JP2023522206A - 精神神経障害を処置するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、以下の米国仮出願、2020年4月17日出願の第63/011,932号および2020年11月9日出願の第63/111,156号に基づく恩典を主張するものであり、それらの内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
世界中で、脳および行動の健康障害は、能力障害(disability)の一番の原因となっている。脳および行動の健康障害には、神経学、精神医学、および心理学の専門分科に属する主要な障害の全てが含まれる。不安、無関心、認知困難、うつ、疲労、頭痛、不眠、易刺激性、疼痛(例えば、身体的疼痛)、および精神病が、脳および行動の健康障害によって引き起こされる10の基本的な症状である。これらの症状は、個々に、これらの障害の能力障害性(disabling)の特徴であり、これらが機能の喪失を引き起こす。
下記のように、本発明は、脳および/または行動の健康障害ならびにそれらの関連する症状を処置するための組成物および方法を特徴とする。
他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本発明において使用される用語のうちの多くの一般的な定義を当業者に提供する:Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nd ed.1994);The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed.,1988);The Glossary of Genetics,5th Ed.,R.Rieger et al.(eds.,Springer Verlag(1991);およびHale & Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。本明細書において使用されるように、以下の用語には、他に特記されない限り、以下の意味が割り当てられる。
本発明は、脳および/または行動の健康障害ならびにそれらの関連する症状の処置のために有用である組成物および方法を特徴とする。
集合的に、世界中で、脳および行動の障害は、能力障害の一番の原因となっている。実際の臨床現場において、患者は、複数の併存症の診断を有するため、極めて多くの異なる症状のスペクトルの全域で包括的な回復を達成することは、大部分の患者、医師、および家族にとって困難である。複数の併存症を有する患者の処置は、各障害に対する別々の個々の処置を必要とし、そのことが、複雑さを増加させ、コストを高め、ケアの安全性を低下させる。
望ましい臨床転帰につながる脳血流の新規の相乗的な変化を引き起こすため、以前には組み合わせて使用されたことがない、アドレナリン作動系および脳レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系に影響を与える、ある特定の既存の医薬を、組み合わせることができる。本発明の組み合わせ処置は、例えば、以前にFDAによって認可された心血管薬物療法より選択される2種以上の剤の組み合わせを対象に投与する工程を含む。本発明は、ベラパミルとテルミサルタンとを含有する組み合わせ、ベラパミルとカンデサルタンとを含有する組み合わせ、ならびにアニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルのうちの1つまたは複数と組み合わせられたカンデサルタンおよび/またはテルミサルタンを特徴とする。
理論によって拘束されるものではないが、アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルのうちの1つまたは複数より選択される第1の剤と、カンデサルタンおよびテルミサルタンのうちの1つまたは複数より選択される第2の剤とを含む組成物の薬理学的効果は、アドレナリン系および脳レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAAS)の生理学に関する。人間が危険を感知する時、2つの独立した身体系が、脳の内在性の機能的結合を変化させる。
アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルのうちの1つまたは複数より選択される第1の剤と、カンデサルタンおよびテルミサルタンのうちの1つまたは複数より選択される第2の剤とを含む組成物は、アドレナリン作動モジュレーションのための1つの成分および脳RAASのための1つの成分を含む。両方の系を同時に標的とする薬剤は設計されたことがない。脳および/または行動の障害を有する患者が、苦しみを引き起こす、しばしば処置不可能な症状を経験する時、これらの系の両方が相互作用するため、これは重大な処置ギャップである。
理論によって拘束されるものではないが、アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルのうちの1つまたは複数より選択される第1の剤と、カンデサルタンおよびテルミサルタンのうちの1つまたは複数より選択される第2の剤とを含む組成物の効果は、脳の3つの系統発生レベルのうちの各々におけるアドレナリン受容体およびアンジオテンシン受容体の相対密度に、一部分、依存する。中脳は、脳の基底部、脊髄のすぐ上に位置する、脳の最も古いレベルである。終脳は、脳の上部に位置する、最も新しく進化した脳のレベルである。これらのレベルの間に、間脳がある。理論によって拘束はされないが、脳の各レベルは、異なる神経学的過程に寄与するいくつかのネットワークに関与する受容体に富む脳領域を含有する。
