BR112020024879A2 - Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método - Google Patents

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Abstract

a presente invenção se refere aos derivados de piridinila da fórmula (i) em que r1, r2, r3, r4, r5, r6, ari, l, w, z, m e n são como descritos na descrição, sua preparação, aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e ao seu uso como produtos farmacêuticos, às composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos da fórmula (i), e especialmente ao seu uso como moduladores do receptor de lpa1.

Description

1 / 187 COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODO
[001] A presente invenção se refere aos antagonistas do receptor de LPA1 da Fórmula (I) e ao seu uso como ingredientes ativos na preparação de composições farmacêuticas. A invenção também diz respeito aos aspectos relacionados incluindo os processos para a preparação de compostos, composições farmacêuticas contendo um composto da Fórmula (I) e ao seus usos como medicamentos que inibem os processos fibróticos ou outros distúrbios em que os receptores de LPA1 desempenham um papel, sozinhos ou em combinação com outros compostos ativos ou terapias.
[002] Lisofosfolipídeos são mediadores lipídicos bioativos derivados de membrana, dos quais um dos mais importantes do ponto de vista médico é o ácido lisofosfatídico (LPA). O LPA não é uma entidade molecular única, mas uma coleção de variantes estruturais endógenas com ácidos graxos de comprimentos e graus de saturação variados (Fujiwara et al., J. Biol. Chem. 2005, 280, 35038-35050). A armação estrutural dos LPAs é derivada de fosfolipídeos com base em gliceróis tais como fosfatidilcolina (PC) ou ácido fosfatídico (PA). Os LPAs são lipídeos bioativos (lipídeos de sinalização) que regulam vários caminhos de sinalização celular ligando-se à mesma classe dos Receptores Ligados a Proteína G do domínio de 7-transmembrana (GPCR) (Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editores, Lysophospolipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0- 470- 56905-4; Zhao, Y. et al, Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cell Biol. Of Lipids, 2013, 1831, 86-92). Os receptores de LPA atualmente conhecidos são designados como LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5 e LPA6 (Choi, J. W., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 157-186). A sequência de nucleotídeos e a sequência de aminoácido para o receptor de LPA1 humano é conhecida na técnica e são publicadas (Hecht et al 1996 J. Cell. Biol. 135:1071–83, A et al 1997 Biochem. Biophys. Res. Comm. 231:619-622).
2 / 187
[003] Os LPAs foram conhecidos por muito tempo como os precursores da biossíntese fosfolipídica tanto nas células eucarióticas quanto procarióticas, mas os LPAs emergiram apenas recentemente como moléculas de sinalização que são rapidamente produzidas e liberadas pelas células ativadas, notavelmente plaquetas, para influenciar as células alvo agindo nos receptores da superfície celular específica (ver, por exemplo, Moolenaar et al., BioEssays, 2004, 26, 870-881 e van Leewen et al, Biochem. Soc. Trans., 2003, 31, 1209-1212). Além de serem sintetizados e processados para fosfolipídeos mais complexos no retículo endoplasmático, os LPAs podem ser gerados através dos fosfolipídeos pré-existentes após a ativação celular; por exemplo, na posição sn-2 geralmente está faltando um resíduo de ácido graxo devido à desacilação, deixando apenas a hidroxila sn-1 esterificada para um ácido graxo. Além disso, uma enzima chave na produção do LPA, autotaxina (lisoPLD/NPP2), pode ser o produto de um oncogene, considerando que os tipos tumorais suprarregulam a autotaxina (Brindley, D., J. Cell Biochem. 2004, 92, 900-12). As concentrações do LPAs no plasma e soro humano bem como o fluido de lavagem broncoalveolar humano (BALF) foram indicadas, incluindo as determinações feitas usando procedimentos de LC/MS e LC/MS/MS sensíveis e específicos (Baker et al., Anal. Biochem. 2001, 292, 287-295; Onorato et al., J. Lipid Res., 2014, 55, 1784-1796).
[004] O LPA influencia uma ampla faixa de respostas biológicas, variando da indução da proliferação celular, estímulo da migração celular e retração da neurite, fechamento de junção de lacuna e ainda quimiotaxia de bolor limoso (Goetzl, et al, Scientific World J., 2002, 2, 324- 338; Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editores, Lisofosfolipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN; 978-0-470-56905-4). O corpo de conhecimento sobre a biologia do LPA continua a crescer conforme mais e mais sistemas celulares são testados para a responsividade de LPA. Por exemplo, agora é sabido que, além de estimular o crescimento celular e a
3 / 187 proliferação, os LPAs promovem a tensão celular e ligação de fibronectina da superfície celular, que são eventos importantes no reparo e regeneração de feridas (Moolenaar et al., BioEssays, 2004, 26, 870-881). Recentemente, a atividade antiapoptótica também foi atribuída ao LPA e foi recentemente relatado que PPARy é um receptor/alvo para LPA (Simon et al., J. Biol. Chem., 2005, 280, 14656-14662).
[005] A fibrose é o resultado de um processo de cura de tecido não controlado levando ao acúmulo excessivo e reabsorção insuficiente da matriz extracelular (ECM) que enfim resulta na falha do órgão final (Rockey et al., New Engl. J. Med., 2015, 372, 1138-1149). Recentemente, foi reportado que o receptor de LPA1 foi sobre-expressado em pacientes com fibrose pulmonar idiopática (IPF). O receptor de LPA1 dos camundongos knockout também foi protegido da fibrose pulmonar induzida por bleomicina (Tager et al., Nature Med., 2008, 14, 45-54). Deste modo, antagonizar o receptor de LPA1 pode ser útil para o tratamento da fibrose (Stoddard et al., Biomol. Ther., 2015, 23 (1), 1-11; Rancoule et al., Expert. Opin. Inv. Drug 2011, 20 (85), 657-667; Yang et al., IOVS 2009, 50 (3) 1290-1298; Pradère et al., J. Am. Soc. Nephro. 2007, 18, 3110–3118; Abu El-Asrar et al., Acta Ophthalmol. 2012, 90, e84-e89) tal como fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal, fibrose arterial e esclerose sistêmica e deste modo as doenças que resultam da fibrose (fibrose pulmonar-fibrose pulmonar idiopática [IPF], esteato-hepatite não alcoólica de fibrose hepática [NASH], fibrose renal-nefropatia diabética, esclerose sistêmica-escleroderma) (Castellino et al., Arthritis Rheum. 2011, 63 (5), 1405–1415).
[006] Corticosteroides em combinação com fármacos imunossupressivos, fármacos citostáticos e antioxidantes são usados no tratamento da IPF. Os corticosteroides podem causar efeitos colaterais quando usados no tratamento a longo prazo. Pirefinidona é aprovada para o tratamento da IPF mas o mecanismo terapêutico de ação não é conhecido e
4 / 187 além disso, os efeitos colaterais são associados com o uso de pirfenidona. portanto, os compostos oralmente ativos que alvejam especificamente os processos fibróticos com efeitos colaterais reduzidos melhorariam significantemente os tratamentos atuais das doenças fibróticas não controladas.
[007] O uso dos antagonistas do receptor de LPA1 não é limitado à fibrose e pode se aplicar a outros distúrbios onde o eixo do receptor de LPA/LPA1 desempenha um papel na patologia; tal como dor, incluindo dor aguda, dor crônica e dor neuropática (Inoue et al, Nat. Med. 2004, 10 (7) 712- 718; Kuner, Nat. Med. 2010, 16 (11), 1258-1266) incluindo fibromialgia derivada da formação de tecido fibroso de cicatriz em músculos contráteis (voluntários), em que fibrose a liga o tecido e inibe o fluxo de sangue, resultando em dor e dor de câncer; doenças proliferativas malignas e benignas incluindo câncer (Stoddard et al., Biomol. Ther., 2015, 23 (1), 1-11; Komachi et al., Cancer Sci. 2012, 103 (6), 1099-1104; Zeng et al., The Prostate 2009, 69, 283-292) e o controle da proliferação de células tumorais, invasão e metástase de carcinomas, mesotelioma pleural (Yamada, Cancer Sci., 2008, 99 (8), 1603-1610), mesotelioma peritoneal ou metástases ósseas (Boucharaba et al, J. Clin. Invest., 2004, 1 14(12), 1714-1725; Boucharaba et al, Proc. Natl. acad. Sci., 2006, 103(25) 9643-9648); inflamação (Li et al., Kidney International 2017, 91(6), 1362-1373; Lin et al., Am. J. Pathol. 2018, 188 (2), 353-366; Watanabe et al., J. Clin. Gastroenterol. 2007, 41 (6), 616-623; Watanabe et al., Life Sciences 2007, 81, 1009-1015); distúrbios do sistema nervoso (Stoddard et al., Biomol. Ther., 2015, 23 (1), 1-11; Choi et al., Biochim. Biophys. Acta 2013, 1831, 20–32; Nagai et al., Molecular Pain 2010, 6, 78); e doenças respiratórias incluindo doenças respiratórias alérgicas e hipoxia (Georas et al., Clin. Exp. Allergy 2007, 37 (3), 311-322). O LPA mostrou ter ação de contração na célula de músculo liso da bexiga isolada da bexiga e promove o crescimento da célula epitelial derivada da próstata (J.
5 / 187 Urology, 1999, 162, 1779-1784; J. Urology, 2000, 163, 1027-1032). O LPA também mostrou contrair o trato urinário e a próstata in vitro e aumenta a pressão intrauretral in vivo (WO 02/062389). O LPA também foi ligado à obesidade e resistência à insulina (K. D’Souza et al., Nutrients 2018, 10, 399).
[008] A WO2013/096771 divulga um escopo genérico amplo dos antagonistas de TGR5, reivindicados ser ativos no tratamento da diabetes. A US2007/0078120 (WO2005/037269) divulga um escopo genérico amplo dos derivados de piperidina reivindicados ser úteis para diminuir a concentração sanguínea de colesterol LDL. A WO2003/088908 divulga um escopo genérico amplo dos inibidores do canal de potássio que exemplificam alguns derivados de piperidina que, não obstante, são diferentes dos presentes compostos pelo menos na ausência do presente substituinte obrigatório R4. WO2012/078805 e WO2009/135590 divulgam os compostos estruturalmente remotos que agem como antagonistas do receptor de LPA1 e são reivindicados mostrar certos efeitos antifibróticos.
[009] A presente invenção provê novos compostos da Fórmula (I) que são antagonistas do LPA1 do receptor ligado à proteína G e podem ter um efeito antifibrótico de efeito potente e de longa duração que pode ser mediado inibindo-se o vazamento vascular, inibindo a conversão de fibroblastos para miofibroblastos e/ou inibindo a liberação subsequente de citocinas pró- fibróticas pelos miofibroblastos. Os presentes compostos podem deste modo ser úteis para tratar, por exemplo, doenças fibróticas não controladas e outras doenças e distúrbios relacionados com a sinalização de LPA1.
[0010] 1) Um primeiro aspecto da invenção se refere aos compostos da Fórmula (I),
6 / 187
Fórmula (I) em que W representa N e Z representa CH; ou Z representa N e W representa CH; R1 é hidrogênio ou flúor; R2 é hidrogênio, halogênio (especialmente cloro), metila, etila, metóxi ou etóxi; R3 é alcóxi C1-3 (especialmente metóxi, isopropóxi) ou fluoroalcóxi C1-3 (especialmente difluorometóxi); Ar1 representa fenila ou heteroarila de 6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio (especialmente piridinila); (notavelmente, Ar1 representa fenil), em que o dito grupo Ar1 é substituído com R4 e R5, em que • R4 é n-propila, isopropila, cicloalquila C3-6, opcionalmente contendo um átomo de oxigênio no anel (especialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila) ou ciclopent- 1-en-1-ila; [em que é entendido que o dito substituinte R4 é ligado na posição orto com relação ao ponto de ligação do restante da molécula] e • R5 representa um substituinte independentemente selecionado de hidrogênio, flúor, metila ou metóxi [em uma submodalidade, no caso Ar1 representa fenila, R5 especialmente representa hidrogênio; flúor na posição 5 ou 6; metila na posição 4, 5 ou 6; ou metóxi na posição 5 do dito
7 / 187 grupo fenila; em particular, em tal caso, R5 representa um substituinte independentemente selecionado de hidrogênio, flúor, metila e metóxi na posição 5 do dito grupo fenila]; m e n independentemente representam o número inteiro 1 ou 2; e o grupo -L-R6 representa • hidrogênio; • -alquila C1-4; • -alquileno C0-6-cicloalquila C3-6; em que o cicloalquila C3-6 é independentemente não substituído ou monossubstituído com halogênio (especialmente flúor); • -CO-H; • -L1-CO-RC11 em que RC11 independentemente representa hidróxi; -O-benzila; -O-alquila C1-6; fluoroalquila C1; ou -NRN11RN12; em que independentemente RN11 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN12 é hidrogênio, alquila C1-4, -SO2-alquila C1-6 ou -O-RO11, em que RO11 independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6 ou benzila; e -L1- independentemente representa -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1- 6-; em que nos grupos acima, o dito alquileno C1-6 é independentemente monossubstituído com hidróxi, alcóxi C1-3, -O-CO-alquila C1-4 ou - NRN13RN14; em que independentemente RN13 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN14 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C2-6- ou -SO2-alquileno C2- 6-; em que nos grupos acima o dito alquileno C2-6 é independentemente dissubstituído em que os substituintes são independentemente selecionados de hidróxi e -NRN15RN16; em que independentemente RN15 é hidrogênio ou
8 / 187 alquila C1-4 e RN16 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -CO- alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -SO2-alquileno C0-4- cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -CO-NH-alquileno C0-4-cicloalquileno C3- 8-alquileno C0-4- ou -CO-O-alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-; -alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-, -CO-alquileno C0-4- Cy1-alquileno C0-4-, -CO-O-alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-, -CO-NH- alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-, -SO2-alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4- ou -SO2-NH-alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-; em que Cy1 independentemente representa um heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no anel ou um átomo de nitrogênio no anel, em que o dito nitrogênio no anel, no caso tem uma valência livre, é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-4-O-alquileno C2-4-O-alquileno C1-4- ou -CO- alquileno C1-4-O-alquileno C2-4-O-alquileno C1-4-; -alquileno C2-4-X11-alquileno C1-4-, -CO-O-alquileno C2-4- X11-alquileno C1-4-, -CO-NH-alquileno C2-4-X11-alquileno C1-4- ou -SO2-NH- alquileno C2-4-X11-alquileno C1-4-; em que X11 independentemente representa oxigênio ou um átomo de nitrogênio que é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4, cicloalquila C3-6 ou -CO-O-alquila C1-4; -CO-alquileno C1-4-X12-alquileno C1-4-, -SO2-alquileno C1- 12 4-X -alquileno C1-4- ou -CO-alquileno C1-4-X12-alquileno C0-4-cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4-; em que X12 independentemente representa oxigênio ou um átomo de nitrogênio que é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4, cicloalquila C3-6, -CO-O-alquila C1-4 ou alcóxi C1-3-alquila C2-4; -alquileno C2-4-X13-alquileno C1-4-; em que X13 representa -NH-CO- e em que o dito alquileno C2-4 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi;
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-alquileno C1-4-X14-alquileno C1-4-; em que X14 representa -CO-NH-; -CO-alquenileno C2-6- ou -SO2-alquenileno C2-6-; ou -CO-fluoroalquileno C2-6-; • -L2-hidróxi; em que -L2- representa -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1-6-; em que nos grupos acima o dito alquileno C1-6 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi, fluoroalquila C1 ou -NRN21RN22 em que independentemente RN21 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN22 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH- alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2-6-, em que nos grupos acima o dito alquileno C2-6 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi, fluoroalquila C1 ou -NRN23RN24 em que independentemente RN23 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN24 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C0-4-cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4-, -CO- alquileno C0-4-cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4- ou -SO2-alquileno C0-4- cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4-; -alquileno C0-4-Cy2-alquileno C0-4-, -CO-alquileno C0-4- Cy2-alquileno C0-4- ou -SO2-alquileno C0-4-Cy2-alquileno C0-4-; em que Cy2 independentemente representa um grupo heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no anel ou um átomo de nitrogênio no anel; em que o dito nitrogênio no anel, no caso tem uma valência livre, é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-4-(O-alquileno C2-4)p- ou -CO-alquileno C1-4- (O-alquileno C2-4)p-; em que p independentemente representa o número inteiro 1 ou 2; -alquileno C2-4-X21-alquileno C2-4-; em que X21 representa
10 / 187 um átomo de nitrogênio que é não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4, cicloalquila C3-6 ou -CO-O-alquila C1-4; -CO-alquileno C1-4-X22-alquileno C2-4-, -CO-alquileno C1- 22 4-X -alquileno C1-4-cicloalquileno C3-6- ou -SO2-alquileno C1-4-X22-alquileno C2-4-; em que X22 representa um átomo de nitrogênio que é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4, cicloalquila C3-6 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-4-X23-alquileno C1-4-; em que X23 representa -NH-CO- e em que o dito alquileno C2-4 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi; -alquileno C1-4-X24-alquileno C2-4-; em que X24 representa -CO-NH- e em que o dito alquileno C2-4 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi; ou 3,4-dioxociclobut-1-eno-1,2-diíla; • -L3-O-RO31 em que RO31 é -alquila C1-4, -CO-alquila C1-4 ou - CO-alquenila C2-4; e -L3- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1- 6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2- 6-;
• -L4-NRN1RN2 em que independentemente RN1 é hidrogênio ou alquila C1-4; e RN2 é hidrogênio; alquila C1-4; fluoroalquila C1-3; cicloalquila C3-6; alcóxi C1-3-alquileno C2-4; -CO-alquila C1-4; -SO2-alquila C1- 4; ou -SO2-fluoroalquila C1; e -L4- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2-6-; ou -alquileno C0-4-Cy4-alquileno C0-4-, -CO-alquileno C0-4-
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Cy4-alquileno C0-4- ou -SO2-alquileno C0-4-Cy4-alquileno C0-4-; em que Cy4 independentemente representa um grupo heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no anel; • -L5-NRN3RN4 em que RN3 é hidrogênio, alquila C1-4 ou alcóxi C1-3-alquileno C2-4; e RN4 é -CO-O-alquila C1-4; -CO-NRN51RN52 em que RN51 e RN52 são independentemente selecionado de hidrogênio e alquila C1-4; ou - SO2-NRN53RN54 em que independentemente RN53 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN54 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-alquila C1-4; e -L5- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1- 6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2- 6-;
• -L6-N(RN61)-O-RO61 em que RN61 é hidrogênio, -CO-alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; e RO61 independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6 ou benzila; e -L6- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2-6-; • -L7-NRN5RN6 em que RN5 é hidrogênio ou alquila C1-4 (especialmente hidrogênio); RN6 é hidrogênio, alquila C1-4, -CO-alquila C1-4, fluoroalquila C1-3 ou cicloalquila C3-6 (especialmente hidrogênio); e -L7- independentemente representa -CO- ou -SO2-; • -L8-SO2-RS81 em que RS81 independentemente representa - alquila C1-6; fluoroalquila C1; hidróxi; -NRN81RN82 em que independentemente RN81 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN82 é hidrogênio, alquila C1-4, -CO-alquila C1-6; e -L8- independentemente representa -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-,
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-CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; • -L9-HET1, em que HET1 representa 5- ou heteroarila de 6 membros (especialmente pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila), em que o dito HET1 é independentemente não substituído ou mono- ou dissubstituído em que os substituintes são independentemente selecionados de alquila C1-4 (especialmente metila); halogênio; ciano; hidróxi; hidroximetila; -alquileno C0-2-Cy91-COORO91 em que RO91 é hidrogênio ou alquila C1-4 e em que Cy91 representa um grupo cicloalquileno C3-6; ou - alquileno C0-2-COORO92 em que RO92 é hidrogênio ou alquila C1-4; e -L9- independentemente representa -alquileno C0-6-, -CO-alquileno C0-6-, -SO2-alquileno C0-6-, -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; • -L10-heterociclila C4-6, em que o heterociclila C4-6 independentemente contém um ou dois heteroátomos no anel independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio; em que nos grupos acima o dito heterociclila C4-6 é independentemente não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído em que os substituintes são independentemente selecionados de: um ou dois substituintes oxo cada um ligados a um átomo de carbono do anel na posição alfa a um nitrogênio no átomo do anel (formando deste modo junto com o nitrogênio um grupo amida, ou, no caso um oxigênio no anel é adicionalmente adjacente, um grupo carbamato, ou, no caso, o segundo nitrogênio no anel é adicionalmente adjacente, um grupo ureia); e/ou dois substituintes metila ligados a um átomo de carbono do anel na posição alfa a um nitrogênio no átomo do anel ou um átomo de oxigênio no anel (formando deste modo junto com o nitrogênio um -C(CH3)2-
13 / 187 N- ou com o oxigênio um grupo -C(CH3)2-O-); e/ou dois substituintes oxo em um átomo do anel de enxofre do anel (formando deste modo um grupo -SO2-); e/ou alquila C1-4, alcóxi C1-3-alquila C2-4, fluoroalquila C2-3 ou - CO-alquila C1-4 ligado a um nitrogênio no átomo do anel tendo uma valência livre; e • -L10- independentemente representa -alquileno C0-6-, -CO-alquileno C0-6-, -SO2-alquileno C0-6-, -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; • -L11-ciano; em que -L11- representa -CO-alquileno C1-6-, - SO2-alquileno C1-6 ou -alquileno C0-6-; • -L12-NO2; em que -L12- representa -alquileno C2-6-; ou • -L13-alquila C1-4; em que -L13- representa -CO-, -CO-O- ou - SO2-.
[0011] Em uma submodalidade, a presente invenção especialmente se refere aos compostos da Fórmula (I) como definido na modalidade 1), em que o ligador L no grupo -L-R6 é como definido anteriormente (ou, mutatis mutandis, em qualquer uma das modalidades abaixo) em que o comprimento de tal ligador L (isto é, cada um dos grupos ligadores particulares -L1-, -L2-, - L3-, -L4-, -L5-, -L6-, -L7-, -L8-, -L9-, -L10-, -L11-, -L12- e -L13-) é tal que o grupo R6 é distanciado do átomo de nitrogênio ao qual L é ligado por no máximo 9 átomos (preferivelmente, este é distanciado por no máximo 5 átomos).
[0012] É entendido que os grupos de ligação no grupo -L-R6 (tal como -L1-, -L2-, -L3-, -L4-, -L5-, -L6-, -L7-, -L8-, -L9-, -L10-, -L11-, -L12- e - L13-) devem ser lidos da esquerda pra direita: por exemplo, um grupo ligador -CO-alquileno C0-6- é ligado ao resto da molécula na parte do grupo -CO- do dito ligador.
[0013] Os compostos das fórmulas (I), (II) e (III) podem conter um ou
14 / 187 mais centros estereogênicos assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos, que são permitidos estar presentes em (R)- bem como a configuração (S). Os compostos das fórmulas (I), (II) e (III) também podem abranger os compostos com uma ou mais ligações duplas que são deixadas estar presentes em Z- bem como a configuração E e/ou compostos com substituintes em um sistema de anéis que são permitidos estar presentes, com relação uns aos outros, na configuração tanto cis- quanto trans-. Os compostos das fórmulas (I), (II) e (III) podem, deste modo, estar presentes como misturas de estereoisômeros ou preferivelmente como estereoisômeros puros. As misturas de estereoisômeros podem ser separadas de uma maneira conhecida a uma pessoa habilitada na técnica.
[0014] No caso de um composto particular (ou estrutura genérica) é designado como enantiômero (R)- ou (S)-, tal designação deve ser entendida como se referindo ao respectivo composto (ou estrutura genérica) na forma enantiomérica enriquecida essencialmente pura. Do mesmo modo, no caso de um centro assimétrico específico em um composto ser designado como estando na configuração (R)- ou (S)- ou como estando em uma certa configuração relativa, tal designação deve ser entendida como se referindo ao composto que está na forma enriquecida, de modo especial, essencialmente pura, com relação à respectiva configuração do dito centro assimétrico. Em analogia, as designações cis- ou trans devem ser entendidas como se referindo ao respectivo estereoisômero da respectiva configuração relativa na forma enriquecida, de modo especial, essencialmente pura. Do mesmo modo, no caso de um particular composto (ou estrutura genérica) ser designado como estereoisômero Z- ou E- (ou no caso de uma ligação dupla específica em um composto ser designada como sendo na configuração Z- ou E-), tal designação deve ser entendida como se referindo ao respectivo composto (ou estrutura genérica) na forma enriquecida, de modo especial, essencialmente pura (ou ao composto que está na forma enriquecida, de modo especial,
15 / 187 essencialmente pura com relação à respectiva configuração da ligação dupla).
[0015] O termo “enriquecido”, quando usado no contexto dos estereoisômeros, deve ser entendido no contexto da presente invenção significar que o respectivo estereoisômero está presente em uma razão de pelo menos 70:30, especialmente de pelo menos 90:10 (isto é, em uma pureza de pelo menos 70% em peso, especialmente de pelo menos 90% em peso), com relação ao respectivo outro estereoisômero/a totalidade dos respectivos outros estereoisômeros.
[0016] O termo “essencialmente puro”, quando usado no contexto dos estereoisômeros, deve ser entendido no contexto da presente invenção significar que o respectivo estereoisômero está presente em uma pureza de pelo menos 95% em peso, especialmente de pelo menos 99% em peso, com relação ao respectivo outro estereoisômero/a totalidade dos respectivos outros estereoisômeros.
[0017] A presente invenção também inclui compostos isotopicamente rotulados, especialmente rotulados com 2H (deutério) da Fórmula (I) de acordo com as modalidades de 1) a 36), cujos compostos são idênticos aos compostos da Fórmula (I) exceto que um ou mais átomos foram cada um substituídos por um átomo tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica geralmente encontrada na natureza. Os 2 compostos isotopicamente rotulados, especialmente rotulados com H (deutério) das fórmulas (I), (II) e (III) e sais destes estão dentro do escopo da presente invenção. A substituição do hidrogênio com o isótopo mais pesado 2 H (deutério) pode levar a uma maior estabilidade metabólica, resultando, por exemplo em uma meia vida in vivo aumentada ou requerimentos de dosagem reduzidos ou pode levar à inibição reduzida das enzimas escitocromo P450, resultando, por exemplo, em um perfil de segurança melhorado. Em uma modalidade da invenção, os compostos das fórmulas (I), (II) e (III) não são isotopicamente rotulados ou estes são apenas rotulados com um ou mais
16 / 187 átomos de deutério. Em uma submodalidade, os compostos das fórmulas (I), (II) e (III) não são isotopicamente rotulados. Os compostos isotopicamente rotulados das fórmulas (I), (II) e (III) podem ser preparados em analogia aos métodos descritos em seguida, mas usando a variação isotópica apropriada de reagentes adequados ou materiais de partida.
[0018] Neste pedido de patente, uma ligação desenhada com uma linha ondulada ou com uma linha pontilhada mostra o ponto de ligação do radical desenhado. Por exemplo, o radical ou é um grupo 1H-pirrol-1-ila.
[0019] Sempre que um substituinte R5 é designado estar em uma posição específica da porção fenila à qual este é ligado, é entendido que o ponto de ligação do substituinte R4 é considerado a posição 2 da dita porção fenila.
[0020] Em alguns casos, os compostos das fórmulas (I), (II) e (III) podem conter formas tautoméricas. Tais formas tautoméricas são abrangidas no escopo da presente invenção. Caso existam formas tautoméricas de um certo resíduo e somente uma forma de tal resíduo é divulgada ou definida, a(s) outra(s) forma(s) tautomérica(s) são entendidas ser abrangidas em tal resíduo divulgado. Por exemplo, o grupo 3-hidróxi-1H-pirazol-4-ila deve ser entendido como também abrangendo sua forma tautomérica 3-oxo-2,3-di- hidro-1H-pirazol-4-ila. Do mesmo modo, o grupo 3-hidróxi-1H-pirazol-5-ila deve ser entendido como também abrangendo sua forma tautomérica 3-oxo- 2,3-di-hidro-1H-pirazol-5-ila; o grupo 3-hidróxi-1H-1,2,4-triazol-5-ila deve ser entendido como também abrangendo suas formas tautoméricas 3-hidróxi- 4H-1,2,4-triazol-5-ila, 3-hidróxi-3H-1,2,4-triazol-5-ila, bem como 3-oxo-2,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-5-ila e 3-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-5-ila; o grupo 3-hidroxiisoxazol-5-ila deve ser entendido como também abrangendo
17 / 187 sua forma tautomérica 3-oxo-2,3-di-hidroisoxazol-5-ila; o grupo 5-hidróxi- [1,2,4]oxadiazol-3-ila deve ser entendido como também abrangendo sua forma tautomérica 5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ila e o grupo 5- hidróxi-[1,3,4]oxadiazol-2-ila deve ser entendido como também abrangendo sua forma tautomérica 5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-ila; o grupo 4- oxo-4,5-di-hidro-oxazol-2-ila deve ser entendido como também abrangendo sua forma tautomérica 4-hidróxi-oxazol-2-ila; o grupo 2,4-dioxoimidazolidin- 1-ila deve ser entendido como também abrangendo sua forma tautomérica 2,4-di-hidróxi-imidazol-1-ila; e o grupo 2,5-dioxoimidazolidin-1-ila deve ser entendido como também abrangendo sua forma tautomérica 2,5-di-hidróxi- imidazol-1-ila.
[0021] Onde a forma plural é usada para os compostos, sais, composições farmacêuticas, doenças e outros, esta é intencionada significar também um composto único, sal ou outros.
[0022] Qualquer referência aos compostos das fórmulas (I), (II) e (III) de acordo com as modalidades 1) a 36) deve ser entendida como também se referindo aos sais (e especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos, como apropriado e expediente.
[0023] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere aos sais que retém a atividade biológica desejada do composto objeto e apresenta efeitos toxicológicos indesejados mínimos. Tais sais incluem ácido inorgânico ou orgânico e/ou sais de adição de base dependendo da presença de grupos básicos ou ácidos no composto objeto. Para referência, ver, por exemplo “Handbook of Phramaceutical Salts. Properties, Selection and Use.”, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; e “Pharmaceutical Salts and Co-crystals”, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
[0024] As definições aqui providas são intencionadas aplicar uniformemente aos compostos das fórmulas (I), (II) e (III), como definido em
18 / 187 qualquer uma das modalidades de 1) a 33), e, mutatis mutandis, por todo a descrição e reivindicações a menos que uma definição de outro modo expressamente determinada forneça uma definição mais ampla ou mais estreita. É bem entendido que uma definição ou definição preferida de um termo defina e possa substituir o respectivo termo independentemente de (e em combinação com) qualquer definição ou definição preferida de qualquer ou todos os outros termos como aqui definido.
[0025] Se um substituinte é indicado como opcional, é entendido que tal substituinte pode estar ausente (isto é, o respectivo resíduo não é substituído com relação a tal substituinte opcional), em que caso todas as posições tendo uma valência livre (à qual tal substituinte opcional pode ter sido ligado a; tal como, por exemplo, em um anel aromático, os átomos de carbono dos anéis e/ou os átomos do anel de nitrogênio tendo uma valência livre) são substituídos com hidrogênio onde apropriado. Do mesmo modo, caso o termo “opcionalmente” seja usado no contexto do(s) heteroátomo(s) (anel), o termo significa que o(s) respectivo(s) heteroátomo(s) opcional(s) ou outros, são ausentes (isto é, uma certa porção não contém heteroátomo(s)/é um carbociclo/ou outros) ou o(s) respectivo(s) heteroátomo(s) opcional(is) ou outros, estão presente como explicitamente definido.
[0026] O termo “halogênio” significa flúor, cloro ou bromo, preferivelmente flúor ou cloro.
[0027] O termo “alquila”, usado sozinho ou em combinação, se refere a um grupo de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada contendo de um a seis átomos de carbono. O termo “alquila Cx-y” (x e y cada um sendo um número inteiro), se refere a um grupo alquila como definido antes, contendo de x a y átomos de carbono. Por exemplo um grupo alquila C1-6 contém de um a seis átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquilas são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, 3-metil-butila, 2,2-dimetil-propila e 3,3-dimetil-butila. Para evitar dúvidas, caso um grupo
19 / 187 seja indicado como, por exemplo, propila ou butila, este é intencionado ser n- propila, respectivamente n-butila. São preferidos metila e etila. O mais preferido é metila.
[0028] O termo “-alquileno Cx-y-”, usado sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquila bivalentemente ligado como anteriormente definido contendo x a y átomos de carbono. O termo “-alquileno C0-y-” se refere a uma ligação direta ou a um -alquileno (C1-y)- como definido antes. Preferivelmente, os pontos de ligação de um grupo -alquileno C1-y estão em um arranjo 1,1-diíla, em 1,2-diíla ou em 1,3-diíla. Preferivelmente, os pontos de ligação de um grupo -alquileno C2-y são em um arranjo 1,2-diíla ou 1,3- diíla. Caso um grupo alquileno C0-y seja usado em combinação com um outro substituinte, o termo significa que o dito substituinte seja ligado através de um grupo alquileno C1-y para o resto da molécula ou seja diretamente ligado ao resto da molécula (isto é, um grupo alquileno C0 representa uma ligação direta ligando o dito substituinte ao restante da molécula). O grupo alquileno -C2H4- se refere a -CH2-CH2- se não explicitamente indicado de outra maneira. Os Exemplos de grupos -alquileno C0-4- são notavelmente metileno, etileno e propano-1,3-diíla. Exemplos de grupos -alquileno C0-6- são notavelmente metileno, etileno, propano-1,3-diíla e 3-metilbutano-1,3-diíla (especialmente metileno, etileno e propano-1,3-diíla). Os exemplos de grupos -alquileno C1-6- são notavelmente metileno, etileno, etano-1,1-diíla, propano-1,3-diíla, propano-1,2-diíla, propano-2,2-diíla, 2-metilpropano-1,2-diíla, 2- metilpropano-1,1-diíla, 2,2-dimetilpropano-1,3-diíla, butano-1,4-diíla, 3- metilbutano-1,3-diíla e 4-metilpentano-1,4-diíla. Os exemplos de grupos - alquileno C1-4- são notavelmente metileno, etileno, propano-2,2-diíla e 2- metilpropano-1,2-diíla (especialmente metileno). Os exemplos de grupos - alquileno C2-6- são notavelmente etileno, propano-1,3-diíla, propano-1,2-diíla, 2,2-dimetilpropano-1,3-diíla, 2-metilpropano-1,2-diíla, 3-metilbutano-1,3- diíla e 4-metilpentano-1,4-diíla (mais preferivelmente etileno, propano-1,3-
20 / 187 diíla, propano-1,2-diíla, 2-metilpropano-1,2-diíla, 3-metilbutano-1,3-diíla e 4- metilpentano-1,4-diíla). Os exemplos de grupos -alquileno C2-4- são notavelmente etileno, propano-1,2-diíla e propano-1,3-diíla.
[0029] Um exemplo de um grupo -L2-hidróxi em que -L2- representa alquileno C2-6 que é monossubstituído com hidróxi é 2,3-di-hidroxipropila.
[0030] O termo “alquenila”, usado sozinho ou em combinação, se refere a uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada contendo de dois a cinco átomos de carbono e uma ligação dupla de carbono-carbono. O termo “alquenila Cx-y” (x e y cada um sendo um número inteiro), se refere a um grupo alquenila como definido antes contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo um grupo alquenila C2-5 contém de dois a cinco átomos de carbono. Um exemplo de grupo alquenila é notavelmente prop-1-en-2-ila.
[0031] O termo “-alquenileno Cx-y-”, usado sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquenila bivalentemente ligado como definido antes contendo x a y átomos de carbono. Os exemplos de grupos - alquenileno C2-6- são notavelmente eten-1,2-diíla, prop-1-en-2,3-diíla e prop- 1-en-1,3-diíla.
[0032] O termo “fluoroalquila”, usado sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquila como definido antes contendo de um a três átomos de carbono em que um ou mais (e possivelmente todos) os átomos de hidrogênio foram substituídos com flúor. O termo “fluoroalquila Cx-y” (x e y cada um sendo um número inteiro) se refere a um grupo fluoroalquila como definido antes contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo um grupo fluoroalquila C1-3 contém de um a três átomos de carbono em que de um a sete átomos de hidrogênio foram substituídos com flúor. Os exemplos representativos de grupos fluoroalquila incluem trifluorometila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila e 2,2,2-trifluoroetila. São preferidos os grupos fluoroalquila C1 tais como trifluorometila.
[0033] O termo “fluoroalcóxi”, usado sozinho ou em combinação, se
21 / 187 refere a um grupo alcóxi como definido antes contendo e um a três átomos de carbono em que um ou mais (e possivelmente todos) os átomos de hidrogênio foram substituídos com flúor. O termo “fluoroalcóxi Cx-y” (x e y cada um sendo um número inteiro) se refere a um grupo fluoroalcóxi como definido antes contendo de x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo fluoroalcóxi C1-3 contém de um a três átomos de carbono em que de um a sete átomos de hidrogênio foram substituídos com flúor. Os exemplos representativos de grupos fluoroalcóxi incluem trifluorometóxi, difluorometóxi, 2-fluoroetóxi, 2,2-difluoroetóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi. São preferidos os grupos fluoroalcóxi C1 tais como trifluorometóxi e difluorometóxi, bem como 2,2,2-trifluoroetóxi.
[0034] O termo “cicloalquila”, usado sozinho ou em combinação, se refere especialmente a um anel de hidrocarboneto saturado monocíclico ou a um fundido-, em ponte- ou espiro-bicíclico contendo de três a oito átomos de carbono. O termo “cicloalquila Cx-y” (x e y cada um sendo um número inteiro), se refere a um grupo cicloalquila como definido antes contendo de x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo cicloalquila C3-6 contém de três a seis átomos de carbono. Os exemplos de grupos cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila, bem como como o grupo biciclo[1,1,1]pentano bicíclico. São preferidos ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila; especialmente ciclopropila.
[0035] O termo “cicloalquila Cx-y opcionalmente contendo um átomo de oxigênio no anel” se refere a um grupo cicloalquila como definido antes contendo de x a y átomos de carbono, em que um átomo de carbono do anel do dito cicloalquila Cx-y pode ser substituído por um átomo de oxigênio. Tais grupos não são substituídos ou substituídos como explicitamente definido. Os exemplos são especialmente os grupos cicloalquila C3-6 ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila; bem como oxetanila, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropiranila. Um “cicloalquila C3-6, em que o dito cicloalquila C3-6
22 / 187 contém um átomo de oxigênio no anel” particular é tetra-hidro-2H-piran-4-ila.
[0036] O termo “-cicloalquileno Cx-y-”, usado sozinho ou em combinação, se refere ao grupo cicloalquila bivalentemente ligado como definido antes de conter de x a o y átomos de carbono. Preferivelmente, os pontos de ligação de qualquer grupo cicloalquila bivalentemente ligado estão em um arranjo de 1,1-diíla ou 1,2-diíla. Um exemplo de um grupo - cicloalquileno C3-6- é notavelmente ciclopropano-1,1-diíla. Os exemplos de grupos -cicloalquileno C3-8- são notavelmente ciclopropano-1,1-diíla, ciclopropano-1,2-diíla, ciclobutano-1,1-diíla, biciclo[1,1,1]pentano-1,3-diíla, ciclo-hexano-1,3-diíla e ciclo-hexano-1,4-diíla (especialmente ciclopropano- 1,1-diíla, ciclopropano-1,2-diíla e ciclobutano-1,1-diíla).
[0037] O termo “alcóxi”, usado sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquila-O- em que o grupo alquila é como definido antes. O termo “alcóxi Cx-y” (x e y cada um sendo um número inteiro) se refere a um grupo alcóxi como definido antes contendo de x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo alcóxi C1-4 significa um grupo da fórmula alquila C1-4-O- em que o termo “alquila C1-4” tem o significado previamente dado. Os exemplos de grupos alcóxi são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi. São preferidos etóxi e especialmente metóxi.
[0038] O termo “heterociclila”, usado sozinho ou em combinação e se não explicitamente definido de uma maneira mais ampla ou mais estreita, se refere a um anel de hidrocarboneto monocíclico não aromático saturado ou insaturado contendo um ou dois heteroátomos no anel independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio (especialmente um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio, dois átomos de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio). O termo “heterociclila Cx-y” se refere a tal heterociclo contendo x a y átomos do anel. Os exemplos de grupos heterociclila como usados no grupo
23 / 187 -L10-heterociclila C4-6 são notavelmente oxetan-3-ila, tietano-3-ila, imidazolidin-1-ila, 4,5-diidrooxazol-2-ila, 1,3-dioxolan-4-ila, piperidin-4-ila, piperazin-1-ila, piperazin-2-ila, morfolin-3-ila, morfolin-4-ila e morfolin-2- ila. O grupo heterociclila não é substituído ou é substituído como explicitamente definido.
[0039] O termo “-heterocicloalquileno Cx-y-”, usado sozinho ou em combinação, se refere a um grupo heterociclila bivalentemente ligado como definido antes contendo de x a y átomos no anel. Os Exemplos de heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no anel ou contendo um átomo de nitrogênio no anel como usado nos grupos Cy1, Cy2, e, mutatis mutandis, Cy4 são notavelmente os grupos contendo nitrogênio azetidin-1,3-diíla, azetidin-3,3-diíla, pirrolidino-2,4-diíla, piperidino-1,4-diíla e piperidin-4,4-diíla; e os grupos oxetan-3,3-diíla contendo oxigênio, tetra- hidrofuran-3,3-diíla e tetra-hidro-2H-piran-4,4-diíla.
[0040] O termo “heteroarila”, usado sozinho ou em combinação, significa um anel aromático de 5- a 10 membros monocíclico ou bicíclico contendo de um até no máximo quatro heteroátomos, cada um independentemente selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Os exemplos de tais grupos heteroarila são furanila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, indolila, isoindolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotiofenila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, benzotriazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, quinolinila, isoquinolinila, naftiridinila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, pirrolopiridinila, pirazolopiridinila, pirazolopirimidinila, pirrolopirazinila, imidazopiridinila, imidazopiridazinila e imidazotiazolila. Os grupos heteroarila acima mencionados não são substituídos ou são substituídos como explicitamente definido. Para o
24 / 187 substituinte Ar1 representando “heteroarila de 6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio”, o termo significa os respectivos grupos de 6 membros acima mencionados; especialmente piridinila ou pirazinila; em particular, piridin-2-ila, piridin-4-ila ou pirazin-2-ila. Para o substituinte HET1 representando “5- ou heteroarila de 6 membros”, o termo significa os grupos de 5- ou 6- membros acima mencionados. Notavelmente, o termo se refere a um heteroarila de 5 membros contendo de um a quatro heteroátomos, tais como, especialmente furanila, imidazolila, pirrolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, triazolila ou tetrazolila; ou a heteroarila de 6 membros contendo de um ou dois átomos de nitrogênio; tais como especialmente pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou piridinila. Os exemplos particulares de heteroarila de 5 membros como usado para HET1 são furan-2- ila, 1H-imidazol-2-ila, 1H-imidazol-4-ila, 1H-pirrol-2-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol-4-ila, 1H-pirazol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 1H-1,2,3-triazol-4-ila, 4H-1,2,4- triazol-4-ila, 1H-1,2,4-triazol-5-ila, 1H-tetrazol-1-ila e 1H-tetrazol-5-ila; e além dos 1H-1,2,3-triazol-1-ila e 2H-tetrazol-2-ila acima listados. Os exemplos particulares de heteroarila de 6 membros como usado para HET1 são pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, piridin-2-ila, piridin-4-ila, piridin-3-ila, piridazin-3-ila e pirazin-2-ila.
[0041] Para evitar dúvidas, alguns grupos tendo formas tautoméricas que podem ser consideradas predominantemente aromáticas (tais como por exemplo, 3-hidróxi-isoxazolila, 5-hidróxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ila, 3-hidróxi- [1,2,4]oxadiazol-5-ila, 3-hidróxi-1H-pirazol-4-ila ou grupos 2-hidróxi- [1,3,4]oxadiazolila) são aqui definidos como grupos heteroarila HET1, mesmo se suas formas mencionados tautoméricas (3-oxo-2,3-di-hidro-2H- isoxazolila, respectivamente, 5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ila, 3- oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ila, 3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-ila, 2-oxo-2,3-di-hidro-3H-[1,3,4]oxadiazolila) também podem ser consideradas
25 / 187 como um grupo heterociclila não aromático. Do mesmo modo, alguns grupos tendo formas tautoméricas que podem ser consideradas predominantemente não aromáticas (tais como 2,4-dioxoimidazolidin-1-ila, 4-oxo-4,5-di-hidro- oxazol-2-ila) como definido para o substituinte -L10-heterociclila C4-6, são aqui definidos como não sendo parte dos grupos heteroarila substituído como definido for HET1, mesmo se sua forma tautomérica correspondente (4- hidróxi-oxazol-2-ila, respectivamente, 2,4-di-hidróxi-imidazol-1-ila), também pode ser considerada como um grupo heteroarila HET1. É entendido que os tautômeros correspondentes são abrangidos no respectivo escopo -L9-HET1, respectivamente, -L10-heterociclila C4-6 como definido.
[0042] O termo “ciano” se refere a um grupo -CN.
[0043] O termo “oxo” se refere a um grupo =O que é preferivelmente ligado a uma cadeia ou anel de carbono ou átomo de enxofre como por exemplo em um grupo carbonila -(CO)- ou um grupo sulfonila -(SO2)-.
[0044] Sempre que a palavra “entre” é usada para descrever uma faixa numérica, deve ser entendido que os pontos finais da faixa indicada estão explicitamente incluídos na faixa. Por exemplo: se uma faixa de temperatura é descrita ser entre 40ºC e 80ºC, isto significa que os pontos finais 40ºC e 80ºC são incluídos na faixa; ou se uma variável é definida como sendo um número inteiro entre 1 e 4, isto significa que a variável é o número inteiro 1, 2, 3 ou 4.
[0045] A menos que seja usado em relação às temperaturas, o termo “cerca de” colocado antes de um valor numérico “X” se refere no presente pedido a um intervalo que se estende de X menos 10% de X a X mais 10% de X e preferivelmente a um intervalo que se estende de X menos 5% de X a X mais 5% de X. No caso particular das temperaturas, o termo “cerca de” colocado antes de uma temperatura “Y” se refere no presente pedido a um intervalo que se estende da temperatura Y menos 10ºC a Y mais 10ºC e preferivelmente a um intervalo que se estende de Y menos 5ºC a Y mais 5ºC. Além disso, o termo “temperatura ambiente” como aqui usado se refere a uma
26 / 187 temperatura de cerca de 25°C.
[0046] Outras modalidades da invenção são apresentadas em seguida: 2) Uma segunda modalidade se refere aos compostos de acordo com modalidade 1), em que R1 é hidrogênio.
[0047] 3) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com a modalidade 1), em que R1 é flúor.
[0048] 4) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 3), em que R2 é hidrogênio, cloro, metila, etila, metóxi ou etóxi.
[0049] 5) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 3), em que
[0050] W representa N, Z representa CH; e R2 é hidrogênio, metila, metóxi ou etóxi (especialmente metila); ou
[0051] Z representa N, W representa CH; e R2 é cloro, bromo, metila ou metóxi (especialmente cloro).
[0052] 6) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 5), em que R3 é metóxi, isopropóxi ou difluorometóxi (especialmente metóxi ou difluorometóxi).
[0053] 7) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 5), em que R3 é alcóxi C1-3 (notavelmente metóxi, isopropóxi, especialmente metóxi).
[0054] 8) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 5), em que R3 é fluoroalcóxi C1-3 (especialmente difluorometóxi).
[0055] 9) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com modalidade 1), em que o fragmento:
27 / 187 representa: em que R1 é hidrogênio ou flúor (especialmente hidrogênio); R2 é hidrogênio, cloro, metila, etila, metóxi ou etóxi (especialmente metila); e R3 é alcóxi C1-3 (especialmente metóxi, isopropóxi) ou fluoroalcóxi C1-3 (especialmente difluorometóxi); ou em que R1 é hidrogênio; R2 é halogênio (especialmente cloro), metila ou metóxi; e R3 é alcóxi C1-3 (especialmente metóxi) ou fluoroalcóxi C1-3 (especialmente difluorometóxi).
