MX2007000913A - Derivados del acido 2-{3-2-(fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil-ciclohexilmetoxi] propionico utilizados como ligandos de ppar (receptores activados del proliferador de peroxisomas) para el tratamiento de hiperlipidemia y diabetes. - Google Patents

Derivados del acido 2-{3-2-(fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil-ciclohexilmetoxi] propionico utilizados como ligandos de ppar (receptores activados del proliferador de peroxisomas) para el tratamiento de hiperlipidemia y diabetes.

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Hans-Ludwig Schaefer
Stefanie Keil
Wolfgang Wendler
Christian Stapper
Stephanie Knieps
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Sanofi Aventis Deutschland
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula (1) en la cual en la cual Rl representa H, alquilo(C1-C6); R2 representa H, un Oalquilo(Cl-C3), CF3 o Rl y R2 representan, junto con el anillo de fenilo, un naftilo condensado; R3 representa alquilo(Cl-C6); R4 representa un alquilo(Cl-C6), bencilo; R5 representa H, alquilo(Cl-C6); la invencion tambien se refiere a las sales fisiologicamente compatibles de los mismos, a solvatos y derivados fisiologicamente funcionales; los compuestos de la invencion son adecuados para tratar y/o prevenir trastornos del metabolismo de los acidos grasos y trastornos del uso de la glucosa, ademas de trastornos en los que esta implicada la resistencia a la insulina.

Description

DERIVADOS DEL ACIDO 2-(3-2-(FENIL)-OXAZOL-4-ILMETOXIMETIL- CICLOHEXILMETOXn-PROPIÓNICO UTILIZADOS COMO LIGANDOS DE PPAR (RECEPTORES ACTIVADOS DEL PROLIFERADOR DE PEROXISOMAS) PARA EL TRATAMIENTO DE HIPERLIPIDEMIA Y DIABETES La invención se refiere a derivados de ácido acético con sustituyentes ciclohexilmetoxi, a los procedimientos para su preparación y a su uso como medicamentos, y a sus sales fisiológicamente toleradas y los derivados fisiológicamente funcionales. Se han descrito compuestos de estructura similar en la técnica para el tratamiento de la hiperlipidemia y la diabetes (solicitud de patente internacional WO 2004/076427). La invención se basa en el objetivo de encontrar compuestos particularmente eficaces que permitan el uso terapéutico de la modulación del metabolismo. de los lípidos y/o los glúcidos y, por lo tanto, sean adecuados para prevenir y/o tratar enfermedades tales como la diabetes de tipo 2 y la aterosclerosis y sus diversas secuelas. Esto se ha conseguido mediante una selección de los compuestos descritos más adelante, que sorprendentemente muestran, además de un efecto PPARa particularmente bueno, también un efecto PPARy correspondientemente bueno. La invención se refiere a compuestos de fórmula I en la cual los significados son: R1 H, alquilo-(C1-C6); R2 H, O-alquilo(C1-C3), CF3; o R1 y R2 junto con el anillo de fenilo, forman un naftilo condensado; R3 alquilo-(C1-C6); R4 alquilo(C1-C6), bencilo; R5 H, alquilo(C1-C6); y las sales fisiológicamente tolerables, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales del mismo. Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los que R1 es H, metilo, propilo o butilo; R2 es H, metoxi, CF3; o R1 y R2 junto con el anillo de fenilo, forman un naftilo condensado; R3 es metilo, etilo o propilo; R4 es metilo, propilo o bencilo; y R5 es H. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son aquéllos en los que R1 o R2 es H; o aquéllos en los que R4 es metilo. Los radicales alquilo en los sustituyentes R1 , R2, R3 y R5 pueden ser bien lineales o bien ramificados. Los compuestos de la fórmula I comprenden al menos dos centros de asimetría y pueden comprender adicionalmente más. Los compuestos de la fórmula I pueden, por tanto, estar en la forma de sus racematos, mezclas racémicas, enantiómeros puros, diastereómeros y mezclas diastereoméricas. La presente invención incluye todas estas formas isoméricas de los compuestos de la fórmula I. Estas formas isoméricas se pueden obtener por métodos conocidos aunque no se describan específicamente en algunos casos. Debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención adecuadas son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y ácido sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y ácido tartárico. Sales básicas adecuadas farmacéuticamente aceptables son las sales de amonio, las sales de metales alcalinos (como las sales de sodio y de potasio), las sales de metales alcalinotérreos (como las sales de magnesio y de calcio), trometamol (2-amino-2-hidroximet¡l-1 ,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina. Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, tal como, por ejemplo, el trifluoroacetato, pertenecen igualmente al marco de esta invención como productos intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para ser empleadas en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro. La expresión «derivado fisiológicamente funcional» usada en esta memoria se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula I de la invención, por ejemplo un éster, que cuando se administra a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, puede formar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula I o uno de sus metabolitos activos. Los derivados fisiológicamente funcionales también incluyen profármacos de los compuestos de la invención, tal como se describe, por ejemplo, en H. Okada el al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Dichos profármacos se pueden metabolizar in vivo a un compuesto de la invención.
Estos profármacos pueden ser ellos mismos activos o no. Los compuestos de la invención también pueden existir en diferentes formas polimorfas, por ejemplo, como formas polimorfas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de la invención pertenecen al marco de la invención y son un aspecto adicional de la invención. Todas las referencias al o a los «compuestos de fórmula I» en lo sucesivo se refieren al o a los compuestos de fórmula I tal como han sido descritos antes, y a sus sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales tal como se describe en esta memoria.
Uso Esta invención se refiere además al uso de compuestos de las fórmulas I y sus composiciones farmacéuticas como ligandos de los receptores PPAR. Los ligandos de los receptores PPAR de la invención son adecuados como moduladores de la actividad de los receptores PPAR. Los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) son factores de transcripción que pueden ser activados por ligandos y pertenecen a la clase de receptores de hormonas nucleares. Existen tres isoformas de PPAR: PPARa, PPARy y PPARd, las cuales están codificadas por genes diferentes (Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K., Cell Struct Funct, 1993 oct., 18(5), 267-77). Existen dos variantes de PPARy: PPAR?? y ?2> las cuales son el resultado de un uso alternativo de promotores y ayuste alternativo del mRNA (Vidal-Puig et al. J. Clin. Invest., 97:2553-2561 , 1996). Los diferentes receptores de PPAR tienen distintas distribuciones hísticas y modulan diferentes funciones fisiológicas. Los receptores de PPAR desempeñan una función principal en diferentes aspectos de la regulación de un gran número de genes, y los productos de dichos genes están implicados de forma crucial, directa o indirectamente, en el metabolismo de los lípidos y los glúcidos. Así, por ejemplo, el receptor PPARa desempeña una función importante en la regulación del catabolismo de los ácidos grasos o del metabolismo de las lipoproteínas en el hígado, mientras que el PPARy está implicado de forma crucial, por ejemplo, en la regulación de la diferenciación de los adipocitos. Sin embargo, además, los receptores PPAR también están implicados en la regulación de muchos otros procesos fisiológicos, entre ellos, los que no están directamente conectados con el metabolismo de los glúcidos o los lípidos. La actividad de los diferentes receptores PPAR la pueden modular diferentes ácidos grasos, derivados de los ácidos grasos y compuestos sintéticos en diferentes grados. Para revisiones relevantes sobre las funciones, el efecto fisiológico y la fisiopatología, véanse: Joel Berger et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al., J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, núm. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. , 2001 , 56, 239-63. La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I adecuados para modular la actividad de los receptores PPAR, especialmente la actividad de los PPARa y PPARy. Dependiendo del perfil de modulación, los compuestos de la fórmula I son apropiados para el tratamiento, el control y la profilaxis de las indicaciones que se describen más adelante, y para otras numerosas aplicaciones farmacéuticas conectadas desde aquí (véanse, por ejemplo, Joel Berger et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, núm. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001 ; 56: 239-263; Jean-Charles Fruchart, Bart Staels y Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, núm. 5, 2001 ; Sander Kersten, Beatrice Desvergne y Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, Vol. 405, 25 de mayo de 2000; Inés Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart y Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001 , 245-254). Los compuestos de este tipo son particularmente adecuados para el tratamiento y/o prevención de: 1. - trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de uso de la glucosa. - trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina 2. Diabetes mellitus, especialmente la diabetes de tipo II, incluyendo la prevención de las secuelas asociadas con ésta. Son aspectos particulares relacionados con ésta: - hipergiucemia, - mejora de la resistencia a la insulina, - mejora de la tolerancia a la glucosa - protección de las células ß pancreáticas - prevención de trastornos macro- y microvasculares 3. Dislipidemias y sus secuelas tales como, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, trastornos cerebrovasculares etc., especialmente (pero sin limitarse a éstos) los caracterizados por uno o más de los siguientes factores: - altas concentraciones de triglicéridos en el plasma, altas concentraciones de triglicéridos en el plasma posprandiales - baja concentración del colesterol HDL - bajas concentraciones de lipoproteína ApoA - altas concentraciones de colesterol LDL - partículas de colesterol LDL de baja densidad - altas concentraciones de lipoproteína ApoB 4. Varios estados diferentes que se pueden asociar con el síndrome metabólico, tales como: - obesidad (exceso de peso), que incluye la obesidad central - trombosis, estados hipercoagulables y protrombóticos (arterial y venoso) - hipertensión arterial - insuficiencia cardiaca, tal como por ejemplo (pero no limitada a éstos), después de infarto de miocardio, enfermedad cardiaca hipertensiva o cardiomiopatía 5. Otros trastornos o procesos en los que, por ejemplo, están implicadas las reacciones inflamatorias o la diferenciación celular: - aterosclerosis tal como, por ejemplo (pero no limitada a estos), esclerosis coronaria incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio, - apoplejía - reestenosis o reoclusión vascular - enfermedades inflamatorias del intestino