ES2335513T3 - Derivados del acido 2-(3-2-(fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi)-propionico en calidad de ligandos de ppar (receptores activadospor proliferadores de peroxisomas) para el tratamiento de la hiperlipidemia y la diabetes. - Google Patents
Derivados del acido 2-(3-2-(fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi)-propionico en calidad de ligandos de ppar (receptores activadospor proliferadores de peroxisomas) para el tratamiento de la hiperlipidemia y la diabetes. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2335513T3 ES2335513T3 ES05772372T ES05772372T ES2335513T3 ES 2335513 T3 ES2335513 T3 ES 2335513T3 ES 05772372 T ES05772372 T ES 05772372T ES 05772372 T ES05772372 T ES 05772372T ES 2335513 T3 ES2335513 T3 ES 2335513T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- oxazol
- compounds
- ylmethoxymethyl
- cyclohexylmethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Compuestos de la fórmula I **(Ver fórmula)** en la que significan: R H, CF3; R1 H, CF3, alquilo(C1-C6), fenilo, fenoxi; R2 H, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4), CF3; o R1 y R2 junto con el anillo fenilo, un naftilo condensado; R3 alquilo(C1-C6); R4 alquilo(C1-C6), bencilo; R5 H, alquilo(C1-C6); estando excluidos los siguientes compuestos: ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico, ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilbutírico, ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-(4-bifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico, ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico, ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-naftil-oxazol-4-ilmetoximetil)-clclohexilmetoxly]-2-metilpropiónico, ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico, ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico, ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-p-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico, ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(2-naftil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico, ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico, ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(3-trifluorometil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico, así como sus sales farmacéuticamente tolerables y solvatos.
Description
Derivados del ácido
2-(3-2-(fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil-ciclohexilmetoxi)-propiónico
en calidad de ligandos de PPAR (receptores activados por
proliferadores de peroxisomas) para el tratamiento de la
hiperlipidemia y la diabetes.
La invención se refiere a derivados del ácido
acético con sustituyentes ciclohexilmetoxi, a procedimientos para
su preparación y a su aplicación como medicamentos, así como a sus
sales fisiológicamente tolerables y a sus derivados
fisiológicamente funcionales.
En el estado actual de la técnica ya se han
descrito compuestos con estructuras parecidas para el tratamiento
de hiperlipidemia y diabetes (documentos WO 2004/076427, WO
2003/020269).
La invención tenía por objeto encontrar
compuestos particularmente efectivos, que permitieran una modulación
del metabolismo lipídico y de los carbohidratos, aprovechable
terapéuticamente y que, por consiguiente, fueran adecuados para la
prevención y/o el tratamiento de enfermedades tales como diabetes
tipo 2 y aterosclerosis, así como de sus múltiples
complicaciones.
Esto se consiguió por una selección de los
compuestos descritos a continuación, los cuales, de manera
sorprendente, junto a un efecto PPARalfa particularmente bueno
muestran también un efecto PPARgamma correspondientemente
bueno.
Por lo tanto, la invención se refiere a
compuestos de la fórmula I,
en la que
significan:
- R
- H, CF_{3};
- R1
- H, CF_{3}, alquilo(C1-C6), fenilo, fenoxi;
- R2
- H, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4), CF_{3}; o
R1 y R2, junto con el anillo
fenilo, un naftilo
condensado;
- R3
- alquilo(C1-C6);
- R4
- alquilo(C1-C6), bencilo;
- R5
- H, alquilo(C1-C6);
\vskip1.000000\baselineskip
estando excluidos los siguientes compuestos:
ácido
2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,
ácido
2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilbutírico,
ácido
2-[cis-3-(5-metil-2-(4-bifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,
ácido
2-[cis-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,
ácido
2-[cis-3-(5-metil-2-naftil-oxazol-4-ilmetoximetil)-clclohexilmetoxly]-2-metilpropiónico,
ácido
2-[cis-3-(5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,
ácido
2-[cis-3-(5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,
ácido
2-[cis-3-(5-etil-2-p-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,
ácido
2-[cis-3-(5-etil-2-(2-naftil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,
ácido
2-[cis-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,
ácido
2-[cis-3-(5-etil-2-(3-trifluorometil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-
ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,
así como sus sales farmacéuticamente tolerables
y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos de la fórmula I, en
los que significan:
- R
- H;
- R1
- H, metilo, butilo, fenilo, fenoxi o CF_{3};
- R2
- H, metilo, metoxi o CF_{3};
R1 y R2, junto con el anillo
fenilo, un naftilo
condensado;
- R3
- etilo o propilo;
- R4
- metilo; y
- R5
- H.
\vskip1.000000\baselineskip
Los radicales alquilo en los sustituyentes R,
R1, R2, R3, R4 y R5 pueden ser tanto de cadena lineal como
ramificados.
Los compuestos de la fórmula I contienen al
menos dos centros de asimetría y, aparte de esto, pueden contener
más. Por ello, los compuestos de la fórmula I pueden existir en
forma de sus racematos, mezclas racémicas, enantiómeros puros,
diastereoisómeros y mezclas de diastereoisomeros. La presente
invención abarca todas estas formas isómeras de los compuestos de
la fórmula I. Estas formas isómeras se pueden obtener según métodos
conocidos, aún cuando en parte no se hayan descrito
expresamente.
Las sales farmacéuticamente tolerables son
particularmente apropiadas para aplicaciones médicas en virtud de
su gran solubilidad en agua, en comparación con los compuestos de
partida o los compuestos de base. Estas sales tiene que presentar
un anión o catión farmacéuticamente compatible. Sales por adición de
ácidos apropiadas, farmacéuticamente tolerables, de los compuestos
según la invención son sales de ácidos inorgánicos, tales como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido
metafosfórico, ácido nítrico y ácido sulfúrico, así como de ácidos
orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido
bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido
etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico,
ácido isetiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico,
ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido
p-toluenosulfónico y ácido tartárico. Sales básicas
apropiadas, farmacéuticamente tolerables, son sales de amonio, sales
de metales alcalinos (tales como sales de sodio y de potasio),
sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y de
calcio), trometamol
(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol),
dietanolamina, lisina o etilendiamina.
Las sales con un anión no farmacéuticamente
tolerable, tal como, por ejemplo, trifluoroacetato, pertenecen
asimismo al marco de la invención como productos intermedios útiles
para la preparación o la purificación de sales farmacéuticamente
tolerables y/o para la utilización en aplicaciones no terapéuticas,
por ejemplo, in vitro.
Los compuestos según la invención se pueden
presentar también en diversas formas polimorfas, por ejemplo como
formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas
de los compuestos según la invención pertenecen al marco de la
invención y son otro aspecto de la invención.
A continuación, todas las referencias a
"compuestos conformes a la fórmula (I)" se refieren a
compuestos de la fórmula I tal como se describieron anteriormente,
así como a sus sales y solvatos, tal como fueron aquí
descritas.
Esta invención se refiere, además, a la
utilización de compuestos de la fórmula I y de sus composiciones
farmacéuticas como ligandos del receptor de PPAR. Los ligandos del
receptor de PPAR conforme a la invención son apropiados como
moduladores de los receptores de la actividad del PPAR. Receptores
activados de proliferatores de peroxisomas (PPAR) son factores de
transcripción activables por ligandos, los cuales pertenecen a la
clase de los receptores de hormonas del núcleo. Existen tres
isoformas del PPAR, PPARalfa, PPARgamma y PPARdelta, los cuales son
codificados por distintos genes (Peroxisome
proliferator-activated receptor (PPAR): estructura,
mecanismos de activación y diversas funciones: Motojima K, Cell
Struct Funct. 1993 Oct; 18 (5): 267-77). De
PPARgamma existen dos variantes, PPARgamma_{1} y gamma_{2}, que
son el resultado de un empleo alternativo de promotores y de un
empalme diferencial del ARNm (Vidal-Puig et
al. J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996). Los
distintos receptores de PPAR poseen una diferente distribución en
los tejidos y modulan diferentes funciones fisiológicas. Los
receptores de PPAR juegan un papel clave en diferentes aspectos de
la regulación de un gran número de genes, cuyos productos génicos
participan decisivamente, directa o indirectamente, en el
metabolismo de lípidos y carbohidratos. Así, por ejemplo, los
receptores de PPARalfa juegan un importante papel en la regulación
del catabolismo de los ácidos grasos o del metabolismo de las
lipoproteínas en el hígado, mientras que por ejemplo PPARgamma
participa decisivamente en la regulación de la diferenciación de los
adipocitos. Además de esto, los receptores de PPAR participan
también en la regulación de otros muchos procesos fisiológicos,
también de aquellos que no se relacionan directamente con el
metabolismo de los carbohidratos y de los lípidos. La actividad de
los diferentes receptores de PPAR se puede modular en distinta
medida por diferentes ácidos grasos, derivados de ácidos grasos,
así como por compuests sintéticos. Reseñas correspondientes sobre
funciones, efecto fisiológico y patofisiología véanse en: Joel
Berger et al., Annu. Med. 2002, 53, 409-435.
Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, vol. 43, Nº 4,
527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog
Horm Res. 2001; 56: 239-63.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula I, los cuales son adecuados para la modulación de la
actividad de los receptores de PPAR, especialmente de la actividad
de PPARalfa y PPARgamma. Según el perfil de la modulación, los
compuestos de la fórmula I son adecuados para el tratamiento,
control y profilaxis de las indicaciones descritas a continuación,
así como de una serie de aplicaciones farmacéuticas relacionadas
con ellas (véanse, por ejemplo Joel Berger et al., Annu. Med.
2002, 53, 409-435. Timothy Wilson et al. J.
Med. Chem., 2000, vol. 43, nº 4, 527-550; Steven
Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56:
239-63; Jean-Charles Fruchart, Bart
Staels y Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and
Arteriosclerosis, Pharmacological Research, vol. 44, nº 5, 2001;
Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of
PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000; Ines
Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval,
Jean-Charles Fruchart and Bart Staels: Peroxisome
proliferator-activated receptors: from
transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12:
2001, 245-254).
Los compuestos de ese tipo son especialmente
apropiados para el tratamiento y/o la prevención de
1.
- -
- Alteraciones metabólicas de los ácidos grasos y alteraciones de la utilización de la glucosa
- -
- alteraciones en los que juega un papel la resistencia a la insulina.
2. Diabetes mellitus, en especial diabetes de
tipo 2, incluida la inhibición de las complicaciones posteriores
asociadas con ella.
