CN100398537C - 包含生物等排性羧酸基团的环烷基衍生物、其制备方法以及其作为药物的用途 - Google Patents

包含生物等排性羧酸基团的环烷基衍生物、其制备方法以及其作为药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含生物等排性羧酸基团的环烷基衍生物及其生理学上可接受的盐和生理功能衍生物。公开了式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐和制备方法，其中各基团具有所示含义。所述化合物适合于治疗和/或预防脂肪酸代谢紊乱、葡萄糖利用受损和胰岛素抗性在其中起作用的紊乱。

Description

包含生物等排性羧酸基团的环烷基衍生物、其制备方法以及其作为药物的用途
本发明涉及具有生物等排性羧酸基团的环烷基衍生物以及它们生理学上可接受的盐和生理功能衍生物。
具有相似结构的化合物在现有技术中已被描述用于治疗高脂血和糖尿病(WO 2000/64876)。
本发明的目的是提供这样的化合物，它们允许可治疗性利用的脂类和/或碳水化合物代谢的调控，因而适合于预防和/或治疗诸如2型糖尿病和动脉粥样硬化及其各种后遗症等的疾病。
出人意料的是，已经发现一系列调控PPAR受体活性的化合物。确切而言，这些化合物适合于活化PPARα和PPARγ，并且相对活化程度因化合物而异。
因此，本发明涉及式I化合物和它们生理学上可接受的盐，
其中：
环A  是(C3-C8)-环烷二基或(C3-C8)-环烯二基，其中在该环烷二基环或环烯二基环中，一个或多个碳原子可以被氧原子代替；
R1，R2  彼此独立地是H、F、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、O-苯基、OH或NO2；或者
R1和R2  相邻近并与苯基环一起是稠合的不饱和或者完全或部分饱和的二环(C9-C12)-芳基或(C9-C11)-杂芳基环系；
R3  是H、CF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基或苯基；
X  是(C1-C6)-链烷二基，其中该链烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子代替；
Y  是(C1-C6)-链烷二基或(C1-C6)-链烯二基，其中该链烷二基或链烯二基中的一个或多个CH2基团可以被O、CO、S、SO或SO2代替，并且链烷二基或链烯二基可以是未取代的或者被OH取代；
环B  是苯基，它可以被NO2、Cl、CN、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或四唑单-或二-取代；或者是吡咯烷-2-酮，它另外在环中含有氮或硫原子，被氧代或硫代取代，并且可以在氮原子上被R4取代；
R4  是(C1-C6)-烷基、苯基、苄基。
优选如下的式I化合物和它们生理学上可接受的盐，其中：
环A  是(C3-C8)-环烷二基或(C3-C8)-环烯二基，其中在该环烷二基环或环烯二基环中，一个碳原子可以被氧原子代替；
R1，R2彼此独立地是H、F、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、O-苯基、OH或NO2；或者
R1和R2相邻近并与苯基环一起是稠合的不饱和或者完全或部分饱和的二环(C9-C12)-芳基或(C9-C11)-杂芳基环系；
R3是H、CF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或苯基；
X  是(C1-C6)-链烷二基，其中该链烷二基中的一个碳原子可以被氧原子代替；
Y  是(C1-C6)-链烷二基或(C1-C6)-链烯二基，其中该链烷二基或链烯二基中的一个或两个CH2基团可以被O、CO、S、SO或SO2代替，并且链烷二基或链烯二基可以是未取代的或者被OH取代；
环B  是苯基，它可以被NO2、Cl、CN、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或四唑单-或二-取代；或者是
吡咯烷-2-酮，它另外在4-位含有氮或硫原子，在5-位被氧代或硫代取代，并且可以在N1-原子上被R4取代；
R4  是(C1-C6)-烷基、苯基、苄基。
特别优选如下的式I化合物和它们生理学上可接受的盐，其中：
环A  是(C3-C8)-环烷二基，其中一个碳原子可以被氧原子代替；
R1，R2  彼此独立地是H、F、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、O-苯基、OH或NO2；或者
R1和R2相邻近并与苯基环一起是稠合的不饱和或者完全或部分饱和的二环(C9-C12)-芳基或(C9-C11)-杂芳基环系；
R3  是H、CF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或苯基；
X  是(C1-C6)-链烷二基，其中C1原子被氧原子代替；
Y  是(C1-C6)-链烷二基或(C1-C6)-链烯二基，其中该链烷二基或链烯二基中的一个或两个CH2基团可以被O、CO或SO2代替，
并且链烷二基或链烯二基可以被OH取代；
环B  是苯基，它可以被NO2、Cl、CN、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或四唑单-或二-取代；或者是
吡咯烷-2-酮，它另外在4-位含有氮或硫原子，在5-位被氧代或硫代取代，并且可以在N1-原子上被R4取代；
R4  是(C1-C6)-烷基、苯基、苄基。
非常特别优选如下的式I化合物和它们生理学上可接受的盐，其中：
环A  是环己-1，3-二基；
R1，R2  彼此独立地是H、F、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、O-苯基、OH或NO2；或者
R1和R2相邻近并与苯基环一起是稠合的不饱和二环(C9-C10)-芳基或
(C9-C10)-杂芳基环系；
R3  是H、CF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或苯基；
X  是CH2-O；
Y  是(C1-C4)-链烷二基、O-(C1-C4)-链烷二基、(C1-C4)-链烯二基、O-(C1-C4)链烯二基、O-SO2或O-CO，其中链烷二基可以被OH取代；
环B  是苯基，它可以被NO2、Cl、CN、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或四唑单-或二-取代；或者是
噻唑烷-1，4-二酮，它可以在N3-原子上被R4取代；R4是(C1-C6)-烷基、苯基、苄基；
或者非常特别优选如下的式I化合物和它们生理学上可接受的盐，其中：
环A  是环己-1，3-二基；
R1，R2  彼此独立地是H、F、Br、CF3、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；或者
R1和R2与苯基环一起是萘基；
R3  是(C1-C6)-烷基、(C5-C6)-环烷基或苯基；
X  是CH2-O；
Y  是(C1-C4)-链烷二基、O-(C1-C4)-链烷二基、(C1-C4)-链烯二基、O-(C1-C4)链烯二基、O-SO2或O-CO，其中链烷二基可以被OH取代；
环B  是苯基，它可以被NO2、Cl、CN、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或四唑单-或二-取代；或者
环B  是噻唑烷-2，4-二酮，它可以在N3-原子上被R4取代；
R4  是(C1-C6)-烷基、苯基、苄基。
还非常特别地强调这样的式I化合物，其中一个或多个基团具有下列含义：
环A  是环己-1，3-二基；或者
R2  是氢；或者
R2  是氢，且R1连接在间位或对位；或者
X  是CH2-O-；或者
Y  是-CH2-CH2-；或者非常特别地强调这样的化合物，其中
环B  是噻唑烷-2，4-二酮。
本发明还包含本文所述的本发明的“优选实施方案”的所有组合。
取代基R1、R2、R3和R4中的烷基可以是直链或支链的。
芳基指在环中含有6至10个原子的芳香碳环单-或二-环体系。
杂芳基是具有4至11个环成员的单-或二-环芳香环系，其中环系中的至少一个原子是来自N、O和S的杂原子。
式I化合物含有至少两个不对称中心，并且可以含有更多个不对称中心。因此，式I化合物可以以它们的外消旋物、外消旋混合物、纯对映异构体、非对映异构体和非对映异构混合物的形式存在。本发明包括式I化合物的所有这些同分异构形式。这些同分异构形式可通过已知方法获得，即使其中一些没有被明确描述。
由于与起始或基础化合物相比，可药用盐具有较大的水溶解性，因此可药用盐特别适于医学应用。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。适宜的本发明的化合物的可药用酸加成盐是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。适宜的可药用的碱盐为铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
作为用于制备或纯化可药用盐和/或用于非治疗性(如体外)应用的有用中间体，具有不可药用阴离子如三氟醋酸根的盐同样也属于本发明的范围。
本文所用的术语“生理功能衍生物”指本发明的式I化合物的任何在生理上耐受的衍生物，例如在施用于哺乳动物如人后能形成(直接或间接)式I化合物或其活性代谢物的酯。
生理功能衍生物还包括本发明的化合物的前药，例如如H.Okada等人的Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。所述前药可以在体内代谢为本发明的化合物。这些前药本身具有或者不具有活性。
本发明的化合物还可以以多种多晶型形式存在，如非晶态多晶型形式和晶态多晶型形式。本发明化合物的所有多晶型形式属于本发明的范围，并且是本发明的另一方面。
下文所有提及的“式I化合物”指如上所述的式I化合物，以及如本文所述的它们的盐、溶剂化物和生理功能衍生物。
用途
本发明还涉及式I化合物和它们的药物组合物作为PPAR受体配体的用途。本发明的PPAR受体配体适合作为PPAR受体活性的调节剂。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是可以通过配体激活且属于核激素受体类的转录因子。有三种PPAR同种型，PPARα、PPARγ和PPARδ，它们由不同基因编码(“过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)：结构、活化机理和不同功能”Motojima K，Cell Struct Funct.1993年10月，18(5)，267-77)。
存在两种PPARγ变体，即PPARγ1和PPARγ2，它们是启动子选择使用和差别mRNA剪接的结果(Vidal-Puig等，J.Clin.Invest.97：2553-2561，1996)。各种PPAR受体具有不同的组织分布并且调节不同的生理功能。PPAR受体在大量基因调节的不同方面起关键作用，这些基因的基因产物至关重要地直接或间接参与脂类和碳水化合物代谢。因此，例如，PPARα受体在肝脏中的脂肪酸分解代谢或脂蛋白代谢的调节中起重要作用，而PPARγ至关重要地参与例如脂肪细胞分化的调节。
而且，PPAR受体还参与多种其它生理过程的调节，包括不直接与碳水化合物或脂类代谢相关联的生理过程。不同PPAR受体的活性可以通过多种脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物来不同程度地调节。
对于涉及功能、生理学效果以及病理生理学的相关综述，见：JoelBerger等，Annu.Rev.Med.2002，53，409-435；Timothy Wilson等，J.Med.Chem.2000，43卷，No.4，527-550；Steven Kliewer等，Recent Prog HormRes.2001，56，239-63。
本发明涉及适合于调节PPAR受体的活性、特别是PPARα和PPARγ的活性的式I化合物。基于调节的特性，式I化合物适用于治疗、控制和预防下文所述的适应症以及适用于一系列其它相关的医药应用(例如参见Joel Berger等，Annu.Rev.Med.2002，53，409-435；Timothy Wilson等，J.Med.Chem.2000，43(4)，527-550；Steven Kliewer等，Recent Prog HormRes.2001，56，239-63；Jean-Charles Fruchart，Bart Staels和PatrickDuriez：“PPARS，代谢病和动脉硬化”，Pharmacological Research，44卷，No.5，345-52，2001；Sander Kersten，Beatrice Desvergne&Walter Wahli：“PPARs在健康和疾病中的作用”，NATURE，第405卷，2000年5月25日，421-424；Ines Pineda Torra，Giulia Chinetti，Caroline Duval，Jean-CharlesFruchart和Bart Staels：“过氧化物酶体增殖物激活受体：由转录控制至临床实践”，Curr Opin Lipidol 12：2001，245-254)。
这类化合物特别适合于治疗和/或预防：
1.-脂肪酸代谢紊乱和葡萄糖利用紊乱
-胰岛素抗性在其中起作用的疾病
2.-糖尿病，特别是2型糖尿病，包括相关后遗症的预防。
其中的具体方面是：
-高血糖症，
-胰岛素抗性增加，
-葡萄糖耐量增加，
-胰腺β-细胞的保护
-大-和微血管紊乱的预防
3.血脂异常症和它们的后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病等，特别是以下述一个或多个因素表征的疾病(但不限于此)：
-高血浆甘油三酯浓度，高餐后血浆甘油三酯浓度
-低HDL胆固醇浓度
-低ApoA脂蛋白浓度
-高LDL胆固醇浓度
-低密度的LDL胆固醇颗粒
-高ApoB脂蛋白浓度
4.与代谢综合征相关联的多种其它病症例如是：
-肥胖症(超重)，包括向心性肥胖
-形成血栓，高凝状态和血栓形成前(动脉和静脉)状态
-高血压
-心力衰竭，例如(但不限于此)在心肌梗塞、高血压性心脏病或心肌病之后的状态
5.其中例如炎性反应或细胞分化起作用的疾病或病症：
-动脉粥样硬化，例如(但不限于此)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗塞、中风。
-血管再狭窄或再闭塞
-慢性炎性肠病，例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎
-胰腺炎
-其它炎症状态
-视网膜病
-脂肪细胞肿瘤
-脂肪瘤，例如脂肪肉瘤
-实体瘤和赘生物，例如(但不限于此)胃肠道癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等
-急性和慢性骨髓增生性疾病和淋巴瘤
-血管生成
-神经退化性疾病
-阿尔茨海默症
-多发性硬化症
-帕金森症
-红斑鳞屑性皮肤病，例如银屑病
-寻常痤疮
-由PPAR调节的其它皮肤病和皮肤病学病症
-湿疹和神经性皮炎
-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎
-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光诱导性角化病或毛囊角化病
-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防
-疣，包括湿疣或尖锐湿疣
-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如性乳头瘤、病毒性疣，例如传染性软疣、粘膜白斑病
-丘疹皮肤病，例如扁平苔癣
-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤
-局限性良性表皮瘤，例如角皮病、表皮痣
-冻疮
-高血压
-X综合征
-多囊性卵巢综合征(PCOS)
-哮喘
-骨关节炎
-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病，例如类风湿性关节炎
-血管炎
-消瘦(恶病质)
-痛风症
-缺血/再灌注综合征
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(“肺休克”)。
制剂
