JP2008509891A - 高脂血症及び糖尿病の治療のためのpparリガンド(ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体)として使用される2−{3−[2−(フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルメトキシ}−プロピオン酸誘導体 - Google Patents

高脂血症及び糖尿病の治療のためのpparリガンド(ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体)として使用される2−{3−[2−(フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルメトキシ}−プロピオン酸誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式I、ここで、R1は、H、(C1−C6)−アルキルを表し;R2は、H、O−(C1−C3)−アルキル、CF3を表し;又は、R1及びR2は、フェニル環と一緒になって、縮合したナフチルを表し;R3は、(C1−C6)−アルキルを表し;R4は、(C1−C6)−アルキル、ベンジルを表し;R5は、H、(C1−C6)−アルキルを表す、の化合物に関する。本発明は、又、生理学的に適合性のあるそれらの塩、溶媒和物、及び生理学的機能性誘導体に関する。本発明の化合物は、脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害に加えて、インスリン抵抗性が一部関与する障害を治療及び/又は予防するために好適である。
【化1】

Description

本発明は、シクロヘキシルメトキシ置換基を有する酢酸誘導体、それらの製造方法、及び医薬としてのそれらの使用、並びにそれらの生理的に許容される塩及び生理学的機能性誘導体に関する。
類似の構造の化合物が、高脂血症及び糖尿病の治療用の技術において記載されている(WO第2004/076427号)。
本発明は、治療のために使用できる脂質及び/又は糖質代謝の調節を可能とし、それ故2型糖尿病及び粥状動脈硬化症のような疾患、並びにそれらのさまざまな続発症の予防及び/又は治療に好適な、特に効果的な化合物を見出す目的に基づく。
これは、驚くべきことに、特に良好なPPARα効果に加えて、相当する良好なPPARγ効果をも示す、以下に記載する化合物を選択することによって達成された。
本発明は、式I:
Figure 2008509891
[ここで、
R1は、H、(C1−C6)−アルキルあり;
R2は、H、O−(C1−C3)−アルキル、CF3であり;又は
R1及びR2は、フェニル環と一緒になって、縮合したナフチルであり;
R3は、(C1−C6)−アルキルであり;
R4は、(C1−C6)−アルキル、ベンジルであり;
R5は、H、(C1−C6)−アルキルである]
の化合物、並びにそれらの生理学的に許容される塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体に関する。
式Iの好ましい化合物は、
R1が、H、メチル、プロピル又はブチルであり;
R2が、H、メトキシ又はCF3であり;又は
R1及びR2が、フェニル環と一緒になって、縮合したナフチルであり;
R3が、メチル、エチル又はプロピルであり;
R4が、メチル、プロピル又はベンジルであり;そして
R5が、Hである;
化合物である。
式Iの特に好ましい化合物は、
R1又はR2がHである;
化合物、又は、
R4がメチルである;
化合物である。
置換基R1、R2、R3、R4及びR5におけるアルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状であっても良い。
式Iの化合物は、少なくとも2つの不斉中心を有し、そして更に多くの不斉中心を含んでも良い。式Iの化合物は、それ故、ラセミ体、ラセミ混合物、純粋エナンチオマー、ジアステレオマー及びジアステレオマー混合物の形態であっても良い。本発明は、式Iの化合物のこれら全ての異性体を包含する。これらの異性体は、ある場合は明確に記載されていなくても、公知の方法で得ることができる。
薬学的に許容される塩は、その水に対する溶解性が初めの又は基本化合物のそれより大きい場合、医学的応用に対して特に好適である。これらの塩は、薬学的に許容可能なアニオン又はカチオンを有していなければならない。本発明化合物の好適な薬学的に許容可能な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸の塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンエスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩である。好適な薬学的に許容可能な塩基の塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(ナトリウム及びカリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(マグネシウム及びカルシウム塩など)、トロメタモール(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシン又はエチレンジアミンがある。
例えば、トリフルオロアセテート等の薬学的に非許容なアニオンとの塩は、また、薬学的に許容可能な塩の製造又は精製のための有用な中間体として、及び/又は非治療的用途、例えば、インビトロ用途での使用のため、本発明の構成の中に属している。
本明細書で使用される用語「生理学的機能性誘導体」は、本発明の式Iの化合物のあらゆる生理学的に許容される誘導体、例えばエステルを意味し、これは、例えば、ヒトのような哺乳類に投与した場合、式Iの化合物又はその活性代謝物を(直接的に又は間接的に)形成することができる。
生理学的機能性誘導体は、また、例えば、H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されているような、本発明化合物のプロドラッグをも包含する。そのようなプロドラッグは、インビボで代謝されて本発明の化合物になることができる。これらのプロドラッグは、それら自体、活性であってもなくてもよい。
本発明の化合物は、また、種々の多形、例えばアモルファス及び結晶多形として存在し得る。本発明の化合物の全ての多形は、本発明の構成内に属し、本発明の更なる態様である。
以下に記載される「式Iの化合物」の全ての言及は、上述した式Iの化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、並びに本明細書に記載されたような生理学的機能性誘導体を
表す。
使用
本発明は、更に、PPAR受容体リガンドとしての、式Iの化合物及びそれらの医薬組成物の使用に関する。本発明のPPAR受容体リガンドは、PPAR受容体活性の調節剤として好適である。
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)は、リガンドによって活性され得る転写因子であり、核ホルモン受容体のクラスに属する。三つのPPARアイソフォーム、PPARα、PPARγ及びPPARδがあり、異なった遺伝子によってコード化される(Peroxisome proliferators-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima, K. Cell Struc. Funct., 1993 Oct. 18(5), 267-77)。
PPARγの2つの変異体、即ちPPARγ1及びγ2、があり、それらはプロモーターの選択的使用及び差次的mRNAスプライシングの結果である(Vidal-Puig et al. J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996)。異なったPPAR受容体は、異なった組織分布を有しており、異なった生理的機能を調節している。PPAR受容体は、多くの遺伝子の制御の種々の態様に主要な役割を演じており、これらの遺伝子の産物は、脂質及び炭水化物の代謝に直接的又は間接的に、決定的に関わっている。それ故、例えば、PPARα受容体は、肝臓における脂肪酸異化又はリポタンパク質代謝の制御に重要な部分の役割を演じているが、一方PPAEγは、例えば、脂肪細胞分化の制御に決定的に関わっている。
しかし、更に、PPAR受容体は、糖質又は脂質の代謝に直接的には関連していないものを含めて多くのその他の生理的プロセスの制御にも関与している。異なったPPAR受容体の活性は、種々の脂肪酸、脂肪酸誘導体及び合成化合物によって、いろいろな程度に調節することができる。機能、生理的効果及び病理生理学について関連のある総説は、Joel Berger et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al., J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent. Prog. Horm. Res., 2001, 56, 239-63を参照のこと。
本発明は、PPAR受容体の活性、特にPPARα及びPPARγの活性を調節するのに好適な式Iの化合物に関する。調節プロフィルに応じて、式Iの化合物は、以下に記載する適応症の治療、制御及び予防に、そしてそれらに関連する多数のその他の薬学的な適用に好適である(例えば、Joel Berger et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63; Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254を参照)。
この型の化合物は、以下の治療及び/又は予防に、特に適している。
1.・脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害
・インスリン抵抗性が関与する障害
2.糖尿病、特に2型糖尿病、それに伴う続発症の予防を含む。
この関連における特定の態様は以下のものである:
・高血糖
・インスリン抵抗性の改善
・耐糖能の改善
・膵臓β細胞の保護
・大血管及び微小血管障害の予防
3.異常脂質血症及びそれらの続発症、例えば粥状動脈硬化、冠動脈性心疾患、脳血管障害等、特に(限定はされないが)1つ又はそれ以上の以下の因子によって特徴づけられるもの:
・高血漿トリグリセリド濃度、食後の高血漿トリグリセリド濃度、
・低HDLコレステロール濃度
・低ApoAリポタンパク質濃度
・高LDLコレステロール濃度
・小粒子で、比重の重いLDLコレステロール粒子(small dense LDL cholesterol particles)
・高ApoBリポタンパク質濃度
4.代謝症候群に関連し得る種々のその他の状態、例えば:
・中心性肥満を包含する肥満(過剰体重)
・血栓症、凝固能亢進状態及び前血栓症状態(動脈及び静脈)
・高血圧
・心不全、例えば、心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症後のもの(しかしこれらには限定されない)
5.例えば、炎症反応又は細胞分化が関与する更なる障害又は状態:
・粥状動脈硬化症、例えば、(これらには限定はされないが)狭心症又は心筋梗塞を含む冠状動脈硬化症、発作等
・血管再狭窄又は再閉塞
・慢性炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎等
・膵炎
・他の炎症状態
・網膜症
・脂肪細胞腫瘍
・脂肪腫性癌腫、例えば、脂肪肉腫等
・固形腫瘍及び新生物、例えば、(限定はされないが)消化管の癌、肝臓の癌、胆管の癌及び膵臓の癌、内分泌腫瘍、肺の癌、腎臓及び尿路の癌、生殖管の癌、前立腺癌等
・急性及び慢性骨髄増殖症候群並びにリンパ腫
・血管形成
・神経変性障害
・アルツハイマー病
・多発性硬化症
・パーキンソン病
・例えば、乾癬のような紅斑落屑性皮膚病
・尋常性座瘡
・PPARによって調節されるその他の皮膚障害及び皮膚科疾患
・湿疹及び神経皮膚炎
・皮膚炎、例えば、脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎
・角膜炎及び角化症、例えば、脂漏性角化症、老人性角化症、光線角化症、光線誘発角化症又は毛包性角化症等
・ケロイド及びケロイド予防
・疣贅(コンジローム又は尖圭コンジロームを包含する)
・ヒトパピローマウイルス(HPV)感染症、例えば、性病性乳頭腫、ウイルス性疣贅、例えば伝染性軟属腫等、白板症
・丘疹性皮膚炎、例えば、扁平苔癬等
・皮膚癌、例えば、基底細胞癌、黒色腫又は皮膚T細胞性リンパ腫等
・限局性良性表皮腫瘍、例えば、角皮症、表皮母斑等
・凍瘡
・高血圧
・X症候群
・多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)
・喘息
・変形性関節症
・紅斑性狼瘡(LE)、又は炎症性リウマチ障害、例えば、関節リウマチ等