En este caso son aspectos especiales
- -
- la hiperglucemia,
- -
- la mejora de la resistencia a la insulina,
- -
- lamejora de la tolerancia a la glucosa,
- -
- la protección de las células \beta del páncreas
- -
- la inhibición de enfermedades macro- y microvasculares
3. Dislipidemias y sus consecuencias, tales
como, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria,
enfermedades cerebrovasculares, etc, en especial aquellas (pero sin
limitarse a ellas) que se caracterizan por uno o varios de los
siguientes factores:
- -
- altas concentraciones de triglicéridos en plasma, altas concentraciones postprandiales de triglicéridos en plasma
- -
- baja concentración de colesterol HDL
- -
- bajas concentraciones de la lipoproteína ApoA
- -
- elevadas concentraciones de colesterol LDL
- -
- baja densidad de partículas de colesterol LDL
- -
- elevadas concentraciones de la lipoproteína ApoB
\newpage
4. Otros estados diferentes que pueden estar
asociados con el síndrome metabólico, tales como:
- -
- Adipositas (obesidad), incluida la obesidad abdominal
- -
- Trombosis, estados de hipercoagulabilidad y tendencia a la trombosis (arterial y venosa)
- -
- Hipertensión arterial
- -
- Insuficiencia cardíaca, tal como, por ejemplo (pero sin estar limitados a ellos) en estado posterior al infarto de miocardio, enfermedad cardíaca hipertensiva o cardiomiopatía
5. Otras enfermedades o estados en los que, por
ejemplo, juegan un papel las reacciones inflamatorias o la
diferenciación celular, son:
- -
- Aterosclerosis tal como, por ejemplo (pero sin estar limitados a ellos) esclerosis coronaria incluidas angina de pecho o infarto cardiaco, infarto cerebral
- -
- Restenosis vascular o reoclusión
- -
- Enfermedades intestinales inflamatorias crónicas tales como, por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa
- -
- Pancreatitis
- -
- Otros estados inflamatorios
- -
- Retinopatía
- -
- Tumores en células adiposas (adipose cell tumors)
- -
- Carcinoma de adipocitos tal como, por ejemplo, liposarcoma
- -
- Tumores sólidos y neoplasias tales como, por ejemplo (pero sin estar limitados a ellos) carcinomas del tracto gastro intestinal, del hígado, de las vías biliares y del páncreas, tumores endocrinos, carcinoma de pulmón, renal y órganos excretores de la orina, del tracto genital, carcinoma de próstata, etc.
- -
- Enfermedades y linfomas mieloproliferativos agudos y crónicos
- -
- Angiogénesis
- -
- Enfermedades neurodegenerativas
- -
- Enfermedad de Alzheimer
- -
- Esclerosis múltiple
- -
- Enfermedad de Parkinson
- -
- Dermatosis eritemato-escamosas tales como, por ejemplo psoriasis (descamación)
- -
- Acné vulgar
- -
- Otras enfermedades de la piel y estados dermatopatológicos que son modulados por PPAR
- -
- Eczemas y neurodermitis
- -
- Dermatitis tales como, por ejemplo dermatitis seborreica o fotodermatitis
- -
- Queratitis y queratosis tales como, por ejemplo, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actínica, queratosis foto-inducida o queratosis folicular
- -
- Queloides y profilaxis de queloides
- -
- Verrugas, incluidos condilosis o condilosis acuminada
- -
- Infecciones con papiloma viral humano (HPV) tales como, por ejemplo papilomatos venéricos, verrugas virales tales como, por ejemplo Molluscum contagiosum, leucoplaquia
- -
- Dermatosis papulosas tales como, por ejemplo liquen plano
- -
- Cáncer de piel tales como, por ejemplo, carcinoma de células basales, melanoma o linfomas cutáneos de células T
- -
- Tumores epidermoides benignos, localizados, tales como, por ejemplo, queratodermia, nevus epidérmico
- -
- Sabañones
- -
- Hipertensión arterial
- -
- Síndrome X
- -
- Síndrome de ovarios policísticos (PCOS)
- -
- Asma
- -
- Osteoartritis
- -
- Lupus eritematoide (LE) o enfermedades reumáticas inflamatorias tales como, por ejemplo, artritis reumatoide
- -
- Vasculitis
- -
- Emanciación (caquexia)
- -
- Gota
- -
- Síndrome de isquemia/reperfusión
- -
- Síndrome agudo de fallo respiratorio (ARDS) ("choque pulmonar").
\vskip1.000000\baselineskip
La cantidad de un compuesto conforme a la
fórmula I, necesaria para conseguir el efecto biológico deseado,
depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto
específico elegido, del uso pretendido, del modo de administración,
y del estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria está
comprendida en el intervalo de 0,001 mg a 100 mg (típicamente entre
0,01 mg y 50 mg) por día, por kilogramo de peso corporal, por
ejemplo 0,1-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa
puede oscilar, por ejemplo, en el intervalo de 0,001 mg a 1,0 mg/kg,
que puede ser administrada adecuadamente como infusión de 10 ng a
100 ng por kilogramo por minuto. Las soluciones para infusión
adecuadas para este fin pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10
mg por mililitro, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las
dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g de
principio activo. Así, las ampollas para inyección pueden contener,
por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis
unitaria que pueden ser administradas por vía oral, tales como, por
ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de
0,05 a 1000 mg, típicamente de 0,5 a 600 mg. Para la terapia de los
estados antes mencionados, los compuestos conformes a la fórmula I
se pueden utilizar como compuesto en sí, pero preferentemente se
presentan con un vehículo tolerable en forma de una composición
farmacéutica. Naturalmente, el vehículo debe ser tolerable, en el
sentido de que sea compatible con otros componentes de la
composición y no sea nocivo para la salud del paciente. El vehículo
puede ser un sólido o un líquido o ambos, y preferentemente se
formula con el compuesto como dosis individual, por ejemplo como
comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de principio
activo. Asimismo, pueden estar presentes otras sustancias
farmacéuticamente activas, incluidos otros compuestos conformes a
la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas conformes a la
invención se pueden preparar según uno de los métodos farmacéuticos
conocidos, los cuales consisten esencialmente en mezclar los
componentes con sustancias vehículo y/o coadyuvantes
farmacológicamente compatibles.
Las composiciones farmacéuticas conformes a la
invención son las adecuadas para la administración por vía oral,
rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por
ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa),
aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso
individual de la naturaleza y gravedad del estado que ha de ser
tratado, y de la naturaleza del compuesto de fórmula I empleado en
cada caso. También pertenecen al marco de la invención las
formulaciones en forma de grageas y las formulaciones en forma de
grageas de acción retardada. Se prefieren las formulaciones
resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Los
recubrimientos apropiados, resistentes a los jugos gástricos,
comprenden acetato-ftalato de celulosa,
acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido
metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.
Los compuestos farmacéuticos apropiados para la
administración oral pueden existir en unidades separadas tales
como, por ejemplo, cápsulas, obleas, comprimidos para chupar o
comprimidos que contienen una cantidad determinada del compuesto
conformes a la fórmula I; como polvos o granulados; como solución o
suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión
aceite en agua y agua en aceite. Estas composiciones, tal como se
acaba de mencionar, pueden ser preparadas según cualquier método
farmacéutico adecuado que comprenda una etapa en la que se ponen en
contacto el principio activo y el vehículo (que puede estar
compuesto por uno o varios componentes adicionales). Por lo
general, las composiciones se preparan mediante mezcladura uniforme
y homogénea del principio activo con un vehículo sólido, líquido
y/o finamente dividido, después de lo cual, en caso necesario, se
conforma el producto. Así, por ejemplo, se puede preparar un
comprimido prensando o moldeando un polvo o granulado del
compuesto, eventualmente con uno o más ingredientes adicionales. Se
pueden preparar los comprimidos prensando en una máquina adecuada
el compuesto, que se presenta en forma suelta, por ejemplo como un
polvo o granulado, mezclado eventualmente con un agente
aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno o varios agentes
tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden
preparar por moldeo del compuesto en forma de polvo, humectado con
un diluyente líquido inerte, en una máquina apropiada.
Las composiciones farmacéuticas que son
apropiadas para una administración peroral (sublingual) comprende
comprimidos para chupar que contienen un compuesto conforme con la
fórmula I con un saborizante, habitualmente sacarosa y goma arábiga
o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base
inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para
la administración parenteral comprenden preferentemente
preparaciones acuosas estériles de un compuesto conforme a la
fórmula I, las cuales son preferentemente isotónicas con la sangre
del receptor previsto. Estas preparaciones se administran
preferentemente por vía intravenosa, aunque también puede tener
lugar la administración como inyección por vía subcutánea,
intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden obtener
preferentemente mezclando el compuesto con agua, y esterilizando la
solución resultante y haciendo que sea isotónica con la sangre. Las
composiciones inyectables conformes a la invención contienen
generalmente de 0,1 a 5% en peso de compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la administración por vía rectal se presentan preferentemente como
dosis unitaria en forma de supositorios. Éstos se pueden preparar
mezclando un compuesto conforme a la fórmula I con uno o varios
vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y
moldeando la mezcla resultante.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para
la aplicación tópica sobre la piel se presentan preferentemente en
forma de pomada, crema, loción, pasta, esprai, aerosol o aceite.
Como vehículos se pueden emplear vaselina, lanolina,
polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas
sustancias. Generalmente, el principio activo se presenta en una
concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo
0,5 a 2%.
También es posible una administración
transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
aplicaciones transdérmicas se pueden presentar en forma de parches
individuales que son adecuados para el contacto estrecho y
prolongado con la epidermis del paciente. Emplastos de este tipo
contienen convenientemente el principio activo en una disolución
acuosa eventualmente tamponada, disuelta y/o dispersada en un
adherente o dispersada en un polímero. Una concentración apropiada
de principio activo varía entre aproximadamente 1% y 35%, con
preferencia entre aproximadamente 3% y 15%. Como una posibilidad
particular, el principio activo puede ser liberado por
electrotransporte o iontoforesis, tal como se describe, a modo de
ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Los compuestos de la fórmula I se caracterizan
por sus efectos favorables sobre las alteraciones metabólicas.
Influyen positivamente sobre el metabolismo de los lípidos y del
azúcar, disminuyen especialmente el nivel de los triglicéridos y
son adecuados para la prevención y el tratamiento de la diabetes
tipo II y arteriosclerosis, así como de sus numerosas
complicaciones.
Los compuestos conformes a la invención pueden
ser administrados solos o en combinación con una o varias sustancias
más farmacológicamente activas, que tienen, por ejemplo, efectos
favorables sobre los trastornos metabólicos o las afecciones
asociadas frecuentemente con ellos. Medicamentos de este tipo son,
por ejemplo
- 1.
- Medicamentos hipoglucemiantes, antidiabéticos,
- 2.
- Principios activos para el tratamiento de dislipidemias,
- 3.
- Medicamentos antiateroscleróticos,
- 4.
- Agentes antiadiposidad,
- 5.
- Principio activos antiinflamatorios,
- 6.
- Principios activos para el tratamiento de tumores malignos,
- 7.
- Principios activos antitrombóticos,
- 8.
- Principios activos para el tratamiento de hipertensión arterial,
- 9.
- Principios activos para el tratamiento de insuficiencia cardíaca, así como
- 10.
- Principios activos para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones que son provocadas por la diabetes o que están asociadas con la diabetes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden combinar con los compuestos de la
fórmula I conformes a la invención, en especial para mejorar el
efecto sinérgico. La administración de la combinación de principios
activos se puede efectuar por administración separada de los
principios activos al paciente o en forma de preparados combinados,
en donde están presentes varios principios activos en una
preparación farmacéutica.