为了达到所需生物学作用而需要的式I化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用方式和患者的临床状况。日剂量一般为0.001mg至100mg(通常0.01mg至50mg)/天/千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。静脉内剂量例如可以是0.001mg至1.0mg/kg，可以适宜地以10ng至100ng/千克/分钟输注施用。适于这些目的的输液例如可以含有0.1ng至10mg、通常1ng至10mg/毫升。单次剂量例如可以含有1mg至1og活性成分。因此，注射用安瓿剂可以例如含有1mg至100mg，并且可以口服施用的单剂量制剂，例如胶囊或片剂，例如可以含有0.05至1000mg，通常0.5至600mg。式I化合物可以以化合物本身的形式用于上述病症的治疗，但是它们优选是含可接受载体的药物组合物形式。当然载体必须是可接受的，这意味着载体与组合物的其它成分是相容的，并且不会损害患者的健康。载体可以是固体或液体或者是固体和液体，优选与化合物配制成单剂量，例如片剂，所述的单剂量可以含有0.05％至95％重量的活性化合物。还可以存在包括其它式I化合物在内的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可以用已知药学方法之一来制备，所述方法主要包括将活性成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂相混合。
本发明的药物组合物是适合于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠道外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的那些，但是在每种情况下最适合的施用方式取决于所治疗病症的性质和严重程度以及在每种情况下所用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也被本发明的范围所涵盖。优选耐酸的和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液的包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适于口服施用的药物制剂可以是独立的单位形式，例如胶囊剂、糯米纸囊剂、可吮吸片剂(suckable tablet)或片剂，其中每个单位形式含有确定量的式I化合物；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油型或油包水型乳剂。如已经提及的那样，这些组合物可以通过任何适宜的药学方法制备，所述方法包括使活性化合物与载体(其可以含有一种或多种另外的成分)相接触的步骤。一般而言，组合物可以通过以下方法制备：将活性化合物与液体和/或微细粉碎的固体载体均匀且均质地混合，如果必要，之后使产品成形。因此，例如，片剂可以通过将化合物、酌情与一种或多种另外的成分的粉末或颗粒进行压制或模制来制备。压制片可以通过在适宜的机器中将酌情混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂的自由流动形式、例如粉末或颗粒形式的化合物进行压片来制备。模制片可以通过在适宜的机器中将被惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物模制来制备。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括含有式I化合物和矫味剂、通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的可吮吸片剂，以及含有在惰性基质如明胶及甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的锭剂。
适于胃肠道外施用的药物组合物优选包括式I化合物的无菌水性制剂，其优选与预期接受者的血液等张。这些制剂优选静脉内施用，但是也可以以注射剂形式皮下、肌内或皮内施用。这些制剂优选通过将化合物与水混合并使所得溶液无菌和与血液等张来制备。本发明的注射用组合物一般含有0.1至5％重量的活性化合物。
适于直肠施用的药物组合物优选为单剂量栓剂形式。这些可以通过将式I化合物与一种或多种常规固体载体如可可脂混合并将所得混合物成形来制备。
适于局部用于皮肤的药物组合物优选为软膏剂、乳剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油形式。可使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和这些物质中两种或多种的组合。活性化合物的浓度一般为组合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。
透皮施用也是可能的。适于透皮应用的药物组合物可以是适于与患者表皮长期紧密接触的单个硬膏剂形式。该类硬膏剂适宜地含有活性化合物，所述活性化合物处于酌情被缓冲的水溶液中、溶解于和/或分散于胶粘剂中或者分散于聚合物中。适宜的活性化合物的浓度为约1％至35％，优选约3％至15％。特别可能的是，活性化合物可以通过如例如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所述的电转运或离子导入法被释放。
式I化合物有利地作用于代谢疾病。它们对于脂类和糖代谢具有积极的效果，具体而言，它们降低甘油三酯的浓度，并且它们适用于预防和治疗II型糖尿病和动脉硬化症及它们的多种后遗症。
与其它药物的组合
本发明的化合物可以单独施用或与一种或多种其它药学活性物质组合施用，所述其它药学活性物质例如是有利地作用于代谢紊乱或常常与之相关联的疾病的药学活性物质。这些药物例如是：
1.降低血糖的药物、抗糖尿病药，
2.用于治疗血脂异常的活性化合物，
3.抗动脉粥样硬化药物，
4.抗肥胖症药物，
5.抗炎活性化合物，
6.用于治疗恶性肿瘤的活性化合物，
7.抗血栓生成的活性化合物，
8.用于治疗高血压的活性化合物，
9.用于治疗心力衰竭的活性化合物，以及
10.用于治疗和/或预防由糖尿病引起的或与之相关的并发症的活性化合物。
它们可以与本发明的式I化合物组合，特别是为了效果的协同改善。通过分别对患者施用活性化合物，或以其中多种活性化合物存在于一种药物制剂中的组合产品形式施用，进行活性化合物的组合施用。
可提及的实例是：
抗糖尿病药
适宜的抗糖尿病药在例如Rote Liste 2001的第12章或在USAN的USP词典(USP Dictionary)和国际药物名称(International Drug Names)、美国药典(Rockville 2003)中有公开。抗糖尿病药包括所有的胰岛素和胰岛素衍生物，例如
Figure C20048000544900161
(参见www.lantus.com)或以及其它速效胰岛素(参见US 6,221,633)、GLP-1受体调节剂(如在WO 01/04146中所述，或其它GLP-1受体调节剂，例如在Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中所公开的)。口服有效的降血糖活性化合物优选包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、口服GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钾通道开放剂(例如在WO97/26265和WO 99/03861中所公开的那些)、胰岛素增敏剂、与刺激糖异生和/或糖原分解有关的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、改变脂类代谢并改变血脂组成的化合物、减少食物摄入或食物吸收的化合物、PPAR和PXR激动剂以及作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与影响肝糖生成的物质如糖原磷酸化酶抑制剂(参见WO 01/94300，WO 02/096864，WO 03/084923，WO 03/084922，WO 03/104188)组合施用。在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性化合物如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈组合施用。在一个实施方案中，式I化合物与双胍类例如二甲双胍组合施用。
在另一实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类例如瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮如环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Dr.Reddy’s Research Foundation的WO 97/41097中所公开的化合物、特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与DPPIV抑制剂组合施用，例如在WO 98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174中所描述的那些，特别是P 93/01(1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊烷氯化铵)、P-31/98、LAF237(1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-(S)-甲腈))、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈单苯磺酸酯)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂如罗格列酮、吡格列酮组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与对SGLT-1和/或2有抑制作用的化合物组合施用，例如直接或间接在PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455中所公开的化合物。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂如米格列醇或阿卡波糖组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物、例如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等组合施用。
脂类调节剂
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、ivastatin、伊伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆酸吸收抑制剂(参见例如US 6,245,744或US 6,221,897、US 6,227,831、EP 0683773、EP0683774)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合胆酸吸附剂如消胆胺、考来维仑组合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂组合施用，如在WO 02/50027中描述的化合物或依泽替米贝、替奎安、帕马苷。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US6,342,512)组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与食用纤维物质、优选不溶性食用纤维物质(参见例如Carob/Caromax
Figure C20048000544900181
(Zunft H J；等，用于治疗高胆固醇血症的角豆果肉制剂，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)；Caro max是一种由Nutrinova，Nutrition Specialties&FoodIngredients GmbH，Industiepark
Figure C20048000544900182
65926 Frankfur/Main提供的含角豆的产品)组合施用。可能是在一个制剂中或通过分别施用式I化合物和Caromax
Figure C20048000544900183
来实现与Caromax
Figure C20048000544900184
组合。Caromax
Figure C20048000544900185
也可以以食品形式如烘烤产品或早餐棒的形式施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合型PPARα/γ激动剂组合施用，例如AZ 242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)，或者如在WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888或WO 00/64876中所述的化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类药物如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与尼克酸和/或烟酸组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂如CP-529，414(torcetrapib)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂如英普他派组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂解酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与鲨烯合成酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白拮抗剂组合施用。抗肥胖剂
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂如奥列司他组合施用。
在一个实施方案中，其它活性化合物是芬氟拉明或右芬氟拉明。在另一实施方案中，其它活性化合物是西布曲明。
在另一实施方案中，式I化合物与以下物质组合施用：CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空”Asakawa，A等，M.Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂(例如N-{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}-萘-1-磺酰胺盐酸盐(CGP 71683A))、MC4激动剂(例如N-[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(WO 01/91752))、食欲素(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208))、TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))、尿皮质素激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525))、5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右芬氟拉明)、混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激动剂(例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111))、韩蛙皮素激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激动剂(参见例如EP 0462884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂(参见例如Lee，Daniel W.Leinung，Matthew C.Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激动剂用作治疗肥胖症的潜在手段.Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方案中，其它活性成分为瘦素。
在一个实施方案中，其它活性成分为右苯丙胺、苯丙胺、马吲哚或芬特明。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于冠状循环和血管系统的药物如ACE抑制剂(如雷米普利)、作用于血管紧张素-肾素系统的药物、钙拮抗剂、β-阻断剂等组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与具有抗炎作用的药物组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与用于癌症疗法和癌症预防的药物组合施用。
应当理解：本发明的化合物与一种或多种前述化合物以及任选的一种或多种其它药理学活性物质的任何适宜组合均被认为落入本发明的保护范围之内。
如下测试化合物的活性：
在细胞PPARα试验中PPAR激动剂的EC50值的测定
原理
