KR20070040813A

KR20070040813A - 고지질혈증 및 당뇨병 치료용 ｐｐａｒ 리간드（퍼옥시좀증식체－활성화된 수용체）로서 사용되는２－｛－３－＇２-(페닐)－옥사졸－４－일메톡실－사이클로헥실메톡시｝－프로피온산 유도체

Info

Publication number: KR20070040813A
Application number: KR1020077003581A
Authority: KR
Inventors: 하이너 글롬빅; 크리스티안 슈타퍼; 유젠 팔크; 슈테파니 카일; 한스루트빅 쉐퍼; 볼프강 벤들러; 슈테파니 크닙스
Original assignee: 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
Priority date: 2004-08-14
Filing date: 2005-07-30
Publication date: 2007-04-17
Also published as: PT1778655E; IL181010A0; MX2007000913A; DE102004039532B4; WO2006018115A1; US7956077B2; BRPI0513999A; AR050290A1; EP1778655B1; DK1778655T3; ATE430739T1; DE102004039532A1; AU2005274492A1; UY29063A1; ES2326423T3; CA2576545A1; US20070197613A1; SV2006002191A; JP2008509891A; TW200619211A

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이의 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 생리학적 작용성 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 인슐린 저항과 관련된 질환 이외에 지방산 대사 장애 및 글루코스 대사 장애를 치료하고/하거나 예방하는 데 적합하다.

화학식 I

상기 식에서,

R1은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;

R2는 H, O-(C1-C3)-알킬 또는 CF₃이거나;

R1 및 R2는 함께 페닐 환 융합된 나프틸을 형성하고;

R3은 (C1-C6)-알킬이고;

R4는 (C1-C6)-알킬 또는 벤질이고;

R5는 H 또는 (C1-C6)-알킬이다.

ＰＰＡＲ 리간드, 아세트산 유도체, 고지질혈증, 당뇨병, 지방산 대사 장애

Description

고지질혈증 및 당뇨병 치료용 ＰＰＡＲ 리간드（퍼옥시좀 증식체－활성화된 수용체）로서 사용되는 ２－｛－３－＇２-(페닐)－옥사졸－４－일메톡실－사이클로헥실메톡시｝－프로피온산 유도체{2-｛-3-'2-(PHENYL)-OXAZOL-4-YLMETHOXYL-CYCLOHEXYLMETHOXY｝-PROPIONIC ACID DERIVATIVES USED AS PPAR LIGANDS (PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTORS) FOR THE TREATMENT OF HYPERLIPIDAEMIE AND DIABETES}

본 발명은 사이클로헥실메톡시 치환체를 갖는 아세트산 유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적 작용성 유도체에 관한 것이다.

고지질혈증 및 당뇨병 치료를 위한 유사한 구조의 화합물이 당해 분야에 공지되어 있다(WO2004/076427).

본 발명은 지질 및/또는 탄수화물 대사를 치료학적으로 유용하게 조절하여 제2형 당뇨병 및 죽상동맥경화증과 같은 질병 및 이의 다양한 후유증의 예방 및/또는 치료에 적합한 특히 유효한 화합물을 발견하고자 하는 목적을 근거로 한다.

이는 놀랍게도 특히 양호한 PPARα 효과 이외에 상응하는 양호한 PPARγ 효과를 나타내는 하기 화합물을 선택함으로써 달성되었다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 생리학적 작용성 유도체에 관한 것이다.

상기 식에서,

R1은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;

R2는 H, O-(C1-C3)-알킬 또는 CF₃이거나;

R1 및 R2는 함께 페닐 환 융합된 나프틸을 형성하고;

R3은 (C1-C6)-알킬이고;

R4는 (C1-C6)-알킬 또는 벤질이고;

R5는 H 또는 (C1-C6)-알킬이다.

바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 H, 메틸, 프로필 또는 부틸이고, R2가 H, 메톡시 또는 CF₃이거나, R1 및 R2가 함께 페닐 환 융합된 나프틸을 형성하고, R3이 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R4가 메틸, 프로필 또는 벤질이고, R5가 H인 화합물이다.

특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1 또는 R2가 H인 화합물 또는 R4가 메틸인 화합물이다.

치환체 R1, R2, R3, R4 및 R5의 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.

화학식 I의 화합물은 2개 이상의 비대칭 중심을 포함하고 추가로 더 포함할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 이들의 라세미체, 라세미체 혼합물, 순수한 에난티오머, 부분입체 이성체 및 부분입체 이성체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 이러한 이성체 형태를 포함한다. 이러한 이성체 형태는 어떤 경우는 명확히 기재되어 있지 않더라도, 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 염들은, 이들의 물에서의 용해도가 초기의 또는 기본 화합물의 용해도보다 크기 때문에, 특히 의약 분야에 적합하다. 이러한 염들은 약제학적으로 허용가능한 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 산 첨가 염은 염산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산 및, 예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 숙신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산과 같은 유기산의 염들이다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 염기성 염들은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예: 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예: 마그네슘 또는 칼슘 염), 트로메탐올(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 라이신 또는 에틸렌디아민이다.

예를 들어 트리플루오로아세테이트와 같은 약제학적으로 허용되지 않은 음이온의 염은 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 또는 정제 및/또는, 예를 들어, 시 험관내에서의 비치료적 적용에서의 사용에 유용한 중간체로서 발명의 테두리 안에 또한 속한다.

여기에서 사용되는 "생리학적 작용성 유도체"라는 용어는 본 발명의 화학식 I의 화합물의, 생리학적으로 내성이 있는 임의의 유도체, 예를 들어, 에스테르를 나타내며, 이는, 예를 들어, 인간과 같은 포유동물에 투여시, (직접 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사 산물을 형성하는 에스테르를 나타낸다.

생리학적 작용성 유도체는 또한, 예를 들어, 문헌[참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]에 기재된 바와 같이, 본 발명 화합물의 프로드러그(prodrug)를 포함한다. 이러한 프로드러그는 생체 내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이러한 프로드러그는 이 자체로 활성이거나 불활성일 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 비결정질 및 결정질의, 여러가지 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 여러가지 형태는 본원 발명의 테두리 안에 속하고 본 발명의 추가적인 양상이다.

이하에서 말하는 "화학식 I의 화합물(들)"은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물(들), 및 본원에 기술된 이들의 염, 용매 화합물 및 생리학적 작용성 유도체를 나타낸다.

용도

본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 용도 및 이들의 PPAR 수용체 리간드로서의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 PPAR 수용체 리간드는 PPAR 수용체 활성의 조절제로서 적합하다.

퍼옥시좀 증식체 활성화-수용체(PPAR)는 리간드에 의해 활성화될 수 있는 전사 인자이고 핵 호르몬 수용체의 부류에 속한다. 세 종류의 PPAR 이성구조, 즉 PPARα, PPARγ 및 PPARδ가 있고, 이는 서로 다른 유전자에 의해 암호화된다[참조: Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K, Cell Struct Funct. 1993 Oct, 18(5): 267-77].

PPARγ의 두 가지 다른 형태, 즉 PPARγ₁ 및 PPARγ₂가 존재하고, 이들은 프로모터의 선택적인 사용 및 차별적인 mRNA 스플라이싱(splicing)의 결과이다[참조: Vidal-Puig et al. J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996]. 서로 다른 PPAR 수용체는 서로 다른 조직 분포를 가지고 서로 다른 생리학적 기능을 조절한다. PPAR는 많은 유전자 조절의 다양한 양상에 있어서 중요한 역할을 하고, 이 유전자들의 생성물은 직접 또는 간접적으로 지질 및 탄수화물 대사에 중요하게 관여하고 있다. 따라서, 예를 들어, PPARα 수용체는 간에서의 지방산 대사 또는 지질단백질 대사에서 중요한 역할을 하는 반면, PPARγ는, 예를 들어, 지방 세포 분화의 조절에 중요하게 관여하고 있다. 그러나, 추가적으로 PPAR 수용체는 또한 탄수화물이나 지질 대사에 직접 연관되지 않은 것을 포함하여, 많은 다른 생리학적 과정의 조절에 관여되어 있다. 서로 다른 PPAR 수용체의 활성은 다양한 지방산, 지방산 유도체 및 다양한 정도의 합성 화합물에 의해 조절될 수 있다. 기능, 생리학적 효과 및 병리 생리학에 대한 관련된 검토는 다음을 참조한다[Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63].

본 발명은 PPAR 수용체의 활성, 특히 PPARα 및 PPARγ의 활성을 조절하기에 적합한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 조절 윤곽(modulation profile)에 의존하여, 화학식 I의 화합물은 이하에서 설명할 치료, 조절 및 예방 및 이에 관련된 많은 다른 약제학적 적용에 적합하다[참조: Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001, 56: 239-63; Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5; 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254].

