JP2016503009A - Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー阻害剤 - Google Patents

Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2016503009A
JP2016503009A JP2015547522A JP2015547522A JP2016503009A JP 2016503009 A JP2016503009 A JP 2016503009A JP 2015547522 A JP2015547522 A JP 2015547522A JP 2015547522 A JP2015547522 A JP 2015547522A JP 2016503009 A JP2016503009 A JP 2016503009A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
methyl
alkoxy
chloro
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2015547522A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016503009A5 (ja
Inventor
スティーブン、デイビッド、ナイト
ウィリアム、ヘンリー、ミラー
ケネス、アレン、ニューランダー
カーラ、エイ．ドナテリ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline LLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline LLC filed Critical GlaxoSmithKline LLC
Publication of JP2016503009A publication Critical patent/JP2016503009A/ja
Publication of JP2016503009A5 publication Critical patent/JP2016503009A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本発明は、Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）の阻害剤である式（Ｉ）の新規な化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造のための方法、および癌治療のための療法におけるそれらの使用に関する。エピジェネティック修飾は、細胞増殖、分化、および細胞生存を含む多くの細胞プロセスの調節に重要な役割を果たす。グローバルなエピジェネティック修飾は癌に共通しており、ＤＮＡおよび／またはヒストンのメチル化のグローバルな変化、ノンコーディングＲＮＡの調節不全、ならびにヌクレオソームリモデリングを含み、癌遺伝子、腫瘍抑制因子およびシグナル伝達経路の異常な活性化または不活性化をもたらす。

Description

本発明は、Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）を阻害する、従って、癌細胞の増殖の阻害および／または癌細胞でのアポトーシスの誘導に有用である化合物に関する。
エピジェネティック修飾は、細胞増殖、分化、および細胞生存を含む多くの細胞プロセスの調節に重要な役割を果たす。グローバルなエピジェネティック修飾は癌に共通しており、ＤＮＡおよび／またはヒストンのメチル化のグローバルな変化、ノンコーディングＲＮＡの調節不全、ならびにヌクレオソームリモデリングを含み、癌遺伝子、腫瘍抑制因子およびシグナル伝達経路の異常な活性化または不活性化をもたらす。しかしながら、癌において起こる遺伝子突然変異とは異なり、これらのエピジェネティック変異は、関与する酵素の選択的阻害によって逆転させることができる。ヒストンまたはＤＮＡのメチル化に関与する数種のメチル化酵素が、癌において調節不全となっていることが知られている。従って、特定のメチル化酵素の選択的阻害剤は、癌などの増殖性疾患の治療に有用であると思われる。
ＥＺＨ２（ヒトＥＺＨ２遺伝子：Cardoso, C, et al; European J of Human Genetics, Vol. 8, No. 3 Pages 174-180, 2000）は、ヒストンＨ３のリシン２７をトリメチル化することによって（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）標的遺伝子をサイレンシングする働きをするポリコームリプレッサー複合体２（ＰＲＣ２）の触媒サブユニットである。ヒストンＨ３は、真核細胞のクロマチン構造に含まれる５つの主要なヒストンタンパク質のうちの１つである。ヒストンは、主要な球状ドメインと長いＮ末端テールを特徴とし、「糸を通したビーズ」構造のようなヌクレオソームの構造に関わっている。ヒストンタンパク質は、高度に翻訳後修飾を受けるが、５つのヒストンのうちヒストンＨ３が最も大規模な修飾を受ける。用語「ヒストンＨ３」は、単独では、配列変異体間または修飾状態間を区別しないという点で意図的にあいまいな用語である。ヒストンＨ３は、新たに浮上したエピジェネティック分野で重要なタンパク質であり、その配列変異体および様々な修飾状態は動的かつ長期的な遺伝子調節に役割を果たすと考えられる。
ＥＺＨ２発現の増強は、前立腺、乳房、皮膚、膀胱、肝臓、膵臓、頭頸部の腫瘍を含む多くの固形腫瘍で見られており、癌の侵襲性、転移および不良な転帰と相関がある(Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003; Breuer et al., 2004; Bachmann et al., 2005; Weikert et al., 2005; Sudo et al., 2005; Bachmann et al., 2006)。例えば、高レベルのＥＺＨ２を発現する腫瘍では前立腺切除後の再発リスクの増大が見られ、高ＥＺＨ２レベルを有する乳癌患者では、転移の増大、無病生存期間の短縮および死亡の増加が見られる(Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003)。もっと最近では、ＥＺＨ２と反対の働きをするＨ３Ｋ２７デメチラーゼのＵＴＸ（遍在転写テトラトリコペプチド反復配列Ｘ(ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeats X)）における不活性化突然変異が、多くの固形腫瘍種および血液腫瘍種（腎臓腫瘍、膠芽腫、食道腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍、非小細胞肺腫瘍、小細胞肺腫瘍、膀胱腫瘍、多発性骨髄腫、および慢性骨髄性白血病を含む）で確認されており、低いＵＴＸレベルが乳癌の低い生存率と相関し、ＵＴＸ機能の低下がＨ３Ｋ２７ｍｅ３の増大および標的遺伝子の抑制をもたらすことが示唆される(Wang et al., 2010)。これらのデータを考え合わせると、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３レベルの増大が多くの腫瘍種で癌の侵襲性に寄与すること、およびＥＺＨ２活性の阻害が治療利益を提供し得ることが示唆される。
多くの研究が、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡによるＥＺＨ２の直接的ノックダウンまたはＳＡＨヒドロラーゼ阻害剤３−デアザネプラノシンＡ（ＤＺＮｅｐ）治療によるＥＺＨ２の間接的低下がｉｎ ｖｉｔｒｏで癌細胞株の増殖および浸潤を、そしてｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍の成長を低下させることを報告している(Gonzalez et al., 2008, GBM 2009)。異常なＥＺＨ２活性が癌の進行をもたらす厳密な機構は知られていないが、多くのＥＺＨ２標的遺伝子が腫瘍抑制因子であり、このことは腫瘍抑制因子機能の低下が重要な機構であることを示唆する。さらに、不死化または初代上皮細胞におけるＥＺＨ２過剰発現は足場非依存性の増殖および浸潤を促進し、ＥＺＨ２の触媒活性を必要とする(Kleer et al., 2003; Cao et al., 2008)。
従って、ＥＺＨ２活性の阻害が細胞増殖および浸潤を低下させることを示唆する強い証拠が存在する。よって、ＥＺＨ２活性を阻害する化合物は、癌の治療に有用であると思われる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2016503009
 ［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ＲａＯ（Ｏ）ＣＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１-Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、-ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、各（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲａＲｂまたは−ＣＯ２Ｒａによって、１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、ヘテロアリール、および−ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ２Ｒａ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロアリールによって、１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｂ（ＯＨ）２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−によって、１、２、または３回置換されていてもよく；
各Ｒｃは独立に、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、または−ＣＯ２Ｒａであり；かつ
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２によって、１、２、または３回置換されていてもよく；
またはＲａおよびＲｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を場合により含有してもよい５〜８員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−によって、１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記環は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と場合により縮合されていてもよく；
またはＲａおよびＲｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と場合により縮合されていてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表す］
またはその薬学上許容される塩に関する。
本発明の別の態様は、固形腫瘍の癌細胞においてアポトーシスを誘導し、固形腫瘍癌を治療する方法に関する。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物と薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬製剤に関する。
別の態様では、癌細胞においてアポトーシスを誘導することによるなど、ＥＺＨ２により媒介される障害の治療に使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学上許容される塩または溶媒和物の使用が提供される。
別の態様において、本発明は、ＥＺＨ２により媒介される疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。本発明はさらに、ＥＺＨ２により媒介される疾患の治療における有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、療法に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明の式（Ｉ）の化合物を他の有効成分とともに共投与する方法が提供される。
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2016503009
 ［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ＲａＯ（Ｏ）ＣＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、各（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲａＲｂまたは−ＣＯ２Ｒａによって、１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、ヘテロアリール、および−ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ２Ｒａ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロアリールによって、１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｂ（ＯＨ）２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−によって、１、２、または３回置換されていてもよく；
各Ｒｃは独立に、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、または−ＣＯ２Ｒａであり；かつ
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１-Ｃ４）アルキル）２によって、１、２、または３回置換されていてもよく；
またはＲａおよびＲｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を場合により含有してもよい５〜８員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−によって、１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記環は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と場合により縮合されていてもよく；
またはＲａおよびＲｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と場合により縮合されていてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表す］
またはその薬学上許容される塩に関する。
一実施形態では、本発明は、ＸがＣＨである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＸがＮである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ＹがＮＨである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、かつ、ＹがＮＨである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、かつ、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、かつ、ＹがＮＨである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、かつ、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯ（Ｏ）ＣＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群から選択され、ここで、各（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって、１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１がメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２がメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはアミノである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ３が水素、メチル、またはアミノである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ３が水素またはアミノである式（Ｉ）の化合物に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３がアミノである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはハロゲンである式（Ｉ）の化合物に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４がメチルまたは塩素である式（Ｉ）の化合物に関する。別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４がメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、ヘテロアリール、および−ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロアリールによって、１、２、または３回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択され、いずれの前記（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルも、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、またはヘテロアリールによって、１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、およびヘテロシクロアルキルオキシ−からなる群から選択され、そのそれぞれはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、またはヘテロアリールによって置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、独立にハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロアリールによって１、２、または３回置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ−である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、独立にハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、またはヘテロアリールによって１または２回置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ−である、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、独立にハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロアリールによって１、２、または３回置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ−である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、独立にハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、またはヘテロアリールによって１または２回置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ−である、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ５がシクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、およびテトラヒドロピラニルオキシからなる群から選択され、そのそれぞれはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジニルによって置換されていてもよく、ここで、Ｒａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、かつ、Ｒｂは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が−ＮＲａＲｂである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が−ＮＲａＲｂであり；Ｒａはアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルであり、そのそれぞれは独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって１または２回置換されていてもよく；かつＲｂは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が−ＮＲａＲｂであり；Ｒａはシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、そのそれぞれはアミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２によって置換されていてもよく；かつＲｂは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ６が、水素、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、およびシアノからなる群から選択され、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基は独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ６が、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルからなる群から選択される、ここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ６が、−ＮＲａＲｂまたはＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−によって置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ６が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ６がハロゲンである式（Ｉ）の化合物に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ６がフッ素、塩素、または臭素である式（Ｉ）の化合物に関する。さらに具体的な実施形態では、本発明は、Ｒ６が塩素である式（Ｉ）の化合物に関する。
特定の実施形態では、本発明は、
ＸがＣＨであり；
ＹがＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がメチルまたは塩素であり；
Ｒ５が（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、およびヘテロシクロアルキルオキシ−からなる群から選択され、そのそれぞれはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、またはヘテロアリールによって置換されていてもよく；かつ
Ｒ６はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩に関する。
別の特定の実施形態では、本発明は、
ＸがＣＨであり；
ＹがＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がメチルまたは塩素であり；
Ｒ５がシクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、およびテトラヒドロピラニルオキシからなる群から選択され、そのそれぞれはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジニルによって置換されていてもよく；
Ｒ６がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒａが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；かつ
Ｒｂが水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩に関する。
別の特定の実施形態では、本発明は、
ＸがＣＨであり；
ＹがＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がメチルまたは塩素であり；
Ｒ５が−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ６がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒａがアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルであり、そのそれぞれは独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって１または２回置換されていてもよく；かつ
Ｒｂが水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩に関する。
別の特定の実施形態では、本発明は、
ＸがＣＨであり；
ＹがＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がメチルまたは塩素であり；
Ｒ５が−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ６がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒａがシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、そのそれぞれはアミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２によって場合により置換されていてもよく；かつ
Ｒｂが水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩に関する。
本発明の具体的な化合物としては、
４−（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル；
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
３−（（（トランス）−４−（ベンジルカルバモイル）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−３−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
４−（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチルベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（５−アミノ−２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド；および
Ｎ−（（５−アミノ−２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ブロモ−３−（エチル（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミド；
またはそれらの薬学上許容される塩が含まれる。
絶対的ではないが一般に、本発明の塩は薬学上許容される塩である。塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する開示の化合物の塩は、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸または桂皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などの有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製することができる。薬学上許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブトレート(phenylbutrates)、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩（キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が含まれる。
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることにより作製することができる。このような薬学上許容される塩は、薬学上許容される陽イオンを与える塩基を伴って形成される得るものであり、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、ならびにリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸といった生理学的に許容される有機塩基から作製される塩が含まれる。
薬学上許容されない他の塩も本発明の化合物の製造に有用である場合があり、これらは本発明のさらなる態様をなすと考えられるべきである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学上許容されるものではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学上許容される塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に有用であり得る。