使用在此处作为“PPARα报告细胞系”的稳定转染的HEK细胞系(HEK＝人胚肾)，分析与人PPARα结合并以激动方式激活它的物质的效力。它包含两个基因元件，即萤光素酶报告元件(pδM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，PPARα融合蛋白依赖PPARα配体来介导萤光素酶报告元件的表达。稳定和组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα报告细胞系的细胞核中通过GAL4蛋白部分与整合入该细胞系基因组中的萤光素酶报告元件的5’-上游GAL4DNA结合基序结合。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，在没有PPARα配体加入时，只有极少量萤光素酶报告基因的表达。PPARα配体结合并激活PPARα融合蛋白，因而导致萤光素酶报告基因的表达。所形成的萤光素酶可以通过借助适宜底物的化学发光法来检测。细胞系的构建
PPARα报告细胞系以两个阶段制备。首先，构建萤光素酶报告元件并且将其稳定转染进HEK细胞中。为此目的，将酵母转录因子GAL4的5个结合位点(每种情况下为5’-GGGAGTACTGTCCTCCGAG-3’)克隆进68bp长的最小MMTV启动子(登录号V01175)的5’-上游。最小MMTV启动子部分包含CCAAT盒和TATA元件以通过RNA聚合酶II进行有效转录。GAL4-MMTV构建体的克隆和测序类似于Sambrook J.等的描述(Molecular cloning，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)进行。然后将完整的萤火虫萤光素酶基因(登录号M15077)克隆进GAL4-MMTV元件的3’-下游。测序后，将由五个GAL4结合位点、MMTV启动子和萤光素酶基因组成的萤光素酶报告元件再次克隆进提供zeozin抗性的质粒中，以便获得质粒pδM-GAL4-Luc-zeo。根据Ausubel，F.M.等的描述(Current protocols in molecular biology，1-3卷，John Wiley&Sons，Inc.1995)将载体转染进HEK细胞中。然后用含有zeozin的培养基(0.5mg/ml)来选择适宜的稳定的细胞克隆，所述细胞克隆表现出十分低的萤光素酶基因的基本表达量。
第二步，将PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)导入所述稳定细胞克隆中。为此目的，最初，将编码糖皮质激素受体N端76个氨基酸的cDNA(登录号P04150)连接到编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(登录号P04386)上。将人PPARα受体的配体结合结构域(氨基酸S167-Y486；登录号S74349)的cDNA克隆进该GR-GAL4构建体的3’端。将用此方法制备的融合构建体(GR-GAL4-人PPARα-LBD)再次克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)中，以便使通过巨细胞病毒启动子进行组成型表达。将这个质粒用限制性核酸内切酶线性化并稳定转染至前述含有萤光素酶报告元件的细胞克隆中。所得到的包含萤光素酶报告元件并组成型表达PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)的PPARα报告细胞系通过zeozin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)选择分离。
试验方法
PPARα激动剂活性在为时3天的试验中得以测定，描述如下：
第一天：
将PPARα报告细胞系在具有如下添加物的DMEM培养基(#41965-039，Invirogen)中培养至80％汇合：10％cs-FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，Hyclone)、0.5mg/ml zeocin(#R250-01Invitrogen)、0.5mg/mlG418(#10131-027，Invitrogen)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)。培养在5％CO2存在下于37℃细胞培养箱中的标准细胞培养瓶(#353112，Becton Dickinson)里进行。80％汇合的细胞用15ml PBS(#14190-094，Invitrogen)洗涤一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)于37℃处理2分钟，加入5ml上述DMEM培养基中，在细胞计数器中计数。稀释至500000个细胞/ml后，每种情况下，将35000个细胞接种在具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每个孔中。将板于37℃和5％CO2下在细胞培养箱中孵育24小时。
第二天：
将待检测的PPARα激动剂溶解于DMSO中，浓度为10mM。将此储备液在DMEM(#41965-039，Invitrogen)中稀释，在所述DMEM中加入有5％cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)以及上述抗生素(zeozin、G418、青霉素和链霉素)。
测试物质在10μM至100pM范围内的11个不同浓度进行检测。较有效的化合物在1μM至10pM或100nM至1pM的浓度范围内进行检测。通过抽吸将第一天接种的PPARα报告细胞系的培养基完全除去，立刻将在培养基中稀释的试验物质加入细胞中。使用机器手(Beckman FX)进行该物质的稀释和添加。在培养基中稀释的试验物质的终体积是每96-孔微量滴定板孔100μl。在检测中DMSO浓度低于0.1％v/v，以防止溶剂的细胞毒效应。
为了证明本测试在各个单独板中起作用，将还稀释成11种不同浓度的标准PPARα激动剂加入各板中。将检测板于37℃和5％CO2的培养箱中孵育24小时。
第三天：
将用试验物质处理的PPARα受体细胞从培养箱中移出，抽吸出培养基。通过移取50μl Bright Glo试剂(来自Promega)加入96-孔微量滴定板的每个孔中，将细胞裂解。在暗处和室温下温育10分钟后，在光度计中(来自Wallac的Trilux)测定微量滴定板。微量滴定板的每孔的测定时间为1秒。
计算：
将用于测定发光的仪器的原始数据导入Microsoft Excel文件中。根据生产商(IDBS)的说明，采用程序XL.Fit计算PPAR激动剂的剂量-活性曲线和EC50值。
在此测定法中，实施例1至68化合物的PPARαEC50值是3nM至＞10μM。
本发明的某些式I化合物的活性结果在下表I中列出：
表I
  实施例编号   EC50PPARα[nM]
  VIII   91
  XX   1931
  XXI   1251
  XXIV   227
  XXVI   709
  XXVII   726
  XXXIV   114
  XXXV   187
从表I来看，显然，本发明的式I化合物活化PPARα受体，因而例如与临床上使用的贝特类药物相似，使生物体中甘油三酯浓度降低(例如参见J.-Ch.Fruchard等：“PPARs，代谢疾病和动脉粥样硬化”，PharmacologicalResearch，44卷，5期，345-52，2001；S.Kersten等，“PPARs在健康和疾病中的作用”，Nature，405卷，2000年5月25日，421-4；I.Pineda等：“过氧化物酶体增殖物激活受体：来自于转录控制和临床实践”，Curr OpinLipidol 12：2001，245-254)。
在细胞PPARγ试验中PPAR激动剂的EC50值的测定
原理
采用瞬时转染体系来测定PPAR激动剂的细胞PPARγ活性。这基于萤光素酶报告质粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARγ表达质粒(pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD)的使用。将两种质粒瞬时转染进入人胚肾细胞(HEK细胞)。接着在这些细胞中表达融合蛋白GAL4-人PPARγLBD，所述融合蛋白结合到报告质粒的GAL4结合位点。在存在PPARγ-活化配体时，活化的融合蛋白GAL4-人PPARγLBD诱导萤光素酶报告基因的表达，这可以在加入萤光素酶底物后以化学发光的形式得以检测。与稳定转染的PPARα报告细胞系不同，在细胞PPARγ检测中两种组分(萤光素酶报告质粒和PPARγ表达质粒)被瞬时转染进HEK细胞中，这是因为PPARγ融合蛋白的稳定和持久表达是有细胞毒作用的。
质粒的构建
萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK是基于购自Promega的载体pGL3basic。报告质粒通过将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(每个结合位点具有序列5’-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3’)与160bp-长的胸苷激酶启动子部分(Genbank，登录号AF027128)5’-上游一起克隆进pGL3basic得以制备。胸苷激酶启动子3’-下游是来自萤火虫(Photinuspyralis)的全长萤光素酶基因(Genbank，登录号M15077)，此萤光素酶基因已经是所用质粒pGL3basic的一个组分。报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK的克隆和测序类似于Sambrook J.等(Molecular cloning，Cold SpringHarbor Laboratory Press，1989)的描述进行。
通过首先将编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA(Genbank，登录号P04386)克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)巨细胞病毒启动子的3’-下游，制备PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγLBD。接着，将人PPARγ受体的配体-结合结构域(LBD)的cDNA(氨基酸1152-Y475；登录号#g1480099)克隆进GAL4DNA结合结构域的3’-下游中。PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD的克隆和测序同样类似于Sambrook J.等(Molecular cloning，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)的描述进行。除了萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD外，还用于细胞PPARγ测试的是参考质粒pRL-CMV(购自Promega)和购自Stratagene的质粒pBluescript SK(+)。所有四种质粒可以使用购自Qiagen的质粒制备试剂盒来制备，这种试剂盒可以确保质粒在转染进入HEK细胞之前具有最低的内毒素含量。
试验方法
PPARγ激动剂的活性在如下描述的为时4天的试验中得以测定：在转染之前，将HEK细胞在混合有以下添加物的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中培养：10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)。
第1天：
首先制备溶液A，它是除DMEM以外还包含上述所有四种质粒的转染混合液。按照下述用量来制备每次试验中每96孔微量滴定板孔的3ml溶液A：2622μl不含抗生素和血清的DMEM(#41965-039，Invitrogen)、100μl参考质粒pRL-CMV(1ng/μl)、100μl萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/μl)、100μl PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD(100ng/μl)以及78μl质粒pBluescript SK(+)(500ng/μl)。然后通过混合1.9ml DMEM(#41965-039，Invitrogen)与100μl PolyFect转染试剂(购自Qiagen)来制备用于每个96孔微量滴定板的2ml溶液B.接着，将3ml溶液A和2ml溶液B混合产生5ml溶液C，通过多次抽吸充分混合C并在室温下孵育10分钟。
将175cm2容量的细胞培养瓶中80％汇合的HEK细胞用15ml PBS(#14190-094，Invitogen)洗涤一次，并用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟。然后将细胞置于15ml混合有10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中。将细胞悬浮液在细胞计数器中计数后，将悬浮液稀释至250000个细胞/ml。取15ml该细胞悬浮液与5ml溶液C混合，用于一块微量滴定板。将200μl该悬浮液接种到具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每孔中。将此板于37℃和5％CO2在细胞培养箱中孵育24小时。
第2天：
将待检测的PPAR激动剂以10mM浓度溶解于DMSO中。将该储备溶液在混合有2％Ultroser(#12039-012，Biosepra)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中稀释。试验物质在10μM到100pM范围内的共11个不同浓度中得以检测。较有效力的化合物在范围为1μM到10pM范围内的浓度中得以检测。
将在第一天转染和接种的HEK细胞的培养基通过抽吸完全除去，并将稀释于培养基中的试验物质立即加入细胞中。这些物质的稀释和添加通过机器手(Beckman FX)进行。稀释于培养基中的试验物质的最终体积是每96孔微量滴定板孔100μl。将每板装载同样被稀释成11个不同浓度的标准PPARγ激动剂，以证明每个单独板中的测试功能。将测试板于37℃和5％CO2下在培养箱中孵育48小时。
第4天：
通过抽吸将培养基除去后，将50μl Dual-GloTM试剂(Dual-GloTM萤光素酶测试体系；Promega)按照生产商的说明加入每个孔中，以裂解细胞并且向细胞中形成的萤火虫萤光素酶(Photinus pyralis)提供底物。在暗处于室温孵育10分钟后，在测量仪器中测量萤火虫萤光素酶介导的化学发光(测量时间/每孔1秒；Trilux购自WaHac)。然后将50μl Dual-GloTMStop&Glo试剂(Dual-GloTM萤光素酶测试体系；Promega)加入至每孔中以终止萤火虫萤光素酶的活性并向通过参考质粒pRL-CMV表达的海肾(Renilla)萤光素酶提供底物。在暗处于室温另外孵育10分钟后，再次在测量仪器中以1秒/孔测量通过海肾萤光素酶介导的化学发光。
计算：
将得自光度计的原始数据导入Microsoft Excel文件中。对于源自微量滴定板每个孔的每次检测值确定萤火虫/海肾萤光素酶活性比率。通过XL.Fit程序按照生产商(IDBS)详细说明的方法由该比率计算PPAR激动剂的剂量-活性曲线和EC50值。
使用在本申请中所述的PPAR激动剂，测定PPARγ的EC50值为15nM至＞10μM。
下列实施例起到阐述本发明而非限制本发明的作用。
表II：
Figure C20048000544900291
Figure C20048000544900301
Figure C20048000544900311
Figure C20048000544900331
1，3-Cy被定义为：顺式-1，3-环己二醇，具有如实施例所述的根据Cahn-Ingold-Prelog命名的立体化学。
环B与Y的连接点以及Y与环A和环B的连接点以虚线(---)表示。
1(1R，3R)对映异构体
2(1S，3S)对映异构体
还描述了按照下列反应流程A至H制备式I化合物的方法。合成流程A：对映异构纯或外消旋的化合物A9的制备
Figure C20048000544900342
首先，在水分离器上，将环己二醇与二丁基氧化锡在甲苯中加热数小时，然后加入二甲基甲酰胺、氟化铯和式A1噁唑，其中R1、R2和R3如上定义，于室温搅拌数小时，转化为式A2化合物，其中R1、R2和R3如上定义。
采用手性酶(Chirazyme)L2和乙酸乙烯酯使式A2化合物反应。这导致化合物A3和A4的生成，分离后，使A4与碱金属氢氧化物反应，得到具有结构A5的化合物，其中R1、R2和R3如上定义。
将式A5或A2化合物转化为对映异构纯或外消旋的具有结构A6的化合物，其中R1、R2和R3如上定义。为了生成醚键，将A5或A2例如在质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中用强碱如氢化钠去质子化，并与不饱和的溴化物如烯丙基溴反应。
用四氧化锇和高碘酸钠使对映异构纯或外消旋的式A6化合物转化为对映异构纯或外消旋的具有结构A7的化合物，其中R1、R2和R3如上定义。
