PT1897558E

PT1897558E - Preparação sólida de 2-hexadeciloxi-6-metil-4h-3,1- benzoxazin-4-ona

Info

Publication number: PT1897558E
Application number: PT67473058T
Authority: PT
Inventors: H Suzuki; Y Ebisawa; T Yoshinari
Original assignee: Norgine Bv
Priority date: 2005-06-09
Filing date: 2006-06-09
Publication date: 2013-11-06
Also published as: EP1897558B1; DK1897558T3; WO2006132440A1; JP5044398B2; SI1897558T1; EP1897558A4; US20090208584A1; JPWO2006132440A1; PL1897558T3; CA2611451C; EP1897558A1; US20140178477A1; ES2434072T3; CA2611451A1

Description

1

DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO SÓLIDA DE 2-HEXADECILOXI-6-METIL-4H-3,1- BENZOXAZIN-4-ONA" Área técnica A presente invenção refere-se a uma preparação sólida. Mais particularmente, a presente invenção é referente a uma preparação sólida superior na estabilidade durante a produção e durante a preservação de uma substância pouco solúvel em água, tendo um ponto de fusão baixo, assim como, a propriedade de desintegração da preparação e a propriedade de libertação de uma substância pouco solúvel em água, com um ponto de fusão baixo, após a administração oral da preparação.

Antecedentes da invenção

As formulações sólidas, tais como um produto farmacêutico contendo, como ingrediente ativo, uma substância pouco solúvel em água com um ponto de fusão baixo e semelhantes, mostram propriedades inadequadas durante a produção e durante a preservação, tais como a coagulação, fusão, adesão por fusão e semelhantes. Assim, até à data têm sido considerados vários métodos de formulação para ultrapassar tais propriedades inadequadas.

Por exemplo, foi descrito um método de produção de uma preparação sólida, que compreende ciclandelato como substância de fusão por calor, que é uma substância pouco solúvel em água, tendo um ponto de fusão baixo, e adicionando silicato de alumínio sintético ultrafino e/ou 2 dióxido de silício numa quantidade livre de proporcionar a eficácia da droga (ver JP-B-51-16491).

Divulgação da invenção

No entanto, é difícil obter uma preparação sólida que contém uma grande quantidade de uma substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão pois são utilizados adsorventes e excipientes em grandes quantidades, de acordo com a técnica conhecida acima referida.

Os presentes inventores estudaram várias preparações de composições numa tentativa de resolver este problema e encontraram uma preparação sólida livre de coagulação, fusão, adesão por fusão e similares, durante a produção e preservação, mesmo quando uma substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão encontra-se em grande quantidade, cuja formulação é superior em termos de estabilidade e, após administração oral, a água retrai-se rapidamente, incha e é desintegrado no tracto gastrintestinal para uma rápida libertação de uma substância pouco solúvel em água, tendo um ponto de fusão baixo. Com base em tal, a preparação sólida da presente invenção foi concluída.

Assim, a presente invenção refere-se os seguintes [1] a [17] .

[1] Uma preparação sólida tendo as seguintes características 1) a 3): 1) contém uma substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão, um sacarídeo, e uma celulose selecionada a 3 partir de uma celulose cristalina e uma hidroxipropilcelulose pouco substituída, 2) uma proporção em peso de sacarídeo/celulose superior a 2, 3) um teor de celulose de não menos do que 5% em peso.

[2] A preparação sólida acima mencionada [1], em que a substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão, tem solubilidade em água a 37°C não superior a 10 mg/L.

[3] A preparação sólida acima mencionada [1] , em que a substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão, tem um ponto de fusão de 10 a 100°C. [4] A preparação sólida acima mencionada [1] , em que a substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão, tem um tamanho médio de partícula de 1 a 100 pm. [5] A preparação sólida acima mencionada [1] , em que a substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão é um inibidor da lipase. [6] A preparação sólida acima mencionada [5] , em que o inibidor da lipase é o 2-hexadeciloxi- -6-metil-4H-3, 1- benzoxazin-4-ona ou um seu sal.

[7] A preparação sólida acima mencionada [1] , em que o sacarídeo é um álcool de açúcar. [8] A preparação sólida acima mencionada [7], em que o álcool de açúcar é manitol. [9] A preparação sólida acima mencionada [1] , em que a celulose é a celulose cristalina • [10] A preparação sólida acima mencionada [1] , em que o teor da substância pouco solúvel em água tendo um ponto de fusão baixo é de 5 a 60% em peso.

[11] A preparação sólida acima mencionada [1], em que o teor do sacarídeo é 30 a 75% em peso. em que o [12] A preparação sólida acima mencionada [1], teor de celulose é 5 a 15 % em peso. 4 [13] A preparação sólida acima mencionada [1], em que a proporção em peso de sacarideo/celulose é de 3 a 9.

[14] A preparação sólida acima mencionada [1], que é um comprimido.

[15] A preparação sólida acima mencionada [1], a qual tem um tempo de desintegração em água a 37°C de cerca de 30 min.

[16] Um método de produção da preparação sólida acima mencionada [1], o qual compreende a granulação de uma mistura de uma substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão, um sacarideo e uma celulose selecionada a partir de uma celulose cristalina e uma hidroxipropilcelulose pouco substituída.

[17] O método acima mencionado [16], em que a granulação é realizada utilizando um granulador de leito fluidizado.

Efeito da invenção

Na preparação sólida da presente invenção, a coagulação, fusão, a adesão por fusão e semelhantes de uma substância pouco solúvel em água, com tem um baixo ponto de fusão, que são geralmente observadas durante a produção e preservação são suprimidas. Portanto, a preparação sólida da presente invenção é superior na propriedade de desintegração e na propriedade de libertação da substância pouco solúvel em água e com um baixo ponto de fusão, após a administração oral.

Adicionalmente, a preparação sólida da presente invenção é superior em estabilidade durante a produção e preservação, mesmo quando uma substância pouco solúvel em água, com um baixo ponto de fusão, está contida numa quantidade grande, e também é superior na propriedade de desintegração e propriedade de libertação da substância pouco solúvel em 5 água, com um baixo ponto de fusão, após a administração oral.

Uma vez que o método de produção da presente invenção pode ser realizado sob condições de temperatura não superiores ao ponto de fusão da substância pouco solúvel em água, tendo um ponto de fusão baixo, a substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão não necessita de fusão por calor. Portanto, o método de produção da presente invenção não desintegra uma substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão e é extremamente útil como um método conveniente de produção de uma preparação sólida.

Melhor modo de realização da invenção A presente invenção é seguidamente explicada em detalhe. A preparação sólida da presente invenção é caracterizada pelo seguinte: 1) a 3). 1) contém uma substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão, um sacarideo, e uma celulose selecionada a partir de uma celulose cristalina e uma hidroxipropilcelulose pouco substituída, 2) uma proporção em peso de sacarídeo/celulose superior a 2, 3) um teor de celulose de não menos do que 5% em peso. A baixa solubilidade em água da substância pouco solúvel em água, com um baixo ponto de fusão, a ser utilizada para a preparação sólida da presente invenção, significa a propriedade associada com a dificuldade em dissolução em água. Na presente invenção, por exemplo, a solubilidade de uma substância pouco solúvel em água, tendo um ponto de fusão baixo em água a 37°C, geralmente não é superior a 10 6 mg/L, de preferência não superior a 1 mg/L, mais preferencialmente, não mais do que 0,5 mg/L.

Tal como aqui utilizado, a solubilidade é determinada como se segue. Em primeiro lugar, é adicionado uma quantidade em excesso de uma substância pouco solúvel em água tendo uma substância de baixo ponto de fusão, a água purificada (5 mL) . A mistura obtida é deixada em repouso num tanque termostático a 37°C, durante 30 min, e agitou-se num misturador voltex. A operação de repouso e agitação é repetida mais 3 vezes e a suspensão obtida é filtrada através de um filtro de seringa (fabricado pela Japan Pall, nome comercial: Acrodisc LC25, PVDF, tamanho de poro 0,2 ym) . A concentração (mg/L) da substância pouco solúvel em água, com um baixo ponto de fusão, no filtrado assim obtido é considerada como sendo a solubilidade.

Adicionalmente, o ponto de fusão mais baixo de uma substância pouco solúvel em água, tendo um ponto de fusão baixo, significa um ponto de fusão dentro da gama de geralmente 10°C a 100°C, preferivelmente 20°C a 90°C, mais preferivelmente 30°C a 90°C. O ponto de fusão pode ser medido, por exemplo, de acordo com o método de medição de ponto de fusão definido na Farmacopeia japonesa. A dimensão média das partículas da substância pouco solúvel em água, com um baixo ponto de fusão, acima referida, é geralmente de 1 ym a 100 ym, de preferência de 1 ym a 70 ym, de preferência mais de 1 ym a 60 ym, com especial preferência 10 ym a 50 ym. Na presente especificação, o tamanho médio de partícula significa um tamanho de partícula de 50% cumulativo (X50) medido utilizando um difractómetro a laser a seco (HELOS, Sympatec GmbH). 7 0 teor da substância pouco solúvel em água, com um baixo ponto de fusão, acima mencionada, numa preparação sólida é geralmente de 5% em peso a 60% em peso, de preferência 5% em peso até 55% em peso, mais preferencialmente, 5% em peso até 50% em peso.

Os exemplos da substância pouco solúvel em água, com um baixo ponto de fusão, acima referida, incluem a inibidores de lipase, agentes anti-inflamatórios (por exemplo, ibuprofeno, cetoprofeno), agentes da cadeia de transporte de electrões de coenzima (por exemplo, coenzima Q10, idebenona) e outros semelhantes, sendo dada preferência a inibidores de lipase.

Exemplos de inibidores da lipase incluem o orlistat e o seguinte composto, descrito na Patente US No. 6.624.161:

R

,11

R em que R1 é alquilo C10-20 ramificado ou não ramificado (o referido grupo alquilo C10-20 pode ser interrompido com 1 ou 2 átomos de oxigénio e, opcionalmente, substituído por um ou mais substituintes selecionados de entre arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, ciano, nitro,- C02R3, -NR3R4, - CONR3R4, OH e um átomo de halogénio, R3 e R4 são, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou alquilo Ci_6, R8, R9, R10 e R11 são, cada um independentemente, átomo de hidrogénio, átomo de halogénio, hidroxi, amino, nitro, ciano, tiol, alquilo Ci-io, alcoxi Ci-io, cicloalquilo C3-10, cicloalcoxi C3-10, C(0)R5, C(0)NR5R6, S(0)R5 ou alquilo halo-Ci-io, e R5 e R6 são, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou alquilo Ci_i0.

De entre os compostos acima mencionados, o 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-ona (daqui em diante referido simplesmente como composto A) é preferível. A substância pouco solúvel em água, com um baixo ponto de fusão, a ser utilizada para a preparação sólida da presente invenção pode ser um sal. Exemplos de tal sal incluem sal de metal, sal de amónio, um sal com uma base orgânica, um sal com um ácido inorgânico, um sal com um ácido orgânico, um sal com um aminoácido básico ou ácido e semelhantes. Exemplos preferidos do sal de metal incluem sais de metais alcalinos, tais como sal de sódio, sal de potássio e semelhantes; sal de metal de terra alcalina, tais como sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário e semelhantes; sal de aluminio e semelhantes. Exemplos preferidos do sal com uma base orgânica incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclo-hexilamina, diciclo-hexilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina e semelhantes. Exemplos preferíveis de sal com uma base inorgânica incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e semelhantes. Exemplos preferidos do sal com um ácido orgânico incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p- 9 toluenossulfónico e semelhantes. Exemplos preferidos do sal com um aminoácido básico incluem sais com arginina, lisina, ornitina e semelhantes, e os exemplos preferidos do sal com um aminoácido ácido incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e semelhantes.

Destes, os sais farmaceuticamente aceitáveis são os preferíveis.

Exemplos de sacarídeos a serem utilizados para a preparação sólida da presente invenção incluem álcoois de açúcar (por exemplo, manitol (mannit), eritritol, xilitol, maltitol, sorbitol), dissacarídeos (por exemplo, maltose, sacarose, celobiose, lactose), monossacarídeos (por exemplo, arabinose, xilose, ribose, 2- desoxirribose, glicose, frutose, galactose, manose, sorbose, ramnose, fucose), oligossacarídeos (por exemplo, malttriose, açúcar rafinose, estaquiose) e semelhantes. Do ponto de vista da propriedade de desintegração da preparação sólida e da propriedade de libertação de uma substância pouco solúvel em água, com um baixo ponto de fusão, da preparação sólida, são preferidos os álcoois de açúcar, e o mai preferido é o manitol. A gama do teor de sacarídeos na preparação sólida da presente invenção é, geralmente, de 10 % em peso a 75% em peso, de preferência 20% em peso a 75% em peso, mais preferivelmente 30% em peso a 75% em peso. Quando os sacarídeos estão contidos dentro de tais gamas, a taxa de penetração da água na preparação sólida aumenta, e a propriedade de desintegração de uma preparação sólida e a propriedade de libertação de uma substância pouco solúvel em água, com um baixo ponto de fusão, são melhoradas. A celulose a ser utilizada para a preparação sólida da presente invenção é selecionado a partir de uma celulose 10 cristalina e uma hidroxipropilcelulose pouco substituída. Do aspeto relativo à libertação rápida de uma substância pouco solúvel em água, tendo um baixo ponto de fusão, a partir de uma preparação sólida, uma celulose cristalina é preferível.