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、立体異性形（例えば、それは１以上の不斉炭素原子を含有する）で存在し得る。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物または塩は、式で示される以外の互変異性形で存在してもよく、これらも本発明の範囲内に含まれると理解される。本発明は、本明細書の上記で定義される特定の基のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的／ジアステレオマー的に富化された混合物を含む。本発明は以上に定義される特定の基のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。
本発明はまた、１以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっているということ以外は、式（Ｉ）および下記に挙げられたものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学上許容される塩に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学上許容される塩は、本発明の範囲内である。同位体で標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ同位体および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影）において特に有用であり、総て脳撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換により、より大きい代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または用量要求の低減から生じる特定の治療利益を得ることができ、それ故、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および下記の同位体標識化合物は一般に、以下のスキームおよび／または実施例で開示された手順を実施することにより、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手し得る同位体標識試薬を用いることによって製造可能である。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と１以上の賦形剤（薬学分野において担体および／または希釈剤とも呼ばれる）とを含んでなる医薬組成物（医薬処方物とも呼ばれる）を提供する。賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエント（すなわち、患者）に有害でないという意味で薬学上許容される。
好適な薬学上許容される賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学上許容される賦形剤は、その組成物中で役立ち得る特定の機能に関して選択されてもよい。例えば、ある特定の薬学上許容される賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学上許容される賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学上許容される賦形剤は、ひと度患者に投与された本発明の１または複数の化合物の、ある器官または身体部分から別の器官または身体部分への運搬または輸送を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを向上させるそれらの能力に関して選択されてよい。
好適な薬学上許容される賦形剤には、下記の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学上許容される賦形剤は２つ以上の機能を果たす場合があり、どれくらいの量の賦形剤がその処方物中に存在するか、他のどんな成分がその処方物中に存在するかによって選択的機能を果たし得ることを認識するであろう。
当業者ならば、本発明において使用するための適当な量の好適な薬学上許容される賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識および技能を持っている。さらに、薬学上許容される賦形剤を記載し、好適な薬学上許容される賦形剤を選択する上で有用となり得る、当業者に利用可能な多くの情報源が存在する。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形であり得る。このような単位は、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩の治療上有効な量、または所望の治療上有効な量を達成するために所与の時点で複数の単位投与形が投与され得るような治療上有効な量の画分を含有してよい。好ましい単位用量処方物は、本明細書の上記に挙げたように、有効成分の一日用量もしくは分割用量、またはその適切な画分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。
医薬組成物は、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路などの適切ないずれの経路による投与にも適合可能である。このような組成物は、例えば有効成分を１または複数の賦形剤と会合させることにより、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。
経口投与に適合される場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤などの離散単位；散剤または顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；可食フォームまたはホイップ；水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションであり得る。本発明の化合物もしくはその塩、または本発明の医薬組成物はまた、「速溶性」医薬として投与するために、キャンディ、ウエハース、および／またはタンテープ(tongue tape)処方物中に配合してもよい。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、有効薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用非毒性の薬学上許容される不活性担体と組み合わせてもよい。散剤または顆粒剤は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような可食炭水化物などの医薬担体を同様に粉砕したものと混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在してよい。
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を作製し、成形されたゼラチンまたは非ゼラチン系の剤皮に充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加すすることができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセル剤が摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加することができる。
さらに、所望される場合または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた本混合物に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えば、アラビアガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、ならびに／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とともに混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア糊、またはセルロース系もしくはポリマー材料の溶液などの結合剤を湿らせ、スクリーンに通すことによって造粒することができる。造粒の別法として、粉末混合物を打錠機にかけることができるが、その結果、形成の不完全なスラッグが崩壊して顆粒となる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により、錠剤成形鋳型への粘着を防ぐように滑沢化することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物または塩は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる半透明の保護コーティングを提供することができる。異なった用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与量が所定量の有効成分を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本発明の化合物または塩を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、天然甘味剤、サッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。
必要に応じて、経口投与のための単位投与処方物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。
本発明においては、錠剤およびカプセル剤が医薬組成物の送達のために好ましい。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩と少なくとも１種類の賦形剤とを混合（または混入）することを含んでなる、医薬組成物の調製方法が提供される。
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける治療の方法を提供する。本発明の化合物および組成物は、細胞増殖性疾患を治療するために使用される。本明細書で提供される方法および組成物により治療され得る病的状態には、限定されるものではないが、癌（以下にさらに述べる）、自己免疫疾患、真菌性障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、限定されるものではないが、手術、血管形成術などを含む医療行為後に誘発される増殖などが含まれる。細胞は過増殖状態でも低増殖状態（異常な状態）でないと考えられてもなお治療が必要な場合があると認識される。例えば、創傷治癒中、細胞は「正常に」増殖しているといえるが、増殖の促進が望ましいと考えられる。よって、一実施形態では、本発明は、これらの障害または状態のいずれか１つに罹患したまたは罹患しようとしている細胞または患者への適用を含む。
本明細書で提供される組成物および方法は、特に、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、皮膚癌、子宮頸癌、精巣癌などの腫瘍を含む癌の治療に有用であると思われる。それらは特に転移性または悪性腫瘍の治療に特に有用である。より詳しくは、本発明の組成物および方法により治療可能な癌としては、限定されるものではないが、星状細胞癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、喉頭癌、肺癌、経口癌、卵巣癌、前立腺癌および甲状腺癌および肉腫などの腫瘍種が含まれる。より具体的には、これらの化合物は、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原生癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質性細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫；胆道：胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、オステオクロンフローマ(osteochronfroma)（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸（子宮頸癌、腫瘍前子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）；血液系：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子(moles)異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫を治療するために使用することができる。よって、本明細書に示される「癌性細胞」という用語は、上記で特定された病態のいずれか１つの侵された、または関連する細胞を含む。
本化合物は、他の治療薬、特に、本化合物の活性を増強するまたは消失時間を延長する薬剤と組み合わせるか、または共投与することができる。本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与と少なくとも１つの他の治療方法の使用を含んでなる。一実施形態では、本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与と外科的療法を含んでなる。一実施形態では、本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与と放射線療法を含んでなる。一実施形態では、本発明によれば組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの支持療法剤（例えば、少なくとも１つの制吐薬）の投与を含んでなる。一実施形態では、本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの他の化学療法薬の投与を含んでなる。ある特定の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの抗新生物薬の投与を含んでなる。さらに別の実施形態では、本発明は、本開示のＥＺＨ２阻害剤はそれら自体、活性または有意に活性はないが、単独療法として活性があってもなくてもよい別の療法と組み合わせた際に、その組合せが有用な治療転帰を与える療法計画を含んでなる。
用語「共投与する」およびその派生語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載のＥＺＨ２阻害化合物と、化学療法および放射線療法を含む癌治療において有用であることが知られているさらなる１または複数の有効成分との同時投与またはいずれかの個別逐次投与様式を意味する。さらなる１または複数の有効成分という用語は、本明細書で使用する場合、癌治療を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られる、または示す任意の化合物または治療薬を含む。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は互い近接した時間に投与される。さらに、化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは問われず、例えば、ある化合物を局所投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
一般に、治療される感受性腫瘍に対して活性を有する抗新生物薬が、本発明において特定の癌の治療に共投与され得る。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編), 第6版(2001年2月15日)，Lipponcott Williams & Wilkins Publishersに見出せる。関与する薬物および癌の特定の特性に基づいて、薬剤のどの組合せが有用であるかを識別することができる。本発明において有用である典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシン、およびブレオマイシンなどの抗生物質；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物などの代謝拮抗剤；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；アザシチジンおよびデシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療薬；アポトーシス促進剤；ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
一般に、治療される感受性新生物に対して活性を有する任意の化学療法薬は、特定の薬剤が本発明の化合物を使用する療法に臨床上適合する限り、本発明の化合物と組み合わせて使用してよい。本発明において有用な典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、細胞分裂抑制薬、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体；レチノイド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞増殖または増殖因子機能の阻害剤、血管新生阻害剤、およびセリン／トレオニンまたは他のキナーゼ阻害剤を含むシグナル伝達経路阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；モノクローナル、ワクチンまたは他の生物薬剤を含む、アンチセンス療法および免疫治療薬が挙げられる。
ヌクレオシド類似体は、デオキシヌクレオチド三リン酸に変換され、複製中のＤＮＡにシトシンの代わりに組み込まれる化合物である。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼは、修飾された塩基に共有結合して、不活性な酵素およびＤＮＡメチル化の低下をもたらす。ヌクレオシド類似体の例としては、骨髄異形成障害の治療に使用されるアザシチジンおよびデシタビンが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療のためのボリノスタットが含まれる。ＨＤＡＣは、ヒストンの脱アセチル化を介してクロマチンを修飾する。さらに、ＨＤＡＣは、多くの転写因子およびシグナル達分子を含む多様な基質を有する。他のＨＤＡＣ阻害剤も開発中である。
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は細胞増殖または分化または生存である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、限定されるものではないが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。シグナル伝達経路阻害剤は、上記の組成物および方法において本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。
受容体キナーゼ血管新生阻害剤はまた、本発明において使用が見出せる。ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ−２に関連する血管新生の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記で述べられている（療法とも受容体チロシンキナーゼ）。他の阻害剤も本発明の化合物と組み合わせて使用可能である。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、そのリガンドと結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（αｖβ３）の小分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）も本発明の化合物と組み合わせた場合に有用であるといえる。ＶＥＧＦＲ抗体の一例は、ベバシズマブ（アバスチン(AVASTIN)（商標））。
増殖因子受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーが含まれる。これらの増殖因子受容体阻害剤はいずれも、本明細書に記載の組成物および方法／使用のいずれにおいても本発明の化合物と組み合わせて使用可能である。トラスツズマブ（ハーセプチン(Herceptin)（商標））は、増殖因子機能の抗ｅｒｂＢ２抗体阻害剤の一例である。増殖因子機能の抗ｅｒｂＢ１抗体阻害剤の一例は、セツキシマブ（エルビタックス(Erbitux)（商標）、Ｃ２２５）である。ベバシズマブ（アバスチン(Avastin)（商標））は、ＶＥＧＦＲに対するモノクローナル抗体の一例である。上皮細胞増殖因子受容体の小分子阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ラパチニブ（Tykerb（商標））およびエルロチニブ（タルセバ(TARCEVA)（商標））が挙げられる。メシル酸イマチニブ（グリベック(GLEEVEC)（商標））は、ＰＤＧＦＲ阻害剤の一例である。ＶＥＧＦＲ阻害剤の例としては、パゾパニブ（ボトリエント(Votrient)（商標））、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ２１７１、ＰＴＫ７８７、スニチニブおよびソラフェニブが挙げられる。
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である細胞周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する細胞周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化させると考えられている。その後タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止し、細胞死をたどると思われる。ジテルペノイドの例としては、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルが挙げられる。
パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液タキソール(TAXOL)（商標）として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、１９７１年にWaniら(J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971)によって初めて単離され、化学法およびＸ線結晶学的方法によってその構造が同定された。その活性の１つの機構は、パクリタキセルの、チューブリンと結合し、それにより癌細胞増殖を阻害する能力に関連している。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性に関する総説としては、D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne編(Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照。
パクリタキセルは、米国における難治性卵巣癌の治療における臨床使用(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lnt, Med., 111:273,1989)および乳癌の治療(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)に承認されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)および頭頸部癌(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)の治療のための潜在的候補である。またこの化合物は、多発性嚢胞腎疾患(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994)、肺癌、およびマラリアの治療にも可能性を示している。パクリタキセルで患者を治療すると、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関連して(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)、骨髄抑制が起こる（複数の細胞系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの１３−エステルの三水和物は、注射液としてタキソテール(TAXOTERE)（商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に指示される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して製造された、パクリタキセル（前項参照）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少である。
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期で停止し、細胞死をたどると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてベルバン(VELBAN)（商標）として市販されている。ビンブラスチンは、種々の固形腫瘍の第二選択療法として指示される可能性があるが、精巣癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療に主として指示される。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチンの２２−オキソ−硫酸塩は、注射液としてオンコビン(ONCOVIN)（商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に指示されており、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画の中でも使用されている。脱毛および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、程度は低いが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。
酒石酸ビノレルビンの注射液（ナベルビン(NAVELBINE)（商標））として市販されているビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチンなどの他の化学療法薬と組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療に指示される。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
白金配位錯体は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射液としてプラチノール(PLATINOL)（商標）として市販されている。シスプラチンは、主として転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に指示される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、腎毒性（水分補給と利尿により管理可能）、および耳毒性である。
カルボプラチン、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］白金は、注射液としてパラプラチン(PARAPLATIN)（商標）として市販されている。カルボプラチンは、主として進行性卵巣癌の第一選択および第二選択治療に指示される。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。
アルキル化剤は、非細胞周期特異的抗癌剤(non-phase anti-cancer specific agents)であり、かつ、強力な求電子試薬である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチンなどのニトロ尿素；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキシアザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてシトキサン(CYTOXAN)（商標）として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に指示される。脱毛、悪心、嘔吐および白血球減少がシクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてアルケラン(ALKERAN)（商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣上皮癌の待期療法に指示される。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ロイケラン(LEUKERAN)（商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の待期療法に指示される。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
ブスルファン、ジメタンスルホン酸１，４−ブタンジオールは、マイレラン(MYLERAN)（商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待期療法に指示される。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（商標）として凍結乾燥物質の単一バイアルとして市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用に、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、待期療法に指示される。遅発性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、材料の単一バイアルとしてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療、および他の薬剤と組み合わせてホジキン病の第二選択治療に指示される。悪心、嘔吐、および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
