ES2335513T3 - Derivados del acido 2-(3-2-(fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi)-propionico en calidad de ligandos de ppar (receptores activadospor proliferadores de peroxisomas) para el tratamiento de la hiperlipidemia y la diabetes. - Google Patents

Abstract

Compuestos de la fórmula I **(Ver fórmula)** en la que significan: R H, CF3; R1 H, CF3, alquilo(C1-C6), fenilo, fenoxi; R2 H, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4), CF3; o R1 y R2 junto con el anillo fenilo, un naftilo condensado; R3 alquilo(C1-C6); R4 alquilo(C1-C6), bencilo; R5 H, alquilo(C1-C6); estando excluidos los siguientes compuestos: ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico, ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilbutírico, ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-(4-bifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico, ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico, ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-naftil-oxazol-4-ilmetoximetil)-clclohexilmetoxly]-2-metilpropiónico, ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico, ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico, ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-p-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico, ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(2-naftil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico, ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico, ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(3-trifluorometil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico, así como sus sales farmacéuticamente tolerables y solvatos.

Description

Derivados del ácido 2-(3-2-(fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil-ciclohexilmetoxi)-propiónico en calidad de ligandos de PPAR (receptores activados por proliferadores de peroxisomas) para el tratamiento de la hiperlipidemia y la diabetes.

La invención se refiere a derivados del ácido acético con sustituyentes ciclohexilmetoxi, a procedimientos para su preparación y a su aplicación como medicamentos, así como a sus sales fisiológicamente tolerables y a sus derivados fisiológicamente funcionales.

En el estado actual de la técnica ya se han descrito compuestos con estructuras parecidas para el tratamiento de hiperlipidemia y diabetes (documentos WO 2004/076427, WO 2003/020269).

La invención tenía por objeto encontrar compuestos particularmente efectivos, que permitieran una modulación del metabolismo lipídico y de los carbohidratos, aprovechable terapéuticamente y que, por consiguiente, fueran adecuados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tales como diabetes tipo 2 y aterosclerosis, así como de sus múltiples complicaciones.

Esto se consiguió por una selección de los compuestos descritos a continuación, los cuales, de manera sorprendente, junto a un efecto PPARalfa particularmente bueno muestran también un efecto PPARgamma correspondientemente bueno.

Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I,

1

en la que significan:

R

H, CF_{3};

R1

H, CF_{3}, alquilo(C1-C6), fenilo, fenoxi;

R2

H, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4), CF_{3}; o

R1 y R2, junto con el anillo fenilo, un naftilo condensado;

R3

alquilo(C1-C6);

R4

alquilo(C1-C6), bencilo;

R5

H, alquilo(C1-C6);

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estando excluidos los siguientes compuestos:

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilbutírico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-(4-bifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-naftil-oxazol-4-ilmetoximetil)-clclohexilmetoxly]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-p-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(2-naftil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(3-trifluorometil)-oxazol-4-ilmetoximetil)- ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

así como sus sales farmacéuticamente tolerables y solvatos.

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Se prefieren los compuestos de la fórmula I, en los que significan:

R

H;

R1

H, metilo, butilo, fenilo, fenoxi o CF_{3};

R2

H, metilo, metoxi o CF_{3};

R1 y R2, junto con el anillo fenilo, un naftilo condensado;

R3

etilo o propilo;

R4

metilo; y

R5

H.

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Los radicales alquilo en los sustituyentes R, R1, R2, R3, R4 y R5 pueden ser tanto de cadena lineal como ramificados.

Los compuestos de la fórmula I contienen al menos dos centros de asimetría y, aparte de esto, pueden contener más. Por ello, los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma de sus racematos, mezclas racémicas, enantiómeros puros, diastereoisómeros y mezclas de diastereoisomeros. La presente invención abarca todas estas formas isómeras de los compuestos de la fórmula I. Estas formas isómeras se pueden obtener según métodos conocidos, aún cuando en parte no se hayan descrito expresamente.

Las sales farmacéuticamente tolerables son particularmente apropiadas para aplicaciones médicas en virtud de su gran solubilidad en agua, en comparación con los compuestos de partida o los compuestos de base. Estas sales tiene que presentar un anión o catión farmacéuticamente compatible. Sales por adición de ácidos apropiadas, farmacéuticamente tolerables, de los compuestos según la invención son sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico y ácido sulfúrico, así como de ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico y ácido tartárico. Sales básicas apropiadas, farmacéuticamente tolerables, son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y de calcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.

Las sales con un anión no farmacéuticamente tolerable, tal como, por ejemplo, trifluoroacetato, pertenecen asimismo al marco de la invención como productos intermedios útiles para la preparación o la purificación de sales farmacéuticamente tolerables y/o para la utilización en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.

Los compuestos según la invención se pueden presentar también en diversas formas polimorfas, por ejemplo como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos según la invención pertenecen al marco de la invención y son otro aspecto de la invención.

A continuación, todas las referencias a "compuestos conformes a la fórmula (I)" se refieren a compuestos de la fórmula I tal como se describieron anteriormente, así como a sus sales y solvatos, tal como fueron aquí descritas.

Utilización

Esta invención se refiere, además, a la utilización de compuestos de la fórmula I y de sus composiciones farmacéuticas como ligandos del receptor de PPAR. Los ligandos del receptor de PPAR conforme a la invención son apropiados como moduladores de los receptores de la actividad del PPAR. Receptores activados de proliferatores de peroxisomas (PPAR) son factores de transcripción activables por ligandos, los cuales pertenecen a la clase de los receptores de hormonas del núcleo. Existen tres isoformas del PPAR, PPARalfa, PPARgamma y PPARdelta, los cuales son codificados por distintos genes (Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): estructura, mecanismos de activación y diversas funciones: Motojima K, Cell Struct Funct. 1993 Oct; 18 (5): 267-77). De PPARgamma existen dos variantes, PPARgamma_{1} y gamma_{2}, que son el resultado de un empleo alternativo de promotores y de un empalme diferencial del ARNm (Vidal-Puig et al. J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996). Los distintos receptores de PPAR poseen una diferente distribución en los tejidos y modulan diferentes funciones fisiológicas. Los receptores de PPAR juegan un papel clave en diferentes aspectos de la regulación de un gran número de genes, cuyos productos génicos participan decisivamente, directa o indirectamente, en el metabolismo de lípidos y carbohidratos. Así, por ejemplo, los receptores de PPARalfa juegan un importante papel en la regulación del catabolismo de los ácidos grasos o del metabolismo de las lipoproteínas en el hígado, mientras que por ejemplo PPARgamma participa decisivamente en la regulación de la diferenciación de los adipocitos. Además de esto, los receptores de PPAR participan también en la regulación de otros muchos procesos fisiológicos, también de aquellos que no se relacionan directamente con el metabolismo de los carbohidratos y de los lípidos. La actividad de los diferentes receptores de PPAR se puede modular en distinta medida por diferentes ácidos grasos, derivados de ácidos grasos, así como por compuests sintéticos. Reseñas correspondientes sobre funciones, efecto fisiológico y patofisiología véanse en: Joel Berger et al., Annu. Med. 2002, 53, 409-435. Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, vol. 43, Nº 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, los cuales son adecuados para la modulación de la actividad de los receptores de PPAR, especialmente de la actividad de PPARalfa y PPARgamma. Según el perfil de la modulación, los compuestos de la fórmula I son adecuados para el tratamiento, control y profilaxis de las indicaciones descritas a continuación, así como de una serie de aplicaciones farmacéuticas relacionadas con ellas (véanse, por ejemplo Joel Berger et al., Annu. Med. 2002, 53, 409-435. Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, vol. 43, nº 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63; Jean-Charles Fruchart, Bart Staels y Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, vol. 44, nº 5, 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254).

Los compuestos de ese tipo son especialmente apropiados para el tratamiento y/o la prevención de

1.

-

Alteraciones metabólicas de los ácidos grasos y alteraciones de la utilización de la glucosa

-

alteraciones en los que juega un papel la resistencia a la insulina.

2. Diabetes mellitus, en especial diabetes de tipo 2, incluida la inhibición de las complicaciones posteriores asociadas con ella.

En este caso son aspectos especiales

-

la hiperglucemia,

-

la mejora de la resistencia a la insulina,

-

lamejora de la tolerancia a la glucosa,

-

la protección de las células \beta del páncreas

-

la inhibición de enfermedades macro- y microvasculares

3. Dislipidemias y sus consecuencias, tales como, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria, enfermedades cerebrovasculares, etc, en especial aquellas (pero sin limitarse a ellas) que se caracterizan por uno o varios de los siguientes factores:

-

altas concentraciones de triglicéridos en plasma, altas concentraciones postprandiales de triglicéridos en plasma

-

baja concentración de colesterol HDL

-

bajas concentraciones de la lipoproteína ApoA

-

elevadas concentraciones de colesterol LDL

-

baja densidad de partículas de colesterol LDL

-

elevadas concentraciones de la lipoproteína ApoB

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4. Otros estados diferentes que pueden estar asociados con el síndrome metabólico, tales como:

-

Adipositas (obesidad), incluida la obesidad abdominal

-

Trombosis, estados de hipercoagulabilidad y tendencia a la trombosis (arterial y venosa)

-

Hipertensión arterial

-

Insuficiencia cardíaca, tal como, por ejemplo (pero sin estar limitados a ellos) en estado posterior al infarto de miocardio, enfermedad cardíaca hipertensiva o cardiomiopatía

5. Otras enfermedades o estados en los que, por ejemplo, juegan un papel las reacciones inflamatorias o la diferenciación celular, son:

-

Aterosclerosis tal como, por ejemplo (pero sin estar limitados a ellos) esclerosis coronaria incluidas angina de pecho o infarto cardiaco, infarto cerebral

-

Restenosis vascular o reoclusión

-

Enfermedades intestinales inflamatorias crónicas tales como, por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa

-

Pancreatitis

-

Otros estados inflamatorios

-

Retinopatía

-

Tumores en células adiposas (adipose cell tumors)

-

Carcinoma de adipocitos tal como, por ejemplo, liposarcoma

-

Tumores sólidos y neoplasias tales como, por ejemplo (pero sin estar limitados a ellos) carcinomas del tracto gastro intestinal, del hígado, de las vías biliares y del páncreas, tumores endocrinos, carcinoma de pulmón, renal y órganos excretores de la orina, del tracto genital, carcinoma de próstata, etc.