Também do ponto de vista da melhoria da propriedade de formação de uma preparação sólida, uma celulose cristalina é preferencial como a celulose.

Aqui, a melhoria da propriedade de formação de uma preparação sólida significa que a preparação sólida possa manter a dureza, praticamente, suficiente mesmo quando a pressão necessária durante a formação é atenuada para diminuir a densidade de compressão da preparação sólida.

Na preparação sólida da presente invenção, a coagulação, a fusão, a adesão por fusão e afins de uma substância pouco solúvel em água, que tem um baixo ponto de fusão, que são desenvolvidos durante o processo de produção da preparação sólida, podem ser prevenidos através da utilização de celulose cristalina. Tal efeito preventivo pode ser notavelmente proporcionado para a preparação sólida, que tem um elevado teor de uma substância pouco solúvel em água, com um baixo ponto de fusão, (por exemplo, preparação sólida em que o teor de uma substância pouco solúvel em água, tendo um ponto de fusão baixo, na preparação sólida não é inferior a 20% em peso).

Em particular, durante a produção de uma preparação sólida que tem um elevado teor de uma substância pouco solúvel em água, com um baixo ponto de fusão, (por exemplo, uma preparação sólida em que o teor de uma substância pouco solúvel em água, com um baixo ponto de fusão, na preparação sólida não é inferior a 20 % em peso), a coagulação, fusão, 11 adesão por fusão e afins da substância pouco solúvel em água, com um baixo ponto de fusão, são altamente propensos a serem desenvolvidos. Portanto, a preparação sólida da presente invenção é capaz de proporcionar suficiente dureza da preparação sólida, mesmo quando a pressão necessária durante a formação é atenuada para diminuir a densidade de compressão e aumentar a percentagem de espaços vazios da preparação sólida, proporcionando um efeito preventivo notável sobre a coagulação, fusão, adesão por fusão e afins, de uma substância pouco solúvel em água, tendo um ponto de fusão baixo.

Adicionalmente, na preparação sólida da presente invenção, a coagulação, a fusão, a adesão por fusão e afins de uma substância pouco solúvel em água, com um baixo ponto de fusão, que são desenvolvidos durante o processo de preservação da preparação sólida, podem ser prevenidos através da utilização de celulose cristalina.

Em particular, durante a preservação de uma preparação sólida que tem um elevado teor de uma substância pouco solúvel em água, tendo um baixo ponto de fusão (por exemplo, uma preparação sólida em que o teor de uma substância pouco solúvel em água, com um baixo ponto de fusão, na preparação sólida não é inferior a 20 % em peso), a coagulação, a fusão, a adesão por fusão e afins da substância pouco solúvel em água, com um baixo ponto de fusão, são altamente propensos a serem desenvolvidos. Portanto, a preparação sólida da presente invenção pode proporcionar um efeito preventivo notável sobre a coagulação, fusão, adesão por fusão e semelhantes da substância pouco solúvel em água tendo um ponto de fusão baixo. 12

Na preparação da presente invenção, a proporção em peso, acima referida, de sacarideo/celulose excede 2, de preferência dentro da gama de mais de 2 até 15, mais preferivelmente dentro da gama de 3 a 9, mais preferivelmente 4 a 7. A proporção em peso do sacarideo/celulose não inferior a 15 não é preferível, pois a taxa de absorção de água pela preparação sólida torna-se insuficiente. Por outro lado, quando a proporção em peso do sacarideo/celulose acima referido não é superior a 2, a preparação sólida geralmente absorve humidade resultando numa manipulação dificil. Geralmente, a espessura do comprimido é controlada num passo de compressão. Quando ocorre o inchaço do comprimido, após a sua formação para aumentar a espessura, ocorre um problema na gestão da qualidade, pois torna-se dificil o controlo da espessura do comprimido. Particularmente, quando é envolvido um passo de revestimento de película e o comprimido (comprimido simples) torna-se inchado, são formados concavos e convexos na superfície do comprimido, dando assim origem a um problema de qualidade. Além disso, uma vez que a preparação sólida per se torna-se frágil, os problemas de qualidade de crack, chip e semelhantes, possivelmente ocorrem.

Particularmente, quando é envolvido um passo de revestimento de película, um problema de qualidade do crack, chip ou afins, mesmo em pequeno número de comprimidos, afeta negativamente todo o lote de produção.

Na preparação sólida da presente invenção, o teor de celulose é, geralmente, não inferior a 5 % em peso, de preferência de 5% em peso a 30% em peso, mais preferencialmente de 5% em peso a 25% em peso, especialmente de preferência de 5% em peso a 15% em peso. Na preparação sólida da presente invenção, quando o teor da celulose é inferior a 5% em peso, não preferencialmente, o objetivo de propriedade de desintegração e propriedade de 13 libertação não pode ser alcançado. Por outro lado, quando o teor de celulose na preparação sólida da presente invenção excede 30% em peso, a preparação sólida obtida incha e torna-se difícil para manipular. Além disso, uma vez que a preparação sólida per se torna-se frágil, os problemas de qualidade de crack, chips e semelhantes podem, possivelmente, ocorrer.

Na preparação sólida da presente invenção, a proporção em peso da substância pouco solúvel em água, possuindo um ponto de fusão baixo e sacárido, é de 1:50 a 50:1, preferencialmente 1:15 a 10:1, mais preferivelmente 1:15 a 5:1. A forma de dosagem da preparação sólida da presente invenção é, por exemplo, grânulo, pílula, comprimido, cápsula e semelhantes, sendo dada preferência ao comprimido. A forma do comprimido não é particularmente limitada, e pode ser um comprimido simples redondo, um comprimido oval, oblongo e afins, um comprimido revestido e afins. Além disso, a preparação sólida da presente invenção pode ser um comprimido compreendendo grupos separados, o que é obtido pela mistura de dois ou mais tipos de grânulos e comprimindo a mistura; um comprimido de multi-camadas, tal como um comprimido de duas camadas, um comprimido de três camadas e semelhantes; um comprimido nucleado; um comprimido revestido sob pressão e semelhantes.

Adicionalmente, a preparação sólida da presente invenção pode conter, para além da substância pouco solúvel em água acima mencionada, que tem um baixo ponto de fusão, um sacarídeo e uma celulose selecionada a partir de uma celulose cristalina e uma hidroxipropilcelulose pouco substituída, vários aditivos, tais como um veículo farmaceuticamente aceitável, especificamente, excipiente, 14 desintegrante, ligante, lubrificante, corante, aroma, agentes de proteção leve, um plastificante, um estabilizador e afins, geralmente utilizados para as preparações farmacêuticas, dentro da gama que não prejudique a propriedade de desintegração da preparação sólida e a propriedade de libertação da substância pouco solúvel em água, com um baixo ponto de fusão da preparação sólida.

Exemplos do excipiente incluem o ácido silicico anidro leve, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, silicato de aluminio, metassilicato de aluminio e semelhantes.

Exemplos do desintegrante incluem carmelose de cálcio,sódio de croscarmelose, carboximetil amido de sódio, polivinilpirrolidona insolúvel reticulada e semelhantes.

Exemplos do ligante incluem hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, amido pré-gelatinizado, gelatina, goma-arábica em pó, polivinilpirrolidona, dextrina, pululano e semelhantes.

Exemplos do lubrificante incluem ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de magnésio, talco, silica coloidal e semelhantes.

Exemplos do corante incluem óxido férrico amarelo, diferro trióxido e semelhantes. 0 sabor pode ser uma substância sintética ou uma substância de ocorrência natural e os exemplos destes incluem aroma de limão, aroma de lima, aroma de laranja, aroma de morango, mentol e semelhantes. 15

Exemplos do agente de proteção leve incluem óxido de titânio, talco, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio e semelhantes.

Exemplos do plastificante incluem polietilenoglicol (macrogol), propilenoglicol, copolividone e semelhantes.

Exemplos do estabilizador incluem o ácido ascórbico, o ácido ascórbico de sódio, ácido erisórbico e semelhantes.

Quando um inibidor da lipase é utilizado como uma substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão, a preparação sólida da presente invenção pode conter, guando necessário, um adsorvente de óleo (por exemplo, metil-celulose, goma xantano) descrito em WO 00/09122 e semelhantes. Método de produção A preparação sólida da presente invenção pode ser produzida através da combinação de métodos conhecidos utilizados para cada forma de dosagem. As condições de cada passo podem ser determinadas de acordo com um método convencional.

Preferencialmente, a preparação sólida da presente invenção é produzida através de um método que compreende a granulação de um mistura de uma substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão, um sacarideo e uma celulose selecionada a partir de uma celulose cristalina e uma hidroxipropilcelulose pouco substituída (por vezes, a ser abreviada como método de produção da presente invenção). A granulação pode ser realizada utilizando um qualquer granulador convencionalmente empregue (por exemplo, granulador de leito fluidizado, misturador de alta velocidade, amassador). No entanto, para a prevenção da 16 desnaturação de uma substância pouco solúvel em água com um ponto de fusão baixo, é de preferência utilizado para a granulação um granulador de leito fluidizado. A granulação acima referida é, preferencialmente, realizada sob condições de temperatura sob as quais a temperatura do produto no passo de granulação não é mais do que o ponto de fusão da substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão, a ser utilizada. Quando uma substância pouco solúvel em água tendo um ponto de fusão baixo e um excipiente são co-presentes, o ponto de fusão da substância pouco solúvel em água com um ponto de fusão baixo, pode tornar-se menor do que o ponto de fusão geral. Neste caso, a granulação é realizada, preferencialmente, a uma temperatura de produto controlada para não ser maior do que o ponto de fusão que decresceu. As quantidades da substância pouco solúvel em água tendo um ponto de fusão baixo, sacarideo e celulose são como mencionado acima.

Os grânulos para serem obtidos através da granulação acima referida, contém partículas de 50 ym a 1,5 mm numa proporção não inferior a 50% (de preferência, 150ym a l,0mm numa proporção não inferior a 50%). Os grânulos obtidos podem ser secos, como necessário, durante cerca de 0,01 horas a 72 horas, para remover a água. Além disso, os grânulos obtidos podem ainda ser dimensionados conforme necessário. Para o dimensionamento, um granulador comercialmente disponível, tal como um moinho de energia e semelhantes, são geralmente utilizados. Os grânulos após o dimensionamento contêm partículas de cerca de 50ym a l,5mm numa proporção de não menos de 50% (de preferência, partículas de 150 ym a 1,0 mm, numa proporção não inferior a 50%) . Adicionalmente, um agente de desintegração, tal como croscarmelose de sódio e semelhantes, e um lubrificante, tal como estearato de magnésio e outros 17 semelhantes podem ser adicionados. Para a mistura, um misturador comercialmente disponível, tal como um misturador de tambor rotativo e semelhantes é geralmente utilizado. 0 teor do desintegrador e lubrificante a ser utilizado é cerca de 0,1% em peso a 25% em peso e cerca de 0,1% em peso a 10% em peso, respectivamente.

Enquanto que os grânulos obtidos podem ser utilizados diretamente como agente de grânulos, que são geralmente formados numa dosagem em forma de pílula, comprimido, cápsula e semelhantes.

Para a formação de um comprimido é utilizada, por exemplo, uma máquina de formação disponível comercialmente, tal como uma máquina de formação de comprimidos e análogas. A pressão de compressão para formar um comprimido é geralmente de cerca de lkN a 25kN. O comprimido redondo tem geralmente um diâmetro de cerca de 5mm a 20mm, e uma espessura de cerca de lmm a lOmm. O comprimido oval tem geralmente o diâmetro mais longo de cerca de 7mm a 20mm, o diâmetro mais curto de cerca de 5mm a 15mm e uma espessura de cerca de lmm a lOmm. O comprimido oblongo tem geralmente um diâmetro longo de cerca de 7mm a 20mm, um diâmetro curto de cerca de 5mm a 15mm e uma espessura de cerca de lmm a lOmm. O comprimido acima obtido pode ser sujeito a revestimento, tal como revestimento de película e semelhantes, para proporcionar várias preparações revestidas, tais como um comprimido revestido por película e semelhantes.