[0056] 10) Uma outra modalidade diz respeito aos compostos de acordo com modalidade 1), em que o fragmento: representa:
28 / 187 em que R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio, metila, metóxi (especialmente metila); e R3 é alcóxi C1-3 (especialmente metóxi) ou fluoroalcóxi C1-3 (especialmente difluorometóxi); ou em que R1 é hidrogênio; R2 é halogênio (especialmente cloro); e R3 é metóxi ou difluorometóxi.
[0057] 11) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com modalidade 1), em que o fragmento: representa um anel independentemente selecionado dos seguintes grupos A) ou B): A) , , , , , ou ; especialmente ; B)
29 / 187
F F O
N , Br , ou ; especialmente ; em que cada um dos grupos A) e B) acima formam uma submodalidade particular.
[0058] 12) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 11), em que AR1 representa fenila [em que é entendido que o dito fenila é substituído com R4 e R5 como explicitamente definido].
[0059] 13) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 11), em que AR1 representa um heteroarila de 6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio (especialmente piridinila, pirimidinila ou pirazinila; em particular piridin-2- ila, piridin-4-ila ou pirazin-2-ila) [em que é entendido que o dito heteroarila é substituído com R4 e R5 como explicitamente definido].
[0060] 14) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 13) [especialmente de acordo com a modalidade 12)], em que R4 é n-propila, isopropila ou cicloalquila C3-6 monocíclica (especialmente ciclobutila ou ciclopentila).
[0061] 15) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 13) [especialmente de acordo com as modalidades 12) ou 13]], em que R4 é n-propila, isopropila.
[0062] 16) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 13) [especialmente de acordo com a modalidade 12)], em que R4 é cicloalquila C3-6 monocíclico (especialmente
30 / 187 ciclobutila, ciclopentila).
[0063] 17) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 16), em que R5 representa hidrogênio, flúor ou metila (notavelmente hidrogênio ou flúor na posição 5 ou 6 da porção fenila ou metila na posição 5 da porção fenila; especialmente hidrogênio ou flúor na posição 5 ou 6 da porção fenila).
[0064] 18) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 16), em que R5 representa hidrogênio.
[0065] 19) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 11), em que o fragmento: representa um anel independentemente selecionado dos seguintes grupos A) ou B): A) ; ; ; ; ; ; ; ; ou ; especialmente ; B) ; ; ou ; em que cada um dos grupos A) e B) acima formam uma
31 / 187 submodalidade particular.
[0066] 20) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 19), em que m e n ambos são 1 ou m e n ambos são 2.
[0067] 21) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 19), em que m e n são ambos 1.
[0068] 22) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 21), em que o grupo -L-R6 representa • hidrogênio; • -L1-CO-RC11 em que RC11 independentemente representa hidróxi; -O-benzila; -O-alquila C1-6; fluoroalquila C1; ou -NRN11RN12; em que independentemente RN11 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN12 é hidrogênio, alquila C1-4, -SO2-alquila C1-6 ou -O-RO11, em que RO11 independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6 ou benzila; e -L1- independentemente representa -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1- 6-; em que nos grupos acima o dito alquileno C1-6 é independentemente monossubstituído com hidróxi, alcóxi C1-3, -O-CO-alquila C1-4 ou -NRN13RN14; em que independentemente RN13 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN14 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C2-6- ou -SO2-alquileno C2- 6-; em que nos grupos acima, o dito alquileno C2-6 é independentemente dissubstituído em que os substituintes são independentemente selecionados de hidróxi e -NRN15RN16; em que independentemente RN15 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN16 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -CO-
32 / 187 alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -SO2-alquileno C0-4- cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -CO-NH-alquileno C0-4-cicloalquileno C3- 8-alquileno C0-4- ou -CO-O-alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-; -alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-, -CO-alquileno C0-4- Cy1-alquileno C0-4-, -CO-O-alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-, -CO-NH- alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-, -SO2-alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4- ou -SO2-NH-alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-; em que Cy1 independentemente representa um heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no anel ou um átomo de nitrogênio no anel, em que o dito nitrogênio no anel, caso tenha uma valência livre, é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-4-O-alquileno C2-4-O-alquileno C1-4- ou -CO- alquileno C1-4-O-alquileno C2-4-O-alquileno C1-4-; -alquileno C2-4-X11-alquileno C1-4-, -CO-O-alquileno C2-4- X11-alquileno C1-4-, -CO-NH-alquileno C2-4-X11-alquileno C1-4- ou -SO2-NH- alquileno C2-4-X11-alquileno C1-4-; em que X11 independentemente representa oxigênio ou um átomo de nitrogênio que é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4, cicloalquila C3-6 ou -CO-O-alquila C1-4; -CO-alquileno C1-4-X12-alquileno C1-4-, -SO2-alquileno C1- 12 4-X -alquileno C1-4- ou -CO-alquileno C1-4-X12-alquileno C0-4-cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4-; em que X12 independentemente representa oxigênio ou um átomo de nitrogênio que é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4, cicloalquila C3-6 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-4-X13-alquileno C1-4-; em que X13 representa -NH-CO- e em que o dito alquileno C2-4 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi; -alquileno C1-4-X14-alquileno C1-4-; em que X14 representa -CO-NH-; -CO-alquenileno C2-6- ou -SO2-alquenileno C2-6-; ou
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-CO-fluoroalquileno C2-6-; • -L2-hidróxi; em que -L2- representa -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1-6-; em que nos grupos acima o dito alquileno C1-6 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi, fluoroalquila C1 ou -NRN21RN22 em que independentemente RN21 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN22 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH- alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2-6-, em que nos grupos acima o dito alquileno C2-6 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi, fluoroalquila C1 ou -NRN23RN24 em que independentemente RN23 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN24 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C0-4-cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4-, -CO- alquileno C0-4-cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4- ou -SO2-alquileno C0-4- cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4-; -alquileno C0-4-Cy2-alquileno C0-4-, -CO-alquileno C0-4- Cy2-alquileno C0-4- ou -SO2-alquileno C0-4-Cy2-alquileno C0-4-; em que Cy2 independentemente representa um grupo heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no anel ou um átomo de nitrogênio no anel; em que o dito nitrogênio no anel, caso este tenha uma valência livre, é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4 ou - CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-4-(O-alquileno C2-4)p- ou -CO-alquileno C1-4- (O-alquileno C2-4)p-; em que p independentemente representa o número inteiro 1 ou 2; -alquileno C2-4-X21-alquileno C2-4-; em que X21 representa um átomo de nitrogênio que é não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4, cicloalquila C3-6 ou -CO-O-alquila C1-4;
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-CO-alquileno C1-4-X22-alquileno C2-4-, -CO-alquileno C1- 22 4-X -alquileno C1-4-cicloalquileno C3-6- ou -SO2-alquileno C1-4-X22-alquileno C2-4-; em que X22 representa um átomo de nitrogênio que é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4, cicloalquila C3-6 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-4-X23-alquileno C1-4-; em que X23 representa -NH-CO- e em que o dito alquileno C2-4 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi; -alquileno C1-4-X24-alquileno C2-4-; em que X24 representa -CO-NH- e em que o dito alquileno C2-4 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi; • -L3-O-RO31 em que RO31 é -CO-alquila C1-4 ou -CO-alquenila C2-4; e -L3- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1- 6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2- 6-;
• -L4-NRN1RN2 em que independentemente RN1 é hidrogênio ou alquila C1-4; e RN2 é hidrogênio; alquila C1-4; fluoroalquila C1-3; cicloalquila C3-6; alcóxi C1-3-alquileno C2-4; -CO-alquila C1-4; -SO2-alquila C1- 4; ou -SO2-fluoroalquila C1; e -L4- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2-6-; ou -alquileno C0-4-Cy4-alquileno C0-4-, -CO-alquileno C0-4- Cy4-alquileno C0-4- ou -SO2-alquileno C0-4-Cy4-alquileno C0-4-; em que Cy4 independentemente representa um grupo heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no anel;
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• -L5-NRN3RN4 em que RN3 é hidrogênio, alquila C1-4 ou alcóxi C1-3-alquileno C2-4; e RN4 é -CO-O-alquila C1-4; -CO-NRN51RN52 em que RN51 e RN52 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-4; ou - SO2-NRN53RN54 em que independentemente RN53 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN54 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-alquila C1-4; e -L5- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1- 6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2- 6-;
• -L6-N(RN61)-O-RO61 em que RN61 é hidrogênio, -CO-alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; e RO61 independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6 ou benzila; e -L6- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2-6-; • -L7-NRN5RN6 em que RN5 é hidrogênio ou alquila C1-4 (especialmente hidrogênio); RN6 é hidrogênio, alquila C1-4, -CO-alquila C1-4, fluoroalquila C1-3 ou cicloalquila C3-6 (especialmente hidrogênio); e -L7- independentemente representa -CO- ou -SO2-; • -L8-SO2-RS81 em que RS81 independentemente representa - alquila C1-6; fluoroalquila C1; hidróxi; -NRN81RN82 em que independentemente RN81 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN82 é hidrogênio, alquila C1-4, -CO-alquila C1-6; e -L8- independentemente representa -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; • -L9-HET1, em que HET1 representa 5- ou heteroarila de 6 membros (especialmente pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila,
36 / 187 tetrazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila; tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila), em que o dito HET1 é independentemente não substituído ou mono- ou dissubstituído em que os substituintes são independentemente selecionados de alquila C1-4 (especialmente metila), halogênio, ciano, hidróxi, -alquileno C0-2-Cy91-COORO91 em que RO91 é hidrogênio ou alquila C1-4 e em que Cy91 representa um grupo cicloalquileno C3-6; ou -alquileno C0-2- COORO92 em que RO92 é hidrogênio ou alquila C1-4; e -L9- independentemente representa -alquileno C0-6-, -CO-alquileno C0-6-, -SO2-alquileno C0-6-, - CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; • -L10-heterociclila C4-6, em que o heterociclila C4-6 independentemente contém um ou dois heteroátomos no anel independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio; em que nos grupos acima o dito heterociclila C4-6 é independentemente não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído em que os substituintes são independentemente selecionados de: um ou dois substituintes oxo cada um ligado a um átomo de carbono do anel na posição alfa com relação a um nitrogênio no átomo do anel (formando deste modo junto com o nitrogênio um grupo amida, ou, caso um oxigênio no anel é adicionalmente adjacente, um grupo carbamato, ou, caso o segundo nitrogênio no anel esteja adicionalmente adjacente, um grupo ureia); e/ou dois substituintes metila ligados a um átomo de carbono do anel na posição alfa a um nitrogênio no átomo do anel ou um átomo de oxigênio no anel (formando deste modo juntos com o nitrogênio um grupo - C(CH3)2-N- ou com o oxigênio um -C(CH3)2-O-); e/ou dois substituintes oxo em um átomo do anel de enxofre do anel (formando deste modo um grupo -SO2-); e/ou
37 / 187 alquila C1-4, alcóxi C1-3-alquila C2-4, fluoroalquila C2-3 ou - CO-alquila C1-4 ligado a um nitrogênio no átomo do anel tendo uma valência livre; e -L10- independentemente representa -alquileno C0-6-, -CO-alquileno C0-6-, -SO2-alquileno C0-6-, -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; • -L11-ciano; em que -L11- representa -CO-alquileno C1-6-, - SO2-alquileno C1-6 ou -alquileno C0-6-; • -L12-NO2; em que -L12- representa -alquileno C2-6-; ou • -L13-alquila C1-4; em que -L13- representa -CO- ou -CO-O-.
[0069] 23) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 21), em que o grupo -L-R6 representa • hidrogênio; • -L1-CO-RC11 em que RC11 independentemente representa hidróxi; -O-benzila; -O-alquila C1-6; fluoroalquila C1; ou -NRN11RN12; em que independentemente RN11 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN12 é hidrogênio, alquila C1-4, -SO2-alquila C1-6 ou -O-RO11, em que RO11 independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6 ou benzila; e -L1- independentemente representa -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1- 6-; em que nos grupos acima o dito alquileno C1-6 é independentemente monossubstituído com hidróxi, alcóxi C1-3, -O-CO-alquila C1-4 ou - NRN13RN14; em que independentemente RN13 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN14 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C2-6- ou -SO2-alquileno C2- 6-; em que nos grupos acima o dito alquileno C2-6 é independentemente
38 / 187 dissubstituído em que os substituintes são independentemente selecionados de hidróxi e -NRN15RN16; em que independentemente RN15 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN16 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -CO- alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -SO2-alquileno C0-4- cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -CO-NH-alquileno C0-4-cicloalquileno C3- 8-alquileno C0-4- ou -CO-O-alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-; -alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-, -CO-alquileno C0-4- Cy1-alquileno C0-4-, -CO-O-alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-, -CO-NH- alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-, -SO2-alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4- ou -SO2-NH-alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-; em que Cy1 independentemente representa um heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no anel ou um átomo de nitrogênio no anel, em que o dito nitrogênio no anel, caso este tenha uma valência livre, é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -CO-alquileno C1-4-X12-alquileno C1-4-, -SO2-alquileno C1- 12 4-X -alquileno C1-4- ou -CO-alquileno C1-4-X12-alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-; em que X12 independentemente representa oxigênio ou um átomo de nitrogênio que é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4, cicloalquila C3-6, -CO-O-alquila C1-4 ou alcóxi C1-3-alquila C2-4; -alquileno C2-4-X13-alquileno C1-4-; em que X13 representa -NH-CO- e em que o dito alquileno C2-4 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi; -CO-alquenileno C2-6- ou -SO2-alquenileno C2-6-; ou -CO-fluoroalquileno C2-6-; • -L2-hidróxi; em que -L2- representa -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1-6-; em que nos grupos acima o dito alquileno C1-6 é independentemente não substituído ou
39 / 187 monossubstituído com hidróxi, fluoroalquila C1 ou -NRN21RN22 em que independentemente RN21 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN22 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH- alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2-6-, em que nos grupos acima o dito alquileno C2-6 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi, fluoroalquila C1 ou -NRN23RN24 em que independentemente RN23 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN24 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C0-4-cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4-, -CO- alquileno C0-4-cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4- ou -SO2-alquileno C0-4- cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4-; -alquileno C0-4-Cy2-alquileno C0-4-, -CO-alquileno C0-4- Cy2-alquileno C0-4- ou -SO2-alquileno C0-4-Cy2-alquileno C0-4-; em que Cy2 independentemente representa um grupo heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no anel ou um átomo de nitrogênio no anel; em que o dito nitrogênio no anel, caso tenha uma valência livre, é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -CO-alquileno C1-4-X22-alquileno C2-4-, -CO-alquileno C1- 22 4-X -alquileno C1-4-cicloalquileno C3-6- ou -SO2-alquileno C1-4-X22-alquileno C2-4-; em que X22 representa um átomo de nitrogênio que é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4, cicloalquila C3-6 ou -CO-O-alquila C1-4; ou -alquileno C2-4-X23-alquileno C1-4-; em que X23 representa -NH-CO- e em que o dito alquileno C2-4 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi; • -L4-NRN1RN2 em que independentemente RN1 é hidrogênio ou alquila C1-4; e RN2 é hidrogênio; alquila C1-4; fluoroalquila C1-3; cicloalquila C3-6; alcóxi C1-3-alquileno C2-4; -CO-alquila C1-4; -SO2-alquila C1-
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4; ou -SO2-fluoroalquila C1; e -L4- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2-6-; ou -alquileno C0-4-Cy4-alquileno C0-4-, -CO-alquileno C0-4- Cy4-alquileno C0-4- ou -SO2-alquileno C0-4-Cy4-alquileno C0-4-; em que Cy4 independentemente representa um grupo heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no anel; • -L5-NRN3RN4 em que RN3 é hidrogênio, alquila C1-4 ou alcóxi C1-3-alquileno C2-4; e RN4 é -CO-O-alquila C1-4; -CO-NRN51RN52 em que RN51 e RN52 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-4; ou - SO2-NRN53RN54 em que independentemente RN53 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN54 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-alquila C1-4; e -L5- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1- 6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2- 6-;
• -L6-N(RN61)-O-RO61 em que RN61 é hidrogênio, -CO-alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; e RO61 independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6 ou benzila; e -L6- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2-6-; • -L7-NRN5RN6 em que RN5 é hidrogênio ou alquila C1-4 (especialmente hidrogênio); RN6 é hidrogênio, alquila C1-4, -CO-alquila C1-4, fluoroalquila C1-3 ou cicloalquila C3-6 (especialmente hidrogênio); e -L7- independentemente representa -CO- ou -SO2-;
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• -L8-SO2-RS81 em que RS81 independentemente representa - alquila C1-6; fluoroalquila C1; hidróxi; -NRN81RN82 em que independentemente RN81 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN82 é hidrogênio, alquila C1-4, -CO-alquila C1-6; e -L8- independentemente representa -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; • -L9-HET1, em que HET1 representa 5- ou heteroarila de 6 membros (especialmente pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila; tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila), em que o dito HET1 é independentemente não substituído ou mono- ou dissubstituído em que os substituintes são independentemente selecionados de alquila C1-4 (especialmente metila); halogênio; ciano; hidróxi; hidroximetila; -alquileno C0-2-Cy91-COORO91 em que RO91 é hidrogênio ou alquila C1-4 e em que Cy91 representa um grupo cicloalquileno C3-6; ou - alquileno C0-2-COORO92 em que RO92 é hidrogênio ou alquila C1-4; e -L9- independentemente representa -alquileno C0-6-, -CO-alquileno C0-6-, -SO2-alquileno C0-6-, -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; • -L10-heterociclila C4-6, em que o heterociclila C4-6 independentemente contém um ou dois heteroátomos no anel independentemente selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio; em que nos grupos acima o dito heterociclila C4-6 é independentemente não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído em que os substituintes são independentemente selecionados de: um ou dois substituintes oxo cada um ligado a um átomo de carbono do anel na posição alfa a um nitrogênio no átomo do anel (formando deste modo junto com o nitrogênio um grupo amida, ou, caso um
42 / 187 oxigênio no anel esteja adicionalmente adjacente, um grupo carbamato, ou, caso um segundo nitrogênio no anel esteja adicionalmente adjacente, um grupo ureia); e/ou dois substituintes metila ligado a um átomo de carbono do anel na posição alfa a um nitrogênio no átomo do anel ou um átomo de oxigênio no anel (formando deste modo junto com o nitrogênio um -C(CH3)2- N- ou com o oxigênio um grupo -C(CH3)2-O-); e/ou dois substituintes oxo em um átomo do anel de enxofre do anel (formando deste modo um grupo -SO2-); e/ou alquila C1-4, alcóxi C1-3-alquila C2-4, fluoroalquila C2-3 ou - CO-alquila C1-4 ligado a um nitrogênio no átomo do anel tendo uma valência livre; e -L10- independentemente representa -alquileno C0-6- ou -CO-alquileno C0-6-; • -L11-ciano; em que -L11- representa -CO-alquileno C1-6-, - SO2-alquileno C1-6 ou -alquileno C0-6-; ou • -L13-alquila C1-4; em que -L13- representa -CO-, -CO-O ou - SO2. 24) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 21), em que o grupo -L-R6 representa • hidrogênio; • -L1-CO-RC11 em que RC11 independentemente representa hidróxi; -O-alquila C1-6; fluoroalquila C1; ou -NRN11RN12; em que independentemente RN11 é hidrogênio e RN12 é -SO2-alquila C1-6; e -L1- independentemente representa -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1-
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6-; em que nos grupos acima o dito alquileno C1-6 é independentemente monossubstituído com hidróxi; -alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -CO- alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -SO2-alquileno C0-4- cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4- ou -CO-O-alquileno C0-4-cicloalquileno C3- 8-alquileno C0-4-; -alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-, -CO-alquileno C0-4- Cy1-alquileno C0-4-, -CO-O-alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4- ou -SO2- alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-; em que Cy1 independentemente representa um heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no anel; -CO-alquileno C1-4-X12-alquileno C1-4-; em que X12 independentemente representa oxigênio ou um átomo de nitrogênio que é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4 ou cicloalquila C3-6; -CO-alquenileno C2-6- ou -SO2-alquenileno C2-6-; ou -CO-fluoroalquileno C2-6-; • -L2-hidróxi; em que -L2- representa -CO-alquileno C1-6-; em que o alquileno C1-6 é não substituído ou monossubstituído com fluoroalquila C1; -alquileno C2-6-, em que o alquileno C2-6 é não substituído ou monossubstituído com hidróxi; -alquileno C0-4-cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4- ou -CO- alquileno C0-4-cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4-; -alquileno C0-4-Cy2-alquileno C0-4- ou -CO-alquileno C0-4- Cy2-alquileno C0-4-; em que Cy2 independentemente representa um grupo heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no anel; -CO-alquileno C1-4-X22-alquileno C2-4-; em que X22 representa um átomo de nitrogênio que é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4 ou cicloalquila C3-6; ou
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-alquileno C2-4-X23-alquileno C1-4-; em que X23 representa -NH-CO- e em que o dito alquileno C2-4 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi; • -L4-NRN1RN2 em que independentemente RN1 é hidrogênio ou alquila C1-4; e RN2 é hidrogênio; alquila C1-4; fluoroalquila C1-3; cicloalquila C3-6; alcóxi C1-3-alquileno C2-4; -CO-alquila C1-4; -SO2-alquila C1- 4; ou -SO2-fluoroalquila C1; e -L4- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -L5-NRN3RN4 em que RN3 é hidrogênio ou alquila C1-4; e RN4 é -SO2- NRN53RN54 em que independentemente RN53 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN54 é hidrogênio ou alquila C1-4; e -L5- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1-6-; • -L6-N(RN61)-O-RO61 em que RN61 é -CO-alquila C1-4; e RO61 representa hidrogênio; e -L6- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-; • -L7-NRN5RN6 em que RN5 é hidrogênio ou alquila C1-4 (especialmente hidrogênio); RN6 é hidrogênio, alquila C1-4 ou cicloalquila C3-6; e -L7- independentemente representa -CO- ou -SO2-; • -L8-SO2-RS71 em que RS81 independentemente representa - alquila C1-6; fluoroalquila C1; hidróxi; -NRN81RN82 em que independentemente RN81 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN82 é hidrogênio, alquila C1-4, -CO-alquila C1-6; e -L8- independentemente representa -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1-
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6-;
• -L9-HET1, em que HET1 representa 5- ou heteroarila de 6 membros (especialmente pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila; tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila), em que o dito HET1 é independentemente não substituído ou mono- ou dissubstituído em que os substituintes são independentemente selecionados de alquila C1-4 (especialmente metila); halogênio; ciano; hidróxi; hidroximetila; -alquileno C0-2-Cy91-COORO91 em que RO91 é hidrogênio ou alquila C1-4 e em que Cy91 representa um grupo cicloalquileno C3-6; ou - alquileno C0-2-COORO92 em que RO92 é hidrogênio ou alquila C1-4; e -L9- independentemente representa -alquileno C0-6-, -CO-alquileno C0-6-, -SO2-alquileno C0-6- ou -CO-NH-alquileno C1-6-; • -L10-heterociclila C4-6, em que o heterociclila C4-6 independentemente contém um ou dois heteroátomos no anel independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio; em que nos grupos acima o dito heterociclila C4-6 é independentemente não substituído ou mono- ou dissubstituído em que os substituintes são independentemente selecionados de: um ou dois substituintes oxo cada um ligado a um átomo de carbono do anel na posição alfa a um nitrogênio no átomo do anel (formando deste modo junto com o nitrogênio um grupo amida, ou, caso um oxigênio no anel esteja adicionalmente adjacente, um grupo carbamato, ou, caso o segundo nitrogênio no anel esteja adicionalmente adjacente, um grupo ureia); e/ou dois substituintes oxo em um átomo do anel de enxofre do anel (formando deste modo um grupo -SO2-); e/ou alquila C1-4 ligado a um nitrogênio no átomo do anel tendo
46 / 187 uma valência livre; e -L10- independentemente representa -alquileno C0-6- ou -CO-alquileno C0-6-; • -L11-ciano; em que -L11- representa -alquileno C0-6-; ou • -L13-alquila C1-4; em que -L13- representa -CO-.
[0070] 25) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 21), em que o grupo -L-R6 representa • -L1-COOH; em que -L1- representa -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; -CO-alquileno C1-6-; em que o dito alquileno C1-6 é monossubstituído com hidróxi; -alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -CO- alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -SO2-alquileno C0-4- cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4- ou -CO-O-alquileno C0-4-cicloalquileno C3- 8-alquileno C0-4-; -CO-alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-; em que Cy1 independentemente representa um heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no anel; -CO-alquileno C1-4-X12-alquileno C1-4-; em que X12 independentemente representa um átomo de nitrogênio que é não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4; -CO-alquenileno C2-6- ou -SO2-alquenileno C2-6-; ou -CO-fluoroalquileno C2-6-; • -L2-hidróxi; em que -L2- representa -alquileno C2-6-, em que o alquileno C2-6 é não substituído ou monossubstituído com hidróxi; ou
47 / 187 -CO-alquileno C1-4-X22-alquileno C2-4-; em que X22 representa um átomo de nitrogênio que é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4 ou cicloalquila C3-6; • -L7-NRN5RN6 em que ambos RN5 são hidrogênio; RN6 é hidrogênio ou cicloalquila C3-6; e -L7- independentemente representa -CO- ou -SO2-; ou • -L9-HET1, em que HET1 representa 5- ou heteroarila de 6 membros selecionado de pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila; tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila [especialmente pirrolila, triazolila, tetrazolila, furanila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila], em que o dito HET1 é independentemente não substituído ou mono- ou dissubstituído em que os substituintes são independentemente selecionados de alquila C1-4 (especialmente metila); halogênio; ciano; hidróxi; hidroximetila; -alquileno C0-2-Cy91-COORO91 em que RO91 é hidrogênio ou alquila C1-4 e em que CY91 representa um grupo cicloalquileno C3-6; ou - alquileno C0-2-COORO92 em que RO92 é hidrogênio ou alquila C1-4; e -L9- independentemente representa -alquileno C0-6-, -CO-alquileno C0-6-.
[0071] 26) Uma outra modalidade se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 21), em que o grupo -L-R6 representa • -L1-COOH; e -L1- representa -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, *-CH2- CH2-C(CH3)2-, *-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-, *-CO-CH2-CH2-, *-CO-CH(CH3)- CH2-, *-CO-CH2-C(OH)(CH3)-, *-CO-CH2-CH2-CH2-, *-CO-CH2-C(CH3)2-,
48 / 187
*-CO-C(CH3)2-CH2-, *-SO2-CH2-, *-SO2-CH2-CH2-, *-SO2-CH2-CH2-CH2-, *-SO2-CH2-C(CH3)2-, *-CO-O-CH2-, *-CO-O-CH(CH3)-, *-CO-O-CH2- C(CH3)2-, *-CO-NH-C(CH3)2-CH2-, *-CO-NH-CH2-C(CH3)2-, *-CO-NH- CH2-CH2-C(CH3)2-, *-SO2-NH-CH2-; *-CH2-CH2-CH2-ciclopropano-1,1-diil- , *-CO-ciclopropano-1,2-il-, *-CO-CH2-ciclopropano-1,1-diil-, *-CO-CH2- ciclobutano-1,1-diil-, *-SO2-ciclopropano-1,1-diil-CH2-, *-CO-O- ciclopropano-1,1-diil-, *-CO-O-CH2-ciclopropano-1,1-diil-; *-CO-CH2-(tetra-hidro-2H-piran-4,4-diíla)-; *-CO-CH2-N(n-butil)-CH2-; *-SO2-CH=CH-, *-CO-C(CH2)-CH2-; ou *-CO-CF2-CH2-; • -L2-hidróxi; em que -L2- representa *-CH2-CH(OH)-CH2-; ou *-CO-CH2-NH-CH2-CH2-, *-CO-CH2-NH- H(CH3)-CH2-, *-CO-CH2-NH-CH2-CH(CH3)-; • -L7-NH2; em que -L7- representa -SO2-; ou • -L9-HET1, em que -L9-HET1 representa
 ou ; ou, além dos grupos listados acima, o grupo -L-R6 representa • -L7-NH-ciclopropila; em que -L7- representa -CO-;
49 / 187 em que nos grupos acima os asteriscos indicam a ligação que é conectada ao resto da molécula.
[0072] 27) A invenção, deste modo, se refere aos compostos da Fórmula (I) como definido na modalidade 1) ou a tais compostos também limitados pelas características de qualquer uma das modalidades de 2) a 26), sob consideração de suas respectivas dependências; aos sais farmaceuticamente aceitáveis destes; e ao uso de tais compostos como novamente descrito abaixo. Para evitar dúvidas, especialmente as seguintes modalidades relacionadas aos compostos da Fórmula (I) são deste modo possíveis e intencionadas e aqui especificamente divulgadas na forma individualizada: 1, 2+1, 5+1, 5+2+1, 6+1, 6+2+1, 6+5+1, 6+5+2+1, 8+1, 8+2+1, 8+5+1, 8+5+2+1, 9+1, 11+1, 12+1, 12+2+1, 12+5+1, 12+5+2+1, 12+6+1, 12+6+2+1, 12+6+5+1, 12+6+5+2+1, 12+8+1, 12+8+2+1, 12+8+5+1, 12+8+5+2+1, 12+9+1, 12+11+1, 14+1, 14+12+1, 14+12+2+1, 14+12+5+1, 14+12+5+2+1, 14+12+6+1, 14+12+6+2+1, 14+12+6+5+1, 14+12+6+5+2+1, 14+12+8+1, 14+12+8+2+1, 14+12+8+5+1, 14+12+8+5+2+1, 14+12+9+1, 14+12+11+1, 18+1, 18+12+1, 18+12+2+1, 18+12+5+1, 18+12+5+2+1, 18+12+6+1, 18+12+6+2+1, 18+12+6+5+1, 18+12+6+5+2+1, 18+12+8+1, 18+12+8+2+1, 18+12+8+5+1, 18+12+8+5+2+1, 18+12+9+1, 18+12+11+1, 18+14+1, 18+14+12+1, 18+14+12+2+1, 18+14+12+5+1, 18+14+12+5+2+1, 18+14+12+6+1, 18+14+12+6+2+1, 18+14+12+6+5+1, 18+14+12+6+5+2+1, 18+14+12+8+1, 18+14+12+8+2+1, 18+14+12+8+5+1, 18+14+12+8+5+2+1, 18+14+12+9+1, 18+14+12+11+1, 19+1, 19+2+1, 19+5+1, 19+5+2+1, 19+6+1, 19+6+2+1, 19+6+5+1, 19+6+5+2+1, 19+8+1, 19+8+2+1, 19+8+5+1, 19+8+5+2+1, 19+9+1, 19+11+1, 21+1, 21+2+1, 21+5+1, 21+5+2+1, 21+6+1, 21+6+2+1, 21+6+5+1, 21+6+5+2+1, 21+8+1, 21+8+2+1, 21+8+5+1, 21+8+5+2+1, 21+9+1, 21+11+1, 21+12+1, 21+12+2+1, 21+12+5+1, 21+12+5+2+1,
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21+12+6+1, 21+12+6+2+1, 21+12+6+5+1, 21+12+6+5+2+1, 21+12+8+1, 21+12+8+2+1, 21+12+8+5+1, 21+12+8+5+2+1, 21+12+9+1, 21+12+11+1, 21+14+1, 21+14+12+1, 21+14+12+2+1, 21+14+12+5+1, 21+14+12+5+2+1, 21+14+12+6+1, 21+14+12+6+2+1, 21+14+12+6+5+1, 21+14+12+6+5+2+1, 21+14+12+8+1, 21+14+12+8+2+1, 21+14+12+8+5+1, 21+14+12+8+5+2+1, 21+14+12+9+1, 21+14+12+11+1, 21+18+1, 21+18+12+1, 21+18+12+2+1, 21+18+12+5+1, 21+18+12+5+2+1, 21+18+12+6+1, 21+18+12+6+2+1, 21+18+12+6+5+1, 21+18+12+6+5+2+1, 21+18+12+8+1, 21+18+12+8+2+1, 21+18+12+8+5+1, 21+18+12+8+5+2+1, 21+18+12+9+1, 21+18+12+11+1, 21+18+14+1, 21+18+14+12+1, 21+18+14+12+2+1, 21+18+14+12+5+1, 21+18+14+12+5+2+1, 21+18+14+12+6+1, 21+18+14+12+6+2+1, 21+18+14+12+6+5+1, 21+18+14+12+6+5+2+1, 21+18+14+12+8+1, 21+18+14+12+8+2+1, 21+18+14+12+8+5+1, 21+18+14+12+8+5+2+1, 21+18+14+12+9+1, 21+18+14+12+11+1, 21+19+1, 21+19+2+1, 21+19+5+1, 21+19+5+2+1, 21+19+6+1, 21+19+6+2+1, 21+19+6+5+1, 21+19+6+5+2+1, 21+19+8+1, 21+19+8+2+1, 21+19+8+5+1, 21+19+8+5+2+1, 21+19+9+1, 21+19+11+1, 25+1, 25+2+1, 25+5+1, 25+5+2+1, 25+6+1, 25+6+2+1, 25+6+5+1, 25+6+5+2+1, 25+8+1, 25+8+2+1, 25+8+5+1, 25+8+5+2+1, 25+9+1, 25+11+1, 25+12+1, 25+12+2+1, 25+12+5+1, 25+12+5+2+1, 25+12+6+1, 25+12+6+2+1, 25+12+6+5+1, 25+12+6+5+2+1, 25+12+8+1, 25+12+8+2+1, 25+12+8+5+1, 25+12+8+5+2+1, 25+12+9+1, 25+12+11+1, 25+14+1, 25+14+12+1, 25+14+12+2+1, 25+14+12+5+1, 25+14+12+5+2+1, 25+14+12+6+1, 25+14+12+6+2+1, 25+14+12+6+5+1, 25+14+12+6+5+2+1, 25+14+12+8+1, 25+14+12+8+2+1, 25+14+12+8+5+1, 25+14+12+8+5+2+1, 25+14+12+9+1, 25+14+12+11+1, 25+18+1, 25+18+12+1, 25+18+12+2+1, 25+18+12+5+1, 25+18+12+5+2+1, 25+18+12+6+1, 25+18+12+6+2+1, 25+18+12+6+5+1, 25+18+12+6+5+2+1, 25+18+12+8+1, 25+18+12+8+2+1, 25+18+12+8+5+1, 25+18+12+8+5+2+1, 25+18+12+9+1, 25+18+12+11+1, 25+18+14+1,
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25+18+14+12+1, 25+18+14+12+2+1, 25+18+14+12+5+1, 25+18+14+12+5+2+1, 25+18+14+12+6+1, 25+18+14+12+6+2+1, 25+18+14+12+6+5+1, 25+18+14+12+6+5+2+1, 25+18+14+12+8+1, 25+18+14+12+8+2+1, 25+18+14+12+8+5+1, 25+18+14+12+8+5+2+1, 25+18+14+12+9+1, 25+18+14+12+11+1, 25+19+1, 25+19+2+1, 25+19+5+1, 25+19+5+2+1, 25+19+6+1, 25+19+6+2+1, 25+19+6+5+1, 25+19+6+5+2+1, 25+19+8+1, 25+19+8+2+1, 25+19+8+5+1, 25+19+8+5+2+1, 25+19+9+1, 25+19+11+1, 25+21+1, 25+21+2+1, 25+21+5+1, 25+21+5+2+1, 25+21+6+1, 25+21+6+2+1, 25+21+6+5+1, 25+21+6+5+2+1, 25+21+8+1, 25+21+8+2+1, 25+21+8+5+1, 25+21+8+5+2+1, 25+21+9+1, 25+21+11+1, 25+21+12+1, 25+21+12+2+1, 25+21+12+5+1, 25+21+12+5+2+1, 25+21+12+6+1, 25+21+12+6+2+1, 25+21+12+6+5+1, 25+21+12+6+5+2+1, 25+21+12+8+1, 25+21+12+8+2+1, 25+21+12+8+5+1, 25+21+12+8+5+2+1, 25+21+12+9+1, 25+21+12+11+1, 25+21+14+1, 25+21+14+12+1, 25+21+14+12+2+1, 25+21+14+12+5+1, 25+21+14+12+5+2+1, 25+21+14+12+6+1, 25+21+14+12+6+2+1, 25+21+14+12+6+5+1, 25+21+14+12+6+5+2+1, 25+21+14+12+8+1, 25+21+14+12+8+2+1, 25+21+14+12+8+5+1, 25+21+14+12+8+5+2+1, 25+21+14+12+9+1, 25+21+14+12+11+1, 25+21+18+1, 25+21+18+12+1, 25+21+18+12+2+1, 25+21+18+12+5+1, 25+21+18+12+5+2+1, 25+21+18+12+6+1, 25+21+18+12+6+2+1, 25+21+18+12+6+5+1, 25+21+18+12+6+5+2+1, 25+21+18+12+8+1, 25+21+18+12+8+2+1, 25+21+18+12+8+5+1, 25+21+18+12+8+5+2+1, 25+21+18+12+9+1, 25+21+18+12+11+1, 25+21+18+14+1, 25+21+18+14+12+1, 25+21+18+14+12+2+1, 25+21+18+14+12+5+1, 25+21+18+14+12+5+2+1, 25+21+18+14+12+6+1, 25+21+18+14+12+6+2+1, 25+21+18+14+12+6+5+1, 25+21+18+14+12+6+5+2+1, 25+21+18+14+12+8+1, 25+21+18+14+12+8+2+1, 25+21+18+14+12+8+5+1, 25+21+18+14+12+8+5+2+1,
52 / 187
25+21+18+14+12+9+1, 25+21+18+14+12+11+1, 25+21+19+1, 25+21+19+2+1, 25+21+19+5+1, 25+21+19+5+2+1, 25+21+19+6+1, 25+21+19+6+2+1, 25+21+19+6+5+1, 25+21+19+6+5+2+1, 25+21+19+8+1, 25+21+19+8+2+1, 25+21+19+8+5+1, 25+21+19+8+5+2+1, 25+21+19+9+1, 25+21+19+11+1, 26+1, 26+2+1, 26+5+1, 26+5+2+1, 26+6+1, 26+6+2+1, 26+6+5+1, 26+6+5+2+1, 26+8+1, 26+8+2+1, 26+8+5+1, 26+8+5+2+1, 26+9+1, 26+11+1, 26+12+1, 26+12+2+1, 26+12+5+1, 26+12+5+2+1, 26+12+6+1, 26+12+6+2+1, 26+12+6+5+1, 26+12+6+5+2+1, 26+12+8+1, 26+12+8+2+1, 26+12+8+5+1, 26+12+8+5+2+1, 26+12+9+1, 26+12+11+1, 26+14+1, 26+14+12+1, 26+14+12+2+1, 26+14+12+5+1, 26+14+12+5+2+1, 26+14+12+6+1, 26+14+12+6+2+1, 26+14+12+6+5+1, 26+14+12+6+5+2+1, 26+14+12+8+1, 26+14+12+8+2+1, 26+14+12+8+5+1, 26+14+12+8+5+2+1, 26+14+12+9+1, 26+14+12+11+1, 26+18+1, 26+18+12+1, 26+18+12+2+1, 26+18+12+5+1, 26+18+12+5+2+1, 26+18+12+6+1, 26+18+12+6+2+1, 26+18+12+6+5+1, 26+18+12+6+5+2+1, 26+18+12+8+1, 26+18+12+8+2+1, 26+18+12+8+5+1, 26+18+12+8+5+2+1, 26+18+12+9+1, 26+18+12+11+1, 26+18+14+1, 26+18+14+12+1, 26+18+14+12+2+1, 26+18+14+12+5+1, 26+18+14+12+5+2+1, 26+18+14+12+6+1, 26+18+14+12+6+2+1, 26+18+14+12+6+5+1, 26+18+14+12+6+5+2+1, 26+18+14+12+8+1, 26+18+14+12+8+2+1, 26+18+14+12+8+5+1, 26+18+14+12+8+5+2+1, 26+18+14+12+9+1, 26+18+14+12+11+1, 26+19+1, 26+19+2+1, 26+19+5+1, 26+19+5+2+1, 26+19+6+1, 26+19+6+2+1, 26+19+6+5+1, 26+19+6+5+2+1, 26+19+8+1, 26+19+8+2+1, 26+19+8+5+1, 26+19+8+5+2+1, 26+19+9+1, 26+19+11+1, 26+21+1, 26+21+2+1, 26+21+5+1, 26+21+5+2+1, 26+21+6+1, 26+21+6+2+1, 26+21+6+5+1, 26+21+6+5+2+1, 26+21+8+1, 26+21+8+2+1, 26+21+8+5+1, 26+21+8+5+2+1, 26+21+9+1, 26+21+11+1, 26+21+12+1, 26+21+12+2+1, 26+21+12+5+1, 26+21+12+5+2+1, 26+21+12+6+1, 26+21+12+6+2+1, 26+21+12+6+5+1, 26+21+12+6+5+2+1, 26+21+12+8+1, 26+21+12+8+2+1,
53 / 187 26+21+12+8+5+1, 26+21+12+8+5+2+1, 26+21+12+9+1, 26+21+12+11+1, 26+21+14+1, 26+21+14+12+1, 26+21+14+12+2+1, 26+21+14+12+5+1, 26+21+14+12+5+2+1, 26+21+14+12+6+1, 26+21+14+12+6+2+1, 26+21+14+12+6+5+1, 26+21+14+12+6+5+2+1, 26+21+14+12+8+1, 26+21+14+12+8+2+1, 26+21+14+12+8+5+1, 26+21+14+12+8+5+2+1, 26+21+14+12+9+1, 26+21+14+12+11+1, 26+21+18+1, 26+21+18+12+1, 26+21+18+12+2+1, 26+21+18+12+5+1, 26+21+18+12+5+2+1, 26+21+18+12+6+1, 26+21+18+12+6+2+1, 26+21+18+12+6+5+1, 26+21+18+12+6+5+2+1, 26+21+18+12+8+1, 26+21+18+12+8+2+1, 26+21+18+12+8+5+1, 26+21+18+12+8+5+2+1, 26+21+18+12+9+1, 26+21+18+12+11+1, 26+21+18+14+1, 26+21+18+14+12+1, 26+21+18+14+12+2+1, 26+21+18+14+12+5+1, 26+21+18+14+12+5+2+1, 26+21+18+14+12+6+1, 26+21+18+14+12+6+2+1, 26+21+18+14+12+6+5+1, 26+21+18+14+12+6+5+2+1, 26+21+18+14+12+8+1, 26+21+18+14+12+8+2+1, 26+21+18+14+12+8+5+1, 26+21+18+14+12+8+5+2+1, 26+21+18+14+12+9+1, 26+21+18+14+12+11+1, 26+21+19+1, 26+21+19+2+1, 26+21+19+5+1, 26+21+19+5+2+1, 26+21+19+6+1, 26+21+19+6+2+1, 26+21+19+6+5+1, 26+21+19+6+5+2+1, 26+21+19+8+1, 26+21+19+8+2+1, 26+21+19+8+5+1, 26+21+19+8+5+2+1, 26+21+19+9+1, 26+21+19+11+1.
[0073] Na lista acima, os números se referem às modalidades de acordo com sua numeração fornecida acima considerando que “+” indica a dependência de uma outra modalidade. As modalidades individualizadas diferentes são separadas por vírgulas. Em outras palavras, “26+21+11+1” por exemplo, se refere à modalidade 26) dependendo da modalidade 21), dependendo da modalidade 11), dependendo da modalidade 1), isto é, a modalidade “26+21+11+1” corresponde aos compostos da Fórmula (I) como definido na modalidade 1), novamente limitados por todas as características
54 / 187 estruturais das modalidades 11), 21) e 26).