A modo de ejemplo se mencionan:
Antidiabéticos apropiados son, por ejemplo, los
divulgados en la Rote Liste 2001, capítulo 12, o USP Dictionary of
USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003.
Los antidiabéticos comprenden todas las insulinas y derivados de
insulina, tales como, por ejemplo, Lantus® véase www.lantus.com) o
Apidra®, así como otras insulinas de acción rápida (véase el
documento US 6.221.633), moduladores del receptor de
GLP-1, tal como se describen en el documento WO
01/04146, o también como, por ejemplo, aquellos que se divulgaron
en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S. Los principios
activos hipoglucemiantes de acción oral comprenden preferentemente
sulfonilfureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas,
tiazolidindionas, inhibidores de la glucosidasa, antagonistas de
glucagón, agonistas de GLP-1 orales, inhibidores de
DPP-IV, abridores del canal de potasio, tales como,
por ejemplo, aquellos que se divulgaron en los documentos WO
97/26265 y WO 99/03861, sensibilizantes de insulina, inhibidores de
enzimas hepáticas que participan en la estimulación de la
gluconeogénesis y/o glucogenólisis, moduladores de la absorción de
la glucosa, compuestos que modifican el metabolismo de las grasas
que llevan a la modificación de la composición lipídica de la
sangre, compuestos que reducen la ingesta o la absorción de
productos alimenticios, moduladores de PPAR y PXR y principios
activos que actúan sobre el canal de potasio de células beta
dependiente de ATP.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con
insulina.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con
sustancias que tienen influencia sobre la producción hepática de la
glucosa, tales como, por ejemplo, inhibidores de glucógeno
fosforilasa (véanse los documentos: WO 01/94300, WO 02/096864, WO
03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188).
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea,
tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o
glimepirida.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con un principio activo
que actúa sobre el canal de potasio de las células beta dependiente
de ATP, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida,
glipizida, glimepirida o repaglinida.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con una biguanida, tal
como, por ejemplo, metformina.
En otra forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, tal
como, por ejemplo, repaglinida.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidindiona,
tales como, por ejemplo, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o
los compuestos divulgados en el documento WO 97/41097 de Dr.
Reddy's Research Foundation, en especial
5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]-fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de DPP
IV, tal como se describió, por ejemplo, en los documentos
WO98/19998, WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290,
WO02/38541, WO03/040174, en especial P 93/01 (cloruro de
1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-pentanoamonio),
P-31/98, LAF237
(1-[2-[3-hidroxiadamant-1-ilamino)acetil]pirrolidin-2-(S)-carbonitrilo),
TS021 ((monobencenosulfonato de (2S,
4S)-4-fluoro-1-[[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-acetil]-pirrolidin-2-carbonitrilo).
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
agonista de PPARgamma, tal como, por ejemplo, rosiglitazona,
pioglitazona.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con compuestos con
acción inhibidora sobre SGLT-1 y/o 2, tal como se
divulga directa o indirectamente, por ejemplo, en los documentos WO
2004/007517, WO 2004/052902 y WO 2004/052903.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la
\alpha-glucosidasa, tales como, por ejemplo,
miglitol o acarbosa.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los
compuestos mencionados precedentemente, por ejemplo, en combinación
con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa,
repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y
metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina,
etc.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la HMGCoA reductasa, tal como lovastatina,
fluvastatina, pravastatina, simvastatina, ivastatina, itavastatina,
atorvastatina, rosuvastatina.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la resorción de ácidos biliares (véanse, por ejemplo,
los documentos US 6.245.744, US 6.221.897, US 6.277.831, EP 0683
773, EP 0683 774).
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
adsorbedor polímero de ácidos biliares, tal como, por ejemplo,
colestiramina, colesevelam.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la resorción del colesterol, tal como se describen, por
ejemplo, en el documento WO 0250027, o ezetimiba, tiquesida,
pamaquesida.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inductor del receptor de LDL (véase, por ejemplo, el documento US
6.342.512).
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con materiales de carga,
preferentemente materiales de carga insolubles (véanse, por ejemplo,
Carob/Caromax (Zunft H J. et al., Carob pulp preparation for
treatment of hipercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001
Sep-Oct), 18(5), 230-6));
Caromax es un producto que contiene Carob de la empresa Nutrinova,
Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark
Höchst, 65926 Francfurt/Meno). La combinación con Caromax® puede
tener lugar en una preparación o por administración separada de
compuestos de la fórmula I y Caromax®. En este caso, Caromax®
también se puede administrar en forma de bollería o barritas de
muesli.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
agonista de PPARalfa.
En una forma de realización de la invención los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
agonista mixto de PPAR alfa/gamma tal como, por ejemplo, AZ 242
(tesaglitazar, ácido
(S)-3-(4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil-2-etoxipropiónico),
BMS 298585
(N-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-N-[[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]fenil]metil]glicina)
o tal como se describe en los documentos WO 99/62872, WO 99/62871,
WO 01/40171, WO 01/40169, WO 96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO
03/020269, WO 00/64888 o WO 00/64876.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
fibrato, tales como, por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozil,
clofibrato, bezafibrato.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con ácido
nicotínico o, respectivamente, niacina.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de CETP, por ejemplo, CP-529, 414
(torcetrapib).
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de ACAT.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de MTP, tal como, por ejemplo, implitapida.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
antioxidante.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la lipoproteín-lipasa.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la
ATP-citrato-liasa.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de escualeno sintetasa.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
antagonista de lipoproteínas.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de lipasa, tal como, por ejemplo, orlistato.
En una forma de realización, el otro principio
activo es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra forma de
realización, el otro principio activo es sibutramina.
En otra forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART
(véase
"Cocaine-amphetamine-regulated
transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric
emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.:Hormone and
metabolic Research (2001), 33(9), 554-558),
antagonistas de NPY, por ejemplo,
{4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)-metil]-ciclohexilmetil}-amida
del ácido naftalen-1-sulfónico;
hidrocloruro (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo,
[2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amida
del ácido
1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico;
(documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por ejemplo,
1-(2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-urea;
hidrocloruros (SB-334867-A)),
agonistas de H3 (sal de ácido oxálico de
3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1-ona
(documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF
(por ejemplo,
[2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amina
(documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo,
urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de \beta3 (por
ejemplo,
1-(4-cloro-3-metansulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)-etilamino]-etanol;
hidrocloruros (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona
estimulante de melanocitos), agonistas de CCK-A
(por ejemplo, sal de ácido trifluoroacético del ácido
{2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2-ciclohexil-etil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetil-indol-1-il}-acético
(documento WO 99/15525)); inhibidores de la reabsorción de
serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina), compuestos mixtos de
serotoninérgicos y noradrenérgicos (por ejemplo, documento WO
00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo, sal de ácido oxálico de
1-(3-etil-benzofuran-7-il)-piperazina
(documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de
galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo, hormona humana de
crecimiento), compuestos liberadores de la hormona de crecimiento
(éster ter-butílico del ácido
6-benciloxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
(documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el
documento EP 0 462 884), moduladores desacoplantes de la proteína 2
ó 3, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.;
Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina;
Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the
treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9),
873-881), agonistas de DA (bromocriptin, doprexin),
inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo documento WO 00/40569),
moduladores de PPAR (por ejemplo documento WO 00/78312), moduladores
de RXR o
agonistas de TR-\beta).
agonistas de TR-\beta).
En una realización de la invención, el otro
principio activo es leptina.
En una forma de realización, el otro principio
activo es dexanfetamina, anfetamina, mazindol o fentermina.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con medicamentos con
efectos sobre el sistema cardiocirculatorio y vascular, tales como,
por ejemplo, inhibidores de ACE (por ejemplo, ramipril),
medicamentos que actúan sobre el sistema de
angiotensina-renina, antagonistas de calcio,
beta-bloqueantes, etc.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con medicamentos de
acción antiinflamatoria.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con medicamentos que se
aplican para la terapia y la prevención del cáncer.
Se entiende que cada combinación apropiada de
los compuestos según la invención con uno o varios de los compuestos
precedentemente mencionados y, de manera optativa, una o varias
otras sustancias farmacológicamente activas se considera dentro del
área de protección de la presente invención.
\newpage
La eficacia de los compuestos se ensayó de la
siguiente manera:
Para el ensayo del poder de acción de sustancias
que se unen al PPARalfa humano y lo activan de manera agonista se
emplea una línea celular HEK (HEK= human embryo kidney) transfectada
de forma estable, la cual se denomina aquí como línea celular
informadora de PPARalfa. Ésta contiene dos elementos genéticos, un
elemento informador de la luciferasa
(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)
y una proteína de fusión de PPARalfa
(GR-GAL4-humanoPPARalpha-LBD),
la cual propicia la expresión del elemento informador de la
luciferasa en función de un ligando de PPARalfa. La proteína de
fusión
GR-GAL4-humanaPPARalfa-LBD
expresada de forma estable y constitutiva se une en el núcleo
celular de la línea celular informadora de PPARalfa, a través del la
parte protéica GAL4, a los motivos de unión 5' del
GAL4-ADN por encima del elemento informador de la
luciferasa, el cual está integrado en el genoma de la línea
celular. Sin adición de un ligando de PPARalfa la expresión del gen
informador de la luciferasa es tan sólo escaso, siempre que en el
ensayo se utilice suero fetal de ternera liberado de ácidos grasos
(STFcs). Los ligandos de PPARalfa ligan y activan la proteína de
fusión PPARalfa y provocan por ello la expresión del gen informador
de la luciferasa. La luciferasa formada se puede detectar mediante
quimioluminiscencia a través de un correspondiente
sustrato.
sustrato.
La línea celular informadora del PPARalfa se
preparó en 2 etapas: primero se construyó el elemento informador de
la luciferasa y se transfectó de forma estable en células HEK. Para
ello se insertaron por clonación cinco puntos de unión del factor
de transcrispción GAL4 de la levadura (en cada caso
5'-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3')
5'-por encima de un promotor MMTV mínimo de longitud
68 bp (Genbank-Accession # V01175). La sección
mínima del promotor MMTV contiene un CCAAT-Box y un
elemento TATA, para hacer posible una transcripción eficiente a
través de la ARN-polimerasa II. La clonación y la
secuenciación de la construcción GALA4-MMTV se
realizaron análogamente a como se describe en Sambrook J. et.
al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press,
1989). Después, 3'- por debajo del elemento
GAL4-MMTV se insertó por clonación el gen completo
de la luciferasa de Photinus pyralis
(Genbank-Accession # M15077). Después de la
secuenciación se transformó por clonación el elemento informador de
la luciferasa consistente en cinco puntos de unión GAL4, promotor de
MMTV y gen de la luciferasa en un plásmido mediador de resistencia
a la zeozina, para llegar al plásmido
pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo.