態様において、アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルのうちの1つまたは複数より選択される第1の剤と、カンデサルタンおよびテルミサルタンのうちの1つまたは複数より選択される第2の剤とを含む組成物は、より低い脳内ネットワークにおける平衡化が、より高いネットワークの平衡化に影響を与え、その逆もそうであるため、多元ネットワーク効果を達成する。組成物は、2つの異なるストレス関連系(アドレナリン系および脳RAAS)を遮断するための少なくとも2つの成分を含む。これらの系の各々は、必要に応じて、脳の機能的結合をシフトさせるため、重要な役割を果たし得る。理論によって拘束はされないが、アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、ベラパミル、およびそれらの組み合わせは、中脳においてβ受容体と相互作用する(図5)。理論によって拘束はされないが、テルミサルタンおよびカンデサルタンは、終脳においてアンジオテンシン受容体と相互作用する(図5)。
本明細書に記述される、アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルのうちの1つまたは複数より選択される第1の剤と、カンデサルタンおよびテルミサルタンのうちの1つまたは複数より選択される第2の剤とを含む組成物の多元ネットワーク効果は、組成物による処置が、一生のうちの異なる時点で脳の異なる部分に影響する障害(例えば、パニック障害)を処置し得ることを示唆する。防止的処置を受け入れる多くの精神神経障害は、複数の機能的脳内ネットワークにおける平衡異常を特徴とし、そのことは、これらの障害が、本明細書に記載される組み合わせ療法による予防的処置のための見込みのある候補であることを示唆する。例えば、対処されない場合、一生涯、処置に対してより難治性になる慢性疼痛障害は、相当の能力障害の発症前に検出可能であり得る、視覚ネットワーク、サリエンスネットワーク、およびデフォルトモードネットワークにおける異常を特徴とする。対処されない場合、一生涯、処置に対してより難治性になる、ADHD、自閉症スペクトラム障害、および学習障害などの神経発達障害は、多元ネットワークの変化を特徴とする。対処されない場合、一生涯、処置に対してより難治性になる、統合失調症などの精神病性障害は、複数の脳内ネットワークにおける機能的異常を特徴とする。不安障害は、対処されない場合、一生涯、処置に対してより難治性になり、障害によっていくつかの特定の違いを有する多元ネットワーク効果を示す。アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルのうちの1つまたは複数より選択される第1の剤と、カンデサルタンおよびテルミサルタンのうちの1つまたは複数より選択される第2の剤とを含む組成物は、障害の間のネットワーク平衡異常の個々の違いにも関わらず、脳全体の機能的結合を改善することができるため、これらの状態に対する見込みのある防止的処置である。緩和されないまま放置された場合、一生涯、悪化する精神神経障害を防止するため、利用可能な処置は、現在、存在しない。精神神経性の疾患または能力障害の防止のための、そのような組成物の使用に関する研究は、これまでになされたことがない。
本開示は、アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルのうちの1つまたは複数より選択される第1の剤の有効量と、カンデサルタンおよびテルミサルタンのうちの1つまたは複数より選択される第2の剤の有効量とを含む薬学的組成物を提供する。そのような組み合わせは、共に製剤化されてもよいし、または別々に製剤化され、同時にもしくは逐次的に投与されてもよい。第1および第2の剤は、組み合わせて投与される時、脳および/または行動の健康障害(例えば、パニック障害)の処置のために有用である。いくつかの態様において、組み合わせ療法は、10の基本的な精神神経症状(即ち、不安、無関心、認知困難、うつ、疲労、頭痛、不眠、易刺激性、身体的疼痛、および精神病)のうちの1つまたは複数を処置するために投与される。
治療的使用のため、アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルのうちの1つまたは複数より選択される第1の剤と、カンデサルタンおよびテルミサルタンのうちの1つまたは複数より選択される第2の剤とを含む組成物は、全身投与され得る。好ましい投与経路には、例えば、患者における薬物の連続的な持続的なレベルを提供する、経口投与、または皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、もしくは皮内注射が含まれる。ヒト患者またはその他の動物の処置は、生理学的に許容される担体の中の(例えば、パニック障害の処置のための)治療的有効量の本明細書において同定される治療薬を使用して、実施される。アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、および/またはベラパミルは、カンデサルタンおよび/またはテルミサルタンと組み合わせて、生理食塩水などの薬学的に許容される緩衝液によって製剤化され得る。適当な担体およびそれらの製剤化は、例えば、E.W.MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。投与される治療剤の量は、投与の様式、患者の年齢および体重、ならびに脳および/または行動の健康障害の臨床症状に応じて変動する。