抗生物質系抗新生物薬は、非細胞周期特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合するかまたはＤＮＡにインターカレートする。一般に、このような作用によって安定なＤＮＡ複合体かまたは鎖の切断が生じ、それにより核酸の通常機能が乱れ、細胞死に至る。抗生物質系抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、注射液の形態でコスメゲン(COSMEGEN)（商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に指示される。悪心、嘔吐および食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射形態としてダウノキソーム(DAUNOXOME)（商標）として、または注射液としてセルビジン(CERUBIDINE)（商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に指示される。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能な形態としてルベックス(RUBEX)（商標）またはアドリアマイシンＲＤＦ(ADRIAMYCIN RDF)（商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主として急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に指示されるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
ブレオマイシン、ストレプトミセス・ヴェルチシルス(Streptomyces verticillus)の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ベレノキサン(BLENOXANE)（商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の待期療法に指示される。肺毒性および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、一般に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡ鎖の切断を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ２期において細胞に影響を及ぼす。この鎖切断が蓄積し、細胞死をたどる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液またはカプセル剤としてベプシド(VePESID)（商標）として市販されており、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に指示される。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生率の方が、血小板減少(leukopenialeukopenia)よりも重大となる傾向がある。
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液としてブモン(VUMON)（商標）として市販されており、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、小児における急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少(leukopenialeukopenia)および血小板減少の両方を誘発し得る。
代謝拮抗性抗新生物薬は、ＤＮＡ合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することによって細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する、細胞周期特異的抗新生物薬である。その結果、Ｓ期は進行せず、細胞死をたどる。代謝拮抗性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン(mecaptopurine)、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が阻害され、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は一般に細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵癌の治療に指示される。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、シトサール−Ｕ(CYTOSAR-U)（商標）として市販されており、一般にＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、成長中のＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖の伸長を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および粘膜炎を誘発する。
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、プリントール(PURINETHOL)（商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの副作用と予想される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、タブロイド(TABLOID)（商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、消化管副作用も起こり、用量制限となり得る。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ジェムザール(GEMZAR)（商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期にて、またＧ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を遮断することによって、細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に指示され、また単独で局所進行性膵癌の治療に指示される。白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡの合成、修復、および／または複製を阻害することによって、特にＳ期に細胞周期作用を示す。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療に指示される。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少、および貧血）および粘膜炎が、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能または開発中である。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる。
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射液カンプトサール(CAMPTOSAR)（商標）として市販されている。
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８とともにトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカンまたはＳＮ−３８の三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に指示される。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩ作用である。
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射液ハイカムチン(HYCAMTIN)（商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合して、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二選択治療に指示される。トポテカンＨＣｌの用量規制副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。このような単位は、治療される病態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態によって、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有してよく、または医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供してもよい。好ましい単位用量組成物は、本明細書の上記に挙げたように、有効成分の一日用量もしくは分割用量、またはその適切な画分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。
医薬組成物は、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路などの適切ないずれの経路による投与にも適合可能である。このような組成物は、例えば式（Ｉ）(formal (I))の化合物を１または複数の担体または賦形剤と会合させることにより、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。
経口投与に適合した医薬組成物は、カプセル剤または錠剤などの離散単位；散剤または顆粒剤；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；可食フォームまたはホイップ；水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供され得る。
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を作製し、成形されたゼラチン剤皮に充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加すすることができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセル剤が摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加することができる。
さらに、所望される場合または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた本混合物に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えば、アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、ならびに／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とともに混合することによって調製される。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により造粒することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを提供することができる。異なった単位用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与量が所定量の式（Ｉ）の化合物を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本化合物を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本化合物を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、または天然甘味剤、またはサッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。
必要に応じて、経口投与のための単位投与医薬組成物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。
直腸投与に適合した医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供してよい。
膣投与に適合した医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供してよい。
非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および組成物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの医薬組成物は単位用量または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
本医薬組成物は、特に上述した成分の他、対象とする処方物のタイプに関して当技術分野で慣例の他の薬剤を含んでよく、例えば、経口投与に好適なものは香味剤を含んでよいと理解されるべきである。
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、意図するレシピエントの年齢および体重、治療を必要とする厳密な病態およびその重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって異なり、最終的には投薬を支持する担当者の裁量にある。しかしながら、貧血治療のための有効量の式（Ｉ）の化合物は一般に、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント体重／日の範囲、好適には０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は好適には７〜７００ｍｇであり、この量は１日当たり単回用量で与えられてよく、合計一日用量が同じとなるように１日当たり数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）の分割用量で与えられてよい。有効量の塩または溶媒和物などは、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の割合として決定され得る。上記に挙げられた他の症状の治療にも同様の用量が適当であることが想定される。
定義
用語はそれらの許容される意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義された用語を限定するのではなく、明らかにすることを意味する。
本明細書において使用する場合、用語「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型炭化水素部分を表す。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。
「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」、「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」または「アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−」など、用語「アルキル」が、他の置換基と組み合わせて使用される場合、用語「アルキル」は、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を包含することが意図され、その結合点はアルキル部分を介する。用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、直鎖または分岐鎖炭素基である１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分の１以上の炭素原子において、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を有する基を有する基を意味することを意図する。本発明において有用な「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基の例は、限定されるものではないが、−ＣＦ３（トリフルオロメチル）、−ＣＣｌ３（トリクロロメチル）、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが含まれる。本発明において有用な「アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−」基の例としては、限定されるものではないが、ベンジル（フェニルメチル）、１−メチルベンジル（１−フェニルエチル）、１，１−ジメチルベンジル（１−フェニルイソプロピル）、およびフェネチル（２−フェニルエチル）が含まれる。本発明において有用な「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシイソプロピルが含まれる。
「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、上記で定義されるアルキル基を含有する基を意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、少なくとも１個および最大４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。本発明において有用な「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基の例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。
用語「アルケニル」（または「アルケニレン」）が使用される場合、それは明示された数の炭素原子と少なくとも１個および最大５個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐型炭化水素鎖を意味する。例としては、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル（またはプロペニレン）が含まれる。
用語「アルキニル」（または「アルキニレン」）が使用される場合、それは明示された数の炭素原子と少なくとも１個および最大５個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐型炭化水素鎖を表す。例としては、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）が含まれる。
「シクロアルキル」が使用される場合、それは明示された数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環式炭化水素環を表す。従って、例えば、用語「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。本発明において有用な「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。
本明細書において使用する場合、用語「シクロアルケニル」は、明示された数の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する非芳香族、環式炭化水素環を意味する。用語「（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル」は、５〜８個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。本発明において有用な「（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル」基としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが含まれる。
本明細書おいて使用する場合、用語「シクロアルキルオキシ−」は、酸素架橋原子を介して結合された、上記で定義されるシクロアルキル基を含有する基を意味する。本発明において有用な「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−」基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、およびシクロオクチルオキシが含まれる。
本明細書において使用する場合、用語「ビシクロアルキル」は、明示された数の炭素原子を含有する飽和、架橋、縮合、またはスピロ、二環式炭化水素環系を意味する。「（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル」の例としては、限定されるものではないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、デカヒドロナフタレニル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［３．４］オクチル、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［３．５］ノニル、およびスピロ［４．５］デシルが含まれる。
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味することを意図する。
「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および硫黄（Ｎ−オキシド、硫黄オキシド、およびジオキシドを含む）から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０個の環原子を含有する飽和または部分不飽和の非芳香族、一価単環式または二環式基を含んでなる基または部分を表す。本発明において有用なヘテロシクロアルキルの具体例としては、限定されるものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、アザビシロ(azabicylo)［３．２．１］オクチル、アザビシロ(azabicylo)［３．３．１］ノニル、アザビシロ(azabicylo)［４．３．０］ノニル、オキサビシロ(oxabicylo)［２．２．１］ヘプチル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、および１，５，９−トリアザシクロドデシルが含まれる。
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキルオキシ−」は、酸素架橋原子を介して結合された、上記で定義されるヘテロシクロアルキル基を含有する基を意味する。本発明において有用なヘテロシクロアルキルオキシ基の具体例としては、限定されるものではないが、アジリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピラゾリジニルオキシ、ピラゾリニルオキシ、イミダゾリジニルオキシ、イミダゾリニルオキシ、オキサゾリニルオキシ、チアゾリニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ジヒドロフラニルオキシ、１，３−ジオキソラニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ジヒドロピラニルオキシ、１，３−ジオキサニルオキシ、１，４−ジオキサニルオキシ、１，３−オキサチオラニルオキシ、１，３−オキサチアニルオキシ、１，３−ジチアニルオキシ、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニルオキシ、アザビシロ(azabicylo)［３．２．１］オクチルオキシ、アザビシロ(azabicylo)［３．３．１］ノニルオキシ、アザビシロ(azabicylo)［４．３．０］ノニルオキシ、オキサビシロ(oxabicylo)［２．２．１］ヘプチルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルオキシ、および１，５，９−トリアザシクロドデシルオキシが含まれる。
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子とヒュッケル則に従う少なくとも１つの芳香環を有する単環式または縮合二環式基を意味する。アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニルなどが含まれる。特に断りのない限り、用語「アリール」はまた、１−ナフチル、２−ナフチル、５−テトラヒドロナフチル、６−テトラヒドロナフチル、１−フェナントリジニル、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル、４−フェナントリジニル、７−フェナントリジニル、８−フェナントリジニル、９−フェナントリジニルおよび１０−フェナントリジニルなどの芳香族炭化水素基の、存在し得る位置異性体のそれぞれも含む。
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、１または複数の炭素と窒素、酸素および硫黄（Ｎ−オキシドを含む）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式または多環式、置換または非置換型であり得る。単環式ヘテロアリール基は、環内に１〜４個のヘテロ原子を有し得るが、多環式ヘテロアリールは１〜８個のヘテロ原子を含み得る。二環式ヘテロアリール環は、８〜１０員の原子を含み得る。単環式ヘテロアリール環は、５〜６員原子（炭素およびヘテロ原子）を含み得る。５〜６員ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、フラニル、チオフェニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルが含まれる。他の例示的ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。
本明細書において使用する場合、用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
本明細書において使用する場合、用語「場合により」は、次に記載される１または複数の事象が、発生しても、または発生しなくてもよいことを意味し、発生する１または複数の事象、および発生しない１または複数の事象の両方を含む。
本明細書において使用する場合、特に断りのない限り、「置換されていてもよい」という語句、またはその変形は、多置換度を含む１以上の置換基による任意選択による置換を示す。この語句は、本明細書に記載および描写される置換の重複として解釈されるべきではない。
本明細書において使用する場合、用語「治療」は、特定の病態を緩和すること、病態の１以上の症状を排除または軽減すること、病態の進行を緩徐化また排除すること、および過去に罹患したまたは診断された患者または対象者における病態の再発を予防または遅延させることを意味する。
本明細書において使用する場合、用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医により求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物また医薬剤の量を意味する。
を意味する。
用語「治療的有効な量」は、そのような量を受容していない対応する対象者と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療の改善、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増進するのに有効な量もその範囲内に含む。療法において使用するために、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物ならびにその塩は、粗化学物質として投与してもよい。加えて、前記有効成分は医薬組成物として提供してもよい。
化合物の製造
略号
Ｂｏｃ２Ｏ 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＣａＣｌ２ 塩化カルシウム
Ｃｂｚ カルボキシベンジル
ＣＨＣｌ３ クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥＳ エレクトロスプレー
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＣｌ 塩酸
Ｈ２Ｏ 水
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ヒューニッヒ塩基 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＣｌ２ 塩化マグネシウム
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
一般合成スキーム
本発明の化合物は、周知の標準的な合成法を含む様々な方法によって作製することができる。例示的な一般合成法を以下に示し、その後、本発明の具体的化合物を実施例において製造する。当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法に適合しなければ、その置換基は反応条件に適した好適な保護基で保護されてもよい。保護基は、所望の中間体または目的化合物を提供するために、一連の反応の適切な時点で除去することができる。下記のスキームの総てにおいて、有機合成の一般原則に従い、要すれば、感受性または反応性の基に対する保護基が使用される。保護基は有機合成の標準的方法(T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,保護基に関して引用することより本明細書の一部とされる)に従って操作される。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて除去される。方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本発明の化合物の製法と一致するものとする。標準的な材料は市販されているか、または市販の出発材料から、当業者に公知の方法を用いて製造される。
Ｙ＝ＮＨである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１または類似の方法に従って製造することができる。適宜置換された３−アミノアクリロニトリルを、加熱しながら、適宜置換された１，３−ジオキシン−４−オンと縮合させると、１，４−ジヒドロピリジン−４−オンが得られる。このニトリルを水素雰囲気中でラネーニッケル触媒を用いるなどの適当な条件下で還元した後、得られたアミンを適宜置換された安息香酸とカップリングさせると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
スキーム１：Ｙ＝ＮＨである式（Ｉ）の化合物の合成
Figure 2016503009