将对映异构纯或外消旋的式A7化合物转化为对映异构纯或外消旋的具有结构A8的化合物，其中R1、R2和R3如上定义。这里，首先在惰性溶剂中采用强碱如正丁基锂使噻唑烷二酮去质子化，然后在-70℃下与组分A7反应，在酸处理后，例如用6N盐酸处理后，得到化合物A8。
借助氢化作用，例如使用披钯炭作为催化剂，在溶剂如甲醇或乙酸乙酯中，将对映异构纯或外消旋的化合物A8转化为对映异构纯或外消旋的式A9化合物，其中R1、R2和R3如上定义。
合成流程B：化合物B8的制备
Figure C20048000544900361
其中R1、R2和R3如上定义的式B4化合物如下得到：将内酯B1用氢化铝锂还原为二醇B2，将伯醇官能团进行选择性甲硅烷基化，得到化合物B3，在质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中用强碱如氢化钠去质子化，再用式A1苯基噁唑基碘烷基化，其中R1、R2和R3如上定义。
将其中R1、R2和R3如上定义的式B4化合物转化为具有结构B5的化合物、其中R1、R2和R3如上定义，例如通过用氟化物如四丁基氟化铵除去甲硅烷基保护基团来进行转化。
使用四氧化锇和高碘酸钠，将式B5化合物转化为具有结构B6的化合物，其中R1、R2和R3如上定义。
将式B6化合物转化为具有结构B7的化合物，其中R1、R2和R3如上定义。这里，首先在惰性溶剂中采用强碱如正丁基锂使噻唑烷二酮去质子化，然后在-70℃下与组分B6反应，酸性处理后，例如用6N盐酸处理后，得到化合物B7。
借助氢化作用，例如在3bar氢气压力下，使用披钯炭作为催化剂，在溶剂如甲醇或乙酸乙酯中，将化合物B7转化为式B8化合物，其中R1、R2和R3如上定义。
合成流程C：化合物C6的制备
Figure C20048000544900371
将其中R1、R2和R3如上定义的式A1化合物与顺式-3-烯丙基环己醇C1(或者任选与(1S，3S)-3-烯丙基环己醇C7)溶于质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，与强碱如氢化钠反应，得到式C2化合物，其中R1、R2和R3如上定义。
使用四氧化锇和高碘酸钠，将式C2化合物转化为具有结构C3的化合物，其中R1、R2和R3如上定义。
将式C3化合物转化为具有结构C4的化合物，其中R1、R2、R3和R4如上定义。这里，首先在惰性溶剂中采用强碱如正丁基锂使噻唑烷二酮去质子化，然后在-70℃下与组分C3反应，酸性处理后，例如用1N盐酸处理后，得到式C4化合物。
将化合物C4转化为式C5化合物，其中R1、R2、R3和R4如上定义。将醇C4例如与甲磺酰氯和三乙胺在极性溶剂如二氯甲烷中混合，并将粗产物在-70℃下用正丁基锂转化为C5。
借助氢化作用，例如在5bar氢气压力下，使用披钯炭作为催化剂，在乙酸乙酯中将式C5化合物转化为式C6化合物，其中R1、R2、R3和R4如上定义。
在乙酸乙烯酯中用脂酶处理，可以从外消旋的C1得到对映异构纯的(1S，3S)-3-烯丙基环己醇C7。副产物乙酸(1R，3R)-3-烯丙基环己基酯C8可以借助色谱法除去。
合成流程D：化合物D2的制备
Figure C20048000544900381
使用碱如在水与乙腈的混合物中的氢氧化铯，使用相转移催化剂如四丁基碘化铵，将式A5或A2化合物与式D1硝基苄基溴转化为对映异构纯或外消旋的具有结构D2的化合物，其中R1、R2和R3如上定义。
合成流程E：对映异构纯或外消旋的化合物E3的制备
Figure C20048000544900391
在质子惰性溶剂中使用强碱如氢化钠使式A5或A2化合物去质子化，并与式E1氰基苄基溴反应，得到对映异构纯或外消旋的具有结构E2的化合物，其中R1、R2和R3如上定义。
使用金属叠氮化物如三丁基叠氮化锡，使式E2化合物转化为对映异构纯或外消旋的具有结构E3的化合物，其中R1、R2和R3如上定义。合成流程F：对映异构纯或外消旋的化合物F2的制备
使用碱如吡啶，使式A5或A2化合物在约50℃下与式F1硝基苯甲酰氯反应，得到对映异构纯或外消旋的式F2化合物，其中R1、R2和R3如上定义。
合成流程G：对映异构纯或外消旋的化合物G3的制备
Figure C20048000544900393
使用碱如吡啶，使式A5或A2化合物在约50℃下与式G1氰基苯甲酰氯反应，得到对映异构纯或外消旋的式G2化合物，其中R1、R2和R3如上定义。
使用金属叠氮化物如三丁基叠氮化锡，将式G2化合物在约160℃下转化为对映异构纯或外消旋的具有结构G3的化合物，其中R1、R2和R3如上定义。
合成流程H：对映异构纯或外消旋的化合物H2的制备
使用碱如吡啶，使式A5或A2化合物在室温下与式G1硝基苯磺酰氯反应，得到对映异构纯或外消旋的式G2化合物，其中R1、R2和R3如上定义。
所用缩写表示：
Ac      乙酰基
iBu     异丁基
tBu     叔丁基
BuLi    正丁基锂
Cy      环己基
TLC     薄层色谱法
DCI     直接化学电离(MS)
DCM     二氯甲烷
DMAP    4-N，N-二甲氨基吡啶
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
DMSO    二甲基亚砜
EA      乙酸乙酯
EDC     N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺×HCl
EI      电子碰撞电离(MS)
eq      当量
ESI     电喷雾电离(MS)
Et      乙基
Sat.    饱和
h       小时
HATU    O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸
        盐
HOBt    1-羟基-1H-苯并三唑×H2O
HPLC    高压高效液相色谱法
LC-MS   液相色谱法-质谱法联用
Me      甲基
MS      质谱法
MsCl    甲磺酰氯
NMR     核磁共振波谱法
Pd/C    披钯炭
iPr     异丙基
nPr     正丙基
Rf      保留时间(TLC)
RT      室温
TBAF    四丁基氟化铵
TBAI    四丁基碘化铵
TBDPSCl 叔丁基二苯基甲硅烷基氯
THF     四氢呋喃
欲通过已知方法获得的其它式I化合物与上述反应流程一致。
实施例1
2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[顺式-3-(2-氰基苄氧基)环己基氧基甲基]噁唑
外消旋-3-(顺式-5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇
Figure C20048000544900412
                                                                    顺式/外消旋物
将21.7g 1，3-环己二醇和30.3g二丁基氧化锡溶于450ml甲苯中，在水分离器上于回流加热至沸腾。在反应期间，反应体积减少至原始体积的一半。3小时后，将反应混合物冷却至室温，加入300ml二甲基甲酰胺、29g 2-(4-氟苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑1和23.5g氟化铯。将混合物于室温搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶快速色谱法纯化(正庚烷/乙酸乙酯＝10∶1-＞1∶4)。得到58g外消旋-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇，为微黄色固体，从正庚烷/乙酸乙酯中重结晶。C17H20FNO3(305.35)，MS(ESI)：306(M+H+)。(1R，3S)-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇
Figure C20048000544900421
将25g外消旋-顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇溶于320ml乙酸乙烯酯中，加入1.3g手性酶L-2 Lyo(Boehringer曼海姆)。将混合物于室温搅拌3小时(LC-MS检查转化率为40-45％)，然后滤出酶，用乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂。残余物经硅胶快速色谱法纯化(正庚烷/乙酸乙酯＝3∶1)。得到8g乙酸(1R，3S)-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯，为无色油状物。C19H22FNO4(347.39)，MS(ESI)：348(M+H+)。将该乙酸酯溶于170ml甲醇中，加入27ml 2N氢氧化钠水溶液后，于室温搅拌1小时。减压除去大部分溶剂。加入各150ml的水和乙酸乙酯后，有机相用氯化钠溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，减压除去溶剂。得到6.7g 3-(1R，3S)-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇，为微黄色固体。C17H20FNO3(305.35)，MS(ESI)：306(M+H+)。
2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[顺式-3-(2-氰基苄氧基)环己基氧基甲基]噁唑
顺式/外消旋物                                                  顺式/外消旋物
在已加热干燥的25ml双颈烧瓶中，将0.15g醇3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇溶于5ml二甲基甲酰胺(无水)中，加入0.05g氢化钠。将混合物搅拌15分钟，然后加入0.19g 2-(溴甲基)苄腈，将混合物于室温搅拌24小时。加入2ml 1N盐酸终止反应，混合物用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。经过制备型HPLC纯化，得到0.07g所需产物2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[顺式-3-(2-氰基苄氧基)环己基氧基甲基]噁唑，为无色油状物。C25H25FN2O3(420.48)，MS(ESI)：421(M+H+)。
实施例II
2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[顺式-3-(3-氰基苄氧基)环己基氧基甲基]噁唑
类似于实施例I，从醇3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇和3-(溴甲基)苄腈得到化合物2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[顺式-3-(3-氰基苄氧基)环己基氧基甲基]噁唑：
Figure C20048000544900432
顺式/外消旋物
C25H25FN2O3(420.48)，MS(ESI)：421(M+H+)。
实施例III
2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[顺式-3-(4-氰基苄氧基)环己基氧基甲基]噁唑
类似于实施例I，从醇3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇和4-(溴甲基)苄腈得到化合物2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[顺式-3-(4-氰基苄氧基)环己基氧基甲基]噁唑：
Figure C20048000544900441
顺式/外消旋物
C25H25FN2O3(420.48)，MS(ESI)：421(M+H+)。
以这种方式合成的化合物(实施例I-III)可以转化为对应的四唑：
实施例IV
5-(2-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}苯基)-1H-四唑
顺式/外消旋物                                       顺式/外消旋物
将0.03g腈2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[顺式-3-(2-氰基苄氧基)环己基氧基甲基]噁唑溶于5ml二甲苯中，加入50μl三丁基叠氮化锡，将混合物在160℃回流下加热24小时。加入1ml三氟乙酸(在1ml甲醇中)终止反应，加入3ml水，混合物用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。经过制备型HPLC纯化，得到0.02g所需的5-(2-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}苯基)-1H-四唑，为无定形固体。
C25H26FN5O3(463.51)，MS(ESI)：464(M+H+)。
实施例V
5-(3-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}苯基)-1H-四唑
类似于实施例IV，从实施例II的2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[顺式-3-(3-氰基苄氧基)环己基氧基甲基]噁唑与三丁基氢化锡的反应得到5-(3-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}苯基)-1H-四唑：
Figure C20048000544900451
顺式/外消旋物
C25H26FN5O3(463.51)，MS(ESI)：464(M+H+)。
实施例VI
5-(4-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}苯基)-1H-四唑
类似于实施例IV，从实施例III的2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[顺式-3-(4-氰基苄氧基)环己基氧基甲基]噁唑与三丁基氢化锡的反应得到5-(4-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}苯基)-1H-四唑：
Figure C20048000544900452
顺式/外消旋物
C25H26FN5O3(463.51)，MS(ESI)：464(M+H+)。
实施例VII
2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[顺式-3-(2-硝基苄氧基)环己基氧基甲基]噁唑
Figure C20048000544900453
顺式/外消旋物                                               顺式/外消旋物
将0.1g 3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇溶于3ml乙腈中，加入0.21g 2-硝基苄基溴和0.36g四丁基碘化铵。滴加0.57ml氢氧化铯溶液(50％强度水溶液)，将两相混合物在室温下剧烈搅拌12小时。检查反应(LCMS)，显示除了未反应的醇3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇以外有所需产物的生成。在室温下另外加入0.2g 2-硝基苄基溴(2eq)，于室温另外搅拌12小时，加入2ml 1N盐酸终止反应，混合物用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥。经过HPLC纯化，得到0.05g化合物2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[顺式-3-(2-硝基苄氧基)环己基氧基甲基]噁唑，为澄清无色油状物。
C24H25FN2O5(440.47)，MS(ESI)：441(M+H+)。
实施例VIII
2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[顺式-3-(3-硝基苄氧基)环己基氧基甲基]噁唑
类似于实施例VII，从3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇和3-硝基苄基溴得到化合物2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[顺式-3-(3-硝基苄氧基)环己基氧基甲基]噁唑：
Figure C20048000544900461
顺式/外消旋物
C24H25FN2O5(440.47)，MS(ESI)：441。
实施例IX
2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[顺式-3-(4-硝基苄氧基)环己基氧基甲基]噁唑
类似于实施例VII，从3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇和4-硝基苄基溴得到化合物2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[顺式-3-(4-硝基苄氧基)环己基氧基甲基]噁唑：