・血管炎
・消耗(悪液質)
・痛風
・虚血・再灌流症候群
・急性呼吸窮迫症候群(ARDS)
薬剤
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式Iの化合物の量は、多くの因子、例えば選択された特定化合物、使用目的、投与様式及び患者の臨床状態に依存する。1日量は、一般的に、体重キログラム当たり1日につき0.001mgから100mg(典型的には0.01mgから50mg)、例えば0.1〜10mg/kg/日の範囲内である。静脈内投与量は、例えば、0.001mgから1.0mg/kgの範囲でよく、それは、キログラム当たり及び1分間当たり10ngから100ngの注入として好適に投与することができる。これらの目的のために好適な注入液剤は、例えば、1ミリリットル当たり、0.1ngから10mg、典型的には1ngから10mg、を含有することができる。単回投与は、例えば、1mgから10gの有効成分を含有することができる。それ故、注射用アンプルは、例えば、1mgから100mgを含有することができ、そして、例えばカプセル又は錠剤のような経口投与することができる単回投与剤形は、例えば、0.05から1000mg、典型的には0.5から600mgを含有することができる。上に挙げた状態の治療用には、式Iの化合物は、化合物それ自体として使用できるが、しかし、それらは、好ましくは、許容される担体との医薬組成物の形態において使用される。勿論、担体は、組成物の他の成分と適合性があり、患者の健康に有害でないという意味で許容されるものでなければならない。担体は、固体もしくは液体、又は両者であってもよく、好ましくは、例えば、0.05質量%から95質量%までの有効成分を含有してもよい錠剤のような単回投与として、化合物と共に処方される。他の式Iの化合物を包含する、その他の医薬として活性な物質も存在してよい。本発明の医薬組成物は、本質的に、成分と医薬として許容される担体及び/又は賦形剤を混合することから成る、公知の製薬方法によって製造することができる。
本発明の医薬組成物は、その最も適切な投与様式が、各個々の場合において、治療しようとする疾患の性質及び重症度、並びに使用される式Iの化合物の性質によって決まるのであるが、経口、直腸、局所、口腔(例えば舌下)及び非経口(例えば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内)投与用に好適なものである。被覆された製剤及び被覆された徐放性製剤も、また、本発明の構成内に属する。酸及び胃液耐性製剤が好ましい。胃液に耐性な適切なコーティング剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
経口投与用に好適な医薬製剤は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、しゃぶり錠剤(suckable tablets)又は錠剤のような分離した単位の形態でもよく、それらの各々は、粉末若しくは顆粒として、水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油若しくは油中水エマルジョンとして、一定量の式Iの化合物を含有する。これら組成物は、既に述べたように、有効成分と担体(1つ又はそれ以上の付加的な成分から成るものでもよい)を接触させるステップを包含する任意の好適な製薬方法によって製造することができる。組成物は、一般的に、有効成分を液体及び/又は微粉化した固体担体とを一様かつ均一に混合することによって製造され、その後その製造物は必要に応じて成形される。それ故、例えば、錠剤は、場合によっては1つ又はそれ以上のその他の成分と共に、本化合物の粉末又は顆粒を圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、場合によって結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤及び/又は1つ(又はそれ以上)の界面活性/分散剤と適切に混合し、本化合物を、例えば、粉末又は顆粒のような自由流動形で、好適な機械で打錠することによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態にあり、且つ、不活性液体希釈剤で湿潤化した化合物を、好適な機械で成形することによって製造することができる。
口腔(舌下)投与に好適な医薬組成物は、式Iの化合物と着香料、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガントゴムを含有するしゃぶり錠剤、及びゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性な基剤中に本化合物を含むパステル剤(pastilles)を含む。
非経口投与に好適な医薬組成物は、好ましくは式Iの化合物の好ましくは無菌の水性製剤を含み、これは好ましくは対象のレシピエントの血液と等張である。これらの製剤は、好ましくは静脈内に投与されるが、投与を皮下、筋肉内又は皮内注射によって行ってもよい。これらの製剤は、好ましくは、本化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることによって製造することができる。本発明の注射できる組成物は、一般的に0.1から5質量%の活性化合物を含有する。
直腸投与に好適な医薬組成物は、好ましくは、単回投与坐薬の形態である。これらは、式Iの化合物を1つ又はそれ以上の通常の固体担体、例えば、カカオ脂と混合し、得られた混合物を成形することによって製造することができる。
皮膚に対する局所使用に好適な医薬組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾール又はオイルの形態である。使用する ことができる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類及びこれらの物質の2つ又はそれ以上の組合せである。有効成分は、一般的に、組成物の0.1から15質量%、例えば0.5から2質量%の濃度で存在する。
経皮投与もまた可能である。経皮使用に好適な医薬組成物は、患者の表皮と長期間密接に接触するのに好適な単一の貼付剤の形態であってもよい。そのような貼付剤は、適切な場合には緩衝化され、接着剤に溶解及び/又は分散された、又はポリマーに分散された、水性溶液中に有効成分を好適に含有する。好適な有効成分濃度は、約1%から35%、好ましくは約3%から15%である。特別な可能性は、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) に記載されているようなエレクトロトランスポート又はイオントフォレシスによって放出される有効成分である。
式Iの化合物は、代謝障害に対する好ましい効果によって特徴づけられる。それらは脂質及び糖代謝に有益に影響し、特にそれらはトリグリセリドレベルを低下させ、そしてII型糖尿病及び動脈硬化症及びそれらの多様な続発症の予防及び治療に好適である。
他の薬物との併用
本発明の化合物は、単独で、又は、例えば、代謝障害又はしばしばそれに関連する障害に対して有利な効果を有する1つ又はそれ以上の更なる医薬活性物質との組合せで投与することができる。そのような薬物の例としては以下のものがある。
1.血糖を低下させる薬物、抗糖尿病薬
2.異常脂質血症の治療用の有効成分
3.抗粥状動脈硬化症薬
4.抗肥満薬
5.抗炎症有効成分
6.悪性腫瘍の治療用有効成分
7.抗血栓症有効成分
8.高血圧治療用有効成分
9.心不全の治療用有効成分
10.糖尿病に起因する又は糖尿病に伴う合併症の治療及び/又は予防用有効成分
それらは、特に効果における相乗的な改善のために、式Iの本発明の化合物と組み合わせることができる。有効成分の組合せ投与は、患者に対して有効成分を別々に投与するか、それとも複数の有効成分が1つの医薬製剤に存在する合剤の形態かのいずれかで行うことができる。
例として、以下が挙げられる。
抗糖尿病薬
好適な抗糖尿病薬は、例えば、Rote Liste 2001, Chapter 12、又はUSP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003に開示されている。抗糖尿病薬は、全てのインスリン類及びインスリン誘導体、例えばLantus(R) (www.lantus.comを参照) 又は Apidra(R)、及びその他の即効性インスリン (米国特許第6,221,633号参照)、WO第01/04146号、その他、例えば、WO第98/08871号(Novo Nordisk A/S)に記載されたGLP−1受容体調節剤を包含する。
経口で効果のある血糖低下有効成分は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗薬、経口GLP−作動薬、DPP−IV阻害剤、例えば、WO第97/26265号及びWO第99/03861号に開示されたようなカリウムチャンネル開口薬、インスリン抵抗性改善剤、糖新生及び/又はグリコーゲン分解の促進に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込みの調節剤、脂質代謝を変え血中脂質組成を変える化合物、食物摂取量又は食物吸収を減少させる化合物、PPAR及びPXR調節剤、及びβ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する有効成分を包含する。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、インスリンと併用して投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えば、グリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害剤(WO第01/94300号、WO第02/096864号、WO第03/084923号、WO第03/084922号、WO第03/104188号を参照)のような、肝臓のグルコース産生に影響する物質と併用される。
1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドのようなスルホニル尿素と併用して投与される。
1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドのような、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する有効成分と併用して投与される。
1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えば、メトホルミンのようなビグアニドと併用して投与される。
更なる実施態様において、式Iの化合物は、例えば、レパグリニドのようなメグリチニドと併用して投与される。
1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research FoundationのWO第97/41097号に開
示された化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニル)メトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンのようなチアゾリジンジオンと併用して投与される。
1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO第98/19998号、 WO第99/61431号、WO第99/67278号、WO第99/67279号、WO第01/72290号、WO第02/38541号、WO第03/040174号に記載されたDPPIV阻害剤、特にP93/01(1−シクロペンチル−3−メチル−1−オキソ−2−ペンタンアンモニウムクロリド)、P−31/98、LAF237(1−[2−(3−ヒドロキシ−アダマンタ−1−イルアミノ)アセチル]ピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)、TS021((2S,4S)−4−フルオロ−1−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル・モノベンゼンスルホネート)と併用される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンのようなPPARγ作動薬と併用して投与される。
1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO第2004/007517号、WO第2004/052902号及びWO第2004/052903号に直接的又は間接的に開示された、SGLT−1及び/又は2に対する阻害効果を有する化合物と併用して投与される。
1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えば、ミグリトール又はアカルボースのようなα−グリコシダーゼ阻害剤と併用して投与される。