-

Enfermedades y linfomas mieloproliferativos agudos y crónicos

-

Angiogénesis

-

Enfermedades neurodegenerativas

-

Enfermedad de Alzheimer

-

Esclerosis múltiple

-

Enfermedad de Parkinson

-

Dermatosis eritemato-escamosas tales como, por ejemplo psoriasis (descamación)

-

Acné vulgar

-

Otras enfermedades de la piel y estados dermatopatológicos que son modulados por PPAR

-

Eczemas y neurodermitis

-

Dermatitis tales como, por ejemplo dermatitis seborreica o fotodermatitis

-

Queratitis y queratosis tales como, por ejemplo, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actínica, queratosis foto-inducida o queratosis folicular

-

Queloides y profilaxis de queloides

-

Verrugas, incluidos condilosis o condilosis acuminada

-

Infecciones con papiloma viral humano (HPV) tales como, por ejemplo papilomatos venéricos, verrugas virales tales como, por ejemplo Molluscum contagiosum, leucoplaquia

-

Dermatosis papulosas tales como, por ejemplo liquen plano

-

Cáncer de piel tales como, por ejemplo, carcinoma de células basales, melanoma o linfomas cutáneos de células T

-

Tumores epidermoides benignos, localizados, tales como, por ejemplo, queratodermia, nevus epidérmico

-

Sabañones

-

Hipertensión arterial

-

Síndrome X

-

Síndrome de ovarios policísticos (PCOS)

-

Asma

-

Osteoartritis

-

Lupus eritematoide (LE) o enfermedades reumáticas inflamatorias tales como, por ejemplo, artritis reumatoide

-

Vasculitis

-

Emanciación (caquexia)

-

Gota

-

Síndrome de isquemia/reperfusión

-

Síndrome agudo de fallo respiratorio (ARDS) ("choque pulmonar").

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Galénica

La cantidad de un compuesto conforme a la fórmula I, necesaria para conseguir el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del uso pretendido, del modo de administración, y del estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria está comprendida en el intervalo de 0,001 mg a 100 mg (típicamente entre 0,01 mg y 50 mg) por día, por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 0,1-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede oscilar, por ejemplo, en el intervalo de 0,001 mg a 1,0 mg/kg, que puede ser administrada adecuadamente como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Las soluciones para infusión adecuadas para este fin pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg por mililitro, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g de principio activo. Así, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis unitaria que pueden ser administradas por vía oral, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 0,05 a 1000 mg, típicamente de 0,5 a 600 mg. Para la terapia de los estados antes mencionados, los compuestos conformes a la fórmula I se pueden utilizar como compuesto en sí, pero preferentemente se presentan con un vehículo tolerable en forma de una composición farmacéutica. Naturalmente, el vehículo debe ser tolerable, en el sentido de que sea compatible con otros componentes de la composición y no sea nocivo para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos, y preferentemente se formula con el compuesto como dosis individual, por ejemplo como comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de principio activo. Asimismo, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluidos otros compuestos conformes a la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas conformes a la invención se pueden preparar según uno de los métodos farmacéuticos conocidos, los cuales consisten esencialmente en mezclar los componentes con sustancias vehículo y/o coadyuvantes farmacológicamente compatibles.

Las composiciones farmacéuticas conformes a la invención son las adecuadas para la administración por vía oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del estado que ha de ser tratado, y de la naturaleza del compuesto de fórmula I empleado en cada caso. También pertenecen al marco de la invención las formulaciones en forma de grageas y las formulaciones en forma de grageas de acción retardada. Se prefieren las formulaciones resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Los recubrimientos apropiados, resistentes a los jugos gástricos, comprenden acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.

Los compuestos farmacéuticos apropiados para la administración oral pueden existir en unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, comprimidos para chupar o comprimidos que contienen una cantidad determinada del compuesto conformes a la fórmula I; como polvos o granulados; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión aceite en agua y agua en aceite. Estas composiciones, tal como se acaba de mencionar, pueden ser preparadas según cualquier método farmacéutico adecuado que comprenda una etapa en la que se ponen en contacto el principio activo y el vehículo (que puede estar compuesto por uno o varios componentes adicionales). Por lo general, las composiciones se preparan mediante mezcladura uniforme y homogénea del principio activo con un vehículo sólido, líquido y/o finamente dividido, después de lo cual, en caso necesario, se conforma el producto. Así, por ejemplo, se puede preparar un comprimido prensando o moldeando un polvo o granulado del compuesto, eventualmente con uno o más ingredientes adicionales. Se pueden preparar los comprimidos prensando en una máquina adecuada el compuesto, que se presenta en forma suelta, por ejemplo como un polvo o granulado, mezclado eventualmente con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno o varios agentes tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesto en forma de polvo, humectado con un diluyente líquido inerte, en una máquina apropiada.

Las composiciones farmacéuticas que son apropiadas para una administración peroral (sublingual) comprende comprimidos para chupar que contienen un compuesto conforme con la fórmula I con un saborizante, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.

Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración parenteral comprenden preferentemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto conforme a la fórmula I, las cuales son preferentemente isotónicas con la sangre del receptor previsto. Estas preparaciones se administran preferentemente por vía intravenosa, aunque también puede tener lugar la administración como inyección por vía subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden obtener preferentemente mezclando el compuesto con agua, y esterilizando la solución resultante y haciendo que sea isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables conformes a la invención contienen generalmente de 0,1 a 5% en peso de compuesto activo.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía rectal se presentan preferentemente como dosis unitaria en forma de supositorios. Éstos se pueden preparar mezclando un compuesto conforme a la fórmula I con uno o varios vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante.

Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la aplicación tópica sobre la piel se presentan preferentemente en forma de pomada, crema, loción, pasta, esprai, aerosol o aceite. Como vehículos se pueden emplear vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. Generalmente, el principio activo se presenta en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo 0,5 a 2%.

También es posible una administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicaciones transdérmicas se pueden presentar en forma de parches individuales que son adecuados para el contacto estrecho y prolongado con la epidermis del paciente. Emplastos de este tipo contienen convenientemente el principio activo en una disolución acuosa eventualmente tamponada, disuelta y/o dispersada en un adherente o dispersada en un polímero. Una concentración apropiada de principio activo varía entre aproximadamente 1% y 35%, con preferencia entre aproximadamente 3% y 15%. Como una posibilidad particular, el principio activo puede ser liberado por electrotransporte o iontoforesis, tal como se describe, a modo de ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Los compuestos de la fórmula I se caracterizan por sus efectos favorables sobre las alteraciones metabólicas. Influyen positivamente sobre el metabolismo de los lípidos y del azúcar, disminuyen especialmente el nivel de los triglicéridos y son adecuados para la prevención y el tratamiento de la diabetes tipo II y arteriosclerosis, así como de sus numerosas complicaciones.

Combinaciones con otros medicamentos

Los compuestos conformes a la invención pueden ser administrados solos o en combinación con una o varias sustancias más farmacológicamente activas, que tienen, por ejemplo, efectos favorables sobre los trastornos metabólicos o las afecciones asociadas frecuentemente con ellos. Medicamentos de este tipo son, por ejemplo

1.

Medicamentos hipoglucemiantes, antidiabéticos,

2.

Principios activos para el tratamiento de dislipidemias,

3.

Medicamentos antiateroscleróticos,

4.

Agentes antiadiposidad,

5.

Principio activos antiinflamatorios,

6.

Principios activos para el tratamiento de tumores malignos,

7.

Principios activos antitrombóticos,

8.

Principios activos para el tratamiento de hipertensión arterial,

9.

Principios activos para el tratamiento de insuficiencia cardíaca, así como

10.

Principios activos para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones que son provocadas por la diabetes o que están asociadas con la diabetes.

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Se pueden combinar con los compuestos de la fórmula I conformes a la invención, en especial para mejorar el efecto sinérgico. La administración de la combinación de principios activos se puede efectuar por administración separada de los principios activos al paciente o en forma de preparados combinados, en donde están presentes varios principios activos en una preparación farmacéutica.

A modo de ejemplo se mencionan:

Antidiabéticos

Antidiabéticos apropiados son, por ejemplo, los divulgados en la Rote Liste 2001, capítulo 12, o USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003. Los antidiabéticos comprenden todas las insulinas y derivados de insulina, tales como, por ejemplo, Lantus® véase www.lantus.com) o Apidra®, así como otras insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), moduladores del receptor de GLP-1, tal como se describen en el documento WO 01/04146, o también como, por ejemplo, aquellos que se divulgaron en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S. Los principios activos hipoglucemiantes de acción oral comprenden preferentemente sulfonilfureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de la glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1 orales, inhibidores de DPP-IV, abridores del canal de potasio, tales como, por ejemplo, aquellos que se divulgaron en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861, sensibilizantes de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas que participan en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenólisis, moduladores de la absorción de la glucosa, compuestos que modifican el metabolismo de las grasas que llevan a la modificación de la composición lipídica de la sangre, compuestos que reducen la ingesta o la absorción de productos alimenticios, moduladores de PPAR y PXR y principios activos que actúan sobre el canal de potasio de células beta dependiente de ATP.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con insulina.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con sustancias que tienen influencia sobre la producción hepática de la glucosa, tales como, por ejemplo, inhibidores de glucógeno fosforilasa (véanse los documentos: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188).

