilo-(C1-C6), SCF_{3},
SF_{5}, OCF_{2}-CHF_{2},
arilo-(C6-C10), ariloxi-(C6-C10),
OH, NO_{2};
o
R1 y R2, junto con el anillo de
fenilo, piridina, 1-H-pirrol,
tiofeno o furano, arilo-(C6-C10),
heteroarilo-(C5-C11) bicíclicos parcialmente
saturados o
insaturados;
- R3
- H, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C8), alquil-(C1-C3)-cicloalquilo-(C3-C8), fenilo, alquil-(C1-C3)-fenilo, heteroarilo-(C5-C6), alquil-(C1-C3)-heteroarilo-(C5-C6) o alquilo-(C1-C3) que está total o parcialmente sustituido por F;
- W
- CH, N, si o = 1;
- W
- O, S, NR9, si o = 0;
- X
- alcanodiilo-(C1-C6), en el que en el grupo alcanodiilo uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno;
- Y
- CO, SO, SO_{2};
- n
- 0-2;
- R4
- H, F, alquilo-(C1-C6);
- R5
- H, F, alquilo-(C1-C6);
- R6
- H, F, alquilo-(C1-C6);
R5 y R6, junto con los átomos de C
que los portan,
cicloalcan-(C3-C8)-1,2-diilo;
- R7
- H, alquilo-(C1-C6), alquenilo-(C2-C6), alquinilo-(C2-C6), O-alquilo-(C1-C6), O-alquenilo-(C2-C6), O-alquinilo-(C2-C6), cicloalquilo-(C3-C8), arilo-(C6-C10), heteroarilo-(C5-C11), O-cicloalquilo-(C3-C8), O-fenilo, NR10R11 que puede estar sustituido por O-alquilo-(C1-C6), O-alquenilo-(C2-C6), O-alquinilo-(C2-C6), O-cicloalquilo-(C3-C8), O-fenilo, O-heteroarilo-(C5-C11), y en los que cicloalquilo-(C3-C8), fenilo y heteroarilo-(C5-C11) pueden estar además sustituidos por alquilo-(C1-C6), eventualmente no sustituidos o total o parcialmente sustituidos por F, O-alquilo-(C1-C6), eventualmente no sustituidos o total o parcialmente sustituidos por F, Cl, Br, I, OH, NR10R11, CO-alquilo-(C1-C6), CO-arilo-(C6-C10), CO-heteroarilo-(C5-C11), C(O)-O-alquilo-(C1-C6), C(O)-O-arilo-(C6-C10), C(O)-O-heteroarilo-(C5-C11), SO_{2}-alquilo-(C1-C6), SO_{2}-arilo-(C6-C10), SO_{2}-heteroarilo-(C5-C11), pudiendo además el alquilo, arilo y heteroarilo estar sustituidos por alquilo-(C1-C6) o fenilo;
R6 y R7, junto con el átomo de C
que los portan.
cicloalcan-(C3-C8)-1,1-diilo;
- R8
- H, alquilo-(C1-C6);
- R9
- H, alquilo-(C1-C6) que no está sustituido o está sustituido por fenilo y fenilo;
- R10
- H, alquilo-(C1-C6), fenilo, CO-alquilo-(C1-C6), CO-arilo-(C6-C10), CO-alquil-(C1-C6)-arilo(C6-C10), CO-heteroarilo-(C5-C11), C(O)-O-alquilo(C1-C6), C(O)-O-alquil-(C1-C6)-arilo-(C6-C10), C(O)-O-arilo-(C6-C10), C(O)-O-heteroarilo-(C5-C11), SO2-alquilo-(C1-C6), SO2-alquilo-(C1-C6)-arilo-(C6-C10), SO2-alquil-(C1-C6)-SO2-alquilo-(C1-C6), SO2-arilo-(C6-C10), SO2-heteroarilo-(C5-C11), pudiendo estar además alquilo, arilo y heteroarilo sustituidos por alquilo-(C1-C6) o fenilo.
- R11
- H, alquilo-(C1-C6) que eventualmente está sustituido por fenilo, fenilo;
- R12
- H, bencilo;
así como sus sales y solvatos fisiológicamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da preferencia a compuestos de fórmula I, en
la que significan:
el anillo A
cicloalcanodiilo-(C3-C8),
cicloalquenodiilo-(C3-C8), en los que en los
anillos cicloalcanodiilo o cicloalquenodiilo uno o más átomos de
carbono pueden estar sustituidos por un átomo de oxígeno;
- X
- alcanodiilo-(C1-C6), en el que en el grupo alcanodiilo el átomo de carbono C1 o C2 (con respecto al anillo A) está reemplazado por un átomo de oxígeno;
así como sus sales y solvatos fisiológicamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da particular preferencia a compuestos de
fórmula I, en la que uno o más radicales tienen los significados
siguientes:
el anillo A
ciclohexan-1,3-diilo; o
- R1
- alquilo-(C1-C6), O-alquilo-(C1-C6); o
aquellos en los que el sustituyente
- R1
- está situado en posición meta; o
- R2
- es H; o
- R3
- es alquilo-(C1-C6); o
- W
- es CH, si o = 1; o
- X
- es CH_{2}-O-CH_{2}; o
- n
- es 1; o
- R4
- es H, F; o
- R5
- es H, F; o
- R6
- es H, F; o
R5 y R6, junto con el átomo de
carbono que los portan,
cicloalcan-(C3-C8)-1,2-diilo;
o
- R7
- H, F, alquilo-(C1-C6), fenilo, NHCbz; o
- R8
- H; o
- R12
- H, bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da preferencia muy particular a los
compuestos de fórmula I, en la que significan
- R1
- 3-alquilo-(C1-C4), 3-O-alquilo-(C1-C4);
- R2
- H;
- R3
- alquilo-(C1-C4);
- W
- CH, si o = 1;
- X
- CH_{2}-O-CH_{2};
- n
- 1,
- R4
- H, F;
- R5
- H, F;
- R6
- H, F;
R5 y R6, junto con el átomo de
carbono que los portan,
cicloalcan-(C3-C8)-1,2-diilo;
o
- R7
- H, F, alquilo-(C1-C6), fenilo, NH-C(O)-O-CH_{2}Ph;
- R8
- H; y
- R12
- H, bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo en
los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12
pueden ser de cadena lineal o ramificada.
Por arilo se entiende un sistema de anillo
aromático carbocíclico mono- o bicíclico que contiene 6 a 10 átomos
en el anillo o anillos.
Heteroarilo es un sistema de anillo aromático
mono- o bicíclico que tiene 4 a 11 miembros en el anillo, en el que
al menos un átomo en el sistema del anillo es un heteroátomo de la
serie N, O y S.
Los compuestos de fórmula I contienen al menos
dos centros de asimetría y, además, pueden contener más. Por
consiguiente, los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma
de sus racematos, mezclas racémicas, enantiómeros puros,
diastereómeros y mezclas de diastereómeros. La presente invención
comprende todas estas formas isoméricas de los compuestos de la
fórmula I. Estas formas isoméricas pueden obtenerse mediante
conocidos métodos, incluso si en algunos casos no se describieron de
manera específica.
Debido a que su solubilidad en agua es mayor que
la de los compuestos iniciales o básicos, las sales
farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para
aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión
farmacéuticamente aceptable. Sales por adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención
adecuadas son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y
ácido sulfúrico, así como de ácidos orgánicos tales como, por
ejemplo, ácido acético, ácido bencensulfónico, benzoico, cítrico,
etansulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico,
lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico,
p-toluenosulfónico y tartárico. Sales básicas
farmacéuticamente aceptables adecuadas son sales de amonio, sales de
metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio), sales de
metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio),
sales de trometanol
(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol),
dietanolamina, lisina o etilendiamina.
\newpage
Sales con un anión farmacéuticamente
inaceptable, tal como, por ejemplo, el trifluoroacetato, pertenecen
igualmente al marco de la invención como productos intermedios
útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables
y/o para ser empleadas en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo
en aplicaciones in vitro.
La expresión "derivado fisiológicamente
funcional", usada en esta memoria, se refiere a cualquier
derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula I
de acuerdo con la invención, por ejemplo un éster, que cuando se
administra a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, puede formar
(directa o indirectamente) un compuesto de fórmula I o uno de sus
metabolitos activos.
A los derivados fisiológicamente funcionales
pertenecen también profármacos de los compuestos de acuerdo con la
invención, tal como se describe, por ejemplo, en H. Okada y otros,
Chem. Pharm. Bull.1994, 42, 57-61. Dichos
profármacos se pueden metabolizar in vivo a un compuesto de
acuerdo con la invención. Estos profármacos pueden ser ellos mismos
activos o no.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden existir en diferentes formas polimorfas, por ejemplo
como formas polimorfas cristalinas y amorfas. Todas las formas
polimorfas de los compuestos de acuerdo con la invención pertenecen
al marco de la invención y constituyen un aspecto adicional de la
invención.
Todas las referencias al "compuesto o
compuestos de fórmula I" en lo sucesivo se refieren al compuesto
o a los compuestos de fórmula I tal como han sido descritos
anteriormente, así como a sus sales, solvatos y derivados
fisiológicamente funcionales tal como se describe en esta
memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención se refiere, además, al uso de
compuestos de fórmula I y a sus composiciones farmacéuticas como
ligandos de receptores PPAR. Los ligandos de receptores PPAR de
acuerdo con la invención son adecuados como moduladores de la
actividad de los receptores PPAR.