1つの実施態様において、式Iの化合物は、上に挙げた化合物の2つ以上の組合せと、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン、等と併用して投与される。
脂質調節剤
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンのようなHMGCoA還元酵素阻害剤と併用して投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、胆汁酸吸収阻害剤(例えば、米国特許第6,245,744号、米国特許第6,221,897号、米国特許第6,277,831号、欧州特許第0683773号、欧州特許0683774号を参照)と併用して投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えば、コレスチラミン、コレセベラムのような高分子胆汁酸吸着剤と併用して投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、WO第0250027号に記載されたもの又はエゼチミブ、チクエシド、パマクエシドと併用して投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、LDL受容体誘導剤(例えば、米国特許第6,342,512号を参照)と併用して投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、膨張性薬剤、好ましくは不溶性膨張性薬剤(例えば、イナゴマメ/Caromax(R)(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 SepOct), 18(5), 230-6)と併用して投与される。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Mainのイナゴマメ含有製品である)と併用して投与される。Caromax(R)との併用は、1つの製剤でも又は式Iの化合物とCaromax(R)の別々の投与によっても可能である。これに関して、Caromax(R)は、例えば、ベーカリー製品又はミューズリ・バー(muesli bars)のような食物製品の形で投与することもできる。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、PPARα作動薬と併用して投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えば、AZ242(テサグリタザール(Tesaglitazar)(S)−3−(4−[2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル)−2−エトキシプロピオン酸)、BMS298585(N−[(4−メトキシフェノキシ)カルボニル]−N−[[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]メチル]グリシン)又は、WO第99/62872号、WO第99/62871号、WO第01/40171号、WO第01/40169号、WO第96/38428号、WO第01/81327号、WO第01/21602号、WO第03/020269号、WO第00/64888号又はWO第00/64876号に記載されたような混合型PPARα/γ作動薬と併用して投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラートのようなフィブラートと併用して投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、ニコチン酸又はナイアシンと併用して投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、CETP阻害剤、例えば、CP−529、414(トルセトラピブ(torcetrapib))と併用して投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、ACAT阻害剤と併用して投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、MTP阻害剤、例えば、インプリタピド(implitapide)と併用して投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、抗酸化剤と併用して投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤と併用して投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、ATPクエン酸リアーゼ阻害剤と併用して投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、スクアレンシンテターゼ阻害剤と併用して投与される。
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、リポタンパク質(a)拮抗薬と併用して投与される。
抗肥満剤
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えば、オルリスタットのようなリパーゼ阻害剤と併用して投与される。
1つの実施態様において、更なる有効成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。別の実施態様において、更なる有効成分は、シブトラミンである。
更なる実施態様において、式Iの化合物は、CART調節剤(“Cocaine -amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558を参照)、NPY拮抗薬(例えば、ナフタレン−1−スルホン酸{4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]−シクロヘキシルメチル}アミド塩酸塩(CGP 71683A))、MC4作動薬(例えば、1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ− 2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]アミド:(WO第01/91752号))、オレキシン拮抗薬(例えば、1−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素塩酸塩(SB−334867−A))、H3作動薬(3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オン・シュウ酸塩(WO第00/63208号))、TNF作動薬、CRF拮抗薬(例えば、[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン(WO第00/66585号))、CRF BP拮抗薬(例えば、ウロコルチン)、ウロコルチン作動薬、β3作動薬(例えば、1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]−エタノール塩酸塩(WO第01/83451号))、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動薬、CCK−A作動薬(例えば、{2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシル−エチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル}酢酸・トリフルオロ酢酸塩(WO第99/15525号))、セロトニン再取り込み阻害剤(例えば、デクスフェンフルラミン)、混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えば、WO第00/71549号)、5HT作動薬、例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジン・シュウ酸塩(WO第01/09111号)、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン(例えば、ヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(WO第01/85695号))、TRH作動薬(例えば、欧州特許第0 462 884号を参照)、脱共役タンパク質2又は3調節剤、レプチン作動薬(例えば、Lee, DanielW.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia, Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity, Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照)、DA作動薬(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤(例えば、WO第00/40569号)、PPAR調節剤(例えば、WO第00/78312号)、RXR調節剤又はTR−β作動薬と併用して投与される。
本発明の1つの実施態様において、更なる有効成分はレプチンである。
1つの実施態様において、更なる有効成分は、デクスアンフェタミン、アンフェタミン、マジンドール又はフェンテルミンである。
1つの実施態様において、式Iの化合物は、冠循環及び血管系に対して効果を有する薬物、例えば、ACE阻害剤(例えば、ラミプリル)、アンジオテンシン−レニン系に作用する薬物、カルシウム拮抗薬、β遮断薬等と併用して投与される。
1つの実施態様において、式Iの化合物は、抗炎症効果を有する薬物と併用して投与される。
1つの実施態様において、式Iの化合物は、癌治療及び癌予防のために採用される薬物と併用して投与される。
本発明の化合物と、1つ又はそれ以上の前述の化合物及び場合により1つ又はそれ以上の別の薬理学的に活性な物質との全ての好適な組合せは、本発明によって与えられた保護の範囲内にあるとされることは、理解されるであろう。
化合物の活性は以下のようにして試験した。
細胞性PPARαアッセイにおけるPPAR作動薬のEC50値の測定
原理
ヒトPPARαに結合して、それを作動薬の様式で活性化する物質の効力を、安定的にトランスフェクトされるHEK細胞株(HEK=ヒト胎児腎臓)(本明細書では、PPARαレポーター細胞株という)を使用して分析した。それは2つの遺伝子要素、即ち、ルシフェラーゼレポーター要素(pdeltaM−GAL4Luc−Zeo)及びPPARα融合タンパク質(GR−GAL4ヒトPPARα−LBD)、を含有しており、後者はPPARαリガンドに依存してルシフェラーゼレポーター要素の発現を媒介する。安定的に、構成的に発現する融合タンパク質GR−GAL4ヒトPPARα−LBDは、PPARαレポーター細胞株の細胞核において、GAL4タンパク質部分を介して、その細胞株のゲノムに安定的に組み込まれているルシフェラーゼレポーター要素の5’−上流のGAL4DNA結合モチーフに結合する。脂肪酸が枯渇したウシ胎仔血清(cs−FCS)をアッセイに使うと、PPARαリガンドを添加しない場合ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現は殆どない。PPARαリガンドは、PPARα融合タンパク質に結合し、活性化して、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を引き起こす。形成したルシフェラーゼは、適切な基質を介して化学発光により検出することができる。
細胞株の構築
PPARαレポーター細胞株は、2つのステップで調製された。先ず、ルシフェラーゼレポーター要素を構築し、HEK細胞に安定的にトランスフェクトした。この目的のために、酵母転写因子GAL4の5つの結合部位(各々の場合において、5’−CGGAGTACTGTCCTCCGAG−3’)を、68bp長の最小MMTVプロモーター(ジーンバンク・アクセッション番号V01175)の5’−上流にクローン化した。最小MMTVプロモーター部分は、RNAポリメラーゼIIによる充分な転写を可能にするためにCCAATボックスとTATA要素を含有している。GAL4−MMTV構築物のクローニングと配列決定は、Sambrook J.ら(Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載と同様にして行った。次いで、完全なホタルPhotinus pyralisのルシフェラーゼ遺伝子(ジーンバンク・アクセッション番号M15077)を、GAL4−MMTV要素の3’−下流にクローン化した。配列決定後、5つのGAL4結合部位、MMTVプロモーター及びルシフェラーゼ遺伝子からなるルシフェラーゼレポーター要素を、プラスミドpdeltaM−GAL4−Luc−Zeoを得るために、ゼオジン(zeozin)耐性を付与したプラスミドにサブクローン化した。このベクターを、Ausubel, F.M.ら (Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995) の記載に従ってHEK細胞にトランスフェクトした。次いで、ゼオジン含有培地(0.5mg/ml)を、ルシフェラーゼ遺伝子の非常に低い基底発現(basal expression)を示す、好適な安定細胞を選択するのに使用した。