[0074] 28) Um segundo aspecto da invenção se refere aos compostos da Fórmula (I) que são compostos da Fórmula (II), Fórmula (II) em que R1, R2, R3, AR1, R4, R5, m, n e o grupo -L-R6 são como definidos na modalidade 1); em que as características divulgadas nas modalidades de 2) a 27) são intencionadas aplicar mutatis mutandis também aos compostos da fórmula (II) de acordo com a modalidade 28); em que, em particular, as seguintes modalidades são deste modo possíveis e intencionadas e aqui especificamente divulgadas na forma individualizada: 28+2, 28+5+2, 28+5, 28+6+2, 28+6+5+2, 28+6+5, 28+6, 28+8+2, 28+8+5+2, 28+8+5, 28+8, 28+12+2, 28+12+5+2, 28+12+5, 28+12+6+2, 28+12+6+5+2, 28+12+6+5, 28+12+6, 28+12+8+2, 28+12+8+5+2, 28+12+8+5, 28+12+8, 28+12, 28+14+12+2, 28+14+12+5+2, 28+14+12+5, 28+14+12+6+2, 28+14+12+6+5+2, 28+14+12+6+5, 28+14+12+6, 28+14+12+8+2, 28+14+12+8+5+2, 28+14+12+8+5, 28+14+12+8, 28+14+12, 28+14, 28+18+12+2, 28+18+12+5+2, 28+18+12+5, 28+18+12+6+2, 28+18+12+6+5+2, 28+18+12+6+5, 28+18+12+6, 28+18+12+8+2, 28+18+12+8+5+2, 28+18+12+8+5, 28+18+12+8, 28+18+12, 28+18+14+12+2, 28+18+14+12+5+2, 28+18+14+12+5, 28+18+14+12+6+2, 28+18+14+12+6+5+2, 28+18+14+12+6+5,
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28+18+14+12+6, 28+18+14+12+8+2, 28+18+14+12+8+5+2, 28+18+14+12+8+5, 28+18+14+12+8, 28+18+14+12, 28+18+14, 28+18, 28+21+2, 28+21+5+2, 28+21+5, 28+21+6+2, 28+21+6+5+2, 28+21+6+5, 28+21+6, 28+21+8+2, 28+21+8+5+2, 28+21+8+5, 28+21+8, 28+21+12+2, 28+21+12+5+2, 28+21+12+5, 28+21+12+6+2, 28+21+12+6+5+2, 28+21+12+6+5, 28+21+12+6, 28+21+12+8+2, 28+21+12+8+5+2, 28+21+12+8+5, 28+21+12+8, 28+21+12, 28+21+14+12+2, 28+21+14+12+5+2, 28+21+14+12+5, 28+21+14+12+6+2, 28+21+14+12+6+5+2, 28+21+14+12+6+5, 28+21+14+12+6, 28+21+14+12+8+2, 28+21+14+12+8+5+2, 28+21+14+12+8+5, 28+21+14+12+8, 28+21+14+12, 28+21+14, 28+21+18+12+2, 28+21+18+12+5+2, 28+21+18+12+5, 28+21+18+12+6+2, 28+21+18+12+6+5+2, 28+21+18+12+6+5, 28+21+18+12+6, 28+21+18+12+8+2, 28+21+18+12+8+5+2, 28+21+18+12+8+5, 28+21+18+12+8, 28+21+18+12, 28+21+18+14+12+2, 28+21+18+14+12+5+2, 28+21+18+14+12+5, 28+21+18+14+12+6+2, 28+21+18+14+12+6+5+2, 28+21+18+14+12+6+5, 28+21+18+14+12+6, 28+21+18+14+12+8+2, 28+21+18+14+12+8+5+2, 28+21+18+14+12+8+5, 28+21+18+14+12+8, 28+21+18+14+12, 28+21+18+14, 28+21+18, 28+21, 28+22+2, 28+22+5+2, 28+22+5, 28+22+6+2, 28+22+6+5+2, 28+22+6+5, 28+22+6, 28+22+8+2, 28+22+8+5+2, 28+22+8+5, 28+22+8, 28+22+12+2, 28+22+12+5+2, 28+22+12+5, 28+22+12+6+2, 28+22+12+6+5+2, 28+22+12+6+5, 28+22+12+6, 28+22+12+8+2, 28+22+12+8+5+2, 28+22+12+8+5, 28+22+12+8, 28+22+12, 28+22+14+12+2, 28+22+14+12+5+2, 28+22+14+12+5, 28+22+14+12+6+2, 28+22+14+12+6+5+2, 28+22+14+12+6+5, 28+22+14+12+6, 28+22+14+12+8+2, 28+22+14+12+8+5+2, 28+22+14+12+8+5, 28+22+14+12+8, 28+22+14+12, 28+22+14, 28+22+18+12+2, 28+22+18+12+5+2, 28+22+18+12+5, 28+22+18+12+6+2,
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28+22+18+12+6+5+2, 28+22+18+12+6+5, 28+22+18+12+6, 28+22+18+12+8+2, 28+22+18+12+8+5+2, 28+22+18+12+8+5, 28+22+18+12+8, 28+22+18+12, 28+22+18+14+12+2, 28+22+18+14+12+5+2, 28+22+18+14+12+5, 28+22+18+14+12+6+2, 28+22+18+14+12+6+5+2, 28+22+18+14+12+6+5, 28+22+18+14+12+6, 28+22+18+14+12+8+2, 28+22+18+14+12+8+5+2, 28+22+18+14+12+8+5, 28+22+18+14+12+8, 28+22+18+14+12, 28+22+18+14, 28+22+18, 28+22+21+2, 28+22+21+5+2, 28+22+21+5, 28+22+21+6+2, 28+22+21+6+5+2, 28+22+21+6+5, 28+22+21+6, 28+22+21+8+2, 28+22+21+8+5+2, 28+22+21+8+5, 28+22+21+8, 28+22+21+12+2, 28+22+21+12+5+2, 28+22+21+12+5, 28+22+21+12+6+2, 28+22+21+12+6+5+2, 28+22+21+12+6+5, 28+22+21+12+6, 28+22+21+12+8+2, 28+22+21+12+8+5+2, 28+22+21+12+8+5, 28+22+21+12+8, 28+22+21+12, 28+22+21+14+12+2, 28+22+21+14+12+5+2, 28+22+21+14+12+5, 28+22+21+14+12+6+2, 28+22+21+14+12+6+5+2, 28+22+21+14+12+6+5, 28+22+21+14+12+6, 28+22+21+14+12+8+2, 28+22+21+14+12+8+5+2, 28+22+21+14+12+8+5, 28+22+21+14+12+8, 28+22+21+14+12, 28+22+21+14, 28+22+21+18+12+2, 28+22+21+18+12+5+2, 28+22+21+18+12+5, 28+22+21+18+12+6+2, 28+22+21+18+12+6+5+2, 28+22+21+18+12+6+5, 28+22+21+18+12+6, 28+22+21+18+12+8+2, 28+22+21+18+12+8+5+2, 28+22+21+18+12+8+5, 28+22+21+18+12+8, 28+22+21+18+12, 28+22+21+18+14+12+2, 28+22+21+18+14+12+5+2, 28+22+21+18+14+12+5, 28+22+21+18+14+12+6+2, 28+22+21+18+14+12+6+5+2, 28+22+21+18+14+12+6+5, 28+22+21+18+14+12+6, 28+22+21+18+14+12+8+2, 28+22+21+18+14+12+8+5+2, 28+22+21+18+14+12+8+5, 28+22+21+18+14+12+8, 28+22+21+18+14+12, 28+22+21+18+14, 28+22+21+18, 28+22+21, 28+22, 28+26+2, 28+26+5+2, 28+26+5, 28+26+6+2, 28+26+6+5+2, 28+26+6+5, 28+26+6, 28+26+8+2,
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28+26+8+5+2, 28+26+8+5, 28+26+8, 28+26+12+2, 28+26+12+5+2, 28+26+12+5, 28+26+12+6+2, 28+26+12+6+5+2, 28+26+12+6+5, 28+26+12+6, 28+26+12+8+2, 28+26+12+8+5+2, 28+26+12+8+5, 28+26+12+8, 28+26+12, 28+26+14+12+2, 28+26+14+12+5+2, 28+26+14+12+5, 28+26+14+12+6+2, 28+26+14+12+6+5+2, 28+26+14+12+6+5, 28+26+14+12+6, 28+26+14+12+8+2, 28+26+14+12+8+5+2, 28+26+14+12+8+5, 28+26+14+12+8, 28+26+14+12, 28+26+14, 28+26+18+12+2, 28+26+18+12+5+2, 28+26+18+12+5, 28+26+18+12+6+2, 28+26+18+12+6+5+2, 28+26+18+12+6+5, 28+26+18+12+6, 28+26+18+12+8+2, 28+26+18+12+8+5+2, 28+26+18+12+8+5, 28+26+18+12+8, 28+26+18+12, 28+26+18+14+12+2, 28+26+18+14+12+5+2, 28+26+18+14+12+5, 28+26+18+14+12+6+2, 28+26+18+14+12+6+5+2, 28+26+18+14+12+6+5, 28+26+18+14+12+6, 28+26+18+14+12+8+2, 28+26+18+14+12+8+5+2, 28+26+18+14+12+8+5, 28+26+18+14+12+8, 28+26+18+14+12, 28+26+18+14, 28+26+18, 28+26+21+2, 28+26+21+5+2, 28+26+21+5, 28+26+21+6+2, 28+26+21+6+5+2, 28+26+21+6+5, 28+26+21+6, 28+26+21+8+2, 28+26+21+8+5+2, 28+26+21+8+5, 28+26+21+8, 28+26+21+12+2, 28+26+21+12+5+2, 28+26+21+12+5, 28+26+21+12+6+2, 28+26+21+12+6+5+2, 28+26+21+12+6+5, 28+26+21+12+6, 28+26+21+12+8+2, 28+26+21+12+8+5+2, 28+26+21+12+8+5, 28+26+21+12+8, 28+26+21+12, 28+26+21+14+12+2, 28+26+21+14+12+5+2, 28+26+21+14+12+5, 28+26+21+14+12+6+2, 28+26+21+14+12+6+5+2, 28+26+21+14+12+6+5, 28+26+21+14+12+6, 28+26+21+14+12+8+2, 28+26+21+14+12+8+5+2, 28+26+21+14+12+8+5, 28+26+21+14+12+8, 28+26+21+14+12, 28+26+21+14, 28+26+21+18+12+2, 28+26+21+18+12+5+2, 28+26+21+18+12+5, 28+26+21+18+12+6+2, 28+26+21+18+12+6+5+2, 28+26+21+18+12+6+5, 28+26+21+18+12+6, 28+26+21+18+12+8+2, 28+26+21+18+12+8+5+2, 28+26+21+18+12+8+5,
58 / 187 28+26+21+18+12+8, 28+26+21+18+12, 28+26+21+18+14+12+2, 28+26+21+18+14+12+5+2, 28+26+21+18+14+12+5, 28+26+21+18+14+12+6+2, 28+26+21+18+14+12+6+5+2, 28+26+21+18+14+12+6+5, 28+26+21+18+14+12+6, 28+26+21+18+14+12+8+2, 28+26+21+18+14+12+8+5+2, 28+26+21+18+14+12+8+5, 28+26+21+18+14+12+8, 28+26+21+18+14+12, 28+26+21+18+14, 28+26+21+18, 28+26+21, 28+26.
[0075] Na lista acima, os números se referem às modalidades de acordo com sua numeração fornecida acima, considerando que “+” indica as limitações como descrito acima.
[0076] 29) Um terceiro aspecto da invenção se refere aos compostos da Fórmula (I) que são compostos da Fórmula (III), Fórmula (III) em que R2, R3, AR1, R4, R5, m, n e o grupo -L-R6 são como definidos na modalidade 1); em que as características divulgadas nas modalidades de 2) a 27) são intencionadas aplicar mutatis mutandis também aos compostos da fórmula (III) de acordo com a modalidade 29); em que, em particular, as seguintes modalidades são deste modo possíveis e intencionadas e aqui especificamente divulgadas na forma individualizada: 29+8, 29+11, 29+12+8, 29+12+11, 29+12, 29+15+8, 29+15+11, 29+15+12+8, 29+15+12+11, 29+15+12, 29+15, 29+18+8, 29+18+11, 29+18+12+8, 29+18+12+11, 29+18+12, 29+18+15+8,
59 / 187 29+18+15+11, 29+18+15+12+8, 29+18+15+12+11, 29+18+15+12, 29+18+15, 29+18, 29+21+8, 29+21+11, 29+21+12+8, 29+21+12+11, 29+21+12, 29+21+15+8, 29+21+15+11, 29+21+15+12+8, 29+21+15+12+11, 29+21+15+12, 29+21+15, 29+21+18+8, 29+21+18+11, 29+21+18+12+8, 29+21+18+12+11, 29+21+18+12, 29+21+18+15+8, 29+21+18+15+11, 29+21+18+15+12+8, 29+21+18+15+12+11, 29+21+18+15+12, 29+21+18+15, 29+21+18, 29+21, 29+26+8, 29+26+11, 29+26+12+8, 29+26+12+11, 29+26+12, 29+26+15+8, 29+26+15+11, 29+26+15+12+8, 29+26+15+12+11, 29+26+15+12, 29+26+15, 29+26+18+8, 29+26+18+11, 29+26+18+12+8, 29+26+18+12+11, 29+26+18+12, 29+26+18+15+8, 29+26+18+15+11, 29+26+18+15+12+8, 29+26+18+15+12+11, 29+26+18+15+12, 29+26+18+15, 29+26+18, 29+26+21+8, 29+26+21+11, 29+26+21+12+8, 29+26+21+12+11, 29+26+21+12, 29+26+21+15+8, 29+26+21+15+11, 29+26+21+15+12+8, 29+26+21+15+12+11, 29+26+21+15+12, 29+26+21+15, 29+26+21+18+8, 29+26+21+18+11, 29+26+21+18+12+8, 29+26+21+18+12+11, 29+26+21+18+12, 29+26+21+18+15+8, 29+26+21+18+15+11, 29+26+21+18+15+12+8, 29+26+21+18+15+12+11, 29+26+21+18+15+12, 29+26+21+18+15, 29+26+21+18, 29+26+21, 29+26, 29.
[0077] Na lista acima, os números se referem às modalidades de acordo com sua numeração fornecida acima considerando que “+” indica as limitações como descritas acima.
[0078] 30) Uma outra modalidade se refere aos compostos da fórmula (III) de acordo com a modalidade 29), em que R2 é halogênio (especialmente cloro), metila, etila, metóxi ou etóxi; R3 é alcóxi C1-3 (especialmente metóxi) ou fluoroalcóxi C1-3 (especialmente difluorometóxi); AR1 representa fenila ou heteroarila de 6 membros contendo
60 / 187 um ou dois átomos de nitrogênio (especialmente piridinila); (notavelmente, AR1 representa fenila), em que o dito grupo AR1 é substituído com R4 e R5, em que • R4 é n-propila, isopropila ou cicloalquila C3-6 opcionalmente contendo um átomo de oxigênio no anel (especialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila); [em que é entendido que o dito substituinte R4 é ligado na posição orto com relação ao ponto de ligação do restante da molécula] (em que R4 é em particular isopropila) e • R5 representa hidrogênio ou flúor (em que R5 é, em particular, hidrogênio); m e n independentemente representam o número inteiro 1 ou 2 (especialmente tanto m quanto n representam o número inteiro 1); e o grupo -L-R6 representa • hidrogênio; • -L1-CO-RC11 em que RC11 independentemente representa hidróxi; -O-benzila; -O-alquila C1-6; fluoroalquila C1; ou -NRN11RN12; em que independentemente RN11 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN12 é hidrogênio, alquila C1-4, -SO2-alquila C1-6 ou -O-RO11, em que RO11 independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6 ou benzila; e -L1- independentemente representa -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; -alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -CO- alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -SO2-alquileno C0-4- cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -CO-NH-alquileno C0-4-cicloalquileno C3- 8-alquileno C0-4- ou -CO-O-alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-; • -L2-hidróxi; em que -L2- representa -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1-6-; em que nos
61 / 187 grupos acima o dito alquileno C1-6 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi, fluoroalquila C1 ou -NRN21RN22 em que independentemente RN21 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN22 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH- alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2-6-, em que nos grupos acima o dito alquileno C2-6 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi, fluoroalquila C1 ou -NRN23RN24 em que independentemente RN23 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN24 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C0-4-cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4-, -CO- alquileno C0-4-cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4- ou -SO2-alquileno C0-4- cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4-; • -L7-NRN5RN6 em que RN5 é hidrogênio ou alquila C1-4 (especialmente hidrogênio); RN6 é hidrogênio, alquila C1-4, -CO-alquila C1-4, fluoroalquila C1-3 ou cicloalquila C3-6 (especialmente hidrogênio); e -L7- independentemente representa -CO- ou -SO2-; • -L9-HET1, em que HET1 representa 5- ou heteroarila de 6 membros (especialmente pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila; tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila), em que o dito HET1 é independentemente não substituído ou mono- ou dissubstituído em que os substituintes são independentemente selecionados de alquila C1-4 (especialmente metila), halogênio, ciano, hidróxi, hidroximetila e -alquileno C0-2-Cy91-COORO91 em que RO91 é hidrogênio ou alquila C1-4 e em que Cy91 representa um grupo cicloalquileno C3-6; ou - alquileno C0-2-COORO92 em que RO92 é hidrogênio ou alquila C1-4; e -L9- independentemente representa
62 / 187 -alquileno C0-6-, -CO-alquileno C0-6-, -SO2-alquileno C0-6-, -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; ou • -L10-heterociclila C4-6, em que o heterociclila C4-6 independentemente contém um ou dois heteroátomos no anel independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio; em que nos grupos acima o dito heterociclila C4-6 é independentemente não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído em que os substituintes são independentemente selecionados de: um ou dois substituintes oxo, cada um ligado a um átomo de carbono do anel na posição alfa a um nitrogênio no átomo do anel (formando deste modo junto com o nitrogênio um grupo amida, ou, caso um oxigênio no anel esteja adicionalmente adjacente, um grupo carbamato, ou, caso o segundo nitrogênio no anel esteja adicionalmente adjacente, um grupo ureia); e/ou dois substituintes metila ligados a um átomo de carbono do anel na posição alfa a um nitrogênio no átomo do anel ou um átomo de oxigênio no anel (formando deste modo junto com o nitrogênio um -C(CH3)2- N- ou com o oxigênio um grupo -C(CH3)2-O-); e/ou dois substituintes oxo em um átomo do anel de enxofre do anel (formando deste modo um grupo -SO2-); e/ou alquila C1-4, alcóxi C1-3-alquila C2-4, fluoroalquila C2-3 ou - CO-alquila C1-4 ligado a um nitrogênio no átomo do anel tendo uma valência livre; e -L10- independentemente representa -alquileno C0-6-, -CO-alquileno C0-6-, -SO2-alquileno C0-6-, -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-.
[0079] 31) Uma outra modalidade se refere aos compostos da fórmula (III) de acordo com modalidade 29) ou 30), em que R2 é halogênio
63 / 187 (especialmente cloro), metila ou metóxi.
[0080] 32) Uma outra modalidade se refere aos compostos da fórmula (III) de acordo com qualquer uma das modalidades de 29) a 31), em que R4 é isopropila.
[0081] 33) Uma outra modalidade se refere aos compostos da fórmula (III) de acordo com qualquer uma das modalidades de 29) a 32), em que o grupo -L-R6 representa: • hidrogênio; • -L1-CO-RC11 em que RC11 independentemente representa hidróxi; -O-benzila; ou -O-alquila C1-6; e -L1- independentemente representa -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; -alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -CO- alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -SO2-alquileno C0-4- cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -CO-NH-alquileno C0-4-cicloalquileno C3- 8-alquileno C0-4- ou -CO-O-alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-; • -L7-NRN5RN6 em que RN5 é hidrogênio ou alquila C1-4 (especialmente hidrogênio); RN6 é hidrogênio, alquila C1-4, -CO-alquila C1-4, fluoroalquila C1-3 ou cicloalquila C3-6 (especialmente hidrogênio); e -L7- independentemente representa -CO- ou -SO2-; ou • -L10-heterociclila C4-6, em que o heterociclila C4-6 independentemente contém um ou dois heteroátomos no anel independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio; em que nos grupos acima, o dito heterociclila C4-6 é independentemente não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído em que os substituintes são independentemente selecionados de: um ou dois substituintes oxo, cada um ligado a um átomo
64 / 187 de carbono do anel na posição alfa a um nitrogênio no átomo do anel (formando deste modo junto com o nitrogênio um grupo amida, ou, caso um oxigênio no anel esteja adicionalmente adjacente, um grupo carbamato, ou, caso o segundo nitrogênio no anel esteja adicionalmente adjacente, um grupo ureia); e -L10- independentemente representa -alquileno C0-6-, -CO-alquileno C0-6-, -SO2-alquileno C0-6-, -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-.
[0082] 34) Uma outra modalidade se refere aos compostos da fórmula (I) de acordo com modalidade 1), que são selecionados dos seguintes compostos: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil- fenil)piperidina-4-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)pirrolidina-3-carboxamida; 1-(2-aminoetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3- (2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-hidroxietil)-3- (2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-hidróxi- propil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-ciano-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2- isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(3-(1H-tetrazol-5-il)propil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metil- piridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-hidróxi-3- metilbutil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida;
65 / 187
N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(1-hidróxi- ciclopropil)etil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(2-aminopropil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; Ácido 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)propanoico; 1-(2-cianoetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2- isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; (R)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2,3-di- hidroxipropil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; (R)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2,3-di- hidroxipropil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidina-4-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(oxetan-3-il)azetidino-3-carboxamida; Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)butanoico; Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetilbutanoico; Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3,3-dimetilbutanoico; Ácido 5-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxílico; Ácido 5-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)furan-2-carboxílico; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(4-hidróxi-4- metilpentil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; Ácido 5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetilpentanoico; Ácido 1-(3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-
66 / 187 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)propil)ciclopropano-1- carboxílico; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(2-(metilsulfonamido)etil)azetidino-3-carboxamida; (S)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-hidróxi-3- (2-hidroxiacetamido)propil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(cianometil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2- isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metil- piridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(4-cianobutanoil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-acetil-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2- isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(3-sulfamoilpropanoil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(2-(N-metilsulfamoil)acetil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-((metilsulfonil)glicil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(N-metil-N-sulfamoilglicil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(5,5,5-trifluoro-4-oxopentanoil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil- fenil)-1-(5,5,5-trifluoro-4-oxopentanoil)piperidina-4-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3- hidróxioxetan-3-il)acetil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidina-4-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-hidróxi-
67 / 187 isoxazol-5-carbonil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida [forma tautomérica: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-oxo-2,3-di- hidroisoxazol-5-carbonil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida]; 1-(2-(1H-tetrazol-1-il)acetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metil- piridin-3-il)-4-(2-isopropil-fenil)piperidina-4-carboxamida; 1-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)acetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)acetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil-fenil)piperidina-4-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3-hidróxi-1H- pirazol-5-il)acetil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidina-4-carboxamida [e formas tautoméricas destes, tais como N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1- (2-(3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazol-5-il)acetil)-4-(2-isopropil-fenil)-piperidina- 4-carboxamida]; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3-hidróxi-1H- pirazol-4-il)acetil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida [e formas tautoméricas destes, tais como N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1- (2-(3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-il)acetil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino- 3-carboxamida]; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3-hidróxi-1H- pirazol-4-il)acetil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidina-4-carboxamida [e formas tautoméricas destes, tais como N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1- (2-(3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-il)acetil)-4-(2-isopropil-fenil)-piperidina- 4-carboxamida]; 1-(L-alanil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2- isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil- fenil)-1-((2-metoxietil)glicil)piperidina-4-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((2-hidroxietil)-
68 / 187 glicil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidina-4-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((2-hidroxietil)- glicil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-((2-metoxietil)glicil)azetidino-3-carboxamida; (R)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((R)-(2- hidroxipropil)glicil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; (S)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((S)-(2- hidroxipropil)glicil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; (R)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((R)-(1- hidroxipropan-2-il)glicil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; (S)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((R)-(1- hidroxipropan-2-il)glicil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; Ácido 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3-oxopropanoico; Ácido 3-(4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidin-1-il)-3-oxopropanoico; Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-4-oxobutanoico; Ácido 4-(4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidin-1-il)-4-oxobutanoico; Ácido (S)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-metil-4-oxobutanoico; Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; Ácido 1-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)ciclopropano-1- carboxílico; Ácido 1-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-
69 / 187 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)ciclobutano-1- carboxílico; Ácido (R)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3-metil-4-oxobutanoico; 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3,3-dimetil-4-oxobutanoico; Ácido 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)but-3-enoico; Ácido (1S,2R)-2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)ciclopropano-1- carboxílico; Ácido (1R,2S)-2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)ciclopropano-1- carboxílico; Ácido 5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-5-oxopentanoico; Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3,3-difluoro-4-oxobutanoico; Ácido (S)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metil-4-oxo- butanoico; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(5,5,5-trifluoro-4-hidroxipentanoil)azetidino-3-carboxamida; Ácido 4-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)tetra-hidro-2H-piran- 4-carboxílico; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(sulfamoilglicil)azetidino-3-carboxamida; 1-(N-acetil-N-hidróxiglicil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-
70 / 187 metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; Ácido 2-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)acético; Ácido 2-((4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidin-1-il)sulfonil)acético; Ácido 3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)propanoico; Ácido 3-((4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidin-1-il)sulfonil)propanoico; Ácido 3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)-2,2-dimetil- propanoico; Ácido 2-(1-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)ciclopropil)acético; Ácido 4-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)butanoico; Ácido (E)-3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)acrílico; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((3-(hidróxi- amino)-3-oxopropil)sulfonil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; Ácido 2-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)óxi)acético; Ácido 2-((4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidina-1-carbonil)óxi)acético; Ácido (R)-2-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)óxi)propanoico; Ácido 1-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)óxi)ciclopropano-1- carboxílico;
71 / 187
Ácido 3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)óxi)-2,2-dimetil- propanoico; Ácido 1-(((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)óxi)metil)ciclopropano- 1-carboxílico; ((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)glicina; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-sulfamoilazetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- sulfamoilazetidino-3-carboxamida; N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- sulfamoilazetidino-3-carboxamida; N-(6-etóxi-2-metoxipiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- sulfamoilazetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(N-metilsulfamoil)azetidino-3-carboxamida; 1-(N-ciclopropilsulfamoil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metil- piridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(2-(sulfamoilamino)etil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-5-fluoropiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-sulfamoilazetidino-3-carboxamida; Ácido 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carboxamido)-3-metilbutanoico; N1-((1H-imidazol-4-il)metil)-N4-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil-fenil)piperidina-1,4-carboxamida; Ácido 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-
72 / 187 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carboxamido)-2,2- dimetilpropanoico; Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carboxamido)-2,2- dimetilbutanoico; N4-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil- fenil)piperidina-1,4-dicarboxamida; N4-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-N1-(2-hidróxi- etil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidina-1,4-dicarboxamida; Ácido 6-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)nicotínico; Ácido 6-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)picolínico; Ácido 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)pirimidina-5-carboxílico; Ácido 6-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)piridazina-3-carboxílico; Ácido 5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)pirazina-2-carboxílico; Ácido 1-(5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)pirimidin-2-il)ciclopropano-1- carboxílico; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(4-fluoropiridin- 2-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-fluoropiridin- 4-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(5-fluoro- pirimidin-4-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-4-il)-
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3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(5-cianopiridin-2-il)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(5-cianopiridin-2-il)-N-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)-3-(2- isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(5-cianopirimidin-2-il)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metil- piridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(5-cianopirimidin-2-il)-N-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)-3- (2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; Ácido 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)oxazol-4-carboxílico; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(5-fluoro- pirimidin-2-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(2-metilpirimidin-4-il)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(4-oxo-4,5-di-hidrooxazol-2-il)azetidino-3-carboxamida [forma tautomérica: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)- 1-(4-hidróxi-oxazol-2-il)azetidino-3-carboxamida]; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(5-hidróxi-1,2,4- oxadiazol-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida [forma tautomérica: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)- 1-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)azetidino-3-carboxamida]; 3-(2-ciclopentilfenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)azetidino-3-carboxamida; 3-(2-ciclo-hexilfenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)azetidino-3-carboxamida; Ácido 4-(3-(2-ciclobutilfenil)-3-((2-(difluorometóxi)-6-metil- piridin-3-il)carbamoil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico;
74 / 187
Ácido 4-(3-(2-ciclopentilfenil)-3-((2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)carbamoil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; Ácido 4-(3-(2-ciclo-hexilfenil)-3-((2-(difluorometóxi)-6-metil- piridin-3-il)carbamoil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-propilfenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-fluoro-6- isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-5-metilfenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxo- butanoico; Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-fluoro-6-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxo- butanoico; Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(5-fluoro-2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4- oxobutanoico; e Ácido N-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-N-propilglicina. 35) além dos compostos listados na modalidade 33), outros compostos da fórmula (I) de acordo com modalidade 1), são selecionados de dos seguintes compostos: N-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-N-(2-metoxietil)glicinato de metila; N-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-N-(2-metoxietil)glicina; (2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)glicinato de metila; (2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-
75 / 187 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)glicina; N-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-N-etilglicina; 3-(2-isopropil-fenil)-N-(6-metil-2-propoxipiridin-3-il)-1- sulfamoilazetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3-isopropil- piridin-2-il)azetidino-3-carboxamida; Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(3-isopropilpiridin-2-il)azetidin-1-il)-4-oxobutanoico; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3-isopropil- piridin-2-il)-1-sulfamoilazetidino-3-carboxamida; N1-ciclopropil-N3-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3- (3-isopropilpiridin-2-il)azetidino-1,3-dicarboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(5-fluoro-2- metilpirimidin-4-il)-3-(3-isopropilpiridin-2-il)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-fluoro-6- metilpiridin-2-il)-3-(3-isopropilpiridin-2-il)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3-isopropil- piridin-4-il)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3-isopropil- piridin-4-il)-1-sulfamoilazetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3-isopropil- pirazin-2-il)azetidino-3-carboxamida; e N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3-isopropil- pirazin-2-il)-1-sulfamoilazetidino-3-carboxamida.
[0083] 36) Além dos compostos listados nas modalidades 33) e 34), outros compostos da fórmula (I) de acordo com a modalidade 1), são selecionados dos seguintes compostos: N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-3-(2-isopropil-
76 / 187 fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-3-(2-isopropil-fenil)- azetidino-3-carboxamida; N-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(2-isopropil- fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(5-bromo-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(2-isopropil- fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)-3-(2-isopropil- fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(3,5-dimetoxipiridin-2-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3- carboxamida; N-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(2-ciclopentil- fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(3-isopropil- piridin-2-il)azetidino-3-carboxamida; 4-(3-((5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)carbamoil)-3-(2- isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetilbutanoato de metila; Ácido 4-(3-((5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetilbutanoico; Ácido 4-(3-((5-bromo-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetilbutanoico; 4-(3-((5-bromo-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)carbamoil)-3- (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metila; ácido 4-(3-((5-bromo-3-(difluorometóxi)piridin-2- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; Ácido 4-(3-((5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; Ácido 4-(3-((5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)carbamoil)-3-(2- isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico;
77 / 187
Ácido 4-(3-((5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)carbamoil)-3-(2- isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; Ácido 4-(3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; Ácido 1-(2-(3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)ciclobutano-1- carboxílico; 3-((3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3-(2- isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)propanoato de benzila; Ácido 3-((3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)propanoico; N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- sulfamoilazetidino-3-carboxamida; N-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- sulfamoilazetidino-3-carboxamida; N-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-sulfamoilazetidino-3-carboxamida; N-(5-bromo-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-sulfamoilazetidino-3-carboxamida; N-(3,5-dimetoxipiridin-2-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1-sulfamoil- azetidino-3-carboxamida; N-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(2-ciclopentil- fenil)-1-sulfamoilazetidino-3-carboxamida; N-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(3-isopropil- piridin-2-il)-1-sulfamoilazetidino-3-carboxamida; N3-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-N1-ciclopropil-3- (2-isopropil-fenil)azetidino-1,3-dicarboxamida; N3-(5-bromo-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-N1-ciclopropil-3- (2-isopropil-fenil)azetidino-1,3-dicarboxamida;
78 / 187 3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3-(2- isopropil-fenil)azetidino-1-carboxilato de 2-metóxi-2-oxoetila; Ácido 2-((3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)óxi)acético; Ácido 1-((3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)óxi)ciclopropano-1- carboxílico; e N-(3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(4-oxo-4,5-di-hidrooxazol-2-il)azetidino-3-carboxamida.
[0084] Os compostos das fórmulas (I), (II) e (III) de acordo com as modalidades de 1) a 36) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para a administração enteral (tal como especialmente oral, por exemplo, na forma de um tablete ou uma cápsula) ou administração parenteral (incluindo a aplicação tópica ou inalação).
[0085] A produção das composições farmacêuticas pode ser afetada em uma maneira que será familiar a qualquer pessoa habilitada na técnica (ver, por exemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição (2005), Parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) trazendo os compostos descritos da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias de valor do ponto de vista farmacêutico, em uma forma de administração galênica junto com materiais carregadores sólidos ou líquidos, não tóxicos, inertes terapeuticamente compatíveis adequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos habituais.
[0086] A presente invenção também se refere a um método para a prevenção/profilaxia ou tratamento de uma doença ou distúrbio aqui mencionados compreendendo administrar a um paciente uma quantidade farmaceuticamente de um composto das fórmulas (I), (II) ou (III) de acordo
79 / 187 com as modalidades de 1) a 36).
[0087] Para evitar dúvidas, se os compostos são descritos como úteis para a prevenção/profilaxia ou tratamento de algumas doenças, tais compostos são do mesmo modo adequados para o uso na preparação de um medicamento para a prevenção/profilaxia ou tratamento das ditas doenças. Do mesmo modo, tais compostos também são adequados em um método para a prevenção/profilaxia ou tratamento de tais doenças, compreendendo administrar a um paciente (mamífero, especialmente humano) em necessidade deste, uma quantidade eficaz de tal composto.
[0088] Os compostos das fórmulas (I), (II) e (III) de acordo com as modalidades de 1) a 36) são úteis para a prevenção e/ou tratamento da fibrose (e doenças ou distúrbios associados com a fibrose) ou de outros distúrbios mediados pela sinalização do receptor de LPA1.
[0089] O termo “fibrose” se refere às condições que são associadas com o acúmulo anormal das células e/ou fibronectina e/ou colágeno e/ou recrutamento de fibroblastos aumentado em um órgão; incluindo fibrose de órgãos individuais ou tecidos tais como o coração, rim, fígado, juntas, pulmão, tecido pleural, tecido peritoneal, pele, córnea, retina, músculo esqueletal e trato digestivo.
[0090] O termo fibrose pode, em particular, ser definido como compreendendo • formas de fibrose pulmonar incluindo doenças pulmonares associadas com fibrose, incluindo fibrose pulmonar idiopática; fibrose pulmonar secundária para doença inflamatória sistêmica tal como artrite reumatoide, escleroderma, lúpus; alveolite fibrosante criptogênica; fibrose pulmonar secundária para sarcoidose; fibrose pulmonar iatrogênica incluindo fibrose induzida por radiação; silicose; fibrose pulmonar induzida por asbestos; e fibrose pleural; • fibrose renal; incluindo fibrose renal associada com CKD,
80 / 187 falha renal crônica, nefrite tubulointersticial, e/ou neuropatias crônicas tais como glomerulonefrite (primária) e glomerulonefrite secundária para doenças inflamatórias sistêmicas tais como lúpus e escleroderma, diabetes, esclerose glomerular de segmento focal, nefropatia de IgA, hipertensão, aloenxerto renal e síndrome de Alport; • fibrose intestinal, incluindo fibrose intestinal secundária para escleroderma e fibrose intestinal induzida por radiação; • todas as formas de fibrose hepática, incluindo cirrose, fibrose hepática induzida por álcool, esteo-hepatite não alcoólica, dano no duto biliar, cirrose biliar primária (também conhecida como colangite biliar primária), fibrose hepática induzida por infecção ou viral (por exemplo infecção por HCV crônica) e hepatite autoimune; • fibrose de cabeça e pescoço, incluindo fibrose de cabeça e pescoço induzida por radiação; • formação de cicatriz córnea, incluindo sequelas de LASIK (ceratomileuse in situ assistida por raios laser), transplante da córnea e trabeculectomia; • formação de cicatriz hipertrófica e queloides, incluindo queimadura induzida ou cicatriz hipertrófica cirúrgica e queloides; • e outras doenças fibróticas, por exemplo, endometriose, fibrose da medula espinhal, mielofibrose, fibrose cardíaca, fibrose perivascular; bem como a formação de tecido cicatricial, doença de Peyronie, aderências abdominais ou intestinais, fibrose da bexiga, fibrose das passagens nasais e fibrose mediada por fibroblastos.
[0091] O termo “prevenção/profilaxia da fibrose” inclui a prevenção da fibrose em um paciente que foi exposto a uma ou mais condições ambientais que são conhecidas aumentar o risco de fibrose de um órgão ou tecido, especialmente o risco de fibrose pulmonar, hepática ou renal; ou em um sujeito que tem uma predisposição genética de desenvolver fibrose de um
81 / 187 órgão ou tecido; bem como a prevenção ou minimização da formação de cicatriz após uma lesão, incluindo cirurgia.
[0092] Outros distúrbios mediados pela sinalização do receptor de LPA1 notavelmente compreende distúrbios dermatológicos, dor, doenças proliferativas malignas e benignas, doenças respiratórias, distúrbios do sistema nervoso, doenças cardiovasculares e distúrbios inflamatórios, obesidade e resistência à insulina.
[0093] O termo “distúrbio dermatológico,” se refere a um distúrbio de pele. Tais distúrbios dermatológicos incluem distúrbios proliferativos ou inflamatórios da pele tal como esclerose sistêmica, dermatite atópica, distúrbios bolhosos, colagenose, psoríase, escleroderma, lesões psoriáticas, dermatite, dermatite de contato, eczema, urticária, rosácea, cicatrização de ferimentos, formação de cicatriz, cicatriz hipertrófica, queloides, Doença de Kawasaki, síndrome de Sjogren-Larsso; especialmente esclerose sistêmica.
[0094] O termo “dor” se refere à dor aguda, dor crônica e dor neuropática. Um exemplo particular é a fibromialgia, especialmente a fibromialgia que se origina da formação do tecido fibroso de cicatriz em músculos contráteis e dor de câncer.
[0095] O termo “doença proliferativa maligna e benigna” especialmente se refere a câncer e ao controle da proliferação das células tumorais, invasão e/ou metástase de carcinomas.
[0096] O termo “câncer,” se refere a todos os tipos de câncer tais como carcinomas; adenocarcinomas; leucemias; sarcomas; linfomas; mielomas; cânceres metastáticos; tumores cerebrais; neuroblastomas; cânceres pancreáticos; cânceres gastrointestinais; cânceres pulmonares; cânceres de mama; cânceres de próstata; cânceres endometriais; cânceres de pele; cânceres de bexiga; cânceres de cabeça e pescoço; tumores neuroendócrinos; cânceres ovarianos; cânceres cervicais; tumores orais; tumores nasofaríngeos; cânceres torácicos; e tumores induzidos por vírus.
82 / 187 Notavelmente, o termo se refere a um mesotelioma pleural, mesotelioma peritoneal e metástases ósseas, bem como aos tumores cerebrais incluindo metástases cerebrais, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; neuroblastoma; câncer pancreático incluindo adenocarcinoma pancreático/do dito do pâncreas; cânceres gastrointestinais incluindo carcinoma do cólon, adenoma colorretal, adenocarcinoma colorretal, câncer colorretal metastático, polipose adenomatosa familiar (FAP), câncer gástrico, câncer da vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular; sarcoma de Kaposi; leucemias incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia da célula T adulta; linfomas incluindo linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de MALT e linfoma da célula B intra- ocular primária; câncer de pulmão, incluindo câncer pulmonar de célula não pequena; câncer de mama incluindo carcinoma de mama triplo negativo; rabdomiossarcoma; câncer de próstata incluindo câncer de próstata resistente a castração; câncer escamoso esofágeo; carcinoma da célula escamosa (oral); câncer endometrial; carcinoma de tireoide incluindo carcinoma de tireoide papilar; cânceres metastáticos; metástase pulmonar; câncer de pele incluindo melanoma e melanoma metastático; câncer de bexiga incluindo câncer da bexiga urinária, carcinoma da célula urotelial; mielomas múltiplos; osteossarcoma; câncer de cabeça e pescoço; e carcinomas renais incluindo carcinoma da célula renal, carcinoma da célula renal limpa, carcinoma da célula renal metastática, carcinoma da célula limpa renal metastática; bem como tumores neuroendócrinos; câncer ovariano; câncer cervical; tumores orais; tumores nasofaríngeos; câncer torácico; coriocarcinoma; sarcoma de Ewing; e tumores induzidos por vírus.
[0097] O termo “doença respiratória,” se refere às doenças que afetam os órgãos que estão envolvidos na respiração, tais como o nariz, garganta, laringe, tubos eustaquianos, traqueia, brônquios, pulmões, músculos relacionados (por exemplo, diafragma e intercostais) e nervos. As doenças
83 / 187 respiratórias incluem pneumonia intersticial, asma se referindo a qualquer distúrbio dos pulmões distinguidos pelas variações no fluxo do gás pulmonar associado com a constrição das vias aéreas de qualquer causa (intrínseca, extrínseca ou ambas; alérgica ou não alérgica) incluindo síndrome da angústia respiratória adulta e asma alérgica (extrínseca), asma não alérgica (intrínseca), asma aguda severa, asma crônica, asma clínica, asma noturna, asma induzida por alérgeno, asma sensível à aspirina, asma por exercício, hiperventilação isocápnica, asma de início na infância, asma de início adulto, asma com variante para tosse, asma ocupacional, asma resistente a esteroide, asma sazonal; rinite incluindo rinite alérgica sazonal, rinite alérgica perene; doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) incluindo bronquite crônica ou enfisema; inflamação das vias aéreas, sarcoidose, fibrose cística, hipoxia e lesão pulmonar aguda e angústia respiratória aguda (incluindo induzida por pneumonia bacteriana, induzida por trauma, induzida por pneumonia viral, induzida por ventilador, induzida por septcemia não pulmonar e induzida por aspiração).
[0098] O termo “distúrbio do sistema nervoso” se refere às condições que alteram a estrutura ou função do cérebro, medula espinhal ou sistema nervoso periférico, incluindo mas não limitadas à Doença de Alzheimer, edema cerebral, esclerose múltipla, neuropatias, Doença de Parkinson, distúrbios do sistema nervoso resultantes de trauma contuso ou cirúrgico (incluindo disfunção cognitiva pós-cirúrgica e lesão da medula espinhal ou tronco cerebral e lesão de cabeça), enxaqueca, bem como os aspectos neurológicos dos distúrbios tais como doença degenerativa de disco e ciática.
[0099] O termo “doença cardiovascular,” como aqui usado se refere a doenças afetando o coração ou vasos sanguíneos ou ambos, incluindo mas não limitados a: arritmia (atrial ou ventricular ou ambas); aterosclerose e suas sequelas; isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, angina; distúrbios do ritmo cardíaco; isquemia miocárdica; infartação do miocárdio; aneurisma
84 / 187 cardíaco ou vascular incluindo aneurisma aórtico; isquemia retinal; lesão por reperfusão seguindo a isquemia do cérebro, coração ou outro órgão ou tecido; restenose; arteriopatia obstrutiva periférica de um membro, um órgão ou um tecido; choque endotóxico, cirúrgico ou traumático; hipertensão, doença cardíaca valvular, insuficiência cardíaca, pressão sanguínea anormal; choque; vasoconstrição (incluindo aquela associada com enxaquecas); anormalidade vascular, trombose, insuficiência limitada a um único órgão ou tecido.
[00100] O termo “distúrbio inflamatório” inclui psoríase, artrite reumatoide, vasculite, doença intestinal inflamatória, dermatite, osteoartrite, doença muscular inflamatória, vaginite, cistite intersticial, escleroderma, eczema, transplante alogênico ou xenogênico (órgão, medula óssea, células tronco e outras células e tecidos), rejeição de enxerto, doença do enxerto versus hospedeiro, doença do tecido conectivo misto, lúpus eritematoso, diabete tipo 1, dermatomiosite, flebite, síndrome de Sjogren, granulomatose com poliangiíte (GPA, granulomatose de Wegener), tireoidite (por exemplo, tiroidite de Hashimoto e autoimune), miastenia grave, anemia hemolítica autoimune, hepatite recorrente crônica, conjuntivite alérgica, dermatite atópica, sinusite e inflamação mediada pelos neutrófilos.
[00101] Distúrbios adicionais nos quais o receptor de LPA1 desempenha um papel notavelmente compreendem distúrbios da próstata e bexiga tais como hiperplasia prostática benigna, doenças ligadas às células eosinofílicas e/ou basofílicas e/ou dendríticas e/ou neutrofílicas e/ou recrutamento de monócito e/ou célula T, cardiomiopatia, remodelação miocárdica, remodelação vascular, distúrbios de permeabilidade vascular, doenças renais, necrose papilar renal, insuficiência renal, crescimento de tumor, doenças metabólicas, prurido, doenças oculares, degeneração macular, distúrbios endócrinos, hipertireoidismo, osteoporose, doença relacionada com a diabete (nefropatia, retinopatia).
[00102] A presente invenção também diz respeito aos compostos das
85 / 187 Fórmulas (I), (II) e (III) para o uso no tratamento de doenças e distúrbios aqui mencionados (especialmente para o tratamento da fibrose) em que o composto das fórmulas (I), (II) e (III) é intencionado ser usado em combinação (seja em uma composição farmacêutica simples ou em um tratamento separado) com um ou vários agentes antifibróticos. Os exemplos de tais agentes antifibróticos incluem corticosteroides, imunosupressores, antagonistas da célula B e uteroglobina. Preparação dos compostos das fórmulas (I), (II) e (III):
[00103] Os compostos das fórmulas (I), (II) e (III) podem ser preparados através de métodos bem conhecidos na literatura, pelos métodos dados abaixo, pelos métodos dados na parte experimental abaixo ou por métodos análogos. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mais tais condições podem ser determinadas por uma pessoa habilitada na técnica através dos procedimentos de otimização de rotina. Em alguns casos, a ordem de realização dos seguintes esquemas de reação e/ou etapas de reação, pode ser variada para facilitar a reação ou evitar produtos de reação indesejados. Na sequência das reações descritas abaixo, os grupos genéricos R1, R2, R3, R4, R5, R6 e L são como definidos para a Fórmula (I). Outras abreviações aqui usadas são explicitamente definidas ou são como definidas na seção experimental. Em alguns casos, os grupos genéricos R1, R2, R3, R4, R5, R6 e L podem ser incompatíveis com a montagem ilustrada nos esquemas abaixo e depois precisarão do uso de grupos de proteção (PG). O uso dos grupos de proteção é bem conhecido na técnica (ver, por exemplo “Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). Para o propósito desta divulgação, será assumido que tais grupos de proteção como necessário estão no lugar. Em alguns casos, o produto final pode ser novamente modificado, por exemplo, através da manipulação de substituintes para dar um novo
86 / 187 produto final. Estas manipulações podem incluir, mas não são limitadas a redução, oxidação, alquilação, acilação, hidrólise e reações de ligação cruzada catalisadas por metal de transição que são comumente conhecidas àqueles habilitados na técnica. Os compostos obtidos também podem ser convertidos em sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, em uma maneira conhecida por si.
[00104] Os compostos das fórmulas (I), (II) e (III) podem ser fabricados pelos métodos dados abaixo, pelos métodos dados na parte experimental ou através de métodos análogos. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas tais condições podem ser determinadas por uma pessoa habilitada na técnica através dos procedimentos de otimização de rotina.
[00105] Os compostos da Fórmulas (I), (II) e (III) da presente invenção podem ser preparados de acordo com a sequência geral das reações descritas abaixo. Somente algumas das possibilidades sintéticas que levam aos compostos das fórmulas (I), (II) e (III) são descritos.
[00106] Os compostos da fórmula (I) foram preparados reagindo-se um composto da Estrutura 1a ou Estrutura 1b com um composto da Estrutura 2 em um solvente tal como DMF, THF, DCM, EtOAc etc. na presença de um ou mais agentes de ativação de carboxilato tais como SOCl2, (COCl)2, POCl3, EDC, HOBt, HBTU, TBTU, DCC, CDI, T3P etc. e na presença ou ausência de uma base tal como TEA, DIPEA, NaH, K2CO3, etc. (Montalbetti CA., Falque V. Tetrahedron 2005 (46) 10827-10852; Valeur E., Bradley M. Chem. Soc. Rev. 2009 (389) 606-31). O resíduo R4 pode estar presente no estágio de ligação ou introduzido em um estágio posterior substituindo-se Br por um grupo alquila sob condições de Negishi ou por intermédio de uma sequência de Suzuki/Hidrogenação conhecida a uma pessoa habilitada na técnica. (Matsushita LH., Negishi E. J. Org. Chem. 1982 (47) 4161-4165; Kerins, F. et al. J. Org. Chem. 2002 (67) 4968-4971).
87 / 187
[00107] No composto da fórmula I, as ligações da Estrutura 1a e Estrutura 1b com a Estrutura 2 podem ser realizadas com a cadeia lateral L-R6 = X já presente ou com uma Estrutura 2 em que N carrega um grupo de proteção = X. A funcionalidade R6 é depois introduzida, depois da desproteção, através da formação de uma amina, amida, sulfonamida, carbamato, ureia ou ligante de sulfamida (L), por exemplo, em uma maneira conhecida a uma pessoa habilitada na técnica.
X R3 R3 n N m 4 NH2 R NH2
N HO
N R2 R2 Ar1
O R1 R1 R5 Estrutura 1a Estrutura 1b Estrutura 2
[00108] Os compostos da Estrutura 1a e Estrutura 1b podem ser commercialmente disponíveis ou podem ser substituídos reduzindo-se um composto da Estrutura 3a ou Estrutura 3b em um solvente tal como THF, MeOH, EtOH, iPrOH etc. na presença de H2/Pd/C ou H2 / Pt+V/C ou Fe etc. (Dolle V. et al. Tetrahedron 1997 (53) 12505-12524; Möbus K. et al. Top. Catal. 2010 (53),1126–1131; WO2012/055995). Se R1 = H e R2= Cl ou Br, a Estrutura 1a e Estrutura 1b também podem ser preparadas através da cloração ou bromação de um composto da Estrutura 3c e Estrutura 3d com N- clorossuccinimida ou N-bromossuccinimida em uma maneira conhecida a uma pessoa habilitada na técnica.
Estrutura 3a Estrutura 3b Estrutura 3c Estrutura 3d
88 / 187 Estrutura 4 Estrutura 5
[00109] Os compostos da Estrutura 2 podem ser preparados reagindo- se um composto da Estrutura 4 com 25% de NaOH ou H2SO4/AcOH concentrado ou HCl concentrado em temperatura elevada em um solvente tal como água, EtOH etc (US20120232026; WO2005/049605; US20080319188). Os compostos da Estrutura 2 também podem ser preparados pela hidrólise de um composto da Estrutura 5 com solução aquosa de NaOH ou LiOH etc. em um solvente tal como água, MeOH, EtOH, THF etc.
Estrutura 6a Estrutura 6b Estrutura 7a Estrutura 7b
[00110] Os compostos da Estrutura 3a, Estrutura 3b, Estrutura 3c e Estrutura 3d podem ser comercialmente disponíveis ou podem ser preparados reagindo-se a Estrutura 6a ou Estrutura 6b (onde R1 representa H ou F e R2 representa H, halogênio, alquila C1-2, OMe ou OEt) com clorodifluoroacetato de sódio ou ácido 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)-acético a 60°C ou mais em um solvente tal como DMF, MeCN, etc. e na presença de Na2SO4 ou uma base tal como Cs2CO3, K2CO3 etc. (Thomoson C.S. et al. J. Fluoro. Chem. 2014 (168) 34-39; Sperry J. B. et al. Org. Process Res. Dev. 2011 (15) 721- 725; WO2012/055995). Os compostos da Estrutura 3a, Estrutura 3b, Estrutura 3c e Estrutura 3d também podem ser preparados reagindo-se os compostos da Estrutura 7a ou Estrutura 7b com alcoolato tal como NaOMe, NaOiPr em um solvente tal como THF, DMF etc (WO2010/023181). Para a Estrutura 3c e Estrutura 3d o grupo nitro é reduzido em uma etapa seguinte usando H2 e
89 / 187 Pd/C, por exemplo. O resíduo R3 também pode ser introduzido em um estágio posterior, depois da ligação de amida.
