CN112513025A - 用于制备苯基哌啶基吲哚衍生物的化学方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成式(I)的化合物，也称为4‑((2S,4S)‑(4‑乙氧基‑1‑((5‑甲氧基‑7‑甲基‑1H‑吲哚‑4‑基)甲基)哌啶‑2‑基))苯甲酸，或其药学上可接受的盐和/或其中间体的方法；它们作为药物和药物组合物的用途以及中间体用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途。

Description

用于制备苯基哌啶基吲哚衍生物的化学方法
技术领域
本发明涉及可用于制备苯基哌啶基吲哚衍生物的方法、方法步骤和中间体。具体地，本发明处于有机合成领域，并且涉及一种合成式(I)的化合物，也称为4-((2S,4S)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸，或其药学上可接受的盐和/或其中间体的方法；用于进一步制备式(I)的化合物或其中间体的药物组合物的方法；中间体用于制备式(I)的化合物以及所述中间体本身的用途。
背景技术
本发明涉及一种用于制备苯基哌啶基吲哚衍生物的方法。更特别地，本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物
Figure BDA0002891675150000011
也称为4-((2S,4S)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸，或其药学上可接受的盐的方法，所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐能够抑制对补体系统的旁路途径的活化。所述补体系统在先天性和适应性免疫系统中起主要作用，并且包含通常以无活性状态存在的一组蛋白质。这些蛋白质以三种活化途径被组织：经典途径、凝集素途径和旁路途径(Holers,In Clinical Immunology:Principles andpractice[临床免疫学：原理与实践],编辑R.R.Rich,Mosby Press[莫斯比出版社]；1996,363-391)。来自微生物的分子、抗体或细胞组分可活化这些途径，从而导致被称为C3-转化酶和C5-转化酶的蛋白酶复合物的形成。经典途径是钙/镁依赖性级联，其正常通过形成抗原-抗体复合物被活化。它还能通过与配体复合的C反应蛋白的结合和许多病原体(包括革兰氏阴性细菌)以抗体-非依赖性方式被活化。旁路途径是镁依赖性级联，其通过C3在某些敏感表面(例如，酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉积和活化而被活化。旁路途径(AP)利用C3片段(C3b)调理病原体，因此在无需抗体的情况下靶向它们以进行吞噬作用。补体系统并且特别是其AP中的过度活跃在许多补体驱动的疾病中起作用，所述补体驱动的疾病诸如C3肾小球病(C3G)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)和IgA肾病(IgAN)。苯基哌啶基吲哚衍生物，诸如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，在抑制补体因子B(用于活化旁路补体途径的已知关键酶)中发挥作用(Lesavre等人J.Exp.Med.[实验医学杂志]1978,148,1498-1510；Volanakis等人New Eng.J.Med.[新英格兰医学杂志]1985,312,395-401)，所述补体因子B也可以是抑制补体途径扩增的合适靶标。苯基哌啶基吲哚衍生物，诸如式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐以及用于制备此类衍生物的方法描述于WO 2015/009616中。具体地，式(I)的化合物描述于WO 2015/009616的实例26中。合成的缺点之一是使用危险的化学品(诸如氢化钠或二甲基乙酰胺，它们在很大程度上代表安全隐患)以及步骤的对映选择性和非对映选择性差，导致不需要的立体异构体。
因此，需要提供在用于生产式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法中可替代的反应途径，其产生较少的副产物并且更易于大规模处理。
发明内容
在研究/早期开发阶段，化学方法通常以小规模进行，并且在后期开发中规模逐渐增大，最终达到全尺寸的生产规模。随着方法的放大，与方法安全相关的主题变得越来越重要，诸如在处理大量危险和/或有毒的化学品时的健康危害或环境危害。