이러한 유형의 화합물은 특히 다음의 치료 및/또는 예방에 적합하다;

1. - 지방산 대사 장애 또는 글루코즈 사용 장애,

- 인슐린 내성과 관련된 장애,

2. 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 및 관련된 후유증의 예방,

이와 특히 관련된 양상은

- 고혈당증,

- 인슐린 내성의 개선,

- 글루코즈 내성의 개선,

- 이자 β세포의 보호,

- 대혈관 및 미세 혈관 장애의 예방,

3. - 이상지질혈증 및, 예를 들어, 죽상동맥경화증, 심장 동맥 질환, 뇌혈관 질환과 같은 이의 후유증, 특히 이에 제한되지는 않지만 다음의 인자 중 하나 이상에 의해 특징지어지는 것들:

- 고농도의 혈장 트리글리세라이드, 고농도의 식후 혈장 트리글리세라이드,

- 저농도의 HDL 콜레스테롤,

- 저농도의 ApoA 지질단백질,

- 고농도의 LDL 콜레스테롤,

- 조밀한 소형 LDL 콜레스테롤 입자,

- 고농도의 ApoB 지질단백질,

4. 다음과 같은 대사 증후군과 연관되어 있을 수 있는 다양한 다른 상태들:

- 중심부 비만을 포함하는, 비만증(체중 과다),

- 혈전증, 과다 응고 상태 및 혈전 유발(prothrombotic) 단계(동맥 및 정맥 ),

- 고혈압,

- 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만 심근 경색증, 고혈압 심장병 및 심근병증이 따르는, 심장 기능 상실,

5. 예를 들면 염증성 반응 또는 세포 분화가 관련된 추가의 질환이나 상태들은 다음과 같다:

- 죽상동맥경화증, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만 협심증 또는 심근경색증을 포함하는 심장 동맥 경화증, 뇌졸증,

- 혈관 재협착 또는 재폐색,

- 만성 염증성 장질환, 예를 들어, 크론병및 궤양 대장염,

- 췌장염,

- 다른 염증성 상태,

- 망막병증,

- 지방 세포 종양,

- 예를 들어, 지방 육종과 같은 지방 종성 암종,

- 고형 종양 및 신생물, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 위장관, 간, 담관 및 이자의 암종, 내분비 종양, 폐, 신장 및 요로, 생식관의 암종, 전립샘 암종 등,

- 급성 및 만성 골수 증식 질환 및 림프종,

- 혈관 생성,

- 신경변성 질환,

- 알츠하이머 병,

- 다발 경화증,

- 파킨슨 병,

- 예를 들어, 건선과 같은 홍반-편평 피부병(erythemato-squamous dermatoses),

- 여드름,

- PPAR에 의해 조절되는 다른 피부 질환 및 피부과적 상태,

- 습진 및 신경성피부염,

- 예를 들어, 지루 피부염 또는 광피부염과 같은 피부염,

- 각막염 및 각화증, 예를 들어, 지루 각화증, 노인성 각화증, 광선 각화증, 광유발 각화증 또는 털집 각화증,

- 흉터종 및 흉터종의 예방,

- 콘딜로마 또는 첨규 콘딜로마를 포함하는 사마귀,

- 예를 들어, 성병 유두종과 같은 사람 유두종 바이러스(HPV) 감염 및, 예를 들어, 전염물렁종 또는 백색판증과 같은 바이러스성 사마귀,

- 예를 들어, 편평 태선과 같은 구진 피부병,

- 피부암, 예를 들어, 기저 세포(basal-cell) 암종, 흑색종 또는 피부 T-세포 림프종,

- 예를 들어, 각질피부증, 표피 모반(epidermal naevi)과 같은 국소 양성 표 피 종양(localized benign epidermal tumors),

- 동창,

- 고혈압,

- X 증후군,

- 다낭성 난소 증후군(PCOS),

- 천식,

- 골관절염,

- 전신성홍반성 루푸스(LE) 또는, 예를 들어, 류마티스 관절염과 같은 염증성 류마티스 질환,

- 혈관염,

- 소모병[카켁시아(cachexia)],

- 통풍,

- 허혈/재관류 신드롬,

- 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS),

제형화

목적하는 생물학적 효과를 달성하기 위한 화학식 I의 화합물의 양이 여러 가지 요소, 예를 들어, 선택된 특정 화합물, 의도된 용도, 투여 방식 및 환자의 임상 조건에 의존한다. 1일 복용량이 통상적으로 1일 체중 1kg당 0.001 내지 100mg(전형적으로 0.01mg 및 50mg), 예를 들어, 0.1-10mg/kg/day의 범위에 속한다. 정맥 투여량은, 예를 들어, 0.001　내지 1.0mg/kg의 범주에 있고, 이는 적합하게 1kg당 10　내지 100ng/min의 주입량으로 투여될 수 있다. 이러한 목적의 적합한 투여 용액은, 예를 들어, 1ml당 0.1ng 내지 10mg, 전형적으로 1ng 내지 10mg 를 포함한다. 단일 투여량은, 예를 들어, 1mg 내지 10g의 활성 성분을 포함할 것이다. 따라서, 주입시 앰플은, 예를 들어, 1 내지 100mg을 포함하고, 예를 들어, 캡슐이나 알약과 같이 경구로 투여될 수 있는 단일-투여 제형은, 예를 들어, 0.05 내지 1000mg, 전형적으로 0.5 내지 600mg을 포함할 것이다. 상기 언급한 조건의 치료를 위해서, 화학식 I의 화합물은 화합물 자체로 사용될 수 있지만, 허용가능한 담체와의 약제학적 조성물의 형태가 바람직하다. 물론, 담체는 조성물의 다른 성분과 혼화성이고, 환자의 건강에 해롭지 않아야 한다는 점에서 허용가능해야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 양쪽 모두일 수 있고, 화합물을 사용하여 단일 투여량, 예를 들어, 알약의 형태로, 제형화되는 것이 바람직하고, 이는 활성 성분 0.05 내지 95중량%를 포함한다. 화학식 I의 다른 화합물을 포함하는, 다른 약제학적 활성 물질도 존재할 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 공지된 약제학적 방법 중의 하나에 의해서 제조할 수 있고, 이는 필수적으로 성분들을 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합하는 것으로 이루어진다.

본 발명의 약제학적 조성물은, 가장 적합한 투여 방식이 각각의 경우에서 치료될 상태의 성질 및 심각성 및 각각의 경우 사용되는 화학식 I의 화합물의 성질에 의존함에도 불구하고, 경구로, 직장으로, 국부로, 경구(예: 혀밑) 및 비경구적(예: 피하조직, 근육내, 진피내 또는 정맥내)으로 투여하는데에 적합하다. 코팅된 제형 및 코팅된 서방형 제형이 본 발명의 테두리에 속한다. 산성 및 위액에 내성인 제형이 바람직하다. 위액 내성인 적합한 코팅에는 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온 중합체가 포함된다.

경구 투여를 위해 적합한 약제학적 제제는, 예를 들어, 각각 화학식 I의 화합물의 한정된 양을 포함하고 있는, 캡슐, 카세(cachet), 빨 수 있는(suckable) 정제 또는 정제와 같은 분리된 단위의 형태; 가루 또는 과립 형태, 수성 또는 비수성 액체에서의 용액 또는 현탁액 형태, 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼의 형태일 수 있다. 이러한 조성물들은 상기 언급한 바와 같이, 활성 성분 및 담체(하나 이상의 추가적인 성분을 포함하는)가 접촉하게 되는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물들은 통상적으로 액체 및/또는 미분된 고체 담체와 균일하게 균등질로 혼합함으로써 생산되고, 그 후 필요한 경우 생성물이 성형화된다. 따라서, 예를 들어, 정제는 경우에 따라 하나 이상의 추가적인 성분과 함께 화합물의 가루 또는 과립을 압축 또는 성형함으로써 생산될 수 있다. 압축된 정제는, 예를 들어, 가루 또는 과립과 같은 이유동성 형태의 화합물을 정제화하여 제조할 수 있으며, 경우에 따라 적합한 기계에서 결합체, 활택제(glidant), 불활성 희석제 및/또는 하나(또는 하나 이상)의 계면-활성/분산제(들)과 함께 혼합할 수 있다. 성형된 정제는, 가루 형태이고 불활성 액체 희석제로 적셔진, 화합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 생산될 수 있다.

경구(혀밑) 투여로 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물과 함께, 조 미료, 전형적으로 수크로즈 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트 고무 및, 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로즈 및 아라비아 고무와 같은 불활성 염기의 화합물을 포함하는 정제(pastilles)를 포함하고 있는 빨 수 있는 정제를 포함한다.

비경구적 투여를 위해 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물의 살균 수성 제제를 포함하는 것이 바람직하고, 이는 의도된 수용자의 혈액과 등장성인 것이 바람직하다. 이러한 제제는, 피하조직, 근육내 또는 진피내 주입에 의해 이루어지지만, 정맥 내로 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 제제들은 화합물을 물과 함께 혼합하고 생성 용액을 살균 및 혈액과 등장성으로 만듦으로써 생성시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 주입할 수 있는 조성물은 통상적으로 활성 화합물을 0.1 내지 5중량% 포함한다.

직장 내 투입에 적합한 약제학적 조성물은 단일-투여 좌약의 형태인 것이 바람직하다. 이는 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들어, 코코아 버터와 함께 혼합하고, 생성 혼합물을 성형함으로써 생성된다.

피부에의 국소적 사용을 위한 약제학적 조성물은 연고, 크림, 로션, 페이스트(paste), 스프레이, 에어로졸, 또는 기름의 형태인 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 이들 성분의 두 가지 이상의 조합이다. 활성 성분은 통상적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들어, 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.

경피 투여 또한 가능하다. 경피적 사용에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피와 장기간 가까운 접촉(long-term close contact)을 하기에 적합한 단일석고 형태일 수 있다. 이러한 석고는 적절한 경우, 접착제에 용해 및/또는 분산되거나 중합체에 분산되어 완충되는, 수용액에서의 활성 성분을 적합하게 포함하고 있다. 적합한 활성 성분의 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 활성 성분이, 예를 들어, 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기재된 것과 같은, 전기운반(electrotransport) 또는 이온 영동법 (iontophoresis)에 방출되는 것이 특히 가능하다.

