KR20050106053A - 디아릴사이클로알킬 유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의이의 용도 - Google Patents

디아릴사이클로알킬 유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의이의 용도 Download PDF

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KR20050106053A
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Abstract

본 발명은 디아릴사이클로알킬 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염, 라세미체 및 생리학적으로 작용하는 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 당해 화합물은 지방산 대사 장애, 글루코스 이용 장애, 및 인슐린 저항성이 중요한 역할을 하는 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
환 A, X, Y, R, R3, R4 및 R5는 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

디아릴사이클로알킬 유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도{Diarylcycloalkyl derivatives, method for their production and their use as medicaments}
본 발명은 디아릴사이클로알킬 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용하는 유도체에 관한 것이다.
이상지질혈증과 당뇨병 치료를 위한, 유사한 구조를 갖는 화합물들이 이미 선행 기술에서 제기되어 왔다[참조: 국제 공개공보 제WO 2000/64876호 및 제WO 03/020269].
본 발명의 목적은 지질 및/또는 탄수화물 대사를 치료학적으로 활용 가능하게 조절함으로써 Ⅱ형 당뇨병과 아테롬성 동맥경화증과 같은 질환 및 이와 관련된 각종 후유증의 예방 및/또는 치료에 적합한 화합물을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 일련의 화합물들이 PPAR 수용체의 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 PPAR 알파 및 PPAR 감마의 활성화에 특히 적합하며, 이들의 상대적인 활성 정도는 화합물에 따라 가변적일 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
환 A는 (C3-C8)-사이클로알칸디일 또는 (C3-C8)-사이클로알켄디일(여기서, 사이클로알칸디일 또는 사이클로알켄디일 환의 하나 이상의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있다)이고,
환 B는 (a) 페닐이거나, (b) N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 12원 헤테로방향족 환, 8 내지 14원 방향족 환 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
R1은, (a) 환 B가 (a)인 경우, SCF3, OCF2-CHF2, O-페닐 또는 O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C3)-알킬이고, (b) 환 B가 (b)인 경우, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, OCF2-CF3, SCF3, OCF2-CHF2, O-페닐, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C3)-알킬이며, (c) 환 B가 (a)이고 R4가 페닐인 경우, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이고,
R2는 H 또는 CF3이며,
R4는, (a) 환 B가 (a)인 경우, 페닐이고, (b) 환 B가 (b)인 경우, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬이며, (c) 환 B가 (a)이고 R1이 (a)인 경우, (C1-C6)-알킬이고,
R5는 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며,
R3은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
X는 (C1-C6)-알칸디일(여기서, 알칸디일 그룹의 하나 이상의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있다)이며,
Y는 (C1-C6)-알칸디일(여기서, 알칸디일 그룹의 하나 이상의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있다)이다.
환 A가 (C3-C8)-사이클로알칸디일 또는 (C3-C8)-사이클로알켄디일(여기서, 사이클로알칸디일 또는 사이클로알켄디일 환의 하나 이상의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있다)이고,
환 B가 (a) 페닐이거나, (b) N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 12원 헤테로방향족 환, 8 내지 14원 방향족 환 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
R1이, (a) 환 B가 (a)인 경우, SCF3, OCF2-CHF2, O-페닐 또는 O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C3)-알킬이고, (b) 환 B가 (b)인 경우, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, OCF2-CF3, SCF3, OCF2-CHF2, O-페닐, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C3)-알킬이며, (c) 환 B가 (a)이고 R4가 페닐인 경우, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이고,
R이 H 또는 CF3이고,
R4가, (a) 환 B가 (a)인 경우, 페닐이고, (b) 환 B가 (b)인 경우, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며, (c) 환 B가 (a)이고 R1이 (a)인 경우, (C1-C6)-알킬이고,
R5가 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며,
R3이 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
X가 CH2-O이며,
Y가 (C1-C6)-알칸디일(여기서, 알칸디일 그룹의 하나 이상의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있다)인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
환 A가 (C3-C8)-사이클로알칸디일(여기서, 하나 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있다)이고,
환 B가 (a) 페닐이거나, (b) N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 12원 헤테로방향족 환, 8 내지 14원 방향족 환 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
R1이, (a) 환 B가 (a)인 경우, SCF3, OCF2-CHF2, O-페닐 또는 O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C3)-알킬이고, (b) 환 B가 (b)인 경우, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, OCF2-CF3, SCF3, OCF2-CHF2, O-페닐, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C3)-알킬이며, (c) 환 B가 (a)이고 R4가 페닐인 경우, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이고,
R2가 H 또는 CF3이며,
R4가, (a) 환 B가 (a)인 경우, 페닐이고, (b) 환 B가 (b)인 경우, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며, (c) 환 B가 (a)이고 R1이 (a)인 경우, (C1-C6)-알킬이고,
R5가 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며,
R3이 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
X가 CH2-O이며,
Y가 CH2-O인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
화학식 Ia의 화합물이 특히 바람직하다.
위의 화학식 Ia에서,
환 A, 환 B, R1, R2, R3, R4, R5, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.
또한, R3이 H이고, R5가 메틸인 화학식 Ia의 화합물 또는
환 A가 (C5-C7)-사이클로알칸디일이고,
환 B가 (a) 페닐이거나, (b) N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 12원 헤테로방향족 환, 8 내지 14원 방향족 환 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
R1이, (a) 환 B가 (a)인 경우, SCF3, OCF2-CHF2, O-페닐 또는 O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C3)-알킬이고, (b) 환 B가 (b)인 경우, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, OCF2-CF3, SCF3, OCF2-CHF2, O-페닐, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C3)-알킬이며, (c) 환 B가 (a)이고 R4가 페닐인 경우, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이고,
R2가 H 또는 CF3이며,
R4가, (a) 환 B가 (a)인 경우, 페닐이고, (b) 환 B가 (b)인 경우, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며, (c) 환 B가 (a)이고 R1/R2가 (a)인 경우, (C1-C6)-알킬이고,
R5가 메틸이며,
R3이 H이고,
X가 CH2-O이며,
Y가 CH2-O인 화학식 Ia의 화합물이 특히 바람직하다.
중심 사이클로알칸디일 환이 1,3-시스에 결합되어 있는 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물이 매우 특히 바람직하다,
또한, 본 발명은 본원에 기술한 바람직한 양태들의 모든 조합을 포함한다.
치환체 R1, R2, R3, R4 및 R5의 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
아릴은, 환(들) 중에 6 내지 10개의 원자를 함유하는 방향족 카보사이클릭 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템을 의미하는 것으로 이해된다.
헤테로아릴은 4 내지 11개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환 시스템이며, 환 시스템 중의 하나 이상의 원자는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자이다.
화학식 I의 화합물은 2개 이상의 비대칭 중심을 포함하며, 추가로 그 이상을 포함할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 이의 라세미체, 라세미 혼합물, 순수 에난티오머, 부분입체이성체 및 부분입체이성체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 이러한 이성체 형태를 모두 포함한다. 이성체 형태는, 항상 명료하게 기술되어 있지 않은 경우에도, 알려진 방법으로 수득할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염의 수중 용해도는 출발 화합물 또는 기저 화합물의 수중 용해도보다 크기 때문에, 약제학적으로 허용되는 염은 의학적 용도에 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 함유해야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염에는 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산의 염, 및, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산과 같은 유기산의 염이 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염에는 암모늄염, 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염 및 칼륨염) 및 알칼리 토금속염(예를 들면, 마그네슘염 및 칼슘염), 트로메타몰(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올)의 염, 디에탄올아민의 염, 리신의 염 또는 에틸렌디아민의 염이 있다.
마찬가지로, 예를 들면, 트리플루오로아세테이트와 같은 약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 함유하는 염은, 약제학적으로 허용되는 염의 제조나 정제 및/또는 비치료적 용도, 예를 들면, 시험관 내 투여에 유용한 중간체로서 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에 사용된 "생리학적으로 작용하는 유도체"는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, 포유류(예: 사람)에 투여하는 경우, (직접 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사체를 형성할 수 있는 에스테르를 의미한다.
또한, 생리학적으로 작용하는 유도체는 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함한다[참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]. 이러한 전구약물은 생체 내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 전구약물은 그 자체가 활성형이거나 활성형이 아닐 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 각종 다형성 형태, 예를 들면, 무정형 및 결정성 다형성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형성 형태는 본 발명의 범위 내에 속하며 본 발명의 추가의 양태이다.
하기의 "화학식 I의 화합물(들)"에 대한 모든 언급 사항은 화학식 I의 화합물(들)과 이의 염, 용매화물 및 본원에 기술된 바와 같은 생리학적으로 작용하는 이의 유도체를 의미한다.