第2のステップでは、PPARα融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARα−LBD)を、記載した安定細胞に導入した。この目的のために、最初に、グルココルチコイド受容体(ジーンバンク・アクセッション番号P04150)のN末端76アミノ酸をコードするcDNAを酵母転写因子GAL4(ジーンバンク・アクセッション番号P04386)のアミノ酸1−147をコード化するcDNA部分に連結した。ヒトPPARα受容体(アミノ酸S167−Y468:ジーンバンク・アクセッション番号S74349)のリガンド結合ドメインのcDNAをこのGR−GAL4構築物の3’末端にクローン化した。このようにして調製した融合構築物(GR−GAL4−ヒトPPARα−LBD)を、サイトメガロウイルスプロモーターによって、その中に構成的発現が可能なようにプラスミドpcDNA3(Invitrogen製)にサブクローン化した。このプラスミドを制限酵素エンドヌクレアーゼで線状化し、ルシフェラーゼレポーター要素を含有する前に記載した細胞クローンに安定的にトランスフェクトした。ルシフェラーゼレポーター要素を含有し、PPARα融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARα−LBD)を構成的に発現する、完成したPPARα−レポーター細胞株を、ゼオジン(0.5mg/ml)及びG418(0.5mg/ml)で選択することにより単離した。
アッセイ手順
PPARα−作動薬の活性は、以下に記載する3日間アッセイで測定される。
1日目
PPARα−レポーター細胞株を、以下の添加物が混合されているDMEM培地(#41965−039、Invitrogen製)で、80%密集まで培養する:10%cs−FCS(ウシ胎仔血清、#SH−30068.03、Hyclone製)、0.5mg/mlゼオジン(#R250−01、Invitrogen製)、0.5mg/mlG418(#10131−027、Invitrogen製)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140−122、Invitrogen製)及び2mM・L−グルタミン(#25030−024、Invitrogen製)。培養は、5%CO2存在下、細胞培養インキュベーター内で標準細胞培養瓶(#353112、Becton Dickinson製)中37℃で行った。80%密集細胞を、PBS(#14190―094、Invitrogen製)15mlで1度洗滌し、トリプシン溶液(#25300−054、Invitrogen製)3mlで、37℃、2分間処理し、既述のDMEM培地5mlに取り上げ、細胞計数器で計数する。500,000個の細胞/mlに希釈した後、35,000個の細胞を透明なプラスチック底の95ウエル・マイクロタイタープレート(#3610、Corning Costar製)の各ウエルに播種する。プレートを細胞培養インキュベーター内で、37℃、5%CO2で24時間培養する。
2日目
試験するPPARα−作動薬をDMSOに溶解し、10mMの濃度にする。この原液を、5%cs−FCS(#SH−30068.03、Hyclone製)、2mM・L−グルタミン(#25030−024、Invitrogen製)及び前記の抗生物質(ゼオジン、G418、ペニシリン及びストレプトマイシン)と混合したDMEM培地(#41965−039、Invitrogen製)で希釈する。
被検物質を10μMから100pMの範囲の11の異なった濃度で試験する。より強力な化合物は、1μMから10pMの濃度範囲又は100nMと1pMの間の濃度範囲で試験する。
1日目に播種したPPARα−レポーター細胞株の培地を、吸引により完全に除き、そして培地で希釈した被検物質を直ちに細胞に添加する。物質の希釈及び添加は、ロボット(Beckman FX)で行った。培地に希釈した被検物質の最終容積は、96ウエル・マイクロタイタープレートの1ウエル当たり100μlである。アッセイのDMSO濃度は、溶媒の細胞傷害効果を避けるために0.1%v/v以下である。
個々のプレートにおいてアッセイが機能していることを実証するために、11の異なった濃度に同様に希釈された、標準PPARα−作動薬を、各プレートに装填した。アッセイプレートを、インキュベーター内で、37℃、5%CO2存在下に24時間インキュベートする。
3日目
被検物質で処理したPPARα−レポーター細胞をインキュベーターから取り出し、培地を吸引して除く。96ウエル・マイクロタイタープレートの各ウエルにBright Glo試薬(Promega製)50μlをピペット操作で加えることにより、細胞を溶解する。暗所室温で10分間インキュベーション後、マイクロタイタープレートをルミノメーター(Trilux、Wallac製)で測定する。マイクロタイタープレートの各ウエルについての測定時間は1秒である。
評価
ルミノメーターからの生データを、マイクロソフト・エクセルのファイルに移す。PPAR作動薬の用量−効果プロット及びEC50値を、製造者(IDBS)によって規定されたようにXL.Fitプログラムを用いて計算する。
細胞性PPARγアッセイにおけるPPAR作動薬のEC50値の測定
原理
一過性トランスフェクション系を、PPAR作動薬の細胞性PPARγ活性を測定するのに採用する。それは、ルシフェラーゼレポータープラスミド(pGL3basic−5xGAL4−TK)を使用すること、及びPPARγ発現プラスミド(pcDNA3−GAL4−ヒトPPARγLBD)を使用することに基づいている。両プラスミドは、ヒト胎児由来腎臓細胞(HEK細胞)に一過性にトランスフェクトされる。次いで、レポータープラスミドのGAL4結合部位に結合する融合タンパク質GAL4−ヒトPPARγLBDの、これらの細胞中で発現される。PPARγ活性リガンドの存在下で、活性化された融合タンパク質GAL4−ヒトPPARγLBDは、ルシフェラーゼの基質を添加後化学発光シグナルの形態で検出することができる、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を誘発する。安定的にトランスフェクトされたPPARα−レポーター細胞株との違いとして、細胞性PPARγアッセイにおいて、2つの成分(ルシフェラーゼレポータープラスミド及びPPARγ発現プラスミド)は、HEK細胞に一時的にトランスフェクトされる。これは、PPARα融合タンパク質の安定で永久的な発現が細胞傷害性であるためである。
プラスミドの構築
ルシフェラーゼレポータープラスミドpGL3basic−5xGAL4−TKは、Promega社のベクターpGL3basicに基づいている。レポータープラスミドは、酵母転写因子GAL4の5つの結合部位(各結合部位は、配列5’−CTCGGAGGACAGTACTCCG−3’を有する)を、160bp長のチミジンキナーゼプロモーター部位(ジーンバンク・アクセッション番号AF027128)の5’上流と共に、pGL3basicにクローン化することによって調製される。チミジンキナーゼプロモーターの3’−下流は、既に使用されているプラスミドpGL3basicの構築物である、Photinus pyralis由来の完全なルシフェラーゼ遺伝子(ジーンバンク・アクセッション番号M15077)である。レポータープラスミドpGL3basic−5xGAL4−TKのクローン化及び配列決定は、Sambrook J. ら (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載に準じて行った。
PPARγ発現プラスミドpcDNA3−GAL4−ヒトPPARγLBDは、酵母転写因子GAL4(ジーンバンク・アクセッション番号P04386)のアミノ酸1−147をコードするcDNAを、サイトメガロウイルスプロモーターの3’−下流のプラスミドpcDNA3(Invitrogen製)に、第一にクローン化することによって調製された。引き続いて、GAL4DNA結合ドメインの3’−下流のヒトPPARγ受容体(アミノ酸I152−Y475;アクセッション番号g1480099)のリガンド結合ドメイン(LBD)のcDNAをクローン化した。PPARγ発現プラスミドpcDNA3−GAL4−ヒトPPARγLBDのクローン化及び配列決定を、Sambrook J.ら (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載に準じて再び行った。ルシフェラーゼレポータープラスミドpGL3basic−5xGAL4−TK及びPPARγ発現プラスミドpcDNA3−GAL4−ヒトPPARγLBDの他に、同様に細胞性PPARγアッセイに使用されるものは、リファレンスプラスミドpRL−CMV(Promeg製)及びプラスミドpBluescriptSK(+)(Stratagene製)である。これら4つのプラスミドの全ては、最小のエンドトキシン含量でプラスミドの品質を保証する、Qiagen社のプラスミド調製キットを用いて、HEK細胞へのトランスフェクション前に調製された。
アッセイの手順
PPARγ作動薬の活性は、以下に記載する4日間アッセイで測定される。トランスフェクション前に、HEK細胞を、以下の添加物と混合したDMEM培地(#41965−039、Invitrogen製)で培養される:10%FCS(#16000−044、Invitrogen製)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140−122、Invitrogen製)及び2mM・L−グルタミン(#25030−024、Invitrogen製)。
1日目
はじめに、DMEM培地に加えて前記の4つのプラスミド全てを含有するトランスフェクション培地である、溶液Aを調製する。アッセイ用に各96ウエル・マイクロタイタープレート当り溶液A3mlを作り上げるのに、以下の量が使用される:抗生物質及び無血清DMEM培地(#41965−039、Invitrogen製)2622μl、リファレンスプラスミドpRL−CMV(1ng/μl)100μl、ルシフェラーゼレポータープラスミドpGL3basic−5xGAL4−TK(10ng/μl)100μl、PPARγ発現プラスミドpcDNA3−GAL4−ヒトPPARγLBD(100ng/μl)100μl及びプラスミドpBluescriptSK(+)(500ng/μl)78μl。次いで、各96ウエル・マイクロタイタープレート当り、DMEM培地(#41965−039、Invitrogen製)1.9mlをPolyFectトランスフェクション試薬(Qiagen製)100μlと混合することによって、溶液B2mlを調製する。引き続いて、溶液A3mlを溶液B2mlと混合して溶液C5mlを作り、これは多数回ピペット操作することによって完全に混合し、室温で10分間インキュベートする。
容量175cm2の細胞培養瓶からの80%密集HEK細胞を、PBS(#14190−094、Invitrogen製)15mlで1回洗滌し、トリプシン溶液(#25300−054、Invitrogen製)3mlで37℃、2分間処理する。次いで、細胞を、10%FCS(#16000−044、Invitrogen製)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140−122、Invitrogen製)及び2mM・L−グルタミン(#25030−024、Invitrogen製)と混合したDMEM培地(#41965−039、Invitrogen製)15ml中に取りあげる。細胞懸濁液を細胞計数器で計数した後に、懸濁液を250,000細胞/mlに希釈する。この細胞懸濁液15mlを、1つのマイクロタイタープレート当り、溶液C5mlと混合する。懸濁液200μlを、透明なプラスチックの底を有する96ウエル・マイクロタイタープレート(#3610,Corning Costar製)の各ウエルに播種する。プレートを細胞培養インキュベーター中で、37℃にて、5%CO2存在下24時間インキュベートする。
2日目
試験されるPPAR作動薬をDMSOに溶解し、10mMの濃度にする。この原液を、2% Ultroser(#12039−012、Biosepra製)、1%ペニシリン−ストレプトマ
イシン溶液(#15140−122、Invitrogen)及び2mM・L−グルタミン(#25030−024、Invitrogen製)と混合したDMEM培地(#41965−039、Invitrogen製)に希釈する。被検物質を10μMから100pMの範囲の11の異なった濃度で試験する。より強力な化合物は、1μMから10pMの濃度範囲で試験する。