出人意料地，发现可以用更短、有成本效率且更安全的方法制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，也称为4-((2S,4S)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸，或其药学上可接受的盐及其中间体。因此，本发明涉及式(I)的化合物及其中间体的新合成方法，其使用较少的危险化学品和/或反应条件、产生较少的副产物并且提供易于在较大规模下处理的可再现方法(涉及较少的反应步骤(因此效率更高)并且生成高品质化合物的方法)。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于制备如本文所披露的式(C15)的化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：在铱催化剂的存在下，在氢气压力下，任选地在添加剂的存在下，使如本文所披露的式(II)的化合物或其盐与如本文所披露的式(III)的化合物或其盐反应，以提供式(C15)的化合物或其盐。
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备如本文所披露的式(S)-(C4)的化合物的方法，所述方法包括在催化剂和配体存在下，使如本文所披露的式(C6)的化合物与如本文所披露的式(C7)的芳基-硼基(boronyl)化合物反应，以获得式(S)-(C4)的化合物。
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备如本文所披露式(S)-(C5)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)根据本文所述的方法制备如本文所披露的式(S)-(C4)的化合物；以及
(ii)如本文所披露的，在还原酶的条件下处理从步骤(i)获得的式(S)-(C4)的化合物；
以获得所述式(S)-(C5)的化合物。
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备如本文所披露的式(S)-(C9)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使如本文所定义的式(S)-(C5)的化合物的醇与氧保护基团P2反应以获得如本文所披露的式(S)-(C8)的化合物，
(ii)使式(S)-(C8)的化合物的受保护的醇与诸如2,4,6-三甲基-1,3,5-三氧杂环己烷的乙基化试剂反应；
以获得式(S)-(C9)的化合物。
在另一个实施例中，本发明提供了如本文所披露的式(C13)的化合物。
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备如本文所披露的式(C13)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：在醛源的存在下，使如本文所披露的式(C12)的化合物与格氏试剂反应以获得式(C13)的化合物。
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备如本文所披露的式(III)的化合物或其盐的方法，所述方法包括在甲基化试剂的存在下，使式(C13)的化合物与无机碱反应以获得式(III)的化合物或其盐。
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备如本文所披露的式(III)的化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)制备如本文所披露的式(C13)的化合物；以及
(ii)使如本文所披露的式(C13)的化合物进一步反应；
以获得所述式(III)的化合物或其盐。
在另一个实施例中，本发明涉及如本文所披露的式(C13)的化合物用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括如本文所披露的方法，并且将获得的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂混合。
附图说明
图1描绘了4-((2S,4S)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯的马来酸盐(式(II)的化合物的马来酸盐)的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
增加反应物和溶剂的量以便将方法放大至全尺寸商业生产可能与低产率或在处理大量危险和/或有毒化学品时的一些安全性问题相关。
出人意料地是，发现改进如WO 2015/009616中所述的方法以便以如本文所披露的方式合成式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及其合成中间体提供了可放大的方法，所述可放大的方法可以安全地以大规模处理，具有可再现的产率、使用较少的危险/有毒化学品。另外，此方法以高的对映选择性和非对映选择性提供了所希望的化合物，并且以较少的合成步骤产生式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。整个方法的概述示出于方案1中，参见下文。
Figure BDA0002891675150000051