臨床症状は、いくつかの態様において、10の基本的な精神神経症状(即ち、不安、無関心、認知困難、うつ、疲労、頭痛、不眠、易刺激性、疼痛(例えば、身体的疼痛)、および精神病)である。一般に、量は、脳および/または行動の健康障害の処置において使用される他の剤について使用されるものの範囲内である。いくつかの態様において、ベラパミルおよびテルミサルタン、ベラパミルおよびカンデサルタン、またはアニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルのうちの1つもしくは複数と組み合わせられたカンデサルタンおよび/もしくはテルミサルタンを含む組成物は、10の基本的な精神神経症状(即ち、不安、無関心、認知困難、うつ、うつ、疲労、頭痛、不眠、易刺激性、身体的疼痛、および精神病)のうちの1つまたは複数を低下させるために有効な投与量で投与される。投与の有効性は、当業者に公知の方法によって、または10の精神神経症状のうちの1つもしくは複数を測定する任意のアッセイ(例えば、行動査定、神経心理学的試験等)を使用して決定され得る。例えば、本開示のいくつかの態様において、処置の有効性は、患者による症状の自己申告によって、かつ/またはNIH Toolbox試験を介して測定され得る。有効性は、疾患特異的な標準的なアウトカム項目、例えば、症状および機能のみならず、全体的な生活満足度または生活の質も査定する項目において測定されたアウトカムであってもよい。
アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルのうちの1つまたは複数より選択される第1の剤と、カンデサルタンおよびテルミサルタンのうちの1つまたは複数より選択される第2の剤とを含有する組成物の投与は、他の構成要素と組み合わせられて、10の基本的な精神神経症状のうちの1つまたは複数を寛解させるか、低下させるか、または安定化するために有効である治療薬の濃度をもたらす任意の適当な手段によって、脳および/または行動の健康障害(例えば、パニック障害)の処置のため、対象に投与され得る。いくつかの態様において、組み合わせは、10の基本的な精神神経症状(即ち、不安、無関心、認知困難、うつ、疲労、頭痛、不眠、易刺激性、身体的疼痛、および精神病)のうちの1つまたは複数を処置する。組成物は、マグネシウムの塩、任意で、酸化マグネシウム(MgO)を含有することができる。組成物は、一般に、組成物の全重量の1~95重量%の量で存在する任意の適当な担体物質の中に、任意の適切な量で含有され得る。組成物は、経口投与に適した剤形で提供され得る。いくつかの態様において、組成物は、非経口(例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内)投与経路に適した剤形で提供され得る。薬学的組成物は、従来の薬学的実務に従って製剤化され得る(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.),ed.A.R.Gennaro,Lippincott Williams & Wilkins,2000およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New Yorkを参照すること)。
薬学的組成物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体および佐剤を含有する、剤形、製剤で、または適当な送達デバイスもしくはインプラントを介して、注射、注入、または移植(皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内等)によって非経口投与され得る。そのような組成物の製剤化および調製は、薬学的製剤化の分野の当業者に周知である。製剤化は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(前記)に見出され得る。
放出制御非経口組成物は、水性懸濁液、マイクロスフェア、マイクロカプセル、磁性マイクロスフェア、油溶液、油懸濁液、または乳濁液の形態であり得る。あるいは、活性薬物は、生体適合性の担体、リポソーム、ナノ粒子、インプラント、または注入デバイスに組み込まれ得る。
経口的に使用するための製剤には、非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された、活性成分(例えば、アニパミル、カンデサルタン、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、テルミサルタン、チアパミル、およびベラパミルのうちの1つまたは複数)を含有する錠剤が含まれる。そのような製剤は、当業者に公知である。賦形剤は、例えば、不活性の希釈剤または増量剤(例えば、ショ糖、ソルビトール、糖、マンニトール、結晶セルロース、デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム);造粒剤および崩壊剤(例えば、セルロース誘導体、例えば、結晶セルロース、デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸);結合剤(例えば、ショ糖、グルコース、ソルビトール、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール);ならびに滑沢剤、流動促進剤、および抗接着剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク)であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、風味剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤等であり得る。