1日目にトランスフェクトし、播種したHEK細胞の培地を、吸引により完全に除き、そして培地で希釈した被検物質を直ちに細胞に添加する。物質の希釈及び添加は、ロボット(Beckman FX)で行った。培地に希釈した被検物質の最終体積は、96ウエル・マイクロタイタープレートの1ウエル当たり100μlである。個々のプレートにおいてアッセイが機能していることを実証するために、11の異なった濃度に同様に希釈された標準PPARγ−作動薬を、各プレートに装填した。アッセイプレートを、インキュベーター内で、37℃、5%CO2存在下に48時間インキュベートする。
4日目
吸引によって培地を除いた後、Dual-GloTM 試薬(Dual-GloTM ルシフェラーゼ・アッセ
イシステム、Promega製)50μlを、細胞を溶解し、細胞中に形成されたホタル・ルシフェラーゼ (Photinus pyralis) の基質を与えるために、製造者の使用説明書に従って各ウエルに加えた。暗所室温にて10分間インキュベーションの後、ホタル・ルシフェラーゼ媒介化学発光を、測定器で測定する(測定時間/ウエル:1秒、Trilux、Wallac製)。次いで、Dual-GloTM Stop & Glo試薬(Dual-GloTM ルシフェラーゼ・アッセイシステム、Promega製)50μlを、ホタル・ルシフェラーゼの活性を停止させ、リファレンスプラスミドpRL−CMVによって発現するレニラ(Renilla、ウミシイタケ)ルシフェラーゼの基質を与えるために、各ウエルに加える。暗所室温で更に10分間インキュベーションの後に、レニラ・ルシフェラーゼによって媒介される化学発光を、測定器で1秒/ウエルで再び測定する。
評価
ルミノメーターからの生データを、マイクロソフト・エクセルのファイルに移す。ホタル/レニラルシフェラーゼ活性比を、マイクロタイタープレートの1ウエルから導かれる各測定について、決定する。PPAR作動薬の用量−効果プロット及びEC50値を、製造者(IDBS)によって規定されたようにXL.Fitプログラムによる比から計算する。
いくつかの本発明の式Iの化合物の活性についての結果を、以下の表Iに示す。
Figure 2008509891
Figure 2008509891
式Iの本発明の化合物は、PPARα受容体及びPPARγ受容体を活性化し、それ故に、例えば、臨床に使用されているフィブラート(例えば、J.-Ch. Fruchard et al.,: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 2001; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000; I. Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254を参照)と同様に、身体のトリグリセリドの低下をもたらすことが表Iから明らかである。
〔実施例〕
以下に詳細に示す実施例は、限定することなく、本発明を例示に資するものである。
Figure 2008509891
方法
式Iの本発明の化合物は、以下の反応スキームに従って得ることができる。
方法A:
Figure 2008509891
化合物A−1の第二級ヒドロキシル基を保護し(例えば、PG=TBDPSでは;TBDPSCl及びイミダゾールと、DMF中、室温で撹拌することにより、又はPG=THPでは;ジヒドロピラン及びトルエンスルホン酸一水和物と、ジクロロメタン中、室温で撹拌することにより)、化合物A−2(ここで、R6は上記の意味を有する)を得る。A−2を、リチウムアルミニウムヒドリドで、エタノール溶媒中還元し、化合物A−3を得る。化合物A−3は、化合物A−4(ここで、A−4は、2−ハロ酢酸及びアルコールR6−OHのエステルであって、R6は上記の意味を有し、ハロゲンは塩素、臭素、又はヨウ素であり得る)と反応させ、化合物A−5を得る。化合物A−5を、リチウムアミド塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウム−2,2,5,5−テトラメチルピロリジド)及び一般式R4Xのアルキルハライド(ここで、R4は上記の意味を有し、そしてハロゲンは塩素、臭素、又はヨウ素であり得る)とエーテル性溶媒中、低温で反応させる。この様にして得られた化合物を、リチウムアミド塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウム−2,2,5,5−テトラメチルピロリジド)及び一般式R5Xのアルキルハライド(ここで、R5は、上記の意味を有し、そしてハロゲンは塩素、臭素、又はヨウ素であり得る)とエーテル性溶媒中、低温で反応させ、化合物A−6を得る。A−6から保護基を脱離させ(PG=TBDPSの場合、THF中でテトラブチルアンモニウムフルオリドにより、又はPG=THPの場合、メタノール中のトルエンスルホン酸により)、一般式A−7の化合物を得る。化合物A−7を、塩基(例えば、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシド)及び化合物A−8(方法Aを参照)(ここで、R1、R2及びR3は上記の意味を有する)とエーテル性溶媒中で反応させ、化合物A−9を得る。化合物A−9は、R6が第一級又は第二級アルキル基である場合、メタノール中の塩基により、又はR6が第三級アルキル基の場合、不活性溶媒中の無水の酸(例えば、ジオキサン中の塩化水素又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸)により、加水分解されて酸A−10となる。
エナンチオマー的に純粋な化合物は、エナンチオマー的に純粋なエステルA−1から出発して合成される。
実施例1〜21は、この方法により合成することができる。
ここで使われている略号は、以下を意味する。
Ac:アセチル;
Bn:ベンジル;
Bu:ブチル;
iBu:イソブチル;
tBu:tert−ブチル;
BuLi:n−ブチルリチウム;
Bz:ベンゾイル;
Cy:シクロヘキシル;
DCI:直接化学イオン化(質量スペクトルにおいて);
DCM:ジクロロメタン;
DHP:2,3−ジヒドロピラン;
DMAP:4−N,N−ジメチルアミノピリジン;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
EA:酢酸エチル;
EDC:N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド×HCl;
EI:電子衝撃イオン化(質量スペクトルにおいて)
equiv.:当量;
ESI:電子スプレーイオン化(質量スペクトルにおいて);
Et:エチル;
h:時間;
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート;
HOBt:1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール×H2O;
HPLC:高圧、高速液体クロマトグラフィー;
LC−MS:液体クロマトグラフィー−質量分析;
Me:メチル;
MS:質量分析;
MsCl:メタンスルホニルクロリド;
MTBE:tert−ブチルメチルエーテル;
NMR:核磁気共鳴スペクトル;
Pd/C:炭素上パラジウム;
Ph:フェニル;
iPr:イソプロピル;
nPr:n−プロピル;
Rf:保持率(薄層クロマトグラフィーにおいて);
RT:室温;
sat.:飽和;
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド;
TBAI:テトラブチルアンモニウムヨージド
TBDPSCl:tert−ブチルジフェニルシリルクロリド;
TBDMSCl:tert−ブチルジメチルシリルクロリド;
TFA:トリフルオロ酢酸;
THF:テトラヒドロフラン;
THP:テトラヒドロピラニル;
TLC:薄層クロマトグラフィー;
Tr:トリチル;
TsOH:トルエンスルホン酸;
その他の化合物は、上記の方法に従って製造することができる。
一般式A−8の化合物のビルディングブロック合成:
Figure 2008509891
ジエチルケトンを亜硝酸イソアミル及びHClとジエチルエーテル中で反応させ、ペンタン−2,3−ジオン2−オキシム(G. Buechi, J. Galindo, J.Org.Chem. (1991) 56(8), 2605-2606)を得る。後者を酢酸中で、p−メチルベンズアルデヒド及びHClと反応させ、5−エチル−4−メチル−2−p−トリルオキサゾール3−オキシド(P. M. Weintraub, J. Med. Chem. (1972) 15(4), 419-420)を得る。この化合物をホスホリルクロリドと一緒にクロロホルム中で沸騰させ、4−クロロメチル−5−エチル−2−p−トリルオキサゾール(M. S. Malamas, R. P. Carlson, D. Grimes, R. Howell, K. Glaser, I. Gunawan, J. A. Nelson, M. Kanzelberger, U. Shah, D. A. Hartman, J. Med. Chem. (1996) 39(1), 237-245)を得る。この化合物をアセトン中、ヨウ化ナトリウムと還流下で加熱し、5−エチル−4−ヨードメチル−2−p−トリルオキサゾール(A., Zlatkov,
P., Peikov, J., Rodriguez-Alvarez, N., Danchev, I., Nikolova, J., Mitkov, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. (2000) 35(10), 941-948)を得る。
以下のビルディングブロックは、表IIIで図示した前駆体から、この合成と同様に得られる。
Figure 2008509891
Figure 2008509891
〔実施例1〕
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−メトキシフェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸
Figure 2008509891
(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸イソプロピル
Figure 2008509891
(1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸イソプロピル(20.0g)及びジヒドロピラン(9.94g)を、ジクロロメタン(100ml)に溶解し、そして室温で、トルエンスルホン酸一水和物を加えた。溶液を室温で終夜放置し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えた。有機相を分離し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で、次いで、水で一回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸イソプロピル(28.0g)を褐色の油状物質として得た。
(1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸イソプロピルの合成は、L.
Fonteneau, S.Rosa, D. Buisson, Tetrahedron: Asymmetry (2002), 13(6), 579-585に記載されている。
1H−NMR(500MHz,DMSO):δ=4.82−4.92(m,1H);4.61−4.64及び4.68−4.72(m,1H,THP−CH(OR)2);3.70−3.80(m,1H);3.49−3.58(m,1H);3.35−3.46(m,1H);2.20−2.36(m,1H);2.04−2.16(m,1H),0.97−2.0(m,13H);1.15−1.19(2d,6H)。
[(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシル]メタノール
Figure 2008509891
(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸イソプロピル(47g)を、0℃で、THF中のリチウムアルミニウムヒドリド(13.2g)の懸濁液に滴下しながら加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで0℃で、酢酸エチル(68ml)、引き続いて、水(62.6ml)に溶解した水酸化ナトリウム(55.6g)を加えた。次いで、メタノール(50ml)を加え、混合物を、沈殿物が白色になるまで撹拌した。硫酸マグネシウム(50g)を懸濁液に加え、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、これにより更に硫酸マグネシウムが沈殿した。MTBEで完全に沈殿させ、濾別した。蒸留で溶媒を除去し、[(1R,3S)−3−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ]シクロヘキシル]メタノール(34g)を、淡黄色の油状物質として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO):δ=4.67−4.72(m,1H);4.36−4.42(m,1H);3.73−3.81(m,1H);3.44−3.52(m,1H);3.37−3.44(m,1H);3.16−3.27(m,2H);1.84−2.04(m 2H);1.66−1.75(m,2H),1.54−1.64(m,2H);1.32−1.51(m,4h);1.08−1.30(m,2H);0.67−1.02(m,3H)。