Este vector fue transfectado a células HEK según las indicaciones
en Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular
biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc.,
1995). Después, utilizando un medio que contiene zeozina (0,5
mg/ml) se seleccionó un clon celular estable, adecuado, que mostrara
una expresión basal lo más baja posible del gen de luciferasa. En
una segunda etapa se introdujo la proteína de fusión de PPARalfa
(GR-GAL4-humanaPPARalfa-LBD)
en el clon celular estable que se ha descrito. Para ello, se enlazó
primeramente el ADNc que codifica para los 76 aminoácidos
N-terminales del receptor de glucocorticoides
(Genbank-Accession # P04150) con la sección de ADNc
que codifica para los aminoácidos 1-147 del factor
de transcripción GAL4 de la levadura
(Genbank-Accession # P04386). En el extremo 3 de
esta construcción GR-GAL4 se insertó por clonación
el ADNc de los dominios de unión del ligando del receptor humano de
PPARalfa (aminoácidos S167-Y468;
Genbank-Accession # S74349). La construcción de
fusión así preparada
(GR-GAL4-humanoPPARalfa-LBD)
se transclonó en el plásmido pcDNA3 (empresa Invitrogen), para
posibilidar en éste una expresión constructiva por el promotor del
citomegalovirus. Este plásmido se alineó con una endonucleasa de
restricción y se tranfectó de forma estable en el clon celular que
contiene el elemento informador de la luciferasa, ya descrito. Por
selección con zeocina (0,5 mg/ml) y G418 (0,5 mg/ml) se aisló la
línea celular reportera PPARalfa, acabada, la cual contiene un
elemento informador de la luciferasa y la cual expresa de forma
constitutiva la proteína de fusión PPARalfa
(GR-GAL4-humanaPPARalfa-LBD).
La actividad de los agonistas de PPARalfasse
determina en un ensayo de 3 días, el cual se describe
seguidamente:
Día
1
La línea celular reportera de PPARalfa se
cultiva hasta una confluencia del 80% en medio DMEM (#
41965-039, Invitrogen), el cual contiene los
siguientes aditivos: 10% de STF (suero de ternero fetal;
#SH-30068.03, Hyclone), 0,5 mg/ml de Zeozin
(#R250-01, Invitrogen), 0,5 mg/ml de G418
(#10131-027, Invitrogen), solución al 1% de
penicilina-estreptomicina
(#15140-122, Invitrogen) y
L-glutamina 2 mM (#25030-024,
Invitrogen). El cultivo se efectúa en frascos estándar para cultivo
de células (nº 353112, Becton Dickinson) en una incubadora para
cultivo de células a 37ºC en presencia de 5% de CO_{2}. La células
confluentes hasta 80% se lavan una vez con 15 ml de PBS
(#14190-094, Invitrogen), se tratan con 3 ml de
solución de tripsina (#25300-054, Invitrogen)
durante 2 min a 37ºC, se recogen en 5 ml del medio DMEM descrito y
se recuentan con un instrumento de cómputo de células. Después de
la dilución a 500.000 células/ml se siembran respectivamente 35.000
células por pocillo en una placa para microtitulación de 96
pocillos con fondo de plástico trasparente (#3610, Coming Costar).
Las placas se incuban durante 24 h en una estufa para incubación de
cultivos de células a 37ºC y 5% de CO_{2}.
\newpage
Día
2
Los agonistas de PPARalfa a ensayar se disuelven
en una concentración de DMSO 10 mM. Esta solución patrón se diluye
en medio DMEM (#41965-039, Invitrogen) al que se ha
añadido 5% de STFcs (#SH-30068.03, Hyclone),
L-glutamina 2 mM (#25030-024;
Invitrogen) y los antibióticos ya descritos (zeozin, G418,
penicilina y estreptomicina). Las sustancias de ensayo se someten a
ensayo en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 10 \muM
a 100 pM. Compuestos más potentes se ensayan en intervalos de
concentración de 1 \muM a 10 pM o entre 100 nM y 1 pM.
El medio de la línea celular reportera de
PPARalfa sembrada el día 1 se filtra completamente por succión, y
las sustancias de ensayo diluidas en el medio se añaden
inmediatamente a las células. La dilución y adición de las
sustancias se efectúa con un robot (Beckman FX). El volumen final de
las sustancias de ensayo diluidas en el medio asciende a 100 \mul
por pocillo de una placa para microtitulación de 96 pocillos. La
concentración de DMSO en el ensayo se sitúa en menos de 0,1% v/v,
con el fin de evitar efectos tóxicos para las células del
disolvente. Cada placa se cubrió con un agonista estándar de
PPARalfa, el cual se diluye asimismo en 11 concentraciones
diferentes, con el fin de detectar la funcionalidad del ensayo en
cada placa individual. Las placas de ensayo se incuban durante 24 h
en una incubadora a 37ºC y 5% de CO_{2}.
Día
3
Las células reporteras de PPARalfa, tratadas con
las sustancias de ensayo se retiran de la incubadora y el medio se
filtra con succión. Para la lisis de las células se añaden por
pipeteado 50 \mul de reactivo Bright Glo (empresa, Promega) por
cada pocillo de una placa para microtitulación de 96 pocillos.
Después de una incubación durante 10 minutos a oscuras y a la
temperatura ambiente, las placas de microtitulación se miden en el
aparato medidor de luminiscencia (Trilux de la firma Wallac). El
tiempo de medición por cada pocillo de una placa para
microtitulación asciende a 1 s.
Los datos brutos del aparato medidor de la
luminiscencia se transfieren a un archivo Microsoft Excel. Las
curvas de dosis-efecto y los valores CE50 de los
agonistas de PPAR se calculan con el programa XL.Fit según las
instrucciones del fabricante (empresa IDBS).
Para la determinación de la actividad celular
PPARgamma de los agonistas de PPAR se emplea un sistema de
transfección transitorio. Se basa en la utilización de un plásmido
informador de luciferasa
(pGL3basic-5xGAL4-TK) y un plásmido
de expresión de PPARgamma
(pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD).
Ambos plásmidos se transfectan temporalmente (transitoriamente) en
células renales embrionarias humanas (células HEK). En estas células
se expresa después la proteína de fusión
GAL4-humanPPARgammaLBD que se une en los puntos de
unión GAL4 del plásmido informador. En presencias de un ligando
PPARgamma activado se induce por la proteína de fusión
GAL4-humanPPARgammaLBD, activada, la expresión del
gen informador de la luciferasa, lo cual se puede detectar en forma
de señal quimioluminiscente tras la adición de un sustrato de
luciferasa. A diferencia de la línea celular reportera de PPARalfa
transfectada de forma estable, en el caso del ensayo celular de
PPARgamma se transfectan transitoriamente los dos componentes
(luciferasa-plásmido informador y plásmido de
expresión de PPARgamma) en células HEK, puesto que la expresión
estable y permanente de la proteína de fusión de PPARgamma es tóxica
para las células.
El plásmido informador de la luciferasa
pGL3basic-5xGAL4-TK se basa en el
vector pGL3basic de la empresa Promega. Para la preparación del
plásmido informador se insertaron por clonación cinco puntos de
unión del factor de transcripción GAL4 de la levadura (cada punto
de unión con la secuencia
5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'),
5'-por encima junto con la sección promotora de la
timidinquinasa, de 160 pb de longitud
(Genbank-Accession # AF027128) en pGL3basic.
3'-por debajo del promotor de la timidinquinasa se
encuentra el gen completo de la luciferasa de Photinus
pyralis (Genbank-Accession # M15077), el cual ya
es componente del plásmido pGL3basic utilizado. La clonación y la
secuenciación del plásmido informador
pGL3basic-5xGALA-TK se realizaron
análogamente a como se describe en Sambrook J. et. al.
(Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989).
Para la preparación del plásmido de expresión
pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD,
primeramente se insertó por clonaciónte en el plásmido pcDNA3
(empresa Invitrogen) 3'-por debajo del promotor del
citomegalovirus el ADNc codificante para los aminoácidos
1-147 del factor de transcripción GAL4 de la
levadura (Genbank-Accession # P04386). A
continuación, 3'-por debajo de los dominios de unión
de GAL4-DNA se clonó el ADNc de los dominios de
unión de los ligandos (LBD) del receptor humano de PPARgamma
(aminoácidos I152-Y475; Accession # g1480099). La
clonación y la secuenciación del plásmido de expresión de PPARgamma
pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD se
realizaron de nuevo análogamente a como se describe en Sambrook J.
et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory
Press, 1989).
\newpage
Junto al plásmido informador de la luciferasa
pGL3basic-5xGAL4-TK y el plásmido de
expresión de PPARgamma
pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD se
utilizan además para el ensayo celular de PPARgamma el plásmido de
referencia pRL-CMV (empresa Promega), así como el
plásmido pBluescript-SK(+) de la empresa Stratagene.
La totalidad de los cuatro plásmidos se prepararon antes de la
transfección en células HEK con un equipo de preparaciópn de
plásmidos de la empresa Qiagen, que garantiza una calidad de
plásmido lo más exenta posible de toxinas.
La actividad de los agonistas de PPARgamma se
determina en un ensayo de 4 días, el cual se describe a
continuación. Antes de la transfección las células HEK se cultivan
en medio DMEM (# 41965-039, Invitrogen), al que se
han añadido los aditivos siguientes: 10% de STF
(#16000-044, Invitrogen), 1% de solución e
penicilina-estreptomicina
(#15140-122, Invitrogen) y
L-glutamina 2 mM. (#25030-024,
Invitrogen).
Día
1
Primero se prepara la solución A, una mezcla de
transfección que junto a medio DMEM contiene el conjunto de los
cuatro plásmidos ya descritos. Para un ensayo, por placa para
microtitulación de 96 pocillos se utilizan las siguientes
cantidades para la preparación de 3 ml de solución A: 2622 \mul de
medio DMEM exento de antibióticos y suero (#
41965-039, Invitrogen), 100 \mul de plásmido de
referencia pRL-CMV (1 ng/\mul), 100 \mul de
plasmido informador de la luciferasa
pGL3basic-5xGAL4-TK (10 ng/\mul),
100 \mul de plásmido de expresión de PPARgamma
pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD (100
ng/\mul) y 78 \mul de plásmido pBluescript-SK(+)
(500 ng/\mul). Después, por placa para microtitulación de 96
pocillos se preparan 2 ml de solución B por mezcladura de 1,9 ml de
medio DMEM (# 41965-039, Invitrogen) con 100 \mul
de reactivo de transfección PolyFect (socidad Qiagen). A
continuación, 3 ml de solución A con 2 ml de solución B se añaden a
5 ml de solución C, se mezclan a fondo por múltiple pipeteado y se
incuba durante 10 min a la temperatura ambiente.