Ｙ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物は、スキーム２または類似の方法に従って製造することができる。適宜置換された２−（３−オキソプロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、Ｅａｔｏｎ試薬の存在下で加熱しながら、適宜置換された無水カルボン酸と縮合させると、ピラン−４−オンが得られる。このアミンをエタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジン一水和物などの適当な試薬を用いて遊離させた後、このアミンを二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなどの適当な試薬で捕捉し、最後に、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、塩酸などの適当な試薬で脱保護する。得られたアミンを適宜置換された安息香酸とカップリングさせると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
スキーム２：Ｙ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物の合成
Figure 2016503009
実験
以下の指針は、本明細書に記載の総ての実験手順に当てはまる。反応は総て、特に断りのない限り、炉で乾燥させたガラス器具を用い、陽圧窒素下で行った。示されている温度は外部温度（すなわち、槽温）であり、およその数値である。空気および水分感受性の液体は、シリンジを介して移した。試薬は受け取ったものをそのまま使用した。使用溶媒は、販売者により「無水」として挙げられているものである。溶液中の試薬に関して挙げられているモル濃度はおよその数値であり、対応する標品に対して事前に滴定を行うことなく用いた。反応は総て、特に断りのない限り撹拌子により撹拌した。加熱は、特に断りのない限り、シリコーン油を含有する加熱浴を用いて行った。マイクロ波照射（２．４５ＧＨｚで０〜４００Ｗ）により行う反応は、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーター（商標）２．０装置をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波ＥＸＰバイアル（０．２〜２０ｍＬ）およびセプタムおよびキャップとともに用いて行った。溶媒およびイオン電荷に基づいて使用した照射レベル（すなわち、高、通常、低）は、販売者の仕様書に基づいた。−７０℃より低い温度への冷却は、ドライアイス／アセトンまたはドライアイス／２−プロパノールを用いて行った。乾燥剤として用いた硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムは無水級であり、互換的に使用された。「真空」または「減圧下」で除去されると記載されている溶媒は、回転蒸発によりこれを行った。
分取順相シリカゲルクロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐもしくはＩＳＣＯ Ｇｏｌｄシリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３３０ｇ）を備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置、またはＳＦ２５シリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３００ｇ）を備えたＡｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ２８０装置、またはＨＰシリカゲルカートリッジ（１０ｇ〜１００ｇ）を備えたＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１装置を使用して行った。逆相ＨＰＬＣによる精製は、特に断りのない限り、固相としてＹＭＣ−ｐａｃｋカラム（ＯＤＳ−Ａ ７５×３０ｍｍ）を用いて行った。特に断りのない限り、２５ｍＬ／分Ａ（アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）：Ｂ（水−０．１％ＴＦＡ）、１０〜８０％勾配Ａ（１０分）の移動相を、２１４ｎＭでのＵＶ検出とともに用いた。
ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０シングル四重極質量分析計（ＰＥ Ｓｃｉｅｘ、ソーンヒル、オンタリオ州、カナダ）を、エレクトロスプレーイオン化法を陽イオン検出モードで用いて作動させた。ゼロエア発生器（Ｂａｌｓｔｏｎ Ｉｎｃ．、へーバリル、ＭＡ、ＵＳＡ）から霧化ガスを生成し、６５ｐｓｉで送達し、カーテンガスは、Ｄｅｗａｒ液体窒素容器から５０ｐｓｉで送達される高純度窒素であった。エレクトロスプレーニードルにかけられる電圧は４．８ｋＶであった。オリフィスは２５Ｖに設定し、質量分析計は、０．２ａｍｕのステップマスを用い、プロファイルデータを回収しながら、０．５スキャン／秒の速度でスキャンを行った。
方法Ａ ＬＣＭＳ。サンプルを、ハミルトン１０μＬシリンジを備えたＣＴＣ ＰＡＬオートサンプラー（ＬＥＡＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、キャルボロ、ＮＣ）を用いて質量分析計に導入し、Ｖａｌｃｏ １０ポートインジェクションバルブに注入を行った。ＨＰＬＣポンプはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＤｖｐ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、コロンビア、ＭＤ）であり、０．３ｍＬ／分、および３．２分で４．５％Ａから９０％Ｂへの直線勾配、０．４分の保持で作動させた。移動相は容器Ａの１００％（Ｈ２Ｏ ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ３ＣＮ ０．０１８％ＴＦＡ）から構成された。固定相はＡｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）であり、カラム寸法は１ｍｍ×４０ｍｍであった。検出は２１４ｎｍでのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによった。
方法Ｂ、ＬＣＭＳ。あるいは、ＬＣ／ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００分析ＨＰＬＣシステムを用い、１ｍＬ／分、および２．２分で５％Ａから１００％Ｂへの直線勾配、０．４分保持で作動させた。移動相は、容器Ａの１００％（Ｈ２Ｏ ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ３ＣＮ ０．０１８％ ＴＦＡ）から構成された。固定相は粒径３．５μｍのＺｏｂａｘ（Ｃ８）であり、カラム寸法は２．１ｍｍ×５０ｍｍであった。検出は２１４ｎｍでのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによった。
方法Ｃ、ＬＣＭＳ。あるいは、キャピラリーカラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を備えたＭＤＳＳＣＩＥＸ ＡＰＩ ２０００を用いた。ＨＰＬＣは、ＣＨ３ＣＮ：酢酸アンモニウムバッファーで溶出するＺｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、１．８μｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ−１２００シリーズＵＰＬＣシステムにて行った。反応はマイクロ波（ＣＥＭ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）中で行った。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００ＭＨｚ装置を、再処理のために使用されるＡＣＤ Ｓｐｅｃｔ ｍａｎａｇｅｒ ｖ．１０とともに用いて、４００ＭＨｚで記録した。示されている多重度は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｓｘｔ＝六重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線などであり、ｂｒは幅広のシグナルを示す。そうではないことが示されない限り、ＮＭＲはＤＭＳＯ−ｄ６中のものである。
分析的ＨＰＬＣ：生成物は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌクロマトグラフィーシステムにより、４．５×７５ｍｍ Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ）を、２ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）中、５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）への４分勾配、１分保持で用いて分析した。
中間体の製造
中間体１
３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン、ヒドロクロリド
Figure 2016503009
ａ）２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
Figure 2016503009
 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−アミノブト−２−エンニトリル（１０．００ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（３２．４ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）、および磁気撹拌子を装填した。このフラスコに還流冷却器およびＣａＣｌ２管を取り付け、この反応混合物を１３０℃で１時間加熱した。この反応物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈た。生じた固体を回収し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（３．５ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ、収率１９．４％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (br. s., 1H), 6.04 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。MS(ES) [M+H]+ 148.9。
ｂ）３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オンヒドロクロリド
Figure 2016503009
 ２５０ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに、２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（３６０ｍｇ、２．４３０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ中、冷２Ｍアンモニア（３９．５ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を装填した。エタノール（４０ｍＬ）を加えて、残留している反応物を溶かした。この溶液を連続流水素化反応器（４０ｐｓｉ、４０℃、１ｍＬ／分）上のラネーＮｉカートリッジに１６時間通した。反応溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）に溶かした後、真空濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（２×１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、濃縮した。粘稠な残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に懸濁させ、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０．６３ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を室温で一晩撹拌し、この時点で白色固体を真空濾過により回収し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（２００ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.26 (br. s., 1H), 3.90 (br. s., 2H), 2.64 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.22 - 1.30 (m, 2H)。MS(ES) [M+H]+ 152.9。
中間体２
５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル
Figure 2016503009
ａ）５−クロロ−３−ヨード−２−メチル安息香酸
Figure 2016503009
 硫酸（７５ｍＬ、１４０７ｍｍｏｌ）中、５−クロロ−２−メチル安息香酸（１０．０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１２．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物は極暗色となり、すぐに粘稠な懸濁液が生じた。この反応物を２時間撹拌し、その時点でそれを氷水（約５００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌し、固体を崩壊させた。沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、５−クロロ−３−ヨード−２−メチル安息香酸（１７．３ｇ、５０．２ｍｍｏｌ、収率８６％）を薄いベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (br. s., 1H), 8.11 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H)。
ｂ）５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸
Figure 2016503009
 ５−クロロ−３−ヨード−２−メチル安息香酸（１０．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．７０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（９．５ｇ、１６９ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブタノール（３０．０ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）を加えた。この反応物を窒素でパージした後、１００℃に加熱し、２４時間撹拌した。この反応物を室温まで放冷し、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に注いだ。このフラスコを水ですすいだ。この混合物を３０分間撹拌し、セライト（商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。ＥｔＯＡｃ層を除去し、重硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させ、５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（６．５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、収率８３％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (br. s., 1H), 10.18 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H)。MS(ES) [M+H]+ 186.9。
ｃ）５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル
Figure 2016503009
 冷（０℃氷浴）メタノール（２００ｍＬ）に、撹拌しながら、塩化チオニル（１２ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を１５分間維持し、この時点で５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（６．５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで温め、一晩維持した。この反応物を真空下で蒸発乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｘ、ＳＦ４０−１５０ｇ、ヘキサン中５０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。近接して早く流れる不純物を含有する重複画分を合わせ、再精製してより純粋な生成物を得た。合わせた純粋画分を蒸発乾固し、５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル（４．５２ｇ、２２．５３ｍｍｏｌ、収率６４．７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。MS(ES) [M+H]+ 201.0。
中間体３
３−アミノ−５−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2016503009
ａ）２，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2016503009
 硫酸の冷却（０℃）溶液（４．０ｍＬ、１６．２４ｍｍｏｌ）に、発煙硝酸（４．０ｍＬ、１６．２４ｍｍｏｌ）をピペットで５分かけて加えた。この反応物を０℃で３０分間維持し、この温度で２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）を固体として５分かけて加えた。この混合物を周囲温度まで温め、３日間撹拌した。次に、この反応混合物を１００℃で２時間加熱し、この時点でそれを周囲温度まで放冷した。赤い煙を窒素を含む塩基トラップに吹き入れ、この反応混合物を約３３ｇの氷上に注いだ。この混合物を氷浴内で冷却し、撹拌した（少量の沈殿が生じた）。この反応物を８Ｍ ＮａＯＨで処理し、ｐＨをギ酸およびアンモニアでさらに約５．３に調整した。この混合物を５分間撹拌し、冷蔵庫で１５分間冷却した。これらの固体を濾過し、水で洗浄し、５分間風乾し、さらに真空炉にて３７℃で一晩乾燥させ、２，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４（１Ｈ）−オン（４４０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率１５．７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 6.18 (s, 1 H) 11.84 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 168.9。
ｂ）３−ヨード−２，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2016503009
 酢酸（１３ｍＬ）中、２，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４（１Ｈ）−オン（０．４４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＩＳ（０．７６５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０５℃で２時間加熱し、この時点で、それを氷水（１００ｍＬ）に注いだ。この混合物を１５分間撹拌し、冷蔵庫で１５分間冷却した。この冷却混合物に０．１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１〜２ｍＬ）を撹拌しながら加えた。これらの固体を濾過し、水で洗浄し、５分間風乾し、さらに真空炉で４時間乾燥させ、３−ヨード−２，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−４（１Ｈ）−オン（５９６ｍｇ、１．８２４ｍｍｏｌ、収率６９．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 - 2.31 (m, 3 H) 12.32 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 294.9。
ｃ）２，６−ジメチル−５−ニトロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
Figure 2016503009
 Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（１０ｍＬ）中、３−ヨード−２，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−４（１Ｈ）−オン（０．５９ｇ、２．００６ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（０．３５９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の混合物を１２５℃で２時間加熱し、この時点でそれを周囲温度まで放冷し、氷／水／飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注いだ。この混合物を１５分間撹拌し（ｐＨ約６〜７）、その後、氷浴中で１時間静置した。固体を濾過し、少量の水で洗浄し、１０分間風乾し、さらに真空炉にて３７℃で１８時間乾燥させ、２，６−ジメチル−５−ニトロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１７６ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、収率４０．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 - 2.38 (m, 3 H) 2.44 - 2.48 (m, 3 H) 12.78 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 193.9。
ｄ）３−アミノ−５−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2016503009
 メタノール（１０ｍＬ）中、２，６−ジメチル−５−ニトロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１７５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジを介してヒューニッヒ塩基（０．７９６ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）および無水Ｂｏｃ（０．６３５ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を撹拌し、加熱し、音波処理を施して極めて微細な濁りのある溶液を得、これを濾過して透明／褐色溶液を得た。得られた溶液をＨキューブ（１ｍＬ／分、５０℃、５０ｐｓｉ、ラネーニッケルカートリッジ）上で４時間水素化た。ＬＣＭＳは、モノおよびビスＢｏｃ化合物を示した（出発材料無し）。このシステムをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でフラッシュし、シリカゲルを加えた。この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラムにロードした。精製（４ｇ Ｉｓｃｏシリカカラム；勾配Ｂ：１０〜１００％、Ａ：９５／５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、Ｂ：８０／２０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）し、粗モノＢｏｃ中間体とビスＢｏｃ中間体の混合物を得た（合計２１０ｍｇ）。
ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中、上記残渣の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を４５℃で２時間加熱し、この時点でそれを冷却し（氷浴）、エーテル（４０ｍＬ）で希釈した。この混合物を１時間撹拌し、この時点で固体を濾過し、手早くエーテルで洗浄し、真空下で７０時間乾燥させ、３−アミノ−５−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン、ヒドロクロリド（１７６ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ、収率９５％）を加えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 3.57 (s, 2 H) 3.80 - 3.94 (m, 2 H) 8.12 (br. s., 3 H) 12.84 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 168.0。
実施例１
４−（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
Figure 2016503009
ａ）４−（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2016503009
 ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル（１．２５ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６６ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．０８ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で１８時間加熱した。この反応物を周囲温度まで放冷し、撹拌しながらに氷／水（２００ｍＬ）注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。この淡黄色残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４−（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、収率８２％）を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.71 (dt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.54 - 3.63 (m, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.83 - 1.93 (m, 2H), 1.51 - 1.63 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
ｂ）４−（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
Figure 2016503009
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、４−（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７６ｇ、１．９８０ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジを介してトリフルオロ酢酸（３．８１ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間維持し、この時点で揮発性物質を真空除去した。残渣をアセトニトリルに溶かし、濃縮した後、ＤＣＭ／ＴＢＭＥに溶かし、濃縮して粗アミンを得た。
この粗残渣の、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の冷却（氷浴）溶液に、ヒューニッヒ塩基（１．０３７ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）、次いでＣｂｚ−Ｃｌ（０．２８３ｍＬ、１．９８０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、この反応物を２時間維持した。この反応に追加のヒューニッヒ塩基（０．５ｍＬ）およびＣｂｚ−Ｃｌ（０．１ｍＬ）を装填し、３０分間維持した。揮発性物質を真空除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４−（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．６８ｇ、１．６２７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.28 - 7.42 (m, 7H), 5.09 (s, 2H), 4.74 (dt, J = 7.2, 3.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (br. s., 2H), 3.35 (br. s., 2H), 2.28 (s, 3H), 1.86 - 1.97 (m, 2H), 1.56 - 1.67 (m, 2H)。
ｃ）３−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸
Figure 2016503009
 テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）中、４−（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．６８ｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（２．７１ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで、４５℃で３時間加熱した。揮発性物質を真空除去して水性残渣を得、これを水（２５ｍＬ）で希釈し、冷却した（氷浴）。この混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約３〜４に酸性化し、１５分間撹拌した。これらの固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させ、３−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸（０．５２ｇ、１．２２３ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。1H NMR δ 1.54 - 1.72 (m, 2H), 1.83 - 1.98 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.38 (br. s., 2H), 3.58 - 3.70 (m, 2H), 4.72 (tt, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.24 - 7.46 (m, 7H), 13.28 (br. s., 1H)。MS(ES) [M+H]+ 404.1。
ｄ）４−（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
Figure 2016503009
 ３−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸（３５．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのバイアルに、３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン ヒドロクロリド（１７．９８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２４．９２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２０．０４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１４３ｍＬ、１．３００ｍｍｏｌ）および磁気撹拌子を装填した。このバイアルに蓋をし、反応物を室温で３日間撹拌し、この時点でそれを飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の撹拌溶液に滴下した。この懸濁液を室温で２０分間撹拌し、固体を真空濾過により回収し、高真空下で乾燥させた。この固体を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ａｘｉａ、３０×１００、５μ，Ｃ１８ 溶出剤：１０〜８０％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸、７分勾配）により精製し、４−（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率６４．３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.21 (t, J = 5.05 Hz, 1H), 7.26 - 7.44 (m, 5H), 7.15 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 4.19 (d, J = 5.05 Hz, 2H), 3.63 (br. s., 2H), 3.36 - 3.45 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.90 (d, J = 12.88 Hz, 2H), 1.49 - 1.67 (m, 2H)。MS(ES) [M+H]+ 538.3。
実施例２
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2016503009
ａ）５−クロロ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）安息香酸
Figure 2016503009
 １００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．４９２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（３１８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３０７ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を装填した。この反応物を１５分間維持し、この時点でＤＩＡＤ（１．４５４ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を５５℃で２４時間加熱した後、真空濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、５−クロロ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）安息香酸メチルを橙色の油状物として得、これをそのまま次の工程で用いた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 4.51 (tt, J = 3.73, 7.39 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 3.66, 7.01, 11.31 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.64 (ddd, J = 3.28, 7.77, 11.43 Hz, 2H), 2.38 - 2.45 (m, 3H), 1.99 - 2.10 (m, 2H), 1.74 - 1.92 (m, 2H)。MS(ES) [M+H]+ 285.0。
５−クロロ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）安息香酸メチル（従前の工程から）をＭｅＯＨ（５．０４ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）に溶かし、８Ｍ ＮａＯＨ（１．８６９ｍＬ、１４．９５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で１６時間撹拌し、この時点で、溶媒を真空除去し、残留している残渣を水（６ｍＬ）で希釈した。この混合物を、６Ｍ ＨＣｌ（２．９１ｍＬ、１７．４５ｍｍｏｌ）を滴下することにより酸性化し、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。これらの固体を濾過し、水（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、５−クロロ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）安息香酸（４２２ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ、収率６２．５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (br. s., 1H), 7.33 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 4.70 (tt, J = 3.85, 8.02 Hz, 1H), 3.76 - 3.88 (m, 2H), 3.51 (ddd, J = 3.03, 8.59, 11.62 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.90 - 2.03 (m, 2H), 1.53 - 1.67 (m, 2H)。MS(ES) [M+H]+ 271.0。
ｂ）５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2016503009
 ２０ｍＬのバイアルに、５−クロロ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）安息香酸（７２．０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン ヒドロクロリド（６０．２ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７６ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（６１．５ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン（０．３５１ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を装填した。この反応物を１６時間撹拌し、この時点でそれを、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の急速撹拌溶液に滴下し、室温で１時間撹拌した。この固体を真空濾過により回収し、真空下で乾燥させた。この残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ａｘｉａ、３０×１００、５μ、Ｃ１８；溶出剤：２０〜５５％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸、５分勾配）により精製し、粘稠なガラス質固体を得た。この残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）で洗浄した。この水溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４およびＮａ２ＳＯ４で濾過し、濃縮し、５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（４９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率４５．５％）を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.21 (t, J = 4.93 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.66 (tt, J = 4.04, 7.96 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 5.05 Hz, 2H), 3.73 - 3.89 (m, 2H), 3.51 (ddd, J = 3.03, 8.59, 11.62 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.86 - 2.00 (m, 2H), 1.49 - 1.66 (m, 2H)
。MS(ES) [M+H]+ 405.1。
実施例３
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2016503009
ａ）メタンスルホン酸１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル
Figure 2016503009
 ５０ｍＬの丸底フラスコに、ピペリジン−４−オール（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、４−クロロピリミジン（１４１５ｍｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）、２−メチルブタン−２−オール（１６．０００ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（３．０２ｍＬ、１７．３０ｍｍｏｌ）および磁気撹拌子を装填した。このフラスコに還流冷却器を取り付け、反応混合物を撹拌しながら一晩、１１０℃に加熱し、この時点でこの反応物を室温まで放冷した。反応溶媒を真空除去し、残留している残渣（粘稠な暗褐色の糖蜜状物質）をＥｔＯＡｃと０．１Ｍ ＨＣｌ／水とで分液した。残渣をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶かし、濃縮した（２倍）。残留している残渣をジエチルエーテルで摩砕したが、この生成物は固化しなかった。エーテルを真空除去した。
この残渣の、ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．７２２ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）、塩酸トリエチルアミン（１７０ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）、および塩化メタンスルホニル（０．７７０ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、この時点で反応溶媒を真空除去し、残留している残渣をジエチルエーテルで希釈し、一晩静置した。この粘稠な残渣をカラムクロマトグラフィー（１〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製し、メタンスルホン酸１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル（６６８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率５２．５％）を赤褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 1.01, 6.32 Hz, 1H), 4.96 (tt, J = 3.60, 7.39 Hz, 1H), 3.77 - 3.96 (m, 2H), 3.56 (ddd, J = 3.79, 7.77, 13.71 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.95 - 2.10 (m, 2H), 1.78 - 1.95 (m, 2H)。MS(ES) [M+H]+ 258.0。
ｂ）５−クロロ−２−メチル−３−（（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）安息香酸メチル
Figure 2016503009
 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、メタンスルホン酸１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル（７１３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル（０．３０１ｍＬ、２．２１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８６７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を装填した。このフラスコに還流冷却器を取り付け、６０℃で３日間加熱し、この時点で溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、この混合物を濾過した。ＬＣＭＳは、少量の出発クロロフェノールが残留していることを示したので、ＥｔＯＡｃを真空除去し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶かした。Ｃｓ２ＣＯ３（８６７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩８０℃に加熱し、この時点で溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、混合物を濾過した。ＥｔＯＡｃを真空除去し、粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、３０×１００、５μ、Ｃ１８ 勾配：７分、３０〜６０％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸）により精製した。同じカラムを用いた２回の追加ＨＰＬＣ精製（勾配：７分、１０〜９０％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸；および勾配：７分、１０〜９０％アセトニトリル／水中０．１％ＴＦＡ）を行い、５−クロロ−２−メチル−３−（（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）安息香酸メチル（３３５ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ、収率４１．７％）を黄色の粘稠な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 1.52, 7.58 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 4.85 - 4.96 (m, 1H), 4.05 (br. s., 2H), 3.91 (br. s., 2H), 3.83 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.01 - 2.13 (m, 2H), 1.71 - 1.87 (m, J = 3.92, 7.03, 7.03, 13.61 Hz, 2H)。MS(ES) [
M+H]+ 362.1。
ｃ）５−クロロ−２−メチル−３−（（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）安息香酸
Figure 2016503009
 メタノール（１０ｍＬ）中、５−クロロ−２−メチル−３−（（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）安息香酸メチル（３３５ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）の溶液に、８Ｍ水酸化ナトリウム（０．９２６ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３日間撹拌し、この時点でメタノールを真空除去し、残渣を水（２ｍＬ）で希釈した。この混合物を６Ｍ ＨＣｌ（１．１５７ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）で酸性化し、得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌した。白色固体を真空濾過により回収し、真空下で風乾し、５−クロロ−２−メチル−３−（（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）安息香酸（１７２ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、収率５３．４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (br. s., 1H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 1.26, 6.32 Hz, 1H), 4.82 (tt, J = 3.60, 7.26 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 4.55 Hz, 2H), 3.51 - 3.72 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.89 - 2.04 (m, 2H), 1.54 - 1.74 (m, 2H)。 MS(ES) [M+H]+ 348.1。
ｄ）５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2016503009
 ２０ｍＬのバイアルに、５−クロロ−２−メチル−３−（（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）安息香酸（７２．０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン ヒドロクロリド（４６．９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５９．５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４７．９ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン（０．３４１ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を装填した。この反応混合物を２日間撹拌し、この時点でそれを飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の急速撹拌溶液に滴下した。得られた濁りのある混合物を室温で４時間撹拌した後、濾過した。回収した固体を高真空下で乾燥させ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ａｘｉａ、３０×１００、５μ、Ｃ１８ 溶出剤：５〜２５％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸、７分勾配）により精製した。得られた粘稠なガラス質の固体をＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした後、真空濃縮した。次に、得られた残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）で溶かし、真空濃縮した。この残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）と水（３ｍＬ）とで分液した。水層を濾過し、固体を真空下で２０分間乾燥させ、５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率３０．１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (br. s., 1H), 8.49 (s, 2H), 8.18 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 1.01, 6.32 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.78 (tt, J = 3.82, 7.17 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 3.80 - 3.97 (m, 2H), 3.52 - 3.69 (m, 2H
), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.87 - 2.01 (m, 2H), 1.54 - 1.71 (m, 2H)。MS(ES) [M+H]+ 482.2。
実施例４
３−（（（トランス）−４−（ベンジルカルバモイル）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2016503009
ａ）（シス）−Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2016503009
 ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、シス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．８２ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１．０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＥＤＣ遊離塩基（１．２ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌し、この時点でそれを１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｘ、ＳＦ２５−８０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜４％ＭｅＯＨ）により精製し、（シス）−Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (t, J = 5.81 Hz, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 2H), 7.11 - 7.27 (m, 3H), 4.31 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 2.08 - 2.22 (m, 1H), 1.73 - 1.89 (m, 2H), 1.56 - 1.69 (m, 2H), 1.33 - 1.49 (m, 4H)。MS(ES) [M+H]+ 234.0。
ｂ）３−（（（トランス）−４−（ベンジルカルバモイル）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル
Figure 2016503009
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、トリフェニルホスフィン（３９２ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃氷浴）溶液に、ＤＩＡＤ（０．２９１ｍＬ、１．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１５分間撹拌した（懸濁液となった）。この懸濁液に撹拌しながら、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル（２５０ｍｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）および（シス）−Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（３５０ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加えた。この反応物を室温まで温め、一晩撹拌し、この時点でこの反応物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた固体を水中１０％メタノールで摩砕し、濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、３−（（（トランス）−４−（ベンジルカルバモイル）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル（１８０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、収率３４．７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (t, J = 5.94 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.27 - 7.35 (m, 3H), 7.16 - 7.27 (m, 3H), 4.37 - 4.49 (m, 1H), 4.27 (d, J = 5.81 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.97 - 2.16 (m, 3H), 1.75 - 1.89 (m, 2H), 1.53 - 1.69 (m, 2H), 1.30 - 1.47 (m, 2H)。MS(ES) [M+H]+ 259.0 (弱)。
ｃ）３−（（（トランス）−４−（ベンジルカルバモイル）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2016503009
 ２０ｍＬのバイアルに、３−（（（トランス）−４−（ベンジルカルバモイル）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン ヒドロクロリド（５６．３ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７１．６ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５７．５ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．２７４ｍＬ、２．４８８ｍｍｏｌ）を装填した。この反応物を室温で１６時間撹拌し、この時点でそれを飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。生じた沈殿を室温で１時間撹拌した後、真空濾過により回収した。濾過ケーキを高真空下で一晩乾燥させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、１滴の６Ｎ ＨＣｌ、およびＭｅＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈した。大部分の試料は音波処理の後に溶けたが、さらなるＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を追加して完全な溶解を達成した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−ＮＸ ａｘｉａ、３０×１００、５μ、Ｃ１８ 溶出剤：２５〜４５％アセトニトリル／水中０．１％ＴＦＡ）により精製し、３−（（（トランス）−４−（ベンジルカルバモイル）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（７７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、収率５７．７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 (br. s., 1H), 8.68 (t, J = 5.05 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 5.94 Hz, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.16 - 7.27 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 4.80 Hz, 3H), 4.26 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.53 - 2.55 (m, 3H), 2.23 (tt, J = 3.73, 11.56 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 3.03, 12.