crónicas, por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa - pancreatitis - otros estados inflamatorios - . retinopatía - tumores de células adiposas - carcinomas lipomatosos tales como, por ejemplo, liposarcomas - tumores sólidos y neoplasmas tales como, por ejemplo (pero no limitados a éstos), carcinomas del tubo digestivo, del hígado, de las vías biliares y del páncreas, tumores endocrinos, carcinomas de los pulmones, de los riñones y de las vías urinarias, del aparato genital, carcinomas prostáticos, etc. - trastornos mieloproliferativos agudos y crónicos y linfomas - angiogénesis - trastornos neurodegenerativos - enfermedad de Alzheimer - esclerosis múltiple - enfermedad de Parkinson - dermatosis eritematoescamosas, tales como, por ejemplo, psoriasis - acné vulgar - otros trastornos de la piel y estados dermatológicos que son modulados por el PPAR - eccemas y neurodermatitis - dermatitis tales como, por ejemplo, dermatitis seborreica o fotodermatitis - queratitis y queratosis, tales como por ejemplo, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actínica, queratosis fotoinducida o queratosis folicular - queloides y profilaxis queloide - verrugas, entre ellas condilotoma o condilotoma acuminata - infecciones por el virus del papiloma humano (VPH) tales como, por ejemplo, verrugas venéreas, verrugas víricas, tales como, por ejemplo, molusco contagioso y leucoplasia - dermatosis papilar, por ejemplo, liquen plano - cáncer de piel tales como, por ejemplo, carcinomas de células básales, melanomas o linfomas cutáneos de linfocitos T - tumores epidérmicos benignos localizados tales como, por ejemplo, queratoderma, nevo epidérmico - sabañones - hipertensión arterial - síndrome X - síndrome del ovario poliquístico (SOP) - asma - artrosis - lupus eritematoso (LE) o trastornos reumáticos inflamatorios, tales como, por ejemplo, artritis reumatoide - vasculitis - síndrome de Wasting (caquexia) - gota - síndrome de isquemia/reperfusión - síndrome de dificultad respiratoria agudo (SDRA) Formulaciones La cantidad de un compuesto de fórmula I necesaria para lograr el efecto biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo, el compuesto específico elegido, el uso pretendido, el modo de administración y el estado clínico del paciente. La dosis diaria se sitúa generalmente en el intervalo de 0,001 mg a 100 mg (típicamente de 0,01 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 0,1 a 10 mg/(kg día). Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,001 mg a 1 ,0 mg/kg, que se puede administrar adecuadamente en forma de infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones adecuadas para infusión para estos propósitos pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. De esta manera, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones en dosis individuales que se pueden administrar por vía oral como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos, pueden contener, por ejemplo, de 0,05 a 1000 mg, típicamente de 0,5 a 600 mg. Para el tratamiento de los estados antes mencionados, los compuestos de fórmula I se pueden usar como el propio compuesto, pero preferiblemente están en forma de una composición farmacéutica con un excipiente aceptable. Por supuesto, el excipiente debe ser aceptable en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la composición y que no sea nocivo para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de una dosis única, por ejemplo, en forma de un comprimido, que puede contener del 0,05% al 95% en peso de ingrediente activo. Pueden estar presentes así mismo otras sustancias farmacéuticamente activas, entre ellas, otros compuestos de fórmula I. Se pueden preparar las composiciones farmacéuticas de la invención mediante alguno de los métodos farmacéuticos conocidos, que consisten esencialmente en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención son las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del estado que se va a tratar y de la naturaleza del compuesto de fórmula I usado en cada caso. Las formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación lenta también están dentro del marco de la invención. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácidos y jugo gástrico. Los revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden ftalato de acetato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. Para la administración oral, las preparaciones farmacéuticas adecuadas pueden estar en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, cachets, comprimidos chupables o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de la fórmula I; como polvos o granulos, como disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que el ingrediente activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales) se ponen en contacto. En general, las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. Por lo tanto, se puede preparar un comprimido, por ejemplo, por compresión o moldeo de un polvo o granulos del compuesto, según sea adecuado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos se pueden producir por compresión del compuesto en forma suelta tal como, por ejemplo, en forma de polvo o granulos, cuando sea adecuado se mezcla con un aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno (o más) agentes tensioactivos/dispersantes en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo y se humedece con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto de fórmula I con un aroma, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula I, que preferiblemente son isotónicas con la sangre del receptor al que van dirigidas. Estas preparaciones preferiblemente se administran por vía intravenosa, aunque la administración también puede ser por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden preparar preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo la disolución resultante estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención, en general, contienen del 0,1 al 5% en peso del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal preferiblemente están en forma de supositorios de una sola dosis. Éstas se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico en la piel preferiblemente están en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverizador, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden usar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo generalmente está presente en una concentración del 0,1 al 15% en peso de la composición, por ejemplo, del 0,5 al 2%. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden estar en forma de una escayola que es adecuada para un contacto con la epidermis del paciente a largo plazo. Dichas escayolas contienen adecuadamente el ingrediente activo en una disolución acuosa que está tamponada, cuando es adecuado, disuelta y/o dispersa en un adhesivo o dispersa en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es aproximadamente del 1% al 35%, preferiblemente del 3% al 15%. Una posibilidad concreta es que el ingrediente activo se libere por electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6), 318 (1986). Los compuestos de la fórmula I se distinguen por los efectos favorables en trastornos metabólicos. Influyen de forma beneficiosa en el metabolismo de los lípidos y los azúcares, en particular disminuyen la concentración de triglicéridos y son adecuados para prevenir y tratar la diabetes de tipo II y la arteriosclerosis y sus diversas secuelas.
Combinaciones con otros medicamentos Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o combinados con una o más sustancias farmacológicamente activas que tienen, por ejemplo, efectos favorables en trastornos metabólicos o trastornos frecuentemente asociados con ellos. Ejemplos de dichos medicamentos son: 1. medicamentos que disminuyen la glucosa en sangre, antidiabéticos, 2. ingredientes activos para el tratamiento de dislipidemias, 3. medicamentos antiateroscleróticos, 4. agentes antiobesidad, 5. ingredientes activos antiinflamatorios 6. ingredientes activos para el tratamiento de tumores malignos 7. ingredientes activos antitrombóticos 8. ingredientes activos para el tratamiento de la hipertensión arterial, 9. ingredientes activos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y 10. ingredientes activos para el tratamiento y/o prevención de complicaciones causadas por la diabetes o asociadas con la diabetes. Se pueden combinar con los compuestos de la invención de la fórmula I, en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación del ingrediente activo se puede producir por administración separada de los ingredientes activos al paciente, o en forma de productos de combinación, en los que en una preparación farmacéutica hay una pluralidad de ingredientes activos. Ejemplos que se pueden mencionar son: Antidiabéticos Se describen antidiabétjcos adecuados, por ejemplo, en la Rote Liste 2001, capítulo 12, o en el USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2003. Los antidiabéticos incluyen todas las insulinas y derivados de insulina, tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o Apidra®, y otras insulinas de acción rápida (véase la solicitud de patente de los EEUU US 6.221.633), moduladores del receptor GLP-1 como se describe en la solicitud de patente internacional WO 01/04146 o, por ejemplo, los descritos en la solicitud patente internacional WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S. Los ingredientes activos hipoglucemiantes de efecto oral incluyen, con preferencia, sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de la glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas orales de GLP-1 , inhibidores de DPP-IV, abridores del canal de potasio tales como, por ejemplo, los divulgados en la solicitud de patente internacional WO 97/26265 y la solicitud patente internacional WO 99/03861 , sensibilizantes de insulina, inhibidores de las enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenólisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo lipídico y llevan a un cambio en la composición de los lípidos en sangre, compuestos que reducen la ingesta de comida o la absorción de comida, moduladores de PPAR y PXR e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio de las células beta dependiente de ATP. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con insulina. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se combinan con sustancias que influyen en la producción de glucosa hepática tales como, por ejemplo, inhibidores de la glucógeno fosforilasa (véanse las solicitudes de patente internacional WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922 y WO 03/104188). En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con una sulfonilurea, tal como por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con una biguanida, tal como por ejemplo, metformina. En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, tal como, por ejemplo, repaglinida. En una modalidad, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una tiazolidinadiona, tal como, por ejemplo, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o bien los compuestos descritos en la solocitud de patente internacional WO 97/41097 de la Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fen¡l]metil]- 2,4-tiazolidinadiona.