Los receptores activados por el proliferador de
peroxisomas (PPAR) son factores de transcripción que pueden ser
activados por ligandos y pertenecen a la clase de receptores de
hormonas nucleares. Existen tres isoformas de PPAR,
PPAR-alfa, PPAR-gamma y
PPAR-delta, que son codificadas por diferentes genes
(receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR):
structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima
K, Cell Struct Funct. oct. De 1993; 18(5):
267-77).
Existen dos variantes de
PPAR-gamma, PPAR-gamma_{1} y
gamma_{2}, que son el resultado de un uso alternativo de
promotores y del corte y empalme diferenciado del ARNm
(Vidal-Puig et a. J. Clin. Invest.,
97:2553-2561, 1996). Los diferentes PPAR poseen
distintas distribuciones tisulares y modulan diferentes funciones
fisiológicas. Los receptores PPAR desempeñan una función principal
en diferentes aspectos de la regulación de un gran número de genes
y los productos de dichos genes están implicados de forma crucial,
directa o indirectamente, en el metabolismo de los lípidos e
hidratos de carbono. Por lo tanto, por ejemplo, los receptores
PPAR-alfa juegan un papel importante en la
regulación del catabolismo de los ácidos grasos o del metabolismo de
las lipoproteínas en el hígado, mientras que
PPAR-gamma está crucialmente implicado, por ejemplo,
en la regulación de la diferenciación de los adipocitos. Sin
embargo, además, los receptores PPAR también están implicados en la
regulación de muchos otros procesos fisiológicos, incluyendo los
que no están directamente relacionados con el metabolismo de los
hidratos de carbono o los lípidos. La actividad de los diferentes
receptores PPAR puede ser modulada por diferentes ácidos grasos y
derivados de ácidos grasos, así como compuestos sintéticos en
diferentes grados.
Para estudios pertinentes acerca de las
funciones, efecto fisiológico y patofisiología, véanse: Joel Berger
et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435;
Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, nº. 4,
527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog.
Horm. Res. 2001; 56: 239-63.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula I que son adecuados para modular la actividad de
receptores PPAR, especialmente la actividad de los
PPAR-alfa y PPAR-gamma. Dependiendo
del perfil de modulación, los compuestos de fórmula I son adecuados
para el tratamiento, control y profilaxis de las indicaciones
descritas más adelante, y para otras numerosas aplicaciones
farmacéuticas relacionadas con éstas (véase, por ejemplo, Joel
Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53,
409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem.,
2000, Vol. 43, nº. 4, 527-550; Steven Kliewer et
al., Recent Prog. Horm. Res. 2001; 56: 239-63;
Jean-Charles Fruchart, Bart Staels y Patrick
Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis,
Pharmacological Research, Vol. 44, nº. 5,
345-52; 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne y
Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, NATURE,
Vol. 405, 25 de mayo de 2000; 421-4; Inés Pineda
Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval,
Jean-Charles Fruchart y Bart Staels: Peroxisome
proliferator-activated receptors: from
transcriptional control to clinical practice, Curr. Opin.
Lipidol. 12: 2001, 245-254).
\newpage
Compuestos de este tipo son particularmente
adecuados para el tratamiento y/o prevención de
1.
- -
- trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de la utilización de la glucosa
- -
- trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina
2. Diabetes mellitus, especialmente la diabetes
de tipo 2, incluyendo la prevención de las secuelas asociadas a
ésta.
Son aspectos particulares relacionadas con
ésta:
- -
- hiperglucemia,
- -
- mejora de la resistencia a la insulina,
- -
- mejora de la tolerancia a la glucosa,
- -
- protección de las células \beta del páncreas
- -
- prevención de enfermedades macro y microvasculares
3. Dislipidemias y sus secuelas tales como, por
ejemplo, aterosclerosis, cardiopatía coronaria, enfermedades
cerebrovasculares, etc., especialmente (pero sin limitarse a éstos)
las caracterizadas por uno o más de los factores siguientes:
- -
- altas concentraciones de triglicéridos en el plasma, altas concentraciones de triglicéridos en el plasma posprandial,
- -
- bajas concentraciones de colesterol HDL
- -
- bajas concentraciones de lipoproteína ApoA
- -
- altas concentraciones de colesterol LDL
- -
- partículas de colesterol LDL de baja densidad
- -
- altas concentraciones de lipoproteína ApoB
4. Varios estados diferentes que se pueden
asociar con el síndrome metabólico, tales como:
- -
- obesidad (exceso de peso), incluyendo obesidad abdominal
- -
- trombosis, estados hipercoagulables y protrombóticos (arteriales y venosos)
- -
- hipertensión arterial
- -
- insuficiencia cardíaca, tal como por ejemplo (pero no limitada a ésta), cardiopatía hipertensiva o cardiomiopatía tras el infarto de miocardio
5. Por ejemplo, otros trastornos o afecciones en
los que pueden estar implicadas las reacciones inflamatorias o la
diferenciación celular son:
- -
- aterosclerosis tal como, por ejemplo (pero no limitada a ésta), esclerosis coronaria incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio, apoplejía
- -
- restenosis o reoclusión vascular
- -
- enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, por ejemplo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa
- -
- pancreatitis
- -
- otros estados inflamatorios
- -
- retinopatía
- -
- tumores de adipocitos
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- -
- carcinomas lipomatosos tales como, por ejemplo, liposarcomas
- -
- tumores sólidos y neoplasmas tales como, por ejemplo (pero no limitados a estos), carcinomas del tracto gastrointestinal, del hígado, de las vías biliares y del páncreas, tumores endocrinos, carcinomas de los pulmones, de los riñones y de las vías urinarias, del tracto genital, carcinomas de la próstata, etc.
- -
- enfermedades mieloproliferantes agudas y crónicas y linfomas
- -
- angiogénesis
- -
- enfermedades neurodegenerativas
- -
- enfermedad de Alzheimer
- -
- esclerosis múltiple
- -
- enfermedad de Parkinson
- -
- dermatosis eritematoescamosas, tales como, por ejemplo, psoriasis
- -
- acné común
- -
- otras enfermedades de la piel y estados dermatológicos que son modulados por el PPAR
- -
- eczemas y neurodermatitis
- -
- dermatitis tales como, por ejemplo, dermatitis seborreica o fotodermatitis
- -
- queratitis y queratosis, tales como por ejemplo, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actínica, queratosis fotoinducida o queratosis folicular
- -
- queloides y profilaxis queloide
- -
- verrugas, incluyendo condilomas o condilomas acuminata
- -
- infecciones por el virus del papiloma humano (VPH) tales como, por ejemplo, papilomatosis venéreas, verrugas víricas, tales como, por ejemplo, molluscum contagiosum, leucoplasia
- -
- dermatosis papular, por ejemplo, liquen plano
- -
- cáncer de piel tales como, por ejemplo, carcinomas de células basales, melanomas o linfomas cutáneos de linfocitos T
- -
- tumores epidérmicos benignos localizados tales como, por ejemplo, queratodermia, nevos epidérmicos
- -
- sabañones
- -
- hipertensión arterial
- -
- síndrome X
- -
- síndrome del ovario poliquístico (SOP)
- -
- asma
- -
- osteoartritis
- -
- lupus eritematoso (LE) o enfermedades reumáticas inflamatorias, tales como, por ejemplo, artritis reumatoide
- -
- vasculitis
- -
- síndrome de Wasting (caquexia)
- -
- gota
- -
- síndrome de isquemia/reperfusión
- -
- síndrome disneico agudo (SDA)
La cantidad de un compuesto conforme a la
fórmula I, necesaria para lograr el efecto biológico deseado,
depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto
específico elegido, del uso pretendido, del modo de administración
y del estado clínico del paciente. Generalmente, la dosis diaria
está comprendida en el intervalo de 0,001 mg a 100 mg (típicamente
de 0,01 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por
ejemplo 0,1 a 10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar
comprendida, por ejemplo, en el intervalo de 0,001 mg a 1,0 mg/kg,
la cual se puede administrar adecuadamente en forma de infusión de
10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Soluciones adecuadas
para infusión para estos propósitos pueden contener, por ejemplo, de
0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Dosis
individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del
ingrediente activo. Por lo tanto, las ampollas para inyectables
pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las
formulaciones de una sola dosis que se pueden administrar por vía
oral, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden
contener, por ejemplo, de 0,05 a 1000 mg, típicamente de 0,5 a 600
mg. Para la terapia de los estados antes mencionados, se pueden
utilizar los compuestos conformes a la fórmula I como el propio
compuesto, pero preferiblemente están en forma de una composición
farmacéutica con un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo
debe ser aceptable, en el sentido de ser compatible con los demás
ingredientes de la composición, y no ser perjudicial para la salud
del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o
ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de una
dosis única, por ejemplo en forma de un comprimido, que puede
contener de 0,05% a 95% en peso del ingrediente activo. Pueden estar
presentes asimismo otras sustancias farmacéuticamente activas,
incluidos otros compuestos conformes a la fórmula I. Las
composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden
preparar mediante alguno de los métodos farmacéuticos conocidos,
que consisten esencialmente en mezclar los ingredientes con
vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.
Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención son las adecuadas para la administración oral, rectal,
tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo,
subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el
modo de administración más adecuado depende en cada caso individual
de la naturaleza y gravedad del estado que se va a tratar, y de la
naturaleza del compuesto conforme a la fórmula I utilizado en cada
caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones recubiertas
de liberación lenta también pertenecen al marco de la invención. Se
prefieren las formulaciones resistentes a ácidos y al jugo gástrico.
Revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden
acetato-ftalato de celulosa,
poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de
hidroxipropilmetil-celulosa y polímeros aniónicos de
ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.
Preparaciones farmacéuticas adecuadas para la
administración oral pueden estar en forma de unidades independientes
tales como, por ejemplo, cápsulas, sellos, comprimidos para chupar
o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad
definida del compuesto conforme a la fórmula I; en forma de polvos o
gránulos, en forma de disolución o suspensión en un líquido acuoso
o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua
en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, se pueden
preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una
etapa en la que el ingrediente activo y el vehículo (que puede
consistir en uno o más ingredientes adicionales) se ponen en
contacto. En general, las composiciones se producen por mezcladura
uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido
y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se
moldea si es necesario. Por lo tanto, se puede preparar así un
comprimido, por ejemplo, por compresión o moldeo de un polvo o
gránulos del compuesto, eventualmente con uno o más ingredientes
adicionales. Los comprimidos se pueden producir por compresión del
compuesto en forma fluida tal como, por ejemplo, un polvo o
gránulos, eventualmente mezclado con un aglutinante, deslizante,
diluyente inerte y/o uno (o más) agente(s)
tensioactivo(s)/dispersante(s),
en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo y humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.
en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo y humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.
Composiciones farmacéuticas que son adecuadas
para administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para
chupar que contienen un compuesto conforme a la fórmula I con un
potenciador de sabor, normalmente sacarosa y goma arábiga o
tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base
inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones
acuosas estériles de un compuesto conforme a la fórmula I, que
preferiblemente son isotónicas con la sangre del receptor previsto.
Estas preparaciones preferiblemente se administran por vía
intravenosa, si bien la administración también puede ser por
inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas
preparaciones se pueden preparar preferiblemente mezclando el
compuesto con agua y haciendo la disolución resultante estéril e
isotónica con la sangre. Composiciones inyectables de acuerdo con la
invención, en general, contienen de 0,1 a 5% en peso del compuesto
activo.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración rectal están preferiblemente en forma de supositorios
de una sola dosis. Éstas se pueden preparar mezclando un compuesto
conforme a la fórmula I con uno o más vehículos sólidos
convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla
resultante.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para uso
tópico en la piel, preferiblemente están en forma de pomada, crema,
loción, pasta, pulverizador, aerosol o aceite. Como vehículos se
pueden usar vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y
combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente
activo generalmente está presente en una concentración de 0,1 a 15%
en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%.
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También es posible una administración
transdérmica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para usos
transdérmicos pueden estar en forma de emplastos individuales que
son adecuados para un contacto con la epidermis del paciente a
largo plazo. Emplastos de este tipo contienen adecuadamente el
ingrediente activo en una disolución acuosa eventualmente
tamponada, disuelta y/o dispersada en un adhesivo o dispersada en un
polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es de
aproximadamente 1% a 35%, con preferencia aproximadamente de 3% a
15%. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo sea
liberado por electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por
ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318
(1986).
Los compuestos de las fórmulas I se distinguen
por efectos favorables sobre los trastornos metabólicos. Influyen
de forma beneficiosa sobre el metabolismo de los lípidos y azúcares,
en particular disminuyen el nivel de triglicéridos y son adecuados
para la prevención y tratamiento de la diabetes de tipo II y la
arteriosclerosis y sus diversas secuelas.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden administrar solos o combinados con una o más sustancias
farmacológicamente activas que tienen, por ejemplo, efectos
favorables sobre los trastornos metabólicos o los trastornos
frecuentemente asociados a ellos. Ejemplos de dichos medicamentos
son
- 1.
- medicamentos que disminuyen la glucosa en sangre, antidiabéticos,
- 2.
- ingredientes activos para el tratamiento de dislipidemias,
- 3.
- medicamentos antiateroscleróticos,
- 4.
- agentes contra la obesidad,
- 5.
- ingredientes activos antiinflamatorios
- 6.
- ingredientes activos para el tratamiento de tumores malignos
- 7.
- ingredientes activos antitrombocíticos
- 8.
- ingredientes activos para el tratamiento de la hipertensión arterial,
- 9.
- ingredientes activos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y
- 10.
- ingredientes activos para el tratamiento y/o prevención de complicaciones causadas por la diabetes o asociadas a la diabetes.
Se pueden combinar con los compuestos de acuerdo
con la invención de fórmula I, en particular para una mejora
sinérgica del efecto. La administración de la combinación del
ingrediente activo se puede producir por administración
independiente al paciente de los ingredientes activos, o en forma de
productos de combinación, en los cuales están presentes múltiples
ingredientes activos en una preparación farmacéutica.
Ejemplos que se pueden mencionar son:
Se describen antidiabéticos adecuados, por
ejemplo, en la Rote Liste 2001, capítulo 12, o en el USP Dictionary
of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville
2001. Los antidiabéticos incluyen todas las insulinas y derivados
de insulina, tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com)
o Apidra® y otras insulinas de acción rápida (véase el documento US
6.221.633), moduladores del receptor GLP-1 como se
describe en el documento WO 01/04146, o por ejemplo los descritos
en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S. Los ingredientes
activos hipoglucémicos eficaces por vía oral comprenden,
preferiblemente, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas,
oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa,
antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1,
inhibidores de DPP-IV, agentes de apertura del canal
de potasio, tales como por ejemplo, los descritos en los documentos
WO 97/26265 y WO 99/03861, sensibilizadores de insulina, inhibidores
de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la
gluconeogénesis y/o glicogenolisis, moduladores de la captación de
glucosa, compuestos que alteran el metabolismo de los lípidos y
conducen a un cambio en la composición lipídica de la sangre,
compuestos que reducen la ingesta de alimentos, moduladores de PPAR
y PXR, e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio
dependiente del ATP de las células beta.
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I combinados con insulina.
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I combinados con sustancias que
influyen en la producción de glucosa hepática, por ejemplo
inhibidores de la glucógeno-fosforilasa (véase los
documentos: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922 y
WO 03/104188).
En una forma de realización, se administran
compuestos de fórmula I combinados con una sulfonilurea, tal como,
por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o
glimepirida.
En una forma de realización, se administran
compuestos de fórmula I en combinación con un ingrediente activo
que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las
células beta, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida,
glipizida, glimepirida o repaglinida.
En una forma de realización, se administran
compuestos de fórmula I combinados con una biguanida, tal como por
ejemplo, metformina.
De nuevo en una forma de realización, se
administran compuestos de fórmula I en combinación con una
meglitinida, tal como, por ejemplo, repaglinida.
En una forma de realización, se administran los
compuestos de fórmula I en combinación con una tiazolidindiona, tal
como, por ejemplo, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los
compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's
Research Foundation, en particular
5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.
En una forma de realización, se administran
compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de DPPIV tal
como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 98/19998, WO
99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279, WO 01/72290, WO 02/38541 y WO
03/040174, en particular P 93/01 (cloruro de
1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-pentanamonio),
P-31/98, LAF237
(1-[2-[3-hidroxiadamant-1-ilamino)acetil]-pirrolidin-2-(S)-carbonitrilo),
TS021 (monobencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-1-[[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-acetil]pirrolidin-2-carbonitrilo).
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I combinados con un agonista de
PPAR-gamma, tal como, por ejemplo, rosiglitazona,
pioglitazona.
En una forma de realización, se administran
compuestos de fórmula I combinados con compuestos con un efecto
inhibidor de SGLT-1 y/ó 2, tal como se describe
directa o indirectamente, por ejemplo en los documentos WO
2004/007517, WO 2004/052902 y WO 2004/052903.
En una forma de realización, se administran
compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de
\alpha-glucosidasa, tal como, por ejemplo,
miglitol o acarbosa.
En una forma de realización, se administran
compuestos de fórmula I combinados con más de uno de los compuestos
antes mencionados, por ejemplo combinados con una sulfonilurea y
metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina,
insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y
troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de
la HMGCoA-reductasa, tal como lovastatina,
fluvastatina, pravastatina, simvastatina, ivastatina, itavastatina,
atorvastatina y rosuvastatina.
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de
la reabsorción de ácidos biliares (véanse, por ejemplo, los
documentos US 6.245.744, US 6.221.897, US 6.277.831, EP 0683773 y EP
0683774).
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I combinados con un adsorbente
polimérico de ácidos biliares, tal como por ejemplo, colestiramina y
colesevelam.
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de
absorción de colesterol, como se describe por ejemplo, en el
documento WO nº 0250027, o ezetimiba, tiquesida y pamaquesida.
En una forma de realización, se administran
compuestos de fórmula I combinados con un inductor del receptor de
LDL (véase, por ejemplo, el documento US 6.342.512).
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I combinados con agentes que
confieren volumen, preferiblemente agentes insolubles que confieren
volumen (véase, por ejemplo, algarroba/
Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax es un producto que contiene algarroba de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)). Es posible la combinación con Caromax® dentro de una preparación, o bien se pueden administrar por separado los compuestos de fórmula I y Caromax®. En relación con esto, Caromax® se puede administrar también en forma de productos alimenticios, tales como por ejemplo, en productos de panadería o barras de muesli.
Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax es un producto que contiene algarroba de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)). Es posible la combinación con Caromax® dentro de una preparación, o bien se pueden administrar por separado los compuestos de fórmula I y Caromax®. En relación con esto, Caromax® se puede administrar también en forma de productos alimenticios, tales como por ejemplo, en productos de panadería o barras de muesli.