용도
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 이의 약제학적 조성물의 PPAR 수용체 리간드로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 PPAR 수용체 리간드는 PPAR 수용체 활성 조절제로 적합하다.
퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체(PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor)는 리간드에 의해 활성화될 수 있는 전사 인자이며, 핵 호르몬 수용체 부류에 포함된다. 세 가지 PPAR 이성 형태(isoform)인 PPAR알파, PPAR감마 및 PPAR델타가 존재하며, 이들은 상이한 유전자에 의해 코드화된다[참조: Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K, Cell Struct Funct. 1993 Oct; 18(5): 267-77].
PPAR감마에는 두 가지의 이형, PPAR감마1과 PPAR감마2가 존재하며, 이는 촉진물의 선택적 사용 및 분화 mRNA 접합(splicing)의 결과이다[참조: Vidal-Puig et al. J. Clin. Invest., 97: 2553-2561, 1996]. 상이한 PPAR 수용체는 상이한 조직 분포를 갖고 서로 다른 생리학적 기능을 조절한다. PPAR 수용체는 여러 가지 측면에서 다수의 유전자의 조절에 중요한 역할을 하며, 이러한 유전자의 생성물은 지질과 탄수화물 대사에 직접 또는 간접적으로 중요하게 관여한다. 예를 들면, PPAR알파 수용체는 간에서의 지방산 이화작용 또는 지질단백질 대사의 조절에 중요한 역할을 하고, PPAR 감마는, 예를 들면, 지방 세포 분화를 조절하는 데 결정적으로 관여한다.
또한, PPAR 수용체는 탄수화물 또는 지질 대사와 직접적으로 관련이 없는 다수의 다른 생리학적 과정의 조절에도 관여한다. 상이한 PPAR 수용체의 활성은 각종 지방산, 지방산 유도체 및 함량을 변화시킨 합성 화합물에 의해 조절될 수 있다. 기능, 생리학적 효과 및 병태생리학에 대해서는, 예를 들면, 문헌[참조: Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63]을 참조한다.
본 발명은 PPAR 수용체 활성, 특히 PPAR 알파와 PPAR 감마의 활성을 조절하는 데 적합한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 조절 프로파일에 따라, 화학식 I의 화합물은 아래에 기술한 징후(indication)의 치료, 조절 및 예방, 및 이와 관련된 다수의 다른 약제학적 용도에 적합하다[참조: Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al., J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63; Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52; 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000; 421-4; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254].
이러한 형태의 화합물은 다음과 같은 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
1. -. 지방산 대사 장애 및 글루코스 이용 장애
-. 인슐린 저항성과 관련된 장애
2. 당뇨병, 특히 2형 당뇨병(이와 관련된 후유증의 예방을 포함함)
이와 관련된 특정한 측면에는
-. 고혈당증
-. 인슐린 저항성의 향상
-. 글루코스 내성의 향상
-. 췌장 베타 세포의 보호 및
-. 대혈관 및 미세혈관 장애의 예방이 있다.
3. 이상지질혈증 및, 예를 들면, 죽상동맥경화, 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환 등과 같은 이의 후유증, 특히 다음의 요인들 중의 한 가지 이상이 특징적이지만 이에 한정되지 않는 후유증.
-. 고농도의 혈장 트리글리세리드, 고농도의 식후 혈장 트리글리세리드
-. 저농도의 HDL 콜레스테롤
-. 저농도의 ApoA 지질단백질
-. 고농도의 LDL 콜레스테롤
-. 저밀도의 LDL 콜레스테롤 입자
-. 고농도의 ApoB 지질단백질
4. 다음과 같은 대사 증후군과 관련이 있을 수 있는 각종 기타 상태.
-. 중심성 비만을 포함하는 비만(과체중)
-. 혈전, 과응고 및 혈전유발 상태(동맥 및 정맥)
-. 고혈압
-. 비제한적인, 예를 들면, 심근 경색, 고혈압성 심장 질환 또는 심근질환과 같은 심장 이상
5. 예를 들면, 염증 반응이나 세포 분화 과정이 포함될 수 있는 추가의 질환 또는 상태.
-. 비제한적인, 예를 들면, 협심증이나 심근 경색, 뇌졸증을 포함한 관상동맥경화와 같은 죽상동맥경화
-. 혈관 재협착 또는 재폐쇄
-. 예를 들면, 크론병 및 궤양성 결장염과 같은 만성 염증성 장질환
-. 췌장염
-. 기타 염증 상태
-. 망막증
-. 지방 세포 종양
-. 예를 들면, 지방육종과 같은 지방 세포 암종
-. 비제한적인, 예를 들면, 위장관 암종, 간 암종, 담도 암종, 췌장 암종, 내분비 종양, 폐 암종, 신장 암종, 요로 암종, 생식로 암종, 전립선 암종 등과 같은 종양 및 신생물
-. 급성 골수증식 질환, 만성 골수증식 질환 및 림프종
-. 혈관신생
-. 신경퇴행성 질환
-. 알츠하이머병
-. 다발성 경화증
-. 파킨슨병
-. 예를 들면, 건선과 같은 홍반성-평편 피부질환
-. 여드름
-. PPAR에 의해 조절되는 기타 피부 장애 및 피부질환 상태
-. 습진 및 신경성피부염
-. 예를 들면, 지루성 피부염 또는 광선 피부염과 같은 피부염
-. 예를 들면, 검버섯, 노인성 각화증, 광선 각화증, 광 유도 각화증 또는 모낭 각화증과 같은 각막염과 각화증
-. 켈로이드 및 켈로이드 예방
-. 콘딜로마 또는 첨형 콘딜로마와 같은 사마귀
-., 예를 들면, 성병 유두종과 같은 인간 유두종 바이러스(HPV: human papilloma virus) 감염, 예를 들면, 전염성 연속종, 백판증과 같은 바이러스성 사마귀
-. 예를 들면, 평편태선과 같은 구진성 피부염
-. 예를 들면, 기저-세포 종양, 흑색종 또는 피부 T-세포 림프종과 같은 피부암
-. 예를 들면, 각피증, 표피성 모반과 같은 국소 양성 표피 종양
-. 동상
-. 고혈압
-. X 증후군
-. 다낭성 난소 증후군(PCOS: polycystic ovary syndrome)
-. 천식
-. 골관절염
-. 예를 들면, 류머티스 관절염과 같은 홍반성 루프스(LE) 또는 염증성 류머티스 장애
-. 혈관염
-. 소모성(악액질)
-. 통풍
-. 허혈/재관류 증후군
-. 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS: acute respiratory distress syndrome)(폐 쇼크)
제형
목적하는 생물학적 효과를 달성하기 위해 요구되는 화학식 I의 화합물 양은 다수의 인자, 예를 들면, 선택된 특정 화합물, 사용 의도, 투여 방식 및 환자의 임상학적 상태 등에 따라 상이하다. 일반적으로, 1일 투여량은 체중 1kg당 0.001 내지 100mg/day(통상적으로 0.01 내지 50mg/day), 예를 들면, 0.1 내지 10mg/kg/day이다. 정맥 투여량은, 예를 들면, 0.001 내지 1.0mg/kg이고, 1분에 10 내지 100ng/kg을 주입하여 투여하는 것이 유리하다. 이러한 목적을 위한 적합한 주입 용액은, 예를 들면, 용액 1㎖당 당해 화합물을 0.1ng 내지 10mg, 통상적으로 1ng 내지 10mg 함유할 수 있다. 단일-투여량은, 예를 들면, 활성 성분을 1mg 내지 10g 포함할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플은, 예를 들면, 1 내지 100mg을 함유할 수 있고, 예를 들면, 정제 또는 캡슐과 같이 경구 투여할 수 있는 단일-투여량 제형은, 예를 들면, 0.05 내지 1000mg, 통상적으로 0.5 내지 600mg을 함유할 수 있다. 위에서 기술한 상태를 치료하기 위해, 화학식 I의 화합물 자체를 사용할 수 있지만, 바람직하게는 허용되는 담체를 함유한 약제학적 조성물 형태로 사용한다. 물론, 담체는 조성물의 다른 구성 성분과 혼화성이고 환자의 건강에 해를 끼치지 않는다는 측면에서 허용되어야 한다. 담체는 고체나 액체 또는 둘 다의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 단일-투여량의 화합물로, 예를 들면, 활성 성분을 0.05 내지 95중량% 함유할 수 있는 정제로 제형화된다. 마찬가지로, 다른 화학식 I의 화합물을 포함하는 다른 약제학적 활성 성분이 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 구성 성분을 혼합하는 단계로 필수적으로 이루어진, 알려진 약제학적 방법들 중의 한 가지 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 경구적(peroral)(예를 들면, 설하) 및 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 경피 또는 정맥내) 투여에 적합한 형태일 수 있으며, 각각의 개별적 경우에 있어서 가장 적합한 투여 방식은 치료되어야 하는 상태의 특성과 중증도, 및 각각의 경우에 사용되는 화학식 I의 화합물의 특성에 따라 상이하다. 코팅된 제형 및 코팅된 서방형 제형 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 산 저항성 제형 및 소화액 저항성 제형이 바람직하다. 적합한 소화액 저항성 코팅제에는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체가 포함된다.