[(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]酢酸tert−ブチル
Figure 2008509891
[(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシル]メタノール(34g)、ブロモ酢酸tert−ブチル(100g)、テトラブチルアンモニウム・硫酸水素塩(16.2g)及びテトラブチルアンモニウムヨージド(5.9g)をトルエン(250ml)に溶解し、10℃(氷−水浴)において、水(80ml)中の水酸化ナトリウム(63.5g)の溶液を加え、混合物を、10℃で、8時間、激しく撹拌(KPGパドル撹拌機)した。MTBE及び水を加え、相を分離した。水相をMTBEで2回抽出し、集めた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘプタン/酢酸エチル:勾配)上のクロマトグラフィーで精製した。これにより、[(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]酢酸tert−ブチル(36.4g)及び[(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシル]メタノール(6.8g)を淡黄色油状物質として得た。
C18H32O5(328.22);MS(CI+):329(3)[MH+],245.2(100)[MH+−C5H8O],189.2(50)[MH+−C5H8O−C4H8]。
2−メチル−2−[(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]プロピオン酸tert−ブチル
Figure 2008509891
2MのリチウムジイソプロピルアミドのTHF溶液(100ml)を、THF(250ml)中の[(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]酢酸tert−ブチル(30g)の溶液に、−78℃で加えた。その間温度を−55℃以上に上げなかった。溶液をこの温度で10分間撹拌し、その後、−10℃に温め、そしてこの温度で更に15分間撹拌し、その後、溶液を再度−78℃に冷却し、ヨウ化メチル(17.1ml)を滴下しながら加えた。溶液を−10℃に温め、次いで、塩化アンモニウム飽和溶液及びMTBEを加えた。相を分離し、有機相を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、集めた水相をMTBEでもう1回抽出し、次いで集めた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
2MのリチウムジイソプロピルアミドのTHF溶液(87ml)を、この様にして得られた残留物のTHF(217ml)溶液に−78℃で加え、その間温度を−55℃以上に上げなかった。溶液をこの温度で10分間撹拌し、次いで−10℃に温め、更に15分間この温度で撹拌し、その後、溶液を再び−78℃に冷却し、ヨウ化メチル(14.7ml)を滴下しながら加えた。溶液を−10℃に温め、次いで、塩化アンモニウム飽和溶液及びMTBEを加えた。相を分離し、有機相を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、集めた水相をMTBEでもう一度抽出し、集めた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、2−メチル−2−[(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]プロピオン酸tert−ブチル(29g)を黄色の油状物質として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO):δ=4.68−4.72(m,1H);3.74−3.80(m,1H);3.44−3.53(m,1H);3.38−3.44(m,1H);3.13−3.17(m,1H);3.06−3.12(m,1H);1.70−2.06(m,2H);0.73−1.76(m,13H);1.42(s,9H),1.27(s,6H)。
2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルプロピオン酸tert−ブチル
Figure 2008509891
2−メチル−2−[(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]プロピオン酸tert−ブチル(29g)を、イソプロパノール(150ml)に溶解し、トルエンスルホン酸一水和物(2.3g)を加えた。トルエンスルホン酸を完全に溶解した後、溶液を4日間放置し、その後、重炭酸ナトリウム飽和溶液と混合し、一部濃縮した。残留物をMTBE/水に取り込み、相を分離し、水相をMTBEで抽出し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘプタン/酢酸エチル=3/1を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルプロピオン酸tert−ブチル(13,8g)を黄色の油状物質として得た。
C15H28O4(272.20);MS(CI+):273.4(24)[MH+],217.2(100)[MH+−C4H8],199(18),113(19)。
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸tert−ブチル
Figure 2008509891
2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルプロピオン酸tert−ブチル(200mg)をMTBE中の溶液として、MTBE(10ml)中の水素化ナトリウム(65mg)(60質量%/鉱油中)の懸濁液に滴下しながら加えた。ガスの発生が止んだ後、4−ヨードメチル−5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール(503mg)をMTBEの溶液として加え、そして懸濁液を還流下で終夜加熱した。酢酸エチル(MTBEを使うこともできる)を、反応混合物に加え、混合物を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲル(ヘプタン/酢酸エチル:勾配)上のクロマトグラフィーに付し、2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸tert−ブチル(323mg)を黄色の油状物質として得た。
C28H41NO6(487.64):LCMS(ESI):488.41[MH+]。
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸
Figure 2008509891
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸tert−ブチル(300mg)を、トリフルオロ酢酸(1ml)中で、室温で終夜放置した。溶液を完全に蒸発させ、水を残留物に加え、そして、pHを、重炭酸ナトリウム溶液を用いて、3に調整した。溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲル(ジクロロメタン/メタノール:勾配溶出液)上のクロマトグラフィーに付し、2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸(256mg)を、黄色の樹脂状物質として得た。
C24H33NO6(431.53):LCMS(ESI):432.1[MH+]。
〔実施例2〕
2−[(1R,3S)−3−(5−エチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]−2−メチルプロピオン酸
Figure 2008509891
2−[(1R,3S)−3−(5−エチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]−2−メチルプロピオン酸を、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルプロピオン酸tert−ブチル及び4−ヨードメチル−5−エチル−2−p−トリルオキサゾールから実施例1と類似の方法で得た。
C24H33NO5(415.24):LCMS(ESI):416.39[MH+]。
〔実施例3〕
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−イソブチルフェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸
Figure 2008509891
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−イソブチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸を、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルプロピオン酸tert−ブチル及び4−ヨードメチル−5−エチル−2−(4−イソブチルフェニル)オキサゾールから、実施例1と類似の方法で得た。
C27H39NO5(457.28):LCMS(ESI):458.43[MH+]。
〔実施例4〕
2−{(1R,3S)−3−(5−エチル−2−(ナフタ−2−イル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸
Figure 2008509891
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(ナフタ−2−イル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸を、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルプロピオン酸tert−ブチル及び5−エチル−4−ヨードメチル−2−(ナフチル−2−イル)オキサゾールから実施例1と類似の方法で得た。
C27H33NO5(451.24):LCMS(ESI):452.19[MH+]。
〔実施例5〕
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸
Figure 2008509891
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸を、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルプロピオン酸tert−ブチル及び5−エチル−4−ヨードメチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールから実施例1と類似の方法で得た。
C24H30F3NO5(469.21):LCMS(ESI):470.20[MH+]。
〔実施例6〕
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸
Figure 2008509891
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸を、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルプロピオン酸tert−ブチル及び5−エチル−4−ヨードメチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾールから実施例1と類似の方法で得た。
C26H37NO5(443.27):LCMS(ESI):488.72[M+HCOO]。
〔実施例7〕
2−メチル−2−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(ナフタ−2−イル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}プロピオン酸
Figure 2008509891