方案1
1.式(II)的化合物的不对称合成：
(C1)->(C6)->(S)-(C4)->(S)-(C5)->(II)。
本发明的一个方面涉及如以下方案2中概述的一种用于制备式(II)的化合物或其盐的不对称方法，其中以高的对映选择性和非对映选择性获得在哌啶上的位置2和位置4的立体中心。
Figure BDA0002891675150000061
方案2
1.1.式(S)-(C4)的化合物的合成
在一个实施例中，本发明提供了一种用于制备如以下定义的式(S)-(C4)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：在催化剂和配体存在下，使式(C6)的化合物与式(C7)的芳基-硼基化合物反应以获得如方案3所定义的式(S)-(C4)的化合物，
Figure BDA0002891675150000062
方案3
其中
P1是氮保护基团，例如选自由以下组成的组：叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bz)、苄氧羰基(Cbz)和烯丙氧羰基(Alloc)，优选地氮保护基团是苄氧羰基(Cbz)；以及
R是C1-C6烷基，优选地R是甲基。
可以根据本领域技术人员可获得的任何文献和教科书制备如方案3中所述的式(C6)的中间体化合物。例如，可以从如方案1中所披露的式(C1)的化合物制备式(C6)的化合物(例如，按照Knapp等人J.Org.Chem.[有机化学杂志]2005,70(19),7715，第7718页的第一个实验程序)。
用于在式(C6)的化合物与式(C7)的芳基-硼基化合物之间进行对映选择性共轭加成(如方案3所述)的催化剂可以选自例如由以下组成的组：Rh(acac)(C2H4)2、Rh(nbd)2BF4、Rh(COD)BF4、Rh(acac)(COD)、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(COD)OMe]2、[Rh(MeCN)2(COD)]BF4、[RhCl(S)-BINAP]2、[Rh(OH)((S)-BINAP)]2、(NHC-Pd(II))和Pd(O2CCF3)2。如方案3中所述的反应最佳地在铑催化剂的存在下进行。优选地，所述催化剂选自由以下组成的组：Rh(acac)(C2H4)2、Rh(nbd)2BF4和Rh(COD)BF4。最优选地，所述催化剂是Rh(acac)(C2H4)2。相对于式(C6)的化合物的量，催化剂可以以低于15mol％的量存在。典型地，催化剂可以以低于5mol％的量存在。最优选地，催化剂可以以从0.01mol％至2mol％的量存在。
用于进行如方案3所描绘的反应的配体可以选自由以下组成的组：(S)-BINAP((S)-(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘))、(S)-Tol-BINAP((R)-(+)-2,2'-双(二-对甲苯基膦基)-1,1'-联萘)、(S)-SDP((S)-(-)-7,7'-双(二苯基膦基)-2,2',3,3'-四氢-1,1'-螺联茚)、(R)-SegPhos((R)-(+)-5,5'-双(二苯基膦基)-4,4'-联-1,3-苯并二茂)、(R)-(+)-MeO-BIPHEP((R)-(+)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双(二苯基膦))、(S,S)-Me-Ferrocelane(1,1'-双[(2S,5S)-2,5-二甲基膦基]二茂铁)、手性Josiphos配体、(S)-(-)XylBINAP(1,1'-联二萘-2,2'-二基双[双(3,5-二甲基苯基)膦])、(S,S)-Me-DUPHOS((+)-1,2-双[(2S,5S)-2,5-二甲基膦基]苯)、(S,S)-Et-DUPHOS((+)-1,2-双[(2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基]苯)、(R,R)-iPr-DUPHOS(((+)-1,2-双[(2S,5S)-2,5-二异丙基磷杂环戊烷基]苯))、和(R,R)-Ph-BPE((+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二苯基磷杂环戊烷基)乙烷)。优选地，所述配体选自由以下组成的组：(S)-(-)XylBINAP、(S,S)-Me-DUPHOS、(S,S)-Et-DUPHOS、(R,R)-Ph-BPE或其混合物。更优选地，所述配体选自由以下组成的组：(S)-(-)XylBINAP、(R,R)-Ph-BPE或其混合物。相对于式(C6)的化合物的量，所述配体可以以从约0.005mol％至约5mol％的范围存在。最优选地，所述配体可以以从约0.01mol％至约3mol％的量存在。典型地，所述配体以低于2mol％的量存在。