경구 투여에 적합한 약제학적 화합물은 개별 단위 형태, 예를 들면, 캡슐, 웨이퍼, 사탕정(suckable tablet) 또는 정제일 수 있고, 이들은 각각 특정한 양의 화학식 I의 화합물을 산제 또는 과립제로서, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 함유한다. 이미 언급한 바와 같이, 이들 조성물은 활성 성분 및 (하나 이상의 추가 성분으로 이루어질 수 있는) 담체를 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분을 액상 담체 및/또는 미분된 고체 담체와 균일하고 균질하게 혼합하여 조성물을 제조하고, 필요한 경우, 당해 생성물을 후속으로 성형한다. 따라서, 예를 들면, 정제는, 필요한 경우, 하나 이상의 추가 성분과 함께, 화합물의 산제 또는 과립제를 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축된 정제는 자유 유동 형태의 화합물, 예를 들면, 산제 또는 과립제(필요한 경우, 이들은 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 하나 이상의 표면활성/분산제(들)와 적합한 기계에서 혼합된다)를 정제화시켜 제조할 수 있다. 적합한 기계에서 불활성 액상 희석제로 습윤된 분말상 화합물을 성형하여, 성형 정제를 제조할 수 있다.
경구적(peroral)(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 향료(통상적으로 수크로스) 및 아라비아검 또는 트래거캔스가 함유된 화학식 I의 화합물을 포함하는 사탕정, 및 젤라틴과 글리세롤 또는 수크로스와 아라비아검과 같은 불활성 베이스 속에 화학식 I의 화합물을 포함하는 파스틸제(pastille)를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 목적하는 수용자의 혈액과 등장인 화학식 I의 화합물의 무균 수성 제제를 바람직하게는 포함한다. 이러한 제제는 피하, 근육내 또는 경피 주사하여 투여할 수 있고, 바람직하게는 정맥내 투여할 수 있다. 바람직하게는, 화합물을 물과 혼합하고, 셍성된 용액을 무균으로 하고 혈액과 등장이 되도록 하여, 이러한 제제를 제조할 수 있다. 본 발명의 주사용 조성물은 일반적으로 활성 화합물을 0.1 내지 5중량% 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일-투여량의 좌약 형태이다. 이러한 좌약은, 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합하고, 생성된 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
피부 위에 국소 투여하기에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 석유, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 이들 2개 이상의 성분의 배합물을 포함한다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들면, 0.5 내지 2중량%로 존재한다.
또한, 경피 투여할 수도 있다. 경피 투여에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피에 장기간 밀착 접촉시키기에 적합한 단일 플라스터 형태일 수 있다. 이러한 플라스터는 활성 성분을, 필요한 경우, 완충된 수용액 중에 함유하거나, 접착제에 분해 및/또는 분산된 상태로 함유하거나, 중합체에 분산된 상태로 적합하게 함유할 수 있다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 활성 성분을 방출시키는 특별한 수단에는, 예를 들면, 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986)]에 기재된 바와 같은 전기이동법 또는 이온영동법이 있다.
화학식 I의 화합물은 대사 장애에 유리하게 작용한다. 당해 화합물은 지질과 글루코스의 대사에 유리하게 작용하고, 특히 트리글리세리드 농도를 저하시켜 Ⅱ형 당뇨병과 아테롬성 동맥경화증 및 이와 관련된 각종 후유증의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
다른 약제와의 배합
본 발명의 화합물은 단독으로 투여하거나, 예를 들면, 대사 이상 또는 빈번히 이와 관련된 장애에 있어서 유리한 효과를 나타내는 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 성분과 배합하여 투여할 수 있다. 이러한 약제의 예는 다음과 같다.
1. 혈당을 저하시키는 약제, 당뇨병 치료제
2. 이상지질혈증을 치료하기 위한 활성 성분
3. 항동맥경화 약제
4. 항비만제
5. 항염증성 활성 성분
6. 악성 종양을 치료하기 위한 활성 성분
7. 항혈전 활성 성분
8. 고혈압 치료를 위한 활성 성분
9. 심장 이상 치료를 위한 활성 성분 및
10. 당뇨병으로 인한 합병증 또는 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 활성 성분
이들은 특히 작용을 상승적으로 향상시키기 위해 본 발명의 화학식 I의 화합물과 병용할 수 있다. 활성 성분의 배합 투여는 활성 성분을 환자에게 별개로 투여하거나 하나의 약제에 복수의 활성 성분이 존재하는 배합 제품 형태로 투여할 수 있다.
언급될 수 있는 예는 다음과 같다.
당뇨병 치료제
적합한 당뇨병 치료제는 문헌[참조: Rote Liste 2001, chapter 12; USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003]에 기재되어 있다. 당뇨병 치료제는 모든 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들면, 란투스(Lantus)[참조: www.lantus.com] 또는 아피드라(Apidra), 및 다른 속효성 인슐린[참조: 미국 특허공보 제6,221,633호], 국제 공개공보 제WO 01/04146호 등에 기재된 바와 같은 GLP-1 수용체 조절제, 예를 들면, 노보 노디스크 에이/에스(Novo Nordisk A/S)의 국제 공개공보 제WO 98/08871호에 기재된 GLP-1 수용체 조절제를 포함한다.
경구 유효성 혈당강하 활성 성분은 바람직하게는 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글루코시다아제 억제제, 글루카곤 길항제, 경구 GLP-1 효능제, DPP-IV 억제제, 칼륨 채널 개시제(예를 들면, 국제 공개공보 제WO 97/26265호 및 제WO 99/03861호에 기재된 칼륨 채널 개시제), 인슐린 민감제, 글루코스신생반응 및/또는 글리코겐분해의 촉진에 관여하는 간 효소 억제제, 당 흡수 조절제, 지질 대사를 변화시켜 혈액 내 지질 조성물의 변화를 일으키는 화합물, 음식물 섭취 또는 음식물 흡수를 감소시키는 화합물, PPAR 및 PXR 조절제, 및 베타 세포의 ATP-의존적 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 글리코겐 포스포릴라제 억제제와 같은 간 글루코스 생성에 영향을 미치는 성분과 배합한다[참조: 국제 공개공보 제WO 01/94300호, 제WO 02/096864호, 제WO 03/084923호, 제WO 03/084922호 및 제WO 03/104188호].
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 배합하여 투여한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메글리티니드, 예를 들면, 레파글리니드와 배합하여 투여한다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들면, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 또는 레디 박사의 연구 재단(Dr. Reddy's Research Foundation)의 국제 공개공보 제WO 97/41097호에 기재된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]-페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 배합하여 투여한다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 98/19998호, 제WO 99/61431호, 제WO 99/67278호, 제WO 99/67279호, 제WO 01/72290호, 제WO 02/38541호 및 제WO 03/040174호에 기재되어 있는 DPPIV 억제제, 특히 P 93/01(1-사이클로펜틸-3-메틸-1-옥소-2-펜탄암모늄 클로라이드), P-31/98, LAF237(1-[2-[3-하이드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2-(S)-카보니트릴), TS021((2S,4S)-4-플루오로-1-[[(2-하이록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-아세틸]피롤리딘-2-카보니트릴 모노벤젠설포네이트)와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR감마 효능제, 예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존과 배합하여 투여한다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 제PCT/EP03/06841호, 제PCT/EP03/13454호 및 제PCT/EP03/013455호에 직접 또는 간접적으로 기재되어 있는 바와 같은, SGLT-1 및/또는 SGLT-2에 대한 억제 효과를 갖는 화합물과 배합하여 투여한다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 -글루코시다아제 억제제, 예를 들면, 미글리톨 또는 아카보스와 배합하여 투여한다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 위에서 언급한 하나 이상의 화합물과 배합하여, 예를 들면, 설포닐우레아와 멧포민의 배합물, 설포닐우레아와 아카보스의 배합물, 레파글리니드와 멧포민의 배합물, 인슐린과 설포닐우레아의 배합물, 인슐린과 멧포민의 배합물, 인슐린과 트로글리타존의 배합물, 인슐린과 로바스타틴의 배합물 등으로 투여한다.