Estrutura 8 Estrutura 9 Estrutura 10 Estrutura 11 Estrutura 12
[00111] Os compostos da Estrutura 4 e Estrutura 5 podem ser comercialmente disponíveis ou podem ser preparados (para n e/ou m > 1) reagindo-se 2-(2-haloaril)acetonitrila (Estrutura 8) ou 2-(2-haloaril)acetato de metila (Estrutura 9), respectivamente, com N-benzil-N,N-bis(2- cloroetil)amina ou N-boc-N,N-bis(2-cloroetil)amina a 60°C ou mais em um solvente tal como THF e na presença de uma base tal como NaOH, NaH etc. Os compostos da Estrutura 4 e Estrutura 5 também podem ser preparados reagindo-se 2-(2-bromofenil)acetonitrila com paraformaldeído em um solvente tal como DMF na presença de uma base tal como K2CO3 seguido por uma cicloadição 1,3-dipolar catalisada por TFA com N-(metoximetil)-N- (trimetilsililmetil)benzilamina comercialmente disponível em DCM (Lit: JP2008110971). Para n = m = 1, os compostos da Estrutura 4 podem ser sintetizados reagindo-se um composto da Estrutura 10, 11 ou 12 com um 1,2- dihaloarila, tal como 1-bromo-2-fluorobenzeno em um solvente tal como THF na presença de uma base tal como KHMDS (WO2012/017359). Alternativamente, o substituinte bromo pode ser substituído por R4 = alquila em uma etapa sob as condições de Negishi ou por intermédio da sequência de Suzuki - hidrogenação conhecida a uma pessoa habilitada na técnica.
[00112] Dependendo da natureza das funcionalidades presentes no resíduo R6 nas fórmulas (I), (II) e (III), estas funcionalidades podem requeres uma proteção temporária. Os grupos de proteção apropriados são conhecidos
90 / 187 a uma pessoa habilitada na técnica e incluem, por exemplo, um benzila, uma acetila ou um grupo trialquilsilila para proteger um álcool, um cetal para proteger um diol, um éster para proteger um ácido etc. Estes grupos de proteção podem ser utilizados de acordo com a metodologia padrão.
[00113] Sempre que os compostos das fórmulas (I), (II) ou (III) são obtidos na forma de misturas de estereoisômeros, tai como, especialmente, enantiômeros, os estereoisômeros podem ser separados usando métodos conhecidos a uma pessoa habilitada na técnica: por exemplo, através da formação e separação de sais diastereoméricos ou pela HPLC sobre uma fase estacionária quiral tal como uma coluna Daicel ChiralPak AD-H (5 µm), uma coluna Daicel ChiralCel OD-H (5 µm), uma coluna Daicel ChiralCel OD (10 µm), uma coluna Daicel ChiralPak IA ou IB ou IC ou ID ou IE (5 µm), coluna Daicel ChiralPak COMO-H (5 µm) ou uma coluna (R,R)-Whelk-01 (5 µm). As condições típicas de HPLC quiral são uma mistura isocrática de eluente A (EtOH, na presença ou ausência de uma base como TEA e/ou dietilamina ou de um ácido como TFA) e eluente B (heptano). Em condições de Cromatografia Fluida Supercrítica (SFC), o eluente A é CO2 e o eluente B é isopropanol. Parte experimental
[00114] Os seguintes exemplos ilustram a invenção, mas de forma alguma limitam o escopo desta.
[00115] Todas as temperaturas são determinadas em °C. Os materiais de partida comercialmente disponíveis foram usados como recebidos sem outra purificação. A menos que de outro modo especificado, todas as reações foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio ou argônio. Os compostos foram purificados por cromatografia cintilante em gel de sílica (Biotage), através de TLC prep (placas de TLC da Merck, Gel de sílica 60 F254) ou através de HPLC preparativo. Os compostos descritos na invenção são distinguidos por 1H-RMN (400 MHz ou 500 MHz Bruker; mudanças
91 / 187 químicas são dadas em ppm com relação ao solvente usado; multiplicidades: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quadrupleto, quint = quintupleto, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multipleto, br = amplo, constantes de ligação são dadas em Hz) e/ou em LCMS (tempo de retenção tR é dado em min; peso molecular obtido para o espectro de massa é dado em g/mol) usando as condições listadas abaixo. LCMS com condições ácidas
[00116] LCMS-1: Binário de Aquisição de Waters, Gerenciador de Solvente, MS: Detector Waters SQ, DAD: Detector UPLC PDA de Aquisição, ELSD: UPLC ELSD de Aquisição. Colunas: UPLC CSH de Aquisição C18 1,7 um 2,1 x 50 mm da Waters, termostatizado no Gerenciador de Coluna UPLC de Aquisição a 60°C. Eluentes: A: H2O + 0,05% de ácido fórmico; B: AcCN + 0,045% FA. Método: Gradiente: 2% B 98% B durante 2,0 min. Fluxo: 1,0 mL/min. Detecção: UV 214 nm e ELSD.
[00117] LCMS-2: Aligent 1100 series com detecção por espectrometria de massa (MS: quadrupolo simples de Finnigan). Coluna: Zorbax RRHD SB-Aq (1,8 um, 3,0 x 50 mm). Condições: MeCN [eluente A]; água + 0,04% de TFA [eluente B]. Gradiente: 95% B → 5% de B durante 5 min (fluxo: 4,5 mL/min) HPLC preparativo com condições ácidas
[00118] HPLC Prep.-1: Coluna: Waters XBridge C18 (10 um, 75 x 30 mm). Condições: MeCN [eluente A]; água + 0,5% de ácido fórmico [eluente B]. Gradiente: 95% de B → 5% de B durante 5 min (fluxo: 75 mL/min). Detecção: UV/Vis + MS
[00119] HPLC Prep.-2: Coluna: Waters Zorbax SB-Aq (5 um, 75 x 30 mm). Condições: MeCN [eluente A]; água + 0,5% de ácido fórmico [eluente B]. Gradiente: 95% de B → 5% de B durante 5 min (fluxo: 75 mL/min). Detecção: UV/Vis + MS 0HPLC preparativa com condições básicas
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[00120] HPLC Prep.-3: Coluna: Waters XBridge C18 (10 um, 75 x 30 mm). Condições: MeCN [eluente A]; água + 0,5% NH4OH [eluente B]. Gradiente: 90% de B → 5% de B durante 6,5 min (fluxo: 75 mL/min). Detecção: UV/Vis + MS
[00121] Os racematos podem ser separados em seus enantiômeros, por exemplo, através de HPLC preparativo (coluna: ChiralPaK AS-H 30x250 mm, 5 um, 20% iPrOH em CO2 supercrítico)Abreviações (como aqui usado): Ac acetila AcOH ácido acético aq. aquoso BINAP 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila Boc terc-butoxicarbonila Boc-D-Glu-OtBu ácido 1-terc-butílico do éster Boc-L-glutâmico Bn benzila BSA albumina de soro bovino Bu butila tal como em terc-Bu (= butila terciária) CDI carbonil diimidazol Cs2CO3 carbonato de césio DBU 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DCC diciclo-hexil carbodiimida DCM diclorometano DIPEA diisopropil-etilamina, base de Hünig, etildiisopropilamina DMA dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida eq. equivalente(s)
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Et etila (tal como em OEt: etóxi) EtOAc acetato de etila EtOH etanol Ex. exemplo(s) h hora(s) HATU 3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetil- amino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pirimidínio HBTU hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio HCl ácido clorídrico HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografia líquida de alto desempenho H2SO4 ácido sulfúrico iPr isopropila KHMDS bis(trimetilsilil)amida potássica K2CO3 carbonato de potássio LCMS cromatografia líquida – espectrometria de massa Lit.
Literatura LPA ácido lisofosfatídico LPAR1 receptor lisofosfatídico 1 Me metila (tal como em OMe: metóxi) MeCN acetonitrila MeOH metanol NaBH4 boridreto de sódio NaH hidreto de sódio NaOtBu terc-butóxido de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NMM N-metilmorfolina POCl3 cloreto de fosforila
94 / 187 Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) Pd(OH)2/C hidróxido de paládio em carvão Pd(OAc)2 acetato de paládio prep. preparativa r.t temperatura ambiente sat. saturado TBME éter terc-butil metílico TBTU tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)- 1,2,3,3-tetrametilurônio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia de camada fina T3P anidrido propilfosfônico tR tempo de retenção Preparação dos Intermediários Intermediário 1.A: 2-Metóxi-6-metilpiridin-3-amina
[00122] Etapa 1. Metanol (256 uL, 6,39 mmol) foi adicionado às gotas em uma suspensão agitada de NaH (60% dispersão em óleo, 256 mg, 6,39 mmol) em THF anidro (10 mL) a 0°C e a solução resultante foi agitada por 0,5 h. A esta solução foi adicionada às gotas uma solução de 2-fluoro-6-metil- 3-nitropiridina (1,0 g, 6,09 mmol) em THF anidro (5 mL). Depois da adição completa, a solução foi agitada a 0°C por 0,5 h, antes de ser deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 h, extinta com água (30 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secados em MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. 2-Metóxi-6-metil- 3-nitropiridina foi obtido como um óleo amarelo (539 mg, 53% de rendimento) depois da purificação pela HPLC prep (HPLC Prep.-3). 1H RMN
95 / 187 (400 MHz, DMSO D6) δ: 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H).
[00123] Etapa 2. A uma solução desgaseificada de 2-metóxi-6-metil- 3-nitropiridina (539 mg, 3,21 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado Pd(OH)2/C (255 mg) seguido por formato de amônio. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 20 h e é depois filtrada em um Filtro Whatmann e evaporada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (30 mL) e a solução orgânica foi lavada com sol. de NaHCO3 sat. (15 mL) seguido por salmoura (15 mL). A fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para dar 2- metóxi-6-metilpiridin-3-amina I-1.A como um óleo amarelo (199 mg, 45% de rendimento). LCMS-2: tR = 0,38 min, [M+1]+ 139,13; 1H RMN (400 MHz, DMSO D6) δ: 6,78 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H). Intermediário 1.B: 2-Isopropoxi-6-metilpiridin-3-amina
[00124] 2-Isopropóxi-6-metilpiridin-3-amina I-1.B foi sintetizado usando a metodologia descrita para I-1.A partindo de 2-fluoro-6-metil-3- nitropiridina comercialmente disponível e isopropanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO D6) δ: 6,77 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,22 (m, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 6 H). Intermediário 1.C: 2-(Difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-amina
[00125] Etapa 1. A suspensão de 6-metil-3-nitropiridin-2-ol (10 g, 61,6 mmol) e Na2SO4 (21,89 g, 15,4 mmol) em MeCN (250 mL) foi aquecida a 60°C e ácido 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acético (8,8 mL, 80 mmol) foi adicionado às gotas durante 10 min. A mistura de reação foi agitada por uma outra hora e foi depois extinta com NaOH 3M (250 mL) e a acetonitrila é removida a vácuo. O componente aquoso restante é extraído com EtOAc (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL) seguido por salmoura (100 mL), secados em MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. O óleo amarelo foi purificado por cromatografia de coluna (Biotage,
96 / 187 Heptano: EtOAc 1:0 a 1:1) para dar 2-(difluorometóxi)-6-metil-3- nitropiridina como um óleo amarelo que cristalizou no repouso (10,9 g, 85% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO D6) δ: 8,51 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,82 (t, J = 71,3 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,37 (s), 2,55 (s, 3 H).
[00126] Etapa 2. A 2-(difluorometóxi)-6-metil-3-nitropiridina (4,65 g, 22,8 mmol) em metanol desgaseificado (100 mL) foi adicionado 10% de paládio no carbono-50% úmido (350 mg) e a reação é hidrogenada na pressão atmosférica por 18 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite. A almofada foi lavada com THF (3 x 10 mL) e a solução orgânica é concentrada a vácuo para produzir 2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-amina I-1.C como um óleo amarelo claro que cristalizou no repouso (4,1 g, 92% de rendimento). LCMS-2: tR = 0,75 min, sem massa; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,52 (t, J = 73,5 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 2,36 (s, 3 H). Intermediário 2: Ácido 1-Benzidril-3-(2-bromofenil)azetidina-3-carboxílico
[00127] Etapa 1. A uma solução de 1-bromo-2-fluorobenzeno comercialmente disponível (5 g, 28,6 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado 1-benzidrilazetidina-3-carbonitrila (10,6 g, 42,9 mmol) e KHMDS a 95% (10,3 mL, 42,9 mmol). A mistura de reação é deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi depois concentrada até um óleo sob vácuo, diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (2 x 50 mL). A fase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC Prep.-2) para produzir 1- benzidril-3-(2-bromofenil)azetidina-3-carbonitrila como um sólido bege (7,64 g, 66% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO D6) δ: 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,47-7,42 (m, 6 H), 7,36-7,31 (m, 5 H), 7,25-7,21 (m, 2 H), 4,56 (s, 1 H), 3,98 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,49-3,42 (m, 2 H).
[00128] Etapa 2. A uma solução de 1-benzidril-3-(2-bromofenil)- azetidina-3-carbonitrila (7,2 g, 17,9 mmol) em etanol (80 mL) foi adicionado
97 / 187 NaOH a 25% (40 mL). A mistura de reação foi agitada a 80°C por 3 a 4 dias (reação monitorada por LCMS) e é depois resfriada até 0°C e acidificada por 2M de HCl aq. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 200 mL), secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH 9:1) para dar o ácido 1- benzidril-3-(2-bromofenil)azetidina-3-carboxílico I-2 como uma espuma amarela (6,37 g, 84% de rendimento). LCMS-2: tR = 0,83 min, [M+1]+ 423,99; 1H RMN (400 MHz, DMSO D6) δ: 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,43- 7,41 (m, 4 H), 7,37 (d, J = 4,2 Hz, 2 H), 7,29 (t, J = 7,3 Hz, 4 H), 7,21-7,17 (m, 3 H), 4,47 (s, 1 H), 3,88 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 3,36 (d, J = 7,7 Hz, 2 H). Intermediário 3: Cloreto de 1-benzidril-3-(2-bromofenil)azetidina-3- carbonila
[00129] O ácido 1-Benzidril-3-(2-bromofenil)azetidina-3-carboxílico I- 3 (538 mg, 1,38mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL). Três gotas de DMF são adicionadas seguido por cloreto de tionila (0,5 mL, 6,9 mmol) e a reação foi agitada a 50°C por 1h (monitorada por LCMS). A mistura foi depois evaporada para dar cloreto de 1-benzidril-3-(2-bromofenil)azetidina-3- carbonila I-3 bruto como uma cera (620 mg) que usada como tal. Intermediário 4: Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-isopropil-fenil)- piperidino-4-carboxílico
[00130] Etapa 1. A mistura de 2-bromofenilacetonitrila comercialmente disponível (10 g, 51 mmol) e hidrogeno sulfato de tetrabutilamônio (1,77 g, 5,1 mmol) em 60 mL de THF e 90 mL de 50% de solução de NaOH aquosa foi aquecida no refluxo por 10 min. Em seguida cloridreto de N-benzil-N,N-bis(2-cloroetil)amina (15 g, 56,1 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura foi ressubmetida ao refluxo durante a noite. O resfriamento até na temperatura ambiente é seguido pela diluição com água (120 mL) e extração com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secados com
98 / 187 MgSO4 e concentrados a vácuo. O composto bruto foi cristalizado em acetonitrila para dar 1-benzil-4-(2-bromofenil)piperidino-4-carbonitrila (12,6 g, 69% de rendimento) como um sólido cristalino branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO D6) δ: 7,75 (dd, J1 = 1,3 Hz, J2 = 7,9 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 8,1 Hz, 1 H), 7,48 (td, J1 = 1,3 Hz, J2 = 7,4 Hz, 1 H), 7,35-7,32 (m, 5 H), 7,30-7,25 (m, 1 H), 3,58 (s, 2 H), 3,01-2,98 (m, 1 H), 2,98-2,95 (m, 1 H), 2,54-2,52 (m, 2H), 2,43-2,39 (m, 2 H), 2,00 (td, J1 = 3,4 Hz, J2 = 12,8 Hz, 2 H).
[00131] Etapa 2. A mistura de 1-benzil-4-(2-bromofenil)piperidino-4- carbonitrila (29,4 g, 82,9 mmol), ácido acético (75 mL) e ácido sulfúrico concentrado (75 mL) em água (75 mL) foi agitada até o refluxo por 4 dias (reação monitorada por LCMS). A mistura foi depois diluída com água (50 mL) e solução aquosa de HCl a 25% (50 mL) e foi agitada por 15 min. TBME (100 mL) foi adicionado. A mistura for agitada por outros 15 min e foi armazenada a 4°C durante a noite. O precipitado branco foi filtrado, lavado com TBME e secado a vácuo para dar o ácido 1-benzil-4-(2-bromofenil)- piperidino-4-carboxílico (22,1 g, 71% de rendimento) como um pó branco. LCMS-2: tR = 0,72 min, [M+1]+ 374,17 e 376,18.
[00132] Etapa 3. Ácido 1-Benzil-4-(2-bromofenil)piperidino-4- carboxílico (10 g, 26,7 mmol) e éster pinacólico do ácido isopropenil borônico (15,1 mL, 80,2 mmol) foram dissolvidos em dioxano (120 mL) e água (60 mL). Fosfato de tripotássio (29,9 g, 134 mmol) foi depois adicionado seguido pelo acetato de paládio (300 mg, 1,34 mmol) e di(1- adamantil)-n-butilfosfina (969 mg, 2,67 mmol). A mistura de reação desgaseificada foi aquecida a 100°C durante a noite (reação monitorada por LCMS) A reação foi diluída com EtOAc (200 mL) e extraída com 2N HCl (20 mL). The fase aquosa ácida foi extraída com EtOAc (3 x 150 mL). Todas as fases orgânicas são combinadas (650 mL), lavadas com salmoura (20 mL), secadas em MgSO4, filtradas e evaporadas para dar o composto bruto que foi
99 / 187 purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) para dar o ácido 1- benzil-4-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)piperidino-4-carboxílico I-4 como um sólido bege (8,4 g, 93% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO D6) δ: 12,70 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,33-7,18 (m, 7 H), 7,01 (dd, J1 = 1,2 Hz, J2 = 7,3 Hz, 1 H), 5,10 (s, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 2,43-2,38 (m, 4 H), 2,34-2,31 (m, 2 H), 2,13-2,11 (m, 2 H), 2,01 (s, 3 H).
[00133] Etapa 4. A mistura desgaseificada de ácido 1-benzil-4-(2- (prop-1-en-2-il)fenil)piperidino-4-carboxílico (8,4 g, 24,8 mmol) e Pd/C 10%- 50% de água (2 g) em MeOH/THF 1:1 (200 mL) é hidrogenada na temperatura ambiente por 4 dias (reação monitorada por LCMS). A mistura foi desgaseificada com argônio, filtrada em almofada de Celite, lavada com THF, secada em MgSO4 e evaporada para dar o ácido 4-(2-isopropil- fenil)piperidino-4-carboxílico (5,6 g, 92% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ: 9,06 (s br, 1 H), 7,38 (dd, J1 = 1,4 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1 H), 7,31-7,27 (m, 2 H), 7,24-7,16 (m, 1 H), 3,44 (s br, 1 H), 3,27-3,12 (m, 5 H), 2,38 (m, 2 H), 2,20-2,12 (m, 2 H), 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 6 H).
[00134] Etapa 5. A mistura de ácido 4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4- carboxílico (5,65 g, 23,2 mmol) , DIPEA (13,6 mL, 79,7 mmol) e Boc2O (4,8 g, 21,9 mmol) foi agitada na temperatura ambiente por 24 h. Água foi depois adicionada seguido por 1N de HCl de modo a ajustar o pH para 1. A mistura de reação foi extraída quatro vezes com DCM (4 x 200 mL). Os extratos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados para dar o ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4-carboxílico I-4 (9 g, quantitativo) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO D6) δ: 12,73 (s, 1 H), 7,36-7,31 (m, 2 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,18-7,14 (m, 1 H), 3,75-3,65 (m, 2 H), 3,32-3,25 (m, 3 H), 2,28-2,20 (m, 2 H), 1,89-1,77 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
[00135] Alternativamente, I-4 pode ser preparado a partir de ácido 4-
100 / 187 (2-bromofenil)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidino-4-carboxílico comercial disponível: Etapa 1. O ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-(prop-1-en-2- il)fenil)piperidino-4-carboxílico é preparado a partir do ácido 4-(2-bromo- fenil)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidino-4-carboxílico comercialmente disponível seguindo a metodologia descrita para I-4 na etapa 3 (59% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO D6) δ: 7,44 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1 H), 7,30-7,22 (m, 2 H), 7,05 (dd, J1 = 1,8 Hz, J2 = 7,2 Hz, 1 H), 5,14 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,75 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 3,54-3,48 (m, 2 H), 3,32-3,15 (m, 2 H), 2,27-2,23 (m, 2 H), 2,06-2,00 (m, 5 H).
[00136] Etapa 2. A mistura desgaseificada de ácido 1-(terc- butoxicarbonil)-4-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)piperidino-4-carboxílico (986 mg, 2,85 mmol) e Pd/C a 10%-50% de água (100 mg) em MeOH/THF 1:1 (60 mL) é hidrogenada na temperatura ambiente por 1 h (reação monitorada por LCMS). A mistura foi desgaseificada com argônio, filtrada em almofada de Celite, lavada com THF, secada em MgSO4 e evaporada para dar o ácido 1- (terc-butoxicarbonil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4-carboxílico I-4 como uma espuma banca (923 mg, 93% de rendimento). Intermediário 5: Ácido 1-benzil-3-(2-bromofenil)pirrolidina-3- carboxílico
[00137] Etapa 1. Paraformaldeído (2,17 ml, 14,8 mmol) e K2CO3 (1,37 g, 9,9 mmol) são adicionados a uma solução de 2-bromofenilacetonitrila comercialmente disponível (1,32 mL, 9,9 mmol) em DMF (60 mL). A reação foi agitada a 80°C por 1 noite. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, água (100 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (150 mL, 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4, filtrados e evaporados. O composto bruto foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) para dar 2-(2- bromofenil)acrilonitrila (561 mg, 27% de rendimento) como um óleo laranja.
101 / 187 1 H RMN (400 MHz, DMSO) δ: 7,77-7,74 (m, 1 H), 7,53-7,48 (m, 2 H), 7,42 (ddd, J1 = 2,9 Hz, J2 = 6,3 Hz, J3 = 8,0 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,36 (s, 1 H).
[00138] Etapa 2. 2-(2-Bromofenil)acrilonitrila (461 mg, 2,22 mmol) e N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (1,18 mL, 4,43 mmol) foram dissolvidos em DCM (10mL). A esta solução TFA (208 uL, 2,66 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Depois retornar à temperatura ambiente, a reação foi agitada durante a noite. A mistura foi depois vertida em água (25 mL) e extraída com DCM (2x50mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3, seguido por salmoura, foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados. O composto bruto foi purificado pela HPLC prep (Condições de HPLC-3 Prep.) para dar 1-benzil-3- (2-bromofenil)pirrolidina-3-carbonitrila (495 mg, 65% de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS-2: tR = 0,74 min, [M+1]+ 341,22 e 343,20.
[00139] Etapa 3. 1-Benzil-3-(2-bromofenil)pirrolidina-3-carbonitrila (495 mg, 1,45 mmol) submetido às condições de hidrólise descritas para I-4 para dar o ácido 1-benzil-3-(2-bromofenil)pirrolidina-3-carboxílico I-5 como um sólido bege (293 mg, 56% de rendimento). LCMS-2: tR = 0,64 min, [M+1]+ 360,16 e 362,16. Intermediário 6: Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-isopropil-fenil)- piperidino-4-carboxílico
[00140] Etapa 1. A uma solução de I-2 (5,0 g, 11,8 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado ácido sulfúrico conc. (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 75°C por 24 h e foi depois evaporada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e lavado com NaHCO3 sat. As fases são separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O composto bruto foi purificado por Cromatografia (CombiFlash Hept /EtOAc 9:1) para 1-benzidril-3-(2-bromofenil)azetidina-3-carboxilato de metila como um óleo amarelo (4,12 g, 80% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,54 (dd, J1 = 1,1 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1 H), 7,49-7,41 (m, 4 H),
102 / 187 7,38-7,32 (m, 1 H), 7,32-7,26 (m, 5 H), 7,24-7,19 (m, 2 H), 7,17 (td, J1 = 1,9 Hz, J2 = 7,9 Hz, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 4,08 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,51 (d, J = 8,2 Hz, 2 H).
[00141] Etapa 2. 1-benzidril-3-(2-bromofenil)azetidina-3-carboxilato de metila (4,12 g, 9,44 mmol) submetido às condições de Suzuki descritas para intermediário 3 para dar 1-benzidril-3-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)azetidina- 3-carboxilato de metila como um óleo amarelo (3,64 g, 97% de rendimento). 1 H RMN (400 MHz, DMSO D6) δ: 7,40-7,38 (m, 4 H), 7,30-7,23 (m, 7 H), 7,21-7,17 (m, 2 H), 7,12-7,10 (m, 1 H), 5,06 (s, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 3,82 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,21 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 1,92 (s, 3 H).
[00142] Etapa 3. 1-benzidril-3-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)azetidina-3- carboxilato de metila (3,64 g, 9,16 mmol) submetido às condições de saponificação descritas para I-3 para dar o ácido 1-benzidril-3-(2-(prop-1-en- 2-il)fenil)azetidina-3-carboxílico como um sólido bege (3,35 g, 95% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO D6) δ: 7,39 (d, J = 7,3 Hz, 4 H), 7,28 (t, J = 7,4 Hz, 4 H), 7,23-7,17 (m, 5 H), 7,11-7,09 (m, 1 H), 5,06 (s, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 4,39 (s, 1 H), 3,82 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,14 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,95 (s, 3 H).
[00143] Etapa 4. A mistura de ácido 1-benzidril-3-(2-(prop-1-en-2- il)fenil)azetidina-3-carboxílico (3,35 g, 8,74 mmol), solução de HCl a 25% (18 mL) e Pd(OH)2/C 20% (1,6 g) em MeOH (100 mL) foi desgaseificada e foi depois hidrogenada em 1 bar por 18 h (reação monitorada por LCMS). A mistura foi depois desgaseificada com argônio e foi filtrada em almofada de Celite que foi lavada com MeOH. Os voláteis são evaporados e o resíduo foi cristalizado em MeCN para dar cloridreto do ácido 3-(2-isopropil- fenil)azetidina-3-carboxílico como um sólido branco (1,17 g, 61% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO D6) δ: 13,55 (s br, 1 H), 9,40 (s br, 1 H), 9,15 (s br, 1 H), 7,39 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,34 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,24
103 / 187 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,57-4,54 (m, 2 H), 4,39-4,35 (m, 2 H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 6 H).
[00144] Etapa 5. A uma suspensão de cloridreto do ácido 3-(2- isopropil-fenil)azetidina-3-carboxílico (1,17 g, 4,57 mmol) em DCM (25 ml) foi adicionado DIPEA (5,9 mL, 34,4 mmol) seguido por Boc2O (1,1 g, 5,02 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 24 h. 1N de HCl foi adicionado de modo a ajustar o pH para 1 e a mistura de reação foi extraída com DCM (4 vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia (CombiFlash Hept/EtOAc 1,5:1) para dar o ácido 1-(terc- butoxicarbonil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4-carboxílico I-6 como um sólido branco (0,85 g, 58% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,36-7,31 (m, 2 H), 7,26-7,21 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 2,61 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H), 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 6 H). Intermediário 7: Ácido 1-benzidril-3-(2-bromo-6-metilfenil)azetidina-3- carboxílico
[00145] O Intermediário I-7 foi preparado a partir de 3-bromo-2- fluorotolueno de acordo com o método descrito para I-2. Para uma hidrólise mais limpa do grupo nitrila ao ácido carboxílico correspondente uma sequência de duas etapas foi realizada, usando primeiros as condições básicas (KOH) para formar o intermediário amida seguido por uma hidrólise ácida da amida como descrito para I-4. LCMS-2: tR = 0,84 min, [M+1]+ 435,86. Intermediário 8: Ácido 1-benzidril-3-(2-bromo-5-metilfenil)azetidina-3- carboxílico
[00146] O Intermediário I-8 foi preparado a partir de 4-bromo-3- fluorotolueno de acordo com o método descrito para I-2. LCMS-2: tR = 0,85 min, [M+1]+ 435,75. Intermediário 9: Ácido 1-benzidril-3-(2-bromo-4-metilfenil)azetidina-3-
104 / 187 carboxílico
[00147] O Intermediário I-9 foi preparado a partir de 3-bromo-4- fluorotolueno de acordo com o método descrito para I-2. Para uma hidrólise mais limpa do grupo nitrila para o ácido carboxílico correspondente, uma sequência de duas etapas é pré-formada, usando as primeiras condições básicas (KOH) para formar o intermediário amida seguido por uma hidrólise ácida da amida como descrito para I-4. LCMS-2: tR = 0,86 min, [M+1]+ 435,93. Intermediário 10: Ácido 1-benzidril-3-(2-bromo-6-fluorofenil)azetidina- 3-carboxílico
[00148] O Intermediário I-10 foi preparado a partir de 1-bromo-2,3- difluoro-benzeno de acordo com o método descrito para I-2. LCMS-2: tR = 0,83 min, [M+1]+ 440,24. Intermediário 11: Ácido 1-benzidril-3-(2-bromo-5-fluorofenil)azetidina- 3-carboxílico
[00149] O Intermediário I-11 foi preparado a partir de 1-bromo-2,4- difluoro-benzeno de acordo com o método descrito para I-2. LCMS-2: tR = = 0,83 min, [M+1]+ 440,21. Intermediário 12: Ácido 1-benzidril-3-(2-bromo-5-metoxifenil)azetidina- 3-carboxílico
[00150] O Intermediário I-12 foi preparado a partir de 4-bromo-3- fluoroanisol de acordo com o método descrito para I-2. LCMS-2: tR = 0,84 min, [M+1]+ 451,97. Intermediário 13: Ácido 3-(carboximetil)oxetano-3-carboxílico
[00151] O composto do título I-13 foi preparado a partir de etil-2-(3- cianooxetan-2-il)acetato comercialmente disponível de acordo com o método descrito na US20080207573. Intermediário 14: Ácido 3-(2-(benzilóxi)-2-oxoetóxi)propanoico
[00152] A uma solução de benzil-glicolato (1,0 g, 6,02 mmol) em
105 / 187 DMF (60 mL) foi adicionada uma suspensão de NaH (dispersão de 60% em óleo, 433 mg, 10,8 mmol). Depois de 1 h, uma solução de 2-(3-brom- propóxi)-tetra-hidro-2-H-pirano (1,07 g, 4,81 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 80°C por 2 h. Água (23 mL) foi depois adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL). O extrato foi lavado com salmoura, secado em MgSO4, filtrado e evaporado. O resíduo amarelo foi purificado pela HPLC prep. (HPLC Prep.-3 condições) para dar 2-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)propóxi)acetato de benzila (192 mg) como um óleo amarelo. Em seguida, uma solução de 2-(3-((tetra-hidro-2H- piran-2-il)óxi)propóxi)acetato de benzila (138 mg, 0,46 mmol) e ácido p-- toluenossulfônico monohidratado (8,8 mg, 0,05 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 2 h (reação monitorada por LCMS). A reação foi diluída com Et2O (60 mL) e lavada com NaHCO3 (10 mL). A fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para dar 2-(3- hidroxipropóxi)acetato de benzila bruto que foi dissolvido em MeCN (5 mL). Sequencialmente, uma solução tampão de NaH2PO4 (0,1mol/L, 0,5 mL), radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxila (TEMPO, 7,3 mg, 0,05 mmol), aq. solução de clorito de sódio (80 g/L, 1,1 mL) e hipoclorito de sódio (50 uL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi depois extinta com sulfito de sódio saturado (2 mL) e os voláteis foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em 3 mL de DMF/MeCN (1:1) e foi purificado pela HPLC prep. (HPLC Prep.-3 condições) para dar o composto do título I-14 como uma cera bege (11 mg). LCMS-2: tR = 0,76 min, [M+1]+ 239,18; 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ: 7,38 (m), 7,42-7,30 (m, 5 H), 5,20 (s, 2 H), 4,19 (s, 2 H), 3,81 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,58 (t, J = 6,4 Hz, 2 H). Intermediário 15: Ácido 3-(metoxicarbonil)biciclo[1,1,1]pentano-1- carboxílico
[00153] O composto do título I-15 foi preparado a partir de
106 / 187 biciclo[1,1,1]pentano-1,3-dicarboxilato de dimetila comercialmente disponível de acordo com o método descrito na J. Med. Chem. 2012, 55(7), 3414-3424 (Stepan, A. F. et al.). Intermediário 16: Ácido 3-(metilsulfonamido)-3-oxopropanoico
[00154] O composto do título I-16 foi preparado a partir de propiolato de metila comercialmente disponível e metanossulfonilazida de acordo com o método descrito na X. Wang et al. Tetrahedron 2011, 67, 6294-6299. Intermediário Ácido 17: 4-etóxi-3,3-difluoro-4-oxobutanoico
[00155] A uma solução de ácido 2,2-difluorosuccínico (100 mg, 0,649 mmol) em acetato de isopropila (2 mL) anidrido trifluoroacético (108 uL, 0,78 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada a 50°C por 1 h para produzir anidrido 2,2-difluorosuccínico que é aberto com etanol (200 uL) para produzir o ácido 3,3-difluoro-4-metóxi-4-oxobutanoico bruto I-17 (160 mg) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ: 13,20 (s br, 1 H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,36 (t, J H-F= 14,9 Hz, 2 H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). Intermediário 18: Ácido (S)-(+)-Citramálico
[00156] O Intermediário I-18 foi preparado a partir de (R)-(+)-4-metil- 4-(triclorometil)-2-oxetanona comercialmente disponível de acordo com o método descrito na M. Gill et al., Aust. J. Chem. 2000, 53, 245-256. Exemplos Exemplo 1: 3-(2-isopropil-fenil)-N-(2-metóxi-6-metil-piridin-3- il)azetidina-3-carboxamida
[00157] Etapa 1. A uma solução de 2-metóxi-6-metilpiridin-3-amina I-1.A (191 mg, 1,38 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada uma suspensão de NaH (60% dispersão em óleo, 120 mg, 2,76 mmol). Depois de agitar a mistura por 30 min, uma suspensão de cloreto de benzidril-3-(2- bromofenil)azetidina-3-carbonila I-3 (608 mg, 1,38 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada às gotas e a agitação foi continuada por 2 h (reação monitorada
107 / 187 por LCMS). A mistura foi depois diluída com DCM (50 mL) e foi lavada com água (20 mL). A fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O composto bruto foi cristalizado em MeCN para dar 1-benzidril-3-(2- bromofenil)-N-(2-metóxi-6-metilpiridin-3-il)azetidina-3-carboxamida como um sólido branco sujo (278 mg, 37% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO D6) δ: 11,10 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,62-7,57 (m, 5 H), 7,40-7,34 (m, 5 H), 7,28-7,18 (m, 4 H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 4,17 (s, 3 H), 4,01 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,52 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,42 (s, 3 H).
[00158] Etapa 2. 1-Benzidril-N-(2-metóxi-6-metilpiridin-3-il)-3-(2- (prop-1-en-2-il)fenil)azetidina-3-carboxamida foi preparado a partir de 1- benzidril-3-(2-bromofenil)-N-(2-metóxi-6-metilpiridin-3-il)azetidina-3- carboxamida seguindo a metodologia descrita para I-6 - etapa 3 (216 mg, 84% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO D6) δ: 11,24 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 4 H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 4 H), 7,26- 7,15 (m, 5 H), 7,00 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 4,68 (s, 1 H), 4,16 (s, 3 H), 3,87 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,33 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 1,94 (s, 3 H).
[00159] Etapa 3. A mistura de 1-benzidril-N-(2-metóxi-6-metilpiridin- 3-il)-3-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)azetidina-3-carboxamida (216 mg, 0,43 mmol), solução de HCl a 25% (4,5 mL) e Pd(OH)2/C 20%% em peso (300 mg) em MeOH (25 mL) foi desgaseificada e foi depois hidrogenada em 1 bar por 18 h (reação monitorada por LCMS). A mistura foi depois desgaseificada com argônio e foi filtrada em almofada de Celite que foi lavada com MeOH (10 mL). Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (60 mL). A solução orgânica foi lavada com uma solução de NaOH 5N aq. (30 mL), foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O material bruto foi purificado por TLC prep. (eluente: DCM/MeOH: 9/1) para dar 3-(2-isopropil- fenil)-N-(2-metóxi-6-metilpiridin-3-il)azetidina-3-carboxamida Ex 1 como
108 / 187 um sólido branco (32 mg, 22% de rendimento). LCMS-1: tR = 0,68 min, [M+1]+ 340,43; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,34 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,46-7,35 (m, 4 H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,17 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 2,49 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 6 H). Exemplo 2: N-(2-isopropóxi-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-iso- propilfenil)azetidina-3-carboxamida
[00160] N-(2-isopropóxi-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)- azetidina-3-carboxamida foi preparado a partir de 2-isopropóxi-6- metilpiridin-3-amina I-1.B (1,8 g) e cloreto de benzidril-3-(2- bromofenil)azetidina-3-carbonila I-3 (4,36 g) seguindo a metodologia descrita para o Ex 1 (1,29 g, sólido branco). LCMS-1: tR = 0,80 min, [M+1]+ 368,34;1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,45 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,49-7,47 (m, 2 H), 7,43-7,40 (m, 2 H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,51 (s, 1 H), 5,18- 5,11 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,21 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,37-2,44 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 7 H), 1,02 (d, J = 6,2 Hz, 6 H). Exemplo 3: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)azetidina-3-carboxamida
[00161] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)azetidina-3-carboxamida foi preparado a partir de 2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-amina I-1.C (229 mg) e cloreto de benzidril-3-(2- bromofenil)azetidina-3-carbonila I-3 (608 mg) seguindo a metodologia descrita para o Ex 1 (110 mg, óleo amarelo). LCMS-1: tR = 0,71 min, [M+1]+ 376,22; 1H RMN (500 MHz, DMSO D6) δ: 9,90 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 72,6 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J1 = 1,3 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1 H), 7,28 (td, J1 = 1,2 Hz, J2 = 7,3 Hz, 1 H), 7,19 (m, J1 = 1,4 Hz, J2 = 7,7 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J1 = 1,1 Hz, J2 = 7,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,07 (m, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 1,09 (d, J = 6,7 Hz, 6 H). Exemplo 4: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil-
109 / 187 fenil)piperidino-4-carboxamida e Exemplo 4,1: 4-((2-hidróxi-6- metilpiridin-3-il)carbamoil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00162] Etapa 1. A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2- isopropil-fenil)piperidino-4-carboxílico I-4 (2 g, 5,76 mmol) e DMF (1 mL) em piridina (20 mL) foi adicionado POCl3 (0,79 mL, 8,63 mmol) às gotas durante 35 min (conversão completa no seu cloreto de acila é monitorada por LCMS com extinção por MeOH). Em seguida, a mistura de reação foi evaporada para remover os voláteis. O material bruto foi colocado em suspensão em piridina (20 mL) e adicionado às gotas a uma solução de 3- amino-6-metilpiridin-2-ol (14,4 mmol, 1,79 g) em piridina (10 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h e foi depois evaporada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL), foi lavada com água (20 mL) seguido por Solução sat. de NaHCO3 (50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi depois secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) para dar 4-((2-hidróxi-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-4-(2-isopropil-fenil)-piperidino- 1-carboxilato de terc-butila (850 mg, 33% de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS-1: tR = 1,24 min, [M+1]+ 454,07; 1H RMN (400 MHz, DMSO D6) δ: 11,88 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J1 = 1,4 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,29 (td, J1 = 1,4 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1 H), 5,99 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,49 (s br, 4 H), 3,11-3,04 (m, 1 H), 2,28-2,24 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,99-1,95 (m, 2 H), 1,40 (s, 9 H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
[00163] Etapa 2. A uma solução de 4-((2-hidróxi-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-1-carboxilato (850 mg, 1,87 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado Cs2CO3 (916 mg, 2,81 mmol) seguido por clorodifluoroacetato de sódio (429 mg, 2,81 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 18 h. Em seguida, a mistura foi diluída com
110 / 187 EtOAc (50 mL) e foi lavada com solução sat. de NaHCO3 (25 mL) seguido por salmoura (25 mL). A fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) para dar 4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-carbamoil)-4-(2- isopropil-fenil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila como um pó bege (709 mg) Ex 4-1 que continha cerca de 15% de um regioisômero. LCMS-1 : tR = 1,48 min, [M+1]+ 504,17. 1H RMN (400 MHz, DMSO D6) δ: 8,23 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 72,6 Hz, 1 H), 7,50-7,48 (m, 1 H), 7,41 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,67-3,60 (m, 2 H), 3,53-3,42 (m, 2 H), 3,28-3,20 (m, 1 H), 2,41-2,37 (m, 5 H), 1,98-1,90 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
[00164] Etapa 3. A uma solução de 4-((2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)carbamoil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-1-carboxilato (709 mg, 1,41mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado TFA (1,1 mL, 14,1mmol) a 10°C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h (monitorada por LCMS) e foi depois evaporada. O resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) para dar N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4-carboxamida Ex 4 (416 mg, 73% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-1 : tR = 0,74 min, [M+1]+ 404,06. 1H RMN (400 MHz, DMSO D6) δ: 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,53-7,51 (m, 1 H), 7,50 (t, J = 72,5 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 7,7 Hz, 1 H), 7,33-7,25 (m, 2 H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,26-3,17 (m, 1 H), 3,01-2,96 (m, 2 H), 2,75-2,71 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,34-2,27 (m, 2 H), 1,95-1,89 (m, 2 H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). Exemplo 5: N-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina- 3-carboxamida
[00165] Etapa 1. A uma solução de I-6 (40 mg, 0,125 mmol), comercial 6-cloro-2-metoxipiridin-3-amina (25 mg, 0,15 mmol) e piridina (70
111 / 187 uL, 0,07 mmol) em EtOAc (1 mL) foi adicionado T3P a 50% sol. em EtOAc (300 uL, 0,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 65°C durante a noite. Água (5 mL) foi depois adicionada e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-1 Prep.) para produzir 3-((6-cloro-2-metoxipiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo (54 mg, 62% de rendimento). LCMS-2: tR = 1,22 min, [M+1]+ 460,37. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,58 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,48-7,41 (m, 2 H), 7,39-7,32 (m, 3 H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,80-4,54 (m, 2 H), 4,52-4,28 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,43 (m, 1 H), 1,48 (s, 9 H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
[00166] Etapa 2. 3-((6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- isopropil-fenil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila foi submetido às condições de desproteção de Boc descritas para o Ex 4 para dar o Ex 5 como óleo incolor (30 mg, 75% de rendimento). LCMS-1: tR = 0,72 min, [M+1]+ 360,30. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,62 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,41-7,36 (m, 2 H), 7,34-7,29 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,27 (s br, 4 H), 3,85 (s, 3 H), 2,51-2,41 (m, 1 H), 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 6 H). Exemplo 6: Cloridreto de N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)azetidina-3-carboxamida e Exemplo 6-1: 3-((2,6-dimetóxi-piridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00167] Cloridreto de N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 6 e 3-((2,6-dimetoxipiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila Ex 6-1 foram preparados a partir de cloridreto de 3-amino-2,6-dimetoxipiridina comercialmente disponível (35 mg) e I-6 (46 mg) seguindo a metodologia descrita para o Ex 5.
112 / 187
[00168] Ex 6 (65 mg, cera amarela). LCMS-1: tR = 0,70 min, [M+1]+ 356,02.
[00169] Ex 6-1 (72 mg, sólido branco). LCMS-1: tR = 1,44 min, [M+1]+ 456,24. Exemplo 7: Cloridreto N-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)azetidina-3-carboxamida
[00170] Cloridreto de N-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)-3-(2-iso- propilfenil)azetidina-3-carboxamida Ex 7 foi preparado a partir de cloridreto de 2-(difluorometóxi)piridin-3-amina comercialmente disponível (32 mg) e I- 6 (40 mg) seguindo a metodologia descrita para o Ex 5 (31 mg, sólido branco). LCMS-1: tR = 0,68 min, [M+1]+ 362,33; 1H RMN (500 MHz, DMSO D6) δ: 8,63 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 7,58 (t, J = 72,2 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,48-7,40 (m, 2 H), 7,39-7,29 (m, 2 H), 4,74-4,61 (m, 2 H), 4,48-4,42 (m, 2 H), 2,46-2,40 (m, 1 H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). Exemplo 8: N-(2-(difluorometóxi)-5-fluoropiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)azetidina-3-carboxamida
[00171] N-(2-(difluorometóxi)-5-fluoropiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 8 foi preparado a partir de 3-amino-5- fluoropiridin-2-ol comercialmente disponível (89 mg) e I-6 (86 mg) seguindo a metodologia descrita para o Ex 4 (13,5 mg, óleo incolor). LCMS-1: tR = 0,72 min, [M+1]+ 380,13. Exemplo 9: N-(6-etóxi-2-metoxipiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina- 3-carboxamida
[00172] N-(6-etóxi-2-metoxipiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina- 3-carboxamida Ex 9 foi preparado a partir de 6-etóxi-2-metoxipiridin-3-amina comercialmente disponível (77 mg) e I-6 (70 mg) usando a metodologia de POCl3 descrita para o Ex 4 (88 mg, óleo amarelo). LCMS-1: tR = 0,76 min, [M+1]+ 470,10.
113 / 187 Exemplo 10: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)pirrolidina-3-carboxamida
[00173] Etapa 1. Ácido 1-Benzil-3-(2-bromofenil)pirrolidina-3- carboxílico I-5 (273 mg, 0,76 mmol) foi ligado a cloridreto de 2- (difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-amina I-1.C (319, 1,52 mmol) seguindo a metodologia descrita para o Ex 1 na etapa 1 para dar 1-benzil-3-(2- bromofenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)pirrolidina-3- carboxamida (317 mg, 81% de rendimento) como um óleo amarelo claro. LCMS-2: tR = 0,89 min, [M+1]+ 516,17 e 518,16.
[00174] Etapa 2. Seguindo a metodologia descrita para I-4 - etapa 3, 1-benzil-3-(2-bromofenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- pirrolidina-3-carboxamida (307 mg, 0,60 mmol) foi reagido com éster pinacólico do ácido isopropenil borônico (0,56 mL, 2,97 mmol) para dar 1- benzil-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)- pirrolidina-3-carboxamida (228 mg, 80% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS-2: tR = 0,94 min, [M+1]+ 478,30.
[00175] Etapa 3. A uma solução de 1-benzil-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)pirrolidina-3-carboxamida (228 mg, 0,48 mmol) em 10 mL de metanol/THF 1:1 foi adicionado Pd/C 10% (100 mg, 0,03 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada, hidrogenada a 1 bar e agitada por 2 h (progresso da reação monitorado por LCMS). A mistura foi filtrada em Celite e foi evaporada até a secura para dar o composto do título do Ex 10 (138 mg, 74% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS- 1: tR = 0,83 min, [M+1]+ 390,29. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,49 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,45-7,37 (m, 2 H), 7,29 (m, J = 76,8 Hz, 1 H), 7,32-7,26 (m, 2 H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,81-3,68 (m, 1 H), 3,47-3,25 (m, 2 H), 3,15-2,94 (m, 2 H), 2,90-2,75 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,31-2,18 (m, 1 H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). Exemplo 11-1: 1-(2-aminoetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-
114 / 187 3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00176] Etapa 1. A uma solução de N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 3 (200 mg, 0,53 mmol) e TEA (222 uL, 1,60 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado N- Boc-bromoetilamina (239 mg, 1,07 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite. Uma outra porção de N-Boc-bromoetilamina (239 mg, 1,07 mmol) foi depois adicionada e a agitação foi continuada por 24h. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e foi lavada com água (15 mL) seguido por salmoura (10 mL). A fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC- 3 Prep.) para dar (2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)etil)carbamato de terc-butila (180 mg, 0,35 mmol, 66% de rendimento). LCMS-2: tR = 0,99 min, [M+1]+ 519,19.