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I en combinación con un agonista
de PPAR-alfa.
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I combinados con un agonista de
PPAR-alfa/gamma mixto, tal como por ejemplo, AZ 242
(Tesaglitazar, ácido
(S)-3-(4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil)-2-etoxipropiónico),
BMS 298585
(N-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-N-[[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]fenil]metil]glicina)
o como se describe en los documentos WO 99/62872, WO 99/62871, WO
01/40171, WO 01/40169, WO 96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO
03/020269, WO 00/64888 o WO 00/64876.
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I en combinación con un fibrato,
tal como, por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato,
bezafibrato.
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I combinados con ácido nicotínico
o niacina.
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de
CETP, p. ej., CP-529.414 (torcetrapib).
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de
ACAT.
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de
MTP, tal como por ejemplo, implitapida.
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I combinados con un
antioxidante.
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de
la lipoproteína-lipasa.
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de
la ATP-citrato-liasa.
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de
la escualeno-sintetasa.
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I combinados con un antagonista de
lipoproteína(a).
En una forma de realización de la invención, se
administran compuestos de fórmula I combinados con un inhibidor de
lipasa, tal como, por ejemplo, orlistat.
En una forma de realización, el ingrediente
activo adicional es la fenfluramina o dexfenfluramina. En otra forma
de realización, el ingrediente activo adicional es sibutramina.
En una forma de realización adicional se
administran compuestos de fórmula I en combinación con moduladores
de CART (véase
"Cocaine-amphetamine-regulated
transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric
emptying in mice" Asakawa, A, y otros, M.: Hormone and
Metabolic Research (2001), 33(9),
554-558), antagonistas de NPY, p. ej. hidrocloruro
de la
{4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]-ciclohexilmetil}amida
del ácido naftaleno-1-sulfónico
(CGP 71683A)), agonistas de MC4 (p. ej.
[2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-amida
del ácido
1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico;
( documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (p. ej.
hidrocloruro de la
1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-ilurea
(SB-334867-A)), agonistas de H3
(sal del ácido oxálico y la
3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona
(documento WO 00/63208)); agonistas del TNF, antagonistas del CRF
(p. ej.
[2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina
(documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (p. ej.
urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de \beta3 (p. ej.
hidrocloruro de
1-(4-cloro-3-metansulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxy)etilamino]-etanol
(documento WO 01/83451)), agonistas de la MSH (hormona estimulante
de melanocitos), agonistas de CCK-A (p. ej. sal del
ácido trifluoroacético del ácido
{2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexil-etil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético
(documento WO 99/15525)), inhibidores de reabsorción de serotonina
(p. ej. dexfenfluramina), compuestos serotoninérgicos y
noradrenérgicos mixtos (p. ej. documento WO 00/71549), agonistas de
5HT, p. ej. sal del ácido oxálico de
1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina
(documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de
galanina, hormonas del crecimiento (p. ej. hormona del crecimiento
humana), compuestos del éster butílico terciario del ácido
(6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
que liberan hormona del crecimiento (documento WO 01/85695)),
agonistas de la TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462
884), moduladores de la proteína 2 ó 3 de desacoplamiento, agonistas
de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew
C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia.
"Leptin agonists as a potential approach to the treatment of
obesity". Drugs of the Future (2001), 26(9),
873-881), agonistas de DA (bromocriptina,
doprexina), inhibidores de la lipasa/amilasa (p. ej., documento WO
00/40569), moduladores de PPAR (p. ej. documento WO 00/78312),
moduladores de RXR o agonistas de TR-\beta.
En una forma de realización de la invención, el
ingrediente activo adicional es leptina.
En una forma de realización, el ingrediente
activo adicional es dexanfetamina, anfetamina, mazindol o
fentermina.
En una forma de realización, se administran
compuestos de fórmula I combinados con medicamentos que tienen
efectos sobre la circulación coronaria y el sistema vascular, tales
como, por ejemplo, inhibidores de ACE (p. ej. ramipril),
medicamentos que actúan sobre el sistema de
angiotensina-renina, antagonistas de calcio,
bloqueadores beta, etc.
En una forma de realización, se administran
compuestos de fórmula I combinados con medicamentos que presentan un
efecto antiinflamatorio.
En una forma de realización, se administran
compuestos de fórmula I combinados con medicamentos que se usan en
la terapia del cáncer o prevención del cáncer.
Se entiende que cada una de las combinaciones
adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o
más de los compuestos antes mencionados, y opcionalmente una o más
sustancias farmacológicamente activas, se considere que están
comprendidas dentro de la protección de la presente invención.
La actividad de los compuestos se ensayó de la
manera siguiente:
Se analiza la potencia de las sustancias que se
unen al PPAR-alfa humano y lo activan de forma
agonista, usando una línea celular HEK transfectada estable (HEK =
human embryo kidney), que aquí se denomina
línea celular de indicador de PPAR-alfa. Contiene
dos elementos genéticos, un elemento indicador de luciferasa
(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)
y una proteína de fusión de PPAR-alfa
(GR-GAL4-PPARalfa-humano-LBD)
que media en la expresión del elemento indicador de luciferasa que
depende de un ligando del PPAR-alfa. La proteína de
fusión
GR-GAL4-PPARalfa-humano-LBD
expresada constitutiva y establemente se une en el núcleo celular
de la línea celular de indicador de PPAR-alfa por
la parte de la proteína GAL4 a los patrones de unión del ADN de
GAL4, 5' por encima del elemento indicador de luciferasa que es
integrado en el genoma de la línea celular. Existe únicamente una
pequeña expresión del gen indicador de luciferasa sin adición de un
ligando de PPAR alfa si se utiliza en el ensayo suero de ternero
fetal con ácidos grasos reducidos (cs-FCS). Los
ligandos del PPAR-alfa se unen y activan la proteína
de fusión de PPAR-alfa y, de este modo, dan lugar a
la expresión del gen indicador de luciferasa. La luciferasa que se
forma se puede detectar por quimioluminiscencia mediante un sustrato
adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
La línea celular de indicador de
PPAR-alfa se preparó en 2 etapas. En primer lugar,
se construyó el elemento indicador de luciferasa y se transfectó de
manera estable en células HEK. Con este objeto, cinco puntos de
unión del factor de transcripción de la levadura de GAL4 (en cada
caso 5'-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3') se
clonaron en 5' por encima de un activador de MMTV de 68 pb de
longitud mínima (nº de registro del Genbank V01175). La sección de
promotor mínima de MMTV contiene una caja CCAAT y un elemento TATA
con el fin de permitir una transcripción eficaz por la
ARN-polimerasa II. La clonación y secuenciación de
la construcción de GAL4-MMTV se produce de forma
análoga a la descrita por Sambrook J. et. al. (Molecular
cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Después se
clonó el gen completo de Photinus pyralis (nº de registro del
Genbank M15077) en 3' por debajo del elemento
GAL4-MMTV. Tras el secuenciado, el elemento
indicador de luciferasa consistente en cinco puntos de unión de
GAL4, el activador de MMTV y el gen de luciferasa, se volvieron a
clonar en un plásmido que confiere resistencia a la zeocina con el
fin de obtener el plásmido
pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo.
Este vector se transfectó en las células HEK de acuerdo con lo
expuesto por Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in
molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons,
Inc., 1995). A continuación se utilizó medio que contenía zeocina
(0,5 mg/ml) para seleccionar un clon de célula estable adecuado que
presentó muy poca expresión basal del gen de luciferasa.
En una segunda etapa, la proteína de fusión de
PPAR-alfa
(GR-GAL4-PPARalfa-humano-LBD)
se introdujo en el clon de célula estable descrito. Con este
objeto, inicialmente el ADNc que codifica los 76 aminoácidos
N-terminales del receptor de glucocorticoides (nº
de registro del Genbank P04150) se unió a la sección de ADNc que
codifica los aminoácidos 1 a 147 del factor de transcripción de la
levadura GAL4 (nº de registro del Genbank P04386). El ADNc del
dominio de unión del ligando del receptor PPAR-alfa
primario (aminoácidos S167-Y468; nº de acceso
S74349) se clonó en el extremo 3' de esta construcción
GR-GAL4. La construcción de fusión preparada de esta
forma
(GR-GAL4-PPAR-alfa-humano-LBD)
se volvió a clonar en el plásmido pADNc3 (Invitrogen) con el fin de
permitir la expresión constitutiva en él mediante el activador del
citomegalovirus. Este plásmido se linearizó con una endonucleasa de
restricción y se transfectó establemente en el clon celular
previamente descrito que contenía el elemento indicador de
luciferasa. La línea celular del receptor PPAR-alfa
acabada que contiene un elemento indicador de luciferasa y expresa
constitutivamente la proteína de fusión de PPAR-alfa
(GR-GAL4-PPAR-alfa-humano-LBD)
se aisló por selección con zeocina (0,5 mg/ml) y G418 (0,5
mg/ml).