38 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.83 (d, J = 11.12 Hz, 2H), 1.50 - 1.68 (m, 2H), 1.26 - 1.43 (m, 2H)。MS(ES) [M+H]+ 536.3。
実施例５
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2016503009
ａ）２−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2016503009
 無水酢酸（５．０ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸中７．７重量％の五酸化リン（Ｅａｔｏｎ試薬）（５．０ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（３−オキソブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７０℃で８時間加熱した。この反応物を室温まで放冷し、一晩維持した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｘ、ＳＦ４０−１１５ｇ、ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固し、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過し、蒸発乾固し、２−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２９０ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ、収率２２．２４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.74 (m, 4 H), 6.06 (s, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H)。MS(ES) [M+H]+ 284.0。
ｂ）（（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2016503009
 エタノール（５ｍＬ）中、２−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２８０ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（１７０μｌ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１．５時間撹拌した（約１時間後に粘稠な懸濁液が生じた）。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（約２５ｍＬ）で希釈し、約１５分間撹拌し、セライト（商標）パッドで濾過して不溶性物質を除去し、少量のＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。この透明な濾液をＢｏｃ２Ｏ（９００ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）で処理し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ、収率８０％）を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.10 (s, 1 H), 5.47 (br. s., 1 H), 4.09 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H)。MS(ES) [M+H]+ 254.0, [M+H]+ -Boc 153.9, [M+H]+ -イソブチレン197.9。
ｃ）５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2016503009
 （（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した（濁りのある懸濁液となった）。この反応物を真空下で蒸発乾固し、ＴＢＭＥで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、塩酸アミンを白色固体として得た。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、上記のものの撹拌懸濁液に、５−クロロ−２−メチル−３−（（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）安息香酸（２８０ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１１０ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（９０μＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ遊離塩基（１４０ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を約４５分後に均質となった。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜６％（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ））により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した。残渣をヘキサン中１０％のＣＨ２Ｃｌ２で摩砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（２５５ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ、収率６６．９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1 H), 8.40 (br. s., 1 H), 8.18 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.79 (br. s., 1 H), 4.15 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 3.66 - 3.54 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.00 - 1.89 (m, 2 H), 1.72 - 1.58 (m, 2 H)。MS(ES) [M+H]+ 483.2。
実施例６
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−３−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2016503009
ａ）３−（（（シスおよびトランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル
Figure 2016503009
 メタノール（２０ｍＬ）中、３−アミノ−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．５０５ｍｍｏｌ）および４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノシクロヘキサノン（２．０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化亜鉛（１．０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７００ｍｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）を２時間かけて少量ずつ加えた次に、この反応物を４０℃に加熱し、２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応がほとんど完了していたことを示した（１１％の出発アミンが残留しており、２つの生成物ピーク４０％および４９％はトランスおよびシス生成物に対応していた）。この反応物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃに取り、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｘ、ＳＦ２５−８０ｇ、ヘキサン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。シス−ジアステレオマーには、２７％の出発材料３−アミノ−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチルが混入していた。少量の、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃから摩砕および濾過を行い、純粋なシス−ジアステレオマー ３−（（（シス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル（３０５ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、収率２９．１％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ= 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.47 (br. s., 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.75 - 1.51 (m, 8 H), 1.39 (s, 9 H)。MS(ES) [M+H]+ 397.2。
より極性の大きいトランス−ジアステレオマーは、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃからの摩砕および濾過の後に純粋な状態で単離され、３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル（３４０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、収率３２．５％）が白色固体として得られた。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ= 6.83 (br. s., 0 H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.23 (br. s., 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.99 - 1.86 (m, 2 H), 1.81 (br. s., 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.36 - 1.23 (m, 4 H)。MS(ES) [M+H]+ 397.2。
ｂ）３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル
Figure 2016503009
 １，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（５ｍＬ）中、３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル（３３０ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（２００μＬ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（４００μＬ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を氷浴中で０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた（溶解の遅い極めて粘稠な懸濁液）。この反応物を室温まであたため、一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応がほとんど完了していたことを示した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｘ、ヘキサン中５〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、純粋な画分を合わせ、蒸発乾固し、生成物３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル（２５０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、収率７０．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ= 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.16 (br. s., 1 H), 3.05 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.59 (t, J = 11.1 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.82 - 1.64 (m, 4 H), 1.47 - 1.38 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.16 - 1.04 (m, 2 H), 0.78 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]+ 425.2。
ｃ）（（トランス）−４−（（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2016503009
 メタノール（１５ｍＬ）中、３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル（２５５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７０℃に加熱し、８時間撹拌し、この時点でそれを真空濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化した。分離した固体をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固し、カルボン酸中間体を得た。
上記のカルボン酸に、３−（アミノメチル）−２，６−ジメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン、ヒドロクロリド（１２０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（８２ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５．００ｍＬ）を加えた。撹拌棒の補助でこれらの固体を崩壊させた。上記の撹拌混合物にＮ−メチルモルホリン（７０μＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ遊離塩基（１１２ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を少量のＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、室温で一晩撹拌した。この反応物を約１時間後に明澄化した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜４％ＭｅＯＨ）により精製し、純粋な画分を合わせ、蒸発乾固し、生成物（（トランス）−４−（（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、収率９４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳは、この材料が８８％の純度に過ぎないことを示した（出発カルボン酸の１２％のＨＯＡｔ活性化エステルが混入していた）。これをそのまま次の工程に用いた。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ= 8.40 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 4.16 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.16 (br. s., 1 H), 3.02 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.63 - 2.54 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.82 - 1.64 (m, 4 H), 1.47 - 1.38 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.17 - 1.02 (m, 2 H), 0.78 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]+ 546.3。
ｄ）５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−３−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2016503009
 （（トランス）−４−（（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応の均質性を保持するためにＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌し、この時点でそれを真空下で蒸発乾固した。残留している残渣を１：１ Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルで摩砕し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、出発材料のｄｅｓ−Ｂｏｃ、ジ−ＨＣｌ塩を灰白色固体として得た。
メタノール（１５ｍＬ）中、上記の残渣に、水中３７重量％のホルムアルデヒド（０．５ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１０５ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）を加えた。４時間撹拌した後、この反応物を蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２に取り、１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中４〜１４％（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ））により精製し、純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発乾固し、生成物５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−３−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（１５５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、収率５１．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ8.39 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 4.16 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.02 (q, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.66 - 2.55 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H), 2.12 (s, 3 H), 2.10 - 2.05 (m, 1 H), 1.82 - 1.70 (m, 4 H), 1.37 (q, J = 11.6 Hz, 2 H), 1.19 - 1.08 (m, 2 H), 0.78 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]+ 474.2。
実施例７
Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
Figure 2016503009
ａ）５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル
Figure 2016503009
 １Ｌの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２５０ｍＬ）中、３−アミノ−５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（１５．２６ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（９．３９ｇ、９４ｍｍｏｌ）を装填し、窒素下、室温で黄色溶液を得た。この反応混合物に酢酸（２１．４７ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９．８ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９．８ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩撹拌し、この時点でそれを水で希釈し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に中和した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４および活性炭ｄａｒｃｏとともに３０分間撹拌した後、ＳｉＯ２パッド（２”×１”）で濾過し、濃縮した。これらの固体をエーテルとともに撹拌し、濾過し、５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル（１５．４ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.98 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 3.94 - 3.84 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.64 - 3.51 (m, 1 H), 3.44 (td, J=11.68, 1.89 Hz, 2 H) 2.15 (s, 3 H), 1.84 (dd, J=12.63, 2.02 Hz, 2 H), 1.43 - 1.69 (m, 2 H)。MS(ES) [M+H]+ 328, 330。
ｂ）５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸
Figure 2016503009
 窒素下、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル（１５．３ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（７．９０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）の機械的撹拌溶液に、酢酸（１６．０１ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９．６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をくわえた。この反応物を一晩撹拌し、この時点で、窒素を除去し、アセトアルデヒド（７．９０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この反応混合物を水およびＮａ２ＣＯ３（飽和）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸メチル（１７．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、収率１０７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 3.89 - 3.73 (m, 5 H), 3.26 (td, J=11.56, 1.89 Hz, 2 H), 3.15 - 2.86 (m, 3 H), 3.36 (s, 3 H). 1.66 - 1.55 (m, 2 H), 1.55 - 1.36 (m, 2 H), 0.79 (t, J=6.95 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]+ 358, 356。
ｃ）５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
Figure 2016503009
 ジオキサン／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸エチル（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（２５５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２２．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１０分間撹拌した。重炭酸ナトリウム（１４１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、不溶性混合物をマイクロ波中、１１０℃で２０分間加熱し、この時点でそれを濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加え、この混合物をシリカゲルに予め吸着させ、順相クロマトグラフィー（３：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ １％ギ酸含有、１２ｇ ｇｏｌｄカラム、勾配０〜１００％）を用いて精製した。生成物含有画分を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃおよびヘプタンで処理し、得られた固体を濾過し、風乾し、真空炉で一晩乾燥させた。
前記工程からの残渣を２−ＭｅＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ：１ｍＬ）に溶かし、５Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で３日間撹拌し、この時点でそれを６Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ、ＤＣＭおよび７：３ ＤＣＭ：ｉｐｒＯＨで順次抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、定量的収量の５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸を得た。MS(ES) [M+H]+ 439.2。
ｄ）Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
Figure 2016503009
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中、５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン．ＨＣｌ（５８．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４７．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で１０分間撹拌した。この黄色溶液にＮ−メチルモルホリン（０．９３ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６６．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌し、この時点でそれを氷水に注ぎ、５分間撹拌した。この反応物を濃Ｋ２ＣＯ３溶液でｐＨ約９に塩基性化し、室温で３０分間撹拌し、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加え、その溶液をシリカゲルに予め吸着させ、順相クロマトグラフィー（３：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ １％ギ酸含有、１２ｇ ｇｏｌｄカラム、勾配０〜１００％）を用いて精製した。生成物含有画分を蒸発させ、ＭｅＯＨに溶かし、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（３０ｘ１００ Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｒａｒｉｓ Ｃ１８、１２分かけて、０．１％ＴＦＡを含む水中、３〜６０％のＭｅＣＮ勾配）を用いて再精製した。無色の油状物をエーテル、次いで、ＥｔＯＡｃおよびヘプタンで摩砕した。この固体沈殿を濾過し、１０分間風乾し、真空炉で一晩乾燥させ、Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドをＴＦＡ塩（８８．７ｍｇ、６１％）としての灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 (t, J=6.95 Hz, 3 H) 1.55 (br. s., 2 H) 1.65 (br. s., 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 3.03 (br.s., 1H) 3.12 (br. s., 4 H) 3.22 - 3.28 (m, 3 H) 3.65 (br. s., 2 H) 3.81 - 3.84 (m, 1 H) 3.86 (br. s., 1 H) 4.01 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 4.39 (br. s., 2 H) 4.43 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.99 (s, 1 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.47 (s, 1H) 7.57 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 8.65 - 8.75 (m, 1 H) 10.30 (br. s., 1 H) 13.95 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 573.4。
実施例８
４−（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2016503009
ａ）４−（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2016503009
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で完全に溶解するまで撹拌した、５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．４９２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５２ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３０７ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、次に、ＤＩＡＤ（１．５３０ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介し、５分かけてゆっくり滴下した。この反応物を窒素下、５５℃で４時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、真空濃縮した。この橙色の油状残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮した後、ＥｔＯＡｃで摩砕し、４−（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７６５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.10 - 1.26 (m, 1 H) 1.41 (s, 9 H) 1.49 - 1.63 (m, 2 H) 1.79 - 1.92 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 3.15 - 3.30 (m, 2 H) 3.51 - 3.66 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.63 - 4.81 (m, 1 H) 7.31 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=2.02 Hz, 1 H) MS (ES) [M+H]+ 384.1。
ｂ）３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸
Figure 2016503009
 メタノール（１．０ｍＬ）中、４−（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ ＮａＯＨ（２．１ｍＬ、１３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５５℃で１８時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、真空濃縮した。次いで、残渣を水に懸濁させ、１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化し、濾過し、乾燥させ、３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ1.41 (s, 9 H) 1.56 (m, J=12.47, 8.31, 4.14, 4.14 Hz, 2 H) 1.76 - 1.97 (m, 2 H) 2.23 - 2.35 (m, 3 H) 3.19 - 3.31 (m, 2 H) 3.48 - 3.63 (m, 2 H) 4.70 (dt, J=7.26, 3.82 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=11.37, 2.02 Hz, 2 H) 13.22 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 370.2。
ｃ）４−（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2016503009
 ３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸（１４０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン、ヒドロクロリド（７１．４ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）（７７ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０９ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１６６μｌ、１．５１４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、室温、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３６１９μｌ）中で１８時間撹拌した。完了したところで、この反応物を撹拌している氷水中に注いだ。白色固体が溶液から析出し、これを濾過し、高真空下で乾燥させ、４−（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９５ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9 H) 1.50 - 1.60 (m, 2 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H) 2.06 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 2 H) 3.49 - 3.63 (m, 2 H) 4.19 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 4.59 - 4.78 (m, 1 H) 5.87 (s, 1 H) 6.81 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.22 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 11.01 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 504.4。