En una modalidad, los compuestos de fórmula I se combinan con un inhibidor de DPPIV como se describe, por ejemplo, en las solicitudes de patente internacional WO 98/19998, WO 99/61431 , WO 99/67278, WO 99/67279, WO 01/72290, WO 02/38541 , WO 03/040174, en particular P 93/01 (cloruro de 1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-pentanamonio), P-31/98, LAF237 (1- [2-[3-hidrox¡adamant-1-ilam¡no)acetil]pirrolidin-2-(S)-carbonitr¡lo), TS021 (monobencenosulfonato de (2S, 4S)-4-fluoro-1-[[(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)amino]-acetil]pirrolidin-2-carbon¡trilo). En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR-?, tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con compuestos que poseen un efecto inhibidor sobre SGLT-1 y/o 2, como se describen directa o indirectamente, por ejemplo, en las solicitudes de pantente internacional WO 2004/007517, WO 2004/052902 y WO 2004/052903. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de a-glucosidasa, tal como por ejemplo, miglitol o acarbosa. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con más de uno de los compuestos antes mencionados, por ejemplo, combinados con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
Moduladores de lípidos En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la HMGCoA-reductasa, tal como lovastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina, ivastatina, itavastatina, atorvastatina, rosuvastatina. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de la absorción de los ácidos biliares (ver, por ejemplo, las solicitudes de patente en los EEUU US 6,245,744, US 6,221 ,897, US 6,277,831 y las solicitudes de patente europea EP 0683 773, EP 0683 774). En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un adsorbente polimérico de ácidos biliares, tal como por ejemplo, colestiramina, colesevelam. En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un inhibidor de la absorción de colesterol, como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 0250027, o ezetimiba, tiquesida, pamaquesida. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inductor del receptor de LDL (véase, por ejemplo, la solicitud de patente en los EEUU US 6.342.512). En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con agentes de voluminosidad, preferiblemente agentes de voluminosidad insolubles (véase, por ejemplo, algarroba/Caromax® (Zunft H. J. et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 sept-oct), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene algarroba, de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt/Main)). Los compuestos de la fórmula I y Caromax® se pueden combinar con Caromax® en una preparación o se pueden administrar por separado. En relación con esto, Caromax® se puede administrar en forma de productos alimenticios, tales como, por ejemplo, en productos de panadería o barras de muesli. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPARa. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un agonista de PPARa/? mixto, tal como, por ejemplo, AZ 242 (Tesaglitazar, ácido (S)-3-(4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil)-2-etoxipropión¡co), BMS 298585 (N-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-N-[[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]fenil]metil]gli-cina) o como se describe en las solicitudes de patente internacional WO 99/62872, WO 99/62871 , WO 01/40171 , WO 01/40169, WO 96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 o WO 00/64876.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se admnistran en combinación con un fibrato, tal como, por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con ácido nicotínico o niacina. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP. p. ej., CP- 529.414 (torcetrapib). En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de ACAT. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de MTP, tal como, por ejemplo, implitapida. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antioxidante. En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un inhibidor de la lipoproteína-lipasa. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la ATP-citrato-liasa. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la escualeno-sintetasa. En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un antagonista de lipoproteína(a).
Agentes antiobesidad En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, tal como, por ejemplo, orlistat. En una modalidad, el ingrediente activo adicional es la fenfluramina o dexfenfluramina. En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es la sibutramina. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART (véase «Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice» Asakawa, A., et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas del NPY (p. ej. hidrocloruro de {4-[(4-aminoquinazolin-2-¡lam¡no)met¡l]-ciclohexilmet¡l}amida de ácido naftaleno-1 -sulfónico (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (p. ej.[2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-¡l)-1-(4-clorofen¡l)-2-oxoetil]amida de ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico; (solicitud de patente internacional WO 01/91752)), antagonistas de orexina (p. ej. hiedrocloruro de 1-(2-metilbenzoxazol-6-¡l)-3-[1 ,5]naftiridin-4-ilurea (SB-334867-A)), agonistas de H3 (sal de ácido oxálico de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]p¡ridin-5-il)propan-1 -ona (solicitud de patente internacional WO 00/63208)); agonistas del TNF, antagonistas del CRF (p. ej. [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-¡rjdipropilamina (solicitud de patente internacional WO 00/66585)), antagonisas de la CRF BP (p. ej. urocortina), agonistas de la urocortina, agonistas ß3 (p. ej. hidrocloruro de 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-¡loxi)etilamino]-etanol (solicitud de patente internacional WO 01/83451)), agonistas de la MSH (melanotropina), agonistas del CCK-A (p.ej. sal de ácido trifluoroacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifen¡l)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-¡lcarbamoil]-5,7-dimet¡lindol-1 -il}acético (solicitud de patente internacional WO 99/15525)), inhibidores de la reabsorción de la serotonina (p. ej. dexfenfluramina), compuestos mixtos sertoninérgicos y noradrenérgicos (p. ej. solicitud de patente internacional WO 00/71549), agonistas de 5HT, p. ej. sal de ácido oxálico de 1-(3-etilbenzofuran-7-¡l)piperazina (solicitud de patente internacional WO 01/09111), agonistas de la bombesina, antagonistas de la galanina, somatotropina (p. ej. la somatotropina humana), compuestos liberadores de somatotropina (6-bencilox¡-1-(2-di¡sopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de tere-butilo (solicitud de patente internacional WO 01/85695)), agonistas de la TRH (véase, por ejemplo, la patente europea EP 0 462 884), moduladores de la proteína desacopladora 2 or 3, agonistas de la leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W., Leinung, Matthew O, Rozhavskaya-Arena, Marina, Grasso, Patricia «Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity». Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-ß). En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es leptina. En una modalidad, el ingrediente activo adicional es dexanfetamina, anfetamina, mazindol o fentermina. En una modalidad, los compuestos de fórmula la I se administran como combinación con medicamentos que tienen efectos sobre la circulación coronaria y sobre el sistema vascular, tales como, por ejemplo, inhibidores de ACE (por ejemplo ramipril), medicamentos que actúan sobre el sistema de angiotensina-renina, antagonistas del calcio, betabloqueantes, etc. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con medicamentos que tienen un efecto antiinflamatorio. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con medicamentos que se emplean para la terapia del cáncer y su prevención. Se observará que se considera que están dentro de la protección de la presente invención cada una de las combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos antes mencionados y, opcionalmente, una o más sustancias farmacológicamente activas. La actividad de los compuestos se ensayó de la manera siguiente: Determinación de los valores de CE50 de los agonistas de PPAR en el ensavo de PPARa celular Principio La potencia de las sustancias que se unen al PPARa humano y lo activan de forma agonista se analiza usando una línea celular HEK transfectada estable (HEK = riñon embrionario humano), que aquí se denomina línea celular de indicador de PPARa. Contiene dos elementos genéticos, un elemento indicador de luciferasa (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) y una proteína de fusión de PPARa (GR-GAL4-PPARalfa-humano-LBD) que media en la expresión del elemento indicador de luciferasa que depende de un ligando del PPARa. La proteína de fusión GR-GAL4-PPARa humano-LBD expresada constitutiva y establemente se une en el núcleo celular de la línea celular con el indicador de PPARa por la parte de la proteína GAL4 a los motivos de unión del DNA de GAL4, cadena arriba del elemento que contiene la luciferasa indicadora que está integrado establemente en el genoma de la línea celular. En ausencia de un ligando de PPARd sólo hay un poco de expresión del gen de la luciferasa indicadora si en este ensayo se usa suero de ternera fetal desprovisto de ácidos grasos (cs-FCS). Los ligandos del PPARa se unen y activan la proteína de fusión de PPARa, y de ese modo provocan la expresión del gen indicador de luciferasa. La luciferasa que se forma se puede detectar por quimiluminiscencia mediante un sustrato adecuado.
Construcción de la línea celular La línea celular de indicador de PPARa se preparó en dos etapas. Primero, se construyó el elemento indicador de luciferasa y se transfectó establemente en células HEK. Para este propósito, se clonaron cinco sitios de unión del factor de transcripción de levadura GAL4 (en cada caso 5'-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3') cadena arriba de un promotor mínimo del MMTV de 68 pb de longitud (n.° de acceso de GenBank V01175). La sección promotora mínima de MMTV contiene una caja CCAAT y un elemento TATA con el fin de permitir una transcripción eficaz por la RNA-polimerasa II. La clonación y secuenciación de la construcción de GAL4- MMTV se produce de forma análoga a la descrita por Sambrook J. et. al.
(Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Después se clonó el gen completo de la luciferaasa de Photinus pyralis (n° de acceso de GenBank M 15077) cadena abajo del elemento GAL4-MMTV. Después de la secuenciación, el elemento indicador luciferasa que consistía en cinco sitios de unión de GAL4, el promotor de MMTV y gen de la luciferasa se subclonó en un plásmido que confiere resistencia a la zeocina con el fin de obtener el plásmido pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo. Este vector se transfectó en células HEK de acuerdo con lo expuesto por Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995). Después se usó el medio que contenía zeocina (0,5 mg/ml) para seleccionar un clon adecuado de células estables que mostraran muy poca expresión basal del gen de luciferasa. En una segunda etapa, la proteína de fusión de PPARa (GR-GAL4-PPARa humano-LBD) se introdujo en el clon de células estables descrito. Para este propósito, inicialmente el cDNA que codifica los 76 aminoácidos del extremo amino del receptor de glucocorticoides (n.° de acceso de GenBank P04150) se unió a la sección de cDNA que codifica los aminoácidos 1 a 147 del factor de transcripción de levadura GAL4 (n.° de acceso de GenBank P04386). El cDNA del dominio de unión al ligando del receptor PPARa humano (aminoácidos S167 a Y468; núm. de acceso a Genbank S74349) se clonó en el extremo 3' de esta construccción GR-GAL4. La construcción de fusión preparada de esta forma (GR-GAL4-PPARa humano-LBD) se subclonó en el plásmido pcDNA3 (Invitrogen) con el fin de permitir la expresión constitutiva en él mediante el promotor del citomegalovirus. Este plásmido se linealizó con una endonucleasa de restricción y se transfectó establemente en el clon celular previamente descrito que contenía el elemento indicador de luciferasa. La línea celular del receptor PPARa acabada que contiene un elemento indicador de luciferasa y expresa constitutivamente la proteína de fusión de PPARa (GR-GAL4-PPARa humano-LBD) se aisló por selección con zeocina (0,5 mg/ml) y G418 (0,5 mg/ml).
Procedimiento de ensavo La actividad de los agonistas de PPARa se determina en un ensayo de 3 días que se describe a continuación.