如方案3中所述的反应可以在选自以下的溶剂中进行：例如1,4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、水、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、叔戊醇、环戊基甲基醚(CPME)或其混合物。所述反应的优选的溶剂是选自以下的一种或多种溶剂：二甲基甲酰胺(DMF)、叔戊醇、甲苯、环戊基甲基醚(CPME)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、水或其混合物。最优选地，所述溶剂是叔戊醇和水的混合物。所述混合物的比率(体积比体积)可以在20:1至1:20的范围内。最优选地，所述比率在从15:1至10:1的范围内。典型地，所述比率为约10:1，使得叔戊醇是相对于水过量的。
式(C7)的芳基-硼基化合物上的取代基X1和X2可以相同或不同，并且可以是卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氢或C1-C12烷基。取代基X1和X2也可以以环状方式桥接在一起，例如组合的X1、X2是亚烷基，所述亚烷基与硼和氧原子一起形成5或6元环，例如以形成二醇残基。例如，式(C7)的化合物上的硼基团B(X1)(X2)选自由以下组成的组：B(OH)2、-B(OC(CH3)2C(CH3)2O)和9-BBN。优选地，B(X1)(X2)是B(OH)2。式(C7)的芳基-硼基化合物可以是可商购获得的，或者可以根据本领域技术人员可获得的任何文献和教科书由可商购的起始材料制备。
任选地，如方案3中所述的反应可以在碱的存在下进行。所述碱可以是例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、磷酸三钠、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、叔丁醇钠、叔丁醇钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、氟化钾或氟化铯。
当氮保护基团P1是苄氧羰基(Cbz)，式(C7)的芳基-硼基化合物是4-(甲氧羰基)苯基)硼酸(B(OH)2)，催化剂是Rh(acac)(C2H4)2并且配体是(S)-(-)XylBINAP或(R,R)-Ph-BPE时，有利地进行如方案3中所述的反应。优选地，所述反应在约25℃至约85℃之间、更优选地在约40℃至约70℃之间的温度下进行。最优选地，所述反应在约50℃至约60℃之间的温度下进行。在这些条件下进行反应是特别有利的，因为所述反应是高效的，对映选择性提高，因此副产物形成减少。对映选择性在84％至大于99％ee之间。因此，本发明的步骤尤其适合于大规模生产。此外，出人意料地发现，如本文所述，用于催化芳基化的配体可以显著增强反应性和选择性两者的性能，导致高度对映选择性的芳基化。
在另一个实施例中，当将如本文披露的催化剂和如本文披露的配体在引入反应混合物中之前混合在一起以形成新的活性试剂时，有利地进行如方案3中所描绘的反应。在一个实施例中，所述新的活性试剂是催化剂-配体络合物。所述催化剂-配体络合物可以是例如但不限于(R,R)-Ph-BPE-Rh(Acac)或(S)-XylBINAP-Rh(Acac)。出人意料地发现，当在空气敏感性催化剂的存在下进行反应时，将催化剂和配体混合以形成络合物是有利的。新的催化剂-配体络合物的优点是活性更高并且对空气的敏感性更低。因此，需要较少量的催化剂来以高产率进行如方案3中所描绘的反应。
在一个实施例中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以经由包括以下步骤的方法制备：通过以下方式制备式(S)-(C4)的化合物：在催化剂和配体的存在下使式(C6)的化合物与式(C7)的芳基-硼基化合物反应以获得式(S)-(C4)的化合物，如方案3中所定义的。
1.2.式(S)-(C5)的化合物的合成
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于制备如下文所定义的式(S)-(C5)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)根据第1.1节的方法制备式(S)-(C4)的化合物；以及
(ii)在还原酶的条件下处理从步骤(i)获得的式(S)-(C4)的化合物；
以获得式(S)-(C5)的化合物，如方案4中所定义的。
Figure BDA0002891675150000101
方案4
其中R是C1-C6烷基，优选地R是甲基；以及
其中P1是如上文第1.1节所定义的氮保护基团。
如本文所披露的还原酶的条件包括在水性缓冲溶液中，任选地在表面活性剂的存在下，用酶、辅因子处理式(S)-(C4)的化合物以提供如本文所定义的式(S)-(C5)的化合物。在一个实施例中，所述还原酶的条件是酶催化的条件。
用于进行方案4中概述的反应的酶是适合于进行以上转化的任何酶。用于本发明反应混合物的合适的酶包括例如酮还原酶(KRED)、醇脱氢酶、葡萄糖脱氢酶(GDH)或其混合物。优选地，所述酶是酮还原酶(KRED)。任选地，所述反应可以包含第二酶，所谓的辅酶，例如葡萄糖脱氢酶(GDH)。用于本发明的合适的酮还原酶(KRED)购自克迪克斯公司(CodexisInc.)(