実施例９
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 2016503009
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中、４−（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、１５８ｍｍｏｌ）の溶液を、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）で処理した。この反応物を室温で２時間撹拌した後、真空濃縮し、ＥｔＯＡｃで摩砕し、５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミドを塩化水素塩として得た（０．０５０ｇ、１１３ｍｍｏｌ、収率７２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.74 - 1.90 (m, 2 H) 2.07 (s, 3 H) 2.11 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 3.09 (br. s., 2 H) 3.17 (s, 2 H) 4.38 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 4.60 - 4.87 (m, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.23 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.69 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 8.98 (br. s., 2 H) 14.42 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 404.3。
スキーム３
Figure 2016503009
実施例１０
（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2016503009
ａ）３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸
Figure 2016503009
 ５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．４９２ｍｍｏｌ）、（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０５ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１３０７ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の混合物を密閉マイクロ波管に加え、窒素下でパージしつつ「乾燥」テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．９００ｍＬ）中に完全に溶かした。ＤＩＡＤ（１．５３０ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介し、５分かけてゆっくり加えた。窒素ラインを取り外し、この反応物を５５℃で１時間撹拌した。この反応物を室温まで放冷し、真空濃縮し、ＤＣＭに再溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル（０．７００ｇ、１．７５９ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル（３００ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）の溶液を６Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）で処理し、２時間、還流下で加熱した。この反応物を室温まで冷却し、真空濃縮した。白色残渣を水に懸濁させ、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、濾過し、乾燥させ、３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸（２３０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (d, J=10.86 Hz, 2 H) 1.39 (s, 9 H) 1.40 - 1.47 (m, 2 H) 1.80 (d, J=10.61 Hz, 2 H) 2.02 (d, J=10.61 Hz, 2 H) 2.25 (d, J=1.52 Hz, 3 H) 3.22 - 3.34 (m, 1 H) 4.36 (td, J=9.03, 4.17 Hz, 1 H) 6.79 - 6.91 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=11.62, 1.77 Hz, 1 H) 7.27 - 7.38 (m, 1 H) 13.48 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 284.1。
ｂ）（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2016503009
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６２２６μｌ）中、３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸（２５０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン、ヒドロクロリド（１２３ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）（１３３ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１８７ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２８６μｌ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、室温で１８時間撹拌した。この反応物を撹拌している氷水中にゆっくり注いだところ、沈殿が生じた。この混合物を１０分間撹拌し、濾過した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に再溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０〜１００％ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）／ＣＨＣｌ３）により精製し、（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 - 1.35 (m, 3 H) 1.37 - 1.42 (m, 9 H) 1.42 (br. s., 2 H) 1.80 (d, J=10.61 Hz, 2 H) 1.99 (s, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.30 (d, J=12.63 Hz, 1 H) 4.18 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 4.32 (t, J=9.35 Hz, 1 H) 5.87 (s, 1 H) 6.78 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.20 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 11.00 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 518.4。
実施例１１
３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2016503009
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）で処理した。この反応物を２時間撹拌し、この時点でそれを濾過し、乾燥させ、３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドを塩酸塩として得た（０．０４０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 - 1.58 (m, 4 H) 1.97 (d, J=10.86 Hz, 2 H) 2.03 (s, 3 H) 2.07 (d, J=9.35 Hz, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 2.69 (s, 3 H) 3.07 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 2.95 - 3.18 (m, 1 H) 3.47 (br. s., 1 H) 4.36 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.86 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.05 (br. s., 1 H) 7.23 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.06 (br. s., 2 H) 8.67 (s, 1 H) 14.19 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 418.3。
スキーム４
Figure 2016503009
実施例１２
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2016503009
ａ）５−クロロ−２−メチル−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）安息香酸メチル
Figure 2016503009
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中、１，４−ジブロモブタン（５３．６μｌ、０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。次に、この混合物を真空濃縮し、アセトニトリル（３．７ｍＬ）に再溶解させ、１，４−ジブロモブタン（５３．６μｌ、０．４５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を窒素下、１８時間、還流下で加熱し、この時点で室温まで放冷した。次に、この混合物をセライトプラグで濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させ、５−クロロ−２−メチル−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）安息香酸メチル（１２０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 - 1.30 (m, 1 H) 1.34 - 1.46 (m, 4 H) 1.67 (br. s., 3 H) 1.72 - 1.85 (m, 1 H) 1.91 (d, J=10.61 Hz, 2 H) 2.02 (d, J=10.86 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 3.43 - 3.69 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.34 - 4.55 (m, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 352.2。
ｂ）５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2016503009
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、５−クロロ−２−メチル−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）安息香酸メチル（１２０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液を６Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物を真空濃縮した。残渣を水に懸濁させ、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、濾過し、乾燥させ、５−クロロ−２−メチル−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）安息香酸を得た。
次に、この生成物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン、ヒドロクロリド（６４．３ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）（６９．６ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９８ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１５０μｌ、１．３６４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で１時間撹拌し、この時点でそれを撹拌している水中に注ぎ、真空濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯに懸濁させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＳＰＥカーボネートカラムで濾過し、５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）ベンズアミド（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (q, J=9.68 Hz, 4 H) 1.67 (br. s., 4 H) 1.90 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 1.95 - 2.03 (m, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.10 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.44 (br. s., 1 H) 3.08 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 4.21 (d, J=4.29 Hz, 2 H) 4.31 - 4.50 (m, 1 H) 5.82 (s, 1 H) 6.79 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=2.02 Hz, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 472.4。
スキーム５
Figure 2016503009
実施例１３
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2016503009
ａ）５−クロロ−２−メチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル、ヒドロクロリド
Figure 2016503009
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中、４−（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）の溶液を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３９０８μｌ、１５．６３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。このスラリーを濾過し、乾燥させ、５−クロロ−２−メチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル、ヒドロクロリド（０．１８５ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 - 1.94 (m, 2 H) 2.02 - 2.16 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.99 - 3.13 (m, 2 H) 3.16 - 3.26 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.78 (dt, J=6.95, 3.60 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.83 (br. s., 2 H)。MS(ES) [M+H]+ 284.1。
ｂ）５−クロロ−２−メチル−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）安息香酸メチル
Figure 2016503009
 メタノール（３５８０μｌ）および酢酸（５９７μｌ）中、５−クロロ−２−メチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル、ヒドロクロリド（１４０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１９５μｌ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７８ｍｇ、１．３１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌し、この時点でそれを濃縮した。残渣を水に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させ、５−クロロ−２−メチル−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）安息香酸メチル（０．１３０ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 - 1.73 (m, 2 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.21 - 2.27 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.54 (dt, J=7.14, 3.63 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=2.02 Hz, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 298.1。
ｃ）５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2016503009
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、５−クロロ−２−メチル−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）安息香酸メチル（１２０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液を６Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理した。この反応物を室温で２時間撹拌し、この時点でそれを真空濃縮した。残渣を水に懸濁させ、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、濾過し、乾燥させた。得られた生成物をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶かし、３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン、ヒドロクロリド（７６ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）（８２ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１６ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１７７μｌ、１．６１２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で３時間撹拌し、この時点でそれを飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（０．０５０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 - 1.74 (m, 2 H) 1.80 - 1.94 (m, 2 H) 2.06 (s, 3 H) 2.12 - 2.22 (m, 6 H) 2.25 (d, J=9.60 Hz, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 4.19 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 4.48 (br. s., 1 H) 5.87 (s, 1 H) 6.79 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.21 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 11.00 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 418.3。
実施例１４
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2016503009
ａ）３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル
Figure 2016503009
 メタンスルホン酸（シス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（５．３６ｍＬ、２２．９３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル（４．０ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９．７４ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）を加えた。この懸濁液を室温で１５分間撹拌した後、窒素セプタム下、６５℃で３日間加熱した。この反応物を室温まで放冷し、氷／飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）に注いだ。この混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、１：１ ＥｔＯＡｃ／エーテル（２回）で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた液体を高真空下で２時間乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２００グラムＩｓｃｏシリカカラム、４〜５０％エーテル／ヘプタン）により精製し、３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル（１．８７ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、収率２３．５７％）を白固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.27 - 1.48 (m, 13 H) 1.80 (d, J=10.61 Hz, 2 H) 1.98 - 2.07 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 3.23 - 3.33 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.30 - 4.45 (m, 1 H) 6.86 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.02 Hz, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 420.1 (Na付加物)。
ｂ）３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル
Figure 2016503009
 ジクロロメタン（４０ｍＬ）中、３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル（１．８７ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０．８６ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて２分かけて加えた。この反応物を１時間撹拌し、この時点で揮発性物質を真空除去し、得られた残渣を高真空下で３０分間乾燥させた。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、この混合物を撹拌し、音波処理を施した。この混合物は乳白色の懸濁液となるとともに沈殿が生じた。この混合物を氷浴で冷却し、ＮａＨＣＯ３で中和した。１５分間撹拌した後、固体を濾過し、水で洗浄し、１０分間風乾し、高真空下で２時間乾燥させ、３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチルをＴＦＡ塩として得た（１．８３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、収率９３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.88 (br. s., 3H), 7.41 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 4.33 - 4.50 (m, J = 4.29 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.01 - 3.19 (m, J = 3.79 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.02 - 2.18 (m, 2H), 1.97 (br. s., 2H), 1.37 - 1.58 (m, J = 9.60, 9.60 Hz, 4H)。MS(ES) [M+H]+ 298.0。
ｃ）５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル安息香酸メチル
Figure 2016503009
 １，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中、３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル、トリフルオロ酢酸塩（１．８３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホルムアルデヒド（１．６５４ｍＬ、２２．２２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．０１８ｍＬ、１７．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５分間撹拌し、この時点でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８３ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水に注いだ。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ９〜１０に塩基性化し、５分間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１回）で抽出した。合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を高真空下で一晩乾燥させ、５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル安息香酸メチル（１．３５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.32 - 1.45 (m, 4 H) 1.79 (br. s., 2 H) 2.00 - 2.09 (m, 2 H) 2.13 - 2.21 (m, 7 H) 2.25 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.30 - 4.45 (m, 1 H) 7.28 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=2.02 Hz, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 326.6。
ｄ）５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル安息香酸
Figure 2016503009
 メタノール（３０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中、５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル安息香酸メチル（１．３５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（８．２９ｍＬ、２４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で５分間維持した後、４５℃で２時間加熱した。この反応物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、氷浴で冷却した。この混合物をギ酸および濃ＮＨ４ＯＨで注意深くｐＨ６．７に調整した。この混合物を１５分間撹拌し、冷蔵庫に１５分間置いた。これらの固体を濾過し、少量の水で洗浄し、真空下、室温で４時間、および４０℃の真空炉で１時間乾燥させ、５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル安息香酸（０．９７４ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、収率７３．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.32 - 1.52 (m, 4 H) 1.85 (br. s., 2 H) 2.09 (br. s., 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.34 (br. s., 6 H) 4.33 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.15 (s, 2 H)。MS(ES) [M+H]+ 312.1。
ｅ）５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2016503009
 ２０ｍＬのバイアルに、５−クロロ−３−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン、ヒドロクロリド（８０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１１ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（８９ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）、およびＮＭＭ（１．０１５ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）を装填した。この反応物を１６時間撹拌し、この時点でそれを水（５ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）の撹拌溶液に注いだ。この混合物を室温で１時間撹拌したが、沈殿は生じなかった。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層で白色沈殿が生じた。沈殿を濾過し、標題の生成物ではないことを確認した。ＬＣＭＳは両層に生成物を示したので、これらの層を再び合わせ、真空濃縮した。固体残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、不溶性物質を濾去した。この溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ａｘｉａ ３０×１００ｍｍ、５μ、Ｃ１８；１５〜４５％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸）により精製した。生成物は溶媒前線近くに泳動していたことから、勾配を５〜５％水中０．１％ギ酸／アセトニトリルに変更し、残りの試料をこの方法によって精製した。所望の画分を濃縮し、ガラス質固体とした。この残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、ＩＳＯＬＵＴＥ（商標）Ｓｉ−カーボネート（２ｇ）で濾過してギ酸を除去した。このＩＳＯＬＵＴＥ（商標）Ｓｉ−カーボネートをＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄し、合わせたメタノール層を真空濃縮した。このＩＳＯＬＵＴＥ（商標）Ｓｉ−カーボネート濾過工程を繰り返し、ＭｅＯＨ洗液を真空濃縮し、５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチルベンズアミド（４５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率２６．０％）を灰白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.08 (br. s., 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.11 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 4.27 - 4.41 (m, J = 4.52, 4.52, 8.40 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 5.05 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17 - 2.21 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.03 (s, 5H), 1.78 (br. s., 2H), 1.37 (t, J = 9.98 Hz, 4H)。MS(ES) [M+H]+ 446.1。
以下の例を上記の一般手順を用いて製造した。
実施例１５
５−ブロモ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2016503009