Dia l La línea celular con el indicador de PPARa se cultiva hasta una confluencia del 80% en el medio DMEM (núm. de catálogo 41965-039 de Invitrogen), el cual se mezcla con los siguientes aditivos: 10% de cs-FCS (suero de ternera fetal; núm. de catálogo SH-30068.03 de Hyclone), 0.5 mg/ml de zeozina (núm. de catálogo R250-01 de Invitrogen), 0.5 mg/ml de G418 (núm. de catálogo 10131-027 de Invitrogen), 1% de una solución con penicilina y estreptomicina (núm de catálogo 15140-122 de Invitrogen) y 2 mM de L-glutamina (núm. de catálgo 25030-024 de Invitrogen). El cultivo se lleva a cabo en botellas de cultivo celular estándares (núm de catálogo 353112 de Becton Dickinson) en un incubador de cultivos celulares a 37°C en presencia de CO2 al 5%. Las células al 80% de confluencia se lavan una vez con 15 ml de PBS (núm. de catálogo 14190-094 de Invitrogen), se tratan con 3 ml de solución de tripsina (núm de catálogo 25300-054 de Invitrogen) a 37°C durante 2 min, se recogen en 5 ml del medio DMEM descrito y se cuentan en un contador de células. Después de diluir a 500 000 células/ml, se siembran 35000 células en cada pocilio de una placa de microvaloración de 96 pocilios con una base de plástico transparente (núm. de catálogo 3610 de Corning Costar). Las placas se incuban en el incubador de cultivos celulares a 37°C y con CO2 al 5% durante 24 h.
Día 2 Los agonistas de PPARa que se van a ensayar se disuelven en DMSO con una concentración 10 mM. Esta solución de reserva se diluye en medio DMEM (núm. de catálogo 41965-039 de Invitrogen) que se mezcla con cs-FCS al 5% (núm. de catálogo SH-30068.03 de Hyclone), L-glutamina a 2 mM (núm. de catálogo 25030-024 de Invitrogen) y los antibióticos previamente descritos (zeocina, G418, penicilina y estreptomicina). Las sustancias de ensayo se ensayan con 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 10 µM a 100 pM. Los compuestos más potentes se ensayan con concentraciones en el intervalo de 1 µM a 10 pM o entre 100 nM y 1 pM. El medio de la línea de células con el indicador de PPARa sembrada el día 1 se elimina completamente por aspiración y a las células se les añaden inmediatamente las sustancias de ensayo diluidas en medio. La dilución y adición de las sustancias se lleva a cabo mediante un robot (Beckman FX). El volumen final de las sustancias de ensayo diluidas en medio es de 100 µl por pocilio de una placa de microvaloración de 96 pocilios. La concentración de DMSO en el ensayo es menor que 0,1 % en vol/vol con el fin de evitar efectos citotóxicos del disolvente. Cada placa se cargó con un agonista de PPARa patrón, que se diluyó igualmente en 11 concentraciones diferentes, con el fin de demostrar el funcionamiento del ensayo en cada placa individual. Las placas de ensayo se incuban en un incubador a 37°C y CO2 al 5% durante 24 h.
Día 3 Las células con el indicador de PPARa tratadas con las sustancias de ensayo se sacan del incubador y se aspira el medio. Las células se lisan pipeteando 50 µl del reactivo Bright Glo (de Promega) en cada pocilio de una placa de microvaloración de 96 pocilios. Después de incubar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos, las placas de microvaloración se miden en el luminómetro (Trilux de Wallac). El tiempo de medición para cada pocilio de la placa de microvaloración es de 1 segundo.
Evaluación Los datos sin procesar del luminómetro se transfieren a un fichero de Microsoft Excel. Se calculan las gráficas del efecto de la dosis y los valores CE50 de los agonistas del PPAR, usando el programa XL.Fit como especifica el fabricante (I DBS).
Determinación de los valores de CE50 de los agonistas de PPAR en el ensavo celular de PPARa Principio Se emplea un sistema de transfección transitoria para determinar la actividad celular del PPARy de los agonistas de los PPAR. Está basado en el uso de un plásmido con una luciferasa indicadora (pGL3basic-5xGAL4-TK) y de un plásmido de expresión de PPARY (pcDNA3-GAL4-humanPPARyLBD). Ambos plásmidos se transfectan transitoriamente en las células de riñon embriónico humano (células HEK). Luego se produce la expresión en estas células de la proteína de fusión GAL4-PPAR? humano-LBD que se une a los sitios de unión de GAL4 en el plásmido indicador. En presencia de una PPARY activa unida al ligando, la proteína de fusión activada GAL4-PPAR? humano-LBD induce la expresión del gen de la luciferasa indicadora, que se puede detectar en forma de una señal de quimioluminiscencia después de añadir un sustrato de la luciferasa. A modo de diferencia con la línea celular transfectada establemente con el indicador de PPARa, en el análisis celular de PPARy, los dos componentes (el plásmido con la luciferasa indicadora y el plásmido de expresión de PPARy) se transfectan transitoriamente en las células HEK porque la expresión estable y permanente de la proteína de fusión PPARY resulta citotóxica.
Construcción de los plásmidos El plásmido con la luciferasa indicadora pGL3basic-5xGAL4-TK está basado en el vector pGL3basic de Promega. El plásmido indicador se prepara clonando cinco sitios de unión del factor de transcripción de levadura GAL4 (cada sitio de unión contiene la secuencia 5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'), junto con un segmento del promotor de la timidina-cinasa de 160 pb de longitud (núm. de acceso de Genbank AF027128) cadena arriba en el pGL3basic. Cadena abajo del promotor de la timidina-cinasa está el gen completo de la luciferasa de Photinus pyralis (núm. de acceso de Genbank M 15077), que ya forma parte del plásmido pGL3basic usado. La clonación y secuenciación del plásmido indicador pGL3basic-5xGAL4-TK se produjo de forma análoga a la descrita por Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). El plásmido de expresión de PPARY pcDNA3-GAL4-PPAR? humano-LBD se preparó clonando primero el cDNA que codifica los aminoácidos 1 a 147 del factor de transcripción de levadura GAL4 (núm. de acceso de Genbank P04386) en el plásmido pcDNA3 (de Invitrogen) cadena abajo del promtor del citomegalovirus. Posteriormente, el cDNA del dominio de unión a ligando (LBD) del receptor humano PPARY (aminoácidos 1152 a Y475; núm. de acceso g1480099) se clonó cadena abajo del dominio de unión al DNA de GAL4. La clonación y secuenciación del plásmido de expresión pcDNA3-GAL4-PPAR? humano-LBD se produjo de nuevo de forma análoga a la descrita por Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Además del plásmido con la luciferasa indicadora pGL3basic-5xGAL4-TK y el plásmido de expresión de PPARY pcDNA3-GAL4-PPARY humano-LBD, también se usan para el análisis celular de PPARY el plásmido de referencia pRL-CMV (de Promega) y el plásmido pBluescript SK(+) de Stratagene. Los cuatro plásmidos se prepararon mediante un kit de preparación de plásmidos de Qiagen, lo que asegura un plásmido de calidad y un contenido de endotoxinas mínimo antes de la transfección en las células HEK.
Procedimiento de análisis La actividad de los agonistas de PPARY se determina en un ensayo de 4 días que se describe más adelante. Antes de transfectar, las células HEK se cultivan en el medio DMEM (núm. de catálogo 41965-039 de Invitrogen) al que se le añade lo siguiente: 10% de FCS (núm. de catálogo 16000-044 de Invitrogen), 1 % de una solución de penicilina-estreptomicina (núm. de catálogo 15140-122 de Invitrogen) y 2 mM de L-glutamina (núm. de catálogo 25030-024 de Invitrogen).
Dia l Primero, solución A, se prepara una mezcla de transfección que contiene los cuatro plásmidos previamente descritos además del medio DMEM. Las siguientes cantidades se usan para elaborar 3 ml de la solución A por cada placa de microvaloración de 96 pocilios para un análisis: 2622 µl de medio DMEM sin antibióticos y sin suero (núm. de catálogo 41965-039 de Invitrogen), 100 µl del plásmido de referencia pRL-CMV (1 ng/µl), 100 µl del plásmido con la luciferasa indicadora pGL3basic-5xGAL4-TK (10 ng/µl), 100 µl del plásmido de expresión de PPARY pcDNA3-GAL4-PPAR? humano-LBD (100 ng/µl) y 78 µl del plásmido pBluescript SK(+) (500 ng/µl). Luego se preparan 2 ml de solución B mezclando 1 ,9 ml de medio DMEM (núm. de catálogo 41965-039 de Invitrogen) con 100 µl del reactivo de transfección PolyFect (de Qiagen) para cada placa de microvaloración de 96 pocilios. Posteriormente, se mezclan 3 ml de la solución A con 2 ml de la solución B para dar 5 ml de la solución C, que se mezcla a conciencia pipeteando repetidas veces y se incuba a temperatura ambiente durante 10 min. Las células HEK a una confluencia del 80% de un frasco de cultivo con una capacidad de 175 cm2 se lavan una vez con 15 ml de PBS (núm. de catálogo 14190-094 de Invitrogen) y se tratan con 3 ml de una solución de tripsina (núm. de catálogo 25300-054 de Invitrogen) a 37°C durante 2 min. Las células luego se recogen en 15 ml de medio DMEM (núm. de catálogo 41965-039 de Invitrogen) que se mezcla con 10% de FCS (núm. de catálogo 16000-044 de Invitrogen), 1% de una solución de penicilina-estreptomicina (núm. de catálogo 15140-122 de Invitrogen) y 2 mM de L-glutamina (núm. de catálogo 25030-024 de Invitrogen). Después de que la suspensión de células se haya contado en un contador de células, la suspensión se diluye a 250 000 células/ml. Se mezclan 15 ml de esta suspensión de células con 5 ml de la solución C para una placa de microvaloración. Se siembran 200 µl de la suspensión en cada pocilio de una placa de microvaloración de 96 pocilios con una base de plástico transparente (núm. de catálogo 3610 de Corning Costar). Las placas se incuban en el incubador de cultivos celulares a 37°C y con CO2 al 5% durante 24 h.