Para que a operação de revestimento por película, é geralmente utilizado um aparelho de revestimento de panela e semelhantes. Exemplos de comprimido revestidos com película, incluem um comprimido revestido por película 18 redondo, comprimido revestido por pelicula oval e um comprimido oblongo revestido por pelicula. 0 revestimento de pelicula liquida a ser utilizado para o revestimento de pelicula acima mencionado, pode ser preparado, por exemplo, através da dissolução ou suspensão de um polimero de revestimento de pelicula, tal como hidroxipropilmetilcelulose e outros semelhantes em, por exemplo, um solvente, tal como a água e similares. 0 revestimento de pelicula liquido, mais preferível, contém um corante, um agente de proteção leve e semelhantes. A temperatura do produto (comprimido) durante a pulverização de um revestimento de película líquido é, geralmente, controlada para cerca de 10°C a 100°C, mais preferencialmente a cerca de 30°C a 80°C, e ainda mais preferencialmente a cerca de 35°C a 60°C.

Uma vez que o método de produção da presente invenção pode ser realizado sob condições de temperatura não superior do que o ponto de fusão de uma substância pouco solúvel em água tendo um ponto de fusão baixo, a substância pouco solúvel em água, tendo um baixo ponto de fusão, não necessita de ser derretido por aquecimento. Portanto, o método de produção da presente invenção é extremamente útil como um método conveniente para a produção de uma preparação sólida, sem decomposição da substância pouco solúvel em água, tendo um ponto de fusão baixo. A preparação sólida da presente invenção obtida como acima mencionado tem a desejada propriedade de desintegração. Especificamente, por exemplo, o tempo de desintegração em água a 37°C é, geralmente, dentro de 30 minutos, de preferência dentro 20 min, mais preferencialmente, dentro de 10 min. 19 A preparação sólida da presente invenção obtida como acima referido é superior na propriedade de desintegração e na propriedade de libertação de uma substância pouco solúvel em água, com um baixo ponto de fusão, após a administração oral.

Particularmente, uma vez que um inibidor de lipase, tal como o composto A, tem uma ação anti-obesidade, mas apresenta uma baixa toxicidade e é seguro, quando a preparação sólida da presente invenção contém um inibidor de lipase, como uma substância pouco solúvel em água, tendo um ponto de fusão baixo, a preparação sólida pode ser utilizada como um agente seguro para a profilaxia ou tratamento de várias doenças como a obesidade, a hiperlipidemia (por exemplo, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipoHDL-emia, hiperlipidemia pós-prandial), hiperglicemia (diabetes do tipo 2, tolerância diminuída à glicose), hipertensão, doença cardiovascular, apoplexia, doenças gastrointestinais e semelhantes ou complicações destas doenças (por exemplo, a obesidade ocorre em associação com diabetes tipo 2, a obesidade ocorre em associação com a hiperlipidemia, sindrome metabólico) em mamíferos (por exemplo, humano, rato, ratinho, gato, cão, coelho, gado, suínos, hamster, ovelha, macaco) .

Enquanto a dose da preparação sólida da presente invenção varia dependendo do tipo e conteúdo de uma substância pouco solúvel em água tendo um ponto de fusão baixo, a forma de dosagem, duração da libertação do fármaco, a administração ao sujeito animal (por exemplo, mamíferos, tal como o homem, rato, gato, cão, coelho, bovinos, suínos, hamster, ovelha, macaco e semelhantes), objeto de administração, sintomas, idade dos pacientes e semelhantes, por exemplo, é geralmente cerca de 1 mg a 500 mg por dia para 20 administração oral a um paciente adulto (peso corporal: 60 Kg) .

Ainda, por exemplo, para administração oral de uma preparação sólida que contém um inibidor de lipase (de preferência, composto A) como uma substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão, a um paciente adulto (peso corporal: 60 kg) que sofre de obesidade ou suas complicações (por exemplo, obesidade que ocorre em associação com a diabetes tipo 2, obesidade que ocorre em associação com hiperlipidemia), a preparação sólida da presente invenção, contendo cerca de 1 mg a 500 mg, de preferência cerca de 5 mg a 250 mg, ainda mais preferencialmente cerca de 5 mg a 100 mg, de uma substância pouco solúvel em água possuindo baixo ponto de fusão, pode ser administrada em 1 a 3 porções durante um dia.

Sempre que necessário, a preparação sólida da presente invenção pode conter um fármaco diferente da substância pouco solúvel em água com um ponto de fusão baixo, dentro da gama que não prejudique a propriedade de libertação ou que possam ser utilizados em combinação com outros fármacos.

Exemplos do fármaco (a seguir a ser abreviado como um fármaco concomitante), que pode ser adicionado à preparação sólida da presente invenção, juntamente com uma substância pouco solúvel em água tendo um ponto de fusão baixo, ou utilizados em combinação com a preparação sólida da presente invenção incluem o seguinte. (1) Agentes terapêuticos para a diabetes mellitus

As preparações de insulina [por exemplo, as preparações de insulina de origem animal extraídas do pâncreas de bovino 21 ou de suíno; preparações de insulina humana sintetizada por uma técnica de engenharia genética utilizando Escherichia coli ou uma levedura; insulina de zinco; insulina protamina de zinco; fragmento de insulina ou os seus derivados (por exemplo, INS-1), as preparações de insulina por via oral], agentes para a melhoria da resistência à insulina (por exemplo, pioglitazona ou os seus sais (de preferência o cloridrato), rosiglitazona ou os seus sais (de preferência maleato), Reglixane, Netoglitazone, FK-614, Rivoglitazone, DRF-2593, Edaglitazone (BM- 13.1258), R-119702, compostos descritos em WOOl/38325, Tesaglitazar, Ragaglitazar, muraglitazar, ONO-5816, LM-4156, Metaglidasen (MBX-102), Naveglitazar (LY-519818), MX-6054, LY-510929, (Balaglitazone), T-131 ou seus sais, THR-0921), os inibidores da α-glicosidase (por exemplo, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato), biguanidas (por exemplo, fenformina, metformina, buformina ou seus sais (por exemplo, cloridrato, fumarato, succinato)), secretagogos de insulina (sulfonilureias (por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida glibuzol) repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida ou seu hidrato de sal de cálcio), agonista de GPR40, agonista do recetor de GLP-1 [por exemplo, o GLP- 1, um agente de GLP-1RM, NN-2211, AC-2993 (exendina-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], inibidores da dipeptidilpeptidase IV (por exemplo, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, vildagliptina (LAF-237), P93/01, TS-021, (Fosfato de sitagliptina) (MK-431), saxagliptina (BMS- 477118), E-3024, T-6666 (TA-6666), 823093, 825964, 815541), agonistas β3 (por exemplo, AJ-9677) , agonistas de amilina (por exemplo, pramlintida) , inibidores da fosfatase fosfotirosina (por exemplo, vanadato de sódio), inibidores da gluconeogénese (por exemplo, inibidores da fosforilase de glicogénio, inibidores da glicose-6-fosfatase, antagonistas glucagon), 22 inibidores de SGLT (cotransportador de sódio-glucose) (por exemplo, T -1095) , inibidores de ΙΙβ-HSDl (por exemplo, BVT-3498), adiponectina ou seus agonistas, inibidores IKK (por exemplo, AS-2868), agente de melhoria da resistência à leptina, agonista dos recetores de somatostatina (por exemplo, os compostos descritos em WOOl/25228, W003/42204, W098/44921, W098/45285, W099/22735) , agente de ativação de glucoquinase (por exemplo, Ro-28-1675), e semelhantes. (2) Agentes terapêuticos para complicações diabéticas

Inibidores de aldose reductase (por exemplo, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat, minalrestat, ranirestat, CT- 112), fatores neurotróficos e agentes para aumentá-los (por exemplo, NGF, NT-3, BDNF, produção-secreção de promotores de neurotrofinas descritos em WOOl/14372 (por exemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazole)), agentes para a aceleração da regeneração do nervo (por exemplo, Y-128, VX853, prosaptide) , inibidores de PKC (por exemplo, mesilato de ruboxistaurina), inibidores AGE (por exemplo, ALT-945, pimagedine, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT-766), EXO-226, ALT-711, Pyridorin, piridoxamina), coletores reativos de oxigénio (por exemplo, ácido tióctico), vasodilatadores cerebrais (por exemplo, tiapuride), agonistas do recetor somatostatina (por exemplo, BIM23190), inibidores do sinal de regulação da apoptose da cinase-1 (ASK-1) e outros semelhantes. (3) Agentes anti-hiperlipidémicos

Os inibidores da redutase HMG-CoA (por exemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosvastatina e seus sais (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio)), inibidores da 23 sintetase de esqualeno (por exemplo, compostos descritos em WO97/10224, tais como ácido N-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidro-4,l-benzoxazepin-3-il]acetil]piperidina-4-acético), compostos de fibrato (por exemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato), inibidores de ACAT (por exemplo, Avasimibe, Eflucimibe), resinas de permuta aniónica (por exemplo, colestiramina) , probucol, medicamentos contendo ácido nicotinico (por exemplo, nicomol, niceritrol), eicosapentaenoato etilico, esteróis vegetais (por exemplo, esteróis de soja, γ-orizanol) e semelhantes. (4) Agentes hipotensores

Inibidores da enzima conversora da angiotensina (por exemplo, captopril, enalapril, delapril, lisinopril), antagonistas da angiotensina II (por exemplo, losartan, candesartan, cilexetil, eprosartan, valsartan, termisartan, irbesartan, tasosartan, ácido 1-[[2'-(2,5-di-hidro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-2-etoxi-lH-benzimidazol-7-carboxílico) , antagonistas de cálcio (por exemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina), abridores do canal de potássio (por exemplo, levcromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121, etc.), blogueador ai (por exemplo, cloreto de prazosina, cloreto de terazosina, cloreto de bunazosina), blogueador β (por exemplo, cloreto de propranolol, pindolol, atenolol, cloreto de celiprolol, tartarato de metoprolol), blogueador de al e β (por exemplo, cloridrato de labetalol, carvedilol, cloridrato de bunitrolol), clonidina e semelhantes. (5) Agentes antiobesidade 24

Os fármacos antiobesidade que atuam no sistema nervoso central (por exemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex; antagonistas do recetor de MCH (por exemplo, os compostos revelados em SB-568849; SNAP-7941; WOOl/82925 e WOOl/87834); antagonistas do neuropéptido Y (por exemplo, CP-422935), antagonistas dos recetores de canabinóides (por exemplo, SR-141716, SR-147778), antagonistas de grelina), agonistas β3 (por exemplo, AJ-9677), péptidos anorécticos (por exemplo, leptina, CNTF (factor neurotrófico ciliar)), agonistas de colecistoquinina (por exemplo, lintitript, FPL-15849), impedimento de alimentação (por exemplo, P-57) e semelhantes. (6) Medicamentos diuréticos

Os derivados da xantina (por exemplo, teobromina salicilato de sódio, teobromina salicilato de cálcio), preparações de tiazidico (por exemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzilhidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, metilclotiazida), preparações de antialdosterona (por exemplo, espironolactona, triamtereno), inibidores da anidrase carbónica (por exemplo, acetazolamida), preparações clorobenzenosulfonamida (por exemplo, clortalidona, mefruside, indapamida), azosemida, isosorbida, ácido etacrinico, piretanida, bumetanida, furosemida, meticrano e semelhantes. (7) Agentes quimioterapêuticos

Os agentes de alquilação (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida), antagonistas metabólicos (por exemplo, metotrexato, 5-fluorouracil ou os seus derivados (por 25 exemplo, furtulon, neofurtulon)), antibióticos antitumorais (por exemplo, mitomicina, adriamicina), agentes antitumorais derivados de plantas (por exemplo, vincristina, vindesina, taxol), cisplatina, carboplatina, etoposido e semelhantes. (8) Agentes imunoterapêuticos

Os componentes de microrganismos ou bactérias (por exemplo, os derivados dipeptidicos muramil, picibanil), polissacáridos imunopotenciadores (por exemplo, lentinano, schizophyllan, Krestin) , citocinas geneticamente modificadas (por exemplo, interferões, interleucinas (por exemplo, IL- 1, IL -2, IL -12) ) , fatores estimulantes de colónias (por exemplo, fator estimulador de colónias de granulócitos, eritropoietina) e semelhantes. (9) Agentes antitrombóticos A heparina (por exemplo, a heparina de sódio, heparina de cálcio, dalteparina de sódio), warfarina (por exemplo, varfarina de potássio), antitrombinas (por exemplo, argatrobano), agente trombolítico (por exemplo, uroquinase, tisokinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), inibidores da agregação de plaquetas (por exemplo, o cloridrato de ticlopidina, cilostazol, eicosapentaenoato de etilo, beraprosta de sódio, cloridrato de Sarpogrelate) e semelhantes. (10) Agentes de melhoria da caquexia