화학식 I의 화합물은 대사 질환에 대한 유리한 효과에 의해 구별된다. 이들은 지질 및 당 대사, 특히 트리글리세라이드 수준을 낮추고, 제2형 당뇨병 및 죽상동맥경화증 및 이의 다양한 후유증을 예방 및 치료하는 것에 유리하게 영향을 준다.

다른 약제와의 배합

본 발명 화합물은, 단독으로 또는, 예를 들어, 이 밖에 종종 관련된 대사 장애 또는 질환에 유리한 효과를 갖는, 추가적인 하나 이상의 약제학적 활성 물질과 배합되어 주입될 수 있다. 이러한 약제의 예는 다음과 같다:

1. 혈중 글루코즈를 감소시키는 약물, 항당뇨병제,

2. 이상지질혈증 치료를 위한 활성 성분,

3. 항죽상동맥경화증제,

4. 항비만제,

5. 항염증성 활성 성분,

6. 악성 종양의 치료를 위한 활성 성분,

7. 항혈전 활성 성분,

8. 고혈압 치료를 위한 활성 성분,

9. 심장 기능 상실 치료를 위한 활성 성분 및

10. 당뇨병 및 당뇨병 관련된 것에 의해 유발되는 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 활성 성분.

이들은 특히 효과에 있어서 상승적인 개선을 위해서, 본 발명의 화학식 I의 화합물과 배합될 수 있다. 활성 성분 배합물의 투여는 활성 성분의 환자로의 분리된 투여에 의해서 또는 하나의 약제학적 제제에 다수의 활성 성분이 존재하는 배합 생성물의 형태로 이루어질 수 있다.

언급될 수 있는 예는 다음과 같다:

항당뇨병제

적합한 항당뇨병제들은, 예를 들어, 문헌[참조: Rote Liste 2001, chapter　12 or USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003]에 밝혀져있다. 항당뇨병제들은, 예를 들어, Lantus

(참조: www.lantus.com) 또는 Apidra

와 같은 모든 인슐린 및 인슐린 유도체 및 다른 빨리 작용하는 인슐린(참조: US　6,221,633조), GLP-1 수용체 조절제(참조: WO　01/04146) 또는 문헌[참조: WO　98/08871, Novo Nordisk A/S]에 기술된 것을 포함한다.

경구용으로 효과적인 저혈당 활성 성분은 바람직하게, 설포닐우레아, 바이구아나이드, 메글리티나이드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글루코시다제 억제제, 글루카곤 길항제, 경구 GLP-1 작용제, DPP-IV 억제제, 예를 들어, WO　97/26265 및 WO　99/03861에 기술된 칼륨 채널 개방제, 인슐린 민감제, 글루코스합성 및/또는 글리코겐 분해의 자극에 관여하는 간 효소의 억제제, 글루코즈 섭취 조절제, 지질 대사를 바꾸고 혈중 지질 성분의 변화를 가져오는 화합물, 음식물 섭취 또는 음식물 흡수를 감소시키는 화합물, PPAR 및 PXR 조절제 및 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분을 포함한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물이 인슐린과 배합되어 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물이 간 글루코즈 생성에 영향을 주는 물질, 예를 들어, 글리코겐 인산화효소 억제제와 배합된다(참조: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922 또는 WO 03/104188).

한 양태에서, 화학식 I의 화합물이 설포닐우레아, 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피자이드 또는 글리메피라이드와 배합되어 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물이 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피자이드, 글리메피라이드 또는 레파글리나이드와 배합되어 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물이 바이구아나이드, 예를 들어, 메트포르민과 배합되어 투여다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물이 메글리티나이드, 예를 들어, 레파글 리나이드와 배합되어 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물이 티아졸리딘디온, 예를 들어, 시글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존 또는 문헌[참조: WO 97/41097, Dr. Reddy's Research Foundation]에 기재되어 있는 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 배합되어 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어, 문헌[참조: WO 98/19998, WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279, WO 01/72290, WO 02/38541 또는 WO 03/040174]에 기재되어 있는 DPPIV 억제제, 특히 P 93/01(1-사이클로펜틸-3-메틸-1-옥소-2-펜탄암모늄클로라이드), P-31/98, LAF237(1-[2-[3-하이드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2-(S)-카보니트릴), TS021((2S, 4S)-4-플루오로-1-[[(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-아세틸]피롤리딘-2-카보니트릴 모노벤젠설포네이트)와 배합되어 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물이 PPARγ 작용제, 예를 들어, 로지글리타존 또는 피오글리타존과 같은 배합되어 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어, 문헌[참조: WO 2004/007517, WO 2004/052902 및 WO 2004/052903]에 직접 또는 간접적으로 기재되어 있는, SGLT-1 및/또는 2에 대한 억제 효과가 있는 화합물과 배합되어 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물이 α-글루코시다아제 억제제, 예를 들어, 미글리톨 또는 아카보즈와 배합되어 투입된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물이 상기 언급한 화합물 중 하나 이상과 배합 되어, 예를 들어, 설포닐우레아 및 메트포르민, 설포닐우레아 및 아카보즈, 레파글리나이드 및 메트포르민, 인슐린 및 설포닐우레아, 인슐린 및 메트포르민, 인슐린 및 트로글리타존 인슐린 및 로바스타틴 등과 배합되어 투여된다.

지질 조절제

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물이 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 이바스타틴, 이타바스타틴, 아토바스타틴 또는 로수바스타틴과 같은 HMGCoA 환원효소 억제제와 배합되어 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물이 담즙산 재흡수 억제제(예: US　6,245,744, US 6,221,897, US 6,277,831, EP 0683 773 또는 EP 0683 774)와 배합되어 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물이 중합체성 담즙산 흡착제, 예를 들어, 콜레스티라민 또는 콜레세벨람과 배합되어 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어, 문헌[참조: WO　0250027]에 기재된 콜레스테롤 흡수 억제제, 또는 에제티마이브, 티케사이드 또는 파마케사이드와 배합되어 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물이 LDL 수용체 유도 물질(예: US 6,342,512)과 배합되어 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물이 벌킹제, 바람직하게는 불용성 벌킹제(예: carob/Caromax

(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6); Caromax는 캐러브(carob)를 포함한 제품(제조원: Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main)이다)와 배합되어 투여된다. Caromax

와의 배합물은 하나의 제제로 또는 화학식 I의 화합물 및 Caromax

분리된 투여에 의해 가능하다. 이러한 점에 있어서, Caromax

는 또한 식품, 예를 들어, 제과류 또는 뮤즐리 바(muesli bar)와 같은 형태로 투여될 수 있다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물이 PPARα 작용제와 배합되어 투여될 수 있다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPARα/γ 작용제, 예를 들어, AZ　242(테사그리타잘, (S)-3-(4-[2-(4-메탄설포닐옥시페닐)에톡시]페닐)-2-에톡시프로피온산), BMS 298585(N-[(4-메톡시페녹시)카보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]글리신) 또는 문헌[참조: WO　99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO 01/40169, WO96/38428, WO　01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 또는 WO 00/64876]에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들어, 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트 또는 베자피브레이트와 배합되어 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 니코틴산 또는 니아신과 배합되어 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들어, CP- 529, 414(톨세트라피브)와 배합되어 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제와 배합되어 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들어, 임플리타피드와 배합되어 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 산화방지제와 배합되어 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지질단백질 리파아제 억제제와 배합되어 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP 시트레이트 라이아제 억제제와 배합되어 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 합성 효소 억제제와 배합되어 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지질 단백질(a) 길항제와 배합되어 투여된다.

항비만제

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리파아제 억제제, 예를 들어, 올리스타트와 배합되어 투여된다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.

또 다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 시부트라민이다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CART 조절제(참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), NPY 길항제, 예를 들어, 나프탈렌-1-설폰산 {4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]-사이클로헥실메틸}아미드 하이드로클로라이드(CGP 71683A)), MC4 작용제(예: 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 [2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-아미드; (WO　01/91752)), 오렉신 길항제(예: 1-(2-메틸벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(SB-334867-A)), H3 작용제(3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염 (WO　00/63208)); TNF 작용제, CRF 길항제(예: [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌 -4-일]디프로필아민(참조: WO　00/66585)), CRF BP 길항제(예: 유로코틴; 유로코틴 작용제, β3 작용제(예: 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(참조: WO　01/83451)), MSH(멜라노사이트-자극 호르몬 작용제, CCK-A 작용제(예: {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실-에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(참조: WO 99/15525)), 세로토닌 재흡수 억제제 (예: 덱스펜플루라민), 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물(예: WO　00/71549), 5HT 작용제, 예를 들어, 1-(3-에틸벤조퓨란-7-일)피페라진 옥살산 염(참조: WO 01/09111), 봄베신 작용제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬(예: 인간 성장 호르몬), 성장 호르몬 방출 화합물(6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급 부틸 에스테르(참조: WO　01/85695)), TRH 작용제(예: EP 0 462 884), 언커플링(uncoupling) 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 작용제(참조: Lee, Daniel　W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), DA 작용제(브로모크립틴 또는 도프렉신), 리파아제/아밀라아제 억제제(예: WO 00/40569), PPAR 조절제(예: WO　00/78312), RXR 조절제 또는 TR-β 작용제와 배합되어 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 덱스암파타민, 암페타민, 마진돌 또는 펜터민이다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 심장 동맥 순환 및 혈관계에 효과가 있는 약물, 예를 들어, ACE 억제제(예: 라미프릴), 안지오텐신-레닌계에 작용하는 약물, 칼슘 길항제, 베타 차단제 등과 배합되어 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항염증 효과를 갖는 약물과 배합되어 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 암 치료 및 암 예방에 이용되는 약물과 배합되어 투여된다.