지질 조절제
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 이바스타틴, 이타바스타틴, 아토바스타틴, 로수바스타틴과 같은 HMGCoA 환원 효소 억제제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 흡수 억제제[참조: 미국 특허공보 제6,245,744호, 미국 특허공보 제6,221,897호, 미국 특허공보 제6,277,831호, 유럽 특허공보 제0683 773호, 유럽 특허공보 제0683 774호]와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중합성 담즙산 흡수제, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레세베람과 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 02/50027호에 기재된 바와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제, 또는 에제티미브, 티퀴시드, 파마퀴시드와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도제[참조: 미국 특허공보 제6,342,512호]와 배합하여 투여한다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 식이 섬유 물질, 바람직하게는 불용성 식이 섬유 물질, 예를 들면, 캐러브(carob)/Caromax[참조: Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep.-Oct.), 18(5), 230-6]과 배합하여 투여하며, Caromax는 Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH(독일 프랑크푸르트/마인 65926 인두스트리파크 훽스트 소재)에서 제조한 캐러브 함유 생성물이다. 화학식 I의 화합물과 Caromax를 하나의 제제로 투여하거나 이들을 별도로 투여함으로써, Caromax와 배합할 수 있다. 또한, Caromax는 식품 형태, 예를 들면, 제과 제품 또는 뮤슬리 바(muesli bar)로 투여할 수 있다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR알파 효능제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR 알파/감마 효능제, 예를 들면, AZ 242(테사그리타잘(tesaglitazar), (S)-3-(4-[2-(4-메탄설포닐옥시페닐)에톡시]페닐)-2-에톡시프로피온산), BMS 298585(N-[(4-메톡시페녹시)카보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]글리신)과 배합하거나, 국제 공개공보 제WO 99/62872호, 제WO 99/62871호, 제WO 01/40171호, 제WO 01/40169호, 제WO 96/38428호, 제WO 01/81327호, 제WO 01/21602호, 제WO 03/020269호, 제WO 00/64888호 또는 제WO 00/64876호에 기재되어 있는 바와 같이 투여한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들면, 페노피브레이트, 젬피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레이트와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 니코틴산 또는 니아신과 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면, CP-529, 414(토세트라핍)와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들면, 임플리타피드와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항산화제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지질단백질 리파제 억제제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP 시트레이트 리아제 억제제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 합성효소 억제제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지질단백질 길항제와 배합하여 투여한다.
비만 치료제
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들면, 올리스타트와 배합하여 투여한다.
한 가지 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민이나 덱스펜플루라민이다. 또 다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 시부트라민이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CART 조절제[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558]; NPY 길항제, 예를 들면, 나프탈렌-1-설폰산 {4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]사이클로헥실메틸}아미드 하이드로클로라이드(CGP 71683A); MC4 효능제, 예를 들면, 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 [2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소-에틸]아미드[참조: 국제 공개공보 제WO 01/91752호)]; 오렉신 길항제, 예를 들면, 1-(2-메틸벤즈옥사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(SB-334867-A); H3 효능제, 예를 들면, 3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산염[참조: 국제 공개공보 제WO 00/63208호]; TNF 효능제; CRF 길항제, 예를 들면, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민[참조: 국제 공개공보 제WO 00/66585호]; CRF BP 길항제, 예를 들면, 우로코틴; 우로코틴 효능제; β3 효능제, 예를 들면, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올 하이드로클로라이드[참조: 국제 공개공보 제WO 01/83451호]; MSH(멜라노사이트-자극 호르몬) 효능제; CCK-A 효능제, 예를 들면, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산염[참조: 국제 공개공보 제WO 99/15525호]; 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들면, 덱스펜플루라민; 혼합된 세로토닌 화합물 및 노르아드레날린 화합물[참조: 국제 공개공보 제WO 00/71549호]; 5HT 효능제, 예를 들면, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산염[참조: 국제 공개공보 제WO 01/09111호]; 봄베신 효능제; 갈라닌 길항제; 성장 호르몬, 예를 들면, 인간 성장 호르몬; 성장 호르몬-방출 화합물, 예를 들면, 6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르[참조: 국제 공개공보 제WO 01/85695호]; TRH 효능제[참조: 유럽 특허공보 제0 462 884호]; 비결합 단백질 2 또는 3 조절제; 렙틴 효능제[참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881]; DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신); 리파제/아밀라제 억제제[참조: 국제 공개공보 제WO 00/40569호]; PPAR 조절제[참조: 국제 공개공보 제WO 00/78312호]; RXR 조절제; 또는 TR-β효능제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 기타 활성 성분은 렙틴이다.
한 가지 양태에서, 기타 활성 성분은 덱스암페타민, 암페타민, 마진돌 또는 펜터민이다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, ACE 억제제(예를 들면, 라미프릴)와 같은 관상 순환계 및 혈관계에 영향을 미치는 약제, 앤지오텐신-레닌계에 작용하는 약제, 칼슘 길항제, 베타 차단제 등과 배합하여 투여한다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항염증 효과를 갖는 약제와 배합하여 투여한다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 암 치료 및 암 예방에 사용되는 약제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 화합물과 위에서 언급한 하나 이상의 화합물 및 임의의 하나 이상의 다른 생리학적 활성 성분의 모든 적합한 배합물이 본 발명에 의해 허여되는 보호 범위에 포함되는 것으로 간주하는 것이 적절할 것이다.
화합물의 활성을 다음과 같이 시험한다.
세포 PPAR 알파 검정에서 PPAR 효능제의 EC50 값의 측정
원리
사람 PPAR알파에 결합하고 효능제 방식으로 활성화시키는 물질의 효능을, 본원에서 "PPAR알파 리포터 세포주"로서 지칭되는, 안정하게 형질감염된 HEK 세포주(HEIK: 사람 배아 신장(human embryo kidney))를 사용하여 분석한다. 이는 PPAR알파 리간드에 의존하여 루시페라제 리포터 요소의 발현을 매개하는 2개의 유전 요소, 루시페라제 리포터 요소(p델타M-GAL4-Luc-Zeo) 및 PPAR알파 융합 단백질(GR-GAL4-사람PPAR알파-LBD)을 함유한다. 안정하고 지속적으로 발현되는 융합 단백질 GR-GAL4-사람PPAR알파-LBD는 PPAR알파 리포터 세포주의 세포 핵내에서 GAL4 단백질 부분을 통해 세포주의 게놈내에 통합되는 루시페라제 리포터 요소의 5'-업스트림에 있는 GAL4 DNA 결합 모티프에 결합한다. 지방산-고갈된 송아지 혈청(cs-FCS)이 당해 검정에서 사용되는 경우, PPAR알파 리간드를 첨가하지 않는다면 루시페라제 리포터 유전자는 거의 발현되지 않는다. PPAR알파 리간드는 PPAR알파 융합 단백질에 결합하여 활성화시킴으로써, 루시페라제 리포터 유전자의 발현을 야기한다. 형성되는 루시페라제는 적절한 기질을 통해 화학발광을 이용하여 검출할 수 있다.
세포주의 작제
PPAR알파 리포터 세포주를 2단계로 제조한다. 먼저, 루시퍼라제 리포터 요소를 작제하고 HEK 세포내로 안정하게 형질감염시킨다. 이러한 목적을 위해, 효모 전사 인자 GAL4의 5개의 결합 부위(각각 5'-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3')를 68bp 길이의 최소 MMTV 프로모터(진뱅크 등록번호(Genbank Accession #) V01175)의 5'-업스트림에 클로닝시킨다. 상기 최소 MMTV 프로모터 부분은 RNA 폴리머라제 II에 의한 효율적 전사를 가능하게 하기 위해 CCAAT 박스와 TATA 요소를 함유한다. GAL4-MMTV 작제물의 클로닝 및 서열화는 문헌[참조: Sambrook J. et. al., Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989]의 설명과 유사하게 수행한다. 이어서, 완전한 북미반딧불이(Photinus pyralis) 유전자(진뱅크 등록번호 M15077)를 GAL4-MMTV 요소의 3'-다운스트림에 클로닝시킨다. 서열화 후, 플라스미드 p델타M-GAL4-Luc-Zeo를 수득하기 위해 5개의 GAL4 결합 부위, MMTV 프로모터와 루시퍼라제 유전자로 이루어진 루세리퍼라제 리포터 요소를 제오신 내성을 부여하는 플라스미드 내로 재클로닝시킨다. 상기 벡터를 문헌[참조: Ausubel, F.M. et al., Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, inc., 1995]의 기술에 따라서 HEK 세포내로 형질감염시킨다. 이어서, 제오신-함유 배지(0.5mg/㎖)를 사용하여 루시페라제 유전자의 매우 낮은 기본 발현을 나타낸 적합한 안정한 세포 클론을 선별하였다.