Figure C20048000544900462
顺式/外消旋物
C24H25FN2O5(440.47)，MS(ESI)：441。
实施例X
2-(4-氟苯基)-4-[顺式-3-(2-甲氧基-5-硝基苄氧基)环己基氧基甲基]-5-甲基噁唑
类似于实施例VII，从顺式3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇和2-甲氧基-5-硝基苄基溴得到化合物2-(4-氟苯基)-4-[顺式-3-(2-甲氧基-5-硝基苄氧基)环己基氧基甲基]-5-甲基噁唑：
Figure C20048000544900471
顺式/外消旋物
C25H27FN2O6(470.50)，MS(ESI)：471(M+H+)。
实施例XI
3，5-二硝基苯甲酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯
Figure C20048000544900472
顺式/外消旋物                                                        顺式/外消旋物
将0.5g 3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇溶于3ml吡啶中，在0℃下加入0.6g 3，5-二硝基苯甲酰氯。然后将反应混合物在50℃下加热10分钟。检查反应(LCMS)，显示除了未反应的醇顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇以外有所需产物的生成。于室温另外搅拌10分钟后，加入5ml浓盐酸终止反应，抽滤出粗产物，溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥。经过HPLC纯化，得到0.15g化合物3，5-二硝基苯甲酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯，为黄色固体。C24H22FN3O8(499.46)，MS(ESI)：500(M+H+)。
实施例XII
3-甲基-5-硝基苯甲酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯
类似于实施例XI，从顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇和3-甲基-5-硝基苯甲酰氯得到化合物3-甲基-5-硝基苯甲酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯：
Figure C20048000544900481
顺式/外消旋物
C25H25FN2O6(468.48)，MS(ESI)：469(M+H+)。
实施例XIII
3-硝基苯甲酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯
类似于实施例XI，从顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇和3-硝基苯甲酰氯得到化合物3-硝基苯甲酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯：
Figure C20048000544900482
顺式/外消旋物
C24H23FN2O6(454.46)，MS(ESI)：455(M+H+)。
实施例XIV
2-硝基苯甲酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯
类似于实施例XI，从顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇和2-硝基苯甲酰氯得到化合物2-硝基苯甲酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯：
顺式/外消旋物
C24H23FN2O6(454.46)，MS(ESI)：455(M+H+)。
实施例XV
3-氰基苯甲酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯
类似于实施例XI，如下从顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇和3-氰基苯甲酰氯得到化合物3-氰基苯甲酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯：
Figure C20048000544900492
顺式/外消旋物                                                  顺式/外消旋物
将0.1g 3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇溶于3ml吡啶中，在0℃下加入0.1g 3-氰基苯甲酰氯。然后将反应混合物在50℃下加热10分钟。检查反应(LCMS)，显示除了未反应的醇顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇以外有所需产物的生成。另外加入0.9g 3-氰基苯甲酰氯和于室温搅拌30分钟后，加入5ml浓盐酸终止反应，混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相用饱和碳酸氢钠和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥。经过HPLC纯化，得到0.1g化合物3-氰基苯甲酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯，为褐色固体。
C25H23FN2O4(434.47)，MS(ESI)：435(M+H+)。
实施例XVI
4-氰基苯甲酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯
类似于实施例XI，从顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇和4-氰基苯甲酰氯得到化合物4-氰基苯甲酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯：
Figure C20048000544900501
顺式/外消旋物
C25H23FN2O4(434.47)，MS(ESI)：435(M+H+)。
以这种方式合成的化合物(实施例XV-XVI)可以借助与三丁基叠氮化锡的反应转化为对应的四唑。
实施例XVII
3-(1H-四唑-5-基)苯甲酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯
Figure C20048000544900502
顺式/外消旋物                                           顺式/外消旋物
将0.06g 3-氰基苯甲酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯溶于5ml二甲苯中，加入150μm三丁基叠氮化锡，将混合物在160℃下回流加热24小时。加入1ml三氟乙酸(在1ml甲醇中)终止反应，加入3ml水，混合物用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。经过制备型HPLC纯化，得到0.04g所需的3-(1H-四唑-5-基)苯甲酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯，为无定形固体。C25H24FN5O4(477.49)，MS(ESI)：478(M+H+)。
实施例XVIII
4-(1H-四唑-5-基)苯甲酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯
类似于实施例XVII，从4-氰基苯甲酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯和三丁基氢化锡得到4-(1H-四唑-5-基)苯甲酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯：
Figure C20048000544900511
顺式/外消旋物
C25H24FN5O4(477.49)，MS(ESI)：478(M+H+)。
实施例XIX
4-甲基-3-硝基苯磺酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯
Figure C20048000544900512
顺式/外消旋物                                                    顺式/外消旋物
将0.1g顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇和0.15g4-甲基-3-硝基苯磺酰氯溶于10ml无水氯仿中，在0℃下加入2ml吡啶。然后将反应混合物于室温搅拌12小时。检查反应(LCMS)，显示除了未反应的醇顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇以外有所需产物的生成。于室温另外搅拌10分钟后，加入2ml浓盐酸终止反应，混合物用二氯甲烷萃取，将萃取液用饱和碳酸氢钠和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥。经过HPLC纯化，得到0.14g化合物4-甲基-3-硝基苯磺酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯，为粘性油状物。C24H25FN2O7S(504.53)，MS(ESI)：505(M+H+)。
实施例XX
氯-5-硝基苯磺酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基2-酯
类似于实施例XIX，从顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇和2-氯-5-硝基苯磺酸得到化合物2-氯-5-硝基苯磺酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯。
Figure C20048000544900521
顺式/外消旋物
C23H22FClN2O7S(524.95)，MS(ESI)：525(M+H+)。
实施例XXI
4-甲氧基-2-硝基苯磺酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯
类似于实施例XIX，从顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇和4-甲氧基-2-硝基苯磺酸得到化合物4-甲氧基-2-硝基苯磺酸顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基酯。
Figure C20048000544900522
顺式/外消旋物
C24H25FN2O8S(520.53)，MS(ESI)：521(M+H+)。
实施例XXII
5-(2-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基}亚乙基)噻唑烷-2，4-二酮
4-(顺式-3-烯丙氧基环己基氧基甲基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑
Figure C20048000544900523
顺式/外消旋物                                       顺式/外消旋物
将2g顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇溶于15ml二甲基甲酰胺中，加入0.3g氢化钠。30分钟后，滴加2.4g烯丙基溴。将混合物于室温搅拌5小时。然后向反应混合物加入15ml 1N盐酸，混合物用15ml乙酸乙酯洗涤三次。将有机相经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。残余物经过RP-HPLC纯化。得到2.4g 4-(顺式-3-烯丙氧基环己基氧基甲基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑，为微黄色油状物。C20H24FNO3(345.42)，MS(ESI)：346(M+H+)。
[顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己氧基]乙醛
Figure C20048000544900531
顺式/外消旋物                                 顺式/外消旋物
将2-0g 4-(顺式-3-烯丙氧基环己基氧基甲基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑溶于50ml乙醚中，加入3.8g高碘酸钠的50ml水溶液。在0℃下加入1ml四氧化锇溶液(2.5％重量的叔丁醇溶液)，将混合物在室温下剧烈搅拌。8小时后，加入100ml甲基叔丁基醚，混合物用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残余物经硅胶纯化(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶5)。得到1.4g[顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己氧基]乙醛，为无色油状物。C20H25FNO4(343.42)，MS(ESI)：344(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.25。
5-(2-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基}亚乙基)噻唑烷-2，4-二酮
顺式/外消旋物                                 顺式/外消旋物
将66mg噻唑烷二酮溶于10ml四氢呋喃中，在-78℃下加入0.11ml2.7M正丁基锂的正己烷溶液。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入150mg[顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基]乙醛的5ml四氢呋喃溶液。在-78℃下搅拌30分钟后，使混合物温热至室温。加入5ml 1N盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次20ml。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。残余物经过RP-HPLC纯化。得到184mg 5-(2-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基}亚乙基)噻唑烷-2，4-二酮，为白色固体。C22H23FN2O5S(446.01)，MS(ESI)：447(M+H+)。
实施例XXIII
5-{2-[3-(5-甲基-2-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]亚乙基}噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXII，从[顺式-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙醛和噻唑烷二酮得到化合物5-[2-[顺式-3-(5-甲基-2-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]亚乙基]噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900541
顺式/外消旋物
C23H26N2O5S(442.53)，MS(ESI)：443(M+H+)。
实施例XXIV
5-[2-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基}亚乙基]咪唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXII，从[3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基]乙醛和乙内酰脲得到化合物5-[2-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基}亚乙基]咪唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900551
顺式/外消旋物
C22H24FN3O5(429.45)，MS(ESI)：430(M+H+)。
实施例XXV
5-[2-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基}亚乙基]-2-硫代咪唑烷-4-酮