본 발명의 화합물과, 하나 이상의 상기 언급한 화합물 및 선택적인 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질의 모든 적당한 배합이 본 발명의 보호범위 내에 속하는 것으로 평가된다.

화합물의 활성은 다음과 같이 검사되었다:

세포내 PPARα 분석에서의 PPAR 작용제의 EC₅₀ 값의 결정

원리

인간 PPARα에 결합하고 효능적으로 활성화시키는 물질의 효능은, 여기에서 PPARα 리포터 세포주라고 언급되는, 안정적으로 감염된 HEK(HEK= human embryo kidney) 세포주를 사용하여 분석된다. 이는 두 가지 유전 성분, 즉 루시페라제 리포터 성분(pδM-GAL4-Luc-Zeo) 및 PPARα 리간드에 의존하여 루시페라제 리포터 성분의 발현을 조정하는 PPARα 융합 단백질(GR-GAL4-humanPPARα-LBD)을 포함한다. 안정적이고 구조적으로 발현된 융합 단백질 GR-GAL4-humanPPARα-LBD는 PPARα 리포터 세포주의 세포핵에서, GAL4 단백질 부분을 통해, 세포주 유전체에 통합되는 루시페라제 리포터 성분의 GAL4 DNA 결합 모티브 5'-업스트림에 결합한다. 지방산이 고갈된 소 태아 혈청(cs-FCS)이 분석에 사용된다면, PPARα 리간드의 첨가 없이, 루시페라제 리포터 유전자는 매우 적게만 발현된다. PPARα 리간드가 PPARα 융합 단백질에 결합하여 활성화키고 이에 의해 루시페라제 리포터 유전자의 발현이 나타난다. 형성되는 루시페라제는 적절한 기질을 통해서 화학 발광에 의해 검출될 수 있다.

세포주의 작제

PPARα 리포터 세포주는 2단계로 제조된다. 먼저 루시페라제 리포터 성분이 형성되고 안정적으로 HEK 세포로 감염된다. 이 목적을 위해서, 이스트 전사 요소 GAL4(각각 5'-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3')의 5개의 결합 부위가 68bp-길이의 최소 MMTV 프로모터(Genbank Accession # V01175)의 5'-업스트림에 클로닝된다. 최소 MMTV 프로모터 부분은 RNA 폴리머라아제 II에 의한 효율적인 전사를 가능하게 하기 위해, CCAAT 박스 및 TATA 성분을 함유한다. GAL4-MMTV 구조의 클로닝 및 시퀀싱은 문헌[참조: Sambrook J. et . al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)]의 기재와 동일하게 일어난다. 그 후, 완전한 포티누스 피랄리스(Photinus pyralis) 루시페라제 유전자(Genbank Accession # M15077)가 GAL4-MMTV 성분의 3'-다운스트림에 클로닝된다. 시퀀싱 후, 5개의 GAL4 결합 부위, MMTV 프로모터 및 루시페라제 유전자로 이루어진, 루시페라제 리포터 성분이 플라스미드 pδM-GAL4-Luc-Zeo를 수득하기 위해 제오진 저항성을 주는 플라스미드로 서브클로닝된다. 이 벡터는 문헌[참조: Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995)]에 기재된 것과 같이 HEK 세포로 감염된다. 그 후 제오진을 포함한 매질(0.5mg/ml)이 루시페라제 유전자의 매우 낮은 기초적인 발현을 보이는 적합한 안정적인 세포 클 론을 선택하기 위해 사용된다.

두 번째 단계에서, PPARα 융합 단백질(GR-GAL4-humanPPARα-LBD)이 언급한 안정한 세포 클론으로 도입된다. 이 목적을 위해서, 초기에 글루코코르티코이드 수용체(Genbank Accession # P04150)의 N-말단 76　아미노산을 코딩하는 cDNA가 이스트 전사 요소 GAL4(Genbank Accession # P04386)의 아미노산 1-147에 대한 cDNA 부분 코딩에 연결된다. 인간 PPARα 수용체(아미노산 S167-Y468; Genbank Accession # S74349)의 리간드 결합 도메인의 cDNA가 상기 GR-GAL4 구조의 3'-말단에서 클로닝된다. 이러한 방식으로 형성된 융합 구조(GR-GAL4-humanPPARα-LBD)가 사이토메가로바이러스 프로모터(cytomegalovirus promoter)에 의한 그곳의 구조적 발현을 가능하게 하기 위해 플라스미드 pcDNA3(제조원: Invitrogen)로 서브클로닝된다. 이 플라스미드는 제한 효소(restriction endonuclease)로 선형화되고 루시페라제 리포터 성분을 함유하는 상기 언급한 세포 클론으로 안정적으로 감염된다. 루시페라제 리포터 성분을 포함하고 구조적으로 PPARα 융합 단백질(GR-GAL4-human PPARα-LBD)을 발현하는, 완성된 PPARα 리포터 세포주는 제오진(0.5mg/ml) 및 G418(0.5mg/ml)과 선택함으로써 분리된다.

분석 과정

PPARα 작용제의 활성이 후술하는 3일간의 분석에 의해 결정된다:

1일

PPARα 리포터 세포주가 다음의 첨가로 혼합되는 DMEM 배지(#　41965-039, 제조원: Invitrogen)에서 80% 융합으로 배양된다: 10% cs-FCS(소 태아 혈청; #SH-30068.03, 제조원: Hyclone), 0.5mg/ml 제오진(#R250-01, 제조원: Invitrogen), 0.5mg/ml G418(#10131-027, 제조원: Invitrogen), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(#15140-122, 제조원: Invitrogen) 및 2mM L-글루타민(#25030-024, 제조원: Invitrogen). 배양은 표준 세포 배양 병(# 353112, 제조원: Becton Dickinson)에서, 37℃의 세포 배양 인큐베이터에서, 5% CO₂의 존재 하에서 일어난다. 80%-융합 세포는 15ml의 PBS(#14190-094, 제조원: Invitrogen)로 한 번 세척되고, 3ml의 트립신 용액(#25300-054, 제조원: Invitrogen)으로 37℃에서 2분 동안 처리되고, 5ml의 상술한 DMEM에 넣어지고 세포 계수기에서 측정된다. 500000개의 세포/ml로 희석된 후, 35000개의 세포가 각각 96웰 마이크로타이터 플레이트에 투명한 플라스틱 베이스(#3610, 제조원: Corning Costar)로 시딩(seeding)된다. 플레이트는 세포 배양 인큐베이터에서 37℃ 및 5% CO₂에서 24시간 동안 항온처리된다.

2일

검사될 PPARα 작용제가 10mM농도로 DMSO에 용해된다. 이 원액이 5% cs-FCS(#SH-30068.03, 제조원: Hyclone), 2mM L-글루타민(#25030-024, 제조원: Invitrogen) 및 상술한 항생제(제오진, G418, 페니실린 및 스트렙토마이신)와 혼합된, DMEM 배지(#41965-039, 제조원: Invitrogen)에서 희석된다.

검사 물질들은 10μM 내지 100pM 범위의 11 가지 다른 농도에서 검사된다. 더욱 효능있는(potent) 화합물은 1μM 내지 10pM 또는 100nM 내지 1pM 범위의 농도에서 검사된다.

1일에 시딩된 PPARα 리포터 세포주의 매질은 흡인(aspiration)에 의해 완전히 제거되고, 매질에 희석된 검사 물질은 즉시 세포에 첨가된다. 물질의 희석 및 첨가는 로봇(Beckman FX)에 의해 수행된다. 매질에 희석된 검사 물질의 최종 부피는 96웰 마이크로타이터 플레이트의 1웰당 100㎕이다. 검사시 DMSO의 농도는 용액의 세포 독성 효과를 방지하기 위해 0.1%v/v 이하이다.

각각의 플레이트는 표준 PPARα 작용제로 채워지고, 이는 또한 각각의 플레이트에서 분석의 기능을 증명하기 위해, 11가지 다른 농도에서 희석된다. 분석 플레이트는 인큐베이터에서 37℃ 및 5% CO₂에서 24시간 동안 항온처리된다.

3일

검사 물질로 처리된 PPARα 수용체 세포가 인큐베이터로부터 제거되고, 매질이 흡인(aspirated off)된다. 세포들은 50㎕의 Bright Glo 시약(제조원: Promega)을 96웰 마이크로타이터 플레이트의 각각의 웰로 피펫팅함으로서 용해(lyzed)된다. 10분 동안 실온에서 어둠속에서 항온처리한 후, 마이크로타이터 플레이트는 발광분석기(Trilux, 제조원: Wallac)에서 측정된다. 마이크로타이터 플레이트의 각각의 웰의 측정 시간은 1초이다.

평가

발광 분석기로부터의 원 데이터를 Microsoft Excel 파일로 옮긴다. 복용량 대 효과 곡선 및 PPAR 작용제의 EC₅₀ 값이 제조업자(IDBS)에 의해 지정된대로 XL.Fit 프로그램을 사용하여 계산된다.