Os derivados de progesterona (por exemplo, acetato de megestrol), medicamentos de metoclopramida, medicamentos de tetrahidrocanabinol, agentes amenização do metabolismo da gordura (por exemplo, o ácido eicosapentaenóico), hormonas 26 de crescimento, IGF-1 e anticorpos para os fatores de TNF-α indutores de caquexia, LIF, IL -6, oncostatina M e semelhantes. (11) Agentes anti-inflamatórios

Os esteróides (por exemplo, dexametasona), hialuronato de sódio, inibidores da ciclooxigenase (por exemplo, indometacina, cetoprofeno, loxoprofeno, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, rofecoxib) e semelhantes. (12) Outros

Os inibidores de sacarificação (por exemplo, ALT -711), antidepressivos (por exemplo, desipramina, amitriptilina, imipramina, fluoxetina, paroxetina, doxepina), antiepilépticos (por exemplo, lamotrigina, carbamazepina), medicamentos anti-arritmico (por exemplo, mexiletina), ligandos do recetor de acetilcolina (por exemplo, ABT-594), antagonistas do recetor da endotelina (por exemplo, ABT-627), inibidores da captação de monoamina (por exemplo, o tramadol), inibidores da absorção de indolamina (por exemplo, fluoxetina, paroxetina), analgésicos narcóticos (por exemplo, morfina), agonistas do recetor de GABA (por exemplo, gabapentina), inibidores da absorção de GABA (por exemplo, a tiagabina) , agonistas do recetor oí2 (por exemplo, clonidina), analgésicos locais (por exemplo, a capsaicina), ansioliticos (por exemplo, benzodiazepinas), inibidores da fosfodiesterase (por exemplo, o sildenafil), agonistas dos recetores da dopamina (por exemplo, apomorfina), os antagonistas dos recetores da dopamina (por exemplo, haloperidol), agonistas do recetor de serotonina (por exemplo, citrato de tandospirona, sumatriptano), antagonistas de recetores da serotonina (por exemplo, cloridrato de ciproheptadina, ondansetron), inibidores da 27 reabsorção de serotonina (por exemplo, maleato de fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina), fármacos indutores do sono (por exemplo, triazolam, zolpidem), medicamentos anticolinérgicos, bloqueadores dos recetores al (por exemplo, tansulosina) , relaxantes musculares (por exemplo, baclofeno), agentes para a prevenção ou tratamento da doença de Alzheimer (por exemplo, donepezil, rivastigmina, galantamina), agentes para o tratamento da doença de Parkinson (por exemplo, L- dopa), agentes para a prevenção ou o tratamento de esclerose múltipla (por exemplo, o interferão (β-la), os inibidores dos recetores de histamina Hl (por exemplo, cloreto de prometazina), inibidores da bomba de protões (por exemplo, lansoprazol, omeprazol, rabeprazole ou seus sais (por exemplo, sal de sódio) ) , antagonistas de recetores de NK-2, os agentes para o tratamento da doença de infeção pelo VIH (por exemplo, saquinavir, zidovudina, lamivudina, neviravine), agentes para o tratamento da doença pulmonar obstrutiva crónica (por exemplo, o salmeterol, o brometo de tiotrópio, cilomilast) e semelhantes. À medida que o agente anticolinérgico, por exemplo, atropina, escopolamina, homatropina, tropicamida, ciclopentolato, butilbrometo de escopolamina, brometo de propantelina, brometo de metilbenactizio, brometo mepenzolato, flavoxato, pirensevine, brometo de ipratopium, trihexifenidil, oxibutinina, propiverina, darifenacina, tolterodina, temiverina, cloreto de tróspio ou seus sais (por exemplo, sulfato de atropina, bromidrato de escopolamina, bromidrato de homatropina, cloridrato de ciclopentolato, cloridrato de flavoxato, cloridrato de pirensevine, cloridrato de tri-hexifenidilo, cloridrato de oxibutinina, tartarato de tolterodina) e semelhantes são utilizados, e entre estes, a oxibutinina, propiverina, darifenacina, tolterodina, temiverina, cloreto de tróspio 28 ou os seus sais (por exemplo, cloreto de oxibutinina, tartarato de tolterodina) são preferíveis. Adicionalmente, inibidores da acetilcolinesterase (por exemplo, distigmina) e semelhantes podem também ser utilizados.

Dado que o antagonista do recetor NK-2, por exemplo, derivados de piperidina, tais como GR159897, GR149861, SR48968 (Saredutant), SR144190, YM35375, YM38336, ZD7944, L- 743986, MDL105212A, ZD6021, MDL105172A, SCH205528, SCH62373, R-113281 e similares; derivados de perhidroisoindolo, tais como RPR-106145 e similares; derivados de quinolina, tais como SB-414240 e similares; derivados de pirolopirimidina, tais como ZM-253270 e similares; derivados pseudopéptidos, tais como MEN11420 (nepadutant), SCH217048, L-659877, PD-147714 (MCA-2291), MEN10376, S16474 e semelhantes; outros agentes tais como GR100679, DNK333, GR94800, UK-224671, MEN10376, MEN10627 ou os seus sais e similares e análogos são exemplificados.

Quando a substância pouco solúvel em água, tendo um ponto de fusão baixo é de um inibidor de lipase (de preferência, o composto A), o fármaco concomitante é, de preferência uma preparação de insulina, um agente para melhorar a resistência à insulina (de preferência pioglitazona ou um seu sal (de preferência o cloridrato) ) , um inibidor de a-glicosidase (de preferência, voglibose) , uma biguanida (de preferência, metformina) , um secretagogo de insulina (de preferência, um agente de sulfonilureia, mitiglinide, ou um hidrato de sal de cálcio do mesmo), um inibidor da redutase de HMG-CoA (de preferência, simvastatina, atorvastatina) e semelhantes. A preparação sólida da presente invenção contendo ou utilizando em combinação uma substância pouco solúvel em água, tendo um ponto de fusão baixo, e um fármaco 29 concomitante inclui (1) uma única preparação de uma composição farmacêutica contendo uma substância pouco solúvel em água tendo um ponto de fusão baixo e um fármaco concomitante, e (2) uma composição farmacêutica contendo uma substância pouco solúvel em água tendo um ponto de fusão baixo e um fármaco concomitante, os quais são preparados de forma independente. Seguidamente, são compreensivamente abreviados como o agente de combinação da presente invenção. 0 agente de combinação da presente invenção pode ser formulado sujeitando uma substância pouco solúvel em água tendo um ponto de fusão baixo e o ingrediente ativo de um medicamento concomitante, separada ou simultaneamente, diretamente ou sob a forma de uma mistura com um veiculo farmaceuticamente aceitável e análogos, a um método semelhante ao da preparação sólida acima referida da presente invenção.

Enquanto que a dose diária do agente de combinação da presente invenção varia, dependendo do sintoma, raça humana, idade, sexo e peso corporal do sujeito de administração, forma de administração, o tipo de ingrediente ativo e semelhantes, não é particularmente limitado, desde que o intervalo não cause um problema de efeitos colaterais. A dose diária do agente de combinação da presente invenção, tal como uma dose de uma substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão e um fármaco concomitante, por exemplo, no caso da administração por via oral, é geralmente de cerca de 0,005 a 100 mg, de preferência cerca de 0,05 a 50 mg, mais preferencialmente cerca de 0,2 a 30 mg, por 1 kg de peso corporal do mamifero, que é geralmente administrada em 1 a 3 porções por dia. 30

Para a administração do agente de combinação da presente invenção, a preparação sólida da presente invenção e um fármaco concomitante podem ser administrados simultaneamente, ou uma droga concomitante pode ser administrada em primeiro lugar e, em seguida, a preparação sólida da presente invenção pode ser administrada, ou a preparação sólida da presente invenção pode ser administrada em primeiro lugar e, em seguida, o fármaco concomitante pode ser administrado. Para a administração de uma forma escalonada, a diferença de tempo varia dependendo do ingrediente ativo a ser administrado, a forma de dosagem e método de administração. Por exemplo, quando o fármaco concomitante é para ser administrado em primeiro lugar, um método compreendendo a administração de fármacos concomitantes e, em seguida, a administração da preparação sólida da presente invenção dentro de 1 min a 3 dias, de preferência no prazo de 10 min a 1 dia, mais preferencialmente dentro de 15 min a 1 hora, pode ser mencionado. Quando a preparação sólida da presente invenção é para ser administrada em primeiro lugar, um método compreendendo a administração da preparação sólida da presente invenção e, em seguida, a administração do fármaco concomitante dentro de 1 min a 1 dia, de preferência dentro de 10 min a 6 horas, mais preferencialmente dentro de 15 min a 1 hora, pode ser mencionado.

No agente de combinação da presente invenção, enquanto que o teor da preparação sólida da presente invenção em relação a toda a combinação agente varia, dependendo do tipo de agente de combinação, é geralmente 0,3% em peso a 65% em peso, de preferência 0,1% em peso a 50% em peso, mais preferivelmente cerca de 0,5% em peso a 20% em peso.

Exemplos 31 A presente invenção é explicada em detalhe a seguir por referência aos Exemplos, que não são para ser interpretados como limitativos.

Nos seguintes Exemplos e Exemplos Comparativos, a Farmacopeia Japonesa 14a Edição produtos compatíveis ou Excipientes Farmacêuticos Japoneses 2003 produtos compatíveis foram utilizadas, como diversos aditivos, tais como estearato de magnésio e semelhantes.

Além disso, a dureza (dureza destruição) do comprimido descrita nos Exemplos seguintes e Exemplos Comparativos foi medida utilizando PHARMA TEST APPARATEBAU GMBH, WHT 2ME.

Exemplo 1

Um pó de composto A misturado (660,0 g, o tamanho médio de partícula: 20 a 50 ym), manitol (3196 g, Merck), celulose cristalina (591,8 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) e ácido silicico anidro leve (50,6 g, Nippon Aerosil) foi colocado num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada enquanto pulverização de uma solução aquosa (2,457 g) de 6% (p/v) de hidroxipropilcelulose (Nippon Soda Co., Ltd., HPC, grade L) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram moidos num moinho de energia, equipado com uma tela perfuração de 1,5 rnrncp para originar um pó com um tamanho regular. Croscarmelose de sódio (210,9 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, marca comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (40,7 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (3911 g) e misturado para originar grânulos para fazer comprimidos. Os grânulos obtidos foram comprimidos numa máquina de formação de comprimidos, utilizando um punção com um diâmetro de 8 mm e uma superfície circular com a forma R, para dar comprimidos 32 lisos pesando 225 mg por comprimido. Os comprimidos obtidos foram colocados numa máquina de revestimento de película, e um líquido obtido pela dissolução ou dispersão de óxido de titânio, macrogol 6000 (Sanyo Chemical Industries. Ltd.), trióxido diferro e hidroxipropilmetilcelulose 2910 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., nome comercial: TC-5, grade RW) em água purificada foi pulverizada para originar cerca de 13500 comprimidos revestidos por película, contendo o composto A (30 mg), manitol (145,5 mg), celulose cristalina (26,9 mg), ácido silícico anidro leve (2,3 mg), hidroxipropilcelulose (6,7 mg), croscarmelose de sódio (11,4 mg), estearato de magnésio (2,2 mg), hidroxipropilmetilcelulose 2910 (7,2 mg), macrogol 6000 (1,6 mg), óxido de titânio (1,0 mg) e diferro trióxido (0,2 mg), por comprimido.

Exemplo 2

Um pó de composto A misturado (1140,0 g, tamanho médio de partícula: 20 a 50 ym) , manitol (2187 g, Merck) celulose cristalina (511,1 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) e ácido silícico anidro leve (43,7 g, Nippon Aerosil) foi colocada num granulador de leito fluidizado e a mistura foi granulada enquanto a pulverização de uma solução aquosa (2,122 g) de 6% (p/v), hidroxipropilcelulose (Nippon Soda Co., Ltd., de HPC, de grade L) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram moídos num moinho de energia, equipado com uma tela de perfuração 1,5 mmcp para originar pó com um tamanho regular. Croscarmelose de sódio (368,2 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, marca comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (71,06 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (6828 g) e misturado para originar grânulos para formar comprimidos. Os grânulos obtidos foram comprimidos numa máquina de obtenção de 33 comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 8 mm e uma superfície circular com a forma R para originar comprimidos lisos, pesando 225 mg por comprimido. Os comprimidos obtidos foram colocados numa máquina de revestimento de película, e um líquido obtido por dissolução ou dispersão de óxido de titânio, macrogol 6000 (Sanyo Chemical Industries Ltd.), trióxido diferro e hidroxipropilmetilcelulose 2910 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., nome comercial: TC- 5, grade RW) em água purificada foi pulverizada para originar cerca de 22500 comprimidos revestidos por película, contendo composto A (60 mg), manitol (115,5 mg), celulose cristalina (26,9 mg), ácido silícico anidro leve (2,3 mg), hidroxipropilcelulose (6,7 mg), croscarmelose de sódio (11,4 mg), estearato de magnésio (2,2 mg), hidroxipropilmetilcelulose 2910 (7,2 mg), macrogol 6000 (1,6 mg), óxido de titânio (1,0 mg) e diferro trióxido (0,2 mg) por comprimido.