类似于实施例XXII，从[顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基]乙醛和2-硫代咪唑烷-4-酮得到化合物5-[2-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基}亚乙基]-2-硫代咪唑烷-4-酮。
Figure C20048000544900552
顺式/外消旋物
C22H24FN3O4S(445.51)，MS(ESI)：446(M+H+)。
实施例XXVI
5-(2-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
将实施例XXII中所提到的化合物5-(2-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基}亚乙基)噻唑烷-2，4-二酮用氢氢化，得到化合物5-(2-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900561
顺式/外消旋物                                  顺式/外消旋物
将180mg不饱和的5-(2-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基}亚乙基)噻唑烷-2，4-二酮溶于10ml乙酸乙酯中，加入20mg披钯炭。然后将混合物在室温和2bar氢气压力下搅拌2小时。滤出催化剂，减压除去溶剂，残余物经过RP-HPLC纯化。得到140mg化合物5-(2-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮，为微黄色固体-C22H25FN2O5S(448.01)，MS(ESI)：449(M+H+)。
实施例XXVII
5-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮
同实施例XXVI，将实施例XXIII中所提到的化合物5-[2-[顺式-3-(5-甲基-2-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]亚乙基]噻唑烷-2，4-二酮用氢氢化，得到化合物5-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900562
顺式/外消旋物
C23H28N2O5S(444.55)，MS(ESI)：445(M+H+)。
实施例XXVIII
5-{1-羟基-2-[顺式-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮
4-(顺式-3-烯丙基环己基氧基甲基)-2-(3-甲基苯基)-5-甲基噁唑
Figure C20048000544900571
顺式/外消旋物                                     顺式/外消旋物
将2g顺式-3-烯丙基环己醇溶于30ml二甲基甲酰胺中，加入750mg氢化钠(60％强度的石蜡油悬浮液)。30分钟后，滴加6.7g 4-碘甲基-5-甲基-2-(3-甲基苯基)噁唑的20ml二甲基甲酰胺溶液。将混合物于室温搅拌1小时。然后向反应混合物中加入200ml甲基叔丁基醚，混合物用水洗涤三次。将有机相经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。残余物经过RP-HPLC纯化。得到1.56g 4-(顺式-3-烯丙基环己基氧基甲基)-2-(3-甲基苯基)-5-甲基噁唑，为油状物。C21H27NO2(325.45)，MS(ESI)：326(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.28。
{顺式-3-[2-(3-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙醛
Figure C20048000544900572
将940mg 4-(顺式-3-烯丙基环己基氧基甲基)-2-(3-甲基苯基)-5-甲基噁唑溶于50ml乙醚中，加入1.86g高碘酸钠的50ml水溶液。在0℃下加入3ml四氧化锇溶液(2.5％重量的叔丁醇溶液)，将混合物在室温下剧烈搅拌。8小时后，加入100ml甲基叔丁基醚，混合物用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。残余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1作为流动相经硅胶纯化。得到270mg{顺式-3-[2-(3-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙醛，为黄褐色油状物。C20H25NO3(327.43)，MS(ESI)：328(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.07。
5-{1-羟基-2-[顺式-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮
Figure C20048000544900581
顺式/外消旋物                                  顺式/非对映异构混合物
将214mg噻唑烷二酮溶于20ml四氢呋喃中，在-78℃下加入1.4ml2.7M正丁基锂的正己烷溶液。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入500mg{顺式-3-[2-(3-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙醛的10ml四氢呋喃溶液。在-78℃下搅拌30分钟后，使混合物温热至室温。加入20ml 1N盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次50ml。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。残余物经过RP-HPLC纯化。得到420mg 5-{1-羟基-2-[顺式-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮，为白色固体。C23H28N2O5S(444.45)，MS(ESI)：445(M+H+)。
实施例XXIX
5-(1-羟基-2-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII，从{顺式-3-[2-(3-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙醛和噻唑烷二酮得到化合物5-(1-羟基-2-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900582
顺式/非对映异构混合物
C23H28N2O6S(460.55)，MS(ESI)：461(M+H+)。
实施例XXX
5-{1-羟基-2-[顺式-3-(5-甲基-2-对-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII，从顺式-[3-(5-甲基-2-对-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙醛和噻唑烷二酮得到化合物5-{1-羟基-2-[顺式-3-(5-甲基-2-对-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900591
C23H28N2O5S(444.55)，MS(ESI)：445(M+H+)。
实施例XXXI
5-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮
Figure C20048000544900592
5-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]亚乙基}噻唑烷-2，4-二酮
Figure C20048000544900601
将344mg 5-{1-羟基-2-[顺式-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮溶于20ml二氯甲烷中，加入0.13ml三乙胺和0.12ml甲磺酰氯。将混合物于室温搅拌2小时，另外加入0.13ml三乙胺和0.12ml甲磺酰氯。将混合物于室温搅拌12小时。加入100ml二氯甲烷，混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。将所得残余物溶于10ml四氢呋喃中，在-78℃下加入0.22ml2.7M正丁基锂的正己烷溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入20ml 1N盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次50ml。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。残余物经过RP-HPLC纯化。得到81mg 5-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]亚乙基}噻唑烷-2，4-二酮，为白色固体。C23H26N2O4S(426.54)，MS(ESI)：427(M+H+)。
5-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮
Figure C20048000544900602
将81mg 5-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]亚乙基}噻唑烷-2，4-二酮溶于10ml乙酸乙酯中，加入10mg钯(10％在活性炭上)。将混合物在氢气氛(5bar)下搅拌9小时。然后通过Celite滤出催化剂，减压浓缩滤液。残余物经过RP-HPLC纯化。得到60mg 5-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮，为冻干产物。C23H28N2O4S(428.55)，MS(ESI)：429(M+H+)。
实施例XXXII
5-(2-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXXI，从5-(1-羟基-2-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环已基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮得到化合物5-(2-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900611
顺式/外消旋物
C23H28N2O5S(444.55)，MS(ESI)：445(M+H+)。
实施例XXXIII
5-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-对-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXXI，从5-{1-羟基-2-[顺式-3-(5-甲基-2-对-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮得到化合物5-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-对-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900612
C23H28N2O4S(428.55)，MS(ESI)：429(M+H+)。
实施例XXXIV
5-[1-[顺式-3-(5-甲基-2-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环已基]亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮
Figure C20048000544900621
顺式-3-羟甲基环己醇
Figure C20048000544900622
顺式/外消旋物          顺式/外消旋物
将10g 6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮溶于300ml四氢呋喃中，加入160ml1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液，同时用冰冷却。于室温搅拌30分钟后，加入饱和氯化铵溶液，并加入5％强度的柠檬酸溶液调节pH至中性。减压除去四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯萃取三次，每次150ml。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。得到10.5g顺式-3-羟甲基环己醇，为无色油状物。C7H14O2(130.13)，Rf(乙酸乙酯)＝0.14。顺式-3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)环己醇
Figure C20048000544900623
顺式/外消旋物                     顺式/外消旋物
将10.5g顺式-3-羟甲基环己醇溶于300ml二甲基甲酰胺中，加入23ml叔丁基-二苯基-甲硅烷基氯、8.0g咪唑和200mg二甲氨基吡啶。将混合物于室温搅拌12小时。减压除去二甲基甲酰胺，将残余物溶于300ml乙酸乙酯中，用水洗涤五次，每次100ml。将有机相经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。得到27.0g顺式-3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)环己醇，为油状物。C23H32O2Si(368.6)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.42。
顺式-3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)环己基氧基甲基]-5-甲基-2-对-甲苯基噁唑
Figure C20048000544900631
将6.4g顺式-3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)环己醇和6.5g 4-碘甲基-5-甲基-2-对-甲苯基噁唑溶于200ml二甲基甲酰胺中，加入1g氢化钠(60％强度的矿物油悬浮液)。于室温搅拌1小时后，另外加入2g氢化钠和5g 4-碘甲基-5-甲基-2-对-甲苯基噁唑。于室温搅拌4小时后，将反应混合物用400ml乙酸乙酯稀释，用水洗涤五次，每次200ml。将有机相经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。残余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1作为流动相经硅胶纯化。得到6.8g 4-[顺式-3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)环己基氧基甲基]-5-甲基-2-对-甲苯基噁唑，为油状物。
C35H43NO3Si(553.28)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.50。
[顺式-3-(5-甲基-2-对-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]甲醇
Figure C20048000544900632
将6.8g 4-[顺式-3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)环己基氧基甲基]-5-甲基-2-对-甲苯基噁唑溶于40ml四氢呋喃中，加入40ml 1M四丁基氟化铵溶液。将混合物在50℃下加热1小时，然后减压除去溶剂，所得残余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1→1∶1作为流动相经硅胶纯化。得到1.0g[顺式-3-(5-甲基-2-对-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]甲醇，为油状物。C19H25NO3(315.42)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.13.顺式-3-(5-甲基-2-对-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷甲醛
顺式/外消旋物                        顺式/外消旋物