제2 단계에서는, PPAR알파 융합 단백질(GR-GAL4-사람PPAR알파-LBD)을 기술한안정한 세포 클론내로 도입시킨다. 이러한 목적을 위해, 먼저 글루코코르티코이드 수용체의 N-말단 76개 아미노산을 암호화하는 cDNA(진뱅크 등록번호 P04150)를 효모 전사 인자 GAL4의 아미노산 1번 내지 147번을 암호화는 cDNA 부분(진뱅크 등록번호 P04386)에 연결시킨다. 사람 PPAR알파 리포터의 리간드-결합 도메인의 cDNA(아미노산 S167 내지 Y468; 진뱅크 등록번호 S74349)를 이 GR-GAL4 작제물의 3'-말단에서 클로닝시킨다. 이러한 방식으로 제조된 융합 작제물(GR-GAL4-사람PPAR알파-LBD)을 사이토메갈로바이러스 프로모터에 의한 지속적 발현을 가능하게 하기 위해 플라스미드 pcDNA3[제조원: 인비트로겐(Invitrogen)]내로 재클로닝시킨다. 상기 플라스미드를 제한 엔도뉴클레아제를 사용하여 선형화시키고 루시페라제 리포터 요소를 함유하는 이미 기술한 세포 클론내로 안정하게 형질감염시킨다. 루시퍼라제 리포터 요소를 함유하고 PPAR알파-융합 단백질(GR-GAL4-사람 PPAR알파-LBD)을 지속적으로 발현하는 완성된 PPAR알파 리포터 세포주를, 제오신(0.5mg/㎖) 및 G418(0.5mg/㎖)을 사용하여 선별함으로써 분리하였다.
검정 과정
PPAR알파 효능제의 활성은 다음과 같이 기술되는 3일 검정으로 측정한다.
1일
PPAR알파 리포터 세포주를 다음 첨가물들과 혼합된 DMEM(#41965-039)(제조원: 인비트로겐)내에서 80% 합류성(confluence)에 도달할 때까지 항온처리한다. 10% cs-FCS(태아 송아지 혈청; #SH-30068.03, Hyclone), 0.5mg/㎖ 제오신(#R250-01)(제조원: 인비트로겐), 0.5mg/㎖ G418(#10131-027)(제조원: 인비트로겐), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(#15140-122)(제조원: 인비트로겐) 및 2mM L-글루타민(#25030-024)(제조원: 인비트로겐). 5% CO2의 존재하에 37℃에서 세포 항온처리 항온처리기내의 표준 세포 항온처리병(#353112)[제조원: 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)]에서 항온처리를 수행한다. 80%-합류성 세포를 PBS 15㎖(#14190-094)(제조원: 인비트로겐)로 1회 세척하고, 37℃에서 트립신 용액 3㎖(#25300-054)(제조원: 인비트로겐)로 2분 동안 처리하고, 기술한 DMEM 속에 용해시키고, 세포 계수기에서 계수한다. 세포 500,000개/㎖로 희석시킨 후, 35,000개 세포를 투명한 플라스틱 기저를 갖는 96웰 미세역가 플레이트(#3610)[제조원: 코닝 코스타(Corning Costar)]의 각 웰에 접종시킨다. 상기 플레이트를 37℃에서 5% CO2에서 세포 항온처리 항온처리기에서 24시간 동안 항온처리한다.
2일
시험하고자 하는 PPAR알파 효능제를 DMSO 속에 10mM의 농도로 용해시킨다. 상기 스톡 용액을 5% cs-FCS(#SH-30068.03, Hyclone), 2mM L-글루타민(#25030-024)(제조원: 인비트로겐) 및 이미 기술한 항생제(제오신, G418, 페니실린 및 스트렙토마이신)과 혼합된 DMEM(#41965-039)(제조원: 인비트로겐) 속에 희석시킨다.
시험 물질을 10μM 내지 100pM의 범위에서 11가지의 상이한 농도로 시험한다. 보다 효능적인 화합물은 1μM 내지 10pM 또는 100nM 내지 1pM의 농도 범위에서 시험한다.
1일째에 PPAR알파 리포터 세포주가 접종된 배지를 흡인하여 완전히 제거하고, 배지 속에 희석된 시험 물질을 세포에 즉시 첨가한다. 물질의 희석과 첨가는 로봇[제조원: 벡크만 FX(Beckman FX)]에 의해 수행된다. 배지 속에 희석된 시험 물질의 최종 용적은 96웰 미세역가 플레이트의 웰당 100㎕이다. 당해 검정에서의 DMSO 농도는 용매의 세포독성 효과를 회피하기 위해 0.1%(v/v) 미만이다.
각각의 개별적 플레이트에서의 당해 검정의 기능을 입증하기 위해, 각각의 플레이트를 마찬가지로 11가지의 상이한 농도로 희석된 표준 PPAR알파 효능제로 충전시킨다. 검정 플레이트를 37℃ 항온처리기에서 5% C0₂중에서 24시간 동안 항온처리한다.
3일
시험 물질로 처리된 PPAR알파 리포터 세포를 항온처리기로부터 제거하고, 배지를 흡인 제거한다. 브라이트 글로(Bright Glo) 시약(제조원: 프로메가) 50㎕를 96웰 미세역가 플레이트의 각각의 웰로 피펫팅하여 세포를 용해시킨다. 암실에서 30분 동안 실온으로 항온처리한 후, 미세역가 플레이트를 발광측정기(Trilux)(제조원: Wallac)에서 측정한다. 미세역가 플레이트의 각 웰에 대한 측정 시간은 1초이다.
평가
발광측정기로부터의 원본 데이터를 마이크로소프트 엑셀 파일로 전송한다. 투여-효과 플롯 및 PPAR 효능제의 EC50 값을 제조자(IDBS)에 의해 특화된 바와 같은 XL.Fit 프로그램을 사용하여 계산한다.
당해 검정에서 실시예 1 내지 62의 화합물에 대한 PPAR알파-EC50 값은 0.01nM 내지 10nM 미만이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 활성에 대한 몇 가지 결과를 표 1에 나타낸다.
표 1에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 PPAR알파 리포터를 활성화시키고, 이에 따라, 예를 들면, 임상적 용도에서 피브레이트와 유사하게 체내에서 트리글리세라이드를 감소시키는 것으로 증명된다[참조: J.-Ch. Fruchard et al., PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52, 2001; S. Kersten et al., Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000, 421-4; I. Pineda et al., Peroxisome proliferator-activated receptor: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254].
세포 PPAR 감마 시험에서 PPAR 효능제의 EC50 값의 측정
원리
일시적 형질감염 시스템을 사용하여 PPAR 효능제의 세포 PPAR감마 활성을 측정한다. 루시퍼라제 리포터 플라스미드(pGL3basic-5)xGAL4-TK) 및 PPAR감마 발현 플라스미드(pcDNA3-GAL4-사람PPAR감마LBD)의 사용을 기초로 한다. 플라스미드 둘 다를 사람 배아 신장 세포(HEK 세포) 속으로 일시적으로 형질감염시킨다. 이어서, 리포터 플라스미드의 GAL4 결합 부위에 결합하는 융합 단백질 GAL4-사람PPAR감마LBD를 이들 세포에서 발현시킨다. PPAR감마-활성 리간드의 존재하에, 활성화된 융합 단백질 GAL4-사람PPAR감마LBD는 루시퍼라제 수용체 유전자의 발현을 유도하고, 이를 루시퍼라제 기질을 가한 후 화학발광 시그널의 형태로 검출할 수 있다. 안정하게 형질감염된 PPAR알파 리포터 세포주와의 차이로서, 세포 PPARγ 검정에서, 2개 성분(루시퍼라제 리포터 플라스미드 및 PPAR감마 발현 플라스미드)을 일시적으로 형질감염시키는데 이는 PPAR감마 융합 단백질의 안정하고 영구적인 발현은 세포독성이 존재하기 때문이다.
플라스미드의 작제
루시퍼라제 리포터 플라스미드 pGL3basic-5xGAL4-TK는 벡터 pGL3basic[제조원: 프로메가(Promega)]을 기초로 한다. 리포터 플라스미드를 효모 전사 인자 GAL4의 5개의 결합 부위(서열 5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'를 갖는 각각의 결합 부위)를 160bp 길이의 티미딘 키나제 프로모터 부분[진뱅크 등록번호 AF027128]의 5'-업스트림과 함께 pGL3basic내로 클로닝시켜 제조한다. 티미딘 키나제 프로모터의 3'-다운스트림은 북미반딧불이(Photinus pyralis)로부터의 완전한 루시퍼라제 유전자(진뱅크 등록번호 M15077)이고, 이는 이미 사용된 플라스미드 pGL3basic의 성분이다. 리포터 플라스미드 pGL3basic-5xGAL4-TK의 클로닝 및 서열화는 문헌[참조: Sambrook J. et al., Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989]에 기술과 유사하게 수행한다.