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un principio activo que actúa sobre el canal de potasio de las células beta dependiente de ATP, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una biguanida, tal como, por ejemplo, metformina.

En otra forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, tal como, por ejemplo, repaglinida.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidindiona, tales como, por ejemplo, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos divulgados en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en especial 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]-fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de DPP IV, tal como se describió, por ejemplo, en los documentos WO98/19998, WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO02/38541, WO03/040174, en especial P 93/01 (cloruro de 1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-pentanoamonio), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-hidroxiadamant-1-ilamino)acetil]pirrolidin-2-(S)-carbonitrilo), TS021 ((monobencenosulfonato de (2S, 4S)-4-fluoro-1-[[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-acetil]-pirrolidin-2-carbonitrilo).

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPARgamma, tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con compuestos con acción inhibidora sobre SGLT-1 y/o 2, tal como se divulga directa o indirectamente, por ejemplo, en los documentos WO 2004/007517, WO 2004/052902 y WO 2004/052903.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la \alpha-glucosidasa, tales como, por ejemplo, miglitol o acarbosa.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados precedentemente, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.

Moduladores de lípidos

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la HMGCoA reductasa, tal como lovastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina, ivastatina, itavastatina, atorvastatina, rosuvastatina.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la resorción de ácidos biliares (véanse, por ejemplo, los documentos US 6.245.744, US 6.221.897, US 6.277.831, EP 0683 773, EP 0683 774).

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un adsorbedor polímero de ácidos biliares, tal como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la resorción del colesterol, tal como se describen, por ejemplo, en el documento WO 0250027, o ezetimiba, tiquesida, pamaquesida.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase, por ejemplo, el documento US 6.342.512).

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con materiales de carga, preferentemente materiales de carga insolubles (véanse, por ejemplo, Carob/Caromax (Zunft H J. et al., Carob pulp preparation for treatment of hipercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)); Caromax es un producto que contiene Carob de la empresa Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Francfurt/Meno). La combinación con Caromax® puede tener lugar en una preparación o por administración separada de compuestos de la fórmula I y Caromax®. En este caso, Caromax® también se puede administrar en forma de bollería o barritas de muesli.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPARalfa.

En una forma de realización de la invención los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma tal como, por ejemplo, AZ 242 (tesaglitazar, ácido (S)-3-(4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil-2-etoxipropiónico), BMS 298585 (N-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-N-[[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]fenil]metil]glicina) o tal como se describe en los documentos WO 99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO 01/40169, WO 96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 o WO 00/64876.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un fibrato, tales como, por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con ácido nicotínico o, respectivamente, niacina.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP, por ejemplo, CP-529, 414 (torcetrapib).

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP, tal como, por ejemplo, implitapida.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antioxidante.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipoproteín-lipasa.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la ATP-citrato-liasa.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de escualeno sintetasa.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antagonista de lipoproteínas.

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Agentes antiobesidad

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, tal como, por ejemplo, orlistato.

En una forma de realización, el otro principio activo es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra forma de realización, el otro principio activo es sibutramina.

En otra forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.:Hormone and metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por ejemplo, {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)-metil]-ciclohexilmetil}-amida del ácido naftalen-1-sulfónico; hidrocloruro (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo, [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amida del ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; (documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por ejemplo, 1-(2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-urea; hidrocloruros (SB-334867-A)), agonistas de H3 (sal de ácido oxálico de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1-ona (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de \beta3 (por ejemplo, 1-(4-cloro-3-metansulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)-etilamino]-etanol; hidrocloruros (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo, sal de ácido trifluoroacético del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2-ciclohexil-etil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetil-indol-1-il}-acético (documento WO 99/15525)); inhibidores de la reabsorción de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina), compuestos mixtos de serotoninérgicos y noradrenérgicos (por ejemplo, documento WO 00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo, sal de ácido oxálico de 1-(3-etil-benzofuran-7-il)-piperazina (documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo, hormona humana de crecimiento), compuestos liberadores de la hormona de crecimiento (éster ter-butílico del ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884), moduladores desacoplantes de la proteína 2 ó 3, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptin, doprexin), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo documento WO 00/78312), moduladores de RXR o
agonistas de TR-\beta).

En una realización de la invención, el otro principio activo es leptina.

En una forma de realización, el otro principio activo es dexanfetamina, anfetamina, mazindol o fentermina.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con medicamentos con efectos sobre el sistema cardiocirculatorio y vascular, tales como, por ejemplo, inhibidores de ACE (por ejemplo, ramipril), medicamentos que actúan sobre el sistema de angiotensina-renina, antagonistas de calcio, beta-bloqueantes, etc.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con medicamentos de acción antiinflamatoria.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con medicamentos que se aplican para la terapia y la prevención del cáncer.

Se entiende que cada combinación apropiada de los compuestos según la invención con uno o varios de los compuestos precedentemente mencionados y, de manera optativa, una o varias otras sustancias farmacológicamente activas se considera dentro del área de protección de la presente invención.

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La eficacia de los compuestos se ensayó de la siguiente manera:

Determinación de los valores de EC50 de los agonistas de PPAR en el ensayo de PPARalfa celular Principio

Para el ensayo del poder de acción de sustancias que se unen al PPARalfa humano y lo activan de manera agonista se emplea una línea celular HEK (HEK= human embryo kidney) transfectada de forma estable, la cual se denomina aquí como línea celular informadora de PPARalfa. Ésta contiene dos elementos genéticos, un elemento informador de la luciferasa (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) y una proteína de fusión de PPARalfa (GR-GAL4-humanoPPARalpha-LBD), la cual propicia la expresión del elemento informador de la luciferasa en función de un ligando de PPARalfa. La proteína de fusión GR-GAL4-humanaPPARalfa-LBD expresada de forma estable y constitutiva se une en el núcleo celular de la línea celular informadora de PPARalfa, a través del la parte protéica GAL4, a los motivos de unión 5' del GAL4-ADN por encima del elemento informador de la luciferasa, el cual está integrado en el genoma de la línea celular. Sin adición de un ligando de PPARalfa la expresión del gen informador de la luciferasa es tan sólo escaso, siempre que en el ensayo se utilice suero fetal de ternera liberado de ácidos grasos (STFcs). Los ligandos de PPARalfa ligan y activan la proteína de fusión PPARalfa y provocan por ello la expresión del gen informador de la luciferasa. La luciferasa formada se puede detectar mediante quimioluminiscencia a través de un correspondiente
sustrato.

Construcción de la línea celular

La línea celular informadora del PPARalfa se preparó en 2 etapas: primero se construyó el elemento informador de la luciferasa y se transfectó de forma estable en células HEK. Para ello se insertaron por clonación cinco puntos de unión del factor de transcrispción GAL4 de la levadura (en cada caso 5'-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3') 5'-por encima de un promotor MMTV mínimo de longitud 68 bp (Genbank-Accession # V01175). La sección mínima del promotor MMTV contiene un CCAAT-Box y un elemento TATA, para hacer posible una transcripción eficiente a través de la ARN-polimerasa II. La clonación y la secuenciación de la construcción GALA4-MMTV se realizaron análogamente a como se describe en Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Después, 3'- por debajo del elemento GAL4-MMTV se insertó por clonación el gen completo de la luciferasa de Photinus pyralis (Genbank-Accession # M15077). Después de la secuenciación se transformó por clonación el elemento informador de la luciferasa consistente en cinco puntos de unión GAL4, promotor de MMTV y gen de la luciferasa en un plásmido mediador de resistencia a la zeozina, para llegar al plásmido pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo. Este vector fue transfectado a células HEK según las indicaciones en Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995). Después, utilizando un medio que contiene zeozina (0,5 mg/ml) se seleccionó un clon celular estable, adecuado, que mostrara una expresión basal lo más baja posible del gen de luciferasa. En una segunda etapa se introdujo la proteína de fusión de PPARalfa (GR-GAL4-humanaPPARalfa-LBD) en el clon celular estable que se ha descrito. Para ello, se enlazó primeramente el ADNc que codifica para los 76 aminoácidos N-terminales del receptor de glucocorticoides (Genbank-Accession # P04150) con la sección de ADNc que codifica para los aminoácidos 1-147 del factor de transcripción GAL4 de la levadura (Genbank-Accession # P04386). En el extremo 3 de esta construcción GR-GAL4 se insertó por clonación el ADNc de los dominios de unión del ligando del receptor humano de PPARalfa (aminoácidos S167-Y468; Genbank-Accession # S74349). La construcción de fusión así preparada (GR-GAL4-humanoPPARalfa-LBD) se transclonó en el plásmido pcDNA3 (empresa Invitrogen), para posibilidar en éste una expresión constructiva por el promotor del citomegalovirus. Este plásmido se alineó con una endonucleasa de restricción y se tranfectó de forma estable en el clon celular que contiene el elemento informador de la luciferasa, ya descrito. Por selección con zeocina (0,5 mg/ml) y G418 (0,5 mg/ml) se aisló la línea celular reportera PPARalfa, acabada, la cual contiene un elemento informador de la luciferasa y la cual expresa de forma constitutiva la proteína de fusión PPARalfa (GR-GAL4-humanaPPARalfa-LBD).