Figure BDA0002891675150000102
KRED筛选试剂盒)，并且描述于例如WO 2005/017135、WO 2008/103248、WO2009/029554、WO 2009/036404、WO 2016/130412和WO 2018/013710中。所述KRED-EW124酶购自中国酶工程公司(Enzyme Works Inc.)。合适的酮还原酶可以选自例如但不限于由以下组成的组：KRED-EW124、KRED-P3-G09、KRED-P1-B02、KRED-P1-C01、KRED-P2-B02、KRED-P2-C02、KRED-P3-B03、KRED-P2-D03、KRED-P2-D11、KRED-P2-D12、KRED-P2-H07、KRED-P3-H12、KRED-101、KRED-119或其混合物。优选地，所述酮还原酶(KRED)选自KRED-EW124、KRED-P3-G09或其混合物。
所述酶以适合于进行如方案4中所概述的反应的浓度(例如以相对于式(S)-(C4)的化合物的量约0.01％至约100％的量)存在于反应混合物中。特别地，所述酶可以以相对于式(S)-(C4)的化合物的量约0.1％至约75％、约0.5％至约50％、约1％至约40％、约2％至约30％、约4％至约25％、或约5％至约20％的量存在。
如方案4中概述的反应还包含辅因子。辅因子的存在和类型取决于要进行的酶反应。所述辅因子可以选自例如由以下组成的组：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、吡哆醛单磷酸酯或其混合物。辅因子可以用于为酶反应提供质子或电子。在另一方面，所述辅因子可以以离子形式(例如像NAD+、NADP+)存在于反应混合物中。在另一方面，所述辅因子可以以质子化形式(例如向NAD-H、NADP-H或NADP-Na)存在于反应混合物中。在另一方面，所述反应是酶催化的反应。例如，反应混合物可以包含另一种酶，所谓的辅酶，所述辅酶使辅因子再生。例如，如果使用NAD、NADP或FAD作为辅因子，则水性反应混合物可以进一步包含脱氢酶，诸如醇脱氢酶或葡萄糖脱氢酶；以及相应的底物，诸如醇或葡萄糖。所述辅因子可以以化学计量的量存在于水性反应混合物中。例如，摩尔量可以至少与式(S)-(C4)的化合物的摩尔量一样高。在另一方面，辅因子的量低于式(S)-(C4)的化合物的量，特别是相对于式(S)-(C4)的化合物的量在从约0.01％至约20％、约0.05％至约15％、约0.1％至约10％、约0.25％至约7.5％或约0.5％至约5％的范围内。
在水性缓冲溶液中进行如方案4所概述的反应。缓冲溶液应该适合于将反应混合物的pH保持在中性pH或约中性pH。水性反应混合物优选地具有这样的pH，在所述pH下所述酶有活性并且是稳定的并且所述pH适合于酶反应。在某些实施例中，pH值在从约6.0至约8.0的范围内。更优选地，pH是从约6.5至约7.5，诸如约7.0。缓冲剂可以选自由以下组成的组：2-氨基-2-(羟基甲基)丙烷-1,3-二醇(TRIS)、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)、3-(N-吗啉代)丙烷磺酸(MOPS)、哌嗪-N,N'-双(2-乙烷磺酸(PIPES)、硼酸盐、甘氨酸、三乙醇胺、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐和氨。更特别地，所述缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液。
如方案4中所述的反应还可以在表面活性剂的存在下进行。合适的表面活性剂可以选自例如维生素E、生育酚、α-生育酚和生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。具体地，所述表面活性剂是TPGS。合适的生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)表面活性剂可以选自例如但不限于DL-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，诸如TPGS-750-M、TPGS-1000、TPGS-1500、TPGS-400、TPGS-1100-M、TPGS-2000、TPGS-860-油酸酯、TPGS-PEG-PPG-PEG-1100和TPGS-PPG-PEG-70-丁基；和DL-α-生育酚聚丙二醇琥珀酸酯，诸如TPPG-1000和TPPG-1000-丁基；和癸二酸的聚乙二醇α-生育酚二酯(PTS)，诸如PTS-600。优选地，所述表面活性剂选自由以下组成的组：TPGS-750-M、TPGS-1000和PTS。最优选地，所述表面活性剂是TPGS-750-M。