Las células HEK con 80% de confluencia
procedentes de un frasco de cultivo celular de 175 cm2 se lavan una
vez con 15 ml de PBS (#14190-094, Invitrogen) y se
tratan con 3 ml de solución de tripsina (#25300-054,
Invitrogen) durante 2 min a 37ºC. Después se recogen las células en
15 ml de DMEM (# 41965-039, Invitrogen) al que se
ha añadido 10% de STF (# 16000-044, Invitrogen), 1%
de solución de penicilina-estreptomicina
(#15140-122, Invitrogen) y
L-glutamina 2 mM (#25030-024,
Invitrogen). Después del recuento de la suspensión celular en el
dispositivo de cómputo, la suspensión se diluye a 250.000
células/ml.
Para 1 placa de microtitulación se mezclan 15 ml
de esta suspensión celular con 5 ml de la solución C. Por cada
pocillo de una placa para microtitulación de 96 pocillos con un
fondo de plástico transparente (nº 3610, Corning Costar) se
siembran 200 \mul de la suspensión. Las placas se incuban durante
24 h en una incubadora a 37ºC y 5% de CO_{2}.
Día
2
Los agonistas de PPAR se disuelven en una
concentración 10 mM en DMSO. Esta solución patrón se diluye con
medio DMEM (# 41965-039, Invitrogen) al que se ha
añadido 2% de Ultroser (# 12039-012, Biosepra), 1%
de solución de penicilina-estreptomicina
(#15140-122, Invitrogen) y
L-glutamina 2 mM (#25030-024,
Invitrogen). Las sustancias de ensayo se someten a ensayo en 11
concentraciones diferentes en el intervalo de 10 \muM a 100 pM.
Compuestos más potentes se ensayan en intervalos de concentración
de 1 \muM a 10 pM.
El medio de las células HEK transfectadas y
sembradas el día 1 se filtra por completo por succión, y las
sustancias de ensayo diluidas en el medio se añaden inmediatamente
a las células. La dilución y adición de las sustancias se efectúa
con un robot (Beckman FX). El volumen final de las sustancias de
ensayo diluidas en el medio asciende a 100 \mul por pocillo de
una placa para microtitulación de 96 pocillos. Cada placa se cubrió
con un agonista estándar de PPARgamma, el cual se diluye asimismo
en 11 concentraciones diferentes con el fin de detectar la
funcionalidad del ensayo en cada placa individual. Las placas de
ensayo se incuban durante 48 h en una incubadora a 37ºC y 5% de
CO_{2}.
Día
4
Después de filtrar con succión el medio se
añaden por cada pocillo, conforme a las indicaciones del fabricante,
50 \mul de reactivo Dual-Glo^{TM}
(Dual-Glo^{TM} Luciferase Assay System; empresa
Promega), con el fin de lisar las células y poner a disposición el
sustrato a la Firefly-Luziferasa (Photinus
pyralis) formada en las células. Después de una incubación de
10 minutos a oscuras, a la temperatura ambiente, se mide la
quimioluminiscencia propiciada por la
Firefly-Luziferasa en el dispositivo de medida (1 s.
tiempo de medición/pocillo; Trilux de la Empresa Wallac). Después,
se añade por pocillo respectivamente 50 \mul del reactivo
Dual-Glo^{TM} Stop & Glo
(Dual-Glo^{TM} Luciferase Assay System; Empresa
Promega), para detener la actividad de la
Firefly-Luziferasa y poner a disposición el
sustrato para la Renilla-Luciferasa expresada por el
plásmido de referencia pRL-CMV. Después de una
nueva incubación de 10 minutos, a oscuras y a la temperatura
ambiente, se mide nuevamente durante 1 s/pocillo la
quimioluminiscencia proporcionada por la
Renilla-Luziferasa en el dispositivo de
medición.
Los datos brutos del aparato de medición de la
luminiscencia se transfieren a un archivo Microsoft Excel. Para
cada punto de medida que se deriva de un pocillo de la placa de
microtitulación se determina el cociente Firefly/actividad de
Renilla-Luciferasa. A partir de los cocientes se
calculan las curvas de dosis-efecto y los valores
CE50 de los agonistas de PPAR con el programa XL.Fit según las
instrucciones del fabricante (empresa IDBS).
Los resultados para la actividad de algunos
compuestos de la fórmula I conformes a la invención se indican en
la siguiente Tabla I:
\newpage
A partir de la Tabla I se puede ver que los
compuestos de la fórmula I conformes a la invención activan el
receptor de PPARalfa y el receptor de PPARgamma y, por consiguiente,
de forma análoga a los fibratos utilizados clínicamente provocan en
el organismo un descenso de los triglicéridos (véase, por ejemplo,
Fruchard et al.: PPARS, Metabolic Disease and
Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, nº 5, 2001; S.
Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease,
NATURE, VOL 405,25 MAY 2000; I. Pineda et al.: Peroxisome
proliferator-activated receptors: from
transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12:
2001, 245-254).
Los ejemplos que se exponen a continuación
sirven para ilustrar la invención, pero sin limitarla.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\newpage
Los compuestos de la fórmula I conformes a la
invención se pueden preparar de manera correspondiente a los
siguientes esquemas de reacciones:
Procedimiento
A
El compuesto A-1 (preparado
según N. W. Boaz, Tetrahedron: Asymmetry, (1999) 10,
813-816) se reduce al alcohol A-2
(por ejemplo con éster etílico del ácido fórmico, trietilamina y
borohidruro de sodio en THF o con éster butílico de ácido fórmico y
N-metilmorfolina y borohidruro de sodio en THF) y, a
continuación, se protege en el primer grupo hidroxilo con un grupo
protector SG (ejemplo de SG = THP: por agitación a la TA con
dihidropirano y ácido toluenosulfónico monohidrato en
diclorometano), obteniéndose el compuesto A-3.
A-3 se reduce en un disolvente etérico con hidruro
de litio y aluminio al compuesto A-4. El compuesto
A-4 se protege en el grupo hidroxilo primario con
un grupo protector SG' en posición ortogonal a SG (ejemplo de SG =
TBDPS: por agitación a la TA con TBDPSCI e imidazol), obteniéndose
el compuesto A-5. El compuesto A-5
se desprotege por un lado (por ejemplo para DG = THP: por agitación
a TA con ácido toluenosulfónico monohidrato o
p-toluenosulfonato de piridinio en metano o
isopropanol), obteniéndose el compuesto A-6. El
compuesto A-6 se hace reaccionar con el compuesto C
- un éster de ácido 2-halogenoacético (el halógeno
puede ser bromo o cloro) y del alcohol R6-OH, en
donde R6 tiene el significado anteriormente descrito, - para dar el
compuesto A-7. El compuesto A-7 se
hace reaccionar a temperatura baja, en un disolvente etérico, con
una base amídica de litio (por ejemplo diisopropilamida de litio o
2,2,5,5-tetrametilpirroliduro de litio) y un
halogenuro de alquilo de la fórmula general R4X, en donde R4 tiene
el significado anteriormente descrito. Después, el compuesto A se
hace reaccionar a temperatura baja, en un disolvente etérico, con
una base amídica de litio (por ejemplo diisopropilamida de litio o
2,2,5,5-tetrametilpirroliduro de litio) y un
halogenuro de alquilo de la fórmula general R5X, en donde R5 tiene
el significado anteriormente indicado, para dar el compuesto
A-8. El grupo protector SG' de A-8
se separa (en el caso de SG = TBDPS con fluoruro de tetrabutilamonio
en THF), obteniéndose el compuesto de la fórmula general
A-9. El compuesto A-9 se hace
reaccionar en un disolvente etéreo con una base (por ejemplo
hidruro de sodio o terc-butilato de potasio) y el
compuesto D, en donde R1, R2 y R3 tienen los significados
anteriormente descritos, para dar el compuesto A-10.
El compuesto A-10 se saponifica al jabón
A-11: en el caso en que R6 sean radicales alquilo
primarios o secundarios, con una base en metanol, o en el caso en
que R6 sea un radical alquilo terciario, con un ácido anhidro en un
disolvente inerte (por ejemplo hidruro de cloro en dioxano o ácido
trifluoroacético
en diclorometano).
en diclorometano).
Según este procedimiento se pueden sintetizar
los Ejemplos 1 a 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto A-4 (véase
procedimiento A) se hace reaccionar con el compuesto C - un éster de
ácido 2-halogenoacético (el halógeno puede ser
bromo o cloro) y del alcohol R6-OH, en donde R6
tiene el significado anteriormente descrito, - para dar el
compuesto B-1. El compuesto B-1 se
hace reaccionar a temperatura baja, en un disolvente etérico, con
una base amídica de litio (por ejemplo diisopropilamida de litio) y
un halogenuro de alquilo de la fórmula general R4X, en donde R4
tiene el significado anteriormente indicado. Después, el compuesto
así obtenido se hace reaccionar a temperatura baja, en un disolvente
etérico, con una base amídica de litio (por ejemplo
diisopropilamida de litio) y un halogenuro de alquilo de la fórmula
general R5X, en donde R5 tiene el significado anteriormente
indicado, para dar el compuesto B-3. El grupo
protector SG de B-2 se separa obteniéndose el
compuesto de la fórmula general B-3. El compuesto
B-3 se hace reaccionar en un disolvente etérico con
una base (por ejemplo hidruro de sodio o
terc-butilato de potasio) y el compuesto D, en donde
R1, R2 y R3 tienen los significados anteriormente descritos, para
dar el compuesto B-4. El compuesto
B-4 se saponifica al ácido B-5: en
el caso en que R6 sean radicales alquilo primarios o secundarios,
con una base en metanol, o en el caso en que R6 sea un radical
alquilo terciario, con un ácido anhidro en un disolvente inerte
(por ejemplo hidruro de cloro en dioxano o ácido
trifluoroacético
en diclorometano).
en diclorometano).
Según este procedimiento se pueden sintetizar
los productos enantiómeros de los Ejemplos
12-21.
Las abreviaturas utilizadas representan:
- Ac
- Acetilo
- Bn
- Bencilo
- Bu
- Butilo
- iBu
- Isobutilo
- tBu
- terc-butilo
- BuLi
- n-butillitio
- Bz
- Benzoílo
- Cy
- Ciclohexilo
- DCl
- Cromatografía de capa fina
- DCM
- Ionización química directa (en MS)
- DCM
- Diclorometano
- DHP
- 2,3-dihidropirano
- DMAP
- 4-N,N-dimetilaminopiridina
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- EE
- Ester etílico del ácido acético
- EDC
- N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl
- EI
- Ionización por impacto de electrones (en MS)
- equiv.
- equivalente
- ESI
- Ionización por proyección de electrones (en EM)
- Et
- Etilo
- ges.