Realización del ensayo

La actividad de los agonistas de PPARalfasse determina en un ensayo de 3 días, el cual se describe seguidamente:

Día 1

La línea celular reportera de PPARalfa se cultiva hasta una confluencia del 80% en medio DMEM (# 41965-039, Invitrogen), el cual contiene los siguientes aditivos: 10% de STF (suero de ternero fetal; #SH-30068.03, Hyclone), 0,5 mg/ml de Zeozin (#R250-01, Invitrogen), 0,5 mg/ml de G418 (#10131-027, Invitrogen), solución al 1% de penicilina-estreptomicina (#15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (#25030-024, Invitrogen). El cultivo se efectúa en frascos estándar para cultivo de células (nº 353112, Becton Dickinson) en una incubadora para cultivo de células a 37ºC en presencia de 5% de CO_{2}. La células confluentes hasta 80% se lavan una vez con 15 ml de PBS (#14190-094, Invitrogen), se tratan con 3 ml de solución de tripsina (#25300-054, Invitrogen) durante 2 min a 37ºC, se recogen en 5 ml del medio DMEM descrito y se recuentan con un instrumento de cómputo de células. Después de la dilución a 500.000 células/ml se siembran respectivamente 35.000 células por pocillo en una placa para microtitulación de 96 pocillos con fondo de plástico trasparente (#3610, Coming Costar). Las placas se incuban durante 24 h en una estufa para incubación de cultivos de células a 37ºC y 5% de CO_{2}.

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Día 2

Los agonistas de PPARalfa a ensayar se disuelven en una concentración de DMSO 10 mM. Esta solución patrón se diluye en medio DMEM (#41965-039, Invitrogen) al que se ha añadido 5% de STFcs (#SH-30068.03, Hyclone), L-glutamina 2 mM (#25030-024; Invitrogen) y los antibióticos ya descritos (zeozin, G418, penicilina y estreptomicina). Las sustancias de ensayo se someten a ensayo en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 10 \muM a 100 pM. Compuestos más potentes se ensayan en intervalos de concentración de 1 \muM a 10 pM o entre 100 nM y 1 pM.

El medio de la línea celular reportera de PPARalfa sembrada el día 1 se filtra completamente por succión, y las sustancias de ensayo diluidas en el medio se añaden inmediatamente a las células. La dilución y adición de las sustancias se efectúa con un robot (Beckman FX). El volumen final de las sustancias de ensayo diluidas en el medio asciende a 100 \mul por pocillo de una placa para microtitulación de 96 pocillos. La concentración de DMSO en el ensayo se sitúa en menos de 0,1% v/v, con el fin de evitar efectos tóxicos para las células del disolvente. Cada placa se cubrió con un agonista estándar de PPARalfa, el cual se diluye asimismo en 11 concentraciones diferentes, con el fin de detectar la funcionalidad del ensayo en cada placa individual. Las placas de ensayo se incuban durante 24 h en una incubadora a 37ºC y 5% de CO_{2}.

Día 3

Las células reporteras de PPARalfa, tratadas con las sustancias de ensayo se retiran de la incubadora y el medio se filtra con succión. Para la lisis de las células se añaden por pipeteado 50 \mul de reactivo Bright Glo (empresa, Promega) por cada pocillo de una placa para microtitulación de 96 pocillos. Después de una incubación durante 10 minutos a oscuras y a la temperatura ambiente, las placas de microtitulación se miden en el aparato medidor de luminiscencia (Trilux de la firma Wallac). El tiempo de medición por cada pocillo de una placa para microtitulación asciende a 1 s.

Evaluación

Los datos brutos del aparato medidor de la luminiscencia se transfieren a un archivo Microsoft Excel. Las curvas de dosis-efecto y los valores CE50 de los agonistas de PPAR se calculan con el programa XL.Fit según las instrucciones del fabricante (empresa IDBS).

Determinación de los valores de EC50 de los agonistas de PPAR en el ensayo de PPARgamma celular Principio

Para la determinación de la actividad celular PPARgamma de los agonistas de PPAR se emplea un sistema de transfección transitorio. Se basa en la utilización de un plásmido informador de luciferasa (pGL3basic-5xGAL4-TK) y un plásmido de expresión de PPARgamma (pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD). Ambos plásmidos se transfectan temporalmente (transitoriamente) en células renales embrionarias humanas (células HEK). En estas células se expresa después la proteína de fusión GAL4-humanPPARgammaLBD que se une en los puntos de unión GAL4 del plásmido informador. En presencias de un ligando PPARgamma activado se induce por la proteína de fusión GAL4-humanPPARgammaLBD, activada, la expresión del gen informador de la luciferasa, lo cual se puede detectar en forma de señal quimioluminiscente tras la adición de un sustrato de luciferasa. A diferencia de la línea celular reportera de PPARalfa transfectada de forma estable, en el caso del ensayo celular de PPARgamma se transfectan transitoriamente los dos componentes (luciferasa-plásmido informador y plásmido de expresión de PPARgamma) en células HEK, puesto que la expresión estable y permanente de la proteína de fusión de PPARgamma es tóxica para las células.

Construcción de los plásmidos

El plásmido informador de la luciferasa pGL3basic-5xGAL4-TK se basa en el vector pGL3basic de la empresa Promega. Para la preparación del plásmido informador se insertaron por clonación cinco puntos de unión del factor de transcripción GAL4 de la levadura (cada punto de unión con la secuencia 5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'), 5'-por encima junto con la sección promotora de la timidinquinasa, de 160 pb de longitud (Genbank-Accession # AF027128) en pGL3basic. 3'-por debajo del promotor de la timidinquinasa se encuentra el gen completo de la luciferasa de Photinus pyralis (Genbank-Accession # M15077), el cual ya es componente del plásmido pGL3basic utilizado. La clonación y la secuenciación del plásmido informador pGL3basic-5xGALA-TK se realizaron análogamente a como se describe en Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989).

Para la preparación del plásmido de expresión pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD, primeramente se insertó por clonaciónte en el plásmido pcDNA3 (empresa Invitrogen) 3'-por debajo del promotor del citomegalovirus el ADNc codificante para los aminoácidos 1-147 del factor de transcripción GAL4 de la levadura (Genbank-Accession # P04386). A continuación, 3'-por debajo de los dominios de unión de GAL4-DNA se clonó el ADNc de los dominios de unión de los ligandos (LBD) del receptor humano de PPARgamma (aminoácidos I152-Y475; Accession # g1480099). La clonación y la secuenciación del plásmido de expresión de PPARgamma pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD se realizaron de nuevo análogamente a como se describe en Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989).

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Junto al plásmido informador de la luciferasa pGL3basic-5xGAL4-TK y el plásmido de expresión de PPARgamma pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD se utilizan además para el ensayo celular de PPARgamma el plásmido de referencia pRL-CMV (empresa Promega), así como el plásmido pBluescript-SK(+) de la empresa Stratagene. La totalidad de los cuatro plásmidos se prepararon antes de la transfección en células HEK con un equipo de preparaciópn de plásmidos de la empresa Qiagen, que garantiza una calidad de plásmido lo más exenta posible de toxinas.

Realización del ensayo

La actividad de los agonistas de PPARgamma se determina en un ensayo de 4 días, el cual se describe a continuación. Antes de la transfección las células HEK se cultivan en medio DMEM (# 41965-039, Invitrogen), al que se han añadido los aditivos siguientes: 10% de STF (#16000-044, Invitrogen), 1% de solución e penicilina-estreptomicina (#15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM. (#25030-024, Invitrogen).

Día 1

Primero se prepara la solución A, una mezcla de transfección que junto a medio DMEM contiene el conjunto de los cuatro plásmidos ya descritos. Para un ensayo, por placa para microtitulación de 96 pocillos se utilizan las siguientes cantidades para la preparación de 3 ml de solución A: 2622 \mul de medio DMEM exento de antibióticos y suero (# 41965-039, Invitrogen), 100 \mul de plásmido de referencia pRL-CMV (1 ng/\mul), 100 \mul de plasmido informador de la luciferasa pGL3basic-5xGAL4-TK (10 ng/\mul), 100 \mul de plásmido de expresión de PPARgamma pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD (100 ng/\mul) y 78 \mul de plásmido pBluescript-SK(+) (500 ng/\mul). Después, por placa para microtitulación de 96 pocillos se preparan 2 ml de solución B por mezcladura de 1,9 ml de medio DMEM (# 41965-039, Invitrogen) con 100 \mul de reactivo de transfección PolyFect (socidad Qiagen). A continuación, 3 ml de solución A con 2 ml de solución B se añaden a 5 ml de solución C, se mezclan a fondo por múltiple pipeteado y se incuba durante 10 min a la temperatura ambiente.

Las células HEK con 80% de confluencia procedentes de un frasco de cultivo celular de 175 cm2 se lavan una vez con 15 ml de PBS (#14190-094, Invitrogen) y se tratan con 3 ml de solución de tripsina (#25300-054, Invitrogen) durante 2 min a 37ºC. Después se recogen las células en 15 ml de DMEM (# 41965-039, Invitrogen) al que se ha añadido 10% de STF (# 16000-044, Invitrogen), 1% de solución de penicilina-estreptomicina (#15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (#25030-024, Invitrogen). Después del recuento de la suspensión celular en el dispositivo de cómputo, la suspensión se diluye a 250.000 células/ml.