当在包含表面活性剂的水性缓冲溶液中，酶是酮还原酶(KRED)，辅因子是磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP)、优选地NADP-Na时，有利地进行如方案4所述的反应。特别地，当缓冲溶液是包含TPGS-750-M表面活性剂的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液的混合物时，特别好地进行所述反应。优选地，所述反应在约30℃至约90℃之间、更优选地在约40℃至约70℃之间的温度下进行。最优选地，所述反应在约50℃的温度下进行。在这些条件下进行反应特别有利，因为所述反应提供了一种环境友好且可放大的将酮还原为醇的方法，因为所述反应是在水性介质中进行的。此外，所述反应是非对映选择性的，以高收率提供所希望的醇，因此避免了作为副产物的非对映异构体混合物。
在一个实施例中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以经由包括以下步骤的方法制备：在水性缓冲溶液中，任选地在表面活性剂的存在下，使用酶、辅因子和任选地辅酶，使式(S)-(C4)的化合物反应以提供式(S)-(C5)的化合物，并且使式(S)-(C5)的化合物进一步反应以获得式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本发明提供了用于合成式(II)的化合物或其盐的有用中间体，式(S)-(C5)的化合物：
Figure BDA0002891675150000131
其中R是C1-C6烷基，优选地R是甲基；并且P1是如上文第1.1节中所定义的氮保护基团。
在另一个实施例中，本发明提供了式(S)-(C5)的化合物用于制备式(II)的化合物或其盐的用途。
在另一个实施例中，本发明提供了式(S)-(C5)的化合物用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途。
1.3.式(II)的化合物或其盐的合成
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备如方案5中概述的式(S)-(C9)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使式(S)-(C5)的化合物的醇与氧保护基团P2反应以获得式(S)-(C8)的化合物，
(ii)使式(S)-(C8)的化合物的受保护的醇与诸如2,4,6-三甲基-1,3,5-三氧杂环己烷的乙基化试剂反应；
以获得式(S)-(C9)的化合物。
Figure BDA0002891675150000132
方案5
其中R是C1-C6烷基，优选地甲基；
其中P1是如上文第1.1节中所定义的氮保护基团；以及
其中P2是氧保护基团。优选地，所述氧保护基团P2选自例如由以下组成的组的甲硅烷基：叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。最优选地，P2是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)。
如上所述，在碱的存在下在溶剂中用氧保护基团P2保护式(S)-(C5)的化合物的醇基团，以获得式(S)-(C8)的第一中间体，如方案6中所概述的，
Figure BDA0002891675150000141
方案6
其中P2氧保护基团，诸如选自例如由以下组成的组的甲硅烷基：叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。所述碱可以是例如胺碱。所述碱可以选自例如由以下组成的组：三乙胺、吡啶、咪唑、2,6-二甲基吡啶、二甲基氨基吡啶或其混合物。
可以使用本领域通常已知的溶剂。所述溶剂选自例如由以下组成的组：异丙醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、甲苯、庚烷或其混合物。
在另一个实施例中，本发明提供了用于合成式(II)的化合物或其盐的有用中间体，式(S)-(C8)的化合物，
Figure BDA0002891675150000151
((S)-(C8))，
其中R是C1-C6烷基，优选地甲基；
其中P1是如上文第1.1节中所定义的氮保护基团；以及
其中P2是氧保护基团。优选地，所述氧保护基团P2选自例如由以下组成的组的甲硅烷基：叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。最优选地，P2是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)。
在另一个实施例中，本发明提供了式(S)-(C8)的化合物用于制备式(II)的化合物或其盐的用途。
在另一个实施例中，本发明提供了式(S)-(C8)的化合物用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途。