세포 PPARγ 분석에서 PPAR 작용제의 EC₅₀ 값의 결정

원리

일시적인 감염 시스템이 PPAR 작용제의 세포 PPARγ 활성을 결정하기 위해 사용된다. 루시페라제 리포터 플라스미드(pGL3basic-5xGAL4-TK) 및 PPARγ 발현 플라스미드(pcDNA3-GAL4-humanPPARγLBD)의 사용에 기초하고 있다. 두 플라스미드는 인간 배아 신장 세포(HEK 세포)로 일시적으로 감염된다. 그 후 리포터 플라스미드의 GAL4 결합 부위에 결합하는 이러한 융합 단백질 GAL4-humanPPARγLBD 세포에 발현된다. PPARγ-활성 리간드의 존재하에서, 활성화된 융합 단백질 GAL4-humanPPARγLBD가 루시페라제 리포터 유전자의 발현을 유도하고, 이는 루시페라제 기질의 첨가 후 화학 발광 신호의 형태로 감지된다. 안정적으로 감염된 PPARα 리포터 세포주와의 차이점으로써, 세포 PPARγ 분석에서 두 성분(루시페라제 리포터 플라스미드 및 PPARγ 발현 플라스미드)이 PPARγ 융합 단백질의 안정적이고 영구적인 발현이 세포 독성이기 때문에, 일시적으로 HEK 세포로 감염된다.

플라스미드의 작제

루시페라제 리포터 플라스미드 pGL3basic-5xGAL4-TK는 벡터 pGL3basic(제조원: Promega)에 기초하고 있다. 리포터 플라스미드는 이스트 전사 요소 GAL4 (서열 5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'가 있는 각각의 결합 부위)의 5개의 결합 부위를 pGL3basic의 160bp-길이의 티미딘 키나제 활성 효소 프로모터 부분(Genbank Accession # AF027128) 5'-업스트림과 함께 클로닝함으로써 제조된다. 티미딘 키나제 프로모터의 3'-다운스트림은 이미 사용된 플라스미드 pGL3basic의 성분인 포티누스 피랄리스(Genbank Accession # M15077)로부터의 완전한 루시페라제 유전자이다. 리포터 플라스미드 pGL3basic-5xGAL4-TK의 클로닝 및 시퀀싱은 문헌[참조: Sambrook J. et . al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)]의 기재와 유사하게 일어난다.

PPARγ 발현 플라스미드 pcDNA3-GAL4-humanPPARγLBD는 이스트 전사 요소 GAL4(Genbank Accession # P04386)의 아미노산 1-147에 대한 cDNA 코딩을 사이토메가로바이러스 프로모터의 플라스미드 pcDNA3(제조원: Invitrogen)의 3'-다운스트림을 먼저 클로닝함으로써 제조된다. 후속적으로, 인간 PPARγ 수용체(아미노산 I152-Y475; Accession # g1480099)의 리간드-결합 도메인의 cDNA를 GAL4 DNA 결합 도메인의 3'-다운스트림으로 클로닝한다. PPARγ 발현 플라스미드 pcDNA3-GAL4-humanPPARγLBD의 클로닝 및 시퀀싱이 다시 문헌[참조: Sambrook J. et . al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)]의 기재와 유사하게 일어난다. 루시페라제 리포터 플라스미드 pGL3basic-5xGAL4-TK 및 PPARg 발 현 플라스미드 pcDNA3-GAL4-humanPPARγLBD 이외에, 참조 플라스미드 pRL-CMV(제조원: Promega) 및 플라스미드 pBluescript SK(+)(제조원: Stratagene) 또한 세포 PPARγ 분석에 사용된다. 모든 네 가지 플라스미드는 플라스미드 제조 키트(제조원: Qiagen)를 사용하여 제조되고, 이는 HEK 세포로의 감염 전, 최소의 내독소 양을 가진 플라스미드 품질을 보장한다.

분석 과정

PPARγ 작용제의 활성이 하기의 4일간의 분석에 의해 결정된다. 감염 전, HEK 세포는 다음과 같은 첨가와 함께 혼합되는 DMEM(#　41965-039, 제조원: Invitrogen)에서 배양된다: 10% FCS(#16000-044, 제조원: Invitrogen), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(#15140-122, 제조원: Invitrogen) 및 2mM L-글루타민(#25030-024, 제조원: Invitrogen).

1일

먼저, 용액 A, 즉 DMEM 및 상기 언급한 네 가지의 플라스미드를 모두 함유하는 감염 혼합물이 제조된다. 분석을 위한 각각의 96웰 마이크로타이터 플레이트에 대해, 3ml의 용액 A를 조성하기 위해 다음의 양이 사용된다: 2622㎕의 항생제 및 혈청 비함유 DMEM 배지(# 41965-039, Invitrogen), 100㎕의 참조 플라스미드 pRL-CMV(1ng/㎕), 100㎕의 루시페라제 리포터 플라스미드 pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/㎕), 100㎕의 PPARγ 발현 플라스미드 pcDNA3-GAL4-humanPPARγLBD(100ng/㎕) 및 78㎕의 플라스미드 pBluescript SK(+)(500ng/㎕). 그 후 2ml의 용액 B가 각각의 96웰 마이크로타이터에 대해, 1.9ml의 DMEM 배지(# 41965-039, 제조원: Invitrogen)를 100㎕의 PolyFect 감염 시약(제조원: Qiagen)와 혼합함으로써 제조된다, 후속적으로, 3ml의 용액 A가 2ml의 용액 B와 혼합되어 5ml의 용액 C가 생성되고, 이는 다수의 피펫팅으로 완전히 혼합되고 10분 동안 실온에서 항온처리된다.

175cm² 용량의 세포 배양 병으로부터의 80%-융합 HEK 세포가 15ml의 PBS (#14190-094, 제조원: Invitrogen)로 한 번 세척되고 3ml의 트립신 용액(#25300-054, 제조원: Invitrogen)으로 37℃에서 2분 동안 처리된다. 그 후 세포들은 10% FCS(# 16000-044, 제조원: Invitrogen), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액 (#15140-122, 제조원: Invitrogen) 및 2mM L-글루타민(#25030-024, 제조원: Invitrogen)과 혼합된 15ml의 DMEM 배지(#　41965-039, 제조원: Invitrogen)에 넣어진다. 세포 현탁액이 세포 계수기에서 측정된 후, 현탁액이 250,000개의 세포/ml로 희석된다. 15ml의 상기 세포 현탁액이 하나의 마이크로타이터 플레이트에 대해 5ml의 용액 C와 혼합된다. 200㎕의 현탁액이 96웰 마이크로타이터 플레이트의 각각의 웰에 투명한 플라스틱 베이스(#3610, 제조원: Corning Costar)로 시딩된다. 플레이트는 세포 배양 인큐베이터에서 37℃ 및 5% CO₂에서 24시간 동안 항온처리된다.

2일

검사될 PPAR 작용제는 10mM의 농도로 DMSO에 용해된다. 이 원액이 2% Ultroser(#12039-012, 제조원: Biosepra), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액 (#15140-122, 제조원: Invitrogen) 및 2mM L-글루타민(#25030-024, 제조원: Invitrogen)과 혼합된, DMEM(#41965-039, 제조원: Invitrogen)에서 희석된다. 검사 물질들은 10μM 내지 100pM 범위의 총 11가지의 다른 농도에서 검사된다. 더욱 효능있는 화합물은 1μM 내지 10pM의 농도에서 검사된다.

1일에 감염되고 시딩된 HEK 세포의 매질은 흡인에 의해 완전히 제거되고, 매질에 희석된 검사 물질은 즉시 세포에 첨가된다. 물질의 희석 및 첨가는 로봇(Beckman FX)에 의해 수행된다. 매질에 희석된 검사 물질의 최종 부피는 96웰 마이크로타이터 플레이트의 1웰 당 100㎕이다. 각각의 플레이트는 표준 PPARγ 작용제로 채워지고, 이는 또한 각각의 플레이트에서 분석의 기능을 증명하기 위해, 11가지 다른 농도에서 희석된다. 분석 플레이트는 인큐베이터에서 37℃ 및 5% CO₂에서 항온처리된다.

4일

흡인에 의해 매질을 제거한 후, 50㎕의 Dual-Glo^TM 시약(Dual-Glo^TM Luciferase Assay System; 제조원: Promega)이 세포를 용해시키고 세포에 형성된 반딧불이(firefly) 루시페라제(포티누스 피랄리스)에 대한 기질을 제공하기 위해서 제조업자의 지시에 따라 각각의 웰에 첨가된다. 10분 동안 실온의 어둠에서의 인 큐베이션 후, 반딧불이 루시페라제-매개된 화학 발광이 측정 기구에서 측정된다(측정 시간/웰 1초; Trilux, 제조원: Wallac). 그 후 50㎕의 Dual-Glo^TM Stop & Glo 시약(Dual-Glo^TM Luciferase Assay System; 제조원: Promega)이 반딧불이 루시퍼라아제의 활성을 멈추고 참조 플라스미드 pRL-CMV에 의해 발현된 레닐라(Renilla) 루시퍼라아제에 대한 기질을 공급하기 위해서 각각의 웰에 첨가된다. 10분 동안 실온에서 어둠속에서 항온처리한 후, 레닐라 루시퍼라아제에 의해 매개된 화학 발광이 측정 기구에서 1초/웰 동안 다시 측정된다.

평가

발광 분석기로부터의 조 데이터를 Microsoft Excel 파일로 옮긴다. 반딧불이/레닐라 루시퍼라아제 활성 비율은 마이크로타이터 플레이트 1웰 각각의 측정으로부터 결정된다. 복용량 대 효과 곡선 및 PPAR 작용제의 EC₅₀ 값이 제조업자(IDBS)에 의해 지정된대로 상기 비율로부터 XL.Fit 프로그램을 사용하여 계산된다.