Día 2 Los agonistas de PPAR que se van a ensayar se disuelven en DMSO a una concentración 10 mM. Esta solución de reserva se diluye en medio DMEM (núm. de catálogo 41965-039 de Invitrogen) que se mezcla con 2% de Ultroser (núm.de catálogo 12039-012 de Biosepra), 1% de una solución de penicilina-estreptomicina (núm. de catálogo 15140-122 de Invitrogen) y 2 mM de L-glutamina (núm. de catálogo 25030-024 de Invitrogen). Las sustancias a ensayar se prueban a 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 10 µM a 100 pM. Los compuestos más potentes se prueban a concentraciones en el intervalo de 1 µM a 10 pM. El medio de las células HEK transfectadas y sembradas el día 1 se elimina completamente por aspiración y se añaden inmediatamente a las células las sustancias a ensayar diluidas en el medio. La dilución y adición de las sustancias se lleva a cabo mediante un robot (Beckman FX). El volumen final de las sustancias a ensayar diluidas en el medio es de 100 µl por pocilio de una placa de microvaloración de 96 pocilios. Cada placa se carga con un agonista de PPARY de patrón, que se diluye del mismo modo a 11 concentraciones diferentes, con el fin de demostrar el funcionamiento del análisis en cada placa individual. Las placas de análisis se incuban en un incubador a 37°C y con CO2 al 5% durante 48 h.
Día 4 Después de retirar el medio por aspiración se añaden 50 µl de reactivo Dual-Glo™ (Dual-Glo™ Luciferase Assay System de Promega) a cada pocilio de acuerdo con las instrucciones del fabricante a fin de lisar las células y proporcionar el sustrato para la luciferasa (Photinus pyralis) formado en las células. Después de incubar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos, se mide la quimioluminiscencia debida a la luciferasa de luciérnaga en un instrumento de medida (tiempo de medición por pocilio: 1 s; Trilux de Wallac). Luego se añaden 50 µl del reactivo Dual-Glo™ Stop & Glo (Dual-Glo™ Luciferase Assay System de Promega) a cada pocilio a fin de detener la actividad de la luciferasa de luciérnaga y proporcionar el sustrato para la luciferasa de Renilla expresada por el plásmido de referencia pRL-CMV. Después de incubar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos más, se mide de nuevo la quimioluminiscencia debida a la luciferasa de Renilla en el instrumento de medida durante 1 s por pocilio.
Evaluación Los datos sin procesar del luminómetro se transfieren a un fichero de Microsoft Excel. La proporción luciérnaga/Ren/7/a de la actividad luciferasa se determina para cada medición derivada de un pocilio de la placa de microvaloración. Se calculan las gráficas del efecto de la dosis y los valores de CE50 de los agonistas del PPAR a partir de las proporciones mediante el programa XL.Fit como especifica el fabricante (IDBS). Los resultados de la actividad de algunos compuestos de la invención de la fórmula I se indican en la tabla I siguiente: Tabla * Ejemplo 8a de la solicitud de patente internacional WO 2004/076427.
* Ejemplo 10a de la solicitud de patente internacional WO 2004/076427.
Es obvio a partir de la tabla I que los compuestos de la invención de la fórmula I activan el receptor PPARa y el receptor PPARY y así, por ejemplo, producen una disminución de los triglicéridos en el cuerpo de forma análoga a los fibratos de uso clínico (véase, por ejemplo, J.-Ch. Fruchard et al.,: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, núm. 5, 2001 ; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, Vol. 405, 25 de mayo de 2000; I. Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001 , 245-254). Los ejemplos que se ofrecen a continuación sirven para ¡lustrar la invención, pero sin limitarla. 3 racemato Procedimientos Los compuestos de la invención de la fórmula I se pueden obtener de acuerdo a los siguientes esquemas de reacción: Procedimiento A: R4-X R5-X n r A-10 El compuesto A-1 está protegido en el grupo hidroxilo secundario (por ejemplo para PG = TBDPS; mediante agitación con TBDPSCI e imidazol en DMF a temperatura ambiente o para PG = THP; mediante agitación con dihidropirano y ácido toluensulfónico en diclorometano a temperatura ambiente), lo que da lugar al compuesto A-2, en el que R6 tiene los significados descritos anteriormente. A-2 se reduce con hidruro de aluminio y litio en un disolvente a base de éter para dar el compuesto A-3. El compuesto A-3 se hace reaccionar con el compuesto A-4 -un éster del ácido 2-haloacético y del alcohol R6-OH en el que R6 tiene los significados descritos anteriormente y el halógeno puede ser cloro, bromo o yodo- para dar el compuesto A-5. El compuesto A-5 se hace reaccionar con la base amida de litio (p. ej. diisopropilamida de litio o 2,2,5, 5,-tetrametilpirrolidida de litio) y un haluro de alquilo de la fórmula general R4X, en la que R4 tiene el significado descrito anteriormente y el halógeno puede ser cloro, bromo o yodo, en un disolvente a base de éter a baja temperatura. El compuesto obtenido de esta manera se hace reaccionar con una base amida de litio (p. ej. diisopropilamida de litio o 2,2,5,5-tetrametilpirrolidida de litio) y un haluro de alquilo de la fórmula general R5X, en la que R5 tiene el significado descrito anteriormente y el halógeno puede ser cloro, bromo o yodo, en un disolvente a base de éter a baja temperatura para dar el compuesto A-6. El grupo protector se elimina de A-6 (en el caso de PG = TBDPS con fluoruro de tetrabutilamonio en THF o en el caso de PG = THP con ácido toluenosulfónico en metanol), lo que da lugar al compuesto de la fórmula general A-7. El compuesto A-7 se hace reaccionar con una base (por ejemplo, hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio) y el compuesto A-8 (véase el proceso A) en el que R1 , R3 y R3 tienen los significados descritos anteriormente en un disolvente a base de éter para dar el compuesto A-9. El compuesto A-9 se hidroliza al ácido A-10: en el caso en el que R6 sean radicales alquilos secundarios o primarios, con una base en metanol, o en el caso en el que R6 sea un radical alquilo terciario, con ácido anhídrico en un solvente inerte (por ejemplo, ácido clorhídrico en dioxano o ácido trifluoroacético en diclorometano). Los compuestos enantioméricamente puros se sintetizan comenzando por los esteres A-1 enantioméricamente puros.
Los ejemplos 1 a 21 se pueden sintetizar mediante este procedimiento. Las abreviaturas usadas son las siguientes: Ac acetilo Bn benciio Bu butilo IBu isobutilo TBu ferc-butilo BuLi n-butil-litio Bz benzoilo Cy ciciohexilo DCI Ionización química directa (en MS) DCM diclorometano DHP 2,3-dihidropirano DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimet¡lformamida DMSO dimetil sulfóxido EA acetato de etilo EDC N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl El ionización por impacto de electrones (en MS) equiv. equivalente ESI ionización por rociado de electrones (en MS) Et etilo H hora HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio HOBt 1-hidroxi-1H-benzotriazol x H20 HPLC cromatografía líquida de gran resolución a alta presión LC-MS cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas Me metilo MS espectrometría de masas MsCI cloruro de metanosulfonilo MTBE ferc-butil-metil-éter RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear Pd/C paladio sobre carbón PH fenilo iPr isopropilo nPr n-propilo Rf proporción de retención (en TLC) RT temperatura ambiente sat. saturado TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBAI yoduro de tetrabutilamonio TBDPSCI cloruro de ferc-butildifenilsililo TBDMSCI cloruro de ferc-butildimetilsililo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano THP tetrahidropiranilo TLC cromatografía en capa fina Tr tritilo TsOH ácido toluenosulfónico Se pueden preparar otros compuestos conforme a los procedimientos mencionados anteriormente.