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de los agonistas de
PPAR-alfa se determina en un ensayo de 3 días que se
describe a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Día 1
La línea celular indicadora del PPARalfa se
cultiva a una confluencia del 80% en medio DMEM (nº
41965-039, Invitrogen) que se mezcla con las
adiciones siguientes: cs-FCS al 10% (suero de
ternero fetal; nº SH-30068.03, Hyclone), zeocina
0,5 mg/ml (nº R250-01, Invitrogen), G418 0,5 mg/ml
(nº 10131-027, Invitrogen), disolución de
penicilina-estreptomicina al 1% (nº
15140-122, Invitrogen) y L-glutamina
2 mM (nº 25030-024, Invitrogen). El cultivo se
lleva a cabo en frascos de cultivo celular estándares (nº 353112,
Becton Dickinson) en un incubador de cultivo celular a 37ºC en
presencia de 5% de CO_{2} Las células al 80% de confluencia se
lavan una vez con 15 ml de PBS (nº 14190-094,
Invitrogen), se tratan con 3 ml de solución de tripsina (nº
25300-054, Invitrogen) a 37ºC durante 2 min, se
recogen en 5 ml del medio DMEM descrito y se cuentan en un contador
de células. Después de diluir a 500.000 células/ml, se siembran en
cada caso 35.000 células en cada pocillo de una placa de
microvaloración de 96 pocillos con una base de plástico
transparente (nº 3610, Corning Costar). Las placas se incuban en el
incubador de cultivo celular a 37ºC y con CO_{2} al 5% durante 24
h.
\vskip1.000000\baselineskip
Día 2
Los agonistas de PPAR-alfa que
se van a ensayar se disuelven en DMSO con una concentración 10 mM.
Esta disolución madre se diluye en DMEM (nº
41965-039, Invitrogen) que se mezcla con
cs-FCS al 5% (nº SH-30068.03,
Hyclone), L-glutamina 2 mM (nº
25030-024, Invitrogen) y los antibióticos
previamente descritos (zeocina, G418, penicilina y
estreptomicina).
Las sustancias de ensayo se ensayan con 11
concentraciones diferentes en el intervalo de 10 \muM a 100 pM.
Los compuestos más potentes se ensayan con concentraciones en el
intervalo de 1 \muM a 10 pM o entre 100 nM y 1 pM.
El medio de la línea celular de indicador de
PPAR-alfa sembrada el día 1 se elimina completamente
por aspiración, y se añaden inmediatamente a las células las
sustancias de ensayo diluidas en el medio. La dilución y adición de
las sustancias se lleva a cabo mediante un robot (Beckman FX). El
volumen final de las sustancias de ensayo diluidas en el medio es
100 \mul por pocillo de una placa de microvaloración de 96
pocillos. La concentración de DMSO en el ensayo es menor que 0,1%
en vol/vol con el fin de evitar efectos citotóxicos del disolvente.
Cada placa se cargó con un agonista de PPAR-alfa
patrón, que se diluyó igualmente en 11 concentraciones diferentes,
con el fin de demostrar el funcionamiento del ensayo en cada placa
individual. Las placas de ensayo se incuban en un incubador a 37ºC y
CO_{2} al 5% durante 24 h.
\vskip1.000000\baselineskip
Día 3
Las células PPAR-alfa
indicadoras tratadas con las sustancias de ensayo se eliminan del
incubador y se aspira el medio. Las células se lisan pipeteando 50
\mul de reactivo Bright Glo (firma Promega) en cada pocillo de
una placa de microvaloración de 96 pocillos. Después de incubar a
temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos, se miden
las placas de microvaloración en el luminómetro (Trilux de Wallac).
El tiempo de medición por cada pocillo de la placa de
microvaloración es de 1 s.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos sin procesar del luminómetro se
transfieren a un fichero de Microsoft Excel. Se calculan las
gráficas del efecto de la dosis y los valores CE50 de los agonistas
del PPAR, utilizando el programa XL.Fit como especifica el
fabricante (IDBS).
Los valores de CE50 del
PPAR-alfa para los compuestos de los Ejemplos 1 a 18
en este ensayo están en el intervalo de 0,6 nM a >10 \muM.
Los compuestos de acuerdo con la invención de
fórmula I activan el receptor PPAR-alfa y, de este
modo, dan lugar por ejemplo análogamente a fibras en la disminución
de la utilización clínica de triglicéridos en el organismo (véanse,
por ejemplo, J.-Ch. Fruchard et al.: PPARS, Metabolic Disease
and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, nº.
5.345-52, 2001; S. Kersten et al.: Roles of
PPARs in health and disease, NATURE, Vol. 405, 25 de mayo de
2000, 421-4; I. Pineda et al.: Peroxisome
proliferator-activated receptors: from
transcriptional control to clinical practice, Curr. Opin.
Lipidol. 12: 2001, 245-254).
\vskip1.000000\baselineskip
Se emplea un sistema de transfección transitoria
para determinar la actividad de PPAR-gamma celular
de agonistas de PPAR. El sistema se basa en la utilización de un
plásmido indicador de luciferasa
(pGL3básico-5xGAL4-TK) y de un
plásmido de expresión de PPAR-gamma
(pADNc3-GAL4-humanoPPAR-gammaLBD).
Se transfieren transitoriamente ambos plásmidos en células de riñón
embrionario humano (células HEK). A continuación existe expresión en
estas células de la proteína de fusión
GAL4-humanoPPAR-gammaLBD que se une
a los puntos de unión GAL4 del plásmido indicador. En presencia de
un ligando activo de PPAR-gamma, la proteína de
fusión activada
GAL4-humanaPPAR-gammaLBD induce la
expresión del gen indicador de luciferasa, que puede detectarse en
forma de una señal de quimioluminiscencia tras la adición de un
sustrato de luciferasa. A diferencia de la línea celular indicadora
de PPAR-alfa transfectada de manera estable, en el
ensayo celular de PPARgamma los dos componentes (plásmido indicador
de luciferase y plásmido de expresión de
PPAR-gamma) se transfectan transitoriamente en
células HEK debido a que la expresión estable y permanente de la
proteína de fusión PPAR-gamma es citotóxica.
\vskip1.000000\baselineskip
El plásmido indicador de luciferasa
pGL3básico-5xGAL4-TK se basa en el
vector pGL3básico de Promega. El plásmido indicador se prepara
clonando cinco puntos de unión del factor de transcripción GAL4 de
la levadura (cada punto de unión con la secuencia
5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'), junto
con una sección de activador de timidina cinasa de 160 pb de
longitud (nº de registro del Genbank AF027128) en 5' por encima del
pGL3básico. 3' por debajo del promotor de timidina cinasa está el
gen de luciferasa completo de Photinus pyralis (nº de registro del
Genbank M15077) que es ya un constituyente del plásmido pGL3básico
utilizado. La clonación y el secuenciado del plásmido indicador
pGL3básico-5xGAL4-TK tuvo lugar en
analogía a la descripción en Sambrook J. et. al. (Molecular
cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989).
Se preparó el plásmido de expresión
pADNc3-GAL4-humanoPPARgammaLBD de
PPAR-gamma clonando en primer lugar el ADNc que
codifica los aminoácidos 1 a 147 del factor de transcripción GAL4 de
la levadura (nº de registro del Genbank P04386) en el plásmido
pADNc3 (de Invitrogen) 3' por debajo del activador de
citomegalovirus. Posteriormente, el ADNc del dominio de unión al
ligando (LBD) del receptor PPARgamma humano (aminoácidos
I152-Y475; nº de registro g1480099) 3' por debajo
del dominio de unión del ADN de GAL4. La clonación y el secuenciado
del plásmido indicador
pADNc3-GAL4-PPARgamaLBDhumano tuvo
lugar de nuevo en analogía a la descripción en Sambrook J. et.
al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press,
1989).
Junto al plásmido indicador de luciferase
pGL3básico-5xGAL4-TK y el plásmido
de expresión
pADNc3-GAL4-PPAR-gammaLBDhumano
de PPAR*, utilizado también para el ensayo de
PPAR-gamma celular se utilizan el plásmido de
referencia pRL-CMV (de Promega) y el plásmido
pBluescript SK(+) de Stratagene. Los cuatro plásmidos se prepararon
utilizando un kit de preparación de plásmidos de Qiagen, que
garantiza un plásmido de calidad con un contenido mínimo de
endotoxina, antes de la transfección en células HEK.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de los agonistas de
PPAR-gamma se determina en un ensayo de 4 días que
se describe a continuación. Antes de la transfección, las células
HEK se cultivan en medio DMEM (nº 41965-039,
Invitrogen) que se mezcla con las adiciones siguientes: FCS al 10%
(nº 16000-044, Invitrogen), solución de
penicilina-estreptomicina al 1% (nº
15140-122, Invitrogen) y L-glutamina
2 mM (nº 25030-024, Invitrogen).
\vskip1.000000\baselineskip
Día 1
En primer lugar se prepara la solución A, una
mezcla de transfección que contiene los cuatro plásmidos descritos
anteriormente además de medio DMEM. Se utilizan las siguientes
cantidades para preparar hasta 3 ml de solución A para cada placa
de microvaloración de 96 pocillos para un ensayo: 2622 \mul medio
DMEM exento de antibiótico y suero (nº 41965-039,
Invitrogen), 100 \mul de plásmido de referencia
pRL-CMV (1 ng/\mul), 100 \mul de plásmido
indicador de luciferasa
pGL3básico-5xGAL4-TK (10 ng/\mul),
100 \mul de PPARgamma plásmido de expresión
pcDNA3-GAL4-humanoPPARgammaLBD (100
ng/\mul) y 78 \mul de plásmido pBluescript SK(+) (500
ng/\mul). A continuación se preparan 2 ml de solución B mezclando
1,9 ml de medio DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) con
100 \mul de reactivo de transfección PolyFect (frima Qiagen) para
cada placa de microvaloración de 96 pocillos. Posteriormente, se
mezclan 3 ml de solución A con 2 ml de solución B para dar 5 ml de
solución C, que se mezcla a fondo mediante pipeteado múltiple y se
incuba a temperatura ambiente durante 10 min.