Exemplo 3

Um pó de composto A misturado (600,0 g, o tamanho médio de partícula: 20 a 50 ym) , manitol (2910 g, Merck) celulose cristalina (538 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) e ácido silícico anidro leve (46 g, Nippon Aerosil) foi colocada num granulador de leito fluidizado e a mistura foi granulada durante a pulverização com uma solução aquosa (2,234 g) de 6% (p/v) de hidroxipropilcelulose (Nippon Soda Co., Ltd., HPC, de grade L) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram moídos num moinho de energia, equipado com uma tela de perfuração de 1,5 mrncp para originar pó com um tamanho regular. Croscarmelose de sódio (199,5 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, marca comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (38,5 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido 34 (3700 g) e misturou-se para originar grânulos para a produção de comprimidos. Os grânulos obtidos foram comprimidos numa máquina de comprimidos, utilizando um punção com um diâmetro de 8 mm e uma superficie circular com a forma R para originar comprimidos lisos pesando 225 mg por comprimido. Os comprimidos obtidos foram colocados numa máquina de revestimento de película e um líquido obtido por dissolução ou dispersão de óxido de titânio, macrogol 6000 (Sanyo Indústrias químicas. Ltd.), diferro trióxido e hidroxipropilmetilcelulose 2910 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Nome comercial: TC-5, grade RW) em água purificada foi pulverizada para se obter cerca de 15000 comprimidos revestidos por película, contendo o composto A (30 mg), manitol (145,5 mg), celulose cristalina (26,9 mg), ácido silícico anidro leve (2,3 mg), hidroxipropilcelulose (6,7 mg), croscarmelose de sódio (11,4 mg), estearato de magnésio (2,2 mg), hidroxipropilmetilcelulose 2910 (7,2 mg), macrogol 6000 (1,6 mg), óxido de titânio (1,0 mg) e diferro trióxido (0,2 mg) por comprimido.

Exemplo 4

Um pó de composto A misturado (1200,0 g, tamanho médio de partícula: 20 a 50 ym), manitol (2310 g, Merck), celulose cristalina (538 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) e ácido silícico anidro leve (46 g, Nippon Aerosil) foi colocado num granulador de leito fluidizado e a mistura foi granulada durante a pulverização com muma solução aquosa (2,234 g) de 6% (p/v) marca de hidroxipropilcelulose (Nippon Soda Co., Ltd., HPC, de grade L) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram moídos num moinho de energia equipado com uma tela de perfuração de 1,5 mrncp, para originar pó com um tamanho regular. Croscarmelose de sódio (199,5 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, 35 comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (38,5 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (3700 g) e misturou-se para originar grânulos para a produção de comprimidos. Os grânulos obtidos foram comprimidos numa máquina para a obtenção de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 8 mm e uma superfície circular com a forma R, para originar comprimidos lisos pesando 225 mg, por comprimido. Os comprimidos obtidos foram colocados numa máquina de revestimento de pelicula, e um liquido obtido por dissolução ou dispersão de óxido de titânio, macrogol 6000 (Sanyo Chemical Industries. Ltd.), diferro trióxido e hidroxipropilmetilcelulose 2910 (Shin- Etsu Chemical Co., Ltd., Nome comercial: TC-5, grade RW) em água purificada, foi pulverizado para se obter cerca de 15000 comprimidos revestidos por pelicula, contendo o composto A (60 mg), manitol (115,5 mg), celulose cristalina (25,9 mg), ácido silicico anidro leve (2,3 mg), hidroxipropilcelulose (6,7 mg), croscarmelose de sódio (11,4 mg), estearato de magnésio (2,2 mg), hidroxipropilmetilcelulose 2910 (7,2 mg), macrogol 6000 (1,6 mg), óxido de titânio (1,0 mg) e diferro trióxido (0,2 mg) por comprimido.

Exemplo 5

Um pó de composto A misturado (36,0 g, o tamanho médio de partícula: 20 a 50 pm), lactose (390,5 g, Meggle) e celulose cristalina (64,6 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, marca comercial: CEOLUS, grade PH101) foi colocada num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada enquanto uma solução aquosa é pulverizada (209,9 g) de 8% (p/v) de hidroxipropilmetilcelulose (Shin-

Etsu Chemical Co., Ltd., nome comercial: TC-5, grade RW) com fluxo e secou-se para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram passados através de uma peneira de malha 16, 36 para originar um pó com um tamanho regular. Croscarmelose de sódio (10,3 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (2,0 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (190,3 g) e misturou-se para obter-se grânulos para a produção de comprimidos. Os grânulos obtidos foram comprimidos numa máquina de obtenção de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 8 mm e uma superfície circular com a forma R, para originar comprimidos pesando 225 mg por comprimido. Os comprimidos obtidos foram colocados numa máquina de revestimento de película, e um líquido, obtido por dissolução ou dispersão de óxido de titânio, macrogol 6000 (Sanyo Chemical

Industries. Ltd.), trióxido de diferro e hidroxipropilmetilcelulose 2910 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., nome comercial: TC-5, grade RW) em água purificada, foi pulverizado para obter-se cerca de 600 comprimidos revestidos por película, contendo o composto A (15 mg) , lactose (162,8 mg), celulose cristalina (26,9 mg), hidroxipropilmetilcelulose 2910 (13,9 mg), croscarmelose de sódio (11,4 mg), estearato de magnésio (2,2 mg), macrogol 6000 (1, 6 mg), óxido de titânio (1,0 mg) e trióxido de diferro (0,2 mg) por comprimido.

Exemplo 6

Um pó de composto A misturado (33,0 g, o tamanho médio de partícula: 20 a 50 ym), manitol (160,1 g, Merck) celulose cristalina (29,6 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) e ácido silícico anidro leve (2,5 g, Nippon Aerosil) foi colocado num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada durante a pulverização com uma solução aquosa (115,9 g) de 6% (p/v) de hidroxipropilcelulose (Nippon Soda Co., Ltd., HPC, grade L) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos 37 obtidos foram passados através de uma peneira de malha 16, para originar um pó de tamanho regular. Croscarmelose de sódio (10,8 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (2,1 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (200,8 g) e misturou-se para obter-se grânulos para a formação de comprimidos. Os grânulos obtidos foram comprimidos numa máquina de formação de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 8 mm e uma superfície circular com a forma R para originar comprimidos lisos pesando 225 mg por comprimido. Os comprimidos obtidos foram colocados numa máquina de revestimento de película, e um líquido, obtido por dissolução ou dispersão de óxido de titânio, macrogol 6000 (Sanyo Chemical Industries. Ltd.), trióxido de diferro e hidroxipropilmetilcelulose 2910 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., nome comercial: TC-5, grade RW) em água purificada, foi pulverizado para originar cerca de 600 comprimidos revestidos por película, contendo o composto A (30 mg), manitol (145,5 mg), celulose cristalina (26,9 mg), ácido silícico anidro leve (2,3 mg), hidroxipropilcelulose (6,7 mg), croscarmelose de sódio (11,4 mg), estearato de magnésio (2,2 mg), hidroxipropilmetilcelulose 2910 (7,2 mg), macrogol 6000 (1,6 mg), óxido de titânio (1,0 mg) e trióxido de diferro (0,2 mg) por comprimido.

Exemplo 7

Um pó de composto A misturado (85,0 g, o tamanho médio de partícula: 20 a 50 ym), lactose (410,8 g, Meggle) e celulose cristalina (85,0 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, marca comercial: CEOLUS, grade PH101) foi colocado num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada enquanto se pulverizava uma solução aquosa (549,0 g) de 6% (p/v) de hidroxipropilcelulose (Nippon Soda 38

Co., Ltd., HPC, grade L) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram passados através de uma peneira de malha 16, para originar um pó de tamanho regular. Croscarmelose de sódio (25,5 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, marca comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (2,55 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (450,0 g) e misturou-se para obter-se grânulos para a formação de comprimidos. Os grânulos obtidos foram comprimidos numa máquina de formação de comprimidos, utilizando um punção com um diâmetro de 8 mm e uma superficie circular com a forma R para originar comprimidos lisos pesando 225 mg por comprimido. Os comprimidos obtidos foram colocadas numa máquina de revestimento de película, e um líquido obtido por dissolução ou dispersão de óxido de titânio, macrogol 6000 (Sanyo Chemical Industries Ltd.), trióxido de diferro e hidroxipropilmetilcelulose 2910 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., nome comercial: TC-5, grade RW) em água purificada foi pulverizada para originar 1200 comprimidos revestidos por película, contendo o composto A (30 mg), lactose (147,8 mg), celulose cristalina (26,9 mg), hidroxipropilcelulose (6,7 mg), croscarmelose de sódio (11,4 mg), estearato de magnésio (2,2 mg), hidroxipropilmetilcelulose 2910 (7,2 mg), macrogol 6000 (1,6 mg), óxido de titânio (1,0 mg) e trióxido de diferro (0,2 mg) por comprimido.

Exemplo 8

Um pó de composto A misturado (85,0 g, o tamanho médio de partícula: 20 a 50 ym) , manitol (410,8 g, Roquette) e celulose cristalina (85,Og, Asahi Kasei Chemical

Corporation, marca comercial: CEOLUS, grade PH101) foi colocada num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada enquanto se pulverizava uma solução aquosa (549,0 g) de 6% (p/v) de hidroxipropilcelulose (Nippon Soda 39

Co., Ltd., HPC, grade L) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram passados através de uma peneira de malha 16, para originar um pó de tamanho regular. Croscarmelose de sódio (25,5 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, marca comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (2,55 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (450,0 g) e misturou-se para obter-se grânulos para a formação de comprimidos. Os grânulos obtidos foram comprimidos num máquina de formação de comprimidos, utilizando um punção com um diâmetro de 8 mm e uma superfície circular com a forma R para originar comprimidos lisos pesando 225 mg por comprimido. Os comprimidos simples obtidos foram colocadas numa máquina de revestimento de película e foi pulverizado um liquido obtido por dissolução ou dispersão de óxido de titânio, macrogol 6000 (Sanyo Chemical Industries, Ltd.), trióxido de diferro e hidroxipropilmetilcelulose 2910 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., nome comercial: TC-5, grade RW) em água purificada para originar 1200 comprimidos revestidos por película contendo o composto A (30 mg), manitol (147,8 mg), celulose cristalina (26,9 mg) hidroxipropilcelulose (6,7 mg), croscarmelose de sódio (11,4 mg), estearato de magnésio (2,2 mg), hidroxipropilmetilcelulose 2910 (7,2 mg), macrogol 6000 (1, 6 m) , óxido de titânio (1,0 mg) e trióxido de diferro (0,2 mg) por comprimido.

Exemplo 9

Um pó de composto A misturado (85,0 g, o tamanho médio de partícula: 20 a 50 ym) , manitol (410,8 g, Roquette) e celulose cristalina (85,0 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, marca comercial: CEOLUS, grade PH101) foi colocado num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada enquanto pulverizada com uma solução aquosa (549,0 g) de 6% (p/v) de hidroxipropilcelulose (Nippon Soda 40

Co., Ltd., HPC, de grade L) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram passados através de uma peneira de malha 16, para originar um pó de tamanho regular. Hidroxipropilcelulose de baixa substituição (1,2 g; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., nome comercial: HPC-L) e estearato de magnésio (0,12 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (21,18 g) e misturou-se para se obter grânulos para a formação de comprimidos. Os grânulos obtidos foram comprimidos numa máquina de formação de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 8,5 mm e superficie plana com um ângulo de canto para originar cerca de 1500 comprimidos lisos, pesando 225 mg por comprimido. Os comprimidos simples obtidos continham o composto A (30 mg), manitol (147,8 mg), celulose cristalina (26,9 mg), hidroxipropilcelulose (6,7 mg), hidroxipropilcelulose de baixa substituição (11,4 mg) e estearato de magnésio (2,2 mg) por comprimido.