(例えば、経口的に使用するための)アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルのうちの1つまたは複数より選択される第1の剤と、カンデサルタンおよびテルミサルタンのうちの1つまたは複数より選択される第2の剤との放出制御組成物は、活性物質の溶解および/または拡散を制御することによって、剤を放出するよう構築され得る。例えば、ベラパミルおよびテルミサルタンの即時放出製剤が市販されており、ベラパミルの持続放出バージョンも市販されている。ベラパミル持続放出(ER)製剤は、12時間または24時間にわたり薬物を放出する。溶解または拡散による放出制御は、化合物の錠剤、カプセル剤、ペレット剤、もしくは顆粒剤の適切なコーティングによって、または第1および/もしくは第2の剤を含む組成物を、適切なマトリックスに組み込むことによって、達成され得る。放出制御コーティングには、いくつかの態様において、前記のコーティング物質のうちの1つもしくは複数、ならびに/または、例えば、セラック、ミツロウ、グリコワックス(glycowax)、キャスターワックス(castor wax)、カルナウバロウ、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、グリセロールパルミトステアレート(glycerol palmitostearate)、エチルセルロース、アクリル樹脂、dl-ポリ乳酸、セルロースアセテートブチレート、ポリビニルクロリド、ポリビニルアセテート、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、2-ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートハイドロゲル、1,3ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、および/もしくはポリエチレングリコールが含まれる。放出制御マトリックス製剤において、マトリックス材料には、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバロウ、およびステアリルアルコール、カルボポール934、シリコン、グリセリルトリステアレート、メチルアクリレート-メチルメタクリレート、ポリビニルクロリド、ポリエチレン、および/またはハロゲン化フルオロカーボンも含まれ得る。
任意で、第1の剤(例えば、アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルのうちの1つまたは複数)ならびに/または第2の剤(例えば、カンデサルタンおよびテルミサルタンのうちの1つまたは複数)を、任意の他の標準的な抗不安治療、抗片頭痛治療、抗うつ病治療、抗認知困難治療、抗怒り治療、抗無関心治療、抗疲労治療、抗疼痛治療、抗精神病治療、または抗不眠療法、例えば、認知行動療法、鎮静薬等と共に投与することができ;そのような方法は、当業者に公知であり、E.W.MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。所望により、第1の剤(例えば、アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルのうちの1つまたは複数)ならびに/または第2の剤(例えば、カンデサルタンおよびテルミサルタンのうちの1つまたは複数)は、抗不安薬および/または鎮静薬、抗精神病薬、気分安定薬、抗けいれん薬、抗ヒスタミン薬、ならびに抗うつ病薬を含むが、これらに限定されるわけではない、任意の従来の抗不安療法と組み合わせて投与される。
本開示は、本明細書に記載される治療的組み合わせによる処置から利益を得る可能性が高い患者の選択を提供する。そのような患者は、脳もしくは行動の健康障害またはそれらの症状(例えば、不安、無関心、認知困難、うつ、疲労、頭痛、不眠、易刺激性、身体的疼痛、および精神病)を有するものとして選択される。脳もしくは行動の健康障害またはそれらの症状を有する患者は、アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルのうちの1つまたは複数より選択される第1の剤と、カンデサルタンおよびテルミサルタンのうちの1つまたは複数である第2の剤とを含む組み合わせ治療薬による療法のために選択される。
本発明の組成物は、脳もしくは行動の健康障害またはそれらの症状(例えば、不安、片頭痛、うつ、認知困難、怒り、無関心、疲労、疼痛、精神病、もしくは不眠)を処置するためのキットまたは薬学的系に組み立てられ得る。キットまたは薬学的系は、1つまたは複数の容器手段、例えば、バイアル、チューブ、アンプル、ボトル等が内部に密封されている、運搬手段、例えば、ボックス、カートン、チューブ等を含む。キットまたは薬学的系は、本開示の態様の剤の関連する使用説明書も含むことができる。いくつかの態様において、キットは、第1の剤(例えば、アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルのうちの1つまたは複数)と、第2の剤(例えば、カンデサルタンおよびテルミサルタンのうちの1つまたは複数)とを含む。
成人における精神神経系の総合的症状の処置のための、ベラパミルおよびテルミサルタンを含有する組成物の、新規の臨床効果を測定するための研究が完了した。この研究の具体的な目的は、(1)総合的症状に対する新規の臨床効果の大きさ;(2)心理社会的アウトカムに対する新規の臨床効果の大きさ;および(3)組み合わせ処置からは生じるが、単独療法処置からは生じない独特の臨床効果を記載することであった。主な分析のため、全ての患者において、処置あり 対 なしの結果を比較した。