Células HEK confluentes al 80% procedentes de un
frasco de cultivo celular con una capacidad de 175 cm^{3} se
lavan una vez con 15 ml de PBS (nº 14190-094,
Invitrogen) y se tratan con 3 ml de solución de tripsina (nº
25300-054, Invitrogen) a 37ºC durante 2 min. Las
células se absorben a continuación en 15 ml de DMEM (nº
41965-039, Invitrogen) que se mezcla con FCS al 10%
(nº 16000-044, Invitrogen), solución de
penicilina-estreptomicina al 1% (nº
15140-122, Invitrogen) y L-glutamina
2 mM (nº 25030-024, Invitrogen). Una vez se ha hecho
el recuento de la suspensión celular en un contador de células, la
suspensión se diluye hasta 250.000 células/ml. Se mezclan 15 ml de
esta suspensión celular con 5 ml de solución C para una placa de
microvaloración. Se siembran 200 \mul de la suspensión en cada
pocillo de una placa de microvaloración de 96 pocillos con una base
de plástico transparente (nº 3610, Corning Costar). Las placas se
incuban en una incubadora de cultivo celular a 37ºC y con CO_{2}
al 5% durante 24 h.
\vskip1.000000\baselineskip
Día 2
Los agonistas de PPAR que se van a ensayar se
disuelven en DMSO con una concentración 10 mM. Esta solución madre
se diluye en medio DMEM (nº 41965-039, Invitrogen)
que se mezcla con Ultroser al 2% (nº 12039-012,
Biosepra), solución de penicilina-estreptomicina al
1% (nº 15140-122, Invitrogen) y
L-glutamina 2 mM (nº 25030-024,
Invitrogen). Se ensayan las sustancias de ensayo en un total de 11
concentraciones diferentes en el intervalo entre 10 \muM y 100 pM.
Se ensayan compuestos más potentes en intervalos de concentración
entre 1 \muM y 10 pM.
El medio de las células HEK transfectadas y
sembradas el día 1 se elimina completamente por aspiración, y se
añaden a las células inmediatamente las sustancias de ensayo
diluidas en el medio. La dilución y adición de las sustancias se
lleva a cabo mediante un robot (Beckman FX). El volumen final de las
sustancias de ensayo diluidas en medio es 100 \mul por pocillo de
una placa de microvaloración de 96 pocillos. Se carga cada placa
con un agonista de PPAR-gamma estandar, que se
diluye asimismo en 11 concentraciones diferentes, con el fin de
demostrar el funcionamiento del ensayo en cada placa individual. Las
placas de ensayo se incuban en una incubadora a 37ºC y CO_{2} al
5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Día 4
Tras la eliminación del medio por aspiración, se
añaden a cada pocillo 50 \mul de reactivo
Dual-Glo^{TM} (Dual-Glo^{TM}
Luciferase Assay System; Promega) de acuerdo con las instrucciones
del fabricante a fin de lisar las células y proporcionar el
sustrato para la luciferasa de la luciérnaga (Photinus pyralis)
formada en las células. Tras la incubación a temperatura ambiente
en la oscuridad durante 10 minutos, se mide la quimioluminiscencia
mediada por la luciferasa de la luciérnaga con un instrumento de
medición (tiempo de medición/pocillo 1 s; Trilux de la firma
Wallac). A continuación se añaden 50 \mul de reactivo
Dual-Glo^{TM} Stop & Glo
(Dual-Glo^{TM} Luciferase Assay System; Promega)
a cada pocillo a fin de interrumpir la actividad de la luciferasa de
la luciérnaga y proporcionar el sustrato para la luciferasa de
Renilla expresada por el plásmido pRL-CMV de
referencia. Tras una incubación a temperatura ambiente en la
oscuridad durante 10 minutos, se mide otra vez la
quimioluminiscencia mediada por la luciferasa de la Renilla en un
instrumento de medición durante 1 s/pocillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos sin procesar del luminómetro se
transfieren a un fichero de Microsoft Excel. Se determina la
relación de actividad de la luciferasa de luciérnaga/Renilla para
cada medida procedente de un pocillo de la placa de microvaloración.
Se calculan las gráficas del efecto de la dosis y los valores CE50
de los agonistas del PPAR, a partir de las relaciones por el
programa XL.Fit como especifica el fabricante (IDBS).
Se midieron los valores de CE50 para el
PPAR-gamma en el intervalo de 1 nM a >10 \muM
para los agonistas de PPAR descritos en esta solicitud.
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la
invención, pero sin limitarla.
en lo
sucesivo:
Anillo A =
cis-ciclohexan-1,3-diilo;
W = CH; o=1; R2 = H; R3 = Metilo; X =
CH_{2}-O-CH_{2}; Y = CO; n=1; R8
= H. Cbz = benciloxicarbonilo
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I según la
invención se pueden obtener según los siguientes esquemas de
reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Procedimiento
A
En un disolvente inerte (por ejemplo ácido
acético), el compuesto A-1 (ácido
3-aminobenzoico) se hidrogena, a presión elevada y
a temperaturas entre 10ºC y 150ºC, utilizando hidrógeno sobre un
catalizador heterogéneo (por ejemplo dióxido de platino),
obteniéndose el compuesto A-2. Éste se transforma
con cloruro de tionilo en un alcohol R8-OH, en el
que R8 es como se definió anteriormente (excepto para R8 = H), en un
éster, obteniéndose el compuesto A-3. El compuesto
A-3 se hace reaccionar a continuación con un haluro
de bencilo (por ejemplo bromuro de bencilo) y una base (por ejemplo
carbonato de potasio o carbonato de cesio) en un disolvente inerte
(por ejemplo DMF, THF) para dar la dibencilamina
A-4. La reducción de A-4 con un
agente reductor (por ejemplo LiAlH_{4}) en un disolvente etéreo
(por ejemplo éter dietílico o THF) proporciona el alcohol
A-5.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En presencia de una base (por ejemplo hidruro de
sodio o terc-butóxido de potasio) y en un disolvente
inerte (por ejemplo THF, MTBE o DMF), el compuesto
A-5 se hace reaccionar con un compuesto B, preparado
utilizando procedimientos de la bibliografía, para dar el compuesto
A-6, en el que R1, R2, W y R3 son como se definieron
anteriormente. Utilizando hidrógeno sobre un catalizador
heterogéneo (por ejemplo hidróxido de paladio sobre carbono), el
compuesto A-6 se hidrogena para dar el compuesto
A-7, en el que R1, R2, W, R3 y R12 son como se
definieron anteriormente.
El compuesto A-7 se acopla con
derivados de ácido carboxílico C, en los que R4, R5, R6, R7 y R8 son
como se definieron anteriormente. Si se utilizan monoalquilésteres
de ácido dicarboxílico C, el acoplamiento es seguido de la
hidrólisis del éster (utilizando, por ejemplo, LiOH en
THF/metanol/agua para R8 = metilo o etilo). Esto proporciona el
compuesto A-8, en el que R1, R2, W, R3, R4, R5, R6 y
R7 son como se definieron anteriormente. Si se utilizan anhídridos
dicarboxílicos D, se obtiene directamente el compuesto
A-8 en el que R1, R2, W, R3, R4, R5, R6 y R7 son
como se definieron anteriormente.
Según este procedimiento, es posible sintetizar
los ejemplos 1 a 18.
Las abreviaturas utilizadas representan:
- Ac
- acetilo
- Bn
- bencilo
- Bu
- butilo
- iBu
- isobutilo
- tBu
- terc-butilo
- BuLi
- n-butil-litio
- Bz
- benzoilo
- Cbz
- carboxibencilo
- Cy
- ciclohexilo
- TLC
- cromatografía en capa fina
- DCI
- ionización química directa (en MS)
- DCM
- diclorometano
- DHP
- 2,3-dihidropirano
- DMAP
- 4-N,N-dimetilaminopiridina
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- sulfóxido de dimetilo
- EA
- acetato de etilo
- EDC
- N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl
- EI
- ionización por impacto electrónico (en MS)
- equiv.
- equivalente
- ESI
- ionización por atomización electrónica (in MS)
- Et
- etilo
- sat.
- saturado
- h
- hora
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HOBt
- 1-hidroxi-1H-benzotriazol x H2O
- HPLC
- cromatografía líquida de alto rendimiento, a alta presión
- LC-MS
- espectroscopía de masas acoplada a cromatografía líquida
- Me
- metilo
- MS
- espectroscopía de masas
- MsCl
- cloruro de metanosulfonilo
- MTBE
- éter metil terc-butílico
- RMN
- espectroscopía de resonancia magnética nuclear
- Pd/C
- paladio sobre carbono
- Ph
- fenilo
- IPr
- isopropilo
- nPr
- n-propilo
- Rf
- relación de retención (en TLC)
- RT
- temperatura ambiente
- Rt
- tiempo de retención (en HPLC)
- TBAF
- fluoruro de tetrabutilamonio
- TBAI
- yoduro de tetrabutilamonio
- p. ej.
- por ejemplo
\vskip1.000000\baselineskip
Es posible preparar otros compuestos por el
procedimiento mencionado anteriormente.