[00177] Etapa 2. (2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)etil)carbamato de terc-butila foi dissolvido em DCM (10 mL) e TFA (250 uL, 3,27 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite e foi depois extinta com NaHCO3 sat. (5 mL). A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e evaporadas para dar 1-(2-aminoetil)-N-(2-(difluoro- metóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 11-1 (90 mg, 62% de rendimento) como uma cera. LCMS-1: tR = 0,64 min, [M+1]+ 419,4. Tabela 1: Exemplos de 11-2 a 11-11
[00178] Os Exemplos de 11-2 a 11-11 foram sintetizados por substituição nucleofílica usando a metodologia descrita para o exemplo, Ex 11-1 começando do Ex 3 ou Ex 4 e vários haloalcanos. Na etapa 1, outras bases que não TEA podem ser usadas tal como NaOAc ou Cs2CO3. Na etapa 1, DCM pode ser substituído por DMF, MeCN ou MeOH.
115 / 187 Análise de Exemplo Nome LCMS-1 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-hidroxietil)-3-(2- [M+1]+420,36 Ex 11-2 isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 0,71 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-hidroxietil)-4-(2- [M+1]+448,38 Ex 11-3 isopropil-fenil)piperidino-4-carboxamida tR 0,73 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-hidroxipropil)-3-(2- [M+1]+434,17 Ex 11-4 isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 0,73 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- [M+1]+446,39 Ex 11-5 (oxetan-3-ilmetil)azetidina-3-carboxamida tR 0,74 Ex 11-6 1-ciano-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- [M+1]+401,43 fenil)azetidina-3-carboxamida tR 1,26 1-(3-(1H-tetrazol-5-il)propil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- [M+1]+486,44 Ex 11-7 3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 0,80 1-((1H-tetrazol-5-il)metil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3- [M+1]+458,10 Ex 11-8 (2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 0,92 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-hidróxi-3-metilbutil)-3- [M+1]+462,03 Ex 11-9 (2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 0,84 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(1- [M+1]+460,04 Ex 11-10 hidróxiciclopropil)etil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 0,83 1-(2-aminopropil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2- [M+1]+433,36 Ex 11-11 isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 0,75 Exemplo 11-12: Ácido 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)acético
[00179] Etapa 1. Carbonato de césio (87 mg, 0,27 mmol) e bromoacetato de benzila (33 uL, 0,2 mmol) foram adicionados a uma solução de N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3- carboxamida Ex 3 (50 mg, 0,13 mmol,) em DMF (2 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite (reação monitorada por LCMS). A mistura foi depois diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 15 mL). Os extratos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados para dar 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)acetato de benzila (16 mg, 23% de rendimento) como um óleo incolor que foi usado como tal na etapa seguinte. LCMS-2: tR = 1,01 min, [M+H]+ = 524,17.
[00180] Etapa 2. A uma solução de 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)acetato de benzila (16 mg, 0,03 mmol) 1 mL de etanol/THF 1:1 foi adicionado Pd/C (4 mg, 0,03 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada, hidrogenada a 1 bar e agitada durante a noite. A mistura foi filtrada em Celite e foi evaporada até a
116 / 187 secura para dar o composto do título do Ex 11-12 (11 mg, 83% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-1: tR = 0,86 min, [M+1]+ 434,30. Exemplo 11-13: 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)propanoato de etila e Exemplo 11-14: ácido 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- isopropil-fenil)azetidin-1-il)propanoico
[00181] Etapa 1. A mistura de cloridreto do Ex 3 (60 mg, 0,15 mmol), acrilato de metila (20 uL, 0,19 mmol) e Cs2CO3 (71 mg, 0,22 mmol) em DMF (15 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) para dar Ex 11-13 como um sólido branco (51 mg, 73% de rendimento). LCMS-1: tR = 0,82 min, [M+1]+ 476,33; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,89 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 73,0 Hz, 1 H), 7,35-7,33 (m, 2 H), 7,26-7,21 (m, 1 H), 7,03 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,22-4,11 (m, 4 H), 3,70-3,55 (m, 2 H), 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,58-2,46 (m, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
[00182] Etapa 2. 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)propanoato de etila Ex 11-13 (45 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em MeOH/THF 1:1 (5 mL) e foi tratado com 2M de LiOH (1 mL, 2,0 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 h (progresso da reação monitorado por LCMS). A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de seringa e foi evaporada. O resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) para dar Ex 11- 14 como um sólido branco (11 mg, 25% de rendimento). LCMS-1: tR = 0,77 min, [M+1]+ 447,99; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,58 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,46-7,42 (m, 2 H), 7,38-7,34 (m, 1 H), 7,30 (t, J = 72,8 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,48-4,28 (m, 2 H), 3,99-3,75 (m, 2 H), 3,00 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,50-2,40 (m, 3 H), 2,39 (s, 3 H),
117 / 187 1,15 (d, J = 6,5 Hz, 6 H). Exemplo 11-15: 1-(2-amino-2-oxoetil)-N-(2-(difluoro-metóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00183] A uma solução de ácido 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metil- piridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)acético Ex 11-12 (11 mg, 0,025 mmol) em DCM (0,5 mL) a 0°C sob nitrogênio foi adicionado cloroformiato de isobutila (8 mg, 0,06 mmol) seguido por TEA (8 uL, 0,06 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 min e depois hidróxido de amônio (8 uL, 0,05 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 30 min. Os voláteis foram evaporados a vácuo e o resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) para dar 1-(2-amino-2-oxoetil)-N-(2-(difluoro-metóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 11-15 (10 mg, 80% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS-1: tR = 0,72 min, [M+H]+ = 433,33. Exemplo 11-16: 1-(2-cianoetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00184] 1-(2-Cianoetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3- (2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 11-16 foi preparado a partir do Ex 3 e acrilonitrila seguindo a metodologia descrita para o Ex 11-13 para dar o composto do título como um sólido bege. LCMS-1: tR = 0,93 min, [M+H]+ = 529,14. Exemplo 11-17: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-hidróxi- 2,2-dimetilpropil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00185] A uma solução de N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carbox-amida Ex 3 (68 mg, 0,18 mmol) e 3- hidróxi-2,2-dimetil-propanal (25 mg, 0,245 mmol) em MeOH (2 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado cianoborohidreto de sódio (18 mg, 0,29 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50°C por 2 h (reação monitorada por
118 / 187 LCMS) e foi depois extinta com água (2 mL). A mistura foi diluída com MeCN (2 mL) e foi depois purificada pela HPLC prep. (Condições de HPLC- 3 Prep.) para dar o composto do título do Ex 11-17 (46 mg, 55% de rendimento) como um vidro incolor. LCMS-1: tR = 0,79 min, [M+1]+ 462,41; 1 H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 8,61 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,42- 7,35 (m, 3 H), 7,33-7,29 (m, 1 H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,25 (s br, 2 H), 3,70 (s br, 2 H), 3,50 (s, 2 H), 2,60 (s, 2 H), 2,53- 2,45 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 6 H), 0,94 (s, 6 H). Tabela 2: Exemplos de 11-18 a 11-66
[00186] Os Exemplos de 11-18 a 11-66 foram sintetizados usando a metodologia descrita para o exemplo Ex 11-17 começando do Ex 3 ou Ex 4 e vários aldeídos usando-se cianoborohidreto de sódio ou outros agentes de redução. grupos funcionais, tais como álcool ou ácido, podem ser protegidos com um grupo de proteção apropriado. Por exemplo, os ésteres são saponificados por 2N de LiOH depois da etapa de aminação redutiva. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 (R)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2,3-di- [M+1]+450,22 Ex 11-18 hidroxipropil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 0,71 (R)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2,3-di- [M+1]+478,39 Ex 11-19 hidroxipropil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4-carboxamida tR 0,72 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- [M+1]+432,35 Ex 11-20 fenil)-1-(oxetan-3-il)azetidina-3-carboxamida tR 0,84 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- [M+1]+471,37 Ex 11-21 fenil)-1-((2-metiloxazol-4-il)metil)azetidina-3-carboxamida tR 0,81 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- [M+1]+470,37 Ex 11-22 fenil)-1-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)azetidina-3- tR 0,86 carboxamida N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- [M+1]+470,38 Ex 11-23 fenil)-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)azetidina-3- tR 0,74 carboxamida 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+490,04 Ex 11-24 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila tR 0,96 Ácido 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- [M+1]+476,05 Ex 11-25 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetilpropanoico tR 0,93 1-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+488,29 Ex 11-26 isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)ciclopropano-1-carboxilato tR 0,82 de metila Ácido 1-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- [M+1]+474,02 Ex 11-27 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1- tR 0,85 il)metil)ciclopropano-1-carboxílico 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+476,48 Ex 11-28 isopropil-fenil)azetidin-1-il)butanoato de metila tR 0,82
119 / 187 Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- [M+1]+462,35 Ex 11-29 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)butanoico tR 0,74 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+504,35 Ex 11-30 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetilbutanoato de metila tR 0,86 Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- [M+1]+490,01 Ex 11-31 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetilbutanoico tR 0,78 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+518,02 Ex 11-32 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3,3-dimetilbutanoato de etila tR 0,99 Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- [M+1]+490,33 Ex 11-33 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3,3-dimetilbutanoico tR 0,91 5-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+529,24 Ex 11-34 isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)isoxazol-3-carboxilato de tR 1,24 etila Ácido 5-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- [M+1]+501,02 Ex 11-35 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)isoxazol- tR 0,95 3-carboxílico N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- [M+1]+457,00 Ex 11-36 fenil)-1-(isoxazol-5-ilmetil)azetidina-3-carboxamida tR 0,88 4-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+514,38 Ex 11-37 isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-carboxilato de tR 0,88 metila Ácido 4-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- [M+1]+500,22 Ex 11-38 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)-1H- tR 0,88 pirazol-3-carboxílico 3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+528,10 Ex 11-39 isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)-1H-pirazol-4-carboxilato de tR 0,84 etila Ácido 3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- [M+1]+500,37 Ex 11-40 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)-1H- tR 0,87 pirazol-4-carboxílico 2-(2-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+527,41 Ex 11-41 (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)-1H-pirrol-1-il)acetato de tR 0,87 metila Ácido 2-(2-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3- [M+1]+513,03 Ex 11-42 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidin-1-il)metil)-1H- tR 0,97 pirrol-1-il)acético 5-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+513,14 Ex 11-43 isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxilato de tR 0,84 metila Ácido 5-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- [M+1]+499,38 Ex 11-44 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)-1H- tR 0,77 pirrol-2-carboxílico 6-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+525,31 Ex 11-45 isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)picolinato de metila tR 0,84 Ácido 6-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- [M+1]+511,05 Ex 11-46 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)picolínico tR 0,84 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- [M+1]+457,24 Ex 11-47 fenil)-1-(oxazol-2-ilmetil)azetidina-3-carboxamida tR 0,96 2-(4-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+529,02 Ex 11-48 (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1- tR 0,78 il)acetato de metila Ácido 2-(4-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3- [M+1]+515,09 Ex 11-49 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidin-1-il)metil)-1H- tR 0,82 1,2,3-triazol-1-il)acético 4-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+525,04 Ex 11-50 isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)picolinato de metila tR 0,97 Ácido 4-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- M+1]+511,03 Ex 11-51 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)picolínico tR 0,88 5-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+525,08 Ex 11-52 isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)picolinato de metila tR 0,92
120 / 187 Ácido 5-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- [M+1]+511,05 Ex 11-53 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)picolínico tR 0,85 5-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+526,47 Ex 11-54 isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)pirazina-2-carboxilato de tR 0,89 metila Ácido 5-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- [M+1]+512,08 Ex 11-55 carbamoil)3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)pirazina-2- tR 0,84 carboxílico 5-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+514,42 Ex 11-56 isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)furan-2-carboxilato de metila tR 0,97 Ácido 5-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- [M+1]+500,27 Ex 11-57 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)furan-2- tR 0,87 carboxílico 2-(2-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+543,24 Ex 11-58 (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)oxazol-4-il)acetato de tR 1,07 etila Ácido 2-(2-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3- [M+1]+515,27 Ex 11-59 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidin-1-il)metil)oxazol-4- tR 0,90 il)acético 1-(4-ciano-4-metilpentil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin- [M+1]+471,46 Ex 11-60 3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 0,90 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- [M+1]+505,50 Ex 11-61 fenil)-1-(4-metil-4-nitropentil)-azetidina-3-carboxamida tR 0,94 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- [M+1]+433,05 Ex 11-62 fenil)-1-(2-(metilamino)etil)azetidina-3-carboxamida tR 0,74 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2- [M+1]+447,31 Ex 11-63 (etilamino)etil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 0,77 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- [M+1]+461,20 Ex 11-64 fenil)-1-(2-metil-2-(metilamino)propil)-azetidina-3- tR 0,91 carboxamida Acetato de 5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3- [M+1]+510,08 Ex 11-65 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidin-1-il)-2-metilpentan- tR 0,95 2-ila N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(4-hidróxi-4- [M+1]+476,50 Ex 11-66 metilpentil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidina-3-carboxamida tR 0,85 Exemplo 11-67: Acetato de 2-(1-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)ciclo-propil)metila e Exemplo 11-68: Ácido 2-(1-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidin-1-il)metil)ciclo-propil)acético
[00187] Etapa 1. A mistura de cloridreto do Ex 3 (50 mg, 0,115 mmol), 2-[1-(bromometil)ciclopropila]acetato de metila (37,5 mg, 0,172 mmol) e Cs2CO3 (150 mg, 0,46 mmol) em MeCN (1 mL) foi agitada a 50°C por 18 h. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) para dar Ex 11-67 como um óleo incolor (32 mg, 56% de rendimento). LCMS-1: tR = 0,85 min, [M+1]+ 502,06.
[00188] Etapa 2. 2-(1-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)ciclopropil)acetato de
121 / 187 metila Ex 11-67 (30 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e foi tratado com 2M de LiOH (1 mL, 2,0 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente durante a noite (progresso da reação monitorado por LCMS). A mistura de reação foi resfriada até 0°C e lentamente acidificada ao pH 4 com uma solução de 2N HCl. A solução aquosa foi depois extraída com EtOAc duas vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados para dar o sal de cloridreto do Ex 11-68 como um sólido branco (20 mg, 69% de rendimento). LCMS-1: tR = 0,84 min, [M+1]+ 488,04. Tabela 3: Exemplos de 11-69 a 11-76
[00189] Os Exemplos de 11-69 a 11-76 foram sintetizados usando a metodologia descrita para o exemplo Ex 11-68 começando do Ex 3 que foi reagido com haloalcanos funcionalizados. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 Ácido 5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- [M+1]+504,42 Ex 11-69 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetilpentanoico tR 0,81 1-(3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+516,07 Ex 11-70 isopropil-fenil)azetidin-1-il)propil)ciclopropano-1-carboxilato tR 0,87 de metila Ácido 1-(3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3- [M+1]+502,07 Ex 11-71 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidin-1- tR 0,81 il)propil)ciclopropano-1-carboxílico Ácido 1-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3- [M+1]+488,08 Ex 11-72 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidin-1- tR 1,14 il)etil)ciclopropano-1-carboxílico Ácido 1-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3- [M+1]+502,09 Ex 11-73 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidin-1-il)etil)ciclobutano- tR 1,20 1-carboxílico 2-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+506,48 Ex 11-74 isopropil-fenil)azetidin-1-il)etóxi)acetato de etila tR 0,84 Ácido 2-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3- [M+1]+478,04 Ex 11-75 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidin-1-il)etóxi)acético tR 0,80 Ácido 3-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3- [M+1]+518,12 Ex 11-76 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidin-1-il)etil)tetra- tR 1,22 hidrofurano-3-carboxílico Exemplo 11-77: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(2-(metilsulfonamido)etil)azetidina-3-carboxamida
[00190] A uma solução de 1-(2-aminoetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 11-1 (73 mg, 0,18 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado trietilamina (98 uL, 0,78
122 / 187 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (27 uL, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-1 Prep.) para dar o composto do título do Ex 11-77 (18 mg, 21% de rendimento) como uma espuma. LCMS-1: tR = 0,73 min, [M+1]+ 497,06. Exemplo 11-78: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2- (dimetilamino)etil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00191] Metanossulfonato de 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin- 3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)etila foi sintetizado a partir do Ex 11-2 seguindo a metodologia descrita para a preparação do Ex 11-76. O mesilato (40 mg, 0,08 mmol) foi depois reagido com 1M dimetilamina em THF (5 mL) e agitado a 60°C. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-1 Prep.) para dar o composto do título do Ex 11-78 (8 mg, 22% de rendimento) como uma espuma. LCMS-1: tR = 0,80 min, [M+1]+ 447,03. Exemplo 11-79: (2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)etil)glicinato de etila e Exemplo 11-80: (2- (3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- fenil)azetidin-1-il)etil)glicina
[00192] Etapa 1. (2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)etil)glicinato de metila Ex 11- 79 foi sintetizado do Ex 11-1 e cloroacetato de etila de acordo com o protocolo descrito para a preparação do Ex 11-67. LCMS-1: tR = 0,87 min, [M+1]+ 505,11.
[00193] Etapa 2. (2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)etil)glicina Ex 11-80 foi sintetizado de acordo com o protocolo descrito para a preparação do Ex 11-
14. LCMS-1: tR = 0,76 min, [M+1]+ 477,07.
123 / 187 Exemplo 11-81: N-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)etil)-N-metil-glicinato de etila e Exemplo 11-82: N-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)etil)-N-metil-glicina
[00194] Os Exemplos 11-81 e 11-82 foram preparados a partir do Ex 11-62 de uma maneira similar ao Ex 11-79 e Ex 11-80.
[00195] Ex 11-81 LCMS-1: tR = 0,94 min, [M+1]+ 519,06. Ex 11-82 LCMS-1: tR = 0,77 min, [M+1]+ 491,12 Exemplo 11-83: (S)-1-(3-amino-2-hidroxipropil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00196] Etapa 1. A uma solução de N-(2-(difluorometóxi)-6-metil- piridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 3 (450 mg, 1,2 mmol) em isopropanol (5 mL) foi adicionada uma solução aquosa 3M de NaOH (1,5 mL) seguido por R-epicloridrina (282 uL, 3,6 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, foi diluída com EtOAc (15 mL) e foi lavada com água (10 mL). A fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por TLC prep. (eluente: heptano/acetato de etila 4:1) para dar (R)-N-(2-(difluoro-metóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1-(oxiran-2-ilmetil)-azetidina-3- carboxamida (245 mg, 47% de rendimento) como um óleo. LCMS-2: tR = 0,89 min, [M+H]+ = 432,10.
[00197] Etapa 2. A uma solução de (R)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1-(oxiran-2-ilmetil)azetidina-3- carboxamida (50 mg, 0,12 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado 7M de NH3 em MeOH (10 uL, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 6 h. Os voláteis foram depois evaporados e o resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) para dar o composto do título do Ex 11-83 (53 mg, 100% de rendimento) como um vidro. LCMS-1: tR = 0,53 min, [M+1]+ 449,07.
124 / 187 Tabela 4: Exemplos 11-84 e 11-85
[00198] Os Exemplos 11-84 e 11-85 foram sintetizados usando a metodologia descrita para o exemplo Ex 11-83 usando metil- ou dimetilamina como nucleófilo. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 (S)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-hidróxi-3- [M+1]+463,08 Ex 11-84 (metilamino)propil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 0,54 (S)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3- [M+1]+477,17 Ex 11-85 (dimetilamino)-2-hidroxipropil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3- tR 0,55 carboxamida Exemplo 11-86: (S)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2- hidróxi-3-(2-hidroxiacetamido)propil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidina-3- carboxamida
[00199] (S)-1-(3-amino-2-hidroxipropil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 11-83 (52 mg, 0,12 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido glicólico (0,14 mmol, 11 mg), EDC (33 mg, 0,17 mmol), HOBt (23,5 mg, 0,17 mmol) e DIPEA (40 uL, 0,23 mmol) em DMF (5 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, foi depois evaporada até a secura e purificada pela HPLC prep. (Condições de HPLC-2 Prep.) para dar o composto do título do Ex 11-86 (22 mg, 37% de rendimento) como um óleo. LCMS-1: tR = 0,68 min, [M+1]+ 507,35; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,50 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,62-7,57 (m, 1 H), 7,49-7,43 (m, 3 H), 7,39-7,35 (m, 1 H), 7,26 (t, J = 83,8 Hz,1 H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,70-5,01 (m, 4H), 4,19-4,05 (m, 3 H), 3,48-3,42 (m, 1 H), 3,42-3,33 (m, 2 H), 3,29-3,20 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,29-2,18 (m, 1 H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 6 H). Exemplo 11-87: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(2- hidroxiacetamido)etil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00200] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(2-hidróxi- acetamido)etil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 11-87 (35 mg, sólido) foi preparado a partir de 1-(2-aminoetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 11-1 (73
125 / 187 mg, 0,17 mmol) seguindo a metodologia descrita para o Ex 11-86. LCMS-1: tR = 0,69 min, [M+1]+ 477,36; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,56 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 7,24-7,43 (m, 5 H), 7,16 (m, 1 H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,32-3,14 (m, 2 H), 4,11 (s, 2 H), 3,79-3,57 (m, 2 H), 3,44-3,42 (m, 2 H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,50-2,43 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). Exemplo 11-88: 1-(cianometil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00201] A uma solução de cloridreto do Ex 3 (100 mg, 0,24 mmol) e bromoacetonitrila (19 uL, 0,27 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado Cs2CO3 (158 mg, 0,49 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h (reação monitorada por LCMS), foi depois extraída com DCM (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com água (10 mL), seguido por salmoura (10mL) e foram depois secados em MgSO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-1 Prep.) para dar o composto do título do Ex 11-88 (50 mg, 50% de rendimento) como um sólido bege. LCMS-1: tR = 1,25 min, [M+1]+ 415,37; 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,60 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,42- 7,38 (m, 2 H), 7,32 (t, J = 72,8 Hz, 1 H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,30-4,21 (m, 2 H), 3,96-3,85 (m, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 2,56-2,47 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 1,16 (d, J = 6,7 Hz, 6 H). Exemplo 11-89: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((3- (hidroximetil)oxetan-3-il)metil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3- carboxamida
[00202] A uma solução de cloridreto do Ex 3 (200 mg, 0,49 mmol) e (3-(bromo-metil)oxetanil-3-il)metanol (88 uL, 0,49 mmol) em MeCN (10 mL) foi adicionado Cs2CO3 (316 mg, 0,97 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85°C por 2 h (reação monitorada por LCMS). Água foi adicionada (20 mL) e a mistura foi depois extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos
126 / 187 orgânicos foram lavados com salmoura (10 mL), foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-1 Prep.) para dar o composto do título do Ex 11-89 (157 mg, 68% de rendimento) como um sólido bege. LCMS-1: tR = 0,75 min, [M+1]+ 476,37. Exemplo 11-90: 3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)oxetano-3-carboxilato de metila e Exemplo 11-91: Ácido 3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)-oxetano-3- carboxílico
[00203] 3-(bromometil)oxetano-3-carboxilato de metila (172 mg, 0,82 mmol), preparado a partir de ácido 3-(bromometil)oxetano-3-carboxílico comercialmente disponível e trimetilsilildiazometano, foi reagido com cloridreto do Ex 3 (150 mg, 0,36 mmol) seguindo a metodologia descrita para o Ex 11-89 para dar 3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)oxetano-3-carboxilato de metila Ex 11-90. LCMS-1: tR = 1,02 min, [M+1]+ 504,03. O éster metílico foi depois saponificado com LiOH seguindo a metodologia descrita para o Ex 11-14 para produzir Ex 11-91 (17 mg, 9% de rendimento) como uma cera bege. LCMS-1: tR = 0,90 min, [M+1]+ 490,29. Exemplo 11-92: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3,3-dimetil- 4-(metilamino)-4-oxobutil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00204] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3,3-dimetil-4- (metilamino)-4-oxobutil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 11- 92 foi preparado a partir de ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-butanoico Ex 11- 31 e 2N de metilamina em THF seguindo a metodologia descrita para o Ex 11-86. Óleo incolor. LCMS-1: tR = 0,79 min, [M+1]+ 503,52. Exemplo 11-93: 1-(4-amino-3,3-dimetil-4-oxobutil)-N-(2-(difluorometóxi)-
127 / 187 6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00205] Ex 11-31 (60 mg, 0,114 mmol) foi reagido com alilamina (10 uL, 0,125 mmol) de acordo com a metodologia descrita para Ex 11-86. A alilamida obtida foi purificada pela HPLC prep (condições de HPLC Prep.-2) e foi depois introduzida (48 mg, 0,09 mmol) em um tubo lacrado contendo tetraclorobis(2,7-dimetil-2,6-octadienileno)dirrutênio (1,7 mg, 0,002 mmol), KIO4 (21 mg, 0,09 mmol) e água (1 mL). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 2 h sob atmosfera de argônio. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi secado em MgSO4, secado, filtrado e evaporado. O composto bruto foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-2 Prep.) para dar o composto do título do Ex 11-93 como um óleo incolor (8 mg, 18%). LCMS-1: tR = 0,82 min, [M+1]+ 489,12. Exemplo 11-94: 1-(4-amino-4-metilpentil)-N-(2-(difluoro-metóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00206] A uma solução do Ex 11-61 (82 mg, 0,16 mmol) em AcOH (5 mL) foi adicionado ZnBr (2,5 eq, 114 mg) e a mistura foi agitada a 100°C por 2 h em um forno de micro-ondas. Uma outra porção de ZnBr (1,1 eq., 50 mg) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 100°C por 2 h. Purificação pela HPLC prep. (Condições de HPLC-1 Prep.) produziu o composto do título do Ex 11-94 como uma cera bege (16 mg, 17% de rendimento). LCMS-1: tR = 0,61 min, [M+1]+ 475,15. Exemplo 11-95: 1-(2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-N-(2-(difluoro-metóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00207] 1-(2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metil- piridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 11-95 foi preparado a partir de 3-(2-isopropil-fenil)-N-(2-metóxi-6-metilpiridin-3-il)- azetidina-3-carboxamida Ex 3 e 5-(2-bromoetil)-1H-1,2,3,4-tetrazol seguindo a metodologia descrita para o Ex 11-1 a 11-11. Óleo incolor. LCMS-1: tR = 0,80 min, [M+1]+ 472,06.
128 / 187 Exemplo 12-1: 1-(4-cianobutanoil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin- 3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00208] A uma solução de 3-(2-isopropil-fenil)-N-(2-metóxi-6- metilpiridin-3-il)azetidina-3-carboxamida Ex 3 (72 mg, 0,19 mmol) e ácido 4- cianobutanoico (21,6 mg, 0,19 mmol) em DMF (2 mL), EDC (55 mg, 0,29 mmol), HOBt (39 mg, 0,29 mmol) e DIPEA (65 uL, 0,49 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h (progresso da reação monitorado por LCMS) antes de ser diluída com NaHCO3 sat. aq. e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos org. combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) para dar 1-(4-cianobutanoil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 12-1 (52 mg, 58% de rendimento) como um óleo amarelo; LCMS-1: tR = 1,17 min, [M+1]+ 471,07. Tabela 5: Exemplos de 12-2 a 12-31
[00209] Os Exemplos de 12-2 a 12-31 foram sintetizados usando a metodologia descrita para o Ex 12-1 acima começando do Ex 3 ou Ex 4. Os reagentes de ligação padrão podem ser usados tais como EDC/HOBt, TBTU, HATU, T3P. Os reagentes de ácido carboxílico são comercialmente disponíveis ou preparados de acordo com os protocolos da literatura. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 1-acetil-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2- [M+1]+ 418,06 Ex 12-2 isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 1,14 Ex 12-3 Ácido 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- [M+1]+ 498,10 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetano-1-sulfônico tR 1,33 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)- [M+1]+497,10 Ex 12-4 1-(2-sulfamoilcetil)azetidina-3-carboxamida tR 1,07 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)- [M+1]+511,17 Ex 12-5 1-(3-sulfamoilpropanoil)-azetidina-3-carboxamida tR 1,07 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)- [M+1]+511,30 Ex 12-6 1-(2-(N-metilsulfamoil)acetil)-azetidina-3-carboxamida tR 1,12 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)- [M+1]+ 511,15 Ex 12-7 1-((metilsulfonil)glicil)-azetidina-3-carboxamida tR 1,10 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)- [M+1]+ 526,18 Ex 12-8 1-(N-metil-N-sulfamoil-glicil)azetidina-3-carboxamida tR 1,11 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)- [M+1]+ 539,20 Ex 12-9 1-(3-(metilsulfonamido)-3-oxopropanoil)azetidina-3- tR 1,11 carboxamida
129 / 187 1-(carbamoilglicil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3- [M+1]+ 476,44 Ex 12-10 (2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 0,99 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)- [M+1]+ 528,43 Ex 12-11 1-(5,5,5-trifluoro-4-oxopentanoil)azetidina-3-carboxamida tR 1,21 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil-fenil)- [M+1]+ 556,28 Ex 12-12 1-(5,5,5-trifluoro-4-oxopentanoil)piperidino-4-carboxamida tR 1,28 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3- [M+1]+ 490,02 Ex 12-13 hidróxioxetan-3-il)acetil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3- tR 1,08 carboxamida N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3- [M+1]+ 518,36 Ex 12-14 hidróxioxetan-3-il)acetil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4- tR 1,15 carboxamida N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)- [M+1]+ 470,09 Ex 12-15 1-(1H-pirazol-4-carbonil)azetidina-3-carboxamida tR 1,08 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-hidroxiisoxazol- 5-carbonil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida [forma [M+1]+ 487,24 Ex 12-16 tautomérica: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3- tR 1,16 oxo-2,3-di-hidroisoxazol-5-carbonil)-3-(2-isopropil- fenil)azetidina-3-carboxamida] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-hidróxi-1H- 1,2,4-triazol-5-carbonil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3- carboxamida [e formas tautoméricas destes, tal como N-(2- [M+1]+ 486,96 Ex 12-17 (difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-oxo-4,5-di-hidro-1H- tR 1,05 1,2,4-triazol-5-carbonil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3- carboxamida] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)- [M+1]+ 472,09 Ex 12-18 1-(1H-tetrazol-5-carbonil)-azetidina-3-carboxamida tR 1,30 1-(2-(1H-tetrazol-5-il)acetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- [M+1]+ 486,06 Ex 12-19 metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 1,07 1-(2-(1H-tetrazol-1-il)acetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- [M+1]+ 514,37 Ex 12-20 metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4-carboxamida tR 1,16 1-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)acetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- [M+1]+ 484,99 Ex 12-21 metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 1,16 1-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)acetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- [M+1]+ 513,06 Ex 12-22 metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4-carboxamida tR 1,21 1-(2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)acetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- [M+1]+ 485,33 Ex 12-23 metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 1,01 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3-hidróxi-1H- pirazol-5-il)acetil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida [e formas tautoméricas da mesma, tais como N-(2- [M+1]+ 500,11 Ex 12-24 (difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3-oxo-2,3-di-hidro- tR 1,01 1H-pirazol-5-il)acetil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3- carboxamida] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3-hidróxi-1H- pirazol-5-il)acetil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4- carboxamida [e formas tautoméricas da mesma, tais como N-(2- [M+1]+ 528,01 Ex 12-25 (difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3-oxo-2,3-di-hidro- tR 1,06 1H-pirazol-5-il)acetil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4- carboxamida] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3-hidróxi-1H- pirazol-4-il)acetil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida [e formas tautoméricas da mesma, tais como N-(2- [M+1]+ 500,32 Ex 12-26 (difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3-oxo-2,3-di-hidro- tR 1,03 1H-pirazol-4-il)acetil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3- carboxamida] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3-hidróxi-1H- pirazol-4-il)acetil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4- carboxamida [e formas tautoméricas da mesma, tais como N-(2- [M+1]+ 528,21 Ex 12-27 (difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3-oxo-2,3-di-hidro- tR 1,08 1H-pirazol-4-il)acetil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4- carboxamida]
130 / 187 1-(3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)propanoil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- [M+1]+ 499,36 Ex 12-28 metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 1,00 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-(3- hidroxiisoxazol-5-il)propanoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3- [M+1]+ 514,99 Ex 12-29 carboxamida [forma tautomérica: N-(2-(difluorometóxi)-6- tR 1,12 metilpiridin-3-il)-1-(3-(3-oxo-2,3-di-hidroisoxazol-5- il)propanoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida] 1-(4-(1H-tetrazol-5-il)butanoil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- [M+1]+ 514,17 Ex 12-30 metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 1,08 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)- [M+1]+ 515,18 Ex 12-31 1-(2-(1-metilpiperidin-4-il)acetil)azetidina-3-carboxamida tR 0,77 Exemplo 12-32: Piperidino-1-carbonil)ciclopropil)-carbamato de (1-(4-(2- isopropil-fenil)-4-((2-metóxi-4-metilfenil)-carbamoil) terc-butila e Exemplo 12-33: 1-(L-alanil)-N-(2-(difluoro-metóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3- (2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00210] Etapa 1. (S)-(1-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila Ex 12-32 foi preparado a partir do Ex 3 (69 mg, 0,183 mmol) e Boc-alanina comercialmente disponível (35 mg, 0,183 mmol) seguindo o método descrito para o Ex 12-1. Sólido branco (81 mg, 81% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,30 min, [M+1]+ 547,02.
[00211] Etapa 2. 1-(L-alanil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 12-33 foi preparado a partir do Ex 12-32 (75 mg, 0,137 mmol) seguindo as condições de reação da etapa 2 descrita para o Ex 11-1: 44 mg, 72% de rendimento depois do HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.). LCMS-1: tR = 0,74 min, [M+1]+ 446,99 ; 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,54 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,48-7,45 (m, 2 H), 7,42-7,37 (m, 1 H), 7,35-7,31 (m, 1 H), 7,26 (d, J = 72,8 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,17-4,94 (m, 1 H), 4,78-4,40 (m, 3 H), 3,70- 3,50 (m, 1 H), 2,46-2,39 (m, 4 H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 1,5 H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 1,5 H), 1,23-1,09 (m, 6 H). Tabela 6: Exemplos de 12-34 a 12-51
[00212] Exemplos de 12-34 a 12-51 foram sintetizados usando a metodologia descrita para o Ex 12-33 começando do Ex 3 ou Ex 4. Reagentes de ligação padrão podem ser usados tais como EDC/HOBt, TBTU, HATU,
131 / 187 T3P por exemplo. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 Ácido (S)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 492,14 Ex 12-34 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-hidróxi-4-oxobutanoico tR 1,05 Ácido (R)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 492,17 Ex 12-35 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-hidróxi-4-oxobutanoico tR 1,05 (S)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(2,2-dimetil-5-oxo- [M+1]+ 560,02 Ex 12-36 1,3-dioxolan-4-il)acetil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4-carboxamida tR 1,31 Ácido (S)-4-(4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-4-(2- [M+1]+ 520,35 Ex 12-37 isopropil-fenil)piperidin-1-il)-2-hidróxi-4-oxobutanoico tR 1,11 1-(2-(3-aminooxetan-3-il)acetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- [M+1]+ 489,36 Ex 12-38 il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 0,75 (S)-(1-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 563,20 Ex 12-39 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3-hidróxi-1-oxopropan-2-il)carbamato d terc- tR 1,21 butila 1-(L-seril)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- [M+1]+ 463,36 Ex 12-40 fenil)azetidina-3-carboxamida tR 0,72 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((4S)-4-hidroxipirrolidina-2- [M+1]+ 489,37 Ex 12-41 carbonil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 0,73 (R)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- [M+1]+ 489,38 Ex 12-42 (morfolina-2-carbonil)azetidina-3-carboxamida tR 0,76 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- [M+1]+ 489,20 Ex 12-43 (morfolina-3-carbonil)azetidina-3-carboxamida tR 0,76 (S)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1-(2- [M+1]+ 503,37 Ex 12-44 (morfolin-3-il)acetil)azetidina-3-carboxamida tR 0,76 (R)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1-(2- [M+1]+ 503,16 Ex 12-45 (morfolin-3-il)acetil)azetidina-3-carboxamida tR 0,76 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1-(2-(3- [M+1]+ 516,17 Ex 12-46 oxopiperazin-2-il)acetil)azetidina-3-carboxamida tR 0,73 (2-(4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-4-(2-isopropil- [M+1]+ 619,29 Ex 12-47 fenil)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(2-metoxietil)carbamato de terc-butila tR 1,37 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil-fenil)-1-((2- [M+1]+ 519,40 Ex 12-48 metoxietil)glicil)piperidino-4-carboxamida tR 0,80 (2-(4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-4-(2-isopropil- [M+1]+ 605,18 Ex 12-49 fenil)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila tR 1,29 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((2-hidroxietil)glicil)-4-(2- [M+1]+ 505,34 Ex 12-50 isopropil-fenil)piperidino-4-carboxamida tR 0,78 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-(2-(2- [M+1]+ 536,14 Ex 12-51 hidroxietóxi)etóxi)propanoil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidina-3- tR 1,08 carboxamida Exemplo 12-52: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((2- hidroxietil)glicil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00213] Etapa 1. A uma solução gelada do Ex 3 (150 mg, 0,4 mmol) e DIPEA (205 uL, 1,2 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado cloreto de cloroacetila (48 uL, 0,6 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 h e foi depois diluída com EtOAc. A solução orgânica foi lavada com água, secada em MgSO4, filtrada e evaporada para dar o intermediário de cloroacetamida bruto que foi usado como tal na
132 / 187 próxima etapa.
[00214] Etapa 2. O intermediário de cloroacetamida foi dissolvido em MeCN (10 mL). Etanolamina (49 uL, 0,80 mmol) e K2CO3 (221 mg, 1,6 mmol) foram adicionados e a mistura foi depois agitada a 65°C por 18 h (progresso da reação monitorado por LCMS). A mistura foi diluída com DCM (20 mL), lavada com água (10 mL) secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi depois purificado por TLC prep. (DCM/MeOH 9:1) para dar Ex 12-52 como uma espuma amarela clara (60 mg, 32% de rendimento). LCMS- 1: tR = 0,73 min, [M+1]+ 477,15. Tabela 7: Exemplos de 12-53 a 12-60
[00215] Os Exemplos de 12-53 a 12-60 foram sintetizados usando a metodologia descrita acima para Ex 12-52 começando do Ex 3. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3-hidroxiazetidin-1- [M+1]+ 489,29 Ex 12-53 il)acetil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidina-3-carboxamida tR 0,77 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1-((2- [M+1]+ 491,41 Ex 12-54 metoxietil)glicil)azetidina-3-carboxamida tR 0,76 (R)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((R)-(2- [M+1]+ 491,38 Ex 12-55 hidroxipropil)glicil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 0,75 (S)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((S)-(2- [M+1]+ 491,07 Ex 12-56 hidroxipropil)glicil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 0,75 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(((1- [M+1]+ 503,38 Ex 12-57 hidróxiciclopropil)metil)glicil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidina-3- tR 0,76 carboxamida (R)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((R)-(1-hidroxipropan-2- [M+1]+ 491,40 Ex 12-58 il)glicil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidina-3-carboxamida tR 0,75 (S)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((R)-(1-hidroxipropan-2- [M+1]+ 491,40 Ex 12-59 il)glicil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidina-3-carboxamida tR 0,75 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-((2- Ex 12-60 [M+1]+ 491,39 hidroxietil)amino)propanoil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidina-3- tR 0,74 carboxamida Exemplo 12-61: Metila 4-(3-(2-isopropil-fenil)-3-((2-metóxi-6- metilpiridin-3-il)carbamoil) azetidin-1-il)-4-oxobutanoato e Exemplo 12- 62: 4-(3-(2-isopropil-fenil)-3-((2-metóxi-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)azetidin-1-il)-4-oxobutanoico ácido
[00216] Etapa 1. A uma solução de 3-(2-isopropil-fenil)-N-(2-metóxi- 6-metilpiridin-3-il)azetidina-3-carboxamida Ex 1 (30 mg, 0,088 mmol) e ácido 4-metóxi-4-oxobutanoico (14,7 mg, 0,11 mmol), HATU (40,3 mg, 0,11
133 / 187 mmol) e DIPEA (45 uL, 0,26 mmol) são adicionados. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h (progresso da reação monitorado por LCMS) antes de ser diluída com NaHCO3 sat. aq. e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos org. combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) para dar 4-(3-(2-isopropil-fenil)-3-((2-metóxi-6-metilpiridin- 3-il)carbamoil)azetidin-1-il)-4-oxobutanoato de metila Ex 12-61 (20 mg, 50% de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS-1: tR = 1,18 min, [M+1]+ 454,39; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,41 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,49-7,44 (m, 2 H), 7,40-7. 34 (m, 3 H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,08-4,96 (m, 1 H), 4,72-4,62 (m, 1 H), 4,58-4,45 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 2,79-2,73 (m, 1 H), 2,69-2,61 (m, 1 H), 2,51-2,41 (m, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 1,18 (d, J1 = 6,7 Hz, 3 H), 1,12 (d, J1 = 6,7 Hz, 3 H).
[00217] Etapa 2. 4-(3-(2-Isopropil-fenil)-3-((2-metóxi-6-metilpiridin- 3-il)carbamoil)azetidin-1-il)-4-oxobutanoato (20 mg, 0,044 mmol) foi dissolvido em MeOH/THF 1:1 (1 mL) e foi tratado com 2M LiOH (45 uL, 18,4 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 h (progresso da reação monitorado por LCMS). A mistura foi depois diluída com água, acidificada ao pH 1 com 6N de HCl e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados para dar o ácido 4-(3-(2-isopropil-fenil)-3-((2-metóxi-6- metilpiridin-3-il)carbamoil)azetidin-1-il)-4-oxobutanoico Ex 12-62 como um óleo amarelo claro (13 mg, 67% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,07 min, [M+1]+ 440,36; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,40 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,51-7,43 (m, 2 H), 7,41-7,30 (m, 3 H), 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,12-4,95 (m, 1 H), 4,69 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,62-4,44 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 2,82- 2,64 (m, 2 H), 2,60-2,48 (m, 2 H), 2,45-2,41 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). Tabela 8: Exemplos de 12-63 a 12-114
134 / 187
[00218] Os Exemplos de 12-63 a 12-114 foram sintetizados usando a metodologia descrita para o Ex 12-62 começando do Ex 2, Ex 3, Ex 4, Ex 5, Ex 6, Ex7, Ex 8 ou Ex 10. Os reagentes de ligação padrão podem ser usados tais como EDC/HOBt, TBTU, HATU, T3P, por exemplo. Os reagentes do ácido carboxílico são comercialmente disponíveis ou preparados de acordo com os protocolos da Literatura. Se um outro grupo funcional está presente, uma etapa de desproteção adicional é necessária tal como clivagem de Boc de amina sob condições ácidas. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 Ex 12-63 Ácido 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+462,01 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3-oxopropanoico tR 1,09 Ex 12-64 Ácido 1-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+488,13 isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)ciclopropano-1-carboxílico tR 1,12 Ex 12-65 etil-3-(4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-4-(2- [M+1]+518,21 isopropil-fenil)piperidin-1-il)-3-oxopropanoato tR 1,27 Ex 12-66 Ácido 3-(4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-4-(2- [M+1]+490,21 isopropil-fenil)piperidin-1-il)-3-oxopropanoico tR 1,15 Ex 12-67 4-(3-((2-isopropóxi-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+482,42 fenil)azetidin-1-il)-4-oxobutanoato de metila tR 1,33 Ex 12-68 Ácido 4-(3-((2-isopropóxi-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+468,38 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-4-oxobutanoico tR 1,23 [M+1]+474,13 Ex 12-69 4-(3-((6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- tR 1,23 fenil)azetidin-1-il)-4-oxobutanoato de metila Ex 12-70 Ácido 4-(3-((6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+460,41 fenil)azetidin-1-il)-4-oxobutanoico tR 1,12 [M+1]+475,97 Ex 12-71 Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- tR 1,09 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-4-oxobutanoico Ex 12-72 4-(4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-4-(2-isopropil- [M+1]+518,05 fenil)piperidin-1-il)-4-oxobutanoato de metila tR 1,25 Ex 12-73 Ácido 4-(4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-4-(2- [M+1]+504,20 isopropil-fenil)piperidin-1-il)-4-oxobutanoico tR 1,15 Ex 12-74 (E)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- M+1]+501,99 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-4-oxobut-2-enoato de etila tR 1,29 Ex 12-75 Ácido (E)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+474,13 (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-4-oxobut-2-enoico tR 1,13 Ex 12-76 (Z)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+502,09 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-4-oxobut-2-enoato de etila tR 1,24 Ex 12-77 Ácido (Z)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+474,10 (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-4-oxobut-2-enoico tR 1,17 Ex 12-78 Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+490,05 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-metil-4-oxobutanoico tR 1,13 Ex 12-79 Ácido (S)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+490,00 (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-metil-4-oxobutanoico tR 1,13 Ex 12-80 Ácido (R)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+490,08 (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-metil-4-oxobutanoico tR 1,13 Ex 12-81 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+518,01 fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metila tR 1,30
135 / 187 Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+504,19 Ex 12-82 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,20 Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+518,02 Ex 12-83 isopropil-fenil)pirrolidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,21 Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)piridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+490,14 Ex 12-84 fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,14 4-(3-((2,6-dimetoxipiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin- [M+1]+498,15 Ex 12-85 1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metila tR 1,28 Ácido 4-(3-((2,6-dimetoxipiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+484,03 Ex 12-86 fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,17 Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-5-fluoropiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+508,02 Ex 12-87 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,19 Ex 12-88 Ácido 1-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+502,32 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)ciclopropano-1-carboxílico tR 1,15 Ex 12-89 Ácido 1-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+516,00 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)ciclobutano-1-carboxílico tR 1,22 Ex 12-90 Ácido (R)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+490,35 (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3-metil-4-oxobutanoico tR 1,13 Ex 12-91 Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+504,32 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3,3-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,18 Ex 12-92 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+502,07 fenil)azetidina-1-carbonil)but-3-enoato de metila tR 1,24 Ácido 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+488,11 Ex 12-93 isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)but-3-enoico tR 1,15 (1S,2R)-2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- Ex 12-94 [M+1]+502,34 isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)ciclopropano-1-carboxilato de tR 1,18 metila Ácido (1S,2R)-2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3- Ex 12-95 [M+1]+488,08 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidina-1-carbonil)ciclopropano-1- tR 1,10 carboxílico ácido (1R,2S)-2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+502,17 Ex 12-96 isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)ciclopropano-1-carboxilato de tR 1,18 metila Ácido (1R,2S)-2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- [M+1]+488,02 Ex 12-97 3-(2-isopropil-fenil)-azetidina-1-carbonil)ciclopropano-1-carboxílico tR 1,10 Ácido 3-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+518,08 Ex 12-98 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)oxetano-3-carboxílico tR 1,09 Ácido 2-(3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+518,02 Ex 12-99 isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)oxetan-3-il)acético tR 1,09 Ex 12-100 (S)-3-amino-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3-il)carbamoil)- [M+1]+ 505,19 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-4-oxobutanoato de etila tR 0,75 Ácido (S)-3-amino-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- [M+1]+ 491,06 Ex 12-101 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidin-1-il)-4-oxobutanoico tR 1,19 Ácido 5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+490,05 Ex 12-102 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-5-oxopentanoico tR 1,10 Ácido 5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+518,07 Ex 12-103 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-5-oxopentanoico tR 1,18 (R)-3-acetóxi-5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3-il)carbamoil)- [M+1]+576,38 Ex 12-104 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-5-oxopentanoato de etila tR 1,26 Ácido (R)-5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+506,09 Ex 12-105 (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3-hidróxi-5-oxopentanoico tR 1,05 2-(2-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+626,09 Ex 12-106 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetóxi)etóxi)acetato de benzila tR 1,32 Ex 12-107 Ácido 2-(2-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3-il)carbamoil)- [M+1]+536,00 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetóxi)etóxi)acético tR 1,08 Ácido 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+514,19 Ex 12-108 isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)biciclo[1,1,1]pentano-1-carboxílico tR 1,13 2-(3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+596,01 Ex 12-109 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3-oxopropóxi)acetato de benzila tR 1,33
136 / 187 Ácido 2-(3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+506,35 Ex 12-110 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3-oxopropóxi)acético tR 1,11 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+539,98 Ex 12-111 fenil)azetidin-1-il)-2,2-difluoro-4-oxobutanoato de etila tR 1,32 Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+512,05 Ex 12-112 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-difluoro-4-oxobutanoico tR 1,30 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+531,11 Ex 12-113 fenil)azetidina-1-carbonil)azetidina-3-carboxilato de etila tR 0,81 Ácido 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+503,16 Ex 12-114 isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)azetidina-3-carboxílico tR 0,83 Exemplo 12-115: Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3,3-difluoro-4- oxobutanoico
[00219] O ácido 4-(3-((2-(Difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3,3-difluoro-4-oxobutanoico ácido Ex 12-115 foi preparado a partir de cloridreto do Ex 3 (50 mg, 0,12 mmol) e ácido 2,2-difluorosuccínico (23 mg, 0,15 mmol) seguindo a metodologia de ligação de amida descrita na Etapa 1 para Ex 12-1: sólido branco, 31 mg, 50% de rendimento. LCMS-1: tR = 1,21 min, [M+1]+ 511,97. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ: 12,97 (s br, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 72,5 Hz, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,42-7,39 (m, 1 H), 7,33-7,30 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,11 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,84 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 4,72 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,32-3,18 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 1,12 (t, J = 6,4 Hz, 6 H). Exemplo 12-116: Ácido (R)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metil-4- oxobutanoico
[00220] (R)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metil-4-oxobutanoico ácido Ex 12-116 foi preparado a partir de cloridreto do Ex 3 (50 mg, 0,12 mmol) e ácido (R)-(-)-citramálico (22 mg, 0,15 mmol) seguindo a metodologia de ligação de amida descrita na Etapa 1 para Ex 12-1: sólido branco, 15 mg, 24% de rendimento. LCMS-1: tR = 1,10 min, [M+1]+ 506,03. Exemplo 12-117: Ácido (S)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-
137 / 187 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metil-4- oxobutanoico
[00221] (S)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metil-4-oxobutanoico ácido do Ex 12-117 foi preparado a partir de cloridreto do Ex 3 (50 mg, 0,12 mmol) e ácido (S)-(-)-citramálico (22 mg, 0,15 mmol) seguindo a metodologia de ligação de amida descrito na Etapa 1 para Ex 12-1: óleo incolor, 18 mg, 29% de rendimento. LCMS-1: tR = 1,11 min, [M+1]+ 506,38. Exemplo 12-118: Ácido (2R,3R)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin- 3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,3-di-hidróxi-4- oxobutanoico
[00222] A uma solução do Ex 3 (20 mg, 0,05 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado anidrido diacetil-L-tartárico (13 mg, 0,06 mmol) seguido por DIPEA (18 uL, 0,10 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 min e foi depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeCN (1 mL) e tratado com NaOMe. A mistura de reação foi agitada por 30 min (reação monitorada por LCMS) e foi depois extinta com cloreto de amônio, foi concentrada e purificada pela HPLC prep. (Condições de HPLC-1 Prep.) para dar o composto do título do Ex 12-118 como um óleo (15 mg, 56% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,03 min, [M+1]+ 508,11. Exemplo 12-119: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(4-(metilsulfonamido)-4-oxobutanoil)azetidina-3-carboxamida
[00223] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(4-(metilsulfonamido)-4-oxobutanoil)azetidina-3-carboxamida do Ex 12-119 foi preparado a partir do Ex 12-71 (90 mg, 0,189 mmol) e metanossulfonamida (18 mg, 0,189 mmol) seguindo a metodologia de ligação de amida descrito na Etapa 1 para Ex 12-1: 4 mg, 4% de rendimento. LCMS- 1: tR = 1,11 min, [M+1]+ 553,09. Exemplo 12-120: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-
138 / 187 fenil)-1-(5,5,5-trifluoro-4-hidroxipentanoil)azetidina-3-carboxamida
[00224] A uma solução do Ex 12-11 (10 mg, 0,02 mmol) em MeOH (0,5 mL) foi adicionado NaBH4 (10 mg, 0,26 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h, foi depois extinta com água e extraída com DCM (2 x 10 mL). Os extratos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi depois purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-2 Prep.) para dar Ex 12-120 (1,5 mg, 15% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,22 min, [M+1]+ 530,21. Exemplo 12-121: Ácido 2-(2-(3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3-oxo- propóxi)etóxi)acético
[00225] A uma solução do Ex 12-51 (32 mg, 0,06 mmol) em MeCN (5 mL) é sequencialmente adicionada uma solução tampão de NaH2PO4 (0,1mol/L, 0,5 mL), radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxila (TEMPO, 1 mg, 0,006 mmol), solução aq. de clorito de sódio (80 g/L, 0,5 mL) e hipoclorito de sódio (50 uL). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi depois extinta com sulfito de sódio saturado (2 mL) e os voláteis foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em 3 mL de DMF/MeCN (1:1) e foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) para dar o composto do título do Ex 12-121 como uma cera bege (14,7 mg, 45% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,08 min, [M+1]+ 550,09. Exemplo 12-122: Ácido 4-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxílico
[00226] A uma solução de cloridreto do Ex 3 (50 mg, 0,121 mmol) em DCM (2 mL), TEA (34 uL, 0,243 mmol) foi adicionado, seguido por 2,8- dioxaspiro[4,5]decano-1,3-diona comercialmente disponível dissolvido em DCM (1 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h e foi depois evaporada. O composto bruto foi purificado pela HPLC prep.