Exemplo 10

Um pó de composto A misturado (85,0 g, o tamanho médio de partícula: 20 a 50 pm) , manitol (410,8 g, Roquette) e celulose cristalina (85,0 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, marca comercial: CEOLUS, grade PH101) foi colocado num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada enquanto se pulverizava uma solução aquosa (549,0 g) de 6% (p/v) de hidroxipropilcelulose (Nippon Soda Co., Ltd., HPC, grade L) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram passados através de uma peneira de malha 16, para originar um pó de tamanho regular. Carboximetil amido de sódio (1,2 g) e estearato de magnésio (0,12 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (21,18 g) e misturou-se para obter-se grânulos para a formação de comprimidos. Os grânulos obtidos foram comprimidos numa máquina de formação 41 de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 8,5 mm e uma superfície plana com ângulo de canto para originar cerca de 1200 comprimidos simples pesando 225 mg por comprimido. Os comprimidos obtidos continham o composto A (30 mg), manitol (147,8 mg), celulose cristalina (26,9 mg), hidroxipropilcelulose (6,7 mg), carboximetil amido de sódio (11,4 mg) e estearato de magnésio (2,2 mg) por comprimido.

Exemplo 11

Um pó de composto A misturado (108,0 g, o tamanho médio de particular 20 a 50 ym), manitol (207,9 g, Roquette) celulose cristalina (48,4 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) e ácido silicico anidro leve (Nippon Aerosil) foi colocado num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada enquanto se pulverizava com uma solução aquosa (189,0 g) de 6% (p/v) de hidroxipropilcelulose (Nippon Soda Co., Ltd., HPC, grade L) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram passados através de uma peneira de malha 16, para originar um pó de tamanho regular. Croscarmelose de sódio (17,1 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (3,3 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (317,1 g) e misturou-se para se obter grânulos para a formação de comprimidos. Os grânulos obtidos foram comprimidos numa máquina de formação de comprimidos utilizando um punção redondo com um diâmetro de 8 mm para originar comprimidos lisos, pesando 225 mg por comprimido. Os comprimidos obtidos foram colocados numa máquina de revestimento de película, e um líquido obtido através de dissolução ou dispersão de óxido de titânio, macrogol 6000 (Sanyo Chemical Industries Ltd.), trióxido de diferro e hidroxipropilmetilcelulose 2910 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., nome comercial: TC-5, grade RW) em água 42 purificada foi pulverizado, para originar cerca de 800 comprimidos revestidos por pelicula, contendo o composto A (60 mg), manitol (115,5 mg), celulose cristalina (26,9 mg), ácido silicico anidro leve (2,3 mg), hidroxipropilcelulose (6,7 mg), croscarmelose de sódio (11,4 mg), estearato de magnésio (2,2 mg), hidroxipropilmetilcelulose 2910 (7,2 mg), macrogol 6000 (1,6 mg), óxido de titânio (1,0 mg) e trióxido de diferro (0,2 mg) por comprimido.

Exemplo 12

Um pó de composto A misturado (108,0 g, o tamanho médio de particula: 20 a 50 ym) , manitol (207, 9 g, Roquette) celulose cristalina (48,4 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) e ácido silicico anidro leve (Nippon Aerosil) foi colocado num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada enquanto se pulverizava com uma solução aquosa (189,0 g) de 6% (p/v) de hidroxipropilcelulose (Nippon Soda Co., Ltd., HPC, grade L) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram passados através de uma peneira de malha 16, para originar um pó de tamanho regular. Croscarmelose de sódio (17,1 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (3,3 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (317,1 g) e misturou-se para obter-se grânulos para a formação de comprimidos. Os grânulos obtidos foram comprimidos numa máquina de formação de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 8,5 mm e uma superfície plana com ângulo de canto para originar cerca de 1000 comprimidos simples pesando 225 mg por comprimido. Os comprimidos obtidos continham o composto A (60 mg), manitol (115,5 mg), celulose cristalina (26,9 mg), ácido silicico anidro leve (2,3 mg), hidroxipropilcelulose 43 (6,7 mg), croscarmelose de sódio (11,4 mg) e estearato de magnésio (2,2 mg) por comprimido.

Exemplo 13

Um pó de composto A misturado (120,0 g, o tamanho médio de partícula: 20 a 50 ym), lactose (234,8 g, Meggle) e celulose cristalina (53,8 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) foi colocado num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada enquanto se pulverizava com uma solução aquosa (210,0 g) de 6% (p/v) de hidroxipropilcelulose (Nippon Soda Co. Ltd., HPC, grade L) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram passados através de uma peneira de malha 16, para originar um pó de tamanho regular. Croscarmelose de sódio (20,3 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (3,9 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (370,0 g) e misturou-se para obter-se grânulos para a formação de comprimidos. Os grânulos obtidos foram comprimidos numa máquina de obtenção de comprimidos, utilizando um punção redondo com um diâmetro de 8 mm para originar comprimidos lisos, pesando 225 mg por comprimido. Os comprimidos obtidos foram colocados numa máquina de revestimento de película, e um líquido obtido através de dissolução ou dispersão de óxido de titânio, macrogol 6000 (Sanyo Chemical Industries. Ltd.), trióxido de diferro e hidroxipropilmetilcelulose 2910 (Shin- Etsu Chemical Co., Ltd., nome comercial: TC-5, grade RW) em água purificada foi pulverizado para se obter cerca de 600 comprimidos revestidos por película, contendo o composto A (60 mg), lactose (117,8 mg), celulose cristalina (26,9 mg), hidroxipropilcelulose (6,7 mg), croscarmelose de sódio (11,4 mg), estearato de magnésio (2,2 mg), hidroxipropilmetilcelulose 2910 (7,2 mg), 44 macrogol 6000 (1,6 mg), óxido de titânio (1,0 mg) e trióxido de diferro (0,2 mg) por comprimido.

Exemplo 14

Um pó de composto A misturado (120,0 g, o tamanho médio de particula: 20 a 50 ym), lactose (230,2 g, Meggle), celulose cristalina (53,8 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) e ácido silicico anidro leve (4,6 g, Nippon Aerosil) foi colocado num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada durante a pulverização de uma solução aquosa (210,0 g) de 6% (p/v) , hidroxipropilcelulose (Nippon Soda Co., Ltd., HPC, grade L) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram passados através de uma peneira de malha 16, para originar um pó de tamanho regular. Croscarmelose de sódio (20,0 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (3,9 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (370,0 g) e misturou-se para se obter grânulos para a formação de comprimidos. Os grânulos obtidos foram comprimidos numa máquina de obtenção de comprimidos utilizando um punção redondo com um diâmetro de 8 mm para originar comprimidos lisos, pesando 225 mg por comprimido. Os comprimidos obtidos foram colocados numa máquina de revestimento de pelicula, e um liquido obtido por dissolução ou dispersão de óxido de titânio, macrogol 6000 (Sanyo Chemical Industries Ltd.), hidroxipropilmetilcelulose e trióxido de diferro 2910 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., nome comercial: TC-5, grade RW) em água purificada foi pulverizado para originar cerca de 600 comprimidos revestidos por pelicula, contendo o composto A (60 mg), lactose (115,5 mg), celulose cristalina (26,9 mg), ácido silicico anidro leve (2,3 mg), 45 hidroxipropilcelulose (6,7 mg), croscarmelose de sódio (11,4 mg) e estearato de magnésio (2,2 mg) por comprimido.

Exemplo 15

Um pó de composto A misturado (120,0 g, o tamanho médio de partícula: 20 a 50 ym), lactose (234,8 g, Meggle) e celulose cristalina (53,8 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) foi colocado num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada enquanto se pulverizava uma solução aquosa (154,2 g) de 8% (p/v) de hidroxipropilmetilcelulose 2910 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., nome comercial: TC-5, grade RW) com fluxo e secou-se para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram passados através de uma peneira de malha 16, para originar um pó de tamanho regular. Croscarmelose de sódio (20,0 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (3,9 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (370,0 g) e misturou-se para se obter grânulos para a formação de comprimidos. Os grânulos obtidos foram comprimidos numa máquina de obtenção de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 8 mm e uma superfície circular com a forma R para originar comprimidos lisos, pesando 225 mg por comprimido. Os comprimidos obtidos foram colocados numa máquina de revestimento de pelicula, e um liquido obtido por dissolução ou dispersão de óxido de titânio, macrogol 6000 (Sanyo Chemical Industries. Ltd.), trióxido de diferro e hidroxipropilmetilcelulose 2910 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., nome comercial: TC-5, grade RW) em água purificada foi pulverizada para se obter cerca de 600 comprimidos revestidos por pelicula, contendo o composto A (60 mg), lactose (117,8 mg), celulose cristalina (26,9 mg), hidroxipropilmetilcelulose 2910 (13,9 mg), croscarmelose de 46 sódio (11,4 m) , estearato de magnésio (2,2 mg), macrogol 6000 (1, 6 mg), óxido de titânio (1,0 mg) e trióxido de diferro (0,2 mg) por comprimido.

Exemplo 16

Um pó de composto A misturado (120,0 g, o tamanho médio de partícula: 20 a 50 ym), lactose (234,8 g, Meggle) e celulose cristalina (53,8 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) foi colocado num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada enquanto se pulverizava com uma solução aquosa (154,2 g) de 8% (p/v) de hidroxipropilmetilcelulose 2910 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., nome comercial: TC-5, grade RW) com fluxo e secou-se para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram passados através de uma peneira de malha 16, para originar um pó de tamanho regular. Croscarmelose de sódio (20,0 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (3,9 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (370,0 g) e misturou-se para originar um pó misturado. O ácido ascórbico (0,25 g) foi adicionado ao pó misturado obtido (11,25 g) e misturou-se para se obter grânulos para a formação de comprimidos. Os grânulos obtidos foram comprimidos numa máquina de formação de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 8 mm e uma superfície circular com a forma R para originar cerca de 1200 comprimidos lisos, pesando 230 mg por comprimido. Os comprimidos obtidos continham o composto A (60 mg), lactose (117,8 mg), celulose cristalina (26,9 mg), hidroxipropilmetilcelulose 2910 (6,7 mg), ácido ascórbico (5 mg), croscarmelose de sódio (11,4 mg) e estearato de magnésio (2,2 mg) por comprimido.

Exemplo 17 47

Um pó de composto A misturado (120,0 g, o tamanho médio de partícula: 20 a 50 ym) , lactose (234,8 g, Meggle) e celulose cristalina (53,8 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) foi colocado num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada enquanto se pulverizava com uma solução aquosa (154,2 g) de 8% (p/v) de hidroxipropilmetilcelulose 2910 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., nome comercial: TC-5, grade RW) com fluxo e secou-se para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram passados através de uma peneira de malha 16, para originar um pó de tamanho regular. Croscarmelose de sódio (20,0 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (3,9 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó de tamanho regular (370,0 g) e misturou-se para originar um pó misturado. Ascorbato de sódio (0,25 g) foi adicionado ao pó misturado obtido (11,25 g) e misturou-se para se obter grânulos para a formação de comprimidos. Os grânulos obtidos foram comprimidos numa máquina de formação de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 8 mm e uma superfície circular com a forma R para originar cerca de 1200 comprimidos lisos, pesando 230 mg por comprimido. Os comprimidos simples obtidos continham o composto A (60 mg), lactose (117,8 mg), celulose cristalina (26,9 mg), hidroxipropilmetilcelulose 2910 (6,7 mg) , ascorbato de sódio (5 mg) , croscarmelose de sódio (11,4 mg) e estearato de magnésio (2,2 mg) por comprimido.

Exemplo 18

Um pó de composto A misturado (120,0 g, o tamanho médio de partícula: 20 a 50 ym) , lactose (234,8 g, Meggle) e celulose cristalina (53,8 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) foi 48 colocado num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada enquanto se pulverizava com uma solução aquosa (154,2 g) de 8% (p/v) de hidroxipropilmetilcelulose 2910 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., nome comercial: TC-5, grade RW) e com fluxo e secou-se para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram passados através de uma peneira de malha 16, para originar um pó de tamanho regular. Croscarmelose de sódio (20,0 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (3,9 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (370,0 g) e misturou-se para originar um pó misturado. Ácido eritórbico (0,25 g) foi adicionado ao pó misturado obtido (11,25 g) e misturou-se para se obter grânulos para a formação de comprimidos. Os grânulos obtidos foram comprimidos numa máquina de obtenção de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 8 mm e uma superfície circular com a forma R para originar cerca de 1200 comprimidos lisos pesando 230 mg por comprimido. Os comprimidos simples obtidos continham o composto A (60 mg), lactose (117,8 mg), celulose cristalina (26,9 mg), hidroxipropilmetilcelulose 2910 (6,7 mg), ácido eritórbico (5 mg), croscarmelose de sódio (11,4 mg) e estearato de magnésio (2,2 mg) por comprimido.