Síntesis de los bloques constructores de los compuestos de la fórmula general A-8: Nitrito isoamílico Se hace reaccionar dietil-cetona con nitrito ¡soamíllico y HCl en dietiléter, lo que da lugar a la 2-oxlma de pentano-2,3-diona (G. Buechi, J. Galindo, J.Org.Chem. (1991) 56(8), 2605-2606). Éste último se hace reaccionar con p-metilbenzaldehído y HCl en ácido acético para dar 3-óxido de 5-etil-4-metil-2-p-toliloxazol (P. M. Weintraub, J. Med. Chem. (1972) 15(4), 419-420). Al hervir este compuesto con cloruro de fosforilo en cloroformo se obtiene 4-clorometil-5-etil-2-p-toliloxazol (M. S. Malamas, R. P. Carlson, D. Grimes, R. Howell, K. Glaser, I. Gunawan, J. A. Nelson, M. Kanzelberger, U. Shah, D. A. Hartman, J. Med. Chem. (1996) 39(1), 237-245). Este compuesto se calienta con yoduro sódico en acetona a reflujo para obtener 5-etil-4-yodometil-2-p-toliloxazol (A., Zlatkov, P., Peikov, J., Rodríguez-Álvarez, N., Danchev, I., Nikolova, J., Mitkov, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. (2000) 35(10), 941-948). Los siguientes bloques de construcción se obtienen de forma análoga a como se sintetizan los precursores representados en la tabla III: Tabla III: Eiemplo 1 Ácido 2-{(1 R,3S)-3-[5-etíl-2-(4-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]ci- clohexilmetoxi}-2-metilprnn¡?n¡co 1 r DHP 1. LDA (1 R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)ciclohexanocarboxilato de isopropilo DHP Se disolvieron 20,0 g de (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexanocarboxilato de isopropilo y 9,94 g de dihidropirano en 100 ml de diclorometano y, a temperatura ambiente (RT), se añade ácido toluenosulfónico monohídrato. La solución se deja reposar durante una noche a RT y luego se añade la disolución de bicarbonato de sodio sat. La fase orgánica se retira, se lava una vez con la disolución de bicarbonato de sodio sat. y luego con agua, se seca sobre MgSO y se concentra, lo que da lugar a 28,0 g de 1 R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)ciclohexanocarboxilato de isopropilo en forma de aceite marrón. La síntesis de (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexanocarboxilato de isopropilo se describe en: L. Fonteneau, S.Rosa, D. Buisson, Tetrahedron: Asymmetry (2002), 13(6), 579-585. 1H-NMR (500 MHz, DMSO): d= 4,82 a 4,92 (m, 1 H); 4,61 a 4,64 y 4,68 a 4,72 (m, 1 H, THP-CH(OR)2); 3,70 a 3,80 (m 1 H); 3,49 a 3,58 (m, 1 H); 3,35 a 3,46 (m, 1 H); 2,20 a 2,36 (m 1 H); 2,04 a 2,16 (m, 1 H), 0,97-2,0 (m, 13H); 1,15 a 1 ,19 (2d, 6H). [(1 R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)ciclohexil]metanol Gota a gota, se añaden 47 g de (1 R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)ciclohexanocarboxilato de isopropilo a 0°C a una suspensión de 13,2 g de hidruro de litio y aluminio en THF. La mezcla se agita a RT durante 1 h, luego, a 0°C, 68 ml de acetato de etilo y subsecuentemente se añaden 55,6 g de hidróxido de sodio disueltos en 62,6 ml de agua. Luego se añaden 50 ml de metanol y la mezcla se agita hasta que el precipitado es blanco. Se añaden 50 g de sulfato de magnesio a la suspensión, que a continuación se filtra. El filtrado se concentra, después de lo cual precipita más sulfato de magnesio; se precipita completamente con MTBE y se recoge por filtración. La eliminación del disolvente por destilación da lugar a 34 g de [(1R, 3S)-3- tetrahidropiran-2-iloxi)c¡clohex¡l]metanol en forma de aceite amarillo claro. 1H-NMR (500 MHz, DMSO): d= 4,67 a 4,72 (m, 1 H); 4,36 a 4,42 (m, 1H); 3,73 a 3,81 (m, 1H); 3,44 a 3,52 (m, 1H); 3,37 a 3,44 (m, 1 H); 3,16 a 3,27 (m, 2H); 1 ,84 a 2,04 (m 2H); 1 ,66 a 1,75 (m, 2H), 1,54 a 1,64 (m, 2H); 1 ,32 a 1 ,51 (m, 4h); 1 ,08 a 1 ,30 (m, 2H); 0,67 a 1 ,02 (m, 3H). [(1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)ciclohex¡lmetoxi]acetato de rere-butilo NaOH (50%) PhCH, En 250 ml de tolueno se disuelven 34 g de [(1 R,3S)-3- (tetrahidropiran-2-¡loxi)ciclohex¡l]metanol, 100 g de bromoacetato de terc- butilo, 16,2 g de bisulfato de tetrabutilamonio y 5,9 g de yoduro de tetrabutilamonio y, a 10°C (baño de agua helada), se añade una solución de 63,5 g de hidróxido de sodio en 80 ml de agua y la mezcla se agita vigorosamente (agitador de palas KPG) a 10°C durante 8 h. Luego se añaden MTBE y agua, y se separan las fases. La fase acuosa se extrae dos veces con MTBE, y las fases orgánicas reunidas se lavan con la disolución de cloruro sódico saturado, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (gradiente heptano/acetato de etilo). Esto da lugar a 36,4 g de [(1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2- iloxi)ciclohexilmetoxi]acetato de tere-butilo y 6,8 g de [(1 R,3S)-3- (tetrahidropiran-2-iloxi)cíclohexil]metanol en forma de aceites amarillo claro. C18H32O5 (328,22); MS (CI+): 329 (3) [MH+], 245,2 (100) [MH+ — CsHßO], 189,2 (50) [MH+ — C5H8O — C4H8]. 2-Metil-2-[(1 R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-¡lox¡)ciclohex¡lmetox¡]pro- pionato de terc-butilo 1. LDA Se añaden 100 ml de una solución de diísopropilamida de litio (2 M en THF) a una solución de 30 g de [(1 R,3S)-3-(tetrahidropiran-2- iloxi)c¡clohexilmetox¡]acetato de terc-butilo en 250 ml de THF a -78°C, durante lo cual la temperatura no debe pasar por encima de -55CC. La solución se agita a esta temperatura durante 10 min y luego se calienta a -10°C y se agita a esta temperatura durante 15 min más, después de lo cual la solución se enfría de nuevo a -78°C, y se añaden 17,1 ml de yoduro de metilo gota a gota. La solución se calienta a -10°C y luego se añaden la disolución de cloruro de amonio saturado y el MTBE. Las fases se separan, la fase orgánica se lava con la disolución de cloruro de amonio saturada, las fases acuosas reunidas se extraen una vez más con MTBE y luego las fases orgánicas reunidas se lavan con la disolución de cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se añaden 87 ml de una solución de diisopropilamida de litio (2 M en THF) a una disolución del residuo obtenido de esta manera en 217 ml de THF a -78°C, durante lo cual la temperatura no debe pasar por encima de - 55°C. La solución se agita a esta temperatura durante 10 min y luego se calienta a -10°C y se agita a esta temperatura durante 15 min más, después de lo cual la solución se enfría de nuevo a -78°C, y le se añaden 14,7 ml de yoduro de metilo gota a gota. La solución se calienta a -10°C y luego se añaden la disolución de cloruro de amonio saturado y el MTBE. Las fases se separan, la fase orgánica se lava con la disolución de cloruro de amonio saturada, las fases acuosas reunidas se extraen una vez más con MTBE y luego las fases orgánicas reunidas se lavan con la disolución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra, lo que da lugar a 29 g de 2-metil-2-[(1 R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)ciclohexilmeto-xijpropionato de terc-butilo como un aceite amarillo. 1H-NMR (500 MHz, DMSO): d= 4,68 a 4,72 (m, 1H); 3,74 a 3,80 (m, 1 H); 3,44 a 3,53 (m, 1 H); 3,38 a 3,44 (m 1 H); 3,13 a 3,17 (m, 1 H); 3,06 a 3,12 (m, 1 H); 1 ,70 a 2,06 (m, 2H); 0,73 a 1 ,76 (m, 13H); 1 ,42 (s, 9H); 1 ,27 (s, 6H). 2-((1 R,3S)-3-Hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metilpropionato de terc- butilo Se disuelven 29 g de 2-metil-2-[(1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2- iloxi)ci-clohexilmetoxi]propionato de terc-butilo en 150 ml de ¡sopropanol, y se añaden 2,3 g de ácido toluenosulfónico monohidrato. Después de que el ácido toluenosulfónico se haya disuelto completamente, la solución se deja reposar durante 4 días y luego se mezcla con la solución de bicarbonato de sodio saturada y se concentra parcialmente. El residuo se resuspende en MTBE/agua, las fases se separan, la fase acuosa se extrae con MTBE y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo 3:1 , lo que da lugar a 13,8 g de 2-((1 R,3S)-3- hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metilpropionato de terc-butilo como un aceite amarillo. Ci5H28O4 (272,20); MS (CI+): 273,4 (24) [MH+], 217,2 (100) [MH+ - C4H8], 199 (18), 113 (19). 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohe- x¡lmetoxi}-2-metilpropionato de terc-butilo Gota a gota, se añaden 200 mg de 2-((1 R,3S)-3- hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metilpropionato de tere-butilo en solución en MTBE a una suspensión de 65 mg hidruro de sodio (60% en peso en aceite mineral) en 10 ml de MTBE. Una vez que deja de producirse gas, se añaden 503 mg de 4-yodometil-5-etil-2-(3-metoxifenil)oxazol en solución en MTBE y la suspensión se calienta a reflujo durante una noche. El acetato de etilo (también se puede usar MTBE) se añade a la mezcla de reacción y la mezcla se lava con agua y la disolución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se cromatografía en gel de sílice (gradiente de heptano/acetato de etilo), lo que da lugar a 323 mg de 2- {(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexilmetoxi}-2-metil- propionato de terc-butilo como un aceite amarillo. C28H41NO6 (487,64): LCMS (ESI): 488,41 [MH+]. Ácido 2-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetoxi]ci- clohexilmetoxi}-2-met¡lpropión¡co Se dejan reposar 300 mg de 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(3- metoxifenil)oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexilmetoxi}-2-metilpropionato de terc-butilo en 1 ml de ácido trifluoroacético a RT durante una noche. La solución se evapora completamente, se añade agua al residuo y el pH se ajusta a 3 con la disolución de bicarbonato de sodio. La solución se extrae con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano/metanol), lo que da lugar a 256 mg de ácido 2- {(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexilmetoxi}-2-metil- propiónico como una resina amarilla. C24H33N?6 (431 ,53): LCMS (ESI): 432,1 [MH+].
Eiemplo 2 Ácido 2-[(1 R,3S)-3-(5-etil-2-p-toliloxazol-4-¡lmetoxi)ciclohexilme- toxi]-2-metilpropióníco El ácido 2-[(1 R,3S)-3-(5-etil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ciclohexil-metoxi]-2-metilpropión¡co se obtiene de forma análoga al ejemplo 1 a partir de 2-((1R,3S)-3-hidroxiciclohex¡lmetoxi)-2-metilpropionato de terc-butilo y 4-yodometil-5-etil-2-p-toliloxazol. C24H33N05 (415,24): LCMS (ESI): 416,39 [MH+].
Eiemplo 3 Ácido 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(4-isobutilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]ci-clohexilmetoxi}-2-metilpropiónico Quiral El ácido 2-{[(1 R,3S)-3-[5-etil-(4-isobutilfenil)oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico se obtiene de forma análoga al ejemplo 1 a partir de 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohex¡lmetoxi)-2-metilprop¡onato de terc-butilo y 4-yodometil-5-etil-2-(4-isobutilfen¡l)oxazol. C27H39NO5 (457,28): LCMS (ESI): 458,43 [MH+].