2−メチル−2−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(ナフタ−2−イル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}プロピオン酸を、2−(1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルプロピオン酸tert−ブチル及び5−メチル−4−ヨードメチル−2−(ナフタ−2−イル)オキサゾールから実施例1と類似の方法で得た。
C26H31NO5 (437.22):LCMS(ESI):438.17[MH+]。
〔実施例8〕
2−{cis−3−[5−イソプロピル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸
Figure 2008509891
ラセミ体の、2−{cis−3−[5−イソプロピル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸を、ラセミ体の2−(cis−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルプロピオン酸tert−ブチル及び4−ヨードメチル−2−(3−メトキシフェニル)−5−イソプロピルオキサゾールから実施例1と類似の方法で得た。
C25H35NO6(445.25):LCMS(ESI):446.27[MH+]。
〔実施例9〕
2−{(1R,3S)−3−[5−イソプロピル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸
Figure 2008509891
2−{(1R,3S)−3−[5−イソプロピル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸を、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルプロピオン酸tert−ブチル及び4−ヨードメチル−2−(3−メトキシフェニル)−5−イソプロピルオキサゾールから実施例1と類似の方法で得た。
C25H35NO6(445.25):LCMS(ESI):446.27[MH+]。
〔実施例10〕
2−メチル−2−[(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]ペンタ−4−エン酸tert−ブチル
Figure 2008509891
2−メチル−2−[(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]ペンタ−4−エン酸tert−ブチルを、[(1R,3S)−3(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]酢酸tert−ブチル、ヨウ化メチル、臭化アリル及びリチウムジイソプロピルアミドから、実施例1における、2−メチル−2−[(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]プロピオン酸tert−ブチルの合成と類似の方法で、2つのジアステレオマーの混合物として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO):δ=5.65−5.76(m,1H),5.04−5.13(m,2H),4.68−4.72(m,1H);3.73−3.80(m,1H);3.44−3.53(m,1H);3.38−3.44(m,1H);3.06−3.23(m,2H);2.55−2.63(m,1H);2.32−2.45(m,2H);1.70−2.06(m,2H);0.73−1.76(m,12H);1.42(s,9H);1.22(s,3H)。
2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルペンタ−4−エン酸tert−ブチル
Figure 2008509891
2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルペンタ−4−エン酸tert−ブチルを、2−メチル−2−[(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]ペンタ−4−エン酸tert−ブチル及びトルエンスルホン酸一水和物から、実施例1における、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルプロピオン酸tert−ブチルの合成と類似の方法で2つのジアステレオマーの混合物として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO):δ=5.65−5.76(m,1H),5.04−5.13(m,2H),4.45−4.48(m,1H);3.29−3.36(m,1H);3.06−3.20(m,2H);2.31−2.44(m,2H);1.65−1.93(m,2H);1.55−1.70(m,2H);1.07−1.52(m,2H);0.95−1.06(m,1H),0.71−0.86(m,2H);1.41(s,9H);1.22(s,3H)。
2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルペンタン酸tert−ブチル
Figure 2008509891
2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルペンタ−4−エン酸tert−ブチル(2.4g)を、酢酸エチル(15ml)に溶解し、そして、次いでオートクレーブにH2を吹きつけ、そして溶液を水素圧3bar、室温で終夜撹拌した。触媒を、Celiteを通して濾別し、濾液を濃縮し、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルペンタン酸tert−ブチル(2.3g)を2つのジアステレオマーの混合物として、淡黄色の油状物質として得た。
C17H32O4(300.44);MS(CI+):301.5(24)[MH+],245.4(100)[MH+−C4H8],227(18),113(58)。
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルペンタン酸tert−ブチル
Figure 2008509891
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルペンタン酸tert−ブチルを、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルペンタン酸tert−ブチル及び4−ヨードメチル−5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾールから、実施例1における、2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸tert−ブチルの合成と類似の方法で、2つのジアステレオマーの混合物として得た。
C30H45NO6(515.32):LCMS(ESI):516.41[MH+]。
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルペンタン酸
Figure 2008509891
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルペンタン酸を、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルペンタン酸tert−ブチル及びトリフルオロ酢酸から、実施例1における、2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸の合成と類似の方法で、2つのジアステレオマーの混合物として得た。
C26H37NO6(459.26):LCMS(ESI):459.58[MH+]。
〔実施例11〕
2−[(1R,3S)−3−(5−エチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]−2−メチルペンタン酸
Figure 2008509891
2−[(1R,3S)−3−(5−エチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]−2−メチルペンタン酸を、 2((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルペンタン酸tert−ブチル及び4−ヨードメチル−5−エチル−2−p−トリルオキサゾールから、実施例10と類似の方法で、2つのジアステレオマーの混合物として得た。
C26H37NO5(443.27):LCMS(ESI):488.53[M+HCOO]。
〔実施例12〕
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−イソブチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルペンタン酸
Figure 2008509891
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−イソブチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルペンタン酸を、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルペンタン酸tert−ブチル及び4−ヨードメチル−5−エチル−2−(4−イソブチルフェニル)オキサゾールから、実施例10と類似の方法で、2つのジアステレオマーの混合物として得た。
C29H43NO5(485.31):LCMS(ESI):485.49[MH+]。
〔実施例13〕
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(ナフタ−2−イル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルペンタン酸
Figure 2008509891
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(ナフタ−2−イル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルペンタン酸を、2((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルペンタン酸tert−ブチル及び5−エチル−4−ヨードメチル−2−(ナフタ−2−イル))オキサゾールから実施例10と類似の方法で、2つのジアステレオマーの混合物として得た。
C29H37NO5(479.27):LCMS(ESI):524.52[M+HCOO]。
〔実施例14〕
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]−2−メチルペンタン酸
Figure 2008509891
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルペンタン酸を、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルペンタン酸tert−ブチル及び5−エチル−4−ヨードメチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾールから実施例10と類似の方法で、2つのジアステレオマーの混合物として得た。
C29H37NO5(479.27):LCMS(ESI):524.52[M+HCOO]。
〔実施例15〕
2−メチル−2−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(ナフタ−2−イル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}ペンタン酸
Figure 2008509891
2−メチル−2−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(ナフタ−2−イル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}ペンタン酸を、
2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルペンタン酸tert−ブチル及び5−メチル−4−ヨードメチル−2−(ナフタ−2−イル)オキサゾールから、実施例10と類似の方法で、2つのジアステレオマーの混合物として得た。
C28H35NO5(465.25):LCMS(ESI):510.57[M+HCOO]。
〔実施例16〕
2−メチル−3−フェニル−2−[(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]プロピオン酸tert−ブチル
Figure 2008509891