PPAR감마 발현 플라스미드 pcDNA3-GAL4-사람PPARγLBD를 먼저 효모 전사 인자 GAL4의 아미노산 1번 내지 147번을 암호화하는 cDNA(진뱅크 등록번호 P04386)을 사이토메갈로바이러스 프로모터의 3'-다운스트림에 있는 플라스미드 pcDNA3[제조원: 인비트로겐]내로 클로닝시켜 제조한다. 후속적으로, GAL4 DNA 결합 도메인의 3'-다운스트림에 있는 사람 PPARγ 수용체의 리간드-결합 도메인(LBD)의 cDNA(아미노산 I152-Y475; 등록번호 g1480099)를 제조한다. PPAR감마 발현 플라스미드 pcDNA3-GAL4-사람PPAR감마LBD의 클로닝 및 서열화를 다시 문헌[참조: Sambrook J. et al., Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989]에 기재된 것과 유사하게 수행한다. 세포 PPAR감마 검정에 사용된 루시퍼라제 리포터 플라스미드 pGL3basic-5xGAL4-TK 및 PPARγ 발현 플라스미드 pcDNA3-GAL4-사람PPAR감마LBD 이외에, 표준 플라스미드 pRL-CMV(제조원: 프로메가) 및 플라스미드 pBluescript SK(+)[제조원: 스트라타겐(Stratagene)]가 있다. 4개의 모든 플라스미드를 플라스미드 제조 키트[제조원: 퀴아겐(Qiagen)]를 사용하여 제조하고, 이는 HEK 세포내로 형질감염시키기 전에 플라스미드 품질을 최소 내독소 함량이 되도록 한다.
시험 과정
PPAR감마 효능제의 활성을 다음과 같이 기술되는 4일 검정으로 측정한다. 형질감염시키기 전에, HEK 세포를 다음 첨가물들과 혼합된 DMEM(#41965-039)(제조원: 인비트로겐)내에서 항온처리한다. 10% FCS(#16000-044)(제조원: 인비트로겐), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(#15140-122)(제조원: 인비트로겐) 및 2mM L-글루타민(#25030-024)(제조원: 인비트로겐).
1일
먼저, DMEM 이외에 상기된 4개의 플라스미드 전부를 포함하는 형질감염 혼합물인 용액 A를 제조한다. 항생제 및 혈청을 포함하지 않는 DMEM(#41965-039)(제조원: 인비트로겐) 2622㎕, 참조 플라스미드 pRL-CMV(1ng/㎕) 100㎕, 루시퍼라제 리포터 플라스미드 pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/㎕) 100㎕, PPARγ 발현 플라스미드 pcDNA3-GAL4-사람PPARγLBD(100ng/㎕) 100㎕ 및 플라스미드 pBluescript SK(+)(500ng/㎕) 78㎕를 검정용 96웰 미세역가 플레이트 각각에 대해 용액 3㎖를 채우는데 사용한다. 이어서, 용액 B 2㎖를, DMEM(#41965-039)(제조원: 인비트로겐) 1.9㎖를 각 96웰 미세역가 플레이트에 대해 PolyFect 형질감염 시약(제조원: 퀴아겐) 100㎕와 혼합하여 제조한다. 후속적으로, 용액 A 3㎖를 용액 B 2㎖와 혼합하여 용액 C 5㎖를 수득하는데, 여러번 피펫팅하여 완전히 혼합하고 실온에서 10분 동안 항온처리한다.
용량이 175㎠인 세포 항온처리병의 80%-합류성 HEK 세포를 PBS(#14190-094)(제조원: 인비트로겐) 15㎖로 1회 세척하고, 트립신 용액(#25300-054)(제조원: 인비트로겐) 3㎖를 37℃에서 2분 동안 처리한다. 당해 세포를 10% FCS(#16000-044)(제조원: 인비트로겐), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(#15140-122)(제조원: 인비트로겐) 및 2mM L-글루타민(#25030-024)(제조원: 인비트로겐)과 혼합한 DMEM(#41965-039)(제조원: 인비트로겐) 15㎖에 용해시킨다. 세포 현탁액을 세포 계수기에서 계수한 후, 현탁액을 세포 250,000개/㎖로 희석시킨다. 이 세포 현탁액 15㎖를 미세역가 플레이트에 대해 용액 C 5㎖와 혼합한다. 현탁액 200㎕를 투명한 플라스틱 기저(#3610)(제조원: 코닝 코스타)를 갖는 96웰 미세역가 플레이트의 각각의 웰에 접종시킨다. 플레이트를 37℃ 세포 항온처리기에서 5% C0₂중에서 24시간 동안 항온처리한다.
2일
시험하고자 하는 PPAR 효능제를 DMSO 속에 10mM의 농도로 용해시킨다. 상기 스톡 용액을 2% 울트로서(Ultroser)(#12039-012)[제조원: 바이오세프라(Biosepra)], 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(#15140-122)(제조원: 인비트로겐) 및 2mM L-글루타민(#25030-024)(제조원: 인비트로겐)과 혼합한 DMEM(#41965-039)(제조원: 인비트로겐)에 희석시킨다. 시험 물질을 10μM 내지 100pM의 범위에서 11가지의 상이한 농도로 시험한다. 보다 효능적인 화합물은 1μM 내지 10pM의 농도 범위에서 시험한다.
1일째에 HEK 세포가 형질감염되고 접종된 배지를 흡인하여 완전히 제거하고, 배지 속에 희석된 시험 물질을 세포에 즉시 첨가한다. 물질의 희석과 첨가는 로봇(제조원: 벡크만 FX)에 의해 수행된다. 배지 속에 희석된 시험 물질의 최종 용적은 96웰 미세역가 플레이트의 웰당 100㎕이다. 각각의 개별적 플레이트에서의 당해 검정의 기능을 입증하기 위해, 각각의 플레이트를 마찬가지로 11가지의 상이한 농도로 희석된 표준 PPARγ효능제로 충전시킨다. 검정 플레이트를 37℃ 항온처리기에서 5% CO₂중에서 48시간 동안 항온처리한다.
4일
배지를 흡인하여 제거하고, 듀얼 글로(Dual-Glo) 시약(Dual-Glo™루시퍼라제 검정 시스템)(제조원: 프로메가) 50㎕를 각각의 웰에 제조자의 지시에 따라 가하여 세포를 분석하고 세포에 형성된 반딧불이 루시퍼라제(Photinus pyralis)의 기질을 수득한다. 실온에서 암실에서 10분 동안 항온처리한 후, 반딧불이 루시퍼라제-매개된 화학발광을 측정 장치(측정시간/웰 1초)(왈락(Wallac)에서 제조한 Trilux)로 측정한다. 이어서, 스탑 & 글로(Stop & Glo) 시약(DUal-Glo™루시퍼라제 검정 시스템)(제조원: 프로메가) 50㎕를 각각의 웰에 가하여 반딧불이 루시퍼라제의 활성을 정지시키고, 참조 플라스미드 pRL-CMV에 의해 발현된 레닐라(Renilla) 루시퍼라제에 대한 기질을 제공한다. 실온에서 암실에서 추가 10분 동안 항온처리한 후, 레닐라 루시퍼라제에 의해 매개된 화학발광을 다시 측정장치에서 1sec/웰로 측정한다.
평가
발광측정기로부터의 원본 데이터를 마이크로소프트 엑셀 파일로 전송한다. 반딧불이/레닐라 루시퍼라제 활성 비를 미세역가 플레이트의 하나의 웰에서 유도된 각 측정 장치로 측정한다. 투여-효과 플롯 및 PPAR 효능제의 EC50 값을 제조자(IDBS)에 의해 특화된 바와 같은 XL.Fit 프로그램으로 당해 비로부터 계산한다.
50nM 내지 10μM 미만의 범위에서 PPAR감마 EC50 값을 본원에 기재된 PPAR 효능제에 대해 측정한다.
표 2에 제공된 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되었지만, 본 발명을 한정시키지는 않는다.
시스 1,3 Cy는 시스 치환된 사이클로헥산-1,3-디일이고,
---는 치환체의 연결 위치를 가리킨다.
화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물은 다음의 반응식에 따라 수득할 수 있다.
화학식 A의 화합물(여기서, R3, R5 및 Y위에서 정의한 바와 같다)을 불활성 용매(예: CCl4) 속에서 NBS와 반응시켜 화학식 B의 화합물을 수득한다.