Para 1 placa de microtitulación se mezclan 15 ml de esta suspensión celular con 5 ml de la solución C. Por cada pocillo de una placa para microtitulación de 96 pocillos con un fondo de plástico transparente (nº 3610, Corning Costar) se siembran 200 \mul de la suspensión. Las placas se incuban durante 24 h en una incubadora a 37ºC y 5% de CO_{2}.

Día 2

Los agonistas de PPAR se disuelven en una concentración 10 mM en DMSO. Esta solución patrón se diluye con medio DMEM (# 41965-039, Invitrogen) al que se ha añadido 2% de Ultroser (# 12039-012, Biosepra), 1% de solución de penicilina-estreptomicina (#15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (#25030-024, Invitrogen). Las sustancias de ensayo se someten a ensayo en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 10 \muM a 100 pM. Compuestos más potentes se ensayan en intervalos de concentración de 1 \muM a 10 pM.

El medio de las células HEK transfectadas y sembradas el día 1 se filtra por completo por succión, y las sustancias de ensayo diluidas en el medio se añaden inmediatamente a las células. La dilución y adición de las sustancias se efectúa con un robot (Beckman FX). El volumen final de las sustancias de ensayo diluidas en el medio asciende a 100 \mul por pocillo de una placa para microtitulación de 96 pocillos. Cada placa se cubrió con un agonista estándar de PPARgamma, el cual se diluye asimismo en 11 concentraciones diferentes con el fin de detectar la funcionalidad del ensayo en cada placa individual. Las placas de ensayo se incuban durante 48 h en una incubadora a 37ºC y 5% de CO_{2}.

Día 4

Después de filtrar con succión el medio se añaden por cada pocillo, conforme a las indicaciones del fabricante, 50 \mul de reactivo Dual-Glo^{TM} (Dual-Glo^{TM} Luciferase Assay System; empresa Promega), con el fin de lisar las células y poner a disposición el sustrato a la Firefly-Luziferasa (Photinus pyralis) formada en las células. Después de una incubación de 10 minutos a oscuras, a la temperatura ambiente, se mide la quimioluminiscencia propiciada por la Firefly-Luziferasa en el dispositivo de medida (1 s. tiempo de medición/pocillo; Trilux de la Empresa Wallac). Después, se añade por pocillo respectivamente 50 \mul del reactivo Dual-Glo^{TM} Stop & Glo (Dual-Glo^{TM} Luciferase Assay System; Empresa Promega), para detener la actividad de la Firefly-Luziferasa y poner a disposición el sustrato para la Renilla-Luciferasa expresada por el plásmido de referencia pRL-CMV. Después de una nueva incubación de 10 minutos, a oscuras y a la temperatura ambiente, se mide nuevamente durante 1 s/pocillo la quimioluminiscencia proporcionada por la Renilla-Luziferasa en el dispositivo de medición.

Evaluación

Los datos brutos del aparato de medición de la luminiscencia se transfieren a un archivo Microsoft Excel. Para cada punto de medida que se deriva de un pocillo de la placa de microtitulación se determina el cociente Firefly/actividad de Renilla-Luciferasa. A partir de los cocientes se calculan las curvas de dosis-efecto y los valores CE50 de los agonistas de PPAR con el programa XL.Fit según las instrucciones del fabricante (empresa IDBS).

Los resultados para la actividad de algunos compuestos de la fórmula I conformes a la invención se indican en la siguiente Tabla I:

TABLA I

2

3

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A partir de la Tabla I se puede ver que los compuestos de la fórmula I conformes a la invención activan el receptor de PPARalfa y el receptor de PPARgamma y, por consiguiente, de forma análoga a los fibratos utilizados clínicamente provocan en el organismo un descenso de los triglicéridos (véase, por ejemplo, Fruchard et al.: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, nº 5, 2001; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405,25 MAY 2000; I. Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254).

Los ejemplos que se exponen a continuación sirven para ilustrar la invención, pero sin limitarla.

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TABLA IIa

4

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TABLA IIb

5

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Procedimiento

Los compuestos de la fórmula I conformes a la invención se pueden preparar de manera correspondiente a los siguientes esquemas de reacciones:

Procedimiento A

6

El compuesto A-1 (preparado según N. W. Boaz, Tetrahedron: Asymmetry, (1999) 10, 813-816) se reduce al alcohol A-2 (por ejemplo con éster etílico del ácido fórmico, trietilamina y borohidruro de sodio en THF o con éster butílico de ácido fórmico y N-metilmorfolina y borohidruro de sodio en THF) y, a continuación, se protege en el primer grupo hidroxilo con un grupo protector SG (ejemplo de SG = THP: por agitación a la TA con dihidropirano y ácido toluenosulfónico monohidrato en diclorometano), obteniéndose el compuesto A-3. A-3 se reduce en un disolvente etérico con hidruro de litio y aluminio al compuesto A-4. El compuesto A-4 se protege en el grupo hidroxilo primario con un grupo protector SG' en posición ortogonal a SG (ejemplo de SG = TBDPS: por agitación a la TA con TBDPSCI e imidazol), obteniéndose el compuesto A-5. El compuesto A-5 se desprotege por un lado (por ejemplo para DG = THP: por agitación a TA con ácido toluenosulfónico monohidrato o p-toluenosulfonato de piridinio en metano o isopropanol), obteniéndose el compuesto A-6. El compuesto A-6 se hace reaccionar con el compuesto C - un éster de ácido 2-halogenoacético (el halógeno puede ser bromo o cloro) y del alcohol R6-OH, en donde R6 tiene el significado anteriormente descrito, - para dar el compuesto A-7. El compuesto A-7 se hace reaccionar a temperatura baja, en un disolvente etérico, con una base amídica de litio (por ejemplo diisopropilamida de litio o 2,2,5,5-tetrametilpirroliduro de litio) y un halogenuro de alquilo de la fórmula general R4X, en donde R4 tiene el significado anteriormente descrito. Después, el compuesto A se hace reaccionar a temperatura baja, en un disolvente etérico, con una base amídica de litio (por ejemplo diisopropilamida de litio o 2,2,5,5-tetrametilpirroliduro de litio) y un halogenuro de alquilo de la fórmula general R5X, en donde R5 tiene el significado anteriormente indicado, para dar el compuesto A-8. El grupo protector SG' de A-8 se separa (en el caso de SG = TBDPS con fluoruro de tetrabutilamonio en THF), obteniéndose el compuesto de la fórmula general A-9. El compuesto A-9 se hace reaccionar en un disolvente etéreo con una base (por ejemplo hidruro de sodio o terc-butilato de potasio) y el compuesto D, en donde R1, R2 y R3 tienen los significados anteriormente descritos, para dar el compuesto A-10. El compuesto A-10 se saponifica al jabón A-11: en el caso en que R6 sean radicales alquilo primarios o secundarios, con una base en metanol, o en el caso en que R6 sea un radical alquilo terciario, con un ácido anhidro en un disolvente inerte (por ejemplo hidruro de cloro en dioxano o ácido trifluoroacético
en diclorometano).

Según este procedimiento se pueden sintetizar los Ejemplos 1 a 11.

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Procedimiento B

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7

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El compuesto A-4 (véase procedimiento A) se hace reaccionar con el compuesto C - un éster de ácido 2-halogenoacético (el halógeno puede ser bromo o cloro) y del alcohol R6-OH, en donde R6 tiene el significado anteriormente descrito, - para dar el compuesto B-1. El compuesto B-1 se hace reaccionar a temperatura baja, en un disolvente etérico, con una base amídica de litio (por ejemplo diisopropilamida de litio) y un halogenuro de alquilo de la fórmula general R4X, en donde R4 tiene el significado anteriormente indicado. Después, el compuesto así obtenido se hace reaccionar a temperatura baja, en un disolvente etérico, con una base amídica de litio (por ejemplo diisopropilamida de litio) y un halogenuro de alquilo de la fórmula general R5X, en donde R5 tiene el significado anteriormente indicado, para dar el compuesto B-3. El grupo protector SG de B-2 se separa obteniéndose el compuesto de la fórmula general B-3. El compuesto B-3 se hace reaccionar en un disolvente etérico con una base (por ejemplo hidruro de sodio o terc-butilato de potasio) y el compuesto D, en donde R1, R2 y R3 tienen los significados anteriormente descritos, para dar el compuesto B-4. El compuesto B-4 se saponifica al ácido B-5: en el caso en que R6 sean radicales alquilo primarios o secundarios, con una base en metanol, o en el caso en que R6 sea un radical alquilo terciario, con un ácido anhidro en un disolvente inerte (por ejemplo hidruro de cloro en dioxano o ácido trifluoroacético
en diclorometano).

Según este procedimiento se pueden sintetizar los productos enantiómeros de los Ejemplos 12-21.

Las abreviaturas utilizadas representan:

Ac

Acetilo

Bn

Bencilo

Bu

Butilo

iBu

Isobutilo

tBu

terc-butilo

BuLi

n-butillitio

Bz

Benzoílo

Cy

Ciclohexilo

DCl

Cromatografía de capa fina

DCM

Ionización química directa (en MS)

DCM

Diclorometano

DHP

2,3-dihidropirano

DMAP

4-N,N-dimetilaminopiridina

DMF

N,N-dimetilformamida

DMSO

Dimetilsulfóxido

EE

Ester etílico del ácido acético

EDC

N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl

EI

Ionización por impacto de electrones (en MS)

equiv.

equivalente

ESI

Ionización por proyección de electrones (en EM)

Et

Etilo

ges.

saturado

h

Hora

HATU

Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HOBt

1-hidroxi-1H-benzotriazol

HPLC

Cromatografía líquida de alta presión, de alto rendimiento

LC-MS

Espectroscopía de masas acoplada a cromatografía de líquidos

Me

Metilo

MS

Espectrospocía de masas

MsCl

Cloruro de metanosulfonilo

MTBE

terc.-butilmetiléter NMR espectroscopía de resonancia nuclear

Pd/C

Paladio sobre carbón

Ph

Fenilo

iPr

Isopropilo

nPr

n-propilo

Rf

Relación de retención (en DC)

TA

Temperatura ambiente

TBAF

Fluoruro de tetrabutilamonio

TBAI

Yoduro de tetrabutilamonio

TBDPSCI

Cloruro de terc-butildifenilsililo

TBDMSCl

Cloruro de terc-butildimetilsililo

TFA

ácido trifluoroacético

THF

Tetrahidrofurano

THP

Tetrahidropiranilo

Tr

Tritilo

TsOH

Ácido toluenosulfónico.