139 / 187 (condições de HPLC-2 Prep.) para dar o composto do título do Ex 12-122 como um sólido branco (41 mg, 62% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,13 min, [M+1]+ 546,00. Exemplo 12-123: Ácido 3-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-tetra- hidrofurano-3-carboxílico
[00227] O ácido 3-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)tetra-hidrofurano-3- carboxílico Ex 12-123 (12 mg, sólido branco) foi preparado a partir do Ex 3 e 2,7-dioxaspiro[4,4]nonane-1,3-diona comercialmente disponível seguindo a metodologia descrita para o Ex 12-122. LCMS-1: tR = 1,10 min, [M+1]+ 531,97. Exemplo 12-124: Ácido 4-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-1- metilpiperidino-4-carboxílico
[00228] O ácido 4-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-1-metilpiperidino- 4-carboxílico Ex 12-124 (43 mg, sólido branco) foi preparado a partir do Ex 3 e cloridreto de 8-metil-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-1,3-diona comercialmente disponível seguindo a metodologia descrita para o Ex 12-
122. LCMS-1: tR = 0,77 min, [M+1]+ 559,10. Exemplo 12-125: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(3-(metoxiamino)-3-oxopropanoil)azetidina-3-carboxamida
[00229] A uma solução do Ex 12-63 (60 mg, 0,13 mmol) em DCM (4 mL), O-metilhidroxilamina (16 mg, 0,19 mmol), DIPEA (67 uL, 0,39 mmol) e T3P em DCM (50%, 0,16 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 h e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-1 Prep.) para dar o composto do título do Ex 12-125 (48 mg, 75% de rendimento) como um
140 / 187 sólido branco; LCMS-1: tR = 1,05 min, [M+1]+ 491,13. Exemplo 12-126: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(2,4- dioxoimidazolidin-1-il)acetil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3- carboxamida
[00230] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(2,4-dioxo- imidazolidin-1-il)acetil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 12- 126 (7 mg, sólido branco) foi preparado a partir do Ex 3 e ácido 2-(2,4- dioxoimidazolidin-1-il)acético seguindo a metodologia descrita para o Ex 12-
61. LCMS-1: tR = 1,06 min, [M+1]+ 515,99; 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ: 10,92 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 72,5 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J1 = 1,3 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1 _H), 7,32 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,89 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,65 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 4,02 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 3,90 (s, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,10 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Exemplo 12-127: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(2,5- dioxoimidazolidin-1-il)acetil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3- carboxamida
[00231] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(2,5- dioxoimidazolidin-1-il)acetil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 12-127 (22,5 mg, sólido branco) foi preparado a partir do Ex 3 e ácido (2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acético seguindo a metodologia descrita para o Ex 5 com T3P como reagente de ligação. LCMS-1: tR = 1,07 min, [M+1]+ 515,96; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 8,57 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,51-7,46 (m, 2 H), 7,42-7,39 (m, 1 H), 7,34 (dd, J1 = 0,9 Hz, J2 = 7,9 Hz, 1 H), 7,27 (t, J = 72,5 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,46 (s, 1 H), 5,08 (s br, 1 H), 4,70 (s br, 1 H), 4,61 (s br, 2 H), 4,30 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 4,13- 4,09 (m, 3 H), 2,42-2,37 (m, 4 H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
141 / 187 Exemplo 12-128: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(sulfamoilglicil)azetidina-3-carboxamida
[00232] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(sulfamoilglicil)azetidina-3-carboxamida Ex 12-128 (25 mg, sólido branco) foi preparado a partir do Ex 3 e ácido 2-(sulfamoilmino)acético seguindo a metodologia descrita para o Ex 5 com T3P como reagente de ligação. LCMS-1: tR = 1,07 min, [M+1]+ 512,30; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,52 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,56-7,46 (m, 2 H), 7,41 (td, J = 2,0 Hz e J = 7,7 Hz, 1 H), 7,33-7,28 (m, 2 H), 7,26 (t, J = 72,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,11-4,99 (s br, 1 H), 4,84-4,67 (s br, 1 H), 4,67-4,46 (s br, 2 H), 3,97 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 3,75 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,38-2,33 (m, 1 H), 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,14 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 12-129: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(1,1- dioxidothietano-3-carbonil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00233] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(1,1-dióxido- tietano-3-carbonil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 12-129 (21 mg, sólido branco) foi preparado a partir do Ex 3 e ácido tietano-3- carboxílico 1,1-dióxido seguindo a metodologia descrita para o Ex 5 com EDC/HOBt como reagentes de ligação. LCMS-1: tR = 1,15 min, [M+1]+ 508,32. Exemplo 12-130: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-(N- hidroxiacetamido)propanoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3- carboxamida
[00234] Etapa 1. A uma solução de cloridreto do Ex 3 (300 mg, 0,73 mmol) e DIPEA (822 uL, 4,79 mmol) em THF (30 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de acriloíla (89 uL, 1,09 mmol) às gotas. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 min (reação monitorada por LCMS), foi depois diluída com Et2O, lavada com NaHCO3 (10 mL), secada em MgSO4, filtrada e evaporada para dar o intermediário de acrilamida bruto que foi purificado pela
142 / 187 HPLC prep. (Condições de HPLC-1 Prep.) para produzir um composto vítreo incolor (259 mg, 83% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 8,55 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,50-7,44 (m, 2 H), 7,40-7,38 (m, 1 H), 7,37-7,34 (m, 1 H), 7,28 (t, J = 72,6 Hz), 7,25 (s, 1 H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,38 (dd, J1 = 1,8 Hz, J2 = 17,0 Hz, 1 H), 6,28 (dd, J1 = 10,3 Hz, J2 = 17,0 Hz, 1 H), 5,74 (dd, J1 = 1,8 Hz, J2 = 10,3 Hz, 1 H), 5,13-5,04 (s br, 1 H), 4,97-4,85 (br s, 1 H), 4,79- 4,75 (s br, 1 H), 4,59-4,48 (s br, 1 H), 2,46-2,40 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,14 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
[00235] Etapa 2. A uma solução de acrilamida intermediário (250 mg, 0,58 mmol) e N-(benzilóxi)carbamato de terc-butila (569 mg, 1,16 mmol) em DMF foi adicionado Cs2CO3 (569 mg, 1,75 mmol). A mistura de reação foi agitada a 65°C por 4 h (reação monitorada por LCMS), foi depois diluída com EtOAc (50 mL), foi lavada com água (20 mL) seguido por salmoura (20 mL) e foi secada em MgSO4. A solução orgânica foi filtrada, evaporada e purificada pela HPLC prep. (Condições de HPLC-1 Prep.) para dar (benzilóxi)(3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3-oxopropil)carbamato de terc-butila como uma cera incolor (289 mg, 76% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 8,54 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,49-7,43 (m, 2 H), 7,42-7,36 (m, 3 H), 7,34-7,30 (m, 3 H), 7,28 (s, 1 H), 7,26 (t, J = 72,6 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,95-4,79 (m, 3 H), 4,71-4,60 (m, 1 H), 4,54-4,30 (m, 2 H), 3,80 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,47-2,42 (m, 2 H), 2,40-2,34 (m, 4 H), 1,50 (s, 9 H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).
[00236] Etapa 3. (benzilóxi)(3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin- 3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3-oxopropil)carbamato de terc-butila (285 mg, 0,44 mmol) submetido às condições de desproteção de Boc descritas para o Ex 4 para depois fornecer HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) Ex 12-130 como um sólido branco (231 mg, 96% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,30 min, [M+1]+ 553,40. 1H RMN (500 MHz,
143 / 187 CDCl3) δ: 8,55 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,50-7,45 (m, 2 H), 7,39 (td, J1 = 1,9 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1 H), 7,36-7,28 (m, 6 H), 7,27 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1 H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,98 (s br, 1 H), 5,03-4,88 (m, 1 H), 4,74-4,61 (m, 3 H), 4,58-4,40 (m, 2 H), 3,31-3,23 (m, 2 H), 2,50-2,41 (m, 2 H), 2,40-2,37 (m, 4 H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). Exemplo 12-131: 1-(3-(N-(benzilóxi)acetamido)propanoil)-N-(2- (difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3- carboxamida e Exemplo 12-132: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)-1-(3-(N-hidroxiacetamido)propanoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3- carboxamida
[00237] Etapa 1. A uma solução de N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-1-(3-(N-hidroxiacetamido)propanoil)-3-(2-isopropil-fenil)- azetidina-3-carboxamida Ex 12-130 (225 mg, 0,41 mmol) em DCM (7 mL), DIPEA (105 uL, 0,61 mmol) e Ac2O (58 uL, 0,61 mmol) foram adicionados sucessivamente. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 h (reação monitorada por LCMS), foi depois concentrada e purificada pela HPLC prep. (Condições de HPLC-1 Prep.) para produzir 1-(3-(N- (benzilóxi)acetamido)propanoil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3- (2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 12-131 como um sólido branco (228 mg, 94% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,29 min, [M+1]+ 595,26.
[00238] Etapa 2. 1-(3-(N-(benzilóxi)acetamido)propanoil)-N-(2- (difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3- carboxamida (220 mg, 0,37 mmol) submetido às condições de hidrogenação descritas para I-1.A para dar o composto do título do Ex 12-132 como um sólido branco (114 mg, 60% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,08 min, [M+1]+ 505,39; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 8,54 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,52-7,47 (m, 2 H), 7,43-7,39 (m, 1 H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,27 (t, J = 72,5 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5-05-4,85 (s br, 1 H), 4,83-4,65 (s br, 1 H), 4,63-4,44 (s br, 2 H), 4,04-3,96 (m, 1 H), 3,94-3,88 (m, 1 H), 2,71-
144 / 187 2,64 (m, 1 H), 2,61-2,54 (m, 1 H), 2,42-2,34 (m, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,15 (d, J = 6,1 Hz, 3 H). Exemplo 12-133: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3- (hidroxiamino)propanoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00239] A uma solução agitada de N-(benzilóxi)carbamato de terc- butila (45 mg, 0,20 mmol) em DMF anidro (5 mL), NaH (60% em peso, 9 mg, 0,22 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. 1-(2-Bromoacetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidina-3-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol), preparado a partir do Ex 3 e brometo de 2-bromoacetila de acordo com Etapa 1 do Ex 12-52, foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 h. A reação foi depois extinta com água (10 mL) e foi extraída com hexano (50 mL e 2 x 10 mL). Os extratos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-1 Prep.) para dar o composto do título do Ex 12-133 como um sólido bege (65 mg, 51% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,45 min, [M+1]+ 639,05. Exemplo 12-134: 1-((benzilóxi)glicil)-N-(2-(difluoro-metóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00240] Ex 12-133 (60 mg, 0,09 mmol) submetido às condições de desproteção de Boc descritas para o Ex 4 para dar depois HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) Ex 12-134 como um sólido bege (30 mg, 59% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,31 min, [M+1]+ 539,49. Exemplo 12-135: 1-(N-acetil-N-(benzilóxi)glicil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida e Exemplo 12-136: 1-(N-acetil-N-hidróxiglicil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin- 3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00241] Os Exemplos Ex 12-135 e Ex 12-136 foram preparados a partir do Ex 12-134 de acordo com a metodologia descrita para o Ex 12-131 e
145 / 187 Ex 12-132.
[00242] Ex 12-135: sólido bege. LCMS-1: tR = 1,29 min, [M+1]+ 581,58.
[00243] Ex 12-136: sólido branco. LCMS-1: tR = 1,07 min, [M+1]+ 491,42 ; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,54 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,44-8,05 (s br, 1 H), 7,50-7,45 (m, 2 H), 7,40 (m, 1 H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,28 (t, J = 65,3 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,98 (s br, 1 H), 4,73 (s br, 1 H), 4,58-4,48 (m, 3 H), 4,36 (d, J = 16,7 Hz, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,36 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). Exemplo 12-137: 1-(2-(1-acetilapiperidin-4-il)acetil)-N-(2- (difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3- carboxamida
[00244] 1-(2-(1-acetilapiperidin-4-il)acetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 12-137 (11 mg, óleo incolor) foi preparado a partir do Ex 3 e ácido 1-acetil-4-piperdino acético comercialmente disponível seguindo a metodologia descrita para o Ex 5 com EDC/HOBt como reagentes de ligação. LCMS-1: tR = 1,15 min, [M+1]+ 543,06. Exemplo 12-138: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(2-(piperidin-4-il)acetil)azetidina-3-carboxamida
[00245] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(2-(piperidin-4-il)acetil)azetidina-3-carboxamida Ex 12-138 (36 mg, óleo incolor) foi preparado a partir do Ex 3 e ácido 2-(1-(t- butoxicarbonil)piperidin-4-il)acético comercialmente disponível seguindo a metodologia de ligação descrita para o Ex 5 e uma desproteção de Boc com HCl em dioxano. LCMS-1: tR = 0,82 min, [M+1]+ 501,49. Exemplo 12-139: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(2-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)acetil)azetidina-3-carboxamida
146 / 187
[00246] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(1-(2-hidróxi- etil)piperidin-4-il)acetil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 12- 139 (16 mg, óleo incolor) foi preparado a partir do Ex 3 e éter 2-bromoetil metílico comercialmente disponível seguindo a metodologia de ligação descrita para o Ex 11-67. LCMS-1: tR = 0,84 min, [M+1]+ 559,12. Exemplo 12-140: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(1-(2- hidroxietil)piperidin-4-il)acetil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3- carboxamida
[00247] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(1-(2-hidróxi- etil)piperidin-4-il)acetil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 12- 140 (16 mg, óleo incolor) foi preparado a partir do Ex 3 e 2-bromoetanol comercialmente disponível seguindo a metodologia de ligação descrita para o Ex 11-67 LCMS-1: tR = 0,81 min, [M+1]+ 454,29 Exemplo 12-141: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(1-(2- fluoroetil)piperidin-4-il)acetil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3- carboxamida
[00248] A uma suspensão de N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)-3-(2-isopropil-fenil)-1-(2-(piperidin-4-il)acetil)azetidina-3-carboxamida Ex 12-138 (34 mg, 0,06 mmol), 1-fluoro-2-iodometano (22 mg, 0,13 mmol) e Bu4NF (4 mg, 0,01 mmol) em acetona (1 mL) foi adicionado K2CO3 (43,7 mg, 0,32 mmol), a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 16 h. Duas outras porções de 1-fluoro-2- iodometano (22 mg, 0,13 mmol) foram adicionadas depois de 2 h e 4 h para obter a conversão completa. A mistura foi evaporada e o resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A fase orgânica foi coletada, secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-2 Prep.) para produzir N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-1-(2-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)acetil)-3-(2-isopropil- fenil)azetidina-3-carboxamida do Ex 12-141 como um óleo incolor (29 g,
147 / 187 84% de rendimento). LCMS-1: tR = 0,83 min, [M+1]+ 547,03. Exemplo 12-142: N-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-N-metilglicina
[00249] O Exemplo 12-142 foi preparado de acordo com a metodologia descrita para o Ex 12-52 usando brometo de bromoacetila, um éster de amino carboxílico (éster sacrossino metílico) e Ex 3. Óleo amarelo. LCMS-1: tR = 0,93 min, [M+1]+ 505,30. Exemplo 13-1: Ácido 2-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)acético
[00250] Etapa 1. A uma solução Ex 3 (90 mg, 0,239 mmol) e TEA (100 uL, 0,73 mmol, 3 eq.) em DCM (5 mL) foi adicionado éster etílico do ácido clorossulfonil acético (44,6 mg, 0,239 mmol) às gotas. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e foi depois concentrada. O resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC- 2 Prep.) para dar 2-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)acetato de etila (43 mg, 34% de rendimento). LCMS-2: tR = 1,16 min, [M+1]+ 526,20.
[00251] Etapa 2. A solução de 2-((3-((2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)acetato de etila (43 mg, 0,082 mmol) em EtOH/THF (1:1, 1 mL) foi tratada com 2N de LiOH aq. (85 mL, 170 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h e foi depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em água. A solução resultante foi acidificada ao pH 1 com solução aquosa 1N de HCl e foi depois extraída com EtOAc (2x 10 mL). Os extratos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados para dar Ex 13- 1 (41 mg, 100% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,19 min, [M+1]+ 498,16; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,55 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,53-7,43 (m, 2 H), 7,42-7,37 (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,30-7,23 (m, 2 H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 4,81-4,58 (m, 2 H), 4,25 (s, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,38-2,31
148 / 187 (m, 1 H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). Tabela 9: Exemplos de 13-2 a 13-27
[00252] Os Exemplos 13-2 a 13-27 foram sintetizados usando a metodologia descrita para o Ex 13-1 começando do Ex 3, Ex 4 ou Ex 7. No caso do éster benzílico, a hidrogenação é realizada como a segunda etapa para obter o ácido carboxílico correspondente. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 2-((4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-4-(2- [M+1]+539,93 Ex 13-2 isopropil-fenil)piperidin-1-il)sulfonil)acetato de metila tR 1,27 Ex 13-3 ácido 2-((4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-4-(2- [M+1]+526,10 isopropil-fenil)piperidin-1-il)sulfonil)acético tR 1,22 3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+602,12 Ex 13-4 isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)propanoato de benzila tR 1,39 Ácido 3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+512,20 Ex 13-5 isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)propanoico tR 1,16 3-((4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-4-(2- [M+1]+554,03 Ex 13-6 isopropil-fenil)piperidin-1-il)sulfonil)propanoato de metila tR 1,30 3-((4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-4-(2- [M+1]+630,04 Ex 13-7 isopropil-fenil)piperidin-1-il)sulfonil)propanoato de benzila tR 1,43 Ácido 3-((4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-4-(2- [M+1]+540,13 Ex 13-8 isopropil-fenil)piperidin-1-il)sulfonil)propanoico tR 1,20 3-((3-((2-(difluorometóxi)piridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+588,02 Ex 13-9 fenil)azetidin-1-il)sulfonil)-propanoato de benzila tR 1,35 Ácido 3-((3-((2-(difluorometóxi)piridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+498,23 Ex 13-10 fenil)azetidin-1-il)sulfonil)propanoico tR 1,10 3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+554,00 Ex 13-11 isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)-2,2-dimetilpropanoato de metila tR 1,33 Ácido 3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+539,98 Ex13-12 isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)-2,2-dimetilpropanoico tR 1,23 2-(1-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+566,58 Ex 13-13 isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)ciclopropil)acetato de etila tR 1,38 Ácido 2-(1-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+538,09 Ex 13-14 (2-isopropil-fenil)-azetidin-1-il)sulfonil)ciclopropil)acético tR 1,21 3-(((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+568,07 Ex 13-15 isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)metil)oxetano-3-carboxilato de tR 1,25 metila Ácido 3-(((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+554,00 Ex 13-16 isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)metil)oxetano-3-carboxílico tR 1,16 Ácido 4-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+526,18 Ex 13-17 isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)butanoico tR 1,16 5-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+554,02 Ex 13-18 isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)pentanoato de metila tR 1,30 Ácido 5-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+540,01 Ex 13-19 isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)pentanoico tR 1,19 (E)-3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+524,44 Ex13-20 isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)acrilato de metila tR 1,32 Ácido (E)-3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3-il)carbamoil)- [M+1]+509,96 Ex 12-21 3-(2-isopropil-fenil)-azetidin-1-il)sulfonil)acrílico tR 1,25 4-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+564,16 Ex 13-22 isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)-1H-pirazol-5-carboxilato de tR 1,17 metila
149 / 187 Ácido 4-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+550,22 Ex 13-23 isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)-1H-pirazol-5-carboxílico tR 1,13 5-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+578,13 Ex 13-24 isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila tR 1,22 Ácido 5-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+550,10 Ex 13-25 isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)-1H-pirazol-4-carboxílico tR 1,07 5-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+565,04 Ex 13-26 isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)isoxazol-3-carboxilato de metila tR 1,34 Ácido 3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+542,00 Ex 13-27 isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)-3-metoxipropanoico tR 1,20 Exemplo 13-28: 1-((3-((benzilóxi)amino)-3-oxopropil)-sulfonil)-N-(2- (difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidina-3- carboxamida e Exemplo 13-29: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- 1-((3-(hidroxiamino)-3-oxopropil)sulfonil)-3-(2-iso-propilfenil)azetidina- 3-carboxamida
[00253] Etapa 1. A uma solução de cloreto de 3- clorossulfonilpropionila (preparado a partir de 2-dióxido de 1,2-oxatiolano-5- ona: lit. US6734184, Novartis AG) (28 mg, 0,15 mmol) e TEA (39 uL, 0,67 mmol) em DMF foi adicionado O-benzilhidroxilamina (18,6 mg, 0,15 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 min e cloridreto do Ex 3 (55 mg, 0,13 mmol) foi depois adicionado e a agitação foi continuada por 18 h. Água foi adicionada e a mistura de reação foi purificada pela HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) para dar Ex 13-28 como um sólido branco (12,5 mg, 15% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,28 min, [M+1]+ 618,10.
[00254] Etapa 2. Ex 13-28 (12 mg, 0,02 mmol) é hidrogenado de acordo com o método descrito para o Ex 11-12 para dar Ex 13-29 como um óleo amarelo claro (8 mg, 76% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,08 min, [M+1]+ 527,01;1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,57 (s, 0,25 H), 7,49-7,46 (m, 3 H), 7,43-7,37 (m, 2 H), 7,21 (s, 0,25 H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,47 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,45 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 6 H). Exemplo 13-30: Ácido 3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3-
150 / 187 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)propano-1- sulfônico
[00255] O cloridreto do Ex 3 (50 mg) foi reagido com fluoreto de 3- (clorossulfonil)propano-1-sulfonila comercialmente disponível (32 mg) seguindo as mesmas condições que a etapa 1 do Ex 13-1. O produto de fluorossulfonila (32 mg, 0,057 mmol) foi depois hidrolisado com NaOH 32% aq. (1 mL) a 50°C por 18 h para dar o composto do título do Ex 13-30 que foi isolado de acordo com a etapa 2 do Ex 13-1 (19 mg, 28% de rendimento em 2 etapas, óleo). LCMS-1: tR = 1,35 min, [M+1]+ 562,10; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,51-7,42 (m, 3 H), 7,39 (dd, J1 = 2,3 Hz, J2 = 14,1 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 72,8 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,66 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 4,46 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 3,40-3,34 (m, 2 H), 3,06- 2,98 (m, 2 H), 2,54-2,48 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,31 (m, 2 H), 1,16 (d, J = 6,7 Hz, 6 H). Exemplo 14-1: Ácido 2-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)óxi)-acético
[00256] Etapa 1. A uma solução de glicolato de metila (500 mg, 1,18 mmol) e TEA (2,34 mL, 16,7 mmol) em MeCN (20 mL), foi adicionado N,N- carbonato de disuccinimidila (1,56 g, 6,11 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite, foi depois diluída com EtOAc, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada para dar 2-((((2,5-dioxopirrolidin-1- il)óxi)carbonil)óxi)acetato de metila (940 mg, 73% de rendimento). O composto anterior foi adicionado a uma solução do Ex 3 (50 mg, 0,133 mmol) e DIPEA (57 uL, 0,33 mmol) em DMF (5 mL). A mistura de reação foi agitada por 18 h, concentrada e purificada pela HPLC prep (Condições de HPLC-2 Prep.) para dar 2-metóxi-2-oxoetila 3-((2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-1-carboxilato: 48 mg, 73% de rendimento.
[00257] Etapa 2. 3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-
151 / 187 carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-1-carboxilato de 2-metóxi-2- oxoetila (48 mg,0,098 mmol) foi dissolvido em THF (3 mL) e foi tratado com 2M de LiOH (130 uL). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 h (progresso da reação monitorado por LCMS). A mistura foi depois diluída com água, acidificada ao pH 1 com 6N de HCl e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-2 Prep.) para dar Ex 14-1 como um sólido branco (24 mg, 51% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,18 min, [M+1]+ 478,45. Tabela 10: Exemplos de 14-2 a 14-14
[00258] Os Exemplos de 14-2 a 14-14 foram sintetizados usando a metodologia descrita para o Ex 14-1 começando do Ex 3 ou Ex 4. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 Ácido 2-((4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-4-(2- [M+1]+ 520,12 Ex 14-2 isopropil-fenil) -1- piperidino carbonil)óxi)acético tR 1,32 Ácido 2-((4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-4-(2- [M+1]+ 506,07 Ex 14-3 isopropil-fenil)piperidino-1-carbonil)óxi)acético tR 1,23 Ácido (S)-2-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+ 492,08 Ex 14-4 (2-isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)óxi)propanoico tR 1,22 Ácido (R)-2-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+ 492,00 Ex 14-5 (2-isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)óxi)propanoico tR 1,22 3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+ 520,08 Ex 14-6 fenil)azetidina-1-carboxilato de 1-metóxi-2-metil-1-oxopropan-2-ila tR 1,42 3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+ 534,26 Ex 14-7 fenil)azetidina-1-carboxilato de 1-(metóxicarbonil)ciclopropila tR 1,32 Ácido 1-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 504,06 Ex 14-8 isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)óxi)ciclopropano-1-carboxílico tR 1,22 3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+ 534,26 Ex 14-9 fenil)azetidina-1-carboxilato de 3-metóxi-2,2-dimetil-3-oxopropila tR 1,37 Ácido 3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 520,17 Ex 14-10 isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)óxi)-2,2-dimetilpropanoico tR 1,25 3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+ 532,13 Ex 14-11 fenil)azetidina-1-carboxilato de (1-(metóxicarbonil)ciclopropil)metila tR 1,33 Ácido 1-(((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 518,02 Ex 14-12 isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)óxi)metil)ciclopropano-1- tR 1,22 carboxílico 3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+ 548,09 Ex 14-13 fenil)azetidina-1-carboxilato de (3-(metóxicarbonil)oxetan-3-il)metila tR 1,27 Ex 14-14 Ácido 3-(((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 534,10 isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)óxi)metil)oxetano-3-carboxílico tR 1,17 Exemplo 15-1: ((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)glicinato de etila e Exemplo 15-2: ((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropila
152 / 187 fenil)azetidin-1-il)sulfonil)glicina
[00259] Etapa 1. A solução de isocianato de clorossulfonila (42 uL, 0,48 mmol) em DCM (1 mL) foi resfriada até 0°C e 2-bromoetanol (35 uL, 0,48 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 0°C, depois 2-aminoacetato de etila (52 mg, 0,48 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado seguido por TEA (200 uL,1,43 mmol, 3 eq.). A reação foi agitada a 35°C por 14 h e foi depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (1 mL) e foi adicionado a uma solução do Ex 3 (51 mg, 0,14 mmol) e TEA (285 uL, 2,05 mmol) em DMF (1,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 95°C durante a noite. A mistura foi depois concentrada e o resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC- 3 Prep.) produzindo o Ex 15-1 como um sólido branco sujo (32 mg, 43% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,24 min, [M+1]+ 541,23; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 8,55 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,47-7,40 (m, 2 H), 7,39-7,35 (m, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,28 (t, JHF = 72,5 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J1 = 0,9 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4,67-4,52 (m, 2 H), 4,51-4,36 (m, 2 H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,93 (s, 2 H), 2,44-2,36 (m, 4 H), 1,31 (s, 3 H), 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 6 H).
[00260] Etapa 2. A solução do Ex 15-1 (28 mg, 0,052 mmol) em MeOH/THF (1:1, 1mL) foi tratada com 2N de LiOH aq. (104 uL, 0,10 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 h e os solventes orgânicos foram depois evaporados. O resíduo foi dissolvido em água. A solução resultante foi acidificada ao pH 1 com uma solução aquosa 1N de HCl e foi depois extraída com EtOAc (3x 10 mL). Os extratos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados para dar o Ex 15-2 como um óleo amarelo (26 mg, 98% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,13 min, [M+1]+ 513,10; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,56 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,48-7,42 (m, 3 H), 7,39-7,35 (m, 1 H), 7,27 (t, JHF = 72,5 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,63-4,52 (m, 2 H), 4,51-4,40 (m, 2
153 / 187 H), 4,01 (s, 2 H), 2,45-2,34 (m, 4 H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). Exemplo 15-3: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(N-(2- hidroxietil)sulfamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00261] Etapa 1. A solução de isocianato de clorossulfonila (12 uL, 0,14 mmol) em DCM (1 mL) foi resfriada até 0°C e 2-bromoetanol (10 uL, 0,13 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 0°C, depois Ex 3 (57 mg, 0,14 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado seguido por TEA (78 uL, 0,55 mmol, 4 eq.). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 h e foi depois concentrada sob pressão reduzida para dar N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-((2-oxooxazolidin-3-il)sulfonil)azetidina-3-carboxamida bruta. LCMS-2: tR = 1,12 min, [M+1]+ 525,14.
[00262] Etapa 2. N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2- isopropil-fenil)-1-((2-oxooxazolidin-3-il)sulfonil)azetidina-3-carboxamida (70 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em EtOH (1 mL) e NaOH 6N (0,4 mL, 2,4 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 2 h e foi depois diluída com água (5 ml) e extraída com DCM (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-1 Prep.) produzindo o Ex 15-3 como um sólido bege (32 mg, 44% de rendimento em 2 etapas). LCMS- 1: tR = 1,12 min, [M+1]+ 499,10. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,55 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,50-7,43 (m, 2 H), 7,40-7,34 (s, 2 H), 7,26 (t, J = 71,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,37 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,39 (m, 4 H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). Exemplo 15-4: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(N-(2- fluoroetil)sulfamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00263] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(N-(2-fluoroetil)- sulfamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 15-4 (3,5 mg,
154 / 187 sólido amarelo) foi preparado a partir do Ex 3 e 2-fluoroetilamina comercialmente disponível seguindo a metodologia descrita para o Ex 15-3. LCMS-1: tR = 1,10 min, [M+1]+ 501,00. Exemplo 15-5: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-sulfamoilzetidina-3-carboxamida
[00264] A uma solução do Ex 3 (50 mg, 0,12 mmol) e TEA (51 uL, 0,36 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado sulfamida (12 mg, 0,12 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C por 18 h e foi depois evaporada. O composto bruto foi purificado pela HPLC prep. (HPLC prep 2) para dar o composto do título do Ex 15-5 como um sólido branco (35 mg, 63% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,14 min, [M+1]+ 455,39; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,55 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,50-7,44 (m, 2 H), 7,41-7,39 (m, 1 H), 7,37-7,34 (m, 1 H), 7,31-7,27 (m, 2 H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,72-4,59 (m, 2 H), 4,53-4,37 (m, 2 H), 2,44-2,33 (m, 4 H), 1,15 (d, J = 6,7 Hz, 6 H). Tabela 11: Exemplos de 15-6 a 15-18
[00265] Os Exemplos de 15-6 a 15-18 foram sintetizados usando a metodologia descrita para o Ex 15-5 começando do Ex 1, Ex 2, Ex 3, Ex 6, Ex 7, Ex 8 ou Ex 9 que são reagidos com sulfamida ou mono-alquil sulfamidas. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 N-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- [M+1]+ 441,13 Ex 15-6 sulfamoilzetidina-3-carboxamida tR 1,06 N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- [M+1]+ 434,99 Ex 15-7 sulfamoilzetidina-3-carboxamida tR 1,10 N-(6-etóxi-2-metoxipiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- [M+1]+ 449,15 Ex15-8 sulfamoilzetidina-3-carboxamida tR 1,17 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- [M+1]+ 469,21 Ex 15-9 (N-metilsulfamoil)azetidina-3-carboxamida tR 1,21 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(N-etilsulfamoil)-3- [M+1]+ 483,11 Ex 15-10 (2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 1,25 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- [M+1]+ 496,99 Ex 15-11 (N-propilsulfamoil)azetidina-3-carboxamida tR 1,30 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- [M+1]+ 497,00 Ex 15-12 (N-isopropilsulfamoil)-azetidina-3-carboxamida tR 1,29 1-(N-ciclopropilsulfamoil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin- [M+1]+ 495,00 Ex 15-13 3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 1,26
155 / 187 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- [M+1]+ 498,29 Ex 15-14 (2-(sulfamoilmino)etil)-azetidina-3-carboxamida tR 0,72 N-(2-(difluorometóxi)-5-fluoropiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)- [M+1]+ 459,13 Ex 15-15 1-sulfamoilzetidina-3-carboxamida tR 1,13 3-(2-isopropil-fenil)-N-(2-metóxi-6-metilpiridin-3-il)-1- [M+1]+ 419,05 Ex 15-16 sulfamoilzetidina-3-carboxamida tR 1,13 N-(2-etóxi-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- [M+1]+ 433,34 Ex 15- 17 sulfamoilzetidina-3-carboxamida tR 1,21 N-(2-isopropóxi-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- [M+1]+ 447,14 Ex 15- 18 sulfamoilzetidina-3-carboxamida tR 1,28 Exemplo 16-1: 1-(N-acetilasulfamoil)-N-(2-(difluoro-metóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00266] A mistura do Ex 15-5 (35 mg, 0,08 mmol) NMM (85 uL, 0,08 mmol) e DMAP (1 mg, 0,008 mmol) em DCM (2 mL) é esfriada em gelo e anidrido acético (5 gotas) foi adicionado. A reação foi agitada por 3 h e extinta com MeOH. A mistura foi evaporada até a secura e purificada pela HPLC prep. (Condições de HPLC-2 Prep.) para dar o composto do título do Ex 16-1 como um sólido branco (18 mg, 47% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,17 min, [M+1]+ 497,01; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 8,60 (s br, 1 H), 8,53 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,52-7,46 (m, 2 H), 7,43-7,38 (m, 1 H), 7,31-7,27 (m, 2 H), 7,26 (t, J = 72,5 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,02-4,84 (m, 2 H), 4,76-4,54 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,35-2,28 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 6 H). Tabela 12: Exemplos de 16-2 a 16-5
[00267] Os Exemplos de 16-2 a 16-5 foram sintetizados usando a metodologia descrita para o Ex 16-1 começando do Ex 12-4, Ex 12-5, Ex 12- 8 ou Ex 15-6. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 1-(N-acetilasulfamoil)-N-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)-3-(2- [M+1]+ 483,00 Ex 16-2 isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 1,11 1-(2-(N-acetilasulfamoil)acetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- [M+1]+ 539,41 Ex 16-3 metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 1,12 1-(3-(N-acetilasulfamoil)propanoil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- [M+1]+ 553,48 Ex 16-4 metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 1,12 1-(N-(N-acetilasulfamoil)-N-metilglicil)-N-(2-(difluorometóxi)- [M+1]+ 568,03 Ex 16-5 6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 1,14 Exemplo 17-1: 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- (2-isopropil-fenil)azetidina-1-carboxamido)-3-metilbutanoato de metila e
156 / 187 Exemplo 17-2: Ácido 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-1-carboxamido)-3- metilbutanoico Método A
[00268] Etapa 1. A uma solução cloridreto do Ex 3 (35 mg, 0,085 mmol) e TEA (24 uL, 0,17 mmol, 2 eq.) em DCM (5 mL) foi adicionado 3- isocianato-3-metilbutanoato de metila (15 mg, 0,085 mmol) às gotas. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h (progresso da reação monitorado por LCMS) e foi depois concentrada. O resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) para dar Ex 17-1 como um sólido branco (37,5 mg, 83% de rendimento); LCMS-1: tR = 1,30 min, [M+1]+ 533,44; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,57 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,48-7,40 (m, 2 H), 7,39-7,33 (m, 2 H), 7,30 (t, J H-F= 72,6 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,93 (s, 1 H), 4,72-4,56 (m, 2 H), 4,48-4,29 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 2,69 (s, 2 H), 2,42-2,50 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 1,45 (s, 6 H), 1,15 (d, J = 6,7 Hz, 6 H).
[00269] Etapa 2. A solução do Ex 16-1 (33 mg, 0,063 mmol) em MeOH/THF (1:3, 4 mL) foi tratada com 2N de LiOH aq. (1 mL, 1,0 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 h e foi depois concentrada. O resíduo foi purificado pela HPLC prep (Condições de HPLC-2 Prep.) produzindo Ex 17-2 como um sólido branco (23 mg, 71% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,16 min, [M+1]+ 519,40; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 8,52 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,44-7,39 (m, 2 H), 7,34-7,31 (m, 3 H), 7,24 (t,J H-F= 72,6 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,98-5,78 (m, 1 H), 4,74-4,50 (m, 2 H), 4,50-4,27 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,39 (qt, J = 6,1 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 1,36 (s, 6 H), 1,12 (d, J = 6,1 Hz, 6 H). Exemplo 17-3: N1-((1H-imidazol-4-il)metil)-N4-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-1,4-carboxamida Método B
157 / 187
[00270] A uma solução de C-(1H-imidazol-4(5)-il)-metilamina,2HCl (46 mg, 0,34 mmol, 2,5 eq) em MeCN (2 mL), foram adicionados bis(2,2,2- trifluoroetil)carbonato (52 uL, 0,34 mmol 2,5 eq) e DIPEA (142 uL, 0,82 mmol, 6 eq). A mistura resultante foi aquecida a 75°C por 2 h e depois foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. A solução do Ex 4 (55 mg, 0,14 mmol) e DBU (6 uL, 0,04 mmol, 0,3 eq) em MeCN (1 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 75°C durante a noite. DCM (20 mL) foi depois adicionado e a solução orgânica foi lavada com água (10 mL), secada em MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep (Condições de HPLC-3 Prep.) para dar o Ex 17-3 como um sólido branco sujo (17,6 mg, 25% de rendimento). LCMS-1: tR = 0,79 min, [M+1]+ 527,35; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,46 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,46-7,39 (m, 3 H), 7,33-7,30 (m, 1 H), 7,27 (t, JH-F = 72,5 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 5,60-6,32 (s br, 1 H), 5,51 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,73-3,60 (m, 4 H), 3,16-3,10 (m, 1 H), 2,52-2,47 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,20-2,14 (m, 2 H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). Tabela 13: Exemplos 17-4 a 17-24
[00271] Os Exemplos de 17-4 a 17-24 foram sintetizados usando o Método A ou B descritos para o Ex 17-2 e Ex 17-3 respectivamente começando do Ex 3 ou Ex 4. Para o Método B, bis(2,2,2- trifluoroetil)carbonato pode ser substituído por CDI. Análise de Exemplo Nome Método LCMS-1 (3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 477,00 Ex 17-4 A isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)glicina tR 1,05 Ácido 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 491,17 Ex 17-5 A isopropil-fenil)azetidina-1-carboxamido)propanoico tR 1,05 (3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 533,02 Ex 17-6 B isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)-L-valinato de metila tR 1,29 (3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 519,12 Ex 17-7 B isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)-L-valina tR 1,19 (3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 505,02 Ex 17-8 B isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)-L-alaninato de metila tR 1,18 (3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 491,06 Ex 17-9 B isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)-L-alanina tR 1,10
158 / 187 1-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 531,10 Ex 17-10 isopropil-fenil)azetidina-1-carboxamido)ciclopropano-1-carboxilato B tR 1,21 de etila Ácido 1-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+ 503,47 Ex 17-11 (2-isopropil-fenil)-azetidina-1-carboxamido)ciclopropano-1- B tR 1,10 carboxílico 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 533,15 Ex 17-12 B isopropil-fenil)azetidina-1-carboxamido)-2-metilpropanoato de etila tR 1,27 Ácido 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+ 505,48 Ex 17-13 B (2-isopropil-fenil)-azetidina-1-carboxamido)-2-metilpropanoico tR 1,15 1-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 531,09 Ex 17-14 isopropil-fenil)azetidina-1-carboxamido)metil)ciclopropano-1- B tR 1,23 carboxilato de metila Ácido 1-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+ 517,09 Ex 17-15 (2-isopropil-fenil)-azetidina-1-carboxamido)metil)-ciclo-propano-1- B tR 1,13 carboxílico 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 533,13 Ex 17-16 isopropil-fenil)azetidina-1-carboxamido)-2,2-dimetilpropanoato de B tR 1,25 metila Ácido 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 519,03 Ex 17-17 B isopropil-fenil)azetidina-1-carboxamido)-2,2-dimetilpropanoico tR 1,14 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 547,24 Ex 17-18 isopropil-fenil)azetidina-1-carboxamido)-2,2-dimetilbutanoato de B tR 1,27 metila Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+ 533,06 Ex 17-19 B (2-isopropil-fenil)-azetidina-1-carboxamido)-2,2-dimetil-butanoico tR 1,17 N4-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil- [M+1]+ 447,00 Ex 17-20 A fenil)piperidino-1,4-dicarboxamida tR 1,10 Metacrilato de 2-(4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- [M+1]+ 559,27 Ex 17-21 A il)carbamoil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-1-carboxamido)etila tR 1,29 N4-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-N1-(2-hidroxietil)-4-(2- [M+1]+ 491,21 Ex 17-22 A isopropil-fenil)-piperidino-1,4-dicarboxamida tR 1,09 (3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 505,01 Ex 17-23 B isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)-D-alaninato de metila tR 1,18 (3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 491,03 Ex 17-24 B isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)-D-alanina tR 1,10 Exemplo 17-25: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(piperazina-1-carbonil)azetidina-3-carboxamida
[00272] A solução de cloridreto do Ex 3 (30 mg, 0,07 mmol) e TEA (30 uL, 0,22 mmol) em DMF (1 mL) sob argônio foi resfriada até 0°C antes da adição de uma solução de terc-butila 4-(carbonocloridoil)piperazina-1- carboxilato (24,8 mg, 0,09 mmol) em 1 mL DMF. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h (reação monitorada por LCMS) e foi depois extinta com água (0,5 mL). A purificação pela HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) produziu terc-butila 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-1- carbonil)piperazina-1-carboxilato como um sólido branco (42 mg, 98% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,37 min, [M+1]+ 588,02. A terc-butila 4-(3-((2-
159 / 187 (difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina- 1-carbonil)-piperazina-1-carboxilato (40 mg) foi depois tratada com TFA como descrito para o Ex 4 para produzir o composto do título do Ex 17-25 como um sólido amarelo (27 mg, 80%). LCMS-1: tR = 0,76 min, [M+1]+ 488,40. Exemplo 17-26: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)azetidina-3-carboxamida
[00273] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)azetidina-3-carboxamida Ex 17-26 foi preparado a partir de cloreto de 4-metil-1-piperazincarbonila de acordo com a metodologia descrita para o Ex 17-25. Sólido branco. LCMS-1: tR = 0,77 min, [M+1]+ 502,18. Exemplo 17-27: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(morfolina-4-carbonil)azetidina-3-carboxamida
[00274] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(morfolina-4-carbonil)azetidina-3-carboxamida Ex 16-27 foi preparado a partir de cloreto de 4-morfolincarbonila de acordo com a metodologia descrita para o Ex 16-25. Sólido branco. LCMS-1: tR = 1,19 min, [M+1]+ 489,10 Exemplo 18-1: 6-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)nicotinato de metila e Exemplo 18-2: Ácido 6-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- fenil)azetidin-1-il)nicotínico Método C
[00275] Etapa 1. O cloridreto do Ex 3 (30 mg, 0,073 mmol), 6- cloropiridina-3-carboxilato de metila (28,7 mg, 0,164 mmol, 2,2 eq.) e Cs2CO3 (53 mg, 0,164 mmol, 2,2 eq.) foram colocados em suspensão em DMA e a mistura foi agitada a 90°C por 18 h (reação monitorada por LCMS). A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com EtOAc (50 mL)
160 / 187 e lavada sequencialmente com água e salmoura. A fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep (Condições de HPLC-3 Prep.) para dar Ex 17-1 como um sólido branco (18 mg, 50% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,36 min, [M+1]+ 511,31; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,83-8,82 (m, 1 H), 8,58 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J1 = 2,2 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1 H), 7,50-7,45 (m, 2 H), 7,43-7,36 (m, 3 H), 7,28 (t, J H-F= 72,5 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,97-4,85 (m, 2 H), 4,67-4,51 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 2,59-2,49 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 6 H).