화학식 B의 화합물을 화학식 C의 화합물(n과 m은 각각 0 내지 5이다)과 반응시켜 화학식 D의 화합물(여기서, R1, R2, R4, m, n 및 Y위에서 정의한 바와 같다)을 수득하고, 이와 동시에, 우선 물 분리기(water separator)에서 화학식 C의 화합물을 톨루엔 중의 디부티닐 옥사이드와 함께 수 시간 동안 가열한 다음, 디메틸포름아미드, 불화세륨 및 브롬화물 B를 가하면서 실온에서 수 시간 동안 교반하여 화학식 D의 화합물로 전환시킨다.
화학식 E의 화합물을 화학식 W의 알데히드(예: 벤즈알데히드, 티오펜- 또는 푸란카브알데히드)와 반응시켜 화학식 F의 화합물(여기서, R1, R2, R4 및 X는 우에서 정의한 바와 같다)을 수득하고, 마지막으로, 화학식 E와 화학식 F의 화합물을 우선 아세트산에 용해시키고, 반응이 완결될 때까지 HCl을 도입시켜 화학식 F의 화합물을 수득한다.
화학식 F의 화합물(여기서, R1, R2, R4 및 X는 위에서 정의한 바와 같다)을 클로로포름 속에서 POCl3와 함께 환류하에 수 시간 동안 가열하여 화학식 G의 화합물을 수득한다.
아세톤 속에서, 화학식 G의 화합물(여기서, R1, R2, R4 및 X는 위에서 정의한 바와 같다)을 NaI와 환류하에 수 시간 동안 반응시켜 화합물 H의 화합물을 수득한다.
화학식 D의 화합물을 화학식 H의 화합물(여기서, Y는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식 J의 화합물(여기서, R1, R2, R4, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다)을 수득한다. 에테르 결합을 생성시키기 위해, 화학식 D의 화합물을, 예를 들면, 디메틸포름아미드와 테트라하이드로푸란의 혼합물 속에서 강염기(예: 수소화나트륨)를 사용하여 실온에서 비양자화시키고, 화학식 H의 화합물로 알킬화시킨다.
예를 들면, 수산화칼륨과 함께 가열한 후에 알코올(에탄올, 3급-부탄올)과 함께 가열하고 산성화에 의해 화학식 I의 카복실산 그룹을 제거함으로써 에스테르 관능기를가수분해시켜 화학식 J의 화합물을 화학식 M의 화합물(여기서, R1, R2, R4, R5, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다)로 전환시킨다. 당해 카복실산 그룹은 통상적인 방법에 의해 화학식 -(C=O)-OR3의 그룹(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다)으로 유도될 수 있다.
다른 화합물들을 이러한 방법으로 수득하거나 알려진 방법으로 수득할 수 있다.
실시예 1
4,5-디메틸-2-나프탈렌-2-일옥사졸 3-옥사이드
디아세틸 모노옥심 18.4g과 2-나프트알데히드 31.2g을 빙초산 50ml에 가하고, 빙냉시키면서 HCl 기체를 30분 동안 유입시킨다. 메틸 3급-부틸 에테르를 가하고 흡인 여과하여 당해 생성물을 염화수소산염으로서 침강시키고, 침전물을 메틸 3급-부틸 에테르로 세척한다. 당해 침전물을 디클로로메탄과 물의 혼합물 속에서 현탁시키고, 암모니아를 사용하여 pH를 염기성으로 조절한다. 당해 혼합물을 1회당 디클로로메탄과 에틸 아세테이트 500ml를 사용하여 총 3회 추출시키고, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 4,5-디메틸-2-나프탈렌-2-일옥사졸 3-옥사이드 40.3g을 황색 고형물로서 수득한다. CF15H13NO2 (239.28), MS(ESI) = 240 (M+H+).
4-클로로메틸-5-메틸-2-나프탈렌-2-일옥사졸
4,5-디메틸-2-나프탈렌-2-일옥사졸 3-옥사이드 40g을 클로로포름 200ml에 용해시키고, 옥시염화인 16.7ml를 가하고, 당해 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 암모니아를 사용하여 pH를 약알칼리성으로 조절하고, 당해 혼합물을 1회당 에틸 아세테이트 500ml를 사용하여 총 3회 추출한다. 합한 유기상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 이동상으로 n-헵탄:에틸 아세테이트(80:1 →5:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 정제한다. 4-클로로메틸-5-메틸-2-나프탈렌-2-일옥사졸 10.6g을 무색 오일로서 수득한다. C15H12CINO (257.72), MS(ESI): 258 (M+H+).
4-요오도메틸-5-메틸-2-나프탈렌-2-일옥사졸
아세톤 150ml 중의 4-클로로메틸-5-메틸-2-나프탈렌-2-일옥사졸 1.8g과 요오드화세륨 3g을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물이 냉각된 후에, 메틸 3급-부틸 에테르 300ml를 가하고, 당해 혼합물을 Na2S2O3 포화 용액으로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 4-요오도메틸-5-메틸-2-나프탈렌-2-일옥사졸 2.7g을 담황색 고형물로서 수득한다. C15H12INO (349.17), MS(ESI): 350 (M+H+).
메틸 2-(시스-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트
1,3-사이클로헥산디올 8.7g과 디부티닐 옥사이드 12g을 톨루엔 600ml에 용해시키고, 물 분리기 속에서 환류하에 가열한다. 반응 동안, 반응물 용적이 최초 용적의 절반으로 줄어든다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMF 300ml, 메틸 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트 9.0g 및 불화세륨 9.4g을 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 가하여 반응 희석시키고, NaCl 포화 용액으로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 섬광 크로마토그래피에 의해 실리카 겔(n-헵탄/에틸 아세테이트 = 50:1 →1:2) 상에서 정제한다. 메틸 2-(시스-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 6g을 오일로서 수득한다. C16H22O4 (278.35), MS(ESI): 279 (M + H+).
메틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트
메틸 2-(시스-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 8g을 비닐 아세테이트 100ml에 용해시키고, 칸디다 안타티카 리파제 B(Candida antartika lipase B) 1g을 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 당해 효소를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피에 의해 실리카 겔((n-헵탄/에틸 아세테이트 = 10:1) 상에서 정제한다. 알코올 메틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 3.9g을 무색 오일로서 수득한다. C16H22O4 (278.35), MS(ESI): 279 (M + H+) ee = 98% ((Chiralpak AD/2 250x4.6; n-헵탄:에탄올:메탄올 = 25:1:0.5 + 0.1% 트리플루오로아세트산, Rt = 8.9분; 에난티오머의 체류시간: Rt = 9.9분).
메틸 2-메틸-6-[(1R,3S)-3-(5-메틸-2-나프탈렌-2-일옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]벤조에이트
실온에서, 농도 60%의 수소화나트륨 현탁액 50mg을 디메틸포름아미드 5ml 중의 메틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 200mg의 용액에 가하고, 4-요오도메틸-5-메틸-2-나프탈렌-2-일옥사졸 380mg을 가한다. 1시간 후에, 메틸 3급-부틸 에테르를 가하고, 당해 혼합물을 물로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 RP-HPLC로 정제한다. 메틸 2-메틸-6-[(1R,3S)3-(5-메틸-2-나프탈렌-2-일옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]벤조에이트 94mg을 담황색 오일로서 수득한다.
C31H33NO5 (499.61), MS(ESI): 500 (M + H+).
2-메틸-6-[(1R,3S)3-(5-메틸-2-나프탈렌-2-일옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]벤조산
3급-부탄올 10ml와 10N 수산화나트륨 용액 1ml의 혼합물 속에서, 메틸 2-메틸-6-[(1R,3S)3-(5-메틸-2-나프탈렌-2-일옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]벤조에이트 94mg을 90℃에서 교반한다. 2일 후에, 당해 혼합물을 염산으로 산성화시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 RP-HPLC로 정제한다. 2-메틸-6-[(1R,3S)3-(5-메틸-2-나프탈렌-2-일옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]벤조산 72mg을 비결정질 고형물로서 수득한다. C30H31NO5 (485.59), MS(ESI): 486 (M + H+).
실시예 2
실시예 1과 유사하게, 디아세틸 모노옥심, 벤조[1,3]디옥솔-5-카브알데히드 및 메틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트로부터 2-[(1R,3S)-3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-메틸옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]-6-메틸벤조산을 수득하였다.
실시예 3
실시예 1과 유사하게, 디아세틸 모노옥심, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-카브알데히드 및 메틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트로부터 2-[(1R,3S)-3-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]-6-메틸벤조산을 수득하였다.
실시예 4
실시예 1과 유사하게, 디아세틸 모노옥심, 푸란-2-카브알데히드 및 메틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트로부터 2-메틸-6-(1R,3S)-3-[5-메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸벤조산을 수득하였다.