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De forma correspondiente a los porcedimientos anteriormente descritos se pueden obtener otros compuestos.

Síntesis por piezas de construcción de los compuestos de la fórmula general A-8:

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8

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Dietilcetona se hace reaccionar con nitrito de isoamilo y HCl en dietiléter, obteniéndose pentan-2,3-diona-2-oxima (G. Buechi, J. Galindo, J. Org. Chem. Cell 56, 8 (1991) 2605-2606). Éste se hace reaccionar con p-metilbenzaldehído y HCl en ácido acético para dar 5-etil-4-metil-2-p-tolil-oxazol-3-óxido (P. M. Weintraub, J. Med. Chem. (1972) 15(4), 419-420). Por ebullición de este compuesto con cloruro de fosforilo en cloroformo se obtiene 4-clorometil-5-etil-2-p-tolil-oxazol (M. S. Malamas, R. P. Carlson, D. Grimes, R. Howell, K. Glaser, I. Gunawan, J. A. Nelson, M. Kanzelberger, U. Shah. D. A. Hartman, J. Med. Chem. (1996) 39(1), 237-245). Este compuesto se calienta a reflujo con yoduro de sodio en acetona, obteniéndose 5-etil-4-yodometil-2-p-toliloxazol (A., Zlatkov, P., Peikov, J., Rodriguez-Alvarez, N., Danchev, I., Nikolova, J., Mitkov, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. (2000) 35(10), 941-948).

Análogamente a esta síntesis, a partir de los eductos representados en la Tabla III se obtienen las siuientes piezas constructivas:

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TABLA III

9

10

11

12

Ejemplo 1 Ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-etil-2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

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13

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Éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroximetilciclohexanocarboxílico

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14

140 g de ácido (1S,3R)-3-isopropoxicarbonilciclohexanocarboxílico se disuelven en THF y se les añade 100 ml de trietilamina. A -10ºC se añaden gota a gota 68,4 ml de cloroformiato de etilo y la suspensión se agita durante una noche. Después de la filtración sobre celita se añaden a 0ºC 55 g de borohidruro de sodio y la suspensión se sigue agitando durante 6 h a la TA. Se añaden 25 g de borohidruro de sodio y la suspensión se agita durante una noche. Se añade agua y la solución se agita durante 2 h. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con MTBE, las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de NaCl, se secan sobre MgSO4 y se concentran. Se obtienen 105 g de éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroximetilciclohexanocarboxílico en forma de aceite incoloro.

C11H20O3 (200,28): LCMS (ESI.): 201,2 [MH^{+}].

Éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico

15

100 g de éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroximetilciclohexanocarboxílico y 46,2 g de dihidropirano se disuelven en 500 ml de diclorometano y a 0ºC se le añaden 4,75 g de ácido toluenosulfónico monohidrato. La solución se agita durante una noche y, después, se le añade solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se diluye con MTBE y se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre MgSO4 se seca y se concentra, obteniéndose 140 g de éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico en forma de aceite pardo.

C16H28O4 (284.4); MS (Cl+): 285 (5) [MH^{+}], 201 (100) [MH^{+}-C5H8O], 85 (77).

(1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-ciclohexilmetanol

16

60,6 g de éter isopropílico del ácido (1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico se disuelven en 100 ml de THF y a 0ºC se añaden gota a gota a una susoensión de 16,2 g de hidruro de litio y aluminio en 300 ml de THF. La mezcla se agita a la TA hasta que según DC no pueda detectarse educto alguno. A la mezcla se añade a 0ºC 50 ml de KOH 10N. La solución situada sobre el precipitado gris se decanta, el residuo se digiere con acetato de etilo y se filtra. Los filtrados reunidos se concentran, el residuo se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas se secan sobre MgSO4 y se concentran. El residuo se cromatografía en gel de sílice (gradiente de heptano/acetato de etilo), obteniéndose 30,7 g de (1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-ciclohexilmetanol en forma de aceite amarillo.

C13H24O3 (228,17); MS (CI+): 229,4 (24) [MH^{+}], 145,4 (9) [MH^{+} - C5H8O], 85,2 (100).

(1S,3R)-3-(tert-butildifenilsilaniloximetil)-ciclohexilmetanol

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17

36,2 g de (1R,3S)-3-(tetrahidroxipiran-2-iloximetil)-ciclohexilmetanol se disuelven en 190 ml de DMF y 130 ml de tolueno y se le añaden 27,0 g de imidazol. A 0ºC se añaden gota a gota 47,9 g de terc-butildifenilclorosilano y la solución se agita durante una noche a la TA. La solución se concentra, el residuo se recoge con MTBE y agua, la fase acuosa se extrae nuevamente con MTBE, las fases orgánicas reunidas se lavan dos veces con agua y una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre MgSO4 y se concentran. En este caso se obtiene con rendimiento cuantitativo terc-butildifenil-[(1R,3S)-3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-ciclohexilmetoxi]-silano en forma de aceite amarillo.

Éste se disuelve en 400 ml de isopropanol, se le añaden 1,52 g de ácido p-toluenosulfónico y se agita durante 48 h a la TA. A continuación, se añade solución saturada de NaHCO3, hasta que con papel pH se observa una reacción neutra. El disolvente se separa ampliamente por destilación. El residuo acuoso se recoge con agua y MTBE. La fase acuosa se separa y se extrae tres veces con MTBE. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y solución saturada de NaCl, se secan sobre MgSO4 y se concentran, obteniéndose 67 g de (1 S,3R)-3-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-ciclohexilmetanol en forma de aceite amarillo.

C24H34O2Si (382,62): LCMS (ESI): 383,5 [MH^{+}].

Terc-butiléster del ácido 2-[(1S,3R)-3-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico

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18

67 g de (1S,3R)-3-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-ciclohexilmetanol, 86,3 g de terc-butilbromoacetato, 19,8 g de hidrógenosulfato de tetrabutilamonio se disuelven en 300 ml de tolueno y se le añaden a 10ºC (baño de hielo-agua) una solución de 70,8 g de hidróxido de sodio en 73 ml de agua y se agitan fuertemente durante 18 h a 10 ºC y RT (agitador de alas KPG). Después se añaden MTBE y agua y se separan las fases. La fase acuosa se extrae dos veces con MTBE, las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se cormatografía en gel de sílice (gradiente de heptano/acetato de etilo). En este caso se obtienen 60,7 g de terc-butiléster del ácido 2-[(1S,3R)-3-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico en forma de aceite ligeramente amarillo.

C30H44O4Si (496,30): LCMS (ESI): 514,49 [M^{+}+NH4].

Terc-butiléster del ácido 2-[(1S,3R)-3-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico

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19

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A una solución de 60,7 g de 2-[(1S,3R)-3-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico en 180 ml de THF se añaden a -78ºC 155 ml de una solución de diisopropilamida de litio (2M en THF), no debiendo subir la temperatura por encima de -55ºC. A esta temperatura se agita la solución durante 10 min, después se lleva a 0ºC y se sigue agitando durante 15 min a esta temperatura, a continuación se vuelve a enfriar la solución a -78ºC, y se añaden gota a gota 38 ml de yoduro de metilo. La solución se deja subir a 0ºC y a continuación se le añade solución saturada de NH4Cl y acetato de etilo. Las fases se separan, la fase orgánica se lava con solución saturada de NH4Cl, las fases orgánicas reunidas se extraen nuevamente con acetato de etilo, después las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentraron.

A una solución del residuo así obtenido en 180 ml de THF se añaden a -78ºC 150 ml de una solución de diisopropilamida de litio (2M en THF), no debiendo subir la temperatura por encima de -55ºC. A esta temperatura se agita la solución durante 10 min, después se lleva a -10ºC y se sigue agitando durante 15 min a esta temperatura, a continuación se vuelve a enfriar la solución a -78ºC, y se añaden gota a gota 38 ml de yoduro de metilo. La solución se deja subir a -10ºC y, a continuación, se le añade solución saturada de NH4Cl y acetato de etilo.

Las fases se separan, la fase orgánica se lava con solución saturada de NH4Cl, las fases orgánicas reunidas se extraen nuevamente con acetato de etilo, después las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se cromatografía en gel de sílice (gradiente de heptano/acetato de etilo) obteniéndose 51,2 g de terc-butiléster del ácido 2-[(1S,3R)-3-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metil-propiónico en forma de aceite pardo.

1 H-NMR (500 MHz, DMSO): \Box = 7,57-7,63 (m, 4H); 7,40-7,50 (m, 6H); 3,43-3,49 (m, 2H); 3,11-3,16 (m, 1H); 3,04-3,09 (m, 1H); 1,80-1,86 (m, 1H); 1,65-1,78 (m, 2H); 1,46-1,62 (m, 2H); 1,40 (s, 9H); 1,26 (s, 6H); 0,74-1,60 (m, 4H); 1,00 (s, 9H); 0,58-0,67 (m, 1H).