- saturado
- h
- Hora
- HATU
- Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HOBt
- 1-hidroxi-1H-benzotriazol
- HPLC
- Cromatografía líquida de alta presión, de alto rendimiento
- LC-MS
- Espectroscopía de masas acoplada a cromatografía de líquidos
- Me
- Metilo
- MS
- Espectrospocía de masas
- MsCl
- Cloruro de metanosulfonilo
- MTBE
- terc.-butilmetiléter NMR espectroscopía de resonancia nuclear
- Pd/C
- Paladio sobre carbón
- Ph
- Fenilo
- iPr
- Isopropilo
- nPr
- n-propilo
- Rf
- Relación de retención (en DC)
- TA
- Temperatura ambiente
- TBAF
- Fluoruro de tetrabutilamonio
- TBAI
- Yoduro de tetrabutilamonio
- TBDPSCI
- Cloruro de terc-butildifenilsililo
- TBDMSCl
- Cloruro de terc-butildimetilsililo
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- Tetrahidrofurano
- THP
- Tetrahidropiranilo
- Tr
- Tritilo
- TsOH
- Ácido toluenosulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma correspondiente a los porcedimientos
anteriormente descritos se pueden obtener otros compuestos.
Síntesis por piezas de construcción de los
compuestos de la fórmula general A-8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dietilcetona se hace reaccionar con nitrito de
isoamilo y HCl en dietiléter, obteniéndose
pentan-2,3-diona-2-oxima
(G. Buechi, J. Galindo, J. Org. Chem. Cell 56, 8 (1991)
2605-2606). Éste se hace reaccionar con
p-metilbenzaldehído y HCl en ácido acético para dar
5-etil-4-metil-2-p-tolil-oxazol-3-óxido
(P. M. Weintraub, J. Med. Chem. (1972) 15(4),
419-420). Por ebullición de este compuesto con
cloruro de fosforilo en cloroformo se obtiene
4-clorometil-5-etil-2-p-tolil-oxazol
(M. S. Malamas, R. P. Carlson, D. Grimes, R. Howell, K. Glaser, I.
Gunawan, J. A. Nelson, M. Kanzelberger, U. Shah. D. A. Hartman, J.
Med. Chem. (1996) 39(1), 237-245). Este
compuesto se calienta a reflujo con yoduro de sodio en acetona,
obteniéndose
5-etil-4-yodometil-2-p-toliloxazol
(A., Zlatkov, P., Peikov, J., Rodriguez-Alvarez,
N., Danchev, I., Nikolova, J., Mitkov, Eur. J. Med. Chem. Chim.
Ther. (2000) 35(10), 941-948).
Análogamente a esta síntesis, a partir de los
eductos representados en la Tabla III se obtienen las siuientes
piezas constructivas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
140 g de ácido
(1S,3R)-3-isopropoxicarbonilciclohexanocarboxílico
se disuelven en THF y se les añade 100 ml de trietilamina. A -10ºC
se añaden gota a gota 68,4 ml de cloroformiato de etilo y la
suspensión se agita durante una noche. Después de la filtración
sobre celita se añaden a 0ºC 55 g de borohidruro de sodio y la
suspensión se sigue agitando durante 6 h a la TA. Se añaden 25 g de
borohidruro de sodio y la suspensión se agita durante una noche. Se
añade agua y la solución se agita durante 2 h. Las fases se separan
y la fase acuosa se extrae con MTBE, las fases orgánicas reunidas
se lavan con solución saturada de NaCl, se secan sobre MgSO4 y se
concentran. Se obtienen 105 g de éster isopropílico del ácido
(1R,3S)-3-hidroximetilciclohexanocarboxílico
en forma de aceite incoloro.
C11H20O3 (200,28): LCMS (ESI.): 201,2
[MH^{+}].
100 g de éster isopropílico del ácido
(1R,3S)-3-hidroximetilciclohexanocarboxílico
y 46,2 g de dihidropirano se disuelven en 500 ml de diclorometano y
a 0ºC se le añaden 4,75 g de ácido toluenosulfónico monohidrato. La
solución se agita durante una noche y, después, se le añade solución
saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La fase orgánica se
separa, se diluye con MTBE y se lava con solución saturada de
cloruro de sodio, se seca sobre MgSO4 se seca y se concentra,
obteniéndose 140 g de éster isopropílico del ácido
(1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico
en forma de aceite pardo.
C16H28O4 (284.4); MS (Cl+): 285 (5) [MH^{+}],
201 (100) [MH^{+}-C5H8O], 85 (77).
60,6 g de éter isopropílico del ácido
(1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico
se disuelven en 100 ml de THF y a 0ºC se añaden gota a gota a una
susoensión de 16,2 g de hidruro de litio y aluminio en 300 ml de
THF. La mezcla se agita a la TA hasta que según DC no pueda
detectarse educto alguno. A la mezcla se añade a 0ºC 50 ml de KOH
10N. La solución situada sobre el precipitado gris se decanta, el
residuo se digiere con acetato de etilo y se filtra. Los filtrados
reunidos se concentran, el residuo se extrae con acetato de etilo,
las fases orgánicas se secan sobre MgSO4 y se concentran. El
residuo se cromatografía en gel de sílice (gradiente de
heptano/acetato de etilo), obteniéndose 30,7 g de
(1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-ciclohexilmetanol
en forma de aceite amarillo.
C13H24O3 (228,17); MS (CI+): 229,4 (24)
[MH^{+}], 145,4 (9) [MH^{+} - C5H8O], 85,2 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
36,2 g de
(1R,3S)-3-(tetrahidroxipiran-2-iloximetil)-ciclohexilmetanol
se disuelven en 190 ml de DMF y 130 ml de tolueno y se le añaden
27,0 g de imidazol. A 0ºC se añaden gota a gota 47,9 g de
terc-butildifenilclorosilano y la solución se agita
durante una noche a la TA. La solución se concentra, el residuo se
recoge con MTBE y agua, la fase acuosa se extrae nuevamente con
MTBE, las fases orgánicas reunidas se lavan dos veces con agua y
una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre
MgSO4 y se concentran. En este caso se obtiene con rendimiento
cuantitativo
terc-butildifenil-[(1R,3S)-3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-ciclohexilmetoxi]-silano
en forma de aceite amarillo.
Éste se disuelve en 400 ml de isopropanol, se le
añaden 1,52 g de ácido p-toluenosulfónico y se agita
durante 48 h a la TA. A continuación, se añade solución saturada de
NaHCO3, hasta que con papel pH se observa una reacción neutra. El
disolvente se separa ampliamente por destilación. El residuo acuoso
se recoge con agua y MTBE. La fase acuosa se separa y se extrae
tres veces con MTBE. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua
y solución saturada de NaCl, se secan sobre MgSO4 y se concentran,
obteniéndose 67 g de (1
S,3R)-3-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-ciclohexilmetanol
en forma de aceite amarillo.
C24H34O2Si (382,62): LCMS (ESI): 383,5
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
67 g de
(1S,3R)-3-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-ciclohexilmetanol,
86,3 g de terc-butilbromoacetato, 19,8 g de
hidrógenosulfato de tetrabutilamonio se disuelven en 300 ml de
tolueno y se le añaden a 10ºC (baño de hielo-agua)
una solución de 70,8 g de hidróxido de sodio en 73 ml de agua y se
agitan fuertemente durante 18 h a 10 ºC y RT (agitador de alas
KPG). Después se añaden MTBE y agua y se separan las fases. La fase
acuosa se extrae dos veces con MTBE, las fases orgánicas reunidas
se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se cormatografía en
gel de sílice (gradiente de heptano/acetato de etilo). En este caso
se obtienen 60,7 g de terc-butiléster del ácido
2-[(1S,3R)-3-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico
en forma de aceite ligeramente amarillo.
C30H44O4Si (496,30): LCMS (ESI): 514,49
[M^{+}+NH4].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 60,7 g de
2-[(1S,3R)-3-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico
en 180 ml de THF se añaden a -78ºC 155 ml de una solución de
diisopropilamida de litio (2M en THF), no debiendo subir la
temperatura por encima de -55ºC. A esta temperatura se agita la
solución durante 10 min, después se lleva a 0ºC y se sigue agitando
durante 15 min a esta temperatura, a continuación se vuelve a
enfriar la solución a -78ºC, y se añaden gota a gota 38 ml de
yoduro de metilo. La solución se deja subir a 0ºC y a continuación
se le añade solución saturada de NH4Cl y acetato de etilo. Las fases
se separan, la fase orgánica se lava con solución saturada de
NH4Cl, las fases orgánicas reunidas se extraen nuevamente con
acetato de etilo, después las fases orgánicas reunidas se lavan con
solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de
magnesio y se concentraron.
A una solución del residuo así obtenido en 180
ml de THF se añaden a -78ºC 150 ml de una solución de
diisopropilamida de litio (2M en THF), no debiendo subir la
temperatura por encima de -55ºC. A esta temperatura se agita la
solución durante 10 min, después se lleva a -10ºC y se sigue
agitando durante 15 min a esta temperatura, a continuación se
vuelve a enfriar la solución a -78ºC, y se añaden gota a gota 38 ml
de yoduro de metilo. La solución se deja subir a -10ºC y, a
continuación, se le añade solución saturada de NH4Cl y acetato de
etilo.
Las fases se separan, la fase orgánica se lava
con solución saturada de NH4Cl, las fases orgánicas reunidas se
extraen nuevamente con acetato de etilo, después las fases orgánicas
reunidas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se
secan sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se
cromatografía en gel de sílice (gradiente de heptano/acetato de
etilo) obteniéndose 51,2 g de terc-butiléster del
ácido
2-[(1S,3R)-3-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metil-propiónico
en forma de aceite pardo.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO): \Box
= 7,57-7,63 (m, 4H); 7,40-7,50 (m,
6H); 3,43-3,49 (m, 2H); 3,11-3,16
(m, 1H); 3,04-3,09 (m, 1H);
1,80-1,86 (m, 1H); 1,65-1,78 (m,
2H); 1,46-1,62 (m, 2H); 1,40 (s, 9H); 1,26 (s, 6H);
0,74-1,60 (m, 4H); 1,00 (s, 9H);
0,58-0,67 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
51,2 g de terc-butiléster del
ácido
2-[(1S,3R)-3-(ter-butildifenilsilaniloximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico
se disuelven en 350 ml de THF y se le añaden 54,5 g de hidrato de
fluoruro de tetrabutilamonio y se agita durante una noche a la TA.
El THF se elimina en su mayor parte por destilación, el residuo se
recoge en MTBE/agua. La fase orgánica se separa, se seca sobre
SO4Mg y se concentra. El residuo se cromatografía en gel de sílice
(gradiente de heptano/acetato de etilo), obteniéndose 14,4 g de
terc-butiléster del ácido
2((1R,3S)-3-(hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
en forma de aceite amarillo.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO): \Box
= 4,30-4,36 (m, 1 H); 3,23-3,29 (m,
1 H); 3,15-3,21 (m, 2H); 3,05-3,13
(m, 1 H); 1,53-1,81 (m, 4H);
1,15-1,52 (m, 3H); 1,41 (s, 9H); 1,27 (s, 6H);
0,70-0,86 (m, 2H); 0,49-0,58 (m,
H).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
300 mg de terc-butiléster del
ácido
2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
se disuelven en 10 ml de MTBE y se les añade 50 mg de hidruro de
sodio (60% en aceite mineral). Finalizado el desarrollo de gases se
añaden 600 mg de
5-etil-4-yodometil-2-(4-trifluormetilfenil)-oxazol
y la suspensión se calienta a reflujo durante una noche. Después de
la adición de agua y MTBE se separan las fases, la fase orgánica se
lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre MgSO4
y se concentra. El residuo se purifica por HPLC preparativa,
obteniéndose 190 mg de terc-butiléster del ácido
2-{(1S,3R)-3-[5-etil-2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico
en forma de aceite amarillo.