EJEMPLO 4 Ácido 2-{(1 R,3S)-3-(5-etil-2-(naft-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexil-metoxi}-2-metilpropiónico Quiral El ácido 2-{[(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(naft-2-il)oxazol-4-ilmetoxi]ci-clohexilmetoxi}-2-met¡lpropiónico se obtiene de forma análoga al ejemplo 1 a partir de 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metilpropionato de terc-butilo y 5-etil-4-yodometil-2-(naftil-2-il)oxazol. C27H33N?5 (451 ,24): LCMS (ESI): 452,19 [MH+].
Eiemplo 5 Ácido 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(3-trifluorometilfenil)oxazol-4- ¡lmetoxi]ciclohexil-metoxi}-2-metilpropiónico El ácido 2-{[(1R,3S)-3-[5-etil-(3-trifluorometilfenil)oxazol-4-ilmetoxi]ciclo-hexilmetoxi}-2-metilpropiónico se obtiene de forma análoga al ejemplo 1 a partir de 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohex¡lmetox¡)-2-met¡lprop¡onato de terc-butilo y 5-et¡l-4-yodometil-2-(3-trifluorometilfenil)oxazol. C24H30F3NO5 (469,21): LCMS (ESI): 470,20 [MH+].
Eiemplo 6 Ácido 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]ci-clohexilmetoxi}-2-metilpropión¡co El ácido 2-{[(1R,3S)-3-[5-etil-(4-isopropilfenil)oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexilmetoxi}-2-metilprop¡ónico se obtiene de forma análoga al ejemplo 1 a partir de 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metilpropionato de tere-butilo y 5-etil-4-yodometil-2-(4-isopropilfenil)oxazol. C26H37NO5 (443,27): LCMS (ESI): 488,72 [M+HCOO].
Eiemplo 7 Ácido 2-metil-2-{(1 R,3S)-3-[5-metil-2-(naft-2-il)-oxazol-4-ilmeto-xi]ciclohexil-metoxi}propiónico El ácido 2-metil-2-{[(1 R,3S)-3-[5-metil-2-(naft-2-il)oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexil-metox¡}prop¡ónico se obtiene de forma análoga al ejemplo 1 a partir de 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metilprop¡onato de terc-butilo y 5-metil-4-yodometil-2-(naft-2-il)oxazol. C26H31NO5 (437,22): LCMS (ESI): 438,17 [MH+].
Ejemplo 8 Ácido 2-{cis-3-[5-isopropil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetoxi]ci-clohexiImetoxi}-2-metilpropiónico El ácido 2-{cis-3-[5-isopropil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexilmetoxi}-2-metilpropiónico racémico se obtiene de forma análoga al ejemplo 1 a partir de 2-(cis-3-hidroxiciclohexilmetox¡)-2-metilpropionato de terc-butilo racémico y 4-yodometil-2-(3-metoxifenil)-5-isopropiloxazol. C25H35NO6 (445,25): LCMS (ESI): 446,27 [MH+].
Ejemplo 9 Ácido 2-{(1 R,3S)-3-[5-isopropil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexil-metoxi}-2-metilpropiónico Quiral El ácido 2-{[(1 R,3S)-3-[5-isopropil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetoxi]c¡clohexil-metoxi}-2-metilpropíónico se obtiene de forma análoga al ejemplo 1 a partir de 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetox¡)-2-metilpropionato de terc-butilo y 4-yodometil-2-(3-metoxifenil)-5-isopropiloxazol. C25H35NO6 (445,25): LCMS (ESI): 446,27 [MH+].
Ejemplo 10 2-metil-2-[(1 R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-ilox¡)c¡clohex¡lmetox¡]pent- 4-enoato de terc-butilo 1. LDA Mel HF El 2-metil-2-[(1 R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)ciclohexilme- toxi]pent-4-enoato de terc-butilo se obtiene como una mezcla de dos diastereómeros a partir de [(1 R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iIoxi)ciclohexil- metoxijacetato de terc-butilo, yoduro de metilo, bromuro de alilo y diisopropilamida de litio de forma análoga a la síntesis del 2-metil-2-[(1 R,3S)- 3-(tetrahidropiran-2-iloxi)ciclohexilmetoxi]propionato de terc-butilo en el ejemplo 1. 1H-NMR (500 MHz, DMSO): d= 5,65 a 5,76 (m. 1 H), 5,04 a 5,13 (m, 2H), 4,68 a 4,72 (m, 1 H); 3,73 a 3,80 (m, 1 H); 3,44 a 3,53 (m, 1 H); 3,38 a 3,44 (m, 1 H); 3,06 a 3,23 (m, 2H); 2,55 a 2,63 (m, 1 H); 2,32 a 2,45 (m 2H); 1 ,70 a 2,06 (m, 2H); 0,73 a 1 ,76 (m, 12H); 1 ,42 (s, 9H); 1 ,22 (s, 3H). 2-((1 R,3S)-3-Hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metilpent-4-enoato de terc-butilo El 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetoxi]-2-met¡lpent-4-enoato de terc-butilo se obtiene como una mezcla de dos diastereómeros a partir de 2-metil-2-[(1R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)ciclohexilmetoxi]pent-4-enoato de terc-butilo y ácido toluenosulfónico monohidrato de forma análoga a la síntesis del 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metilpropionato de terc-butilo en el ejemplo 1. 1H-NMR (500 MHz, DMSO): d= 5,65 a 5,76 (m. 1 H), 5,04 a 5,13 (m, 2H), 4,45 a 4,48 (m, 1 H); 3,29 a 3,36 (m, 1 H); 3,06 a 3,20 (m, 2H); 2,31 a 2,44 (m, 2H); 1 ,65 a 1 ,93 (m, 2H); 1 ,55 a 1 ,70 (m, 2H); 1 ,07 a 1 ,52 (m, 2H); 0,95 a 1 ,06 (m, 1 H); 0,71 a 0,86 (m, 2H); 1 ,41 (s, 9H); 1 ,22 (s, 3H). 2-((1 R,3S)-3-Hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metilpentanoato de terc-butilo H, Se disuelven 2,4 g de 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2- metilpent-4-enoato de terc-butilo en 15 ml de acetato de etilo y, en atmósfera de argón en un autoclave, se añade una punta de espátula de Pd/C (10%). Se le inyecta al autoclave H2, y la solución se agita con una presión de H2 de 3 bar a RT durante una noche. El catalizador se retira por filtración a través de Celita, y el filtrado se concentra, lo que da lugar a 2,3 g of 2-((1 R,3S)-3- hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metilpentanoato de terc-butilo como una mezcla de dos diastereómeros a modo de aceite amarillo claro. C?7H32O4 (300,44); MS (CI+): 301 ,5 (24) [MH+], 245,4 (100) [MH+ - C4H8], 227 (18), 113 (58). 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-iimetoxi]-ciclo- hexilmetoxi}-2-metilpentanoato de terc-butilo El 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]- ciclohexilmetoxi}-2-metilpentanoato de terc-butilo se obtiene como una mezcla de dos diastereómeros a partir de 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2- metilpentanoato de terc-butilo y 4-yodometil-5-etil-2-(3-metoxifenil)oxazol de terc-butilo de forma análoga a la síntesis del 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(3- metoxifenil)oxazol-4-¡lmetoxi]ciclohexilmetox¡}-2-metil-propionato de terc-butilo en el ejemplo 1. C30H45NO6 (515,32): LCMS (ESI): 516,41 [MH+]. Ácido 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetoxi]c¡- clohexilmetoxi}-2-metilpentanoico El ácido 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]- ciclohe-xilmetoxi}-2-metilpentanoico se obtiene como una mezcla de dos diastereómeros a partir de 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2- metilpentanoato de terc-butilo y ácido trifluoroacético de forma análoga a la síntesis del ácido 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4- ilmetoxi]ciclohexilmetoxi}-2-metilprop¡ónico en el ejemplo 1. C26H37N?6 (459,26): LCMS (ESI): 459,58 [MH+].
Eiemplo 11 Ácido 2-[(1R,3S)-3-(5-etil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ciclohexil- metoxi]-2-metilpentano¡co El ácido 2-[(1 R,3S)-3-(5-etil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ci-clohexilmetoxi]-2-metilpentanoico se obtiene como una mezcla de dos diastereómeros a partir de 2-((1R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metilpentanoato de terc-butilo y 4-yodometil-5-etil-2-p-toliloxazol de forma análoga al ejemplo 10. C26H37NO5 (443,27): LCMS (ESI): 488,53 [M+HCOO].
Ejemplo 12 Ácido 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(4-isobutilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]ci-clohexilmetoxi}-2-metilpentanoico El ácido 2-{[(1 R,3S)-3-[5-etil-(4-isobutilfenil)oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexilmetoxi}-2-metilpentanoico se obtiene como una mezcla de dos diastereómeros a partir de 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metilpentanoato de terc-butilo y 4-yodometil-5-etil-2-(4-isobutilfenil)oxazol de forma análoga al ejemplo 10. C29H43NO5 (485,31): LCMS (ESI): 485,49 [MH+].
Eiemplo 13 Ácido 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(naft-2-il)oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexil-metoxi}-2-metilpentanoico El ácido 2-{[(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(naft-2-il)oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexilmetoxi}-2-metilpentanoico se obtiene como una mezcla de dos diastereómeros a partir de 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetox¡)-2-metilpentanoato de terc-butilo y 5-etil-4-yodometil-2-(naft-2-il)oxazol de forma análoga al ejemplo 10. C29H37NO5 (479,27): LCMS (ESI): 524,52 [M+HCOO].