실시예 5
실시예 1과 유사하게, 디아세틸 모노옥심, 5-메틸티오펜-2-카브알데히드 및 메틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트로부터 2-메틸-6-(1R,3S)-3-[5-메틸-2-(5-메틸티오펜-2-일)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸벤조산을 수득하였다.
실시예 6
실시예 1과 유사하게, 디아세틸 모노옥심, 4-트리플루오로메틸설파닐벤즈알데히드 및 메틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트로부터 2-(1R,3S)-메틸-6-3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸벤조산을 수득하였다.
실시예 7
실시예 1과 유사하게, 디아세틸 모노옥심, 3-펜타플루오로에틸옥시벤즈알데히드 및 메틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트로부터 2-(1R,3S)-메틸-6-(3-5-메틸-2-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메톡시사이클로헥실옥시메틸)벤조산을 수득하였다.
실시예 8
실시예 1과 유사하게, 디아세틸 모노옥심, 4-페녹시벤즈알데히드 및 메틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트로부터 2-(1R,3S)-메틸-6-3-[5-메틸-2-(4-페녹시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸벤조산을 수득하였다.
실시예 9
실시예 1과 유사하게, 디아세틸 모노옥심, 티오펜-2-카브알데히드 및 메틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트로부터 2-(1R,3S)-메틸-6-[3-(5-메틸-2-티오펜-2-일옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]벤조산을 수득하였다.
실시예 10
실시예 1과 유사하게, 디아세틸 모노옥심, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤즈알데히드 및 메틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트로부터 메틸 2-(1R,3S)-3-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸-6-메틸벤조에이트를 수득하였다.
메틸 2(1R,3S)-3-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸-6-메틸벤조에이트 128mg, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 5ml 및 10N KOH 0.6ml의 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 당해 혼합물을 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 RP-HPLC로 정제한다. 2-(1R,3S)-(3-2-[3-(2-메톡시에톡시)-5-트리플루오로메틸페닐]-5-메틸옥사졸-4-일메톡시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조산 56mg을 무색 오일로서 수득한다. 분자량: C29H32F3NO7 (563.58), MS(ESI): 564 (M + H+).
실시예 11
실시예 1과 유사하게, 1-페닐-1,2-프로판디온 2-옥심, p-톨루알데히드 및 메틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트로부터 2-메틸-6-[(1R,3S)-3-(5-페닐-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]벤조산을수득하였다.
실시예 12
실시예 1과 유사하게, 1-페닐-1,2-프로판디온 2-옥심, m-아니스알데히드 및 메틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트로부터 2-(1R,3S)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-페닐옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실옥시메틸-6-메틸벤조산을 수득하였다.
실시예 13
실시예 1과 유사하게, 2-사이클로헥실-4-요오도메틸옥사졸 및 메틸 2-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트로부터 2-[(1R,3S)-3-(2-사이클로헥실옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥실옥시메틸]-6-메틸벤조산을 수득하였다.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    환 A는 (C3-C8)-사이클로알칸디일 또는 (C3-C8)-사이클로알켄디일(여기서, 사이클로알칸디일 또는 사이클로알켄디일 환의 하나 이상의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있다)이고,
    환 B는 (a) 페닐이거나, (b) N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 12원 헤테로방향족 환, 8 내지 14원 방향족 환 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
    R1은, (a) 환 B가 (a)인 경우, SCF3, OCF2-CHF2, O-페닐 또는 O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C3)-알킬이고, (b) 환 B가 (b)인 경우, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, OCF2-CF3, SCF3, OCF2-CHF2, O-페닐, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C3)-알킬이며, (c) 환 B가 (a)이고 R4가 페닐인 경우, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이고,
    R2는 H 또는 CF3이며,
    R4는, (a) 환 B가 (a)인 경우, 페닐이고, (b) 환 B가 (b)인 경우, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬이며, (c) 환 B가 (a)이고 R1이 (a)인 경우, (C1-C6)-알킬이고,
    R5는 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며,
    R3은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    X는 (C1-C6)-알칸디일(여기서, 알칸디일 그룹의 하나 이상의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있다)이며,
    Y는 (C1-C6)-알칸디일(여기서, 알칸디일 그룹의 하나 이상의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있다)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    환 A가 (C3-C8)-사이클로알칸디일 또는 (C3-C8)-사이클로알켄디일(여기서, 사이클로알칸디일 또는 사이클로알켄디일 환의 하나 이상의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있다)이고,
    환 B가 (a) 페닐이거나, (b) N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 12원 헤테로방향족 환, 8 내지 14원 방향족 환 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
    R1이, (a) 환 B가 (a)인 경우, SCF3, OCF2-CHF2, O-페닐 또는 O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C3)-알킬이고, (b) 환 B가 (b)인 경우, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, OCF2-CF3, SCF3, OCF2-CHF2, O-페닐, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C3)-알킬이며, (c) 환 B가 (a)이고 R4가 페닐인 경우, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이고,
    R이 H 또는 CF3이고,
    R4가, (a) 환 B가 (a)인 경우, 페닐이고, (b) 환 B가 (b)인 경우, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며, (c) 환 B가 (a)이고 R1이 (a)인 경우, (C1-C6)-알킬이고,
    R5가 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며,
    R3이 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    X가 CH2-O이며,
    Y가 (C1-C6)-알칸디일(여기서, 알칸디일 그룹의 하나 이상의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있다)인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    환 A가 (C3-C8)-사이클로알칸디일(여기서, 하나 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있다)이고,
    환 B가 (a) 페닐이거나, (b) N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 12원 헤테로방향족 환, 8 내지 14원 방향족 환 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
    R1이, (a) 환 B가 (a)인 경우, SCF3, OCF2-CHF2, O-페닐 또는 O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C3)-알킬이고, (b) 환 B가 (b)인 경우, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, OCF2-CF3, SCF3, OCF2-CHF2, O-페닐, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C3)-알킬이며, (c) 환 B가 (a)이고 R4가 페닐인 경우, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이고,
    R2가 H 또는 CF3이며,
    R4가, (a) 환 B가 (a)인 경우, 페닐이고, (b) 환 B가 (b)인 경우, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며, (c) 환 B가 (a)이고 R1이 (a)인 경우, (C1-C6)-알킬이고,
    R5가 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며,
    R3이 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    X가 CH2-O이며,
    Y가 CH2-O인 화학식 I의 화합물.
  4. 화학식 Ia의 화합물.
    화학식 Ia
    위의 화학식 Ia에서,
    환 A, 환 B, R1, R2, R3, R4, R5, X 및 Y는 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서,
    R3이 H이고,
    R5가 메틸인 화학식 Ia의 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    환 A가 (C5-C7)-사이클로알칸디일이고,
    환 B가 (a) 페닐이거나, (b) N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 12원 헤테로방향족 환, 8 내지 14원 방향족 환 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
    R1이, (a) 환 B가 (a)인 경우, SCF3, OCF2-CHF2, O-페닐 또는 O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C3)-알킬이고, (b) 환 B가 (b)인 경우, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, OCF2-CF3, SCF3, OCF2-CHF2, O-페닐, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C3)-알킬이며, (c) 환 B가 (a)이고 R4가 페닐인 경우, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이고,
    R2가 H 또는 CF3이며,
    R4가, (a) 환 B가 (a)인 경우, 페닐이고, (b) 환 B가 (b)인 경우, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이며, (c) 환 B가 (a)이고 R1/R2가 (a)인 경우, (C1-C6)-알킬이고,
    R5가 메틸이며,
    R3이 H이고,
    X가 CH2-O이며,
    Y가 CH2-O인 화학식 Ia의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 중심 사이클로알칸디일 환이 1,3-시스에 결합되어 있는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 하나 이상을 포함하는 약제.
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 대사 장애 또는 이와 관련된 질환에 유리하게 작용하는 하나 이상의 활성 화합물을 포함하는 약제.
  10. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 당뇨병 치료제를 포함하는 약제.
  11. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 지질 조절제를 포함하는 약제.
  12. 지방산 대사 장애 및 글루코스 이용 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  13. 인슐린 저항성이 중요한 역할을 하는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  14. 진성 당뇨병 및 이와 관련된 후유증을 치료 및/또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  15. 이상지질혈증 및 이와 관련된 후유증을 치료 및/또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  16. 대사 증후군과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  17. 지방산 대사 장애 및 글루코스 이용 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한, 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 배합된 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  18. 인슐린 저항성이 중요한 역할을 하는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한, 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 배합된 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  19. 활성 화합물을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하는 단계 및 혼합물을 적합한 투여 형태로 성형하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제의 제조방법.
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