C29H40F3NO5 (539,64): LCMS (ESI): 540,7
[MH^{+}].
270 mg de terc-butiléster del
ácido
2-{(1S,3R)-3-[5-etil-2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohe-
xilmetoxi}-2-metilpropiónico se disuelven en 5 ml de diclorometano y 2,5 ml de ácido trifluoroacético y se agitan durante una noche. La solución se concentra a continuación totalmente, el residuo se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 127 mg de ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-etil-2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico en forma de aceite amarillo.
xilmetoxi}-2-metilpropiónico se disuelven en 5 ml de diclorometano y 2,5 ml de ácido trifluoroacético y se agitan durante una noche. La solución se concentra a continuación totalmente, el residuo se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 127 mg de ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-etil-2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico en forma de aceite amarillo.
C25H32F3NO5 (483,22): LCMS (ESI): 484,41
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de
terc-butiléster del ácido
2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
y
5-etil-4-yodymetil-2-(3-trifluorimetilfenil)-oxazol
se obtiene ácido
2-{(1S,3R)-3-[5-etil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.
C25H32F3NO5 (483,22): LCMS (ESI): 484,42
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de
terc-butiléster del ácido
2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
y
5-etil-4-yodometil-2-(2-trifluorimetilfenil)-oxazol
se obtiene ácido
2-{(1S,3R)-3-[5-etil-2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.
C25H32F3NO5 (483,22): LCMS (ESI): 484,36
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de
terc-butiléster del ácido
2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
y
2-(3,4-dimetilfenil)-5-etil-4-yodometiloxazol
se obtiene ácido
2-{(1S,3R)-3-[2-(3,4-dimetilfenil)-5-etiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.
C26H37NO5 (443,27): LCMS (ESI): 444,42
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de
terc-butiléster del ácido
2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
y
2-(4-terc-butilfenil)-5-etil-4-yodometiloxazol
se obtiene ácido
2-{(1S,3R)-3-[2-(4-terc-butilfenil)-5-etiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.
C28H41 NO5 (471,30): LCMS (ESI): 472,46
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de
terc-butiléster del ácido
2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
y
4-yodometil-5-isopropil-2-(4-trifluorimetilfenil)-oxazol
se obtiene ácido
2-{(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.
C26H34F3NO5 (497,24): LCMS (ESI): 498,41
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de
terc-butiléster del ácido
2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
y
4-yodometil-5-isopropil-2-(3-trifluorimetilfenil)-oxazol
se obtiene ácido
2-{(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.
C26H34F3NO5 (497,24): LCMS (ESI): 498,35
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de
terc-butiléster del ácido
2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
y
2-(3,4-dimetilfenil)-4-yodometil-5-isopropiloxazol
se obtiene ácido
2-{(1S,3R)-3-[2-(3,4-dimetilfenil)-5-etiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.
C27H39NO5 (457,28): LCMS (ESI): 458,44
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de
terc-butiléster del ácido
2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
y
2-(4-terc-butilfenil)-4-yodometil-5-isopropiloxazol
se obtiene ácido
2-{(1S,3R)-3-[2-(4-terc-butilfenil)-5-isopropiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.
C29H43NO5 (485,31): LCMS (ESI): 486,23
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de
terc-butiléster del ácido
2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
y
4-yodometil-5-isopropil-2-(3-metoxifenil)-oxazol
se obtiene ácido
2-{(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.
C26H37NO6 (459,26): LCMS (ESI): 460,42
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de
terc-butiléster del ácido
2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
y
4-yodometil-5-isopropil-2-(naftil-2-il)-oxazol
se obtiene ácido
2-{(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(naftil-2-il)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.
C29H37NO5 (479,27): LCMS (ESI): 480,44
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
51 g de
(1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-ciclohexilmetanol,
151,5 g de terc-butilbromoacetato, 23,22 g de
hidrógenosulfato de tetrabutilamonio se disuelven en 380 ml de
tolueno y se le añaden a 10ºC (baño de hielo-agua)
una solución de 89,36 g de hidróxido de sodio en 143 ml de agua y se
agitan fuertemente durante 18 h a 10ºC y TA (agitador de alas KPG).
Después se añaden MTBE y agua y se separan las fases. La fase
acuosa se extrae dos veces con MTBE, las fases orgánicas reunidas se
lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se cromatografía en
gel de sílice. (gradiente de heptano/acetato de etilo). En este
caso se obtienen 56,1 g de terc-butiléster del ácido
[1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetilciclohexilmetoxi]-acético
en forma de aceite ligeramente amarillo.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO): \Box
= 4,9-4,53 (m, 1 H); 3,91 (s, 2H);
3,67-3,74 (m, 1 H); 3,37-3,46 (m,
2H); 3,20-3,27 (m, 2H); 3,09-3,17
(m, 1H); 1,65-1,88 (m, 5H);
1,35-1,62 (m, 7H); 1,15-1,30 (m,
1H); 1,41 (s, 9H); 0,78-0,91 (m, 2H);
0,56-0,68 (m, 1H).
A una solución de 50,4 g de
terc-butiléster del ácido
[(1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-ciclohexilmetoxi]-acético
en 450 ml de THF se añaden a -78ºC 147 ml de una solución de
diisopropilamida de litio (2M en THF), no debiendo subir la
temperatura por encima de -55ºC. A esta temperatura se agita la
solución durante 10 min, después se lleva a 0ºC y se sigue agitando
durante 15 min a esta temperatura, a continuación se vuelve a
enfriar la solución a -78ºC y se añaden gota a gota 28,9 ml de
yoduro de metilo. La solución se deja subir a 0ºC y a continuación
se le añade solución saturada de NH4Cl y acetato de etilo. Las fases
se separan, la fase orgánica se lava con solución saturada de
NH4Cl, las fases orgánicas reunidas se extraen nuevamente con
acetato de etilo, después las fases orgánicas reunidas se lavan con
solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de
magnesio y se concentran. A una solución del residuo así obtenido en
550 ml de THF se añaden a -78ºC 174 ml de una solución de
diisopropilamida de litio (2M en THF), no debiendo subir la
temperatura por encima de -55ºC. A esta temperatura se agita la
solución durante 10 min, después se lleva a -10ºC y se sigue
agitando durante 15 min a esta temperatura, a continuación se vuelve
a enfriar la solución a -78ºC, y se añaden gota a gota 34,3 ml de
yoduro de metilo. La solución se deja subir a -10ºC y, a
continuación, se le añade solución saturada de NH4Cl y acetato de
etilo. Las fases se separan, la fase orgánica se lava con solución
saturada de NH4Cl, las fases orgánicas reunidas se extraen
nuevamente con acetato de etilo, después las fases orgánicas
reunidas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se
secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se
cormatografía en gel de sílice (gradiente de heptano/acetato de
etilo) obteniéndose 31,4 g de terc-butiléster del
ácido
2-metil-2-[(1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-ciclohexilmetoxi]-propiónico
en forma de aceite pardo.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO): \Box
= 4,49-4,53 (m, 1 H); 3,67-3,74 (m,
1 H); 3,39-3,46 (m, 2H); 3,05-3,17
(m, 3H); 1,65-1,86 (m, 6H);
1,35-1,62 (m, 6H); 1,41 (s, 9H);
1,15-1,30 (m, 1H); 1,26 (s, 6H);
0,77-0,91 (m, 2H); 0,55-0,67 (m,
1H).
31,4 g de terc-butiléster del
ácido
2-metil-2-[(1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-ciclohexilmetoxi]-propiónico
se disuelven en 115 ml de isopropanol, se le añaden 1,61 g de ácido
toluenosulfónico monohidrato y se agita a la TA 78. A continuación
se añade tanta solución saturada deNaHCO3, hasta que según el papel
de pH se observe una reacción neutra. El disolvente se separa
ampliamente por destilación. El residuo acuoso se recoge con agua y
MTBE. La fase acuosa se separa y se extrae tres veces con MTBE. Las
fases orgánicas reunidas se lavan con agua y solución saturada de
NaCl, se secan sobre MgSO4 y se concentran, el residuo se
cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 10/1),
obteniéndose 14,9 g de terc-butiléster del ácido
2-((1R,3S)-3-hidroximetil-ciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
en forma de aceite amarillo.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO): \Box
= 4,32 (t, J = 6Hz, 1 H); 3,67-3,74 (m, 2H);
3,05-3,12 (m, 2H); 1,76-1,83 (m,
1H); 1,66-1,75 (m, 2H); 1,15-1,50
(m, 4H); 1,41 (s, 9H); 1,27 (s, 6H); 0,71-0,88 (m,
2H); 0,48-0,57 (m, 1H).
100 mg de terc-butiléster del
ácido
2-((1R,3S)-3-hidroximetil-ciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
se disuelven en 2 ml de MTBE y se les añade 21 mg de hidruro de
sodio (60% en aceite mineral). Finalizado el desarrollo de gases se
añaden 248 mg de
2-(3,4-dimetil-fenil)-4-yodometil-5-isopropiloxazol
y la soluciónn se calienta a reflujo durante una noche. Después de
la adición de agua, las fases se separan, la fase orgánica se seca
sobre un cartucho de Kieselgur (Separtis) y el filtrado se
concentra. El residuo se recoge en CH2Cl2/TFA (3:1) y se deja
reposar durante una noche. La solución se concentra totalmente, el
residuo se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 31 mg de
ácido
2-{(1R,3S)-3-[5-isopropil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.
C27H39NO5 (457,62): LCMS (ESI): 458,32
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 12, a partir de
terc-butiléster del ácido
2-((1S,3R)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
y
2-bifenil-4-il-4-yodometil-5-metil-oxazol
se obtiene ácido
2-(1R,3S)-3-[2-bifenil-4-il-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico.
C29H35NO5 (477,25): LCMS (ESI): 478,30
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 12, a partir de
terc-butiléster del ácido
2-((1S,3R)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
y
4-yodometil-5-isopropil-2-(naftil-2-il)-oxazol
se obtiene ácido
2-{(1R,3S)-3-[5-isopropil-2-(naftil-2-il)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.
C29H37NO5 (479,27): LCMS (ESI): 480,30
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 12, a partir de
terc-butiléster del ácido
2-((1S,3R)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
y
4-yodometil-5-isopropil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol
se obtiene ácido
2-{(1R,3S)-3-[5-isopropil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.
C25H35NO6 (445,56): LCMS (ES-): 444,14
[M-H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 12, a partir de
terc-butiléster del ácido
2-((1S,3R)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
y
4-yodometil-5-isopropil-2-(3-trifluorimetilfenil)-oxazol
se obtiene ácido
2-{(1R,3S)-3-[5-isopropil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.