[00276] Etapa 2. A solução do Ex 18-1 (18 mg, 0,035 mmol) em MeOH/THF (1:1, 1mL) foi tratada com 2N de LiOH (0,088mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 h e os solventes orgânicos foram depois evaporados. O resíduo foi dissolvido em água. A solução resultante foi acidificada ao pH 1 com uma solução aquosa 1N de HCl e foi depois extraída com EtOAc (3x 10 mL). Os extratos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados para dar Ex 18-2 como um óleo incolor (14 mg, 80% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,21 min, [M+1]+ 497,35; 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,86 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,14 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 8,9 Hz, 1 H), 7,52-7,38 (m, 4 H), 7,36 (s, 1 H), 7,21 (t, J H-F= 72,6 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 5,14-4,93 (s br, 2 H), 4,85-4,57 (m, 2 H), 2,53-2,43 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Exemplo 18-3: Ácido 6-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)picolínico Método D
[00277] A uma solução do cloridreto do Ex 3 (52 mg, 0,126 mmol) em tolueno (2 mL), foram adicionados etil-6-bromopicolinato (43,6 mg, 0,189 mmol, 1,5 eq), NaOtBu (36 mg, 0,379 mmol, 3 eq.), Pd2(dba)3 (11,6 mg, 0,013mmol, 0,1 eq.) e BINAP (16,2 mg, 0,025 mmol, 0,2 eq.). A mistura
161 / 187 resultante foi desgaseificada e foi aquecida a 110°C durante a noite. A reação foi extinta com 2N HCl aq. (10 mL) e a mistura foi diluída com EtOAc. As fases foram separadas. A fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por TLC prep (eluente: DCM/MeOH: 9/1) para dar o Ex 18-3 como um sólido amarelo (10 mg, 17% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,22 min, [M+1]+ 497,34; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,76-7,66 (m, 1 H), 7,58 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,47 (s, 2 H), 7,46-7,33 (m, 3 H), 7,27 (t, J = 70,5 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5-03-4,78 (m, 2 H), 4,69-4,40 (m, 2 H), 2,59-2,47 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 6 H). Tabela 14: Exemplos de 18-4 a 18-33
[00278] Os Exemplos de 18-4 a 18-33 foram sintetizados de acordo com o Método C ou Método D descritos para o Ex 18-2 e Ex 18-3 respectivamente, começando do Ex 3 ou Ex 7. Análise de Exemplo Nome Método LCMS-1 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 512,18 Ex 18-4 C isopropil-fenil)azetidin-1-il)pirimidina-5-carboxilato de metila tR 1,36 Ácido 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+ 498,09 Ex 18-5 C (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)pirimidina-5-carboxílico tR 1,24 6-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 512,38 Ex 18-6 C isopropil-fenil)azetidin-1-il)piridazina-3-carboxilato de metila tR 1,22 Ácido 6-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+ 498,35 Ex 18-7 C (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)piridazina-3-carboxílico tR 1,14 5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 512,21 Ex 18-8 C isopropil-fenil)azetidin-1-il)pirazina-2-carboxilato de metila tR 1,29 Ácido 5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+ 498,48 Ex 18-9 C (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)pirazina-2-carboxílico tR 1,20 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 526,28 Ex 18-10 C isopropil-fenil)azetidin-1-il)pirimidina-2-carboxilato de etila tR 1,23 Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+ 498,08 Ex 18-11 C (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)pirimidina-2-carboxílico tR 0,95 6-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 512,37 Ex 18-12 C isopropil-fenil)azetidin-1-il)pirimidina-4-carboxilato de metila tR 1,21 Ácido 6-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+ 498,35 Ex 18-13 C (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)pirimidina-4-carboxílico tR 1,00 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 526,38 Ex 18-14 C isopropil-fenil)azetidin-1-il)pirimidina-4-carboxilato de etila tR 1,38 Ácido 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+ 498,34 Ex 18-15 C (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)pirimidina-4-carboxílico tR 1,25 1-(5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 552,23 Ex 18-16 isopropil-fenil)azetidin-1- il)pirimidin-2-il)ciclopropano-1- D tR 1,31 carboxilato de metila
162 / 187 Ácido 1-(5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metil-piridin-3- [M+1]+ 538,31 Ex 18-17 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidin-1-il)pirimidin-2- D tR 1,32 il)ciclopropano-1-carboxílico N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(4-fluoropiridin-2- [M+1]+ 471,40 Ex 18-18 C il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 1,34 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-fluoropiridin-4- [M+1]+ 471,01 Ex 18-19 C il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 0,84 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-4- [M+1]+ 472,40 Ex 18-20 C il)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidina-3-carboxamida tR 1,25 N-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-4-il)-3-(2- [M+1]+ 457,98 Ex 18-21 C isopropil-fenil)-azetidina-3-carboxamida tR 1,19 1-(5-cianopiridin-2-il)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- [M+1]+ 478,38 Ex 18-22 C 3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 1,35 1-(5-cianopiridin-2-il)-N-(2-(difluorometóxi)-piridin-3-il)-3-(2- [M+1]+ 464,30 Ex 18-23 C isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 1,29 1-(5-cianopirimidin-2-il)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- [M+1]+ 479,16 Ex 18-24 C il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 1,33 1-(5-cianopirimidin-2-il)-N-(2-(difluorometóxi)-piridin-3-il)-3-(2- [M+1]+ 465,00 Ex 17-25 C isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 1,27 1-(4-cloro-6-metilpirimidin-2-il)-N-(2-(difluorometóxi)-6- [M+1]+ 502,00 Ex 18-26 C metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida tR 1,39 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 515,46 Ex 18-27 C isopropil-fenil)azetidin-1-il)oxazol-4-carboxilato de etila tR 1,36 Ácido 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+ 487,08 Ex 18-28 C (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)oxazol-4-carboxílico tR 1,21 2-(3-((2-(difluorometóxi)piridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+ 500,98 Ex 18-29 C fenil)azetidin-1-il)oxazol-4-carboxilato de etila tR 1,29 Ácido 2-(3-((2-(difluorometóxi)piridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 473,21 Ex 18-30 C isopropil-fenil)azetidin-1-il)oxazol-4-carboxílico tR 1,13 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 515,13 Ex 18-31 C isopropil-fenil)azetidin-1-il)oxazol-5-carboxilato de etila tR 1,36 Ácido 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- [M+1]+ 487,01 Ex 18-32 C (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)oxazol-5-carboxílico tR 1,20 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2- [M+1]+ 471,99 Ex 18-33 C il)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidina-3-carboxamida tR 1,40 Exemplo 18-34: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(2-metilpirimidin-4-il)azetidina-3-carboxamida
[00279] O Ex 18-26 (65 mg, 0,129 mmol) submetido às condições de hidrogenação descritas para I-1.A para dar N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1-(2-metilpirimidin-4-il)azetidina-3- carboxamida Ex 18-34 como um sólido branco (53 mg, 83% de rendimento). LCMS-1: tR = 0,84 min, [M+1]+ 468,38; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 8,56 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 1,3 Hz, 2 H), 7,43- 7,39 (m, 2 H), 7,32 (s, 1 H), 7,26 (t, JHF = 73,5 Hz 1 H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,15 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 5,00-4,76 (m, 2 H), 4,64-4,45 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,54-2,48 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 6 H). Exemplo 18-35: 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-
163 / 187 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxilato de metila e Exemplo 18-36: Ácido 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-1-metil-1H-imidazol-5- carboxílico
[00280] Etapa 1. A uma mistura do cloridreto do Ex 3 (100 mg, 0,243 mol), éster metílico do ácido 2-bromo-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico (56 mg, 0,243 mmol), DIPEA (83 uL, 0,486 mmol), 18-crown-6 (1,29 g, 4,86 mmol) e CsF (38 mg, 0,243 mmol) foram aquecidos até 120°C durante a noite. A mistura foi depois evaporada e o resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) para dar 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-1-metil-1H- imidazol-5-carboxilato de metila Ex 18-35 (20 mg, 16%) como um óleo amarelo. LCMS-1: tR = 1,16 min, [M+1]+ 514,19.
[00281] Etapa 2. Ex 18-35 (20 mg, 0,039 mmol) foi saponificado de acordo com a metodologia descrita para o Ex 12-62 para dar Ex 18-36 (13 mg, 68%) como um sólido branco. LCMS-1: tR = 0,98 min, [M+1]+ 500,00. Exemplo 19: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(4-oxo-4,5-di-hidrooxazol-2-il)azetidina-3-carboxamida [forma tautomérica: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(4-hidróxi-oxazol-2-il)azetidina-3-carboxamida]
[00282] A uma solução do Ex 3 (80 mg, 0,21 mmol) em DCM (3 mL), isocianato de cloroacetila (19 uL, 0,21 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 1 h na temperatura ambiente (O progresso da reação é monitorado por LCMS). A mistura foi vertida em água e foi extraída com DCM (2 x 15 mL). Os extratos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em THF (4 mL) e DBU (72 uL, 0,48 mmol, 2 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, foi depois vertida em 1N de HCl aquoso e foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos combinados foram secados em
164 / 187 MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi depois purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-1 Prep.) para dar Ex 19 como um óleo incolor (72 mg, 65% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,11 min, [M+1]+ 459,21; 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,55 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,57-7,48 (m, 2 H), 7,44-7,39 (m, 1 H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,10-4,89 (m, 2 H), 4,86-4,72 (m, 1 H), 4,67-4,53 (m, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,34 (m, 1 H), 1,17 (dd, J1 = 6,7 Hz, J2 = 11,7 Hz, 6 H). Exemplo 20: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(1H-tetrazol-5-il)azetidina-3-carboxamida
[00283] A uma solução do Ex 11-6 (32 mg, 0,08 mmol) em DMF (2,5 mL) foi adicionado cloreto de amônio (6,4 mg, 0,12 mmol) e azida de sódio (7,8 mg, 0,12mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi depois aquecida até 100°C por 2 h. A mistura de reação foi injetada em HPLC prep. (Condições de HPLC-1 Prep.) para produzir o composto do título do Ex 20 como um sólido branco (24 mg, 68% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,12 min, [M+1]+ 444,42; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,42 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,40-7,27 (m, 4 H), 7,21-7,11 (m, 3 H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,91-4,65 (m, 2 H), 4,58-4,35 (m, 2 H), 2,35-2,27 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 6 H). Exemplo 21: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(5-hidróxi-1,2,4- oxadiazol-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida [forma tautomérica: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)azetidina-3-carboxamida]
[00284] A uma solução etanólica (1mL) de Ex 11-6 (41 mg, 0,102 mmol) foi adicionado cloridreto de hidroxilamina (11 mg, 0,158 mmol) e TEA (36 uL, 0,258 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 80°C por 2 h. Esta foi depois resfriada, concentrada a vácuo, dissolvida em EtOAc, lavada com água, secada em MgSO4 e novamente concentrada a vácuo. O material bruto foi redissolvido em MeCN (2 mL) e CDI (21 mg, 0,129 mmol) foi
165 / 187 adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 2 h e foi depois resfriada e concentrada. Purificação pela HPLC prep. (Condições de HPLC-3 Prep.) produziu o composto do título do Ex 21 como um sólido branco (37 mg, 79% de rendimento). LCMS-1: tR = 1,16 min, [M+1]+ 460,04; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ: 12,19 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,53 (d, JH-F = 72,5 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,39-7,44 (m, 1 H), 7,34-7,38 (m, 1 H), 7,27-7,32 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,40 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,62-2,54 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 6 H). Exemplo 22: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((5-hidróxi- 1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida [forma tautomérica: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2- isopropil-fenil)-1-((5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)- azetidina-3-carboxamida]
[00285] O composto do título do Ex 22 foi preparado a partir do Ex 10-48 de acordo com o método descrito para o Ex 21. Sólido amarelo. LCMS-1: tR = 1,11 min, [M+1]+ 474,34. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 8,53 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,34 (t, J = 72,6 Hz, 1 H), 7,30-7,34 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,34- 4,23 (m, 2 H), 3,87-3,70 (m, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 1,15 (d, J = 6,5 Hz, 6 H). Exemplo 23: 3-(2-ciclopropilfenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)azetidina-3-carboxamida
[00286] 3-(2-ciclopropilfenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)azetidina-3-carboxamida do Ex 23 foi preparado a partir de 1-benzidril-3- (2-bromofenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)azetidina-3- carboxamida e éster pinacólico do ácido ciclopropilborônico de acordo com o método descrito para o Ex 1. Óleo incolor. LCMS-1: tR = 0,71 min, [M+1]+ 374,23. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 8,62 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1
166 / 187 H), 7,37 (t, J = 72,9 Hz, 1 H), 7,31-7,29 (m, 2 H), 7,18 (dd, J1 = 3,5 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J1 = 3,5 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,37 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,29 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 1,46 (m, 1 H), 0,89-0,86 (m, 2 H), 0,73-0,68 (m, 2 H) Exemplo 24: 3-(2-ciclobutilfenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)azetidina-3-carboxamida
[00287] Etapa 1. A uma solução de 1-benzidril-3-(2-bromofenil)-N-(2- (difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)azetidina-3-carboxamida (200 mg, 0,09 mmol) em THF (2 mL) desgaseificada com argônio foi adicionado (dppp)NiCl2 (5,6 mg, 0,01 mmol). Brometo de ciclobutilzinco 0,5 M em THF (2,7 mL, 1,38 mmol) foi depois adicionado às gotas na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até a 80°C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi depois extinta com água e NaHCO3 foi adicionado. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 60 mL). Os extratos orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-1 Prep.) produziu 1-benzidril-3-(2- ciclobutilfenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)azetidina-3- carboxamida como um óleo incolor (115 mg, 60% de rendimento). LCMS-2: tR = 1,09 min, [M+1]+ 554,36.
[00288] Etapa 2. 3-(2-ciclobutilfenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)azetidina-3-carboxamida Ex 24 foi preparado a partir de 1- benzidril-3-(2-ciclobutilfenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)azetidina-3-carboxamida de acordo com as condições de hidrogenação descritas para o Ex 1. Sólido bege (10 mg, 73% de rendimento). LCMS-1: tR = 0,74 min, [M+1]+ 388,31. Exemplo 25: 3-(2-ciclopentilfenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)azetidina-3-carboxamida
[00289] 1-Benzidril-3-(2-(ciclopent-1-en-1-il)fenil)-N-(2-(difluoro- metóxi)-6-metilpiridin-3-il)azetidina-3-carboxamida Ex 25 foi preparado a
167 / 187 partir de 1-benzidril-3-(2-bromofenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)azetidina-3-carboxamida e ácido ciclopenten-1-ila borônico de acordo com o método descrito para o Ex 1, Óleo incolor. LCMS-1: tR = 0,78 min, [M+1]+ 402,37. Exemplo 26: 3-(2-(ciclopent-1-en-1-il)fenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)azetidina-3-carboxamida
[00290] 1-benzidril-3-(2-(ciclopent-1-en-1-il)fenil)-N-(2-(difluoro- metóxi)-6-metilpiridin-3-il)azetidina-3-carboxamida (50 mg, 0,09 mmol), preparado de acordo com a via sintética descrita para o Ex 1, foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (2 mL). Cloroformiato de 1-cloroetila (14 uL, 0,133 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em um micro-ondas (175 Watts) a 80°C por 8 h (formação de 3-(2-(ciclopent-1-en-1-il)fenil)-3- ((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de 1-cloroetila intermediário monitorado por LCMS). Depois MeOH (1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 45°C por 30 min e foi depois concentrada. O resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC- 1 Prep.) para produzir Ex 26 como um óleo amarelo claro (36 mg, 100% de rendimento). LCMS-1: tR = 0,76 min, [M+1]+ 400,35. Exemplo 27: 3-(2-ciclo-hexilfenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)azetidina-3-carboxamida
[00291] 3-(2-Ciclo-hexilfenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)azetidina-3-carboxamida do Ex 27 foi preparado a partir de 1-benzidril-3- (2-bromofenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)azetidina-3- carboxamida e ácido ciclo-hexeni-1-ila borônico de acordo com o método descrito para o Ex 1. Óleo incolor. LCMS-1: tR = 0,82 min, [M+1]+ 416,27. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,59 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,34 (t, J = 72,8 Hz, 1 H), 7,41-7,35 (m, 2 H), 7,33-7,29 (m, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,32 ( br s, 4 H), 2,40 (s, 3 H), 2,07-1,98 (m, 1 H), 1,78-1,71 (m, 2 H), 1,65-1,61 (m, 2 H), 1,47-1,38 (m, 2 H), 1,25-1,29 (m, 4
168 / 187 H). Exemplo 28: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)fenil)azetidina-3-carboxamida
[00292] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 28 pode ser preparado a partir de 1-benzidril-3-(2-bromofenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)azetidina-3-carboxamida e do éster pinacólico do ácido 3,6-di-hidro-2H- piran-4-borônico de acordo com o método descrito para o Ex 1. LCMS-1: tR = 0,62 min, [M+1]+ 418,22. Exemplo 29: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2- propilfenil)azetidina-3-carboxamida
[00293] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-propilfenil)- azetidina-3-carboxamida do Ex 29 foi preparado a partir da hidrogenação do Ex 23 de acordo com o método descrito para o Ex 1. LCMS-1: tR = 0,72 min, [M+1]+ 376,10. Exemplo 30: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-sulfamoil-3-(2- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)azetidina-3-carboxamida
[00294] N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-sulfamoil-3-(2- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 30 foi preparado a partir do Ex 28 de acordo com o método descrito para o Ex 15-5. LCMS-1: tR = 1,00 min, [M+1]+ 497,13. Tabela 15: Exemplos de 31-1 a 31-7
[00295] Os exemplos de 31-1 a 31-7 foram sintetizados usando a metodologia descrita para o Ex 12-61 e Ex 12-62 começando do Ex 23, Ex 24, Ex 25, Ex 27, Ex 28 ou Ex-29. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 Ácido 4-(3-(2-ciclopropilfenil)-3-((2-(difluoro-metóxi)-6-metilpiridin-3- [M+1]+ 502,04 Ex 31-1 il)carbamoil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,16 ácido 4-(3-(2-ciclobutilfenil)-3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- [M+1]+ 516,00 Ex 31-2 il)carbamoil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,23 ácido 4-(3-(2-ciclopentilfenil)-3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- [M+1]+ 530,03 Ex 31-3 il)carbamoil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,28
169 / 187 ácido 4-(3-(2-(ciclopent-1-en-1-il)fenil)-3-((2-(difluorometóxi)-6- [M+1]+ 528,00 Ex 31-4 metilpiridin-3-il)carbamoil)-azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,25 ácido 4-(3-(2-ciclo-hexilfenil)-3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- [M+1]+ 544,39 Ex 31-5 il)carbamoil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,32 ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 546,12 Ex 31-6 (tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,06 ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 504,13 Ex 31-7 propilfenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,21 Exemplo 32: Ácido 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)azetidin-1-il)oxazol-4- carboxílico
[00296] O ácido 2-(3-((2-(Difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)azetidin-1-il)oxazol-4- carboxílico Ex 32 foi preparado a partir do Ex 28 seguindo a metodologia descrita para os Ex 18-28 (sólido bege). LCMS-1: tR = 1,06 min, [M+1]+ 528,98. Exemplo 33: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-6- metilfenil)azetidina-3-carboxamida
[00297] A N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-6- metilfenil)azetidina-3-carboxamida Ex 33 foi preparada a partir de 2- (difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-amina I-1.C e intermediário I-7 seguindo a metodologia descrita para o Ex 1 (óleo incolor). LCMS-1: tR = 0,73 min, [M+1]+ 390,35. Exemplo 34: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-5- metilfenil)azetidina-3-carboxamida
[00298] A N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-5- metilfenil)azetidina-3-carboxamida Ex 34 foi preparada a partir de 2- (difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-amina I-1.C e intermediário I-8 seguindo a metodologia descrita para o Ex 1 (óleo incolor). LCMS-1: tR = 0,77 min, [M+1]+ 390,02; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 8,60 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,33 (t, J = 72,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,34 (m, 4 H), 2,45-2,33 (m, 7 H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
170 / 187 Exemplo 35: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-4- metilfenil)azetidina-3-carboxamida
[00299] A N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-4- metilfenil)azetidina-3-carboxamida Ex 35 foi preparada a partir de 2- (difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-amina I-1.C e intermediário I-9 seguindo a metodologia descrita para o Ex 1 (óleo incolor). LCMS-1: tR = 0,77 min, [M+1]+ 389,97. Exemplo 36: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-fluoro-6- isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00300] A N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-fluoro-6- isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 36 foi preparada a partir de 2- (difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-amina I-1.C e intermediário I-10 seguindo a metodologia descrita para o Ex 1 (sólido branco). LCMS-1: tR = 0,71 min, [M+1]+ 394,14. Exemplo 37: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(5-fluoro-2- isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida
[00301] A N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(5-fluoro-2- isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 37 foi preparada a partir de 2- (difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-amina I-1.C e intermediário I-11 seguindo a metodologia descrita para o Ex 1. LCMS-1: tR = 0,73 min, [M+1]+ 394,32. Exemplo 38: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-5- metoxifenil)azetidina-3-carboxamida
[00302] A N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-5- metoxifenil)azetidina-3-carboxamida Ex 38 foi preparada a partir de 2- (difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-amina I-1.C e intermediário I-12 seguindo a metodologia descrita para o Ex 1. LCMS-1: tR = 0,74 min, [M+1]+ 406,35. Tabela 16: Exemplos 39-1 a 39-6
[00303] Os Exemplos 39-1 a 39-6 foram sintetizados usando a metodologia descrita para o Ex 12-61 e Ex 12-62 começando do Ex 33, Ex
171 / 187 34, Ex 35, Ex 36, Ex 37 ou Ex 38. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 518,05 Ex 39-1 isopropil-6-metilfenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,26 ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 518,06 Ex 39-2 isopropil-5-metilfenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,26 ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 518,23 Ex 39-3 isopropil-4-metilfenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,23 ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 522,18 Ex 39-4 fluoro-6-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,20 ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(5- [M+1]+ 522,00 Ex 39-5 fluoro-2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,20 ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 534,01 Ex 39-6 isopropil-5-metoxifenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,21 Exemplo 40: Ácido 2-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)etóxi)-2-metilpropanoico
[00304] O ácido 2-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)etóxi)-2-metilpropanoico Ex 40 foi preparado a partir do Ex 3 e 2-metil-2-2(2-oxoetóxi)propanoato de metila (preparação na WO2017177004), de acordo com uma aminação redutiva como descrita para o Ex 11-17. O grupo do éster metílico foi depois hidrolisado sob condições básicas usando LiOH 2N. LCMS-1: tR = 0,84 min, [M+1]+ 516,12. Exemplo 41: Ácido 4-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)ciclo-hexano-1- carboxílico
[00305] O ácido 4-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)-ciclo-hexano-1- carboxílico Ex 41 foi preparado a partir do Ex 3 e éster etílico do ácido 4- formil-cilo-hexanocarboxílico comercialmente disponível, de acordo com uma aminação redutiva como descrita para o Ex 11-17. O grupo do éster etílico foi depois hidrolisado sob condições básicas usando LiOH 2N. LCMS- 1: tR = 0,82 min, [M+1]+ 516,30.
[00306] Os Exemplos 42 a 48 foram sintetizados usando a metodologia descrita para o Ex 12-142.
172 / 187 Análise de Exemplo Nome LCMS-1 N-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+ 533,33 Ex 42 fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-N-propilglicina tR 0,99 N-ciclopropil-N-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- [M+1]+ 531,31 Ex 43 3-(2-isopropil-fenil)-azetidin-1-il)-2-oxoetil)glicina tR 1,15 ácido 3-((2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 505,31 Ex 44 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)amino)propanoico tR 0,80 ácido 3-((2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 533,07 Ex 45 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)amino)-2,2-dimetilpropanoico tR 0,88 ácido 1-(((2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 530,96 Ex 46 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)amino)metil)ciclopropano-1- tR 0,83 carboxílico ácido 3-((2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 533,33 Ex 47 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)amino)-3-metilbutanoico tR 0,89 ácido 1-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 545,32 Ex 48 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)piperidino-4-carboxílico tR 0,80 Exemplo 49: Ácido (R)-2-amino-5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin- 3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-5-oxopentanoico
[00307] O ácido (R)-2-amino-5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin- 3-il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-5-oxopentanoico Ex 49 (51 mg, sólido bege) foi preparado a partir do Ex 3 e Boc-D-Glu-OtBu comercialmente disponível seguindo a metodologia descrita para o Ex 12-63 ao 12-114. LCMS-1: tR = 0,89 min, [M+1]+ 487,08. Exemplos 50 ao 52:
[00308] Os Exemplos 50 a 52 foram sintetizados usando a metodologia descrita para o Ex 12-62 começando do Ex 3. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 ácido (1s,4s)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- [M+1]+ 530,11 Ex 50 3-(2-isopropil-fenil)azetidina-1-carbonil)ciclo-hexano-1-carboxílico tR 1,22 ácido (1S,3R)-3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- [M+1]+ 529,97 Ex 51 il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)-azetidina-1-carbonil)ciclo-hexano- tR 1,19 1-carboxílico ácido 4-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 543,97 Ex 52 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)ciclo-hexano-1-carboxílico tR 1,20 Exemplo 53: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3,3-dimetil-4- (metilsulfonamido)-4-oxobutil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3- carboxamida
[00309] A N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3,3-dimetil-4- (metilsulfonamido)-4-oxobutil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidina-3-carboxamida Ex 53 foi preparada reagindo-se Ex 11-31 (20 mg, 0,038 mmol) com DCC
173 / 187 (10 mg, 0,049 mmol) e metanossulfonamida (14 mg, 0,15 mmol) em DCM (5 mL), na presença de DMAP (6,5 mg, 0,053 mmol). Sólido branco (10 mg, 45% de rendimento). LCMS-1: tR = 0,84 min, [M+1]+ 567,08. Tabela 17: Exemplos 54 a 58
[00310] Os Exemplos 54 a 58 foram preparados de acordo com a metodologia descrita para o Ex 12-142 usando brometo de bromoacetila, um éster amino carboxílico e Ex 3. Alternativamente estes tipos de derivados podem ser preparados a partir do ácido [(t-butoxicarbonil)amino]acético e Ex 3, seguido por desproteção com Boc e substituição nucleofílica em bromoacetato de metila. A cadeia lateral completa também pode ser montada antes do acoplamento com o Ex 3. Por exemplo, a N-etil-N-(2-metóxi-2- oxoetil)glicina foi preparada a partir de N-(terc-butoxicarbonil)-N-etilglicina comercialmente disponível que foi reagida com brometo de benzila, seguido pela substituição nucleofílica no bromoacetato de metila e hidrogenação: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,43-9,02 (s br, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,67 (s, 2 H), 3,51 (s, 2 H), 2,95 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). Análise de Exemplo Nome LCMS-1 N-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 563,43 Ex 54 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-N-(2-metoxietil)glicinato de tR 1,14 metila (N-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 549,37 Ex 55 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-N-(2-metoxietil)glicina tR 0,97 (2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 505,34 Ex 56 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)glicinato de metila tR 0,82 (2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 491,33 Ex 57 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)glicina tR 0,89 N-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 519,38 Ex 58 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-N-etilglicina tR 0,94 Exemplo 59: 3-(2-isopropil-fenil)-N-(6-metil-2-propoxipiridin-3-il)-1- sulfamoilzetidina-3-carboxamida
[00311] A 3-(2-isopropil-fenil)-N-(6-metil-2-propoxipiridin-3- il)azetidina-3-carboxamida foi preparada a partir da 6-metil-2-propoxipiridin- 3-amina comercialmente disponível I-1.D (73 mg) e I-6 (70 mg) usando a metodologia do POCl3 descrita para o Ex 4 (36 mg, óleo amarelo). LCMS-1: tR =1,29 min, [M+1]+ 447,33. 6-Metil-2-propoxipiridin-3-amina I-1.D foi
174 / 187 sintetizada usando a metodologia descrita para I-1.A partindo de 2-fluoro-6- metil-3-nitropiridina comercialmente disponível e n-propanol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 6,87 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 1,84 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,06 (s, 3 H).
[00312] A 3-(2-isopropil-fenil)-N-(6-metil-2-propoxipiridin-3-il)-1- sulfamoilzetidina-3-carboxamida Ex 59 foi preparada a partir de 3-(2- isopropil-fenil)-N-(6-metil-2-propoxipiridin-3-il)azetidina-3-carboxamida de acordo com o método descrito para o Ex 15-5. LCMS-1: tR = 1,29 min, [M+1]+ 447,33. Intermediário I-19: 5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-amina
[00313] A 3-(Difluorometóxi)piridin-2-amina (500 mg, 2,97 mmol) foi dissolvida em DMF (8 mL). N-Clorosuccinimida (485 mg, 3,56 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 80°C por 2 h (reação monitorada pela LCMS). Água foi adicionada e o composto foi extraído com EtOAc. A fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela HPLC Prep.-2. As frações de HPLC são extraídas com DCM (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas coletadas foram secadas em MgSO4, filtradas e evaporadas para dar o composto do título I-19 como um sólido marrom (424 mg, 73% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ: 7,85 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,17 (t, J = 73,4 Hz, 1 H), 6,34 (s br, 2 H). Intermediário I-20: Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-(2-ciclopentilfenil)- azetidina-3-carboxílico
[00314] O ácido 1-Boc-3-(2-ciclopentilfenil)azetidino-3-carboxílico I- 20 foi preparado em analogia ao I-6 partindo de 1-benzidril-3-(2- 1 bromofenil)azetidino-3-carbonitrila e ácido ciclopenten-1-ilborônico. H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ: 13,15-12,90 (s br, 1 H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,30-7,24 (m, 1 H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,20-7,14 (m, 1 H), 4,42 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 4,21 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 2,63-2,53 (m, 1 H), 1,98-1,89 (m, 2 H), 1,83-1,74 (m, 2 H), 1,65-1,59 (m, 2 H), 1,52-1,45 (m, 2 H), 1,39 (s, 9
175 / 187 H). Intermediário I-21: Ácido 3-(3-bromopiridin-2-il)-1-(terc- butoxicarbonil)-azetidino-3-carboxílico
[00315] O ácido 3-(3-bromopiridin-2-il)-1-Boc-azetidino-3-carboxílico I-21 foi preparado em analogia ao procedimento descrito para I-6 partindo de etil 1-Boc-3-cianoazetidina e 3-bromo-2-fluoropiridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ: 8,45 (dd, J1 = 1,4 Hz, J2 = 4,7 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J1 = 1,4 Hz, J2 = 7,9 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J1 = 4,7 Hz, J2 = 7,9 Hz, 1 H), 4,31-4,16 (m, 4 H), 1,37 (s, 9 H). Intermediário I-22: Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-(6-fluoro-3-isopropil- piridin-2-il)azetidino-3-carboxílico
[00316] O ácido 1-Boc-3-(6-fluoro-3-isopropil-piridin-2-il)azetidino-3- carboxílico I-22 foi preparado em analogia ao I-6 partindo de 1-Boc- azetidino-3-carboxilato de etila e 3-bromo-2,6-difluoropiridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ: 8,02 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J1 = 2,5 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 4,42-4,27 (m, 4 H), 2,48-2,42 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). Intermediário I-23: Ácido 3-(3-bromopiridin-2-il)-1-(terc- butoxicarbonil)azetidino-3-carboxílico
[00317] O ácido 3-(3-Bromopiridin-2-il)-1-Boc-azetidino-3- carboxílico I-23 foi preparado em analogia ao procedimento descrito para I-6 partindo de etil 1-Boc-3-cianoazetidina e 3-cloro-4-cianopiridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ: 8,42 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,44-4,19 (m, 4 H), 1,37 (s, 9 H). Intermediário I-24: Ácido 1-benzil-4-(2-bromopiridin-3-il)piperidino-4- carboxílico
[00318] O ácido 1-benzil-4-(2-bromopiridin-3-il)piperidino-4- carboxílico I-24 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o intermediário I-4. LCMS-2: tR = 0,55 min, [M+1]+ 374,99 e 377,06.
176 / 187 Intermediário I-25: Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-cloropiridin-3- il)piperidino-4-carboxílico
[00319] O ácido 1-Boc-4-(4-cloropiridin-3-il)piperidino-4-carboxílico I-25 foi preparado de acordo com o procedimento descrito na WO2009051715 partindo do bis(2-cloroetil)carbamato de terc-butila e 2-(4- cloropiridin-3-il)acetonitrila (Synthesis 1992, 6, 528-30). Intermediário I-26: Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-(3-cloropirazin-2- il)azetidino-3-carboxílico
[00320] O ácido 1-Boc-3-(3-cloropirazin-2-il)azetidino-3-carboxílico I-26 foi preparado em analogia ao procedimento descrito para I-6 partindo de etil 1-Boc-3-cianoazetidina e 2,3-dicloropirazina. 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ: 8,70 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 4,49 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,41-4,25 (m, 2 H), 1,37 (s, 9 H). Intermediário I-27: Ácido 4-(5-bromopirimidin-4-il)-1-(terc- butoxicarbonil)piperidino-4-carboxílico
[00321] O ácido 4-(5-Bromopirimidin-4-il)-1-Boc-piperidino-4- carboxílico I-27 foi preparado em analogia ao procedimento descrito na WO2009051715 partindo de bis(2-cloroetil)carbamato de terc-butila e 2-(5- cloropirimidin-4-il)acetonitrila. Intermediário I-28: Ácido 4-(4-bromopirimidin-5-il)-1-(terc- butoxicarbonil)piperidino-4-carboxílico
[00322] O ácido 4-(4-Bromopirimidin-5-il)-1-Boc-piperidino-4- carboxílico I-28 foi preparado em analogia ao procedimento descrito na WO2009051715 partindo de bis(2-cloroetil)carbamato de terc-butila e 2-(4- bromopirimidin-5-il)acetonitrila. A 2-(4-Bromopirimidin-5-il)acetonitrila foi sintetizada pela substituição nucleofílica de cianeto de sódio na 4-bromo-5- (bromometil)pirimidina. Exemplo 60: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3-isopropil- piridin-2-il)azetidino-3-carboxamida
177 / 187
[00323] A N-(2-(Difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3-isopropil- piridin-2-il)azetidino-3-carboxamida Ex 60 foi preparada a partir de I-1.C e I- 21 sob condições de POCl3/Pir/DMF seguido pelo acoplamento de Suzuki do éster pinacólico do ácido isopropenil borônico, hidrogenação e finalmente desproteção de Boc com TFA. LCMS-1: tR = 0,67 min, [M+1]+ 377,27. Exemplo 61: Ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(3-isopropil-piridin-2-il)azetidin-1-il)-4-oxobutanoico
[00324] O ácido 4-(3-((2-(Difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(3-isopropil-piridin-2-il)azetidin-1-il)-4-oxobutanoico Ex 61 foi preparado a partir do Ex 60 de acordo com o método descrito para o Ex 12-62. LCMS-1: tR = 1,02 min, [M+1]+ 477,34. Exemplo 62: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3-isopropil- piridin-2-il)-1-sulfamoilazetidino-3-carboxamida
[00325] A N-(2-(Difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3-isopropil- piridin-2-il)-1-sulfamoilazetidino-3-carboxamida Ex 62 foi preparada a partir do Ex 60 de acordo com o método descrito para o Ex 15-5. LCMS-1: tR = 1,08 min, [M+1]+ 456,28. Exemplo 63: N1-ciclopropil-N3-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3- (3-isopropil-piridin-2-il)azetidino-1,3-dicarboxamida
[00326] A N1-Ciclopropil-N3-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- 3-(3-isopropil-piridin-2-il)azetidino-1,3-dicarboxamida Ex 63 foi preparada a partir do Ex 60 de acordo com o método descrito para o Ex 17-2. LCMS-1: tR = 1,09 min, [M+1]+ 460,36. Tabela 18: Exemplos 64 e 65
[00327] Os Exemplos 64 e 65 foram preparados a partir do Ex 60 e 4- cloro-5-fluoro-2-metilpirimidina ou 2-cloro-3-fluoro-6-picolina de acordo com a metodologia C descrita para o Ex 18-2.
178 / 187 Análise de Exemplo Nome LCMS-1 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(5-fluoro-2-metilpirimidin- [M+1]+ 487,33 Ex 64 4-il)-3-(3-isopropil-piridin-2-il)azetidino-3-carboxamida tR 1,00 N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-fluoro-6-metilpiridin-2- [M+1]+ 486,32 Ex 65 il)-3-(3-isopropil-piridin-2-il)azetidino-3-carboxamida tR 1,42 Exemplo 66: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3-isopropil- piridin-4-il)azetidino-3-carboxamida
[00328] A N-(2-(Difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3-isopropil- piridin-4-il)azetidino-3-carboxamida Ex 66 foi preparada a partir de I-1.C e I- 24 sob condições POCl3/Pir/DMF seguida por acoplamento de Suzuki do éster pinacólico do ácido isopropenil borônico, hidrogenação e finalmente desproteção de Boc com TFA. LCMS-1: tR = 0,50 min, [M+1]+ 377,28. Exemplo 67: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3-isopropil- piridin-4-il)-1-sulfamoilazetidino-3-carboxamida
[00329] A N-(2-(Difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3-isopropil- piridin-4-il)-1-sulfamoilazetidino-3-carboxamida Ex 67 foi preparada a partir do Ex 66 de acordo com o método descrito para o Ex 15-5. LCMS-1: tR = 0,73 min, [M+1]+ 456,27. Exemplo 68: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3-isopropil- pirazin-2-il)azetidino-3-carboxamida
[00330] A N-(2-(Difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3-isopropil- pirazin-2-il)azetidino-3-carboxamida Ex 68 foi preparada a partir de I-1.C e I-26 sob condições de POCl3/Pir/DMF seguida por acoplamento de Suzuki do éster pinacólico do ácido isopropenil borônico, hidrogenação e finalmente desproteção de Boc com TFA. LCMS-1: tR = 0,60 min, [M+1]+ 378,29. Exemplo 69: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3-isopropil- pirazin-2-il)-1-sulfamoilazetidino-3-carboxamida
[00331] A N-(2-(Difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3-isopropil- pirazin-2-il)-1-sulfamoilazetidino-3-carboxamida Ex 69 foi preparada a partir do Ex 68 de acordo com o método descrito para o Ex 15-5. LCMS-1: tR = 1,00 min, [M+1]+ 457,27.
179 / 187 Tabela 19: Exemplos 70 a 77:
[00332] Os Exemplos 70 a 77 foram preparados a partir de 3-alcóxi- piridin-2-aminas comercialmente disponíveis ou sintetizadas e intermediários I-6, I-20 ou I-21 usando a metodologia de POCl3 descrita para o Ex 4. No caso de I-21 ser usado, a sequência de Suzuki/Hidrogenação é realizada para introduzir a unidade de iPr depois do acoplamento de amida. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3- [M+1]+ 361,23 Ex 70 carboxamida tR 0,63 N-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino- [M+1]+ 404,25 e 406,23 Ex 71 3-carboxamida tR 0,65 N-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(2-isopropil- [M+1]+ 396,25 Ex 72 fenil)azetidino-3-carboxamida tR 0,68 N-(5-bromo-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(2-isopropil- [M+1]+ 440,21 e 442,21 Ex 73 fenil)azetidino-3-carboxamida tR 0,69 N-(3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)-3-(2-isopropil- [M+1]+ 376,29 Ex 74 fenil)azetidino-3-carboxamida tR 0,64 N-(3,5-dimetoxipiridin-2-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3- [M+1]+ 356,27 Ex 75 carboxamida tR 0,64 N-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(2- [M+1]+ 422,27 Ex 76 ciclopentilfenil)azetidino-3-carboxamida tR 0,76 N-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(3-isopropil-piridin- [M+1]+ 397,23 Ex 77 2-il)azetidino-3-carboxamida tR 0,62 Tabela 20: Exemplos 78-1 a 78-3:
[00333] Os Exemplos 78-1 a 78-3 foram sintetizados pela aminação redutiva como descrita para o exemplo Ex 11-17 começando do Ex 72 ou Ex
73. Os grupos funcionais, tais como ácido ou álcool, podem ser protegidos com um grupo de proteção apropriado. Por exemplo, ésteres são saponificados pelo LiOH 2N depois da etapa de aminação redutiva. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 4-(3-((5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 524,32 Ex 78-1 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetilbutanoato de metila tR 0,82 ácido 4-(3-((5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)carbamoil)-3- [M+1]+ 510,30 Ex 78-2 (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetilbutanoico tR 0,76 [M+1]+ 554,28 e ácido 4-(3-((5-bromo-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)carbamoil)-3- Ex 78-3 556,28 (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetilbutanoico tR 0,78 Tabela 21: Exemplos 79-1 a 79-7
[00334] Os Exemplos 79-1 a 79-7 foram sintetizados pelo acoplamento de amida a partir do Ex 70, Ex 71, Ex 72, Ex 73 ou Ex 74 e um cloreto de acila ou um ácido carboxílico na presença de EDC/HOBt ou T3P e
180 / 187 uma base orgânica (DIPEA, piridina por ex.). Os grupos funcionais, tais como ácido ou álcool, podem ser protegidos com um grupo de proteção apropriado. Por exemplo, os ésteres são saponificados pelo LiOH 2N depois da etapa de aminação redutiva. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 4-(3-((5-bromo-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 582,28 e 584,28 Ex 79-1 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metila tR 1,24 ácido 4-(3-((5-bromo-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 568,24 e 570,24 Ex 79-2 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,14 ácido 4-(3-((5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 524,28 Ex 79-3 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,12 ácido 4-(3-((5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+ 488,30 Ex 79-4 fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,06 ácido 4-(3-((5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+ 532,26 e 534,26 Ex 79-5 fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,08 ácido 4-(3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 504,30 Ex 79-6 isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico tR 1,06 ácido 1-(2-(3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3- [M+1]+ 516,40 Ex 79-7 (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)ciclobutano-1-carboxílico tR 1,08 Tabela 22: Exemplos 80-1 e 80-2
[00335] Os Exemplos 80-1 e 80-2 foram sintetizados usando a metodologia descrita para o Ex 13-1 ao 13-27 começando do Ex 74. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 3-((3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+ 602,36 Ex 80-1 fenil)azetidin-1-il)sulfonil)propanoato de benzila tR 1,30 ácido 3-((3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)-carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 512,27 Ex 80-2 isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)-propanoico tR 1,05 Tabela 23: Exemplos 81-1 a 81-5:
[00336] Os Exemplos 81-1 a 81-5 foram sintetizados de acordo com a metodologia descrita para o Ex 15-5 começando do Ex 70, Ex 71, Ex 72, Ex 73, Ex 75, Ex 76 ou Ex 77. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- [M+1]+ 439,27 Ex 81-1 sulfamoilazetidino-3-carboxamida tR 0,99 N-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- [M+1]+ 483,10 e 485,10 Ex 81-2 sulfamoilazetidino-3-carboxamida tR 1,00 N-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- [M+1]+ 475,22 Ex 81-3 sulfamoilazetidino-3-carboxamida tR 1,06 N-(5-bromo-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(2-isopropil-fenil)- [M+1]+ 521,20 Ex 81-4 1-sulfamoilazetidino-3-carboxamida tR 1,2 N-(3,5-dimetoxipiridin-2-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- [M+1]+ 435,31 Ex 81-5 sulfamoilazetidino-3-carboxamida tR 0,90 N-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(2-ciclopentilfenil)- [M+1]+ 501,23 Ex 81-6 1-sulfamoilazetidino-3-carboxamida tR 1,15
181 / 187 N-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(3-isopropil-piridin- [M+1]+ 476,14 Ex 81-7 2-il)-1-sulfamoilazetidino-3-carboxamida tR 0,98 Tabela 24: Exemplos 82-1 e 82-2
[00337] Os Exemplos 82-1 e 82-2 foram sintetizados a partir do isocianatociclopropano e Ex 72 ou Ex 73 usando o Método A descrito para o Ex 17-2. Exemplo Nome método Análise de LCMS-1 Ex 82-1 N3-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-N1-ciclopropil- A [M+1]+ 479,29 3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1,3-dicarboxamida tR 1,09 Ex 82-2 N3-(5-bromo-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-N1- A [M+1]+ 523,24 e ciclopropil-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1,3- 525,24 dicarboxamida tR 1,10 Tabela 25: Exemplos 83-1 a 83-3
[00338] Os Exemplos 83-1 a 83-3 foram sintetizados a partir do Ex 74 usando a metodologia descrita para o Ex 14-1. Análise de Exemplo Nome LCMS-1 3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3-(2-isopropil- [M+1]+ 492,30 Ex 83-1 fenil)azetidino-1-carboxilato de 2-metóxi-2-oxoetila tR 1,13 ácido 2-((3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 478,30 Ex 83-2 isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)óxi)acético tR 1,04 ácido 1-((3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3-(2- [M+1]+ 518,32 Ex 83-3 isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)óxi)ciclopropano-1-carboxílico tR 1,09 Exemplo 84: N-(3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(4-oxo-4,5-di-hidrooxazol-2-il)azetidino-3-carboxamida
[00339] A N-(3-(Difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(4-oxo-4,5-di-hidrooxazol-2-il)azetidino-3-carboxamida Ex 84 foi sintetizada a partir do Ex 74 usando a metodologia descrita para o Ex 19. LCMS-1: tR = 0,97 min, [M+1]+ 459,31. Exemplo de Referência 85: N-(2-metoxipiridin-3-il)-3-fenilazetidino-3- carboxamida
[00340] A solução de intermediário I-2 (678 mg, 1,61 mmol) em THF (30 mL) e MeOH (60 mL) foi desgaseificada com argônio. Hidróxido de paládio (210 mg) foi depois adicionado e a reação é hidrogenada na pressão atmosférica por 2 h. A mistura foi filtrada através de almofada de Celite. A almofada foi lavada com THF/MeOH (1:1) e a solução orgânica é
182 / 187 concentrada a vácuo para produzir o ácido 3-fenilazetidino-3-carboxílico (271 mg, 95%). O último (271 mg, 1,53 mmol) foi dissolvido em THF/água (60/10 mL) e DIPEA (1,05 mL) foi adicionado seguido por Boc2O (334 mg, 1,53 mmol). Depois de 2 h, os voláteis foram evaporados e a solução aquosa remanescente foi extraída com DCM (20 mL, depois 3x10 mL). Os extratos orgânicos são combinados e evaporados. O resíduo foi purificado pela HPLC prep. (Condições de HPLC-1 Prep.) para dar o ácido 1-(terc-butoxicarbonil)- 3-fenilazetidino-3-carboxílico como um sólido branco (340 mg, 80% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,43-7,37 (m, 2 H), 7,36-7,30 (m, 3 H), 4,63 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,34 (d, J = 8,7 Hz, 2 H).