본 발명의 몇몇 화학식 I의 화합물의 활성 결과를 아래의 표 I에 나타내었다.

표 I로부터, 본 발명 화학식 I의 화합물은 PPARα 수용체 및 PPARγ 수용체를 활성화시키므로, 예를 들어, 임상적 사용에서의 피브레이트와 유사하게, 체내의 트리글라이글리세라이드의 저하를 일으킨다는 것이 명백하다[참조: J.-Ch. Fruchard et al.: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52, 2001; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000, 421-4; I. Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254].

아래에 상술한 실시예로 본 발명을 설명하지만, 이들 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

공정

하기 반응식에 따라 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.

화합물 A-1의 제2 하이드록실 그룹을 보호시켜(예를 들면, PG=TBDPS인 경우; RT에서 DMF 중의 이미다졸과 TBDPSCl을 교반하거나, PG=THP인 경우; RT에서 디클로로메탄 중의 톨루엔설폰산과 디하이드로피란을 교반함으로써), 화합물 A-2를 수득한다(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다). A-2를, 에테르성 용매 중의 수소화알루미늄리튬을 사용하여 화합물 A-3으로 환원시킨다. 화합물 A-3을 화합물 A-4 [2-할로아세트산과 화학식 R6-OH의 알코올의 에스테르(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다)]와 반응시켜 화합물 A-5를 수득한다. 화합물 A-5를 저온에서 에테르성 용매 중의 리튬 아미드 염기(예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬-2,2,5,5-테트라메틸피롤리다이드) 및 화학식 R4X의 알킬 할라이드(여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같고, 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다)와 반응시킨다. 이어서, 이렇게 하여 수득된 화합물을 저온에서 에테르성 용매 중의 리튬 아미드 염기(예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬-2,2,5,5-테트라메틸피롤리다이드) 및 화학식 R5X의 알킬 할라이드(여기서, R5는 위에서 정의한 바와 같고, 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다)와 반응시켜 화합물 A-6을 수득한다. 보호 그룹을 A-6으로부터 제거하여(PG=TBDPS인 경우, THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하거나, PG=THP인 경우, 메탄올 중의 톨루엔설폰산을 사용), 화합물 A-7을 수득한다. 화합물 A-7을 에테르성 용매 중에서 염기(예를 들면, 수소화나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드) 및 화합물 A-8(반응식 A 참고)(여기서, R1, R2 및 R3은 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화합물 A-9를 수득한다. 화합물 A-9를 가수분해하여 산 A-10을 수득한다: R6이 1급 또는 2급 알킬 라디칼인 경우, 메탄올 중의 염기를 사용하거나 R6이 3급 알킬 라디칼인 경우, 불활성 용매 중의 무수 산을 사용한다(예를 들면, 디옥산 중의 염화수소 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산).

에난티오머성-순수한 에스테르 A-1로부터 출발하여 에난티오머성-순수한 화합물을 합성한다.

실시예 1 내지 21을 이 방법을 사용하여 합성할 수 있다.

사용된 약어는 다음을 의미한다:

Ac	아세틸
Bn	벤질
Bu	부틸
iBu	이소부틸
tBu	3급-부틸
BuLi	n-부틸리튬
Bz	벤조일
Cy	사이클로헥실
DCI	MS에서의 직접 화학 이온화
DCM	디클로로메탄
DHP	2,3-디하이드로피란
DMAP	4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMF	N,N-디메틸포름아미드
DMSO	디메틸 설폭사이드
EA	에틸 아세테이트
EDC	N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 x HCl
EI	MS에서의 전자 충격 이온화
equiv.	당량
ESI	MS에서의 전기 분무 이온화
Et	에틸
h	시간
HATU	O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt	1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 x H2O
HPLC	고압, 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS	액체 크로마토그래피 커플링 질량분석기
Me	메틸
MS	질량 분석기
MsCl	메탄설포닐 클로라이드
MTBE	3급-부틸 메틸 에테르
NMR	핵자기공명 분광법
Pd/C	탄소상의 팔라듐
Ph	페닐
iPr	이소프로필
nPr	n-프로필
Rf	TLC에서의 체류 비(retention ratio)
RT	실온
sat.	포화
TBAF	테트라부틸암모늄플루오라이드
TBAI	테트라부틸암모늄 요오다이드
TBDPSCl	3급-부틸디페닐실릴 클로라이드
TBDMSCl	3급-부틸디메틸실릴 클로라이드
TFA	트리플루오로아세트산
THF	테트라하이드로푸란
THP	테트라하이드로피라닐
TLC	박층 크로마토그래피
Tr	트리틸
TsOH	톨루엔 설폰산

다른 화합물을 상기 방법에 따라 제조할 수 있다.

화학식 A-8의 화합물의 구성 단위(building block) 합성:

디에틸 케톤을 디에틸 에테르 중의 HCl 및 이소아밀 니트레이트와 반응시켜 펜탄-2,3-디온 2-옥식을 수득한다(G. Buechi, J. Galindo, J.Org.Chem. (1991) 56(8), 2605-2606). 이를 아세트산 중의 HCl 및 p-메틸벤즈알데히드와 반응시켜 5-에틸-4-메틸-2-p-톨릴옥사졸 3-옥사이드를 수득한다(P. M. Weintraub, J. Med. Chem. (1972) 15(4), 419 420). 당해 화합물을 클로로포름 중의 포스포릴 클로라이드와 함께 비등시켜 4-클로로메틸-5-에틸-2-p-톨릴옥사졸을 수득한다(M. S. Malamas, R. P. Carlson, D. Grimes, R. Howell, K. Glaser, I. Gunawan, J. A. Nelson, M. Kanzelberger, U. Shah, D. A. Hartman, J. Med. Chem. (1996) 39(1), 237 245). 당해 화합물을 아세톤 중에서 요오드화나트륨과 함께 환류하에 가열하여 5-에틸-4-요오도메틸-2-p-톨릴옥사졸을 수득한다(A., Zlatkov, P., Peikov, J., Rodriguez-Alvarez, N., Danchev, I., Nikolova, J., Mitkov, Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther. (2000) 35(10), 941 948).

아래의 구성 단위를 표 III에 나타낸 전구체로부터 위 합성과 유사하게 수득한다.

실시예 1

2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(4-메톡시페닐)-옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피온산

이소프로필 (1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥산카복실레이트

20.0 g의 이소프로필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 및 9.94 g의 디하이드로피란을 100 ml의 디클로로메탄에 용해시키고 실온(RT)에서 톨루엔설폰산 모노하이드레이트를 가하였다. 용액을 RT에서 밤새 정치시킨 후 포화 중탄산나트륨 용액을 가하였다. 유기 상을 분리 제거하고 포화 중탄산나트륨 용액으로 1회 세척한 다음 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켜 28.0 g의 이소프로필 (1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥산카복실레이트를 갈색 오일로서 수득하였다.

이소프로필 (1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥산카복실레이트의 합성은 문헌에 기재되어 있다(L. Fonteneau, S.Rosa, D. Buisson, Tetrahedron: Asymmetry (2002), 13(6), 579-585).

1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ= 4.82-4.92 (m, 1H); 4.61-4.64 및 4.68-4.72 (m, 1H, THP-CH(OR)2); 3.70-3.80 (m 1H); 3.49-3.58 (m, 1H); 3.35-3.46 (m, 1H); 2.20-2.36 (m 1H); 2.04-2.16 (m, 1H), 0,97-2,0 (m, 13H); 1.15-1.19 (2d, 6H).

[(1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥실]메탄올

47 g의 이소프로필 (1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥산카복실레이트를 0℃에서 THF 중의 13.2 g의 수소화알루미늄리튬의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 후 0℃에서 68 ml의 에틸 아세테이트 및 이어서 62.6 ml의 물에 용해된 55.6 g의 수산화나트륨을 가하였다. 이어서, 50 ml의 메탄올을 가하고 혼합물을 교반하여 백색 침전물을 형성시킨다. 50 g의 황산마그네슘을 현탁액에 가한 후, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 이때 추가의 황산마그네슘이 침전되었다. MTBE를 사용하여 완전히 침전시키고 여과 제거하였다. 용매를 증류 제거하여 34 g의 [(1R, 3S)-3-테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥실]메탄올을 연황색 오일로서 수득하였다.

1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ = 4.67-4.72 (m, 1H); 4.36-4.42 (m, 1H); 3.73-3.81 (m, 1H); 3.44-3.52 (m, 1H); 3.37-3.44 (m, 1H); 3.16-3.27 (m, 2H); 1.84-2.04 (m 2H); 1.66-1.75 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 2H); 1.32-1.51 (m, 4h); 1.08-1.30 (m, 2H); 0.67-1.02 (m, 3H).

3급-부틸 [(1R, 3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥실메톡시]아세테이트

34 g의 [(1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥실]메탄올, 100 g의 3급-부틸 브로모아세테이트, 16.2 g의 테트라부틸암모늄 바이설페이트 및 5.9 g의 테트라부틸암모늄 요오다이드를 250 ml의 톨루엔에 용해시키고 10℃에서 (빙냉욕), 80 ml의 물 중의 63.5 g의 수산화나트륨의 용액을 가한 다음, 혼합물을 10℃에서 8시간 동안 격렬하게 교반하였다(KPG 패들 교반기). 이어서, MTBE 및 물을 첨가하고 상 분리하였다. 수성 상을 MTBE로 2회 추출하고 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(헵탄/에틸 아세테이트 구배). 이로써 36.4 g의 3급-부틸 [(1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥실메톡시]아세테이트 및 6.8 g의 [(1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥실]메탄올을 연황색 오일로서 수득하였다.