Exemplo 19

Um pó de composto A misturado (120,0 g, o tamanho médio de partícula: 20 a 50 pm), lactose (234,8 g, Meggle) e celulose cristalina (53,8 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) foi colocado num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada enquanto se pulverizava com uma solução aquosa (154,2 g) de 8% (p/v) de hidroxipropilmetilcelulose 2910 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., nome comercial: TC-5, grade RW) com fluxo e secou-se para originar grânulos. Os 49 grânulos obtidos foram passados através de uma peneira de malha 16, para originar um pó de tamanho regular. Croscarmelose de sódio (20,0 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (3,9 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (370,0 g) e misturou-se para originar um pó misturado. 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (0,25 g) foi adicionado ao pó misturado obtido (11,25 g) e misturou-se para se obter grânulos para a formação de comprimidos. Os grânulos obtidos foram comprimidos numa máquina de obtenção de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 8 mm e uma superfície circular com a forma R para originar cerca de 1200 comprimidos lisos pesando 230 mg por comprimido. Os comprimidos obtidos continham o composto A (60 mg), lactose (117,8 mg), celulose cristalina (26,9 mg), hidroxipropilmetilcelulose 2910 (6,7 mg), 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (5 mg), croscarmelose de sódio (11,4 mg) e estearato de magnésio (2,2 mg) por comprimido.

Exemplo 20 O composto A (45,0 g, o tamanho médio de partícula: 20 a 50 ym) , manitol (220,5 g, Merck) e celulose cristalina (40,2 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) foram misturados e colocados num granulador de leito fluidizado e a mistura foi granulada enquanto se pulverizava com uma solução aquosa (214,2 g) de 5% (p/v) de hidroxipropilcelulose (Nippon Soda Co., Ltd., de HPC, de grade L) com fluxo e seco para dar grânulos. Os grânulos obtidos foram passados através de uma peneira de malha 16, para dar um pó de tamanho regular. Croscarmelose de sódio (14,6 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (2,9 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (273,8 g) e misturou-se para originar um pó misturado. O pó 50 misturado obtido foi transformado em comprimidos numa máquina de formação de comprimidos usando um punção com um diâmetro de 6,5 mm e uma superfície circular com a forma R para se obter cerca de 2000 comprimidos lisos, pesando 112,0 mg por comprimido. Os comprimidos obtidos continham o composto A (15 mg), manitol (73,5 mg), celulose cristalina (13,4 mg), hidroxipropilcelulose (3,4 mg), croscarmelose de sódio (5,6 mg) e estearato de magnésio (1,1 mg) por comprimido.

Exemplo 21 O composto A (75,0 g, o tamanho médio de partícula: 20 a 50 ym) , manitol (146,3 g, Merck) e celulose cristalina (33,5 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) foram misturados e colocados num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada enquanto se pulverizava com uma solução aquosa (161,5 g) de 5% (p/v) de hidroxipropilcelulose (Nippon Soda Co., Ltd., de HPC, de grade L) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram passados através de uma peneira de malha 16, para originar um pó de tamanho regular. Croscarmelose de sódio (12 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (2,4 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (226,4 g) e misturou-se para originar um pó misturado. O pó misturado obtido foi transformado em comprimidos numa máquina de formação de comprimidos usando um punção com um diâmetro de 8 mm e uma superfície plana com ângulo de canto para originar cerca de 1250 comprimidos lisos, pesando 224,0 mg por comprimido. Os comprimidos obtidos continham o composto A (30 mg), manitol (58,5 mg), celulose cristalina (13,4 mg), hidroxipropilcelulose (3,4 mg), croscarmelose de sódio (5,6 mg) e estearato de magnésio (1,1 mg) por comprimido. 51

Exemplo 22 0 composto A (660,0 g, o tamanho médio de partícula: 20 a 50 pm), manitol (3226 g, Merck) e celulose cristalina (589,6 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) foram misturados e colocados num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada durante a pulverização de um líquido (2,490 g) , obtido por suspensão de óxido férrico amarelo (4,4 g) numa solução aquosa de 6% (p/v) de hidroxipropilcelulose (Nippon Soda

Co., Ltd., de HPC, grade L) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram moídos num moinho de energia equipado com uma tela de perfuração 1,5 mmcp para originar pó de tamanho regular. Croscarmelose de sódio (207,2 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (40,7 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (3896 g) e misturado para originar um pó misturado. O pó misturado obtido foi transformado em comprimidos numa máquina de formação de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 6,5 mm e uma superfície plana com ângulo de canto para originar cerca de 20 mil comprimidos simples pesando 112,0 mg por comprimido. Os comprimidos obtidos continham o composto A (15 mg), manitol (73,4 mg), celulose cristalina (13,4 mg), óxido férrico amarelo (0,1 mg), hidroxipropilcelulose (3,5 mg), croscarmelose de sódio (5,6 mg) e estearato de magnésio (1,1 mg) por comprimido.

Exemplo 23 O composto A (1320 g, tamanho médio de partícula: 20 a 50 ym) , manitol (2563 g, Merck) e celulose cristalina (589,6 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) foram misturados e colocados num 52 granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada durante a pulverização de um liquido (2,490 g) , obtido por suspensão óxido férrico amarelo (4,4 g) numa solução aquosa de 6% (p/v) de hidroxipropilcelulose (Nippon Soda Co.,

Ltd., HPC, grade L) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram moidos num moinho de energia equipado com uma tela de perfuração 1,5 mmcp para originar pó com tamanho regular. Croscarmelose de sódio (207,2 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (40,7 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó de tamanho (3896 g) e misturados para originar um pó misturado. O pó misturado obtido foi transformado em comprimidos numa máquina de obtenção de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 6,5 mm e uma superfície plana com ângulo de canto para originar cerca de 20 mil comprimidos simples, pesando 112,0 mg por comprimido. Os comprimidos obtidos continham o composto A (30 mg), manitol (58,4 mg), celulose cristalina (13,4 mg), óxido férrico amarelo (0.1 mg), hidroxipropilcelulose (3,5 mg), croscarmelose de sódio (5,6 mg) e estearato de magnésio (1,1 mg) por comprimido.

Além disso, o comprimido obtido tinha uma dureza de 70N.

Exemplo 24 O composto A (1320 g, tamanho médio de partícula: 20 a 50 (m) , manitol (2563 g, Merck) e celulose cristalina (589,6 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grau PH101) foram misturados e colocados num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada durante a pulverização de um líquido (2,495 g) , obtido por suspensão óxido férrico amarelo (4,4 g) numa solução aquosa de 6% (p/v) de hidroxipropilcelulose (Nippon Soda Co.,

Ltd., HPC, grade L) com fluxo e seco para originar 53 grânulos. Os grânulos obtidos foram moidos num moinho de energia equipado com uma tela de perfuração 1,5 rnmcp para originar pó de tamanho regular. Croscarmelose de sódio (207,2 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (40,7 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram adicionados ao pó obtido (3896 g) e misturado para originar um pó misturado. O pó misturado obtido foi transformado em comprimidos numa máquina de obtenção de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 8,5 mm e um superfície plana com ângulo de canto para originar cerca de 10 mil comprimidos simples pesando 224,0 mg por comprimido. Os comprimidos obtidos continham o composto A (60 mg), manitol (116,8 mg), celulose cristalina (26,8 mg), óxido férrico amarelo (0,2 mg), hidroxipropilcelulose (7,0 mg), croscarmelose de sódio (11,2 mg) e estearato de magnésio (2,2 mg) por comprimido.

Exemplo 25 O composto A (1320 g, tamanho médio de particula: 20 a 50 (m) , manitol (2563 g, Merck) e celulose cristalina (589,6 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) foram misturados e colocados num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada durante a pulverização de um liquido (2,495 g) , obtido por suspensão de óxido férrico amarelo (4,4 g) numa solução aquosa de 6% (p/v) de hidroxipropilcelulose (Nippon Soda

Co., Ltd., HPC, grade L) com fluixo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram moidos num moinho de energia equipado com uma tela perfuração 1,5 rnmcp para originar um pó de tamanho regular A. Por outro lado, manitol (3306 g, Merck) e celulose cristalina (501,2 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) foram misturados, colocados num granulador de leito fluidizado, e granulados durante a pulverização de um 54 líquido (2117 g) , obtido por suspensão de óxido de ferro amarelo (4,4 g) numa solução aquosa de 6% (p/v) de hidroxipropilcelulose (Nippon Soda Co., Ltd., de HPC, de grade L) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram moídos num moinho de energia equipado com uma tela de 1,5 mmcp perfuração para originar um pó de tamanho regular P. 0 pó de tamanho regular A (731,8 g) e o pó de tamanho regular P (2,196 g) foram misturados uniformemente, foram adicionados croscarmelose de sódio (155,7 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (30,6 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) e foram misturados para originar um pó misturado. O pó obtido foi misturado para obter-se comprimidos, numa máquina de obtenção de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 6,5 mm e uma superfície plana com um ângulo de canto, para originar cerca de 10000 comprimidos simples pesando 112,0 mg por comprimido. Os comprimidos simples obtidos continham o composto A (7,5 mg), manitol (80,9 mg), celulose cristalina (13,4 mg), óxido de ferro amarelo (0,1 mg), hidroxipropilcelulose (3,4 mg), croscarmelose de sódio (5,6 mg) e estearato de magnésio (1,1 mg) por comprimido.

Exemplo 26 O pó de tamanho regular A (1464 g) do Exemplo 25 e o pó de tamanho regular P (1,464 g) foram misturados uniformemente, foram adicionados croscarmelose de sódio (155,7 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (30,6 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) e foram misturados para originar um pó misturado. A mistura obtida em pó foi transformada em comprimidos numa máquina de formação de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 6,5 mm e uma superfície plana com um ângulo de 55 canto para originar cerca de 10 mil comprimidos simples pesando 112,0 mg por comprimido. Os comprimidos simples obtidos continham o composto A (15,0 mg), manitol (73,4 mg), celulose cristalina (13,4 mg), óxido de ferro amarelo (0,1 mg), hidroxipropilcelulose (3,4 mg), croscarmelose de sódio (5,6 mg) e estearato de magnésio (1,1 mg) por comprimido.

Exemplo 27 O composto A (18000 g) , manitol (34980 g, Roquette) e celulose cristalina (8040 g, Asahi Kasei Chemical

Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) foram misturados e colocados num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada durante a pulverização de uma mistura de uma solução de hidroxipropilcelulose (2040 g, Nippon Soda Co., Ltd., HPC, grade L) em água purificada (24 L) e uma suspensão de óxido de ferro amarelo (60 g) em água purificada (7,86 L) , com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram moidos num moinho de energia equipado com uma tela de perfuração para 1,5 mrncp para originar pó de tamanho regular A.

Por outro lado, manitol (52980 g) e celulose cristalina (8040 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) foram misturados e colocados num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada enquanto a pulverização de uma mistura de uma solução de hidroxipropilcelulose (4080 g, Nippon Soda Co., Ltd., HPC, grade L) em água purificada (54,4 L) e uma suspensão de óxido de ferro amarelo (120 g) em água purificada (9,32 L) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram moidos num moinho de energia equipado com uma tela de perfuração 1,5 mrncp dimensionada para originar pó de tamanho regular P. 56 0 pó de tamanho A (14990 g) e o pó de tamanho P (44970 g) foram misturados uniformemente, foram adicionados croscarmelose de sódio (3249 g, nome comercial: Ac-Di- Sol) e estearato de magnésio (627 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) e misturados para se obter um pó misturado. O pó misturado obtido foi transformado em comprimidos numa máquina de formação de comprimidos usando um punção com um diâmetro de 6,5 mm e uma superficie plana com um ângulo de canto para se obter cerca de 550.000 comprimidos lisos pesando 112,0 mg por comprimido. Os comprimidos simples obtidos continham o composto A (7,5 mg), manitol (80,8 mg), celulose cristalina (13,4 mg), óxido de ferro amarelo (0,1 mg), hidroxipropilcelulose (3,4 mg), croscarmelose de sódio (5,7 mg) e estearato de magnésio (1,1 mg) por comprimido.

Exemplo 28 O pó de tamanho regular A (29.980 g), obtido no Exemplo 27 e o pó de tamanho regular P (29980 g) foram misturados uniformemente, foram adicionados croscarmelose de sódio (3249 g, nome comercial Ac-Di- Sol) e estearato de magnésio (627 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) e misturados para originar um pó misturado. O pó obtido misturado foi transformado em comprimidos numa máquina de formação de comprimidos, utilizando um punção com um diâmetro de 6,5 mm e uma superficie plana com um ângulo de canto para originar cerca de 550.000 comprimidos pesando 112,0 mg por comprimido. Os comprimidos simples obtidos continham o composto A (15,0 mg), manitol (73,3 mg), celulose cristalina (13,4 mg), óxido de ferro amarelo (0,1 mg), hidroxipropilcelulose (3,4 mg), croscarmelose de sódio (5,7 mg) e estearato de magnésio (1,1 mg) por comprimido.