C26H34F3NO5 (497,24): LCMS (ESI): 498,42
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 12, a partir de
terc-butiléster del ácido
2-((1S,3R)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
y
4-yodometil-2-(4-isobutil-fenil)-5-isopropiloxazol
se obtiene ácido
2-{(1R,3S)-3-[2-(4-isobutil-fenil)-5-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.
C29H43NO5 (485,67): LCMS (ESI): 486,42
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 12, a partir de
terc-butiléster del ácido
2-((1S,3R)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
y
2-(4-terc-butil-fenil)-4-yodometil-5-isopropiloxazol
se obtiene ácido
2-{(1R,3S)-3-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.
C29H43NO5 (485,67): LCMS (ESI): 486,34
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 12, a partir de
terc-butiléster del ácido
2-((1S,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
y
5-etil-4-yodometil-2-naftalen-2-il-oxazol
se obtiene ácido
2-[(1R,3S)-3-(5-etil-2-naftalen-2-il-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico.
C28H35NO5 (465,59): LCMS (ESI): 466,31
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 12, a partir de
terc-butiléster del ácido
2-((1S,3R)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
y
4-yodometil-5-metil-2-(4-fenoxi-fenil)-oxazol
se obtiene ácido
2-metil-2-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-fenoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-propiónico.
C29H35NO6 (493,61): LCMS (ESI): 494,29
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 12, a partir de
terc-butiléster del ácido
2-((1S,3R)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico
y
2-(3,4-dimetil-fenil)-5-etil-4-yodometiloxazol
se obtiene ácido
2-{(1R,3S)-3-[2-(3,4-dimetil-fenil)-5-etil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.
C26H37NO5 (443,59): LCMS (ES-): 442,20
[M-H^{+}].
Claims (14)
1. Compuestos de la fórmula I
en la que
significan:
R H, CF_{3};
R1 H, CF_{3},
alquilo(C1-C6), fenilo, fenoxi;
R2 H, alquilo(C1-C4),
O-alquilo(C1-C4), CF_{3};
o
R1 y R2 junto con el anillo fenilo, un naftilo
condensado;
R3 alquilo(C1-C6);
R4 alquilo(C1-C6),
bencilo;
R5 H,
alquilo(C1-C6);
estando excluidos los siguientes compuestos:
ácido
2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,
ácido
2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilbutírico,
ácido
2-[cis-3-(5-metil-2-(4-bifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,
ácido
2-[cis-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,
ácido
2-[cis-3-(5-metil-2-naftil-oxazol-4-ilmetoximetil)-clclohexilmetoxly]-2-metilpropiónico,
ácido
2-[cis-3-(5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,
ácido
2-[cis-3-(5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,
ácido
2-[cis-3-(5-etil-2-p-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,
ácido
2-[cis-3-(5-etil-2-(2-naftil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,
ácido
2-[cis-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,
ácido
2-[cis-3-(5-etil-2-(3-trifluorometil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,
así como sus sales farmacéuticamente tolerables
y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula I conforme a la
reivindicación 1, en los cuales
R es H;
R1 es H, metilo, butilo, fenilo, fenoxi o
CF_{3};
R2 es H, metilo, metoxi o CF_{3};
R1 y R2, junto con el anillo fenilo, es un
naftilo condensado;
R3 es etilo o propilo;
R4 es metilo; y
R5 es H.
3. Medicamento que contiene uno o varios de los
compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las
reivindicaciones 1 a 2.
4. Medicamento que contiene uno o varios de los
compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las
reivindicaciones 1 a 2 y uno o varios principios activos que tienen
efectos favorables sobre trastornos metabólicos o enfermedades
asociadas con ellos.
5. Medicamento que contiene uno o varios de los
compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las
reivindicaciones 1 a 2 y uno o varios antidiabéticos.
6. Medicamento que contiene uno o varios de los
compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las
reivindicaciones 1 a 2 y uno o varios moduladores de lípidos.
7. Utilización de los compuestos de la fórmula I
conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la
preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de
alteraciones metabólicas de los ácidos grasos y alteraciones de la
utilización de la glucosa.
8. Utilización de los compuestos de la fórmula I
conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la
preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de
alteraciones en las que juega un papel la resistencia a la
insulina.
9. Utilización de los compuestos de la fórmula I
conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la
preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de
diabetes melitus y de las complicaciones asociadas a ella.
10. Utilización de los compuestos de la fórmula
I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la
preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de
dislipidemias y de sus consecuencias.
11. Utilización de los compuestos de la fórmula
I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la
preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de
estados asociados con el síndrome metabólico.
12. Utilización de los compuestos de la fórmula
I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 en
combinación de al menos otro principio activo para la preparación de
un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de alteraciones
metabólicas de los ácidos grasos y alteraciones de la utilización de
la glucosa.
13. Utilización de los compuestos de la fórmula
I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 en
combinación de al menos otro principio activo para la preparación de
un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de alteraciones,
en las cuales juega un papel la resistencia a la insulina.
14. Procedimiento para la preparación de un
medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conforme a
una o varias de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado
porque el principio activo se mezcla con un vehículo
farmacéuticamente apropiado, y esta mezcla se lleva a una forma
apropiada para su administración.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102004039533 | 2004-08-14 | ||
DE102004039533A DE102004039533B4 (de) | 2004-08-14 | 2004-08-14 | Essigsäurederivate mit Cyclohexylmethoxy-Substituenten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2335513T3 true ES2335513T3 (es) | 2010-03-29 |
Family
ID=35376939
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05772372T Active ES2335513T3 (es) | 2004-08-14 | 2005-07-30 | Derivados del acido 2-(3-2-(fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi)-propionico en calidad de ligandos de ppar (receptores activadospor proliferadores de peroxisomas) para el tratamiento de la hiperlipidemia y la diabetes. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7538131B2 (es) |
EP (1) | EP1789402B1 (es) |
JP (1) | JP2008509894A (es) |
KR (1) | KR20070046116A (es) |
CN (1) | CN101014579A (es) |
AR (1) | AR050121A1 (es) |
AT (1) | ATE449086T1 (es) |
AU (1) | AU2005274495A1 (es) |
BR (1) | BRPI0514360A (es) |
CA (1) | CA2576584A1 (es) |
DE (2) | DE102004039533B4 (es) |
DK (1) | DK1789402T3 (es) |
ES (1) | ES2335513T3 (es) |
IL (1) | IL181011A0 (es) |
MX (1) | MX2007000846A (es) |
PA (1) | PA8641601A1 (es) |
PE (1) | PE20060643A1 (es) |
PT (1) | PT1789402E (es) |
TW (1) | TW200621733A (es) |
UY (1) | UY29064A1 (es) |
WO (1) | WO2006018118A1 (es) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2624102A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Sanofi-Aventis | Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE347890T1 (de) * | 2001-08-31 | 2007-01-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Diarylcycloalkylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als ppar- aktivatoren |
DE10308355A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
-
2004
- 2004-08-14 DE DE102004039533A patent/DE102004039533B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-07-30 ES ES05772372T patent/ES2335513T3/es active Active
- 2005-07-30 CN CNA2005800271483A patent/CN101014579A/zh active Pending
- 2005-07-30 PT PT05772372T patent/PT1789402E/pt unknown
- 2005-07-30 AU AU2005274495A patent/AU2005274495A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-30 DE DE502005008552T patent/DE502005008552D1/de active Active
- 2005-07-30 WO PCT/EP2005/008284 patent/WO2006018118A1/de active Application Filing
- 2005-07-30 JP JP2007525218A patent/JP2008509894A/ja not_active Abandoned
- 2005-07-30 CA CA002576584A patent/CA2576584A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-30 EP EP05772372A patent/EP1789402B1/de not_active Not-in-force
- 2005-07-30 AT AT05772372T patent/ATE449086T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-07-30 MX MX2007000846A patent/MX2007000846A/es active IP Right Grant
- 2005-07-30 BR BRPI0514360-8A patent/BRPI0514360A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-07-30 KR KR1020077003579A patent/KR20070046116A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-07-30 DK DK05772372.8T patent/DK1789402T3/da active
- 2005-08-10 PE PE2005000925A patent/PE20060643A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-08-11 AR ARP050103350A patent/AR050121A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-08-11 TW TW094127241A patent/TW200621733A/zh unknown
- 2005-08-12 UY UY29064A patent/UY29064A1/es unknown
- 2005-08-12 PA PA20058641601A patent/PA8641601A1/es unknown
-
2007
- 2007-01-28 IL IL181011A patent/IL181011A0/en unknown
- 2007-02-02 US US11/670,594 patent/US7538131B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101014579A (zh) | 2007-08-08 |
PT1789402E (pt) | 2010-02-01 |
DE502005008552D1 (de) | 2009-12-31 |
UY29064A1 (es) | 2006-02-24 |
EP1789402A1 (de) | 2007-05-30 |
PA8641601A1 (es) | 2006-03-24 |
BRPI0514360A (pt) | 2008-07-15 |
JP2008509894A (ja) | 2008-04-03 |
WO2006018118A1 (de) | 2006-02-23 |
US7538131B2 (en) | 2009-05-26 |
AU2005274495A1 (en) | 2006-02-23 |
PE20060643A1 (es) | 2006-07-26 |
US20070197612A1 (en) | 2007-08-23 |
AR050121A1 (es) | 2006-09-27 |
DE102004039533A1 (de) | 2006-03-02 |
KR20070046116A (ko) | 2007-05-02 |
TW200621733A (en) | 2006-07-01 |
DK1789402T3 (da) | 2010-03-22 |
CA2576584A1 (en) | 2006-02-23 |
ATE449086T1 (de) | 2009-12-15 |
EP1789402B1 (de) | 2009-11-18 |
IL181011A0 (en) | 2007-07-04 |
DE102004039533B4 (de) | 2006-09-28 |
WO2006018118A8 (de) | 2006-05-18 |
MX2007000846A (es) | 2007-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2324675T3 (es) | Derivados de amida del acido n-(fenil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil-succinico y compuestos relacionados como ligandos de ppar (receptores activados para proliferadores de peroxisomas) para el tratamiento de hiperlipidemia y diabetes. | |
US20080015238A1 (en) | Cycloalkylmethoxy-substituted acetic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
US7160911B2 (en) | Diarylcycloalkyl derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
ES2335513T3 (es) | Derivados del acido 2-(3-2-(fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi)-propionico en calidad de ligandos de ppar (receptores activadospor proliferadores de peroxisomas) para el tratamiento de la hiperlipidemia y la diabetes. | |
ES2326423T3 (es) | Derivados de acido 2-(3-2-(fenil)oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetoxi)-propionico en calidad de ligandos de ppar (receptores activados para proliferadores de peroxisomas) para el tratamiento de hiperlipidemia y diabetes. | |
DE102005029382B3 (de) | Alkoxymethylyl-substituierte Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel | |
ES2330848T3 (es) | Derivados de cicloalquilo con grupos acido carboxilico bioisostericos, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. |