C18H32O5 (328.22); MS (Cl+): 329 (3) [MH⁺], 245.2 (100) [MH⁺ - C5H8O], 189.2 (50) [MH⁺ - C5H8O - C4H8].

3급-부틸 2-메틸-2-[(1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥실메톡시]프로피오네이트

100 ml의 리튬 디이소프로필아미드 용액(THF 중 2M)을 78℃에서 250 ml의 THF 중의 30 g의 3급-부틸 [(1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥실메톡시]아세테이트 용액에 첨가하되, 그 동안 온도는 -55℃를 초과 상승해서는 안된다. 이 온도에서 용액을 10분 동안 교반한 후, -10℃로 승온시키고 당해 온도에서 추가로 15분 동안 교반한 다음, 용액을 다시 -78℃로 냉각시키고, 17.1 ml의 메틸 요오다이드를 적가하였다. 용액을 -10℃로 승온시킨 다음 포화 염화암모늄 용액 및 MTBE를 가하였다. 상 분리하고 유기 상을 포화 염화암모늄 용액으로 세척한 다음, 합한 수성 상을 MTBE로 1회 이상 추출하고 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다.

이렇게 하여 수득한 잔사의 THF 217 ml 중의 용액에, 87 ml의 리튬 디이소프로필아미드 용액(THF 중 2M)을 78℃에서 가하고, 그 동안 온도는 -55℃를 초과 상승해서는 안된다. 이 온도에서 용액을 10분 동안 교반한 후, -10℃로 승온시키고 당해 온도에서 추가로 15분 동안 교반한 다음, 용액을 다시 -78℃로 냉각시키고, 14.7 ml의 메틸 요오다이드를 적가하였다. 용액을 -10℃로 승온시킨 다음 포화 염화암모늄 용액 및 MTBE를 가하였다. 상 분리하고 유기 상을 포화 염화암모늄 용액으로 세척한 다음, 합한 수성 상을 MTBE로 1회 이상 추출하고 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 29 g의 3급-부틸 2-메틸-2-[(1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥실메톡시]프로피오네이트를 황색 오일로서 수득하였다.

1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ= 4.68-4.72 (m, 1H); 3.74-3.80 (m, 1H); 3.44-3.53 (m, 1H); 3.38-3.44 (m, 1H); 3.13-3.17 (m, 1H); 3.06-3.12 (m, 1H); 1.70-2.06 (m, 2H); 0.73-1.76 (m, 13H); 1.42 (s, 9H), 1.27 (s, 6H).

3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸프로피오네이트

29 g의 3급-부틸 2-메틸-2-[(1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥실메톡시]프로피오네이트를 150 ml의 이소프로판올에 용해시키고, 2.3 g의 톨루엔설폰산 모노하이드레이트를 가하였다. 톨루엔설폰산을 완전히 용해시킨 후, 용액을 4일 동안 정치시킨 후 포화 중탄산나트륨 용액과 혼합하고 부분 농축하였다. 잔사를 MTBE/물에 용해시키고 상 분리 후, 수성 상을 MTBE로 추출하고 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 3:1를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 13.8 g의 3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸프로피오네이트를 황색 오일로서 수득하였다.

C15H28O4 (272.20); MS (CI+): 273.4 (24) [MH⁺], 217.2 (100) [MH⁺ - C4H8], 199 (18), 113 (19).

3급-부틸 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]-사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피오네이트

MTBE 10 ml 중의 65 mg의 수소화나트륨 (광유 중 60중량%) 현탁액에, 200 mg의 3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸프로피오네이트를 MTBE 중의 용액으로서 적가하였다. 기체 발생 종료 후, 503 mg의 4-요오도메틸-5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸을 MTBE 중의 용액으로서 가하고 현탁액을 밤새 환류하에 가열하였다. 에틸 아세테이트 (MTBE도 사용할 수 있다)를 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)하여 323 mg의 3급-부틸 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피오네이트를 황색 오일로서 수득하였다.

C28H41NO6 (487.64): LCMS (ESI): 488.41 [MH⁺].

2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피온산

300 mg의 3급-부틸 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피오네이트를 RT에서 밤새 1 ml의 트리플루오로아세트산 중에 정치시켰다. 용액을 완전히 증발시키고 물을 잔사에 가한 후, 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 물로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 구배)하여 256 mg의 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피온산을 황색 수지로서 수득하였다.

C24H33NO6 (431.53): LCMS (ESI): 432.1 [MH⁺].

실시예 2

2-[(1R,3S)-3-(5-에틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실메톡시]-2-메틸프로피온산

2-[(1R,3S)-3-(5-에틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실메톡시]-2-메틸프로피온산을, 3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸프로피오네이트 및 4-요오도메틸-5-에틸-2-p-톨릴옥사졸로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다.

C24H33NO5 (415.24): LCMS (ESI): 416.39 [MH⁺].

실시예 3

2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(4-이소부틸페닐)-옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피온산

2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(4-이소부틸페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피온산을, 3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸프로피오네이트 및 4-요오도메틸-5-에틸-2-(4-이소부틸페닐)옥사졸로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다.

C27H39NO5 (457.28): LCMS (ESI): 458.43 [MH⁺].

실시예 4

2-{(1R,3S)-3-(5-에틸-2-(나프트-2-일)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피온산

2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(나프트-2-일)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피온산을, 3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸프로피오네이트 및 5-에틸-4-요오도메틸-2-(나프틸-2-일)옥사졸로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다.

C27H33NO5 (451.24): LCMS (ESI): 452.19 [MH⁺].

실시예 5

2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피온산

2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피온산을,3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸프로피오네이트 및 5-에틸-4-요오도메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다.

C24H30F3NO5 (469.21): LCMS (ESI): 470.20 [MH⁺].

실시예 6

2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(4-이소프로필페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피온산

2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(4-이소프로필페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피온산을, 3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸프로피오네이트 및 5-에틸-4-요오도메틸-2-(4-이소프로필페닐)옥사졸로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다.

C26H37NO5 (443.27): LCMS (ESI): 488.72 [M+HCOO].

실시예 7

2-메틸-2-{(1R,3S)-3-[5-메틸-2-(나프트-2-일)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}프로피온산

2-메틸-2-{(1R,3S)-3-[5-메틸-2-(나프트-2-일)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}프로피온산을, 3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸프로피오네이트 및 5-메틸-4-요오도메틸-2-(나프트-2-일)옥사졸로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다.

C26H31NO5 (437.22): LCMS (ESI): 438.17 [MH⁺].

실시예 8

2-{시스-3-[5-이소프로필-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피온산

라세믹 2-{시스-3-[5-이소프로필-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피온산을, 라세믹 3급-부틸 2-(시스-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸프로피오네이트 및 4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-이소프로필옥사졸로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다.

C25H35NO6 (445.25): LCMS (ESI): 446.27 [MH⁺].

실시예 9

2-{(1R,3S)-3-[5-이소프로필-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피온산

2-{(1R,3S)-3-[5-이소프로필-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피온산을, 3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸프로피오네이트 및 4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-이소프로필옥사졸로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다.

C25H35NO6 (445.25): LCMS (ESI): 446.27 [MH⁺].

실시예 10

3급-부틸 2-메틸-2-[(1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥실메톡시]펜트-4-에노에이트

\

실시예 1에서의 3급-부틸 2-메틸-2-[(1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥실메톡시]프로피오네이트의 합성과 유사하게, 3급-부틸 [(1R,3S)-3(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥실메톡시]아세테이트, 메틸 요오다이드, 알릴 브로마이드 및 리튬 디이소프로필아미드로부터, 3급-부틸 2-메틸-2-[(1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥실메톡시]펜트-4-에노에이트를 두 가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ= 5.65-5.76 (m, 1H), 5.04-5.13 (m, 2H), 4.68-4.72 (m, 1H); 3.73-3.80 (m, 1H); 3.44-3.53 (m, 1H); 3.38-3.44 (m, 1H); 3.06-3.23 (m, 2H); 2.55-2.63 (m, 1H); 2.32-2.45 (m, 2H);1.70-2.06 (m, 2H); 0.73-1.76 (m, 12H); 1.42 (s, 9H); 1.22 (s, 3H).

3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸펜트-4-에노에이트

실시예 1에서의 3급-부틸 2((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸프로피오네이트의 합성과 유사하게, 3급-부틸 2-메틸-2-[(1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥실메톡시]펜트-4-에노에이트 및 톨루엔설폰산 모노하이드레이트로부터, 3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸펜트-4-에노에이트를 두 가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ= 5.65-5.76 (m, 1H), 5.04-5.13 (m, 2H), 4.45-4.48 (m, 1H); 3.29-3.36 (m, 1H); 3.06-3.20 (m, 2H); 2.31-2.44 (m, 2H); 1.65-1.93 (m, 2H); 1.551.70 (m, 2H); 1.07-1.52 (m, 2H); 0.95-1.06 (m, 1H), 0.71-0.86 (m, 2H); 1.41 (s, 9H); 1.22 (s, 3H).

3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸펜타노에이트

2.4 g의 3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸펜트-4-에노에이트를 15 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 오토클레이브 속 아르곤 대기하에 Pd/C (10%)의 스파튤라 팁을 가하였다. 이어서, 오토클레이브를 H₂로 플러싱하고 밤새 RT에서 H₂ 압력 3 bar에서 용액을 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트(Celite)를 통해 여과 제거하고 여액을 농축시켜 2.3 g의 3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸펜타노에이트를 두 가지 부분입체 이성체의 혼합물(연황색 오일)로서 수득하였다.