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Terc-butiléster del ácido 2-(1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico

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20

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51,2 g de terc-butiléster del ácido 2-[(1S,3R)-3-(ter-butildifenilsilaniloximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico se disuelven en 350 ml de THF y se le añaden 54,5 g de hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio y se agita durante una noche a la TA. El THF se elimina en su mayor parte por destilación, el residuo se recoge en MTBE/agua. La fase orgánica se separa, se seca sobre SO4Mg y se concentra. El residuo se cromatografía en gel de sílice (gradiente de heptano/acetato de etilo), obteniéndose 14,4 g de terc-butiléster del ácido 2((1R,3S)-3-(hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico en forma de aceite amarillo.

1 H-NMR (500 MHz, DMSO): \Box = 4,30-4,36 (m, 1 H); 3,23-3,29 (m, 1 H); 3,15-3,21 (m, 2H); 3,05-3,13 (m, 1 H); 1,53-1,81 (m, 4H); 1,15-1,52 (m, 3H); 1,41 (s, 9H); 1,27 (s, 6H); 0,70-0,86 (m, 2H); 0,49-0,58 (m, H).

Terc-butiléster del ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-etil-2-(4-trifluormetilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metiylpropiónico

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21

\newpage

300 mg de terc-butiléster del ácido 2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico se disuelven en 10 ml de MTBE y se les añade 50 mg de hidruro de sodio (60% en aceite mineral). Finalizado el desarrollo de gases se añaden 600 mg de 5-etil-4-yodometil-2-(4-trifluormetilfenil)-oxazol y la suspensión se calienta a reflujo durante una noche. Después de la adición de agua y MTBE se separan las fases, la fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 190 mg de terc-butiléster del ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-etil-2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico en forma de aceite amarillo.

C29H40F3NO5 (539,64): LCMS (ESI): 540,7 [MH^{+}].

Ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-etil-2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

22

270 mg de terc-butiléster del ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-etil-2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohe-
xilmetoxi}-2-metilpropiónico se disuelven en 5 ml de diclorometano y 2,5 ml de ácido trifluoroacético y se agitan durante una noche. La solución se concentra a continuación totalmente, el residuo se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 127 mg de ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-etil-2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico en forma de aceite amarillo.

C25H32F3NO5 (483,22): LCMS (ESI): 484,41 [MH^{+}].

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Ejemplo 2 Ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-etil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

23

Análogamente al Ejemplo 1, a partir de terc-butiléster del ácido 2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y 5-etil-4-yodymetil-2-(3-trifluorimetilfenil)-oxazol se obtiene ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-etil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.

C25H32F3NO5 (483,22): LCMS (ESI): 484,42 [MH^{+}].

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Ejemplo 3 Ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-etil-2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

24

Análogamente al Ejemplo 1, a partir de terc-butiléster del ácido 2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y 5-etil-4-yodometil-2-(2-trifluorimetilfenil)-oxazol se obtiene ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-etil-2-(2-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.

C25H32F3NO5 (483,22): LCMS (ESI): 484,36 [MH^{+}].

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Ejemplo 4 Ácido 2-{(1S,3R)-3-[2-(3,4-dimetilfenil)-5-etiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

25

Análogamente al Ejemplo 1, a partir de terc-butiléster del ácido 2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y 2-(3,4-dimetilfenil)-5-etil-4-yodometiloxazol se obtiene ácido 2-{(1S,3R)-3-[2-(3,4-dimetilfenil)-5-etiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.

C26H37NO5 (443,27): LCMS (ESI): 444,42 [MH^{+}].

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Ejemplo 5 Ácido 2-{(1S,3R)-3-[2-(4-terc-butilfenil)-5-etiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

26

Análogamente al Ejemplo 1, a partir de terc-butiléster del ácido 2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y 2-(4-terc-butilfenil)-5-etil-4-yodometiloxazol se obtiene ácido 2-{(1S,3R)-3-[2-(4-terc-butilfenil)-5-etiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.

C28H41 NO5 (471,30): LCMS (ESI): 472,46 [MH^{+}].

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Ejemplo 6 Ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

27

Análogamente al Ejemplo 1, a partir de terc-butiléster del ácido 2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y 4-yodometil-5-isopropil-2-(4-trifluorimetilfenil)-oxazol se obtiene ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.

C26H34F3NO5 (497,24): LCMS (ESI): 498,41 [MH^{+}].

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Ejemplo 7 Ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

28

Análogamente al Ejemplo 1, a partir de terc-butiléster del ácido 2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y 4-yodometil-5-isopropil-2-(3-trifluorimetilfenil)-oxazol se obtiene ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.

C26H34F3NO5 (497,24): LCMS (ESI): 498,35 [MH^{+}].

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Ejemplo 8 Ácido 2-{(1S,3R)-3-[2-(3,4-dimetilfenil)-5-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

29

Análogamente al Ejemplo 1, a partir de terc-butiléster del ácido 2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y 2-(3,4-dimetilfenil)-4-yodometil-5-isopropiloxazol se obtiene ácido 2-{(1S,3R)-3-[2-(3,4-dimetilfenil)-5-etiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.

C27H39NO5 (457,28): LCMS (ESI): 458,44 [MH^{+}].

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Ejemplo 9 Ácido 2-{(1S,3R)-3-[2-(4-terc-butilfenil)-5-isopropiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

30

Análogamente al Ejemplo 1, a partir de terc-butiléster del ácido 2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y 2-(4-terc-butilfenil)-4-yodometil-5-isopropiloxazol se obtiene ácido 2-{(1S,3R)-3-[2-(4-terc-butilfenil)-5-isopropiloxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.

C29H43NO5 (485,31): LCMS (ESI): 486,23 [MH^{+}].

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 10 Ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

31

Análogamente al Ejemplo 1, a partir de terc-butiléster del ácido 2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y 4-yodometil-5-isopropil-2-(3-metoxifenil)-oxazol se obtiene ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.

C26H37NO6 (459,26): LCMS (ESI): 460,42 [MH^{+}].

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Ejemplo 11 Ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(naftil-2-il)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

32

Análogamente al Ejemplo 1, a partir de terc-butiléster del ácido 2-((1R,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y 4-yodometil-5-isopropil-2-(naftil-2-il)-oxazol se obtiene ácido 2-{(1S,3R)-3-[5-isopropil-2-(naftil-2-il)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.

C29H37NO5 (479,27): LCMS (ESI): 480,44 [MH^{+}].

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Ejemplo 12 Ácido 2-{(1R,3S)-3-[2-(3,4-dimetilfenil)-5-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

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33

Terc-butiléster del ácido (1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-ciclohexilmetoxi]-acético

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34

51 g de (1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-ciclohexilmetanol, 151,5 g de terc-butilbromoacetato, 23,22 g de hidrógenosulfato de tetrabutilamonio se disuelven en 380 ml de tolueno y se le añaden a 10ºC (baño de hielo-agua) una solución de 89,36 g de hidróxido de sodio en 143 ml de agua y se agitan fuertemente durante 18 h a 10ºC y TA (agitador de alas KPG). Después se añaden MTBE y agua y se separan las fases. La fase acuosa se extrae dos veces con MTBE, las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se cromatografía en gel de sílice. (gradiente de heptano/acetato de etilo). En este caso se obtienen 56,1 g de terc-butiléster del ácido [1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetilciclohexilmetoxi]-acético en forma de aceite ligeramente amarillo.

1 H-NMR (500 MHz, DMSO): \Box = 4,9-4,53 (m, 1 H); 3,91 (s, 2H); 3,67-3,74 (m, 1 H); 3,37-3,46 (m, 2H); 3,20-3,27 (m, 2H); 3,09-3,17 (m, 1H); 1,65-1,88 (m, 5H); 1,35-1,62 (m, 7H); 1,15-1,30 (m, 1H); 1,41 (s, 9H); 0,78-0,91 (m, 2H); 0,56-0,68 (m, 1H).

Terc-butiléster del ácido 2-metil-2-(1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-ciclohexilmetoxi]-propiónico

35

A una solución de 50,4 g de terc-butiléster del ácido [(1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-ciclohexilmetoxi]-acético en 450 ml de THF se añaden a -78ºC 147 ml de una solución de diisopropilamida de litio (2M en THF), no debiendo subir la temperatura por encima de -55ºC. A esta temperatura se agita la solución durante 10 min, después se lleva a 0ºC y se sigue agitando durante 15 min a esta temperatura, a continuación se vuelve a enfriar la solución a -78ºC y se añaden gota a gota 28,9 ml de yoduro de metilo. La solución se deja subir a 0ºC y a continuación se le añade solución saturada de NH4Cl y acetato de etilo. Las fases se separan, la fase orgánica se lava con solución saturada de NH4Cl, las fases orgánicas reunidas se extraen nuevamente con acetato de etilo, después las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. A una solución del residuo así obtenido en 550 ml de THF se añaden a -78ºC 174 ml de una solución de diisopropilamida de litio (2M en THF), no debiendo subir la temperatura por encima de -55ºC. A esta temperatura se agita la solución durante 10 min, después se lleva a -10ºC y se sigue agitando durante 15 min a esta temperatura, a continuación se vuelve a enfriar la solución a -78ºC, y se añaden gota a gota 34,3 ml de yoduro de metilo. La solución se deja subir a -10ºC y, a continuación, se le añade solución saturada de NH4Cl y acetato de etilo. Las fases se separan, la fase orgánica se lava con solución saturada de NH4Cl, las fases orgánicas reunidas se extraen nuevamente con acetato de etilo, después las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se cormatografía en gel de sílice (gradiente de heptano/acetato de etilo) obteniéndose 31,4 g de terc-butiléster del ácido 2-metil-2-[(1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-ciclohexilmetoxi]-propiónico en forma de aceite pardo.