組み合わせ処置を受容した患者は、受容していない患者と比べて、10の基本的な能力障害性症状(即ち、不安、無関心、認知困難、うつ、疲労、頭痛、不眠、易刺激性、身体的疼痛、および精神病)の総計によって測定された全体的な総合的症状、ならびに不安、うつ、易刺激性、無関心、疲労、身体的疼痛、不眠、頭痛、および認知困難を含む個々の症状の9/10について、劇的な低下を示した。全てのp値が0.001未満であった。うつおよび不眠および頭痛についての効果量が小であったのを除き、全ての効果量が中~大であった。いくつかの効果量、例えば、全体的な総合的症状、不安、および無関心についての効果量は、有意に大であった(1.0超)(図1A~1J)。
組み合わせ処置を受容した患者は、受容していない患者と比べて、全般的生活満足度、意義と目的、情緒的支援、道具的支援、友人関係、ならびに孤独感を含む、心理社会的健康の標準化された項目の6/10について有意な改善を示した。全てのp値が0.1未満であった。意義と目的を除く全ての効果量が、中~大であった(図2A~2F)。
組み合わせ療法からのアウトカムは、1日2回のテルミサルタン単独またはベラパミル単独による単独療法からのアウトカムと有意に異なっていた。テルミサルタンのみの群と比較して、組み合わせ処置を受容した患者は、全般的生活満足度(p<0.01)および怒り[敵意](p<0.04)のNIH Toolbox項目について有意に改善されたアウトカムスコアを示した(図3A~3B)。
成人における精神神経系の総合的症状の処置のための、ベラパミルとテルミサルタンとを含有する組成物の安全性および有効性を評価するための観察コホート研究が完了した。この研究の具体的な目的は、(1)組み合わせ処置の安全性を測定すること;(2)異なる症状および異なる障害を有する患者に対する組み合わせ処置の有効性を比較すること;ならびに(3)処置の組み合わせの作用機序が、聴覚機能ネットワークにおける機能的結合の正常化をもたらすか否かを試験するため、生理学的項目(ウェーバー試験)を使用することであった。主な分析のため、同じ患者において処置の前後で結果を比較した。
全部で102人の患者が、組み合わせ療法を受容し、CEDAR試験(2017年4月11日にAspire IRBによって最初に認可された実施計画番号:CEDAR2017)に同意した。人口動態の詳細、ならびに利き手、一次診断、既存の薬物療法、および心血管診断の存在に関する情報は、表2に見出され得る。
組み合わせ処置を受容した患者は、10の基本的な能力障害性症状のうちの8つ(疲労および精神病以外)について、総合的症状の有意な低下を示し;最大の効果は、無関心、不安、認知困難、および全体的な精神神経学的能力障害について見られた(表3参照)。
NIH Toolbox項目は、全般的生活満足度の有意な改善を示し、社会的満足度のかろうじて有意な改善を示した(表8)。より少ない症例数によるアウトカム、例えば、処理速度(n=17)および次元変化カード分類(Dimensional Change Card Sort)(n=18)は、処置の前後で有意な変化を示さなかった(表8参照)。
ウェーバー試験は、感音難聴を同定するために医師が使用することができる一般的な臨床検査技術である。ウェーバー試験は、前頭部の上方の中央に配置された音叉を利用し、音が左に側方化しているか右に側方化しているかを申告するよう患者に要求する。感音難聴を有する患者において、音は、より強い側に側方化する。感音難聴なしに精神神経障害(例えば、脳および/または行動の健康障害)を有する患者は、ウェーバー試験によって試験された時、左または右への側方化を高頻度に申告する。この側方化は、実際、聴覚機能ネットワークが左優位、右優位、または両側優位であり得るという事実によるものであり得る(Asymmetries of the planum temporale and Heschl's gyrus:relationship to language lateralization.Dorsaint-Pierre R,Penhune VB,Watkins KE,Neelin P,Lerch JP,Bouffard M,Zatorre RJ.Brain.2006 May; 129(Pt 5):1164-76.doi:10.1093/brain/awl055.Epub 2006 Mar 14)。
ベースライン時に高血圧を有していた患者において、ベラパミルとテルミサルタンとを含有する組成物の投与は、正常レベルへの減少と関連していた。ベースライン時に低血圧を有していた患者において、投与は、正常レベルへの増加と関連していた。ベースライン時に正常血圧を有していた患者において、処置は、有意な変化と関連していなかった。双方向変化は、自律神経バランスを媒介する中脳領域における機能的結合の調節を示唆する(図8)。
有意な社会的変化を申告した者の割合を、組み合わせ療法を受けた患者と、単独療法を受けた患者とで比較するため、カイ二乗分析を実施した(表10)。各来院時に、所属と愛に関する基本的な人間の欲求を明らかにする自己申告の質問によって、患者を体系的に査定した。結果は、組み合わせ療法を受けた患者が、社会的活力(momentum)、新しい社会的接触、服飾、および外観の変化を申告する可能性が有意に高いことを示した。理論によって拘束はされないが、これらの社会的変化は、間脳および終脳の脳領域に大きく頼る社会的認知に関連する機能的脳内ネットワークの変化から生じる。