Síntesis del bloque de construcción de los
compuestos de la fórmula general D:
Se hace reaccionar etilmetilcetona con nitrito
de isoamilo y HCl en éter dietílico, lo cual proporciona
diacetilmonoxima (G. Buechi, J. Galindo, J. Org. Chem. (1991)
56(8), 2605-2606). Ésta se hace reaccionar
con m-metilbenzaldehido y HCl en ácido acético para
dar 3-óxido de
4,5-dimetil-2-m-toliloxazol
(P.M. Weintraub, J. Med. Chem. (1972) 15(4),
419-420). Este compuesto se hierve con cloruro de
fosforilo en cloroformo, lo cual da
4-clorometil-5-metil-2-m-toliloxazol
(M.S. Malamas, R.P. Carlson, D. Grimes, R. Howell, K. Glaser, I.
Gunawan, J.A. Nelson, M. Kanzelberger, U. Shah, D.A. Hartman, J.
Med. Chem. (1996) 39(1), 237-245). Este
compuesto se calienta a reflujo con yoduro de sodio en acetona, lo
cual da
4-yodometil-5-metil-2-m-toliloxazol
(A. Zlatkov, P. Peikov, J. Rodríguez-Álvarez, N. Danchev, I.
Nikolova, J. Mitkov, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. (2000)
35(10), 941-948):
C_{12}H_{12}INO (313,14), EM (ESI): 314
(M+H^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Análogamente a la síntesis del bloque de
construcción
4-yodometil-5-fenil-2-m-tolil-oxazol,
diacetilmonoxima y m-anisaldehído dieron
4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-metiloxazol.
C_{12}H_{12}INO_{2} (329,14),
MS(ESI): 330 (M+H^{+}).
Se añadieron a temperatura ambiente, 28,7 g de
bromuro de bencilo y a continuación 37 g carbonato de potasio a una
suspensión de 9,37 g de hidrocloruro de éster metílico del ácido
3-aminociclohexanocarboxílico en 78 ml de DMF. La
mezcla se agitó durante la noche. El control por LCMS demostró que
el material de partida había reaccionado completamente, dando una
mezcla 1:3,5 de éster metílico del ácido
3-dibencilaminociclohexanoico y éster bencílico del
ácido 3-dibencilaminociclohexanoico. Se añadieron
agua y MTBE, aproximadamente 150 ml de cada uno, a la solución de
reacción, se separó la fase orgánica, se extrajo de nuevo la fase
acuosa con MTBE y se combinaron las fases orgánicas. Esta fase
orgánica se lavó con aproximadamente 100 ml de agua y a
continuación con aproximadamente 50 ml de solución saturada de NaCl,
se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Se secó el residuo a
presión reducida, dando 23 g de la mezcla como un aceite. LCMS:
éster metílico del ácido
3-dibencilaminociclohexanoico: Rt = 1,243 min;
C_{22}H_{27}NO_{2} (337,47), LCMS (ESI): 338 (MH^{+}).
éster bencílico del ácido
3-dibencilaminociclohexanoico: Rt = 1,512 min;
C_{28}H_{31}N0_{2} (413,56), LCMS (ESI): 414 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron gota a gota, a 0ºC, 23 g de una
mezcla 1:3,5 de éster metílico del ácido
3-dibencilaminociclohexanoico y éster bencílico del
ácido 3-dibencilaminociclohexanoico a una suspensión
de 4,4 g de LiAlH_{4} en 250 ml de éter dietílico. La suspensión
se agitó a 0ºC durante 2 h y a continuación se enfrió utilizando 2
ml de EtOAc, y se añadieron 10 ml de KOH 10 N. A continuación se
añadieron 50 g de MgSO_{4} y se filtró la suspensión. Se digirió
el residuo con EtOAc durante 2 h y se filtró de nuevo. Se concentró
el filtrado, dando el producto como un aceite. C_{21}H_{27}NO
(309,46), LCMS (ESI): 310,2(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispusieron 5,0 g de
3-dibencilaminociclohexilmetanol y 1,72 g de KOtBu
en PhCl, y se añadieron 7,59 g de
4-yodometil-5-metil-2-p-toliloxazol
de una vez. Se agitó la mezcla durante 2 días a temperatura ambiente
y en una atmósfera de argón. Se añadió otro 1,0 g de KOtBu y se
continuó la agitación de la mezcla. A continuación, se completó la
reacción. Para el tratamiento, se añadieron agua y MTBE, se
separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua y solución
sat. de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La
cromatografía del residuo en gel de sílice (heptano/acetato de
etilo 10:1 \rightarrow 3:1) dio 7,0 g de
dibencil-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil]amina
como un aceite pardo. C_{33}H_{38}N_{2}O_{2} (494,68), LCMS
(ESI): 495,3 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 7,0 g de
dibencil-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil]amina
en 100 ml de
MeOH y se añadió paladio/carbono (10%). Se agitó la mezcla a una presión de hidrógeno de 5 bar y a temperatura ambiente durante la noche. Para el tratamiento, se filtró el catalizador y se concentró el filtrado. Éste dio 5,8 g de un aceite pardo claro. Éste se separó por HPLC preparativa, dando 2,0 g de 3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilamina y 0,5 g de bencil-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)ciclohexil]-amina como aceites pardos.
MeOH y se añadió paladio/carbono (10%). Se agitó la mezcla a una presión de hidrógeno de 5 bar y a temperatura ambiente durante la noche. Para el tratamiento, se filtró el catalizador y se concentró el filtrado. Éste dio 5,8 g de un aceite pardo claro. Éste se separó por HPLC preparativa, dando 2,0 g de 3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilamina y 0,5 g de bencil-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)ciclohexil]-amina como aceites pardos.
3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilamina:
C_{19}H_{26}N_{2}O_{2} (314,43), LCMS (ESI): 315
(MH^{+}).
Bencil-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)ciclohexil]-amina
C_{26}H_{32}N_{2}O_{2} (404,56): LCMS (ESI):
405 (MH^{+}).
405 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 50 mg de
3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil-amina
en 0,97 ml de DMF y se mezclaron con 32 mg de trietilamina. Se
añadieron a continuación 22 mg de anhídrido
cis-ciclobutano-1,2-dicarboxílico
y la solución se agitó a RT durante la noche. La solución se
purificó directamente por HPLC, lo que proporcionó 36 mg de ácido
2-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)ciclohexil-carbamoil]-ciclobutanocarboxílico.
C_{25}H_{32}N_{2}O_{5} (440,54), MS (ESI): 441
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las condiciones de reacción del
Ejemplo 1,
3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmethoximetil)-ciclohexilamina
y anhídrido 2,2-fenilsuccínico dan amida del ácido
2-fenil-N-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil]-succínico.
C_{25}H_{34}N_{2}O_{5} (442,56), MS (ESI): 443
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las condiciones de reacción del
Ejemplo 1,
3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmethoximetil)-ciclohexilamina
y anhídrido 2-fenilsuccínico dan amida del ácido
2-fenil-N-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil]-succínico.
C_{29}H_{34}N_{2}O_{5} (490,60), MS (ESI): 491
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las condiciones de reacción del
Ejemplo 1,
3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmethoximetil)ciclohexilamina
y el anhídrido
cis-ciclohexano-1,2-dicarboxílico
dan el ácido
2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil-carbamoil]-ciclohexanocarboxílico.
C_{27}H_{36}N_{2}O_{5} (468,60), MS (ESI): 469
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las condiciones de reacción del
Ejemplo 1,
3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilamina
y el anhídrido 2,2,3,3-tetrafluorosuccínico dan
amida del ácido
2,2,3,3-tetrafluoro-N-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil]-succínico.
C_{23}H_{26}F_{4}N_{2}O_{5} (48,.47), MS (ESI): 487
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las condiciones de reacción del
Ejemplo 1,
3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilamina
y el anhídrido
(S)-2-benciloxicarbonilamino-succínico
dan amida del ácido
(S)-2-benciloxicarbonilamino-N-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil]-succínico.
C_{31}H_{37}N_{3}O_{7} (563,66), MS (ESI): 564
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las condiciones de reacción del
Ejemplo 1,
3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilamina
y el anhídrido
cis-ciclopropano-1,2-dicarboxílico
dan el ácido
2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil-carbamoil]-ciclopropanocarboxílico.
C_{24}H_{30}N_{2}O_{5} (426,52), MS (ESI): 427
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las condiciones de reacción del
Ejemplo 1,
3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilamina
y el anhídrido
cis-ciclopentano-1,2-dicarboxílico
dan el ácido
2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil-carbamoil]-ciclopentanocarboxílico.
C_{26}H_{34}N_{2}O_{5} (454,57), MS (ESI): 455
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las condiciones de reacción del
Ejemplo 1,
3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilamina
y el anhídrido
cis-ciclobutano-1,2-dicarboxílico
dan el ácido
2-{bencil-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil]-carbamoil}-ciclobutanocarboxílico.
C_{32}H_{38}N_{2}O_{5} (530,67), MS (ESI): 531
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las condiciones de reacción del
Ejemplo 1,
3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmethoximetil]-ciclohexilamina
y el anhídrido 2,2-dimetilsuccínico dan amida del
ácido
N-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexil}-2,2-dimetilsuccínico.
C_{25}H_{34}N_{2}O_{6} (458,56), MS (ESI): 459
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las condiciones de reacción del
Ejemplo 1,
3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilamina
y el anhídrido 2-fenilsuccínico dan amida del ácido
N-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexil}-2-fenilsuccínico.