然后在下一步骤中，将式(S)-(C8)的化合物上的氧保护基团P2裂解。使所得的醇与乙基化试剂原位反应，以获得式(S)-(C9)的中间体，如方案7中所概述的，参见下文。
Figure BDA0002891675150000152
方案7
通常，本领域已知的任何乙基化试剂都是合适的。合适的乙基化试剂的实例是碘乙烷、溴乙烷、氯乙烷、氟乙烷、硫酸二乙酯、三氟甲磺酸乙酯(EtOTf)、4-乙基磺酰基甲苯、2,4,6-三甲基-1,3,5-三氧杂环己烷及其混合物。优选地，所述乙基化试剂是2,4,6-三甲基-1,3,5-三氧杂环己烷。
可以在溶剂和路易斯酸的存在下用乙基化试剂Et3SiH进行氧保护基团P2的去除和游离醇的原位烷基化。所述路易斯酸可以选自例如TESOTf、TMSBr、BiBr3、TMSOTf、TBSOTf或其混合物。可以在促进去除氧保护基团和烷基化的溶剂中进行由去除氧保护基团P2组成的反应。作为实例，所述溶剂可以选自由以下组成的组：二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙醚、四氢呋喃、甲醇和乙腈。所述反应混合物在约0℃至约10℃之间的温度下进行。优选地，在约3℃至约7℃之间。最优选地，在约4℃至约5℃之间。
在另一个实施例中，本发明涉及一种方法，所述方法进一步包括以下步骤：使式(S)-(C9)的化合物反应以去除氮保护基团P1以获得式(II)的化合物或其盐，如以下方案8中所概述的，
Figure BDA0002891675150000161
方案8
其中R是C1-C6烷基，优选地甲基；以及
其中P1是如上文第1.1节中所定义的氮保护基团。
可以在本领域已知的标准反应条件下进行氮保护基团P1的去除。除非另有说明，否则可以在不存在酸或碱的情况下或通常在存在酸或碱的情况下去除氮保护基团，所述酸或碱优选地是导致氮保护基团的去除但是同时不导致化合物的化学降解的酸或碱。优选地，用酸去除氮保护基团。例如，当P1是叔丁氧羰基(Boc)时，最佳地在酸性条件下进行脱保护反应。用于去除氮保护基团P1的特别合适的酸是HF吡啶、HF三乙胺氟化铵、六氟异丙醇、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸或其组合。可以在氢源的存在下在催化条件下去除氮保护基团P1。例如，当P1是苄基(Bz)、苄氧羰基(Cbz)或烯丙氧羰基(Alloc)时，最佳地在氢源的存在下在催化条件下进行脱保护反应。用于去除氮保护基团P1的特别合适的催化剂可以是例如钯碳(Pd/C)或乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)。可以在促进去除保护基团的溶剂中进行由去除氮保护基团组成的反应，并且所述溶剂是本领域技术人员可以从普通教科书中选择的任何溶剂。作为实例，可以在选自由以下组成的组的溶剂中去除氮保护基团：二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈。例如，最佳地在二氯甲烷中，任选地在环境温度下，用三氟乙酸进行叔丁氧羰基(Boc)氮保护基团的脱保护反应。例如，最佳地在室温下，在异丙醇中，在氢气下，用钯碳(Pd/C)进行苄氧羰基(Cbz)氮保护基团的脱保护反应。
当式(S)-(C5)的化合物上的醇用氧保护基团P2(叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS))保护时，有利地在乙腈和异丙醇的混合物中在咪唑作为碱的存在下进行如方案5中所述的反应以获得式(S)-(C8)的第一中间体。然后，最佳地在4℃至5℃之间的温度下在乙腈中的TESOTf、Et3SiH、2,4,6-三甲基-1,3,5-三氧杂环己烷的存在下进行乙基对式(S)-(C8)的化合物上的氧保护基团P2的裂解和取代以获得式(S)-(C9)的中间体。然后，在室温下，在异丙醇中，在钯碳(Pd/C)、氢的存在下，在催化条件下裂解式(S)-(C9)的化合物上的氮保护基团P1以获得式(II)的化合物或其盐。在这些条件下分两步进行对式(S)-(C5)的化合物的醇基团的保护(第一步用P2保护，第二步去除P2并且添加乙基)是特别有利的，因为它提供了避免任何危险化学品(诸如WO 2015/009616中使用的氢化钠)而不影响转化产率的可放大的反应。因此，所述方法安全地产生式(II)的化合物或其盐。在一个实施例中，所述式(II)的化合物是马来酸盐。
在另一个实施例中，在一个罐中顺序进行氧保护基团的去除和烷基化。
在一个实施例中，所述方法包括以下步骤：
-用氧保护基团P2保护式(S)-(C5)的化合物的醇以获得式(S)-(C8)的化合物，
-用乙基将式(S)-(C8)的化合物的受保护的醇烷基化以获得式(S)-(C9)的化合物，
-去除氮保护基团P1以获得式(II)的化合物或其盐，以及
-使另外的式(II)的化合物或其盐反应以获得式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
2.式(II)的化合物的外消旋合成：(C1)->(C3)->(C4)->(C5)->(II).