精神神経系の適応症(例えば、脳および/または行動の健康障害)を処置するため、ベラパミルとテルミサルタンとの組み合わせを使用する、ヒトにおける臨床研究が完了した。この観察研究は、より完全な軽減を達成するため、実臨床の一部として、およそ1年間、組み合わせ療法によって偶然に処置された、いくつかの一般的な精神神経系の併存症を有する患者における、注目すべき症状改善の臨床的印象によって動機づけられた。この研究は、ルーチンの精神神経ケアの状況において送達された時の組み合わせ処置の安全性および有効性を、観察研究設計の限度内で、経験的に試験するために設計された。大部分の患者が、標準療法に対して強化された組み合わせ処置を受容した。
以下の方法を実施例1において使用した。
この研究のためのデータは、比較有効性認知症アルツハイマー病レジストリ(Comparative Effectiveness Dementia and Alzheimer's Registry)(CEDAR)プロジェクトより選択された。CEDARプロジェクトは、Broward County,FLのコミュニティベースの精神神経専門診療科における、神経学的状態、心理学的状態、または精神医学的状態に対する処置を求める患者のための実臨床の、IRBによって認可された観察研究である。患者は、神経学的併存症、精神医学的併存症、および心理学的併存症のための、薬物療法の調整およびルーチンの認知行動療法を含む、通常のケアの過程を受容した。観察研究への参加の結果として、処置は変更されなかった。CEDARプロジェクトに同意した患者のみが、この研究に組み入れられた。
比較有効性認知症アルツハイマー病レジストリ(CEDAR)研究に同意した全部で76人の患者からのデータを分析した。各処置群からの平均年齢、性別、民族性、および教育を、表11に提供する。
結果は両側検定に基づく。各々の有意な対について、より小さい列割合を有するカテゴリのキーが、より大きい列割合を有するカテゴリに表される。
大文字(A、B、C)の有意水準:.05
a.このカテゴリは、列割合が0または1に等しいため、比較において使用されない。
b.このカテゴリは、ケースの重みの総計が2未満であるため、比較において使用されない。
c.検定は、ボンフェローニ補正を使用して、最も内側の各サブテーブルの行における全ての対比較について調整される。
結果は両側検定に基づく。各々の有意な対について、より小さい列割合を有するカテゴリのキーが、より大きい列割合を有するカテゴリに表される。
大文字(A、B、C)の有意水準:.05
a.このカテゴリは、列割合が0または1に等しいため、比較において使用されない。
b.このカテゴリは、ケースの重みの総計が2未満であるため、比較において使用されない。
c.検定は、ボンフェローニ補正を使用して、最も内側の各サブテーブルの行における全ての対比較について調整される。
臨床診断は、完全な神経学的病歴および検査の独立した診療記録の再調査、マズロー欲求階層に基づく精神神経集団に適応した自己申告の心理社会的査定、およびDSM-V精神医学的問診を使用して、行動神経学フェローシップトレーニングを受けた神経科医によって行われた。医学的複雑性は、過去の病歴、手術歴、および家族歴に関する一連の質問に対する正の肯定(各1点)を要約した複合スコアを使用して評価された。
National Institute of Health(NIH)Toolboxを、認知ドメイン、情動ドメイン、心理社会ドメインにおける主要アウトカムを収集するために使用した。これらの項目は、子供、成人、および高齢者のコミュニティベースの集団における精神神経症状の有効な縦断的な査定を提供するように特別に設計されているため、選ばれた。
処置ありおよびなしにおける組み合わせ処置の全体的な効果を測定するため、以下の処置群の患者について、平均値の群内比較を実施した:処置なし、単独療法(ベラパミルのみまたはテルミサルタンのみ)、および組み合わせ療法(ベラパミル+テルミサルタン)。データは、患者がいずれかの薬物療法による療法を受けていたか、または受けていなかった、複数の反復的な来院からなるため、薬物療法を受けていなかった全ての来院の平均値を、患者についての「処置なし」のアウトカムを測定するために使用した。薬物療法を受けていた全ての来院の平均値を、「処置あり」のアウトカムを測定するために使用した。効果量は、コーエンの方法論を使用して計算され、処置の効果を小(0.2~0.5)、中(0.5~0.8)、または大(0.8超)と指定する標準的な範囲を使用して定量化された。
この研究のためのデータは、neuro well FREE Not for Profit Corporationの比較有効性認知症アルツハイマー病レジストリ(CEDAR)プロジェクトより選択された。CEDARプロジェクトは、Broward County,FLのコミュニティベースの精神神経専門診療科における、神経学的状態、心理学的状態、または精神医学的状態に対する処置を求める患者のための実臨床の、IRBによって認可された観察研究である。この診療科は、全ての主要な健康保険を受け入れ、全ての年齢の全ての診断の人々を受け入れる。患者は、神経学的併存症、精神医学的併存症、および心理学的併存症に対する薬物療法の調整およびルーチンの認知行動療法を含む、通常のケアの過程を受容した。観察研究への参加の結果として、処置は変更されなかった。CEDARプロジェクトに同意した患者のみが、この研究に組み入れられた。
人口動態の詳細、病歴、および検査は、包括的な最初の精神神経評価の一部として、初回来院時に収集された。マズロー欲求階層をモデルにした包括的な心理社会的査定が、ベースライン時に全ての患者に施された。臨床診断は、DSM-Vに基づく精神医学的問診を使用して、行動神経学フェローシップトレーニングを受けた神経科医によって行われた。