在-78℃下，将0.89ml DMSO的1ml二氯甲烷溶液滴加到0.48g草酰氯的15ml二氯甲烷溶液中，以使温度不超过-70℃。在加入结束后，将溶液在该温度下搅拌30分钟。然后滴加1.5g[顺式-3-(5-甲基-2-对-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]甲醇的2ml二氯甲烷溶液，以使温度保持低于-78℃。将溶液在该温度下搅拌30分钟。然后滴加3.2ml三乙胺，除去冷却浴，使溶液温热至0℃。在该温度下，加入10ml水，将混合物在室温下剧烈搅拌。除去水相，用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和氯化铵溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到1.50g顺式-3-(5-甲基-2-对-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷甲醛。C19H23NO3(313.40)，LCMS(ESI)：314(MH+)。
5-{1-[顺式-3-(5-甲基-2-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]亚甲基}噻唑烷-2，4-二酮
Figure C20048000544900642
顺式/外消旋物                             顺式/外消旋物
首先将0.25g噻唑烷二酮加入已加热干燥的三颈烧瓶中，溶于15ml四氢呋喃，冷却至-78℃，再缓慢滴加2.4ml正丁基锂(1.6M正己烷溶液)，以使内部温度不超过-65℃。然后使溶液温热至室温，导致溶液的颜色变为黄色。将溶液再次冷却至-70℃，然后滴加0.4g顺式-3-(5-甲基-2-对-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷甲醛的5ml四氢呋喃溶液，使反应混合物温热至室温。生成叔醇，为加合物(反应控制(TLC和LCMS)M＝430g/m0l)。进行酸处理(5ml1N HCl)，并用2×10ml乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂后得到所需的消除产物。将粗产物溶于乙腈，滤出母液，得到0.5g 5-[1-[顺式-3-(5-甲基-2-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮，为白色固体。C22H24N2O4S(412.54)，MS(ESI)：413(M+H+)。
实施例XXXV
5-[顺式-3-(5-甲基-2-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]噻唑烷-2，4-二酮
使实施例XXXIV所提到的化合物5-[1-[顺式-3-(5-甲基-2-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮氢化，得到化合物5-[顺式-3-(5-甲基-2-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]噻唑烷-2，4-二酮。
顺式/外消旋物                                        顺式/外消旋物
将0.35g 5-[1-[顺式-3-(5-甲基-2-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮溶于12ml乙酸乙酯与甲醇的溶剂混合物(3∶1)中，加入20mg披钯炭。然后将混合物在室温和3bar氢气压力下氢化2小时。滤出催化剂，然后减压除去溶剂，将残余物溶于乙腈。可以滤出产物，得到0.3g 5-[顺式-3-(5-甲基-2-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，为白色固体。C22H26N2O4S(414.52)，MS(ESI)：415(M+H+)。
实施例XXXVI
5-(2-{顺式-3-[5-环己基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从顺式-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-环己基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{顺式-3-[5-环己基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
C28H36N2O5S(512.67)，MS(ESI)：513(M+H+)。
实施例XXXVII
5-(2-{顺式-3-[5-环己基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从顺式-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-环己基-2-(4-甲基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{顺式-3-[5-环己基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900662
C28H36N2O4S(496.67)，MS(ESI)：497(M+H+)。
实施例XXXVIII
5-(2-{顺式-3-[5-乙基-2-(3，5-双三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从顺式-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-乙基-2-(3，5-双三氟甲基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{顺式-3-[5-乙基-2-(3，5-双三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900671
顺式/外消旋物
C25H26F6N2O4S(564.55)，MS(ESI)：565(M+H+)。
实施例XXXIX
5-(2-{顺式-3-[5-乙基-2-(2，6-二甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从顺式-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-乙基-2-(2，6-二甲基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{顺式-3-[5-乙基-2-(2，6-二甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900672
C25H32N2O4S(456.64)，MS(ESI)：457(M+H+)。
实施例XL
5-(2-{顺式-3-[5-甲基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从顺式-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-甲基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{顺式-3-[5-甲基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900681
顺式/外消旋物
C23H25F3N2O4S(482.53)，MS(ESI)：483(M+H+)。
实施例XLI
5-(2-{顺式-3-[5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从顺式-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{顺式-3-[5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900682
顺式/外消旋物
C24H30N2O5S(458.58)，MS(ESI)：459(M+H+)。
实施例XLII
5-(2-{顺式-3-[5-乙基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从顺式-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-乙基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{顺式-3-[5-乙基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900691
顺式/外消旋物
C24H27F3N2O4S(496.55)，MS(ESI)：497(M+H+)。
实施例XLIII
5-{2-[3-(5-乙基-2-对-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从顺式-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-乙基-2-(4-甲基苯基)噁唑得到化合物5-{2-[顺式-3-(5-乙基-2-对-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900692
顺式/外消旋物
C24H30N2O4S(442.58)，MS(ESI)：443(M+H+)。
实施例XLIV
5-(2-{顺式-3-[5-乙基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从顺式-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-乙基-2-(4-异丙基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{顺式-3-[5-乙基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900701
C26H34N2O4S(470.64)，MS(ESI)：471(M+H+)。
实施例XLV
5-(2-{顺式-3-[5-异丙基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从顺式-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-异丙基-2-(4-甲基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{顺式-3-[5-异丙基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900702
C25H32N2O4S(456.61)，MS(ESI)：457(M+H+)。
实施例XLVI
5-(2-{顺式-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从顺式-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{顺式-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900711
顺式/外消旋物
C23H25F3N2O4S(482.53)，MS(ESI)：483(M+H+)。
实施例XLVII
借助手性相色谱法，将实施例XXXI的化合物5-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]亚乙基}噻唑烷-2，4-二酮分离为化合物5-{2-[(1S，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]亚乙基}噻唑烷-2，4-二酮和5-{2-[(1R，3R)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]亚乙基}噻唑烷-2，4-二酮。
5-{2-[(1R，3R)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]亚乙基}噻唑烷-2，4-二酮：
Figure C20048000544900712
C23H28N2O4S(428.55)，MS(ESI)：429(M+H+)。
5-{2-[(1S，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]亚乙基}噻唑烷-2，4-二酮：
Figure C20048000544900721
C23H28N2O4S(428.55)，MS(ESI)：429(M+H+)。
实施例XLVIII
借助手性相色谱法，将实施例XLIV的化合物5-(2-{顺式-3-[5-乙基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮分离为化合物5-(2-{(1S，3S)-3-[5-乙基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮和5-(2-{(1R，3R)-3-[5-乙基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
5-(2-{(1S，3S)-3-[5-乙基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮：
手性
Figure C20048000544900722
C26H34N2O4S(470.64)，MS(ESI)：471(M+H+)。
5-(2-{(1R，3R)-3-[5-乙基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮：
手性
Figure C20048000544900731
C26H34N2O4S(470.64)，MS(ESI)：471(M+H+)。
实施例XLIX
借助手性相色谱法，将实施例XXXIII的化合物5-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-对-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮分离为化合物5-{2-[(1S，3S)-3-(5-甲基-2-对-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮和5-{2-[(1R，3R)-3-(5-甲基-2-对-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮。
5-{2-[(1S，3S)-3-(5-甲基-2-对-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮：
Figure C20048000544900732
C23H28N2O4S(428.55)，MS(ESI)：429(M+H+)。
5-{2-[(1R，3R)-3-(5-甲基-2-对-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮：
Figure C20048000544900741
C23H28N2O4S(428.55)，MS(ESI)：429(M+H+)。
实施例L
5-(2-{(1S，3S)-3-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
(1S，3S)-3-烯丙基环己醇
将50g顺式-3-烯丙基环己醇溶于200ml乙酸乙烯酯，加入3g脂酶(Novozym)。将混合物在RT下搅拌，直至达到58％的转化率(用GC监测转化率)。滤出酶，减压除去乙酸乙烯酯。所得残余物经硅胶色谱法纯化。得到17g(1S，3S)-3-烯丙基环己醇，为无色油状物。
C8H14O(126.20)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.46。
5-(2-{(1S，3S)-3-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从(1S，3S)-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-乙基-2-(3，4-二甲基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{(1S，3S)-3-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
手性
C25H32N2O4S(456.61)，MS(ESI)：457(M+H+)。
实施例LI
5-(2-{(1S，3S)-3-[5-乙基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从(1S，3S)-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-乙基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑得到化合物
5-(2-{(1S，3S)-3-[5-乙基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