Exemplo 29 57 0 composto A (18000 g) , manitol (34980 g, Roquette) e celulose cristalina (8040 g, Asahi Kasei Chemical

Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) foram misturados e colocados num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada durante a pulverização de uma mistura de uma solução de hidroxipropilcelulose (2040 g, Nippon Soda Co., Ltd., HPC, grade L) em água purificada (24 L) e uma suspensão de óxido de ferro amarelo (60 g) em água purificada (7,86 L), com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram moidos num moinho de energia equipado com uma tela de perfuração de 1,5 mmcp para originar pó de tamanho regular. Ao pó obtido (55760 g) , foram adicionados croscarmelose de sódio (3021 g, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (583 g,

Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) e misturou-se para originar um pó misto. O pó misturado obtido foi transformado em comprimidos numa máquina de formação de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 6,5 mm e uma superfície plana com um ângulo de canto para originar cerca de 510 mil comprimidos simples pesando 112,0 mg por comprimido. Os comprimidos simples obtidos continham o composto A (30 mg), manitol (58,3 mg), celulose cristalina (13,4 mg), óxido de ferro amarelo (0,1 mg), hidroxipropilcelulose (3,4 mg), croscarmelose de sódio (5,7 mg) e estearato de magnésio (1,1 mg) por comprimido.

Exemplo 30 O composto A (18000 g) , manitol (34980 g, Roquette) e celulose cristalina (8040 g, Asahi Kasei Chemical

Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) foram misturados e colocados num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada durante a pulverização de uma mistura de uma solução de hidroxipropilcelulose (4080 g, 58

Nippon Soda Co., Ltd., HPC, grade L) em água purificada (54 L) e uma suspensão de óxido de ferro amarelo (120 g) em água purificada (9,72 L) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram moidos num moinho de energia equipado com uma tela de perfuração de 1,5 mincp para originar um pó com um tamanho regular. Esta operação foi repetida duas vezes. Ao pó obtido (111500 g) foram adicionados croscarmelose de sódio (6042 g, nome comercial: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio (1.166 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) ao pó de tamanho regular (3896 g) e misturou-se para originar um pó misturado. O pó misturado obtido foi transformado em comprimidos numa máquina de formação de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 8,5 mm e uma superfície plana com um ângulo de canto para se obter cerca de 510.000 comprimidos simples com uma pesagem de 224,0 mg por comprimido. Os comprimidos simples obtidos continham o composto A (60 mg), manitol (116,6 mg), celulose cristalina (26,8 mg), óxido de ferro amarelo (0,2 mg), hidroxipropilcelulose (6,8 mg), croscarmelose de sódio (11,4 mg) e estearato de magnésio (2,2 mg) por comprimido.

Exemplo 31 O pó de tamanho regular (2,104 g) obtido no Exemplo 29 e estearato de magnésio (0,022 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) foram misturados para originar um pó misturado. O pó misturado obtido foi transformado em comprimidos numa máquina de obtenção de comprimidos utilizando um punção de um diâmetro de 6,5 mm e um superfície plana com um ângulo de canto para originar cerca de 20 comprimidos lisos pesando 106,3 mg por comprimido. Os comprimidos simples obtidos continham o composto A (30 mg), manitol (58,3 mg), celulose cristalina (13,4 mg), óxido de ferro amarelo (0,1 59 mg), hidroxipropilcelulose (3,4 mg) e estearato de magnésio (1,1 mg) por comprimido.

Adicionalmente, o comprimido simples obtido tinha uma dureza de 52N e a dureza suficiente do comprimido liso foi confirmada.

Exemplo Comparativo 1 0 composto A (94,9 g) , manitol (184,5 g) e celulose cristalina (9,5 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) foram misturados e colocados num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada enquanto a pulverização de uma suspensão de óxido de ferro amarelo (0,3 g) num liquido obtido por dissolução de hidroxipropilcelulose (10,8 g, Nippon Soda Co., Ltd., de HPC, grade L) em água purificada (204,4 mL) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram passados através de uma peneira de malha 16, para originar um pó de tamanho regular. Foi adicionado ao pó de tamanho regular (1,896 g) estearato de magnésio (0,018 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) e misturou-se para originar um pó misturado. O pó obtido foi tranformado em comprimidos numa máquina de formação de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 6,5 mm e um superfície plana com um ângulo de canto para originar cerca 20 comprimidos simples pesando 95,7 mg por comprimido. Os comprimidos simples obtidos continham o composto A (30 mg), manitol (58,3 mg), celulose cristalina (3 mg), hidroxipropilcelulose (3,4 mg), óxido de ferro amarelo (0,1 mg) e estearato de magnésio (0,9 mg) por comprimido.

Adicionalmente, o comprimido simples obtido tinha uma dureza de 57N. 60

Exemplo Comparativo 2 0 composto A (85,5 g), manitol (102,3 g) e celulose cristalina (102,3 g, Asahi Kasei Chemical Corporation, nome comercial: CEOLUS, grade PH101) foram misturados e colocados num granulador de leito fluidizado, e a mistura foi granulada enquanto a pulverização de uma suspensão de óxido de ferro amarelo (0,3 g) num liquido obtido por dissolução de hidroxipropilcelulose (9,7 g, Nippon Soda Co., Ltd., de HPC, de grade L) em água purificada (184 mL) com fluxo e seco para originar grânulos. Os grânulos obtidos foram passados através de uma peneira de malha 16, para originar um pó de tamanho regular. Foi adicionado ao pó de tamanho regular (2,106 g) estearato de magnésio (0,03 g, Taiheiyo Kagaku Co., Ltd.) e misturou-se para originar um pó misturado. O pó obtido foi transformado em comprimidos numa máquina de comprimidos utilizando um punção com um diâmetro de 6,5 mm e um superficie plana com um ângulo de canto para originar cerca 20 comprimidos simples pesando 106,8 mg por comprimido. Os comprimidos simples obtidos continham o composto A (30 mg) , manitol (35,9 mg), celulose cristalina (35,9 mg), hidroxipropilcelulose (3,4 mg), óxido de ferro amarelo (0,1 mg) e estearato de magnésio (1,1 mg) por comprimido.

Adicionalmente, o comprimido simples obtido tinha uma dureza de 60N.

Exemplo Experimental 1

Os comprimidos obtidos nos Exemplos e Exemplos Comparativos foram submetidos ao ensaio de desintegração descrito na 14a Farmacopeia Japonesa revista, e o tempo de desintegração foi medido. A uma solução de teste, foi utilizada água e não foi usada uma placa auxiliar. Os resultados são 61 apresentados na Tabela 1. 0 tempo de desintegração na tabela é um valor médio de 6 comprimidos. Tabela 1 Amostra Exemplo Comparativo 1 Exemplo 31 Tempo de desintegração (min) Não menos do que 30 3, 0

Como demonstrado na Tabela 1, o tempo de desintegração do comprimido do Exemplo Comparativo 1 com uma razão em peso de sacarideo/celulose de 19,4 e um teor de celulose de 3,1% em peso, não foi inferior a 30 minutos, mas o do comprimido do Exemplo 31, contendo uma relação em peso de sacarideo/celulose de 4,35 e um teor de celulose de 12,6% em peso foi de 3,0 min. Assim, a preparação sólida da presente invenção foi desintegrada num curto espaço de tempo, mostrando assim que possui a propriedade de desintegração superior.

Exemplo Experimental 2

Os comprimidos obtidos no Exemplo 23 foram conservados durante um determinado periodo, e o tempo de disintegração foi medido da mesma maneira que no Exemplo Experimental 1.

Como resultado, o tempo de desintegração (média de 5 comprimidos cada um), do "inicial (antes de preservação)", "após preservação em frasco de vidro selado reduzido com dessecante a 40°C durante 6 meses" e "após a preservação em frasco aberto em ambiente de humidade relativa (HR) de 75% a 40°C durante 6 meses" foi de 5,6 min, 4,8 min e 4,6 min, respectivamente. 62

Isto é, a preparação sólida da presente invenção demonstrou um tempo de desintegração equivalente antes da preservação e após a preservação a longo prazo, estabelecendo assim a estabilidade de preservação superior.

Exemplo Experimental 3

Os comprimidos obtidos nos Exemplos e Exemplos Comparativos foram preservados sob condições de selagem aberta em meio ambiente de 40°C/75% HR durante 3 dias e as alterações na aparência após preservação foram avaliadas. As alterações na aparência foram avaliadas através da medição da espessura dos comprimidos, com um medidor de espessura e comparando a espessura com a dos comprimidos antes da preservação. Os resultados são apresentados na Tabela 2. A espessura na Tabela é uma média de 5 comprimidos.

Tabela 2

Amostra Exemplo Comparativo 2 Exemplo 31 Espessura do comprimido 2,78 2,74 (inicial, mm) Espessura de (após a preservação a 40°C/75% RH, mm) 2,86 2,76

Como mostrado na Tabela 2, a espessura do comprimido do Exemplo Comparativo 2, que tem uma razão em peso de sacarídeo/celulose de 1 e um teor de celulose de 33,6% em peso, aumentou 0,08 mm, mas a do comprimido do Exemplo 31, tendo uma proporção em peso de sacarídeo/celulose de 4,35 e um teor de celulose de 12,6% em peso, mostrou um aumento de 0,02 mm. Adicionalmente, o comprimido do Exemplo 63

Comparativo 2 e o comprimido do Exemplo 31 tinham dureza e espessura semelhantes.

Isto é, a preparação sólida da presente invenção mostrou uma estabilidade superior de preservação (supressão de inchaço da preparação devido à absorção de humidade), em comparação com a preparação de controlo, tendo dureza e espessura equivalentes.

Aplicabilidade Industrial

Na preparação sólida da presente invenção, a coagulação, fusão, a adesão por fusão e afins de uma substância pouco solúvel em água que tem um baixo ponto de fusão, que são geralmente observadas durante a produção e preservação, são suprimidas. Portanto, a preparação sólida da presente invenção é superior na propriedade de desintegração e na propriedade de libertação da substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão, após a administração oral.

Adicionalmente, a preparação sólida da presente invenção é superior em estabilidade durante a produção e preservação mesmo quando uma substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão está contida numa grande quantidade, e também é superior na propriedade de desintegração e propriedades de libertação da substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão, após a administração oral.

Uma vez que o método de produção da presente invenção pode ser realizado sob condições de temperatura a não mais do que a temperatura do ponto de fusão da substância pouco solúvel em água, tendo um ponto de fusão baixo, a substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de 64 fusão, não necessita de fusão por calor. Portanto, o método de produção da presente invenção não desintegra uma substância pouco solúvel em água com um baixo ponto de fusão e é extremamente útil como um método vantajoso de produção de uma preparação sólida.

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma preparação sólida tendo as seguintes caracteristicas 1) a 3): 1) contendo 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona ou um seu sal, um sacarídeo e uma celulose, selecionada a partir de uma celulose cristalina e uma hidroxipropilcelulose pouco substituída, 2) uma proporção em peso de sacarideo/celulose superior a 2, 3) um teor de celulose de não menos do que 5% em peso.

2. A preparação sólida da reivindicação 1, em que o 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-ona ou um seu sal possui um tamanho médio de partícula de 1 a 100 ym. A preparação sólida da reivindicação 1, em que o sacarídeo é um álcool de açúcar. A preparação sólida da reivindicação 3, em que o álcool de açúcar é manitol. A preparação sólida da reivindicação 1, em que a celulose é uma celulose cristalina.

6. A preparação sólida da reivindicação 1, em que o teor de 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-ona ou seu sal, é de 5 a 60% em peso.

7. A preparação sólida da reivindicação 1, em que o teor do sacarídeo é 30 a 75% em peso. 2

8. A preparação sólida da reivindicação 1, em que o teor de celulose de 5 a 15% em peso.

9. A preparação sólida da reivindicação 1, em que a proporção em peso de sacarídeo/celulose é de 3 a 9.

10. A preparação sólida da reivindicação 1, que é um comprimido.

11. A preparação sólida da reivindicação 1, que tem um tempo de desintegração em água a 37°C, dentro de 30 min.

12. Um método de produção da preparação sólida da reivindicação 1, que compreende a granulação de uma mistura de 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-ona ou um seu sal, um sacarideo e uma celulose selecionada a partir de uma celulose cristalina e uma hidroxipropilcelulose pouco substituída.

13. O método da reivindicação 12, em que a granulação é realizada utilizando um granulador de leito fluidizado.