[00341] O ácido 1-Boc-3-fenilazetidino-3-carboxílico é acoplado à 2- metóxi-piridin-3-amina comercialmente disponível sob condições de POCl3/Pir/DMF seguido por desproteção de Boc com TFA para dar o composto do título do Ex 85 como um sólido branco. LCMS-1: tR = 0,49 min, [M+1]+ 284,18. Exemplo de Referência 86: 1-(N-(2-metoxietil)sulfamoil)-N-(2- metoxipiridin-3-il)-3-fenilazetidino-3-carboxamida
[00342] A 1-(N-(2-Metoxietil)sulfamoil)-N-(2-metoxipiridin-3-il)-3- fenilazetidino-3-carboxamida Ex 86 foi preparada a partir do Ex 85 em analogia ao Ex 15-1. LCMS-1: 0,97 min, [M+1]+ 421,30. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,59 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,55-7,47 (m, 2 H), 7,47-7,40 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 6,90 (dd, J1 = 5,1 Hz, J2 = 7,7 Hz, 1 H), 4,67 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,37 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,53 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,40-3,31 (m, 5 H). Ensaios Biológicos Ensaio de recrutamento de beta-arrestina para determinar os valores de IC50 para LPAR1 humano
[00343] As células Tango® EDG2-bla U2OS são obtidas da Invitrogen.
183 / 187 Estas células contêm o cDNA do receptor de LPA1 humano ligado a um sítio da TEV protease e um fator de transcrição de Gal4-VP16 integrado dentro da linhagem de célula precursora Tango® GPCR-bla U2OS. Esta linhagem de célula parental estavelmente expressa uma proteína de fusão da beta-arrestina / TEV protease e o gene repórter da beta-lactamase (bla) sob o controle de um elemento de resposta UAS. Na ligação de LPA (agonista), o receptor de LPA1 permaneceu ativado, levando ao recrutamento de arrestina-protease e liberação proteolítica do fator de transcrição: O fator de transcrição depois regula a transcrição de uma construção repórter de beta-lactamase, que é medida na adição do substrato de célula viva.
[00344] 10.000 células Tango® EDG2-bla U2OS são semeadas em uma placa preta de fundo claro de 384 poços em 30 µl de Meio de Expressão Freestile 293 (Invitrogen) e incubadas por 20 h a 37°C, 5% de CO2. Para ensaios antagonistas, 5 µl de composto de teste (série de diluição em DMSO / Meio de Expressão Freestile 293 / 0,1% de BSA livre de ácido graxo (Sigma)) ou controle de tampão foram adicionados por poço e incubados por 30 min a 37°C, 5% de CO2. 5 µl do LPA 18:1 (500 nM final) (solução em Meio de Expressão Freestile 293 / 0,1% de BSA livre de ácido graxo (Sigma)) foram adicionados por poço e a placa incubada por 16 h a 37°C, 5% de CO2. As células são depois carregadas com Substrato LiveBLAzer-FRET® B/G (Invitrogen) por 2 h no escuro e a emissão de fluorescência a 460 nm e 530 nm é medida usando a leitora SynergyMx (BioTek). Seguindo a subtração de fundo de ambos os canais, a razão de emissão 460/530 nm para cada poço é calculada, depois plotada e ajustada a uma função logística de 4 parâmetros para obter valores IC50. A IC50 é a concentração de antagonista inibindo 50% da resposta máxima.
[00345] As atividades antagonísticas (valores IC50) de compostos exemplificados foram medidas e as atividades antagonísticas são exibidas na Tabela 26.
184 / 187
Tabela 26: IC50 Exemplo IC50 LPAR1 Exemplo IC50 LPAR1 Exemplo IC50 LPAR1 [nM] [nM] [nM] 1 421 12-36 21 14-6 143 2 320 12-37 22 14-7 79 3 10 12-38 25 14-8 14 4 8 12-39 481 14-9 42 4-1 19 12-40 60 14-10 4 5 594 12-41 69 14-11 127 6 84 12-42 71 14-12 5 6-1 605 12-43 106 14-13 29 7 413 12-44 79 14-14 30 8 338 12-45 61 15-1 5 9 163 12-46 556 15-2 7 10 7 12-47 59 15-3 11 11-1 6 12-48 9 15-4 15 11-2 5 12-49 30 15-5 1,3 11-3 32 12-50 9 15-6 10 11-4 5 12-51 360 15-7 4 11-5 29 12-52 9 15-8 4 11-6 11 12-53 17 15-9 10 11-7 13 12-54 10 15-10 10 11-8 55 12-55 3 15-11 6 11-9 14 12-56 7 15-12 25 11-10 12 12-57 17 15-13 11 11-11 5 12-58 10 15-14 2 11-12 22 12-59 10 15-15 10 11-13 16 12-60 58 15-16 50 11-14 14 12-61 276 15-17 31 11-15 22 12-62 65 15-18 7 11-16 4 12-63 10 16-1 69 11-17 48 12-64 19 16-2 158 11-18 8 12-65 3 16-3 83 11-19 14 12-66 12 16-4 120 11-20 6 12-67 75 16-5 47 11-21 60 12-68 33 17-1 18 11-22 108 12-69 230 17-2 12 11-23 775 12-70 60 17-3 8 11-24 280 12-71 10 17-4 34 11-25 20 12-72 4 17-5 41 11-26 400 12-73 7 17-6 9 11-27 38 12-74 97 17-7 26 11-28 12 12-75 50 17-8 4 11-29 11 12-76 7 17-9 48 11-30 98 12-77 31 17-10 13 11-31 7 12-78 27 17-11 46 11-32 805 12-79 15 17-12 11 11-33 8 12-80 18 17-13 25 11-34 79 12-81 34 17-14 7 11-35 43 12-82 6 17-15 16 11-36 9 12-83 24 17-16 9 11-37 6 12-84 51 17-17 12 11-38 270 12-85 140 17-18 6 11-39 10 12-86 27 17-19 7 11-40 270 12-87 41 17-20 11 11-41 67 12-88 5 17-21 5 11-42 43 12-89 2 17-22 9 11-43 310 12-90 14 17-23 5
185 / 187 11-44 5 12-91 5 17-24 86 11-45 64 12-92 110 17-25 270 11-46 17 12-93 7 17-26 240 11-47 41 12-94 51 17-27 210 11-48 304 12-95 14 18-1 16 11-49 547 12-96 34 18-2 6 11-50 47 12-97 13 18-3 7 11-51 41 12-98 26 18-4 31 11-52 79 12-99 16 18-5 11 11-53 115 12-100 23 18-6 10 11-54 95 12-101 83 18-7 12 11-55 142 12-102 12 18-8 10 11-56 64 12-103 19 18-9 11 11-57 12 12-104 41 18-10 120 11-58 68 12-105 54 18-11 34 11-59 38 12-106 59 18-12 11 11-60 47 12-107 150 18-13 17 11-61 39 12-108 28 18-14 560 11-62 48 12-109 20 18-15 47 11-63 92 12-110 66 18-16 2 11-64 63 12-111 18 18-17 8 11-65 315 12-112 39 18-18 1 11-66 14 12-113 53 18-19 2 11-67 326 12-114 2675 18-20 2 11-68 23 12-115 7 18-21 10 11-69 15 12-116 63 18-22 1 11-70 69 12-117 7 18-23 4 11-71 7 12-118 30 18-24 2 11-72 52 12-119 35 18-25 5 11-73 46 12-120 11 18-26 48 11-74 28 12-121 310 18-27 10 11-75 29 12-122 15 18-28 6 11-76 18 12-123 41 18-29 71 11-77 4,6 12-124 56 18-30 41 11-78 191 12-125 35 18-31 20 11-79 19 12-126 46 18-32 34 11-80 297 12-127 43 18-33 3 11-81 88 12-128 10 18-34 3 11-82 193 12-129 58 18-35 30 11-83 20 12-130 48 18-36 16 11-84 45 12-131 640 19 4 11-85 191 12-132 35 20 37 11-86 10 12-133 140 21 12 11-87 26 12-134 6 22 21 11-88 6 12-135 8 23 664 11-89 73 12-136 9 24 31 11-90 45 12-137 225 25 8,6 11-91 46 12-138 43 26 235 11-92 44 12-139 165 27 13 11-93 65 12-140 122 28 23 11-94 64 12-141 204 29 420 11-95 15 12-142 18 30 33 12-1 15 13-1 7 31-1 19 12-2 10 13-2 7 31-2 6 12-3 16 13-3 14 31-3 5 12-4 20 13-4 10 31-4 89 12-5 14 13-5 4 31-5 14 12-6 13 13-6 26 31-6 185 12-7 13 13-7 17 31-7 8
186 / 187 12-8 10 13-8 7 32 447 12-9 27 13-9 37 33 33 12-10 155 13-10 20 34 142 12-11 7 13-11 366 35 75 12-12 7 13-12 4 36 8 12-13 17 13-13 1755 37 112 12-14 7 13-14 10 38 287 12-15 36 13-15 280 39-1 51 12-16 9 13-16 16 39-2 15 12-17 25 13-17 7,0 39-3 40 12-18 25 13-18 72 39-4 5 12-19 17 13-19 55 39-5 10 12-20 2 13-20 18 39-6 56 12-21 5,6 13-21 14 40 29 12-22 7 13-22 270 41 96 12-23 21 13-23 100 42 7 12-24 19 13-24 750 43 14 12-25 15 13-25 400 44 155 12-26 7 13-26 25 45 63 12-27 4 13-27 28 46 100 12-28 222 13-28 110 47 95 12-29 32 13-29 10 48 103 12-30 25 13-30 49 49 44 12-31 337 14-1 12 50 68 12-32 1715 14-2 4,3 51 80 12-33 10 14-3 6 52 51 12-34 33 14-4 16 53 17 12-35 41 14-5 9 54 69 71 564 80-1 55 55 44 72 15 80-2 110 56 8 73 10 81-1 15 57 54 74 486 81-2 13 58 48 75 4380 81-3 2 59 270 76 19 81-4 2 60 333 77 1030 81-5 63 61 70 78-1 457 81-6 22 62 3 78-2 17 81-7 5 63 8 78-3 13 82-1 3 64 15 79-1 65 82-2 3 65 37 79-2 11 83-1 74 66 1660 79-3 17 83-2 88 67 82 79-4 123 83-3 76 68 7620 79-5 104 84 310 69 27 79-6 200 70 866 79-7 61 Exemplo de >10 000 Exemplo de >10 000 Ref. 85 Ref. 86 Avaliação da Potência in vivo
[00346] A potência in vivo dos compostos das fórmulas (I), (II) e (III) pode ser determinada usando um modelo de vazamento vascular dérmico induzido por LPA de camundongo. Camundongos Balb/c fêmeas são tratados com veículo ou composto de teste (p.o.) por pelo menos 1 h antes da administração do marcador de albumina Azul de Evans (50 mg/kg, i.v., 0,9%
187 / 187 de NaCl) e a inoculação subsequente com LPA (5 µg, i.d.). Depois de 30 minutes, os camundongos são sacrificados pela inalação de CO2. Discos de pele dos locais de injeção são removidos, digeridos em formamida (500 µl, 37oC, 24 horas) e o conteúdo de Azul de Evans quantificado pelo ensaio colorimétrico. Os resultados são expressos como Azul de Evans extravasado por disco de pele (µg/disco).
[00347] Como um exemplo, o composto do Ex 12-21 é capaz de reduzir eficazmente o vazamento vascular induzido por LPA depois da administração oral de 100 mg/kg aos camundongos quando comparados a um grupo de animais tratados apenas com veículo. A redução do vazamento vascular comparada ao grupo de veículo foi ≥ 60%.

Claims (17)

1 / 33 REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula (I), Fórmula (I) em que • W representa N, e Z representa CH; ou • Z representa N, e W representa CH; R1 é hidrogênio ou flúor; R2 é hidrogênio, halogênio, metila, etila, metóxi ou etóxi; R3 é alcóxi C1-3 ou fluoroalcóxi C1-3; Ar1 representa fenila ou heteroarila de 6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio, em que o dito grupo Ar1 é substituído com R4 e R5, em que • R4 é n-propila, isopropila, cicloalquila C3-6, opcionalmente contendo um átomo de oxigênio no anel ou ciclopent-1-en-1-ila; e • R5 representa um substituinte independentemente selecionado de hidrogênio, flúor, metila ou metóxi; m e n independentemente representam o número inteiro 1 ou 2; e o grupo -L-R6 representa • hidrogênio; • -alquila C1-4; • -alquileno C0-6-cicloalquila C3-6; em que o cicloalquila C3-6 é
2 / 33 independentemente não substituído ou monossubstituído com halogênio; • -CO-H; • -L1-CO-RC11 em que RC11 independentemente representa hidróxi; -O-benzila; -O-alquila C1-6; fluoroalquila C1; ou -NRN11RN12; em que independentemente RN11 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN12 é hidrogênio, alquila C1-4, -SO2-alquila C1-6 ou -O-RO11, em que RO11 independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6 ou benzila; e -L1- independentemente representa -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1- 6-; em que nos grupos acima, o dito alquileno C1-6 é independentemente monossubstituído com hidróxi, alcóxi C1-3, -O-CO-alquila C1-4 ou - NRN13RN14; em que independentemente RN13 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN14 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C2-6- ou -SO2-alquileno C2- 6-; em que nos grupos acima o dito alquileno C2-6 é independentemente dissubstituído em que os substituintes são independentemente selecionados de hidróxi e -NRN15RN16; em que independentemente RN15 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN16 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -CO- alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -SO2-alquileno C0-4- cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -CO-NH-alquileno C0-4-cicloalquileno C3- 8-alquileno C0-4- ou -CO-O-alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-; -alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-, -CO-alquileno C0-4- Cy1-alquileno C0-4-, -CO-O-alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-, -CO-NH- alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-, -SO2-alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4- ou -SO2-NH-alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-; em que Cy1 independentemente representa um heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no
3 / 33 anel ou um átomo de nitrogênio no anel, em que o dito nitrogênio no anel, no caso tem uma valência livre, é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-4-O-alquileno C2-4-O-alquileno C1-4- ou -CO- alquileno C1-4-O-alquileno C2-4-O-alquileno C1-4-; -alquileno C2-4-X11-alquileno C1-4-, -CO-O-alquileno C2-4- X11-alquileno C1-4-, -CO-NH-alquileno C2-4-X11-alquileno C1-4- ou -SO2-NH- alquileno C2-4-X11-alquileno C1-4-; em que X11 independentemente representa oxigênio ou um átomo de nitrogênio que é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4, cicloalquila C3-6 ou -CO-O-alquila C1-4; -CO-alquileno C1-4-X12-alquileno C1-4-, -SO2-alquileno C1- 12 4-X -alquileno C1-4- ou -CO-alquileno C1-4-X12-alquileno C0-4-cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4-; em que X12 independentemente representa oxigênio ou um átomo de nitrogênio que é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4, cicloalquila C3-6, -CO-O-alquila C1-4 ou alcóxi C1-3-alquila C2-4; -alquileno C2-4-X13-alquileno C1-4-; em que X13 representa -NH-CO- e em que o dito alquileno C2-4 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi; -alquileno C1-4-X14-alquileno C1-4-; em que X14 representa -CO-NH-; -CO-alquenileno C2-6- ou -SO2-alquenileno C2-6-; ou -CO-fluoroalquileno C2-6-; • -L2-hidróxi; em que -L2- representa -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1-6-; em que nos grupos acima o dito alquileno C1-6 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi, fluoroalquila C1 ou -NRN21RN22 em que independentemente RN21 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN22 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4;
4 / 33
-alquileno C2-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH- alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2-6-, em que nos grupos acima o dito alquileno C2-6 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi, fluoroalquila C1 ou -NRN23RN24 em que independentemente RN23 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN24 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C0-4-cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4-, -CO- alquileno C0-4-cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4- ou -SO2-alquileno C0-4- cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4-; -alquileno C0-4-Cy2-alquileno C0-4-, -CO-alquileno C0-4- Cy2-alquileno C0-4- ou -SO2-alquileno C0-4-Cy2-alquileno C0-4-; em que Cy2 independentemente representa um grupo heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no anel ou um átomo de nitrogênio no anel; em que o dito nitrogênio no anel, no caso tem uma valência livre, é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-4-(O-alquileno C2-4)p- ou -CO-alquileno C1-4- (O-alquileno C2-4)p-; em que p independentemente representa o número inteiro 1 ou 2; -alquileno C2-4-X21-alquileno C2-4-; em que X21 representa um átomo de nitrogênio que é não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4, cicloalquila C3-6 ou -CO-O-alquila C1-4; -CO-alquileno C1-4-X22-alquileno C2-4-, -CO-alquileno C1- 22 4-X -alquileno C1-4-cicloalquileno C3-6- ou -SO2-alquileno C1-4-X22-alquileno C2-4-; em que X22 representa um átomo de nitrogênio que é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4, cicloalquila C3-6 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-4-X23-alquileno C1-4-; em que X23 representa -NH-CO- e em que o dito alquileno C2-4 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi;
5 / 33
-alquileno C1-4-X24-alquileno C2-4-; em que X24 representa -CO-NH- e em que o dito alquileno C2-4 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi; ou 3,4-dioxociclobut-1-eno-1,2-diíla; • -L3-O-RO31 em que RO31 é -alquila C1-4, -CO-alquila C1-4 ou - CO-alquenila C2-4; e -L3- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1- 6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2- 6-;
• -L4-NRN1RN2 em que independentemente RN1 é hidrogênio ou alquila C1-4; e RN2 é hidrogênio; alquila C1-4; fluoroalquila C1-3; cicloalquila C3-6; alcóxi C1-3-alquileno C2-4; -CO-alquila C1-4; -SO2-alquila C1- 4; ou -SO2-fluoroalquila C1; e -L4- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2-6-; ou -alquileno C0-4-Cy4-alquileno C0-4-, -CO-alquileno C0-4- Cy4-alquileno C0-4- ou -SO2-alquileno C0-4-Cy4-alquileno C0-4-; em que Cy4 independentemente representa um grupo heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no anel; • -L5-NRN3RN4 em que RN3 é hidrogênio, alquila C1-4 ou alcóxi C1-3-alquileno C2-4; e RN4 é -CO-O-alquila C1-4; -CO-NRN51RN52 em que RN51 e RN52 são independentemente selecionado de hidrogênio e alquila C1-4; ou - SO2-NRN53RN54 em que independentemente RN53 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN54 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-alquila C1-4; e -L5- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1-
6 / 33
6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2- 6-;
• -L6-N(RN61)-O-RO61 em que RN61 é hidrogênio, -CO-alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; e RO61 independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6 ou benzila; e -L6- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2-6-; • -L7-NRN5RN6 em que RN5 é hidrogênio ou alquila C1-4; RN6 é hidrogênio, alquila C1-4, -CO-alquila C1-4, fluoroalquila C1-3 ou cicloalquila C3-6; e -L7- independentemente representa -CO- ou -SO2-; • -L8-SO2-RS81 em que RS81 independentemente representa - alquila C1-6; fluoroalquila C1; hidróxi; -NRN81RN82 em que independentemente RN81 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN82 é hidrogênio, alquila C1-4, -CO-alquila C1-6; e -L8- independentemente representa -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; • -L9-HET1, em que HET1 representa 5- ou heteroarila de 6 membros, em que o dito HET1 é independentemente não substituído ou mono- ou dissubstituído em que os substituintes são independentemente selecionados de alquila C1-4; halogênio; ciano; hidróxi; hidroximetila; - alquileno C0-2-Cy91-COORO91 em que RO91 é hidrogênio ou alquila C1-4 e em que Cy91 representa um grupo cicloalquileno C3-6; ou -alquileno C0-2- COORO92 em que RO92 é hidrogênio ou alquila C1-4; e -L9- independentemente representa -alquileno C0-6-, -CO-alquileno C0-6-, -SO2-alquileno C0-6-,
7 / 33 -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; • -L10-heterociclila C4-6, em que o heterociclila C4-6 independentemente contém um ou dois heteroátomos no anel independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio; em que nos grupos acima o dito heterociclila C4-6 é independentemente não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído em que os substituintes são independentemente selecionados de: um ou dois substituintes oxo cada um ligados a um átomo de carbono do anel na posição alfa a um nitrogênio no átomo do anel; e/ou dois substituintes metila ligados a um átomo de carbono do anel na posição alfa a um nitrogênio no átomo do anel ou um átomo de oxigênio no anel; e/ou dois substituintes oxo em um átomo do anel de enxofre do anel; e/ou alquila C1-4, alcóxi C1-3-alquila C2-4, fluoroalquila C2-3 ou - CO-alquila C1-4 ligado a um nitrogênio no átomo do anel tendo uma valência livre; e • -L10- independentemente representa -alquileno C0-6-, -CO-alquileno C0-6-, -SO2-alquileno C0-6-, -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; • -L11-ciano; em que -L11- representa -CO-alquileno C1-6-, - SO2-alquileno C1-6 ou -alquileno C0-6-; • -L12-NO2; em que -L12- representa -alquileno C2-6-; • -L13-alquila C1-4; em que -L13- representa -CO-, -CO-O- ou - SO2-; ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que • W representa N, Z representa CH; e R2 é hidrogênio, metila,
8 / 33 metóxi ou etóxi; ou • Z representa N, W representa CH; e R2 é cloro, bromo, metila ou metóxi; ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R3 representa metóxi ou difluorometóxi; ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fragmento: representa: • em que R1 é hidrogênio ou flúor; R2 é hidrogênio, cloro, metila, etila, metóxi ou etóxi; e R3 é alcóxi C1-3 ou fluoroalcóxi C1-3; ou • em que R1 é hidrogênio; R2 é halogênio, metila ou metóxi; e R3 é alcóxi C1-3 ou fluoroalcóxi C1-3; ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fragmento:
9 / 33 representa um anel independentemente selecionado dos seguintes grupos A) ou B): A) , , , , , ou ; B)
F
F O
N , Br , , ou ; ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Ar1 representa fenila; em que o dito grupo fenila é substituído com R4 e R5, em que • R4 representa n-propila, isopropila ou cicloalquila C3-6 monocíclico; e • R5 representa hidrogênio, flúor ou metila; ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o fragmento:
10 / 33 representa um anel independentemente selecionado dos seguintes grupos A) ou B): A) ; ; ; ; ; ; ; ; ou ; B) ; ; ou ; ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que m e n são ambos 1; ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o grupo -L-R6 representa • hidrogênio; • -L1-CO-RC11 em que RC11 independentemente representa hidróxi; -O-benzila; -O-alquila C1-6; fluoroalquila C1; ou -NRN11RN12; em que independentemente RN11 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN12 é hidrogênio, alquila C1-4, -SO2-alquila C1-6 ou -O-RO11, em que RO11 independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6 ou benzila; e
11 / 33
-L1- independentemente representa -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1- 6-; em que nos grupos acima, o dito alquileno C1-6 é independentemente monossubstituído com hidróxi, alcóxi C1-3, -O-CO-alquila C1-4 ou - NRN13RN14; em que independentemente RN13 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN14 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C2-6- ou -SO2-alquileno C2- 6-; em que nos grupos acima o dito alquileno C2-6 é independentemente dissubstituído em que os substituintes são independentemente selecionados de hidróxi e -NRN15RN16; em que independentemente RN15 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN16 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -CO- alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -SO2-alquileno C0-4- cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -CO-NH-alquileno C0-4-cicloalquileno C3- 8-alquileno C0-4- ou -CO-O-alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-; -alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-, -CO-alquileno C0-4- Cy1-alquileno C0-4-, -CO-O-alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-, -CO-NH- alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-, -SO2-alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4- ou -SO2-NH-alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-; em que Cy1 independentemente representa um heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no anel ou um átomo de nitrogênio no anel, em que o dito nitrogênio no anel, no caso tem uma valência livre, é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -CO-alquileno C1-4-X12-alquileno C1-4-, -SO2-alquileno C1- 12 4-X -alquileno C1-4- ou -CO-alquileno C1-4-X12-alquileno C0-4-cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4-; em que X12 independentemente representa oxigênio ou um átomo de nitrogênio que é independentemente não substituído ou
12 / 33 monossubstituído com alquila C1-4, cicloalquila C3-6, -CO-O-alquila C1-4 ou alcóxi C1-3-alquila C2-4; -alquileno C2-4-X13-alquileno C1-4-; em que X13 representa -NH-CO- e em que o dito alquileno C2-4 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi; -CO-alquenileno C2-6- ou -SO2-alquenileno C2-6-; ou -CO-fluoroalquileno C2-6-; • -L2-hidróxi; em que -L2- representa -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1-6-; em que nos grupos acima o dito alquileno C1-6 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi, fluoroalquila C1 ou -NRN21RN22 em que independentemente RN21 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN22 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C2-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH- alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2-6-, em que nos grupos acima o dito alquileno C2-6 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi, fluoroalquila C1 ou -NRN23RN24 em que independentemente RN23 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN24 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -alquileno C0-4-cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4-, -CO- alquileno C0-4-cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4- ou -SO2-alquileno C0-4- cicloalquileno C3-6-alquileno C0-4-; -alquileno C0-4-Cy2-alquileno C0-4-, -CO-alquileno C0-4- Cy2-alquileno C0-4- ou -SO2-alquileno C0-4-Cy2-alquileno C0-4-; em que Cy2 independentemente representa um grupo heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no anel ou um átomo de nitrogênio no anel; em que o dito nitrogênio no anel, no caso tem uma valência livre, é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; -CO-alquileno C1-4-X22-alquileno C2-4-, -CO-alquileno C1-
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22 4-X -alquileno C1-4-cicloalquileno C3-6- ou -SO2-alquileno C1-4-X22-alquileno C2-4-; em que X22 representa um átomo de nitrogênio que é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4, cicloalquila C3-6 ou -CO-O-alquila C1-4; ou -alquileno C2-4-X23-alquileno C1-4-; em que X23 representa -NH-CO- e em que o dito alquileno C2-4 é independentemente não substituído ou monossubstituído com hidróxi; • -L4-NRN1RN2 em que independentemente RN1 é hidrogênio ou alquila C1-4; e RN2 é hidrogênio; alquila C1-4; fluoroalquila C1-3; cicloalquila C3-6; alcóxi C1-3-alquileno C2-4; -CO-alquila C1-4; -SO2-alquila C1- 4; ou -SO2-fluoroalquila C1; e -L4- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2-6-; ou -alquileno C0-4-Cy4-alquileno C0-4-, -CO-alquileno C0-4- Cy4-alquileno C0-4- ou -SO2-alquileno C0-4-Cy4-alquileno C0-4-; em que Cy4 independentemente representa um grupo heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no anel; • -L5-NRN3RN4 em que RN3 é hidrogênio, alquila C1-4 ou alcóxi C1-3-alquileno C2-4; e RN4 é -CO-O-alquila C1-4; -CO-NRN51RN52 em que RN51 e RN52 são independentemente selecionado de hidrogênio e alquila C1-4; ou - SO2-NRN53RN54 em que independentemente RN53 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN54 é hidrogênio, alquila C1-4 ou -CO-alquila C1-4; e -L5- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6- ou -SO2-alquileno C1- 6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2- 6-;
• -L6-N(RN61)-O-RO61 em que RN61 é hidrogênio, -CO-alquila
14 / 33
C1-4 ou -CO-O-alquila C1-4; e RO61 independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6 ou benzila; e -L6- independentemente representa -alquileno C2-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C2-6- ou -SO2-NH-alquileno C2-6-; • -L7-NRN5RN6 em que RN5 é hidrogênio ou alquila C1-4; RN6 é hidrogênio, alquila C1-4, -CO-alquila C1-4, fluoroalquila C1-3 ou cicloalquila C3-6; e -L7- independentemente representa -CO- ou -SO2-; • -L8-SO2-RS81 em que RS81 independentemente representa - alquila C1-6; fluoroalquila C1; hidróxi; -NRN81RN82 em que independentemente RN81 é hidrogênio ou alquila C1-4 e RN82 é hidrogênio, alquila C1-4, -CO-alquila C1-6; e -L8- independentemente representa -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C2-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; • -L9-HET1, em que HET1 representa 5- ou heteroarila de 6 membros, em que o dito HET1 é independentemente não substituído ou mono- ou dissubstituído em que os substituintes são independentemente selecionados de alquila C1-4; halogênio; ciano; hidróxi; hidroximetila; - alquileno C0-2-Cy91-COORO91 em que RO91 é hidrogênio ou alquila C1-4 e em que Cy91 representa um grupo cicloalquileno C3-6; ou -alquileno C0-2- COORO92 em que RO92 é hidrogênio ou alquila C1-4; e -L9- independentemente representa -alquileno C0-6-, -CO-alquileno C0-6-, -SO2-alquileno C0-6-, -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; • -L10-heterociclila C4-6, em que o heterociclila C4-6
15 / 33 independentemente contém um ou dois heteroátomos no anel independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio; em que nos grupos acima o dito heterociclila C4-6 é independentemente não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído em que os substituintes são independentemente selecionados de: um ou dois substituintes oxo cada um ligados a um átomo de carbono do anel na posição alfa a um nitrogênio no átomo do anel; e/ou dois substituintes metila ligados a um átomo de carbono do anel na posição alfa a um nitrogênio no átomo do anel ou um átomo de oxigênio no anel; e/ou dois substituintes oxo em um átomo do anel de enxofre do anel; e/ou alquila C1-4, alcóxi C1-3-alquila C2-4, fluoroalquila C2-3 ou - CO-alquila C1-4 ligado a um nitrogênio no átomo do anel tendo uma valência livre; e • -L10- independentemente representa -alquileno C0-6- ou -CO-alquileno C0-6-; • -L11-ciano; em que -L11- representa -CO-alquileno C1-6-, - SO2-alquileno C1-6 ou -alquileno C0-6-; ou -L13-alquila C1-4; em que -L13- representa -CO-, -CO-O- ou - SO2-; ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o grupo -L-R6 representa • -L1-COOH; em que -L1- representa -alquileno C1-6-, -CO-alquileno C1-6-, -SO2-alquileno C1-6-, -CO-O-alquileno C1-6-, -CO-NH-alquileno C1-6- ou -SO2-NH-alquileno C1-6-; -CO-alquileno C1-6-; em que o dito alquileno C1-6 é
16 / 33 monossubstituído com hidróxi; -alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -CO- alquileno C0-4-cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4-, -SO2-alquileno C0-4- cicloalquileno C3-8-alquileno C0-4- ou -CO-O-alquileno C0-4-cicloalquileno C3- 8-alquileno C0-4-; -CO-alquileno C0-4-Cy1-alquileno C0-4-; em que Cy1 independentemente representa um heterocicloalquileno C3-6 contendo um átomo de oxigênio no anel; -CO-alquileno C1-4-X12-alquileno C1-4-; em que X12 independentemente representa um átomo de nitrogênio que é não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4; -CO-alquenileno C2-6- ou -SO2-alquenileno C2-6-; ou -CO-fluoroalquileno C2-6-; • -L2-hidróxi; em que -L2- representa -alquileno C2-6-, em que o alquileno C2-6 é não substituído ou monossubstituído com hidróxi; ou -CO-alquileno C1-4-X22-alquileno C2-4-; em que X22 representa um átomo de nitrogênio que é independentemente não substituído ou monossubstituído com alquila C1-4 ou cicloalquila C3-6; • -L7-NRN5RN6 em que ambos RN5 são hidrogênio; RN6 é hidrogênio ou cicloalquila C3-6; e -L7- independentemente representa -CO- ou -SO2-; -L9-HET1, em que HET1 representa 5- ou heteroarila de 6 membros selecionado de pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila; tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, em que o dito HET1 é independentemente não substituído ou mono- ou dissubstituído em que os substituintes são independentemente selecionados de alquila C1-4;
17 / 33 halogênio; ciano; hidróxi; hidroximetila; -alquileno C0-2-Cy91-COORO91 em que RO91 é hidrogênio ou alquila C1-4 e em que CY91 representa um grupo cicloalquileno C3-6; ou -alquileno C0-2-COORO92 em que RO92 é hidrogênio ou alquila C1-4; e -L9- independentemente representa -alquileno C0-6-, -CO-alquileno C0-6-. ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o grupo -L-R6 representa • -L1-COOH; e -L1- representa -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, *-CH2- CH2-C(CH3)2-, *-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-, *-CO-CH2-CH2-, *-CO-CH(CH3)- CH2-, *-CO-CH2-C(OH)(CH3)-, *-CO-CH2-CH2-CH2-, *-CO-CH2-C(CH3)2-, *-CO-C(CH3)2-CH2-, *-SO2-CH2-, *-SO2-CH2-CH2-, *-SO2-CH2-CH2-CH2-, *-SO2-CH2-C(CH3)2-, *-CO-O-CH2-, *-CO-O-CH(CH3)-, *-CO-O-CH2- C(CH3)2-, *-CO-NH-C(CH3)2-CH2-, *-CO-NH-CH2-C(CH3)2-, *-CO-NH- CH2-CH2-C(CH3)2-, *-SO2-NH-CH2-; *-CH2-CH2-CH2-ciclopropano-1,1-diil- , *-CO-ciclopropano-1,2-il-, *-CO-CH2-ciclopropano-1,1-diil-, *-CO-CH2- ciclobutano-1,1-diil-, *-SO2-ciclopropano-1,1-diil-CH2-, *-CO-O- ciclopropano-1,1-diil-, *-CO-O-CH2-ciclopropano-1,1-diil-; *-CO-CH2-(tetra-hidro-2H-piran-4,4-diíla)-; *-CO-CH2-N(n-butil)-CH2-; *-SO2-CH=CH-, *-CO-C(CH2)-CH2-; ou *-CO-CF2-CH2-; • -L2-hidróxi; em que -L2- representa *-CH2-CH(OH)-CH2-; ou *-CO-CH2-NH-CH2-CH2-, *-CO-CH2-NH- H(CH3)-CH2-, *-CO-CH2-NH-CH2-CH(CH3)-;
18 / 33 • -L7-NH2; em que -L7- representa -SO2-; • -L9-HET1, em que -L9-HET1 representa  ; ou, • -L7-NH-ciclopropila; em que -L7- representa -CO-; em que nos grupos acima os asteriscos indicam a ligação que é conectada ao resto da molécula; ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é: N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil- fenil)piperidino-4-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)pirrolidino-3-carboxamida; 1-(2-aminoetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3- (2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-hidroxietil)-3- (2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-hidroxipropil)-
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3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-ciano-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2- isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(3-(1H-tetrazol-5-il)propil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-hidróxi-3- metilbutil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(1- hidroxiciclopropil)etil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(2-aminopropil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; ácido 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)propanoico; 1-(2-cianoetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2- isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; (R)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2,3-di- hidroxipropil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; (R)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2,3-di- hidroxipropil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(oxetan-3-il)azetidino-3-carboxamida; ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)butanoico; ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetilbutanoico; ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3,3-dimetilbutanoico; ácido 5-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxílico;
20 / 33 ácido 5-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)metil)furan-2-carboxílico; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(4-hidróxi-4- metilpentil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; ácido 5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetilpentanoico; ácido 1-(3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)propil)ciclopropano-1- carboxílico; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(2-(metilsulfonamido)etil)azetidino-3-carboxamida; (S)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-hidróxi-3- (2-hidroxiacetamido)propil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(cianometil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2- isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(4-cianobutanoil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-acetil-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2- isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(3-sulfamoilpropanoil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(2-(N-metilsulfamoil)acetil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-((metilsulfonil)glicil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(N-metil-N-sulfamoilglicil)azetidino-3-carboxamida;
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N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(5,5,5-trifluoro-4-oxopentanoil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil- fenil)-1-(5,5,5-trifluoro-4-oxopentanoil)piperidino-4-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3- hidroxioxetan-3-il)acetil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3- hidroxiisoxazol-5-carbonil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-oxo-2,3- dihydroisoxazol-5-carbonil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(2-(1H-tetrazol-1-il)acetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4-carboxamida; 1-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)acetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)acetil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3-hidróxi-1H- pirazol-5-il)acetil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3-oxo-2,3- dihydro-1H-pirazol-5-il)acetil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4- carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3-hidróxi-1H- pirazol-4-il)acetil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3-oxo-2,3- dihydro-1H-pirazol-4-il)acetil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3-hidróxi-1H- pirazol-4-il)acetil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(2-(3-oxo-2,3- dihydro-1H-pirazol-4-il)acetil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4-
22 / 33 carboxamida; 1-(L-alanil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2- isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil- fenil)-1-((2-metoxietil)glicil)piperidino-4-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((2- hidroxietil)glicil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-4-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((2- hidroxietil)glicil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-((2-metoxietil)glicil)azetidino-3-carboxamida; (R)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((R)-(2- hidroxipropil)glicil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; (S)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((S)-(2- hidroxipropil)glicil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; (R)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((R)-(1- hidroxipropan-2-il)glicil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; (S)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((R)-(1- hidroxipropan-2-il)glicil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; ácido 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3-oxopropanoico; ácido 3-(4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 4-(2-isopropil-fenil)piperidin-1-il)-3-oxopropanoico; ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-4-oxobutanoico; ácido 4-(4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 4-(2-isopropil-fenil)piperidin-1-il)-4-oxobutanoico; ácido (S)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-metil-4-oxobutanoico;
23 / 33 ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 1-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)ciclopropano-1- carboxílico; ácido 1-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)ciclobutano-1- carboxílico; ácido (R)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3-metil-4-oxobutanoico; ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3,3-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)but-3-enoico; ácido (1S,2R)-2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)ciclopropano-1- carboxílico; ácido (1R,2S)-2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)ciclopropano-1- carboxílico; ácido 5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-5-oxopentanoico; ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-3,3-difluoro-4-oxobutanoico; ácido (S)-4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metil-4- oxobutanoico; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(5,5,5-trifluoro-4-hidroxipentanoil)azetidino-3-carboxamida;
24 / 33 ácido 4-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)tetrahydro-2H- piran-4-carboxílico; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(sulfamoilglicil)azetidino-3-carboxamida; 1-(N-acetil-N-hidroxiglicil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; ácido 2-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)acético; ácido 2-((4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidin-1-il)sulfonil)acético; ácido 3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)propanoico; ácido 3-((4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidin-1-il)sulfonil)propanoico; ácido 3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido 2-(1-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)ciclopropil)acético; ácido 4-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)butanoico; ácido (E)-3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)acrílico; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-((3- (hidroxiamino)-3-oxopropil)sulfonil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3- carboxamida; ácido 2-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)óxi)acético;
25 / 33 ácido 2-((4-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-1-carbonil)óxi)acético; ácido (R)-2-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)óxi)propanoico; ácido 1-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)óxi)ciclopropano-1- carboxílico; ácido 3-((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)óxi)-2,2- dimetilpropanoico; ácido 1-(((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1- carbonil)óxi)metil)ciclopropano-1-carboxílico; ((3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- isopropil fenil)azetidin-1-il)sulfonil)glicina; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-sulfamoilzetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- sulfamoilzetidino-3-carboxamida; N-(2,6-dimetóxipiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- sulfamoilzetidino-3-carboxamida; N-(6-etóxi-2-metóxipiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- sulfamoilzetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(N-metilsulfamoil)azetidino-3-carboxamida; 1-(N-ciclopropilsulfamoil)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(2-(sulfamoilmino)etil)azetidino-3-carboxamida;
26 / 33
N-(2-(difluorometóxi)-5-fluoropiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-sulfamoilzetidino-3-carboxamida; ácido 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carboxamido)-3-metilbutanoico; N1-((1H-imidazol-4-il)metil)-N4-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil-fenil)piperidino-1,4-carboxamida; ácido 3-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carboxamido)-2,2-dimetilpropanoico; ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carboxamido)-2,2-dimetilbutanoico; N4-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-4-(2-isopropil- fenil)piperidino-1,4-dicarboxamida; N4-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-N1-(2-hidroxietil)- 4-(2-isopropil-fenil)piperidino-1,4-dicarboxamida; ácido 6-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)nicotínico; ácido 6-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)picolínico; ácido 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)pirimidino-5-carboxílico; ácido 6-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)piridazino-3-carboxílico; ácido 5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)pirazino-2-carboxílico; ácido 1-(5-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)pirimidin-2-il)ciclopropano-1- carboxílico; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(4-fluoropiridin- 2-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida;
27 / 33
N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-fluoropiridin- 4-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(5- fluoropirimidin-4-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-4-il)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(5-cianopiridin-2-il)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(5-cianopiridin-2-il)-N-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)-3-(2- isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(5-cianopirimidin-2-il)-N-(2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; 1-(5-cianopirimidin-2-il)-N-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)-3- (2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; ácido 2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)oxazol-4-carboxílico; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(5- fluoropirimidin-2-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(2-metilpirimidin-4-il)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(4-oxo-4,5-dihydrooxazol-2-il)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(4-hidróxi-oxazol-2-il)azetidino-3-carboxamida]; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(5-hidróxi-1,2,4- oxadiazol-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-il)azetidino-3-carboxamida]; 3-(2-ciclopentilfenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-
28 / 33 il)azetidino-3-carboxamida; 3-(2-ciclo-hexilfenil)-N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3- il)azetidino-3-carboxamida; ácido 4-(3-(2-ciclobutilfenil)-3-((2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)carbamoil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-(3-(2-ciclopentilfenil)-3-((2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)carbamoil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-(3-(2-ciclo-hexilfenil)-3-((2-(difluorometóxi)-6- metilpiridin-3-il)carbamoil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-propilfenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(2-fluoro-6- isopropil-fenil)azetidino-3-carboxamida; ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-5-metilfenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(2-fluoro-6-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(5-fluoro-2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; N-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-N-propilglicina; N-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-N-(2-metoxietil)glicinato de metila; N-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-N-(2-metoxietil)glicina; (2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)glicinato de metila; (2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3-(2- isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)glicina;
29 / 33
N-(2-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-3- (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-N-etilglicina; 3-(2-isopropil-fenil)-N-(6-metil-2-propoxipiridin-3-il)-1- sulfamoilzetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3- isopropilpiridin-2-il)azetidino-3-carboxamida; ácido 4-(3-((2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 3-(3-isopropilpiridin-2-il)azetidin-1-il)-4-oxobutanoico; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3- isopropilpiridin-2-il)-1-sulfamoilzetidino-3-carboxamida; N1-ciclopropil-N3-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3- (3-isopropilpiridin-2-il)azetidino-1,3-dicarboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(5-fluoro-2- metilpirimidin-4-il)-3-(3-isopropilpiridin-2-il)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-1-(3-fluoro-6- metilpiridin-2-il)-3-(3-isopropilpiridin-2-il)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3- isopropilpiridin-4-il)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3- isopropilpiridin-4-il)-1-sulfamoilzetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3- isopropilpirazin-2-il)azetidino-3-carboxamida; N-(2-(difluorometóxi)-6-metilpiridin-3-il)-3-(3- isopropilpirazin-2-il)-1-sulfamoilzetidino-3-carboxamida; N-(5-cloro-3-metóxipiridin-2-il)-3-(2-isopropil- fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(5-bromo-3-metóxipiridin-2-il)-3-(2-isopropil- fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(2-isopropil-
30 / 33 fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(5-bromo-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(2-isopropil- fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)-3-(2-isopropil- fenil)azetidino-3-carboxamida; N-(3,5-dimetóxipiridin-2-il)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-3- carboxamida; N-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(2- ciclopentilfenil)azetidino-3-carboxamida; N-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(3- isopropilpiridin-2-il)azetidino-3-carboxamida; 4-(3-((5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)carbamoil)-3-(2- isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetilbutanoato de metila; ácido 4-(3-((5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetilbutanoico; ácido 4-(3-((5-bromo-3-(difluorometóxi)piridin-2- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetilbutanoico; 4-(3-((5-bromo-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)carbamoil)-3- (2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metila; ácido 4-(3-((5-bromo-3-(difluorometóxi)piridin-2- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-(3-((5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-(3-((5-cloro-3-metóxipiridin-2-il)carbamoil)-3-(2- isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-(3-((5-bromo-3-metóxipiridin-2-il)carbamoil)-3-(2- isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-(3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)carbamoil)- 3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico;
31 / 33 ácido 1-(2-(3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)ciclobutano-1- carboxílico; 3-((3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3-(2- isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)propanoato de benzila; ácido 3-((3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidin-1-il)sulfonil)propanoico; N-(5-cloro-3-metóxipiridin-2-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- sulfamoilzetidino-3-carboxamida; N-(5-bromo-3-metóxipiridin-2-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- sulfamoilzetidino-3-carboxamida; N-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-sulfamoilzetidino-3-carboxamida; N-(5-bromo-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-sulfamoilzetidino-3-carboxamida; N-(3,5-dimetóxipiridin-2-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1- sulfamoilzetidino-3-carboxamida; N-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(2- ciclopentilfenil)-1-sulfamoilzetidino-3-carboxamida; N-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-3-(3- isopropilpiridin-2-il)-1-sulfamoilzetidino-3-carboxamida; N3-(5-cloro-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-N1-ciclopropil-3- (2-isopropil-fenil)azetidino-1,3-dicarboxamida; N3-(5-bromo-3-(difluorometóxi)piridin-2-il)-N1-ciclopropil-3- (2-isopropil-fenil)azetidino-1,3-dicarboxamida; 3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3-(2- isopropil-fenil)azetidino-1-carboxilato de 2-metóxi-2-oxoetila; ácido 2-((3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)óxi)acético;
32 / 33 ácido 1-((3-((3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2- il)carbamoil)-3-(2-isopropil-fenil)azetidino-1-carbonil)óxi)ciclopropano-1- carboxílico ácido; ou N-(3-(difluorometóxi)-5-metilpiridin-2-il)-3-(2-isopropil- fenil)-1-(4-oxo-4,5-dihydrooxazol-2-il)azetidino-3-carboxamida; ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para o uso como um medicamento.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para o uso na prevenção ou tratamento de fibrose, distúrbios dermatológicos, dor, doenças proliferativas malignas, benignas, doenças respiratórias, distúrbios do sistema nervoso, doenças cardiovasculares, distúrbios inflamatórios, obesidade ou resistência à insulina.
16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou de um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de fibrose, distúrbios dermatológicos, dor, doenças proliferativas malignas, benignas, doenças respiratórias, distúrbios do sistema nervoso, doenças cardiovasculares, distúrbios inflamatórios, obesidade ou resistência à insulina.
17. Método, caracterizado pelo fato de ser para a profilaxia ou tratamento de fibrose, distúrbios dermatológicos, dor, doenças proliferativas malignas, benignas, doenças respiratórias, distúrbios do sistema nervoso,
33 / 33 doenças cardiovasculares, distúrbios inflamatórios, obesidade ou resistência à insulina; compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou de um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR119162A1 (es) * 2019-06-18 2021-12-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-3-ilo
KR20220109439A (ko) 2019-12-04 2022-08-04 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 섬유증 질환의 치료에서 사용하기 위한 아제티딘 lpa1 수용체 길항제와 피르페니돈 및/또는 닌테다닙의 조합
FI20225388A1 (en) 2022-05-05 2023-11-06 Equinorm Ltd New heterocyclic compounds, preparation methods and their uses

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
EP1364659B1 (en) 2001-02-08 2009-11-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for urinary diseases comprising lpa receptor controlling agents
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
JPWO2005037269A1 (ja) 2003-10-21 2006-12-28 住友製薬株式会社 新規ピペリジン誘導体
MXPA06005550A (es) 2003-11-18 2006-08-17 Warner Lambert Co Agentes antibacterianos.
WO2007023768A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（３）
JP5164510B2 (ja) 2006-10-06 2013-03-21 日本曹達株式会社 含窒素複素環化合物および有害生物防除剤
WO2008115281A2 (en) 2006-10-16 2008-09-25 Myriad Genetics, Inc. Compounds for treating viral infections
AU2008311971A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone M1 receptor positive allosteric modulators
PT2303270T (pt) 2008-05-05 2017-08-25 Sanofi Sa Derivados fundidos do ácido ciclopentanocarboxílico substituídos por acilamino e sua utilização como produtos farmacêuticos
NZ591113A (en) 2008-08-26 2012-07-27 Boehringer Ingelheim Int Thienopyrimidine linked to phenyl or pyridine via an nh amine for pharmaceutical compositions
PT2481725E (pt) * 2009-09-25 2015-05-21 Astellas Pharma Inc Composto de amida substituído
EP2601190B1 (en) 2010-08-05 2018-07-04 Zoetis Services LLC Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
TW201305178A (zh) 2010-10-29 2013-02-01 Glenmark Pharmaceuticals Sa 作為ｍＰＧＥＳ－１抑制物的三環化合物
NO2648726T3 (pt) 2010-12-07 2018-09-01
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CA2901334A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Abbvie Inc. Pyridine cdk9 kinase inhibitors
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