C24H27F3N2O4S(496.55)，MS(ESI)：497(M+H+)。
实施例LII
5-{2-[(1S，3S)-3-(5-乙基-2-萘-2-基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从(1S，3S)-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和5-乙基-4-碘甲基-2-萘-2-基噁唑得到化合物5-{2-[(1S，3S)-3-(5-乙基-2-萘-2-基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮。
手性
Figure C20048000544900761
C27H30N2O4S(478.62)，MS(ESI)：479(M+H+)。
实施例LIII
5-(2-{(1S，3S)-3-[5-乙基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从(1S，3S)-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-乙基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{(1S，3S)-3-[5-乙基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900762
C24H27F3N2O4S(496.55)，MS(ESI)：497(M+H+)。
实施例LIV
5-(2-{(1S，3S)-3-[5-乙基-2-(4-叔丁基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从(1S，3S)-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-乙基-2-(4-叔丁基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{(1S，3S)-3-[5-乙基-2-(4-叔丁基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
手性
Figure C20048000544900771
C27H36N2O4S(484.66)，MS(ESI)：485(M+H+)。
实施例LV
5-(2-{(1S，3S)-3-[5-异丙基-2-(3，4-二甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从(1S，3S)-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-异丙基-2-(3，4-二甲基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{(1S，3S)-3-[5-异丙基-2-(3，4-二甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
手性
Figure C20048000544900772
C26H34N2O4S(470.64)，MS(ESI):471(M+H+)。
实施例LVI
5-(2-{(1S，3S)-3-[5-乙基-2-(4-异丁基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从(1S，3S)-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-乙基-2-(4-异丁基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{(1S，3S)-3-[5-乙基-2-(4-异丁基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900781
C27H36N2O4S(484.66)，MS(ESI)：485(M+H+)。
实施例LVII
5-(2-{(1S，3S)-3-[5-异丙基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从(1S，3S)-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-异丙基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{(1S，3S)-3-[5-异丙基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
手性
Figure C20048000544900782
C25H29F3N2O4S(510.58)，MS(ESI)：511(M+H+)。
实施例LVIII
5-(2-{(1S，3S)-3-[5-异丙基-2-(4-叔丁基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从(1S，3S)-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-异丙基-2-(4-叔丁基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{(1S，3S)-3-[5-异丙基-2-(4-叔丁基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
手性
Figure C20048000544900791
C28H38N2O4S(498.69)，MS(ESI)：499(M+H+)。
实施例LIX
5-(2-{(1S，3S)-3-[5-异丙基-2-(4-异丁基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从(1S，3S)-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-异丙基-2-(4-异丁基苯基)噁唑得到化合物
5-(2-{(1S，3S)-3-[5-异丙基-2-(4-异丁基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900792
C28H38N2O4S(498.69)，MS(ESI)：499(M+H+)。
实施例LX
5-(2-{(1S，3S)-3-[5-异丙基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从(1S，3S)-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-异丙基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{(1S，3S)-3-[5-异丙基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)噻唑烷-2，4-二酮。
手性
Figure C20048000544900801
C25H29F3N2O4S(510.58)，MS(ESI)：511(M+H+)。
实施例LXI
5-{2-[(1S，3S)-3-(5-异丙基-2-萘-2-基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从(1S，3S)-3-烯丙基环己醇、噻唑烷二酮和5-异丙基-4-碘甲基-2-萘-2-基噁唑得到化合物
5-{2-[(1S，3S)-3-(5-异丙基-2-萘-2-基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900802
C28H32N2O4S(492.64)，MS(ESI)：493(M+H+)。
实施例LXII
5-(2-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)-3-甲基噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从顺式-3-烯丙基环己醇、3-甲基噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)-3-甲基噻唑烷-2，4-二酮。
C24H30N2O5S(458.58)，MS(ESI)：459(M+H+)。
实施例LXIII
5-(2-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)-3-苯基噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从顺式-3-烯丙基环己醇、3-苯基噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)-3-苯基噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900812
C29H32N2O5S(520.65)，MS(ESI)：521(M+H+)。
实施例LXIV
5-(2-{顺式-3-[2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)-3-甲基噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从顺式-3-烯丙基环己醇、3-甲基噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{顺式-3-[2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)-3-甲基噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900821
C24H30N2O4S(442.58)，MS(ESI)：443(M+H+)。
实施例LXV
5-(2-{顺式-3-[2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)-3-苄基噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从顺式-3-烯丙基环己醇、3-苄基噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{顺式-3-[2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)-3-苄基噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900822
顺式/外消旋物
C30H34N2O4S(518.58)，MS(ESI)：519(M+H+)。
实施例LXVI
5-(2-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-异丙基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)-3-甲基噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从顺式-3-烯丙基环己醇、3-甲基噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-异丙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-异丙基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)-3-甲基噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900831
C26H34N2O5S(486.64)，MS(ESI)：487(M+H+)。
实施例LXVII
5-(2-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-苯基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)-3-甲基噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从顺式-3-烯丙基环己醇、3-甲基噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-苯基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-苯基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)-3-甲基噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900832
C29H32N2O5S(520.65)，MS(ESI)：521(M+H+)。
实施例LXVIII
5-(2-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-苯基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)-3-苯基噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例XXVIII和XXXI，从顺式-3-烯丙基环己醇、3-苯基噻唑烷二酮和4-碘甲基-5-苯基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑得到化合物5-(2-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-苯基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)-3-苯基噻唑烷-2，4-二酮。
Figure C20048000544900841
C34H34N2O5S(582.72)，MS(ESI)：583(M+H+)。

Claims (11)

1.式I化合物或其生理学上可接受的盐，
Figure C2004800054490002C1
其中：
环A是环己-1，3-二基；
R1，R2彼此独立地是H、F、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、O-苯基、OH或NO2；或者
R1和R2相邻近并与苯基环一起是稠合的不饱和二环(C9-C10)-芳基或(C9-C10)-杂芳基环系；
R3是H、CF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或苯基；
X是CH2-O；
Y是(C1-C4)-链烷二基、O-(C1-C4)-链烷二基、(C1-C4)-链烯二基、O-(C1-C4)链烯二基、O-SO2或O-CO，其中链烷二基可以被OH取代；
环B是苯基，它可以被NO2、Cl、CN、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或四唑单-或二-取代；或者是噻唑烷-2，4-二酮，它可以在N3-原子上被R4取代；
R4是(C1-C6)-烷基、苯基、苄基。
2.如权利要求1所要求的式I化合物或其生理学上可接受的盐，其中：
环A是环己-1，3-二基；
R1，R2彼此独立地是H、F、Br、CF3、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；或者
R1和R2与苯基环一起是萘基；
R3是(C1-C6)-烷基、(C5-C6)-环烷基或苯基；
X是CH2-O；
Y是(C1-C4)-链烷二基、O-(C1-C4)-链烷二基、(C1-C4)-链烯二基、O-(C1-C4)链烯二基、O-SO2或O-CO，其中链烷二基可以被OH取代；
环B是苯基，它可以被NO2、Cl、CN、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或四唑单-或二-取代；或者
环B是噻唑烷-2，4-二酮，它可以在N3-原子上被R4取代；
R4是(C1-C6)-烷基、苯基、苄基。
3.如权利要求1所要求的式I化合物，其中：
R2是氢；且
R1连接在间位或对位。
4.如权利要求1所要求的式I化合物，其中Y是-CH2-CH2-。
5.药物组合物，包含一种或多种如权利要求1至4中任一项所要求的式I化合物。
6.如权利要求1至4中任一项所要求的式I化合物的用途，用于制备治疗和/或预防脂肪酸代谢紊乱和葡萄糖利用紊乱的药物。
7.如权利要求1至4中任一项所要求的式I化合物的用途，用于制备治疗和/或预防胰岛素抗性在其中起作用的紊乱的药物。
8.如权利要求1至4中任一项所要求的式I化合物的用途，用于制备治疗和/或预防糖尿病和与之有关的后遗症的药物。
9.如权利要求1至4中任一项所要求的式I化合物的用途，用于制备治疗和/或预防血脂异常症和它们的后遗症的药物。
10.如权利要求1至4中任一项所要求的式I化合物的用途，用于制备治疗和/或预防与代谢综合征有关的病症的药物。
11.制备包含一种或多种如权利要求1至4中任一项所要求的化合物的药物的方法，该方法包括将活性化合物与可药用载体混合并将该混合物制成适合于给药的形式。
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