バイタルサインは、ルーチンケアの一部として収集された収縮期血圧、拡張期血圧、および脈拍の測定を使用して測定された。有害事象は、体質、HEENT、呼吸器、胃腸、泌尿生殖器、皮膚、筋骨格、内分泌、神経、および精神の症状をカバーする10点システムレビューインベントリーを使用して測定された。あると申告された各症状について1点が与えられ、可能性のある総計スコアは93であった。
症状の重症度は、ルーチンケアの一部として各来院時に施された自己申告の症状重症度スケールを介して測定された。症状には、不安、うつ、易刺激性、無関心、疲労、身体的疼痛、不眠、頭痛、精神病、および認知的能力障害が含まれ、これらは診療記録から検索された。各症状についての0~10の範囲の個々のスコアに加えて、(0~100)の範囲の総計スコアが計算された。
全ての患者に、ベースライン来院および2回の追跡来院を割り当てた。ベースライン来院は、患者が関心対象の処置を開始する前の直近の来院として割り当てられた。1回目の追跡来院は、薬物療法の開始のおよそ1ヶ月以内の直近の来院であった。最後の追跡来院は、関心対象の処置を受けていた最後の観察の時点であった。3つの異なる処置:テルミサルタンの前後、ベラパミルの前後、および組み合わせ処置の前後を比較した。
服薬遵守は、薬局の投与記録および医師のメモを含む診療記録の再調査によって確認された。
ウェーバー試験は、ルーチンケアの一部として、診療所での時間の利用可能性に応じて、初回来院および/または追跡来院の際に患者に施された。ウェーバーの側方化は、聴覚機能ネットワークにおける機能的結合の正常化の代理として、この研究のために使用された。
処置の前後の変化の有意性を測定するため、対応のあるt検定を使用した。効果量は、コーエンの方法論を使用して計算され、処置の効果を小(0.2~0.5)、中(0.5~0.8)、または大(0.8以上)と指定する標準的な範囲を使用して定量化された。さらに、異なる用量の組み合わせ療法の間でアウトカムを比較するため、対応のあるt検定を使用した。サブグループ分析は、中等度のベースライン臨床的不安(4以上)、重度のベースライン臨床的不安(7以上)、中等度のベースライン臨床的認知的能力障害(4以上)、および重度のベースライン認知的能力障害(7以上)を有していた個体について実施された。別の感度分析において、来院の前および後のみではなく、患者の全ての来院を、薬物療法を受けない場合および受けた場合の平均症状重症度を計算するため、使用した。薬物療法変化とウェーバーの側方化との関連を試験するため、カイ二乗分析を実施した。処置群は、組み合わせ治療の変化ありと変化なしとに分類された。側方化は、左、左中央、中央、右中央、および右として評価された。データ分析はSTATA(Stata/IC 16.1)を使用して行われた。
上記の説明から、様々な使用法および条件に適合させるため、本明細書に記載された本発明に変動および修飾を施すことができることは、明らかであろう。そのような態様も、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
Claims (50)
- アドレナリン作動系を標的とする第1の剤の有効量と、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を標的とする第2の剤の有効量とを含む、脳および/もしくは行動の健康障害またはそれらの症状の処置のための治療的組み合わせ。
- 第1の剤がカルシウムチャネル遮断活性を有し、第2の剤がアンジオテンシンII受容体遮断活性を有する、請求項1記載の治療的組み合わせ。
- 第1の剤が、アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルからなる群より選択される、請求項1または請求項2記載の治療的組み合わせ。
- 第2の剤が、テルミサルタンまたはカンデサルタンである、請求項1~3のいずれか一項記載の治療的組み合わせ。
- 脳および/または行動の健康障害の処置のためにラベル表示される、請求項1~4のいずれか一項記載の治療的組み合わせ。
- 不安、無関心、認知困難、うつ、疲労、頭痛、不眠、易刺激性、疼痛、および精神病からなる群より選択される、脳および/または行動の健康障害の症状の処置のためにラベル表示される、請求項1~5のいずれか一項記載の治療的組み合わせ。
- 第1の剤がベラパミルである、請求項1~6のいずれか一項記載の治療的組み合わせ。
- 第2の剤がテルミサルタンである、請求項1~7のいずれか一項記載の治療的組み合わせ。
- 有効量の第1および第2の剤を含む、不安障害の処置のための治療的組み合わせであって、第1の剤がベラパミルであり、第2の剤がテルミサルタンであり、第1および第2の剤が持続放出製剤で提供される、治療的組み合わせ。
- 第1の剤の有効量が約120mg~約720mgであり、第2の剤の有効量が約45mg~約180mgである、請求項1~9のいずれか一項記載の治療的組み合わせ。
- 第1の剤の有効量が約288mgであり、第2の剤の有効量が約96mgである、請求項1~10のいずれか一項記載の治療的組み合わせ。
- 第1の剤と第2の剤の質量比が約2:1~約5:1である、請求項1~11のいずれか一項記載の治療的組み合わせ。
- 第1の剤と第2の剤の質量比が約2:1である、請求項1~12のいずれか一項記載の治療的組み合わせ。
- 第1の剤の量が、第2の剤の量の約1~約4倍である、請求項1~13のいずれか一項記載の治療的組み合わせ。
- 第1の剤の量が、第2の剤の量の約2倍である、請求項1~14のいずれか一項記載の治療的組み合わせ。
- 前記剤が一緒にまたは別々に製剤化される、請求項1~15のいずれか一項記載の治療的組み合わせ。