2−メチル−3−フェニル−2−[(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−シクロヘキシルメトキシ]プロピオン酸tert−ブチルを、[(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]酢酸tert−ブチル、ヨウ化メチル、臭化ベンジル及びリチウムジイソプロピルアミドから、実施例1における、2−メチル−2−[(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]プロピオン酸tert−ブチルの合成と類似の方法で、2つのジアステレオマーの混合物として得た。
C26H40O5(432.29):LCMS(ESI):450.34(13)[M++H2O];349.25(22)[M−C5H8O];293.17(100)[M−C5H8O−C4H8]。
2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸tert−ブチル
Figure 2008509891
2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸tert−ブチルを、2−メチル−3−フェニル−2−[(1R,3S)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]プロピオン酸tert−ブチル及びトルエンスルホン酸一水和物から、実施例1における、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチルプロピオン酸tert−ブチルの合成と類似の方法で、2つのジアステレオマーの混合物として得た。C21H32O4(348.23);MS(CI+):349.6(38)[MH+],293.4(100)[MH+−C4H8],247.4(18),113.4(19)。
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルメトキシ}−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸tert−ブチル
Figure 2008509891
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルメトキシ}−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸tert−ブチルを、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−3フェニルプロピオン酸tert−ブチル及び4−ヨードメチル−5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾールから、実施例1における、2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸tert−ブチルの合成と類似の方法で、2つのジアステレオマーの混合物として得た。
C34H45NO6(563.32):LCMS(ESI):564.46[MH+]。
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸
Figure 2008509891
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸を、2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸tert−ブチル及びトリフルオロ酢酸から、実施例1における、2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチルプロピオン酸の合成と類似の方法で、2つのジアステレオマーの混合物として得た。
C30H37NO6(507.26):LCMS(ESI):508.40[MH+]。
〔実施例17〕
2−[(1R,3S)−3−(5−エチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸
Figure 2008509891
2−[(1R,3S)−3−(5−エチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸を、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸tert−ブチル及び4−ヨードメチル−5−エチル−2−p−トリルオキサゾールから、実施例10と類似の方法で、2つのジアステレオマーの混合物として得た。
C30H37NO5(491.27):LCMS(ESI):492.40[MH+]。
〔実施例18〕
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−イソブチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸
Figure 2008509891
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−イソブチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸を、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸tert−ブチル及び4−ヨードメチル−5−エチル−2−(4−イソブチルフェニル)オキサゾールから、実施例10と類似の方法で、2つのジアステレオマーの混合物として得た。
C33H43NO5(533.31):LCMS(ESI):534.45[MH+]。
〔実施例19〕
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(ナフタ−2−イル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸
Figure 2008509891
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(ナフタ−2−イル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸を、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸tert−ブチル及び5−エチル−4−ヨードメチル−2−(ナフタ−2−イル)オキサゾールから、実施例10と類似の方法で、2つのジアステレオマーの混合物として得た。
C33H37NO5(527.27):LCMS(ESI):528.40[MH+]。
〔実施例20〕
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸
Figure 2008509891
2−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸を、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸tert−ブチル及び5−エチル−4−ヨードメチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾールから、実施例10と類似の方法で、2つのジアステレオマーの混合物として得た。
C32H41NO5(519.30):LCMS(ESI):564.59[M+HCOO]。
〔実施例21〕
2−メチル−2−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(ナフタ−2−イル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−3−フェニルプロピオン酸
Figure 2008509891
2−メチル−2−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(ナフタ−2−イル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ}−3−フェニルプロピオン酸を、2−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸tert−ブチル及び5−メチル−4−ヨードメチル−2−(ナフタ−2−イル)オキサゾールから、実施例10と類似の方法で、2つのジアステレオマーの混合物として得た。
C32H35NO5(513.25):LCMS(ESI):514.38[MH+]。

Claims (16)

  1. 式I:
    Figure 2008509891
    [ここで、
    R1は、H、(C1−C6)−アルキルであり;
    R2は、H、O−(C1−C3)−アルキル、CF3であり;又は
    R1及びR2は、フェニル環と一緒になって、縮合したナフチルであり;
    R3は、(C1−C6)−アルキルであり;
    R4は、(C1−C6)−アルキル、ベンジルであり;
    R5は、H、(C1−C6)−アルキルである]
    の化合物、並びにその生理学的に許容される塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体。
  2. R1は、H、メチル、プロピル又はブチルであり;
    R2は、H、メトキシ、CF3であり;又は
    R1及びR2は、フェニル環と一緒になって、縮合したナフチルであり;
    R3は、メチル、エチル又はプロピルであり;
    R4は、メチル、プロピル又はベンジルであり;そして
    R5は、Hである;
    請求項1に記載の式Iの化合物。
  3. R1又はR2がHである、請求項1又は2に記載の式Iの化合物。
  4. R4がメチルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
  5. 請求項1〜4のいずれか1項に記載の1つ又はそれ以上の式Iの化合物を含む医薬。
  6. 請求項1〜4のいずれか1項に記載の1つ又はそれ以上の式Iの化合物、及び代謝障害又はそれに伴う障害に対し有利な効果を有する1つ又はそれ以上の有効成分を含む医薬。
  7. 請求項1〜4のいずれか1項に記載の1つ又はそれ以上の式Iの化合物、及び1つ又はそれ以上の抗糖尿病薬を含む医薬。
  8. 請求項1〜4のいずれか1項に記載の1つ又はそれ以上の式Iの化合物、及び1つ又はそれ以上の脂質調節剤を含む医薬。
  9. 脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療及び/又は予防のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
  10. インスリン抵抗性が関与する障害の治療及び/又は予防のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
  11. 糖尿病及びそれに関連する続発症の治療及び/又は予防のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
  12. 異常脂質血症及びそれらの続発症の治療及び/又は予防のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
  13. 代謝症候群に関連する状態の治療及び/又は予防のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
  14. 脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療及び/又は予防のための、少なくとも更に1つの有効成分と組み合わせた、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  15. インスリン抵抗性が関与する障害の治療及び/又は予防のための、少なくとも更に1つの有効成分と組み合わせた、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  16. 有効成分を薬学的に好適な担体と混合すること、及びこの混合物を投与に好適な形態にすることを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の1つ又はそれ以上の化合物を含む医薬を製造する方法。
JP2007525215A 2004-08-14 2005-07-30 高脂血症及び糖尿病の治療のためのpparリガンド(ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体)として使用される2−{3−[2−(フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルメトキシ}−プロピオン酸誘導体 Abandoned JP2008509891A (ja)

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