1 H-NMR (500 MHz, DMSO): \Box = 4,49-4,53 (m, 1 H); 3,67-3,74 (m, 1 H); 3,39-3,46 (m, 2H); 3,05-3,17 (m, 3H); 1,65-1,86 (m, 6H); 1,35-1,62 (m, 6H); 1,41 (s, 9H); 1,15-1,30 (m, 1H); 1,26 (s, 6H); 0,77-0,91 (m, 2H); 0,55-0,67 (m, 1H).

Terc-butiléster del ácido 2-((1R,3S)-3-hidroximetil-ciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico

36

31,4 g de terc-butiléster del ácido 2-metil-2-[(1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-ciclohexilmetoxi]-propiónico se disuelven en 115 ml de isopropanol, se le añaden 1,61 g de ácido toluenosulfónico monohidrato y se agita a la TA 78. A continuación se añade tanta solución saturada deNaHCO3, hasta que según el papel de pH se observe una reacción neutra. El disolvente se separa ampliamente por destilación. El residuo acuoso se recoge con agua y MTBE. La fase acuosa se separa y se extrae tres veces con MTBE. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y solución saturada de NaCl, se secan sobre MgSO4 y se concentran, el residuo se cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 10/1), obteniéndose 14,9 g de terc-butiléster del ácido 2-((1R,3S)-3-hidroximetil-ciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico en forma de aceite amarillo.

1 H-NMR (500 MHz, DMSO): \Box = 4,32 (t, J = 6Hz, 1 H); 3,67-3,74 (m, 2H); 3,05-3,12 (m, 2H); 1,76-1,83 (m, 1H); 1,66-1,75 (m, 2H); 1,15-1,50 (m, 4H); 1,41 (s, 9H); 1,27 (s, 6H); 0,71-0,88 (m, 2H); 0,48-0,57 (m, 1H).

Ácido 2-{(1R,3S)-3-[5-isopropil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

37

100 mg de terc-butiléster del ácido 2-((1R,3S)-3-hidroximetil-ciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico se disuelven en 2 ml de MTBE y se les añade 21 mg de hidruro de sodio (60% en aceite mineral). Finalizado el desarrollo de gases se añaden 248 mg de 2-(3,4-dimetil-fenil)-4-yodometil-5-isopropiloxazol y la soluciónn se calienta a reflujo durante una noche. Después de la adición de agua, las fases se separan, la fase orgánica se seca sobre un cartucho de Kieselgur (Separtis) y el filtrado se concentra. El residuo se recoge en CH2Cl2/TFA (3:1) y se deja reposar durante una noche. La solución se concentra totalmente, el residuo se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 31 mg de ácido 2-{(1R,3S)-3-[5-isopropil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.

C27H39NO5 (457,62): LCMS (ESI): 458,32 [MH^{+}].

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Ejemplo 13 Ácido 2-(1R,3S)-3-[2-bifenil-4-il-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico

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38

Análogamente al Ejemplo 12, a partir de terc-butiléster del ácido 2-((1S,3R)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y 2-bifenil-4-il-4-yodometil-5-metil-oxazol se obtiene ácido 2-(1R,3S)-3-[2-bifenil-4-il-5-metiloxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico.

C29H35NO5 (477,25): LCMS (ESI): 478,30 [MH^{+}].

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Ejemplo 14 Ácido 2-{(1R,3S)-3-[5-isopropil-2-(naftil-2-il)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

39

Análogamente al Ejemplo 12, a partir de terc-butiléster del ácido 2-((1S,3R)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y 4-yodometil-5-isopropil-2-(naftil-2-il)-oxazol se obtiene ácido 2-{(1R,3S)-3-[5-isopropil-2-(naftil-2-il)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.

C29H37NO5 (479,27): LCMS (ESI): 480,30 [MH^{+}].

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Ejemplo 15 Ácido 2-{(1R,3S)-3-[5-isopropil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

40

Análogamente al Ejemplo 12, a partir de terc-butiléster del ácido 2-((1S,3R)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y 4-yodometil-5-isopropil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol se obtiene ácido 2-{(1R,3S)-3-[5-isopropil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.

C25H35NO6 (445,56): LCMS (ES-): 444,14 [M-H^{+}].

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Ejemplo 16 Ácido 2-{(1R,3S)-3-[5-isopropil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

41

Análogamente al Ejemplo 12, a partir de terc-butiléster del ácido 2-((1S,3R)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y 4-yodometil-5-isopropil-2-(3-trifluorimetilfenil)-oxazol se obtiene ácido 2-{(1R,3S)-3-[5-isopropil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.

C26H34F3NO5 (497,24): LCMS (ESI): 498,42 [MH^{+}].

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Ejemplo 17 Ácido 2-{(1R,3S)-3-[2-(4-isobutil-fenil)-5-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

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42

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Análogamente al Ejemplo 12, a partir de terc-butiléster del ácido 2-((1S,3R)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y 4-yodometil-2-(4-isobutil-fenil)-5-isopropiloxazol se obtiene ácido 2-{(1R,3S)-3-[2-(4-isobutil-fenil)-5-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.

C29H43NO5 (485,67): LCMS (ESI): 486,42 [MH^{+}].

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Ejemplo 18 Ácido 2-{(1R,3S)-3-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

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43

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Análogamente al Ejemplo 12, a partir de terc-butiléster del ácido 2-((1S,3R)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y 2-(4-terc-butil-fenil)-4-yodometil-5-isopropiloxazol se obtiene ácido 2-{(1R,3S)-3-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.

C29H43NO5 (485,67): LCMS (ESI): 486,34 [MH^{+}].

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Ejemplo 19 Ácido 2-[(1R,3S)-3-(5-etil-2-naftalen-2-il-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico

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44

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Análogamente al Ejemplo 12, a partir de terc-butiléster del ácido 2-((1S,3S)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y 5-etil-4-yodometil-2-naftalen-2-il-oxazol se obtiene ácido 2-[(1R,3S)-3-(5-etil-2-naftalen-2-il-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico.

C28H35NO5 (465,59): LCMS (ESI): 466,31 [MH^{+}].

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Ejemplo 20 Ácido 2-metil-2-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-fenoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-propiónico

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45

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Análogamente al Ejemplo 12, a partir de terc-butiléster del ácido 2-((1S,3R)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y 4-yodometil-5-metil-2-(4-fenoxi-fenil)-oxazol se obtiene ácido 2-metil-2-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(4-fenoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-propiónico.

C29H35NO6 (493,61): LCMS (ESI): 494,29 [MH^{+}].

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Ejemplo 21 Ácido 2-{(1R,3S)-3-[2-(3,4-dimetil-fenil)-5-etil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico

46

Análogamente al Ejemplo 12, a partir de terc-butiléster del ácido 2-((1S,3R)-3-hidroximetilciclohexilmetoxi)-2-metilpropiónico y 2-(3,4-dimetil-fenil)-5-etil-4-yodometiloxazol se obtiene ácido 2-{(1R,3S)-3-[2-(3,4-dimetil-fenil)-5-etil-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico.

C26H37NO5 (443,59): LCMS (ES-): 442,20 [M-H^{+}].

Claims (14)

1. Compuestos de la fórmula I

47

en la que significan:

R H, CF_{3};

R1 H, CF_{3}, alquilo(C1-C6), fenilo, fenoxi;

R2 H, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4), CF_{3}; o

R1 y R2 junto con el anillo fenilo, un naftilo condensado;

R3 alquilo(C1-C6);

R4 alquilo(C1-C6), bencilo;

R5 H, alquilo(C1-C6);

estando excluidos los siguientes compuestos:

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilbutírico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-(4-bifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-naftil-oxazol-4-ilmetoximetil)-clclohexilmetoxly]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-p-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(2-naftil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(3-trifluorometil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

así como sus sales farmacéuticamente tolerables y solvatos.

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2. Compuestos de la fórmula I conforme a la reivindicación 1, en los cuales

R es H;

R1 es H, metilo, butilo, fenilo, fenoxi o CF_{3};

R2 es H, metilo, metoxi o CF_{3};

R1 y R2, junto con el anillo fenilo, es un naftilo condensado;

R3 es etilo o propilo;

R4 es metilo; y

R5 es H.

3. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2.

4. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 y uno o varios principios activos que tienen efectos favorables sobre trastornos metabólicos o enfermedades asociadas con ellos.

5. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 y uno o varios antidiabéticos.

6. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 y uno o varios moduladores de lípidos.

7. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de alteraciones metabólicas de los ácidos grasos y alteraciones de la utilización de la glucosa.

8. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de alteraciones en las que juega un papel la resistencia a la insulina.

9. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de diabetes melitus y de las complicaciones asociadas a ella.

10. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de dislipidemias y de sus consecuencias.

11. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de estados asociados con el síndrome metabólico.

12. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 en combinación de al menos otro principio activo para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de alteraciones metabólicas de los ácidos grasos y alteraciones de la utilización de la glucosa.

13. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 en combinación de al menos otro principio activo para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de alteraciones, en las cuales juega un papel la resistencia a la insulina.

14. Procedimiento para la preparación de un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el principio activo se mezcla con un vehículo farmacéuticamente apropiado, y esta mezcla se lleva a una forma apropiada para su administración.