- アドレナリン作動系を標的とする第1の剤と、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を標的とする第2の剤とを含む組み合わせ療法を対象に投与する工程であって、それによって、脳または行動の健康障害を処置する、工程
を含む、脳または行動の健康障害を有する対象を処置するための方法。 - 第1の剤がカルシウムチャネル遮断活性を有し、第2の剤がアンジオテンシンII受容体遮断活性を有する、請求項17記載の方法。
- 第1の剤が、アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルからなる群より選択される、請求項17または請求項18記載の方法。
- 第2の剤が、テルミサルタンまたはカンデサルタンである、請求項17~19のいずれか一項記載の方法。
- 第1の剤がベラパミルである、請求項17~20のいずれか一項記載の方法。
- 第2の剤がテルミサルタンである、請求項17~21のいずれか一項記載の方法。
- 有効量の第1および第2の剤を含む治療的組み合わせを対象に投与する工程を含む、不安障害を処置するための方法であって、第1の剤がベラパミルであり、第2の剤がテルミサルタンであり、第1および第2の剤が持続放出製剤で提供される、方法。
- 第1の剤の有効量が約120mg~約720mgであり、第2の剤の有効量が約45mg~約180mgである、請求項17~23のいずれか一項記載の方法。
- 第1の剤の有効量が約288mgであり、第2の剤の有効量が約96mgである、請求項17~24のいずれか一項記載の方法。
- 第1の剤と第2の剤の質量比が約2:1~約5:1である、請求項17~25のいずれか一項記載の方法。
- 第1の剤と第2の剤の質量比が約2:1である、請求項17~26のいずれか一項記載の方法。
- 第1の剤の量が、第2の剤の量の約1~約4倍である、請求項17~27のいずれか一項記載の方法。
- 第1の剤の量が、第2の剤の量の約1~約4倍である、請求項17~28のいずれか一項記載の方法。
- 組み合わせ治療薬が1日1回投与される、請求項17~29のいずれか一項記載の方法。
- 組み合わせ治療薬が1日2回投与される、請求項17~30のいずれか一項記載の方法。
- 前記剤が同時投与される、請求項17~31のいずれか一項記載の方法。
- 前記剤が逐次投与される、請求項17~32のいずれか一項記載の方法。
- 前記投与が、脳代謝または脳血流における改変と関連している、請求項17~33のいずれか一項記載の方法。
- 脳血流が、終脳、間脳、および中脳のうちの1つまたは複数において改変される、請求項34記載の方法。
- 局所脳血流の改変が、脳のある領域における血行動態平衡の確立と関連している、請求項34または請求項35記載の方法。
- 認知機能、生活満足度、意義と目的についての対象の感覚、情緒的または道具的な支援についての対象の感覚、友人関係、および生活満足度からなる群より選択される主要アウトカムが向上する、請求項17~36のいずれか一項記載の方法。
- 治療的有効量の第1の剤および第2の剤を対象に投与する工程であって、第1の剤が、アドレナリン作動系に関連する代謝および/または血流を改変し、第2の剤が、脳レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系に関連する代謝および/または血流を改変する、工程
を含み、それによって、マズロー欲求階層に沿った対象の進歩を増大させ、該進歩の増大は参照を基準とする、マズロー欲求階層に沿った対象の進歩を増大させる方法。 - 第1の剤が、アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルからなる群より選択される、請求項38記載の方法。
- 第2の剤が、テルミサルタンおよびカンデサルタンのうちの1つまたは複数より選択される、請求項38または請求項39記載の方法。
- 第1の剤がベラパミルである、請求項38~40のいずれか一項記載の方法。
- 第2の剤がテルミサルタンである、請求項38~41のいずれか一項記載の方法。
- 酸化マグネシウムをさらに含む、請求項1~16のいずれか一項記載の治療的組み合わせ。
- 少なくとも約150mgの酸化マグネシウムを含む、請求項43記載の治療的組み合わせ。
- 酸化マグネシウムを対象に投与する工程をさらに含む、請求項17~42のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも約150mgの酸化マグネシウムが対象に毎日投与される、請求項45記載の方法。
- 有効量の第1および第2の剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物であって、第1の剤が、アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルからなる群より選択され、第2の剤が、テルミサルタンおよびカンデサルタンのうちの1つまたは複数より選択される、薬学的組成物。
- 第1および第2の剤が持続放出製剤で提供される、請求項47記載の薬学的組成物。
- 酸化マグネシウムをさらに含む、請求項47または請求項48記載の薬学的組成物。
- 第1および第2の剤を含む治療的組み合わせを含む治療的組み合わせであって、第1の剤が、アニパミル、デバパミル、ファリパミル、ガロパミル、チアパミル、およびベラパミルからなる群より選択され、第2の剤が、テルミサルタンおよびカンデサルタンのうちの1つまたは複数より選択される、治療的組み合わせと、
脳および/もしくは行動の健康障害またはそれらの症状の処置のための組み合わせの使用についての説明書と
を含む、キット。
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