Ejemplo 14 Ácido 2-{(1R,3S)-3-[5-etil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi)ci-clohexilmetox¡]-2-met¡lpentano¡co El ácido 2-{[(1R,3S)-3-[5-etil-2-(4-isopropilfenil)oxazol-4-ilmetox¡]c¡clohexil-metoxi}-2-metilpentanoico se obtiene como una mezcla de dos diastereómeros a partir de 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetox¡)-2-metilpentanoato de terc-butilo y 5-etil-4-yodometil-2-(4-isopropilfenil)oxazol de forma análoga al ejemplo 10. C29H37NO5 (479,27): LCMS (ESI): 524,52 [M+HCOO].
Eiemplo 15 Ácido 2-metil-2-{(1 R,3S)-3-[5-metil-2-(naft-2-il)-oxazol-4-¡lmeto-xi]ciclohexil-metoxi}pentanoico El ácido 2-metil-2-{[(1 R,3S)-3-[5-metil-2-(naft-2-il)oxazol-4- ilmetoxí]ciclohex¡l-metoxi}pentanoico se obtiene como una mezcla de dos diastereómeros a partir de 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2- metilpentanoato de terc-butilo y 5-metil-4-yodometil-2-(naft-2-il)oxazol de forma análoga al ejemplo 10. C28H35NO5 (465,25): LCMS (ESI): 510,57 [M+HCOO].
Ejemplo 16 2-Metil-3-fenil-2-[(1 R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-¡loxi)ciclohexilme- toxijpropionato de terc-butilo 1. LDA El 2-metil-3-fenil-2-[(1 R,3S)-3-(tetrahidrop¡ran-2-iloxi)-ciclohexil- metoxij-propionato de terc-butilo se obtiene como una mezcla de dos diastereómeros a partir de [(1 R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-¡lox¡)c¡clohexil- metoxijacetato de terc-butilo, yoduro de metilo, bromuro de bencilo y diisopropilamida de litio de forma análoga a la síntesis del 2-metil-2-[(1 R,3S)- 3-(tetrahidropiran-2-iloxi)ciclohexilmetoxi]propionato de terc-butilo en el ejemplo 1.
C26H40O5 (432,29); LCMS (ESI): 450,34 (13) [M++H2O]; 349,25 (22) [M-C5H8O-C H8]. 2-((1R,3S)-3-H¡droxiciclohex¡lmetoxi)-2-metil-3-fenilprip¡onato de terc-butilo El 2-((1 R,3S)-3-hídroxiciclohexilmetoxi)-2-metil-3-fen¡lpropionato de terc-butilo se obtiene como una mezcla de dos diastereómeros a partir de 2-metil-3-fenil-2-[(1 R,3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)ciclohexilmetoxi]propionato de terc-butilo y ácido toluenosulfónico monohidrato de forma análoga a la síntesis del 2-((1R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metilpropionato de terc-butilo en el ejemplo 1. C21H3 O4 (348,23); MS (CI+): 349,6 (38) [MH+], 293,4 (100) [MH+ - C4H8], 247.4 (18), 113.4 (19). 2-{(1R,3S)-3-[5-Etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil-metoxi}-2-metil-3-fenilpropionato de terc-butilo El 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetox¡]- ciclohexilmetoxi}-2-metil-3-fenilpropionato de terc-butilo se obtiene como una mezcla de dos diastereómeros a partir de 2-((1 R,3S)-3- hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metil-3-fenilpropionato de terc-butilo y 4-yodometil-5- etil-2-(3-metoxifenil)oxazol de terc-butilo de forma análoga a la síntesis del 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexilmetoxi}-2- metilpropionato de terc-butilo en el ejemplo 1. C3 H45NO6 (563,32): LCMS (ESI): 564,46 [MH+]. Ácido 2T{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxifeníl)-oxazol-4-ilmetoxi]- ciclohexilmetox¡}-2-metil-3-fenilpropiónico El ácido 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]- ciclohexil-metoxi}-2-metil-3-fenilpropiónico se obtiene como una mezcla de dos diastereómeros a partir de 2-(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(3-metoxifanil)oxazol-4- ilmetoxi]ciclohexilmetoxi}-2-metil-3-fenilprop¡onato de terc-butilo y ácido trifluoroacético de forma análoga a la síntesis del ácido 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2- (3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetoxi]c¡clohexil-metoxi}-2-metilprop¡ón¡co en el ejemplo 1. C3oH37N?6 (507,26): LCMS (ESI): 508,40 [MH+].
Ejemplo 17 Ácido 2-[(1 R,3S)-3-(5-etil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ciclohex¡lme-toxi]-2-metil-3-fenilpropiónico El ácido 2-[(1 R,3S)-3-(5-etil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ciclohex¡l-metoxi]-2-metil-3-fenilpropionico se obtiene como una mezcla de dos diastereómeros a partir de 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metil-3-fenilpropionato de terc-butilo y 4-yodometil-5-etil-2-p-toliloxazol de forma análoga al ejemplo 10. C3oH37N?5 (491 ,27: LCMS (ESI): 492,40 [MH+].
Ejemplo 18 Ácido 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(4-isobut¡lfenil)oxazol-4-¡lmetoxi]-ciclohexilmetoxi}-2-metil-3-fenilpropión¡co El ácido 2-{[(1R,3S)-3-[5-etil-2-(4-isobutilfenil)oxazol-4-ilmetoxi]ciclohex¡l-metoxi}-2-metil-3-fenilpropiónico se obtiene como una mezcla de dos diastereómeros a partir de 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metil-3-fenilpropionato de terc-butilo y 4-yodometil-5-etil-2-(4-isobutilfenil)oxazol de forma análoga al ejemplo 10. C33H43NO5 (533,31): LCMS (ESI): 534,45 [MH+].
Eiemplo 19 Ácido 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(naft-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexilmetoxi}-2-metil-3-fenilpropiónico El ácido 2-{[(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(naft-2-il)oxazol-4-ilmetoxi]ci-clohexilmetoxi}-2-metil-3-fenilpropiónico se obtiene como una mezcla de dos díastereómeros a partir de 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metil-3-fenilpropionato de terc-butilo y 5-etil-4-yodometil-2-(naft-2-il)oxazol de forma análoga al ejemplo 10. C33H37N?5 (527,27): LCMS (ESI): 528,40 [MH+].
Ejemplo 20 Ácido 2-{(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(4-isopropilfenil)oxazol-4-ilmetoxi]ci-clohexilmetoxi}-2-metil-3-fenilpropión¡co El ácido 2-{[(1 R,3S)-3-[5-etil-2-(4-isopropilfenil)oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexil-metoxi}-2-metiI-3-fenilpropiónico se obtiene como una mezcla de dos diastereómeros a partir de 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metil-3-fenilpropionato de terc-butilo y 5-etil-4-yodometil-2-(4-isopropilfenil)oxazol de forma análoga al ejemplo 10. C32H4?NO5 (519,30): LCMS (ESI): 564,59 [M+HCOO].
Ejemplo 21 Ácido 2-metil-2-{(1 R,3S)-3-[5-metil-2-(naft-2-il)oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil-metoxi}-3-fenilpropiónico El ácido 2-metil-2-{(1R,3S)-3-[5-metil-2-(naft-2-il)oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexil-metoxi}-2-fenilpropiónico se obtiene como una mezcla de dos diastereómeros a partir de 2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilmetoxi)-2-metil-3-fenilpropionato de terc-butilo y 5-metil-4-yodometil-2-(naft-2-il)oxazol de forma análoga al ejemplo 10. C32H35NO5 (513,25): LCMS (ESI): 514,38 [MH4].

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES: Un compuesto de fórmula R2 H, O-alquilo(C1-C3), CF3; o R1 y R2 junto con el anillo de fenilo, forman un naftilo condensado; R3 alquilo(C1-C6); R4 alquilo(C1-C6), bencilo; R5 H, alquilo(C1-C6); y las sales fisiológicamente tolerables, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales del mismo.
  2. 2.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en el que R1 es H, metilo, propilo o butilo; R2 es H, metoxi, CF3; o R1 y R2 junto con el anillo de fenilo, forman un naftilo condensado; R3 es metilo, etilo o propilo; R4 es metilo, propilo o bencilo; y R5 es H.
  3. 3.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 o R2 es H.
  4. 4.- Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R4 es metilo.
  5. 5.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4.
  6. 6.- Un medicamento que comprende uno o más compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, y uno o más ingredientes activos que tienen efectos beneficiosos en las alteraciones metabólicas o los trastornos asociados con éstas.
  7. 7.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, y uno o más antidiabéticos.
  8. 8.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, y uno o más moduladores de lípidos.
  9. 9.- El uso de los compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para tratar y/o prevenir los trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y los trastornos del uso de la glucosa.
  10. 10.- El uso de los compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para tratar y/o prevenir los trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina.
  11. 11.- El uso de los compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para tratar y/o prevenir la diabetes mellitus y las secuelas asociadas con ésta.
  12. 12.- El uso de los compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para tratar y/o prevenir las dislipidemias y sus secuelas.
  13. 13.- El uso de los compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para tratar y/o prevenir los estados asociados con el síndrome metabólico.
  14. 14.- El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, combinados con al menos un ingrediente activo adicional, para tratar y/o prevenir los trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y los trastornos del uso de la glucosa.
  15. 15.- El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, combinados con al menos un ingrediente activo adicional, para tratar y/o prevenir los trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina.
  16. 16.- Un procedimiento para preparar un medicamento que comprende uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende la mezcla del ingrediente activo con un excipiente farmacéuticamente apropiado, y esta mezcla en una forma adecuada para administrar.
MX2007000913A 2004-08-14 2005-07-30 Derivados del acido 2-{3-2-(fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil-ciclohexilmetoxi] propionico utilizados como ligandos de ppar (receptores activados del proliferador de peroxisomas) para el tratamiento de hiperlipidemia y diabetes. MX2007000913A (es)

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