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.31 (t, J = 5.94 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.48 (d, J = 5.81 Hz, 2H), 3.89 - 4.03 (m, 2H), 3.27 - 3.38 (m, 2H), 3.03 (q, J = 6.91 Hz, 2H), 2.94 (tt, J = 4.93, 9.85 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.24 (d, J = 2.02 Hz, 6H), 1.61 - 1.74 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.07 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]+ 476.1。
実施例１６
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2016503009
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ14.40 (br. s., 1H), 10.43 (br. s., 1H), 8.71 (br. s., 1H), 7.19 - 7.28 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 4.39 (d, J = 5.05 Hz, 1H), 4.04 (br. s., 3H), 3.05 (br. s., 3H), 2.73 (s, 3H), 2.64 (d, J = 5.05 Hz, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.14 (br. s., 2H), 2.02 (br. s., 2H), 1.82 (br. s., 2H), 1.44 (br. s., 4H), 0.79 (t, J = 6.82 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]+ 473.2。
実施例１７
５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2016503009
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.78 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.40 - 1.65 (m, 4 H) 2.10 - 2.21 (m, 6 H) 2.30 (s, 3 H) 2.88 - 3.09 (m, 3 H) 3.17 - 3.29 (m, 2 H) 3.82 (d, J=11.37 Hz, 2 H) 4.16 - 4.46 (m, 4 H) 6.95 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.23 (t, J=4.67 Hz, 1 H) 10.83 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 447.1。
実施例１８
Ｎ−（（５−アミノ−２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2016503009
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.77 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.13 (q, J=11.20 Hz, 2 H) 1.35 (q, J=11.54 Hz, 2 H) 1.76 (br. s., 4 H) 2.09 - 2.18 (m, 13 H) 2.30 (s, 3 H) 2.55 - 2.66 (m, 1 H) 3.01 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.13 - 4.38 (m, 4 H) 7.03 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.21 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 10.80 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 532.2。
実施例１９
５−ブロモ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2016503009
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.77 (t, J=6.95 Hz, 3 H) 1.04 - 1.20 (m, 2 H) 1.27 - 1.44 (m, 2 H) 1.69 - 1.84 (m, 4 H) 2.04 - 2.22 (m, 13 H) 2.32 (s, 3 H) 2.60 (t, J=11.24 Hz, 1 H) 3.01 (q, J=6.82 Hz, 2 H) 4.19 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 5.86 (s, 1 H) 7.03 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.19 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 11.02 (s, 1 H)。 MS(ES) [M+H]+ 517.2。
実施例２０
Ｎ−（（５−アミノ−２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ブロモ−３−（エチル（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2016503009
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.77 (t, J=6.95 Hz, 3 H) 0.94 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 1.11 - 1.21 (m, 2 H) 1.29 - 1.43 (m, 2 H) 1.77 (t, J=13.14 Hz, 4 H) 2.12 (d, J=8.84 Hz, 6 H) 2.26 - 2.32 (m, 3 H) 2.37 - 2.46 (m, 5 H) 2.60 (t, J=11.37 Hz, 1 H) 3.01 (q, J=6.82 Hz, 2 H) 3.46 - 3.57 (m, 4 H) 4.15 - 4.34 (m, 4 H) 7.03 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.21 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 10.80 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 574.4。
アッセイプロトコール
本明細書に含まれる化合物を、ＰＲＣ２複合体内のＥＺＨ２のメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するそれらの能力に関して評価した。ヒトＰＲＣ２複合体は、Ｓｆ９細胞で５メンバーのタンパク質（ＦＬＡＧ−ＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２、ＲｂＡｐ４８、ＡＥＢＰ２）のそれぞれを共発現させた後、共精製することにより作製した。酵素活性を、トリチウム化メチル基が３Ｈ−ＳＡＭから、ＨｅＬａ細胞から精製されたモノヌクレオソームのヒストンＨ３上のリシン残基へ転移される、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で測定した。モノヌクレオソームはＳＰＡビーズに捕捉され、得られたシグナルはＶｉｅｗＬｕｘプレートリーダーで読まれる。
パートＡ 化合物の調製
１．１００％ＤＭＳＯ中に、固体からの化合物の１０ｍＭ原液を調製する。
２．３８４ウェルプレートに、ＤＭＳＯ対照用の第６列と第１８列を残し、各試験化合物に関して１００％ＤＭＳＯで１１点連続希釈系（１：３希釈、最高濃度１０ｍＭ）を設定した。
３．希釈系プレートから反応プレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、３８４ウェル、カタログ番号７８４０７５）に１００ｎＬの化合物を分注する。
パートＢ 試薬の調製
以下の溶液を調製する。
１．５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８：基本バッファー１Ｌ当たり、１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８（５０ｍＬ）および蒸留水（９５０ｍＬ）を合わせる。
２．１×アッセイバッファー：１×アッセイバッファー１０ｍＬ当たり、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８（９９５８μＬ）、１Ｍ ＭｇＣｌ２（２０μＬ）、２Ｍ ＤＴＴ（２０μＬ）、および１０％Ｔｗｅｅｎ−２０（２μＬ）を合わせ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭ ＤＴＴ、０．００２％Ｔｗｅｅｎ−２０の終濃度とする。
３．２×酵素溶液：２×酵素溶液１０ｍＬ当たり、１×アッセイバッファーおよびＰＲＣ２複合体を合わせ、１０ｎＭの最終酵素濃度とする。
４．ＳＰＡビーズ懸濁液：ＳＰＡビーズ懸濁液１ｍＬ当たり、コームｉｎｅ ＰＳ−ＰＥＩコーティングＬＥＡＤＳｅｅｋｅｒビーズ（４０ｍｇ）およびｄｄＨ２Ｏ（１ｍＬ）を合わせ、終濃度４０ｍｇ／ｍＬとする。
５．２×基質溶液：２×基質溶液１０ｍＬ当たり、１×アッセイバッファー（９７２８．５５μＬ）、８００μｇ／ｍＬモノヌクレオソーム（１２５μＬ）、１ｍＭ冷ＳＡＭ（４μＬ）、および７．０２μＭ ３Ｈ−ＳＡＭ（１４２．４５μＬ；０．５５ｍＣｉ／ｍＬ）を合わせ、５μｇ／ｍＬヌクレオソーム、０．２μＭ冷ＳＡＭ、および０．０５μＭ ３Ｈ−ＳＡＭの終濃度とする。
６．２．６７×クエンチ／ビーズ混合物：２．６７×クエンチ／ビーズ混合物１０ｍＬ当たり、ｄｄＨ２Ｏ（９３５８μＬ）、１０ｍＭ冷ＳＡＭ（２６７μＬ）、４０ｍｇ／ｍＬビーズ懸濁液（３７５μＬ）を合わせ、１００μＭ冷ＳＡＭおよび０．５ｍｇ／ｍＬ ＳＰＡビーズの終濃度とする。
パートＣ ３８４ウェルＧｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅプレートでのアッセイ反応
化合物の添加
１．１００ｎＬ／ウェルの１００×化合物を試験ウェル（上記の通り）に分注する。
２．それぞれ高対照および低対照用の第６列および第８列には１００ｎＬ／ウェルの１００％ＤＭＳＯを分注する。
アッセイ
１．第１８列に５μＬ／ウェルの１×アッセイバッファーを分注する（低対照反応）。
２．第１〜１７列、第１９〜２４列に、５μＬ／ウェルの２×酵素溶液を分注する。
３．アッセイプレートを約１分間５００ｒｐｍで回転させる。
４．アッセイプレートを積み重ね、一番上のプレートに蓋をする。
５．化合物／ＤＭＳＯを酵素とともに室温で３０分間インキュベートする。
６．第１〜２４列に５μＬ／ウェルの２×基質溶液を分注する。
７．アッセイプレートを約１分間５００ｒｐｍで回転させる。
８．アッセイプレートを積み重ね、一番上のプレートに蓋をする。
９．アッセイプレートを室温で１時間インキュベートする。
クエンチ／ビーズの添加
１．第１〜２４列に５μＬ／ウェルの３×クエンチ／ビーズ混合物を分注する。
２．各アッセイプレートの上面を接着性ＴｏｐＳｅａｌで封止する。
３．アッセイプレートを約１分間５００ｒｐｍで回転させる。
４．これらのプレートを２０分より長い時間平衡化する。
プレートの読み取り
１．Ｖｉｅｗｌｕｘプレートリーダーにて、６１３ｎｍの発光用フィルターを用い、読み取り時間３００秒でアッセイプレートを読み取る。
試薬の添加は手作業で行うこともできるし、または自動液体ハンドラーで行うこともできる。
＊本アッセイの最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
＊陽性対照は第６列であり、陰性対照は第１８列である。
＊化合物の最終出発濃度は１００μＭである。
結果
阻害パーセントは、各化合物濃度についてＤＭＳＯ対照に対して計算し、得られた値は、ＡＢＡＳＥデータフィッティングソフトウエアパッケージ内の標準的なＩＣ５０フィッティングパラメーターを用いて当てはめを行った。
本発明の例示的化合物は一般に、上記または類似のアッセイに従って試験し、ＥＺＨ２の阻害剤であることが判明した。ＩＣ５０値は、約３ｎＭ〜約６．３μＭの範囲であった。本明細書に記載のアッセイに従って試験された特定の生物活性を下表にまとめる。アッセイの実行を繰り返すと、若干異なるＩＣ５０値となる場合がある。
Figure 2016503009

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 2016503009
     ［式中、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｙは、ＯまたはＮＨであり；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ＲａＯ（Ｏ）ＣＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、各（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲａＲｂまたは−ＣＯ２Ｒａによって、１、２、または３回置換されていてもよく；
    Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ５は、（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、ヘテロアリール、および−ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ２Ｒａ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロアリールによって、１、２、または３回置換されていてもよく；
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｂ（ＯＨ）２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって、１、２、または３回置換されていてもよく；
    各Ｒｃ、は独立に、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、または−ＣＯ２Ｒａであり；かつ
    ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２によって、１、２、または３回置換されていてもよく；
    またはＲａおよびＲｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を場合により含有してもよい５〜８員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−によって、１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記環は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と場合により縮合されていてもよく；
    またはＲａおよびＲｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と場合により縮合されていてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表す］。
  2. ＹがＮＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯ（Ｏ）ＣＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群から選択され、ここで、各（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって、１または２回置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  4. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  5. Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  6. Ｒ１およびＲ２が、それぞれメチルである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ３が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  9. Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  10. Ｒ４が、メチルまたは塩素である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  11. Ｒ４がメチルである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  12. Ｒ５が、（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択され、ここで、いずれの前記（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルも、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、またはヘテロアリールによって、１または２回置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  13. Ｒ５が、（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、およびヘテロシクロアルキルオキシ−からなる群から選択され、前記はそれぞれヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、またはヘテロアリールによって置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  14. Ｒ５が、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、およびテトラヒドロピラニルオキシからなる群から選択され、前記はそれぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジニルによって置換されていてもよく、ここで、Ｒａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒｂは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  15. Ｒ５が−ＮＲａＲｂである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  16. Ｒａが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルであり、前記はそれぞれ、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって、１または２回置換されていてもよく、かつ、Ｒｂが水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  17. Ｒａが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、前記はそれぞれ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２によって置換されていてもよく、かつ、Ｒｂが水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  18. Ｒ６が、水素、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、およびシアノからなる群から選択され、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基は、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって、１または２回置換されていてもよい、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  19. Ｒ６が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  20. Ｒ６が、フッ素、塩素、または臭素である請求項１８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  21. ＸがＣＨである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. ４−（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル；
    ５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
    ３−（（（トランス）−４−（ベンジルカルバモイル）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−３−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
    ４−（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
    （（１ｒ，４ｒ）−４−（５−クロロ−３−（（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）ベンズアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチルベンズアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（（５−アミノ−２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド；もしくは
    Ｎ−（（５−アミノ−２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ブロモ−３−（エチル（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  23. 請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容される塩と薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
  24. 癌を患う患者に、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学上許容される塩または請求項２３に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、癌を治療する方法。
  25. 前記癌が、脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−ダクロス病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
  26. ＥＺＨ２により媒介される障害の治療に使用するための薬剤の製造における、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩の使用。
JP2015547522A 2012-12-13 2013-12-12 Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー阻害剤 Pending JP2016503009A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261736645P 2012-12-13 2012-12-13
US61/736,645 2012-12-13
US201361777443P 2013-03-12 2013-03-12
US61/777,443 2013-03-12
PCT/US2013/074558 WO2014107277A1 (en) 2012-12-13 2013-12-12 Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016503009A true JP2016503009A (ja) 2016-02-01
JP2016503009A5 JP2016503009A5 (ja) 2017-01-05

Family

ID=51062419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015547522A Pending JP2016503009A (ja) 2012-12-13 2013-12-12 Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー阻害剤

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9382234B2 (ja)
EP (1) EP2931707A4 (ja)
JP (1) JP2016503009A (ja)
KR (1) KR20150095779A (ja)
CN (1) CN104968646B (ja)
AU (1) AU2013371541B2 (ja)
BR (1) BR112015014090A2 (ja)
CA (1) CA2894657A1 (ja)
RU (1) RU2015127822A (ja)
WO (1) WO2014107277A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019514884A (ja) * 2016-04-22 2019-06-06 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｅｚｈ２インヒビターおよびそれらの使用

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2935264B1 (en) 2012-12-21 2017-10-18 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone bicyclic heteroaryl compounds
EP2935214B1 (en) * 2012-12-21 2019-02-20 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone compounds
AU2014288839B2 (en) 2013-07-10 2017-02-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of Zeste Homolog 2 inhibitors
TW201636344A (zh) 2014-12-05 2016-10-16 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
EP3236962A2 (en) 2014-12-23 2017-11-01 University of Copenhagen Treatment of cancer by inhibiting ezh2 activity
TW201708210A (zh) * 2015-06-30 2017-03-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 Ｚｅｓｔｅ同源物２增強子之抑制劑
TW201718598A (zh) 2015-08-27 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
EP3441388A1 (en) 2016-11-11 2019-02-13 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. 4,5,6-tri-substituted indazoles derivatives, preparation thereof, and use thereof in medicines
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
PT3746446T (pt) 2018-01-31 2022-07-18 Mirati Therapeutics Inc Inibidores de prc2
US11919912B2 (en) 2018-05-21 2024-03-05 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CN112399857A (zh) 2018-07-09 2021-02-23 盲人庇护基金会 Prc2亚单位的抑制治疗眼失调
CN109801676B (zh) * 2019-02-26 2021-01-01 北京深度制耀科技有限公司 一种用于评价化合物对基因通路活化作用的方法及装置
US20220257577A1 (en) * 2019-07-24 2022-08-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Ezh2 inhibition in combination therapies for the treatment of cancers
CN110950834A (zh) * 2019-11-26 2020-04-03 济南大学 新型eed-ezh2相互作用小分子抑制剂的确定和评价

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012142513A1 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
WO2012142504A1 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Epizyme, Inc. Aryl-or heteroaryl-substituted benzene compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4038396A (en) * 1975-02-24 1977-07-26 Merck & Co., Inc. Anti-inflammatory oxazole[4,5-b]pyridines
US6559145B2 (en) * 2000-07-12 2003-05-06 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
NZ536190A (en) * 2002-04-17 2007-08-31 Cytokinetics Inc Compounds for treating cellular proliferative diseases by modulating the activity of the mitotic kinesin KSP
TW200410921A (en) * 2002-11-25 2004-07-01 Hoffmann La Roche Mandelic acid derivatives
US7618981B2 (en) * 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
CN101023057A (zh) * 2004-05-06 2007-08-22 赛特凯恩蒂克公司 某些化学品、组合物及方法
PL2566327T3 (pl) * 2010-05-07 2017-09-29 Glaxosmithkline Llc Indole
EP2836216B1 (en) 2012-04-13 2022-06-08 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
US9562041B2 (en) 2012-05-16 2017-02-07 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
BR112015008480A2 (pt) 2012-10-15 2017-07-04 Epizyme Inc compostos de benzeno substituído
WO2015010049A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012142513A1 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
WO2012142504A1 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Epizyme, Inc. Aryl-or heteroaryl-substituted benzene compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019514884A (ja) * 2016-04-22 2019-06-06 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｅｚｈ２インヒビターおよびそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2931707A1 (en) 2015-10-21
EP2931707A4 (en) 2016-07-20
KR20150095779A (ko) 2015-08-21
US20150307480A1 (en) 2015-10-29
CN104968646A (zh) 2015-10-07
WO2014107277A1 (en) 2014-07-10
RU2015127822A (ru) 2017-01-16
CN104968646B (zh) 2017-09-05
AU2013371541B2 (en) 2016-10-13
AU2013371541A1 (en) 2015-07-02
CA2894657A1 (en) 2014-07-10
BR112015014090A2 (pt) 2017-07-11
US9382234B2 (en) 2016-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9382234B2 (en) Enhancer of Zeste Homolog 2 inhibitors
US9790212B2 (en) Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
JP5908493B2 (ja) インドール
JP5864546B2 (ja) インダゾール
EP3019494B1 (en) Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
EP2566327B1 (en) Indoles
EP2755962B1 (en) Azaindazoles
JP6571180B2 (ja) Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー阻害剤
WO2013173441A2 (en) Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
JP2013527173A (ja) アザインダゾール
JP2017508007A (ja) Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー阻害剤
JP2016520645A (ja) Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー阻害剤
JP2018522874A (ja) Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20161114

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20161114

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20161114

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20170914

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170922

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20180413