C17H32O4 (300.44); MS (CI+): 301.5 (24) [MH⁺], 245.4 (100) [MH⁺ - C4H8], 227 (18), 113 (58).

3급-부틸 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸펜타노에이트

실시예 1에서의 3급-부틸 2{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피오네이트의 합성과 유사하게, 3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸펜타노에이트 및 3급-부틸 4-요오도메틸-5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸로부터, 3급-부틸 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]-사이클로헥실메톡시}-2-메틸펜타노에이트를 두 가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

C30H45NO6 (515.32): LCMS (ESI): 516.41 [MH⁺].

2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸펜탄산

실시예 1에서의 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피온산의 합성과 유사하게, 3급-부틸 2((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸펜타노에이트 및 트리플루오로아세트산로부터, 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸펜탄산을 두 가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

C26H37NO6 (459.26): LCMS (ESI): 459.58 [MH⁺].

실시예 11

2-[(1R,3S)-3-(5-에틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실메톡시]-2-메틸펜탄산

실시예 10과 유사하게 3급-부틸 2((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸펜타노에이트 및 4-요오도메틸-5-에틸-2-p-톨릴옥사졸로부터, 2-[(1R,3S)-3-(5-에틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실메톡시]-2-메틸펜탄산을 두 가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

C26H37NO5 (443.27): LCMS (ESI): 488.53 [M+HCOO].

실시예 12

2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(4-이소부틸페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸펜탄산

실시예 10과 유사하게 3급-부틸 2((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸펜타노에이트 및 4-요오도메틸-5에틸-2-(4-이소부틸페닐)옥사졸로부터, 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(4-이소부틸페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸펜탄산을 두 가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

C29H43NO5 (485.31): LCMS (ESI): 485.49 [MH⁺].

실시예 13

2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(나프트-2-일)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸펜탄산

실시예 10과 유사하게 3급-부틸 2((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸펜타노에이트 및 5-에틸-4-요오도메틸-2-(나프트-2-일))옥사졸로부터, 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(나프트-2-일)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸펜탄산을 두 가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

C29H37NO5 (479.27): LCMS (ESI): 524.52 [M+HCOO].

실시예 14

2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(4-이소프로필페닐)옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실메톡시]-2-메틸펜탄산

실시예 10과 유사하게 3급-부틸 2((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸펜타노에이트 및 5-에틸-4-요오도메틸-2-(4-이소프로필페닐)옥사졸로부터, 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(4-이소프로필페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸펜탄산을 두 가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

C29H37NO5 (479.27): LCMS (ESI): 524.52 [M+HCOO].

실시예 15

2-메틸-2-{(1R,3S)-3-[5-메틸-2-(나프트-2-일)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}펜탄산

실시예 10과 유사하게 3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸펜타노에이트 및 5-메틸-4-요오도메틸-2-(나프트-2-일)옥사졸로부터, 2-메틸-2-{(1R,3S)-3-[5-메틸-2-(나프트-2-일)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}펜탄산을 두 가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

C28H35NO5 (465.25): LCMS (ESI): 510.57 [M+HCOO].

실시예 16

3급-부틸 2-메틸-3-페닐-2-[(1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥실메톡시]프로피오네이트

실시예 1에서의 3급-부틸 2-메틸-2-[(1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥실메톡시]프로피오네이트의 합성과 유사하게, 3급-부틸 [(1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥실메톡시]아세테이트, 메틸 요오다이드, 벤질 브로마이드 및 리튬 디이소프로필아미드로부터, 3급-부틸 2-메틸-3-페닐-2-[(1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-사이클로헥실메톡시]프로피오네이트를 두 가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

C26H40O5 (432.29): LCMS (ESI): 450.34 (13) [M⁺+H2O]; 349.25 (22) [M-C5H8O]; 293.17 (100) [M-C5H8O-C4H8].

3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸-3-페닐프로피오네이트

실시예 1에서의 3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸프로피오네이트의 합성과 유사하게, 3급-부틸 2-메틸-3-페닐-2[(1R,3S)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)사이클로헥실메톡시]프로피오네이트 및 톨루엔설폰산 모노하이드레이트로부터, 3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸-3-페닐프로피오네이트를 두 가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

C21H32O4 (348.23); MS (CI+): 349.6 (38) [MH⁺], 293.4 (100) [MH⁺ - C4H8], 247.4 (18), 113.4 (19).

3급-부틸 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]-사이클로헥실메톡시}-2-메틸-3-페닐프로피오네이트

실시예 1에서의 3급-부틸 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피오네이트의 합성과 유사하게, 3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸-3-페닐프로피오네이트 및 4-iod메틸-5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸로부터, 3급-부틸 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]-사이클로헥실메톡시}-2-메틸-3-페닐프로피오네이트를 두 가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

C34H45NO6 (563.32): LCMS (ESI): 564.46 [MH⁺].

2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸-3-페닐프로피온산

실시예 1에서의 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸프로피온산의 합성과 유사하게, 3급-부틸 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸-3-페닐프로피오네이트 및 트리플루오로아세트산로부터, 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸-3-페닐프로피온산을 두 가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

C30H37NO6 (507.26): LCMS (ESI): 508.40 [MH⁺].

실시예 17

2-[(1R,3S)-3-(5-에틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실메톡시]-2-메틸-3-페닐프로피온산

실시예 10과 유사하게 3급-부틸 2((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸-3-페닐프로피오네이트 및 4-요오도메틸-5-에틸-2-p-톨릴옥사졸로부터, 2-[(1R,3S)-3-(5-에틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실메톡시]-2-메틸-3-페닐프로피온산을 두 가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

C30H37NO5 (491.27: LCMS (ESI): 492.40 [MH⁺].

실시예 18

2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(4-이소부틸페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸-3-페닐프로피온산

실시예 10과 유사하게 3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸-3-페닐프로피오네이트 및 4-요오도메틸-5-에틸-2-(4-이소부틸페닐)옥사졸로부터, 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(4-이소부틸페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸-3-페닐프로피온산을 두 가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

C33H43NO5 (533.31): LCMS (ESI): 534.45 [MH⁺].

실시예 19

2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(나프트-2-일)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸-3-페닐프로피온산

실시예 10과 유사하게 3급-부틸 2((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸-3-페닐프로피오네이트 및 5-에틸-4-요오도메틸-2-(나프트-2-일)옥사졸로부터, 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(나프트-2-일)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸-3-페닐프로피온산을 두 가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

C33H37NO5 (527.27): LCMS (ESI): 528.40 [MH⁺].

실시예 20

2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(4-이소프로필페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸-3-페닐프로피온산

실시예 10과 유사하게 3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸-3-페닐프로피오네이트 및 5-에틸-4-요오도메틸-2-(4-이소프로필페닐)옥사졸로부터, 2-{(1R,3S)-3-[5-에틸-2-(4-이소프로필페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-2-메틸-3-페닐프로피온산을 두 가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

C32H41NO5 (519.30): LCMS (ESI): 564.59 [M+HCOO].

실시예 21

2-메틸-2-{(1R,3S)-3-[5-메틸-2-(나프트-2-일)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-3-페닐프로피온산

실시예 10과 유사하게 3급-부틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실메톡시)-2-메틸-3-페닐프로피오네이트 및 5-메틸-4-요오도메틸-2-(나프트-2-일)옥사졸로부터, 2-메틸-2-{(1R,3S)-3-[5-메틸-2-(나프트-2-일)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실메톡시}-3-페닐프로피온산을 두 가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

C32H35NO5 (513.25): LCMS (ESI): 514.38 [MH⁺].

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적 작용성 유도체.

화학식 I

상기 식에서,

R1은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;

R2는 H, O-(C1-C3)-알킬 또는 CF₃이거나;

R1 및 R2는 함께 페닐 환 융합된 나프틸을 형성하고;

R3은 (C1-C6)-알킬이고;

R4는 (C1-C6)-알킬 또는 벤질이고;

R5는 H 또는 (C1-C6)-알킬이다.
제1항에 있어서, R1이 H, 메틸, 프로필 또는 부틸이고, R2가 H, 메톡시 또는 CF₃이거나, R1 및 R2가 함께 페닐 환 융합된 나프틸을 형성하고, R3이 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R4가 메틸, 프로필 또는 벤질이고, R5가 H인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R1 또는 R2가 H인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4가 메틸인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 청구된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 청구된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 대사 장애 또는 이와 관련된 질환에 유리한 영향을 미치는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 청구된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 항당뇨병제를 포함하는 약제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 청구된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 지질 조절제를 포함하는 약제.
지방산 대사 장애 및 글루코스 대사 장애를 치료하고/하거나 예방하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
인슐린 저항과 관련된 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
당뇨병 및 이와 관련된 후유증을 치료하고/하거나 예방하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
이상지질혈증 및 이의 후유증을 치료하고/하거나 예방하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
대사 증후군과 관련된 상태를 치료하고/하거나 예방하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
지방산 대사 장애 및 글루코스 대사 장애를 치료하고/하거나 예방하기 위한, 하나 이상의 추가의 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
인슐린 저항과 관련된 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한, 하나 이상의 추가의 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하고, 당해 혼합물을 투여에 적합한 형태로 제형화함을 포함하여, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 청구된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제를 제조하는 방법.