C_{29}H_{34}N_{2}O_{6} (506,60), MS (ESI): 507
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las condiciones de reacción del
Ejemplo 1,
3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilamina
y el anhídrido
cis-ciclohexan-1,2-dicarboxílico
dan el ácido
2-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilcarbamoil}-ciclohexanocarboxílico.
C_{27}H_{36}N_{2}O_{6} (484,60), MS (ESI): 485
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las condiciones de reacción del
Ejemplo 1,
3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilamina
y el anhídrido
cis-2,2,3,3-tetrafluorosuccínico dan
amida del ácido
2,2,3,3-tetrafluoro-N-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexil}-succínico.
C_{27}H_{36}N_{2}O_{6} (484,60), MS (ESI): 485
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las condiciones de reacción del
Ejemplo 1,
3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmethoximetil]-ciclohexilamina
y el anhídrido
(S)-2-benciloxicarbonil-aminosuccínico
dan amida del ácido
(S)-2-benciloxicarbonilamino-N-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexil}-succínico.
C_{31}H_{37}N_{3}O_{8} (579,65), MS (ESI): 580
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las condiciones de reacción del
Ejemplo 1,
3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilamina
y el anhídrido
cis-ciclopropano-1,2-dicarboxílico
dan el ácido
2-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilcarbamoil}-ciclopropanocarboxílico.
C_{24}H_{30}N_{2}O_{6} (442,52), MS (ESI): 443
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las condiciones de reacción del
Ejemplo 1,
3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilamina
y el anhídrido
cis-ciclopentano-1,2-dicarboxílico
dan el ácido
2-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilcarbamoil}-ciclopentanocarboxílico.
C_{26}H_{34}N_{2}O_{6} (470,57), MS (ESI): 471
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las condiciones de reacción del
Ejemplo 1,
3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilamina
y el anhídrido
cis-ciclobutano-1,2-dicarboxílico
dan el ácido
2-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilcarbamoil}-ciclobutanocarboxílico.
C_{25}H_{32}N_{2}O_{6} (456,54), MS (ESI): 457
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las condiciones de reacción del
Ejemplo 1,
3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilamina
y el anhídrido succínico dan amida del ácido
N-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexil}-succínico.
C_{23}H_{30}N_{2}O_{6} (430,51), MS (ESI): 431
(MH^{+}).
Claims (15)
1. Compuestos de fórmula I
en la que
significan:
el anillo A
cicloalcanodiilo-(C3-C8),
cicloalquenodiilo-(C3-C8), en los que en los anillos
de cicloalcanodiilo o cicloalquenodiilo uno o más átomos de carbono
pueden estar sustituidos por átomos de oxígeno;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R1 y R2, independientemente uno
del otro, H, F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3},
alquilo-(C1-C6),
O-alquilo-(C1-C6), SCF_{3},
SF_{5}, OCF_{2}-CHF_{2},
arilo-(C6-C10), ariloxi-(C6-C10),
OH, NO_{2};
o
R1 y R2, junto con el anillo de
fenilo, piridina, 1-H-pirrol,
tiofeno o furano, arilo-(C6-C10),
heteroarilo-(C5-C11) bicíclicos parcialmente
saturados o
insaturados;
- R3
- H, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C8), alquil-(C1-C3)-cicloalquilo-(C3-C8), fenilo, alquil-(C1-C3)-fenilo, heteroarilo-(C5-C6), alquil-(C1-C3)-heteroarilo-(C5-C6) o alquilo-(C1-C3) que está total o parcialmente sustituido por F;
- W
- CH, N, si o = 1;
- W
- O, S, NR9, si o = 0;
- X
- alcanodiilo-(C1-C6), en el que en el grupo alcanodiilo uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno;
- Y
- CO, SO, SO_{2};
- n
- 0-2;
- R4
- H, F, alquilo-(C1-C6);
- R5
- H, F, alquilo-(C1-C6);
- R6
- H, F, alquilo-(C1-C6);
R5 y R6, junto con los átomos de C
que los portan,
cicloalcan-(C3-C8)-1,2-diilo;
- R7
- H, alquilo-(C1-C6), alquenilo-(C2-C6), alquinilo-(C2-C6), O-alquilo-(C1-C6), O-alquenilo-(C2-C6), O-alquinilo-(C2-C6), cicloalquilo-(C3-C8), arilo-(C6-C10), heteroarilo-(C5-C11), O-cicloalquilo-(C3-C8), O-fenilo, NR10R11 que puede estar sustituido por O-alquilo-(C1-C6), O-alquenilo-(C2-C6), O-alquinilo-(C2-C6), O-cicloalquilo-(C3-C8), O-fenilo, O-heteroarilo-(C5-C11), y en los que cicloalquilo-(C3-C8), fenilo y heteroarilo-(C5-C11) pueden estar además sustituidos por alquilo-(C1-C6), eventualmente no sustituidos o total o parcialmente sustituidos por F, O-alquilo-(C1-C6), eventualmente no sustituidos o total o parcialmente sustituidos por F, Cl, Br, I, OH, NR10R11, CO-alquilo-(C1-C6), CO-arilo-(C6-C10), CO-heteroarilo-(C5-C11), C(O)-O-alquilo-(C1-C6), C(O)-O-arilo-(C6-C10), C(O)-O-heteroarilo-(C5-C11), SO_{2}-alquilo-(C1-C6), SO_{2}-arilo-(C6-C10), SO_{2}-heteroarilo-(C5-C11), pudiendo además el alquilo, arilo y heteroarilo estar sustituidos por alquilo-(C1-C6) o fenilo;
R6 y R7, junto con el átomo de C
que los portan.
cicloalcan-(C3-C8)-1,1-diilo;
- R8
- H, alquilo-(C1-C6);
- R9
- H, alquilo-(C1-C6) que no está sustituido o está sustituido por fenilo y fenilo;
- R10
- H, alquilo-(C1-C6), fenilo, CO-alquilo-(C1-C6), CO-arilo-(C6-C10), CO-alquil-(C1-C6)-arilo-(C6-C10), CO-heteroarilo-(C5-C11), C(O)-O-alquilo-(C1-C6), C(O)-O-alquil-(C1-C6)-arilo-(C6-C10), C(O)-O-arilo-(C6-C10), C(O)-O-heteroarilo-(C5-C11), SO2-alquilo-(C1-C6), SO2-alquilo-(C1-C6)-arilo-(C6-C10), SO2-alquil-(C1-C6)-SO2-alquilo-(C1-C6), SO2-arilo-(C6-C10), SO2-heteroarilo-(C5-C11), pudiendo estar además alquilo, arilo y heteroarilo sustituidos por alquilo-(C1-C6) o fenilo.
- R11
- H, alquilo-(C1-C6) que eventualmente está sustituido por fenilo, fenilo;
- R12
- H, bencilo;
así como sus sales y solvatos fisiológicamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1, en donde significan:
el anillo A
cicloalcanodiilo-(C3-C8) o
cicloalquenodiilo-(C3-C8), en los que en los anillos
cicloalcanodiilo o cicloalquenodiilo un átomo de carbono puede
sustituirse por un átomo de oxígeno;
- X
- alcanodiilo-(C1-C6), en el que en el grupo alcanodiilo el átomo de carbono C1 o C2 (con respecto al anillo A) puede estar sustituido por un átomo de oxígeno;
así como sales y solvatos fisiológicamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de fórmula I según las
reivindicaciones 1 ó 2, en donde significan:
- R1
- 3-alquilo-(C1-C4), 3-O alquilo-(C1-C4);
- R2
- H;
- R3
- alquilo-(C1-C4);
- W
- CH, si o = 1;
- X
- CH_{2}-O-CH_{2};
- n
- 1,
- R4
- H, F;
- R5
- H, F;
- R6
- H, F;
y R6, junto con el átomo de C que
los portan, son
cicloalcan-(C3-C8)-1,2-diilo;
o
- R7
- H, F, alquilo-(C1-C6), fenilo, NH-C(O)-O-CH2Ph;
- R8
- H; y
- R12
- H, bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Medicamento que contiene uno o más compuestos
de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Medicamento que contiene uno o más compuestos
de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y una o
más sustancias activas que tienen efectos beneficiosos en las
alteraciones metabólicas o en los trastornos asociados
frecuentemente a éstas.
6. Medicamento que contiene uno o más compuestos
de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o
más antidiabéticos.
7. Medicamento que contiene uno o más compuestos
de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o
más moduladores de lípidos.
\newpage
8. Uso de los compuestos de fórmula I según una
o más de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del
metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de utilización de la
glucosa.
9. Uso de los compuestos de fórmula I según una
o más de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos en
los que está implicada la resistencia a la insulina.
10. Uso de los compuestos de fórmula I según una
o más de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes
mellitus y sus secuelas.
11. Uso de los compuestos de fórmula I según una
o más de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o la prevención de dislipidemias y
sus secuelas.
12. Uso de los compuestos de fórmula I según una
o más de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o la prevención de estados
relacionados con el síndrome metabólico.
13. Uso de los compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, en combinación con al menos un compuesto
activo adicional, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o la prevención de trastornos del metabolismo de
ácidos grasos y trastornos de utilización de la glucosa.
14. Uso de los compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, en combinación con al menos un compuesto
activo adicional, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o la prevención de trastornos en los que está
implicada la resistencia a la insulina.
15. Procedimiento para la preparación de un
medicamento que contiene uno o más compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque comprende
mezclar el compuesto activo con un vehículo farmacéuticamente
aceptable y poner esta mezcla en una forma adecuada para su
administración.
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