在另一个实施例中，可以使用如下方案9中概述的方法制备式(II)的化合物或其盐。
Figure BDA0002891675150000181
方案9
其中R是C1-C6烷基，优选地甲基；
其中P1是选自由以下组成的组的氮保护基团：叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bz)、苄氧羰基(Cbz)和烯丙氧羰基(Alloc)，优选地，所述氮保护基团是苄氧羰基(Cbz)。
其中P2是选自例如但不限于由以下组成的组的氧保护基团：叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。最优选地，P2是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)。
2.1.式(C4)的化合物的合成
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(C4)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
-在配体、格氏试剂和保护基团前体的存在下，在溶剂中，使式(C1)的化合物与式(C2)的化合物反应以形成式(C3)的化合物；以及
-进一步还原式(C3)的化合物的双键以形成式(C4)的化合物，如方案10所概述的，
Figure BDA0002891675150000191
方案10
其中Y是卤素，其中R是C1-C6烷基，优选地甲基；以及
其中P1是如本文所述的氮保护基团。根据本发明，如上文第2节所述选择优选的氮保护基团P1。
根据用于进行转化的氮保护基团P1来选择用于进行如方案10中所概述的在式(C1)的化合物与式(C2)的化合物之间的偶联反应的保护基团前体。例如，当P1是苄氧羰基(Cbz)时，所述前体是氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)；当P1是苄基(Bz)时，所述前体是苯甲酰氯(Bz-Cl)；当P1是烯丙氧羰基(Alloc)时，所述前体是氯甲酸烯丙酯(Alloc-Cl)；或当P1是叔丁氧羰基(Boc)时，所述前体是二碳酸二叔丁酯(Boc2O)。
用于进行如方案10中所描绘的反应的配体可以选自例如但不限于由以下组成的组：N,N,N’,N’,N”-五甲基亚乙基三胺、N,N,N’,N’-四乙基乙二胺、双[2-(二甲基氨基)乙基]醚、四甲基乙二胺、或甲氧基聚(乙二醇)或其混合物。优选地，所述配体是双[2-(二甲基氨基)乙基]醚。
所述格氏试剂选自例如由以下组成的组：MeMgBr、MeMgCl、EtMgBr、EtMgCl、iPrMgCl、iPrMgBr或其混合物。最优选地，所述格氏试剂是iPrMgCl或iPrMgBr。
可以在选自例如以下的溶剂中进行方案10中所述的第一反应：1,4-二氧六环、4-甲基-1,3-二氧六环、二甘醇二甲醚、四氢噻吩、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚(CPME)、二乙氧基甲烷(DEM)、甲苯、四氢呋喃(THF)、乙醚或其混合物。优选地，所述溶剂是选自以下的无水溶剂：1,4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、乙醚或其混合物。典型地，所述溶剂是THF。
按照WO 2015/009616(第97页，中间体2-12-B)中披露的方法，可以将式(C3)的中间体化合物的双键还原以获得式(C4)的化合物。
当在作为保护基团前体的苄氧羰基(Cbz)氯化物、作为格氏试剂的iPrMgCl或iPrMgBr和作为配体的双[2-(二甲基氨基)乙基]醚的存在下进行如方案10中所述的反应时，有利地提供式(C3)的化合物。优选地，所述反应在10℃至40℃之间，更优选在15℃至35℃之间的温度下进行。典型地，所述反应最佳地在从20℃至30℃的温度下进行。在这些条件下进行反应是特别有利的，因为所述反应以高产率进行，因此使本发明的反应适合于大规模制造。
在一个实施例中，用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法包括以下步骤：通过以下方式制备式(C4)的化合物：在配体、金属试剂和保护基团前体的存在下在溶剂中使式(C1)的化合物与式(C2)的化合物反应以形成式(C3)的化合物，并且进一步将式(C3)的化合物还原以形成式(C4)的化合物，如方案10中概述的。
2.2.式(C5)的化合物的合成
在一个实施例中，用于制备如方案1所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法包括：在水性缓冲溶液中，任选地在表面活性剂的存在下，使用酶、辅因子使式(C4)的化合物反应以提供式(C5)的化合物或其盐，如下文方案11中所概述的。
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(C5)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)制备式(C4)的化合物，如第2.1节的方法中所披露的；以及
(ii)在还原酶的条件下处理从步骤(i)获得的式(C4)的化合物；
以获得式(C5)的化合物，如下方案11中所概述的，
Figure BDA0002891675150000211
方案11
其中R是C1-C6烷基，优选地甲基；以及
其中P1是如上文第2节中所述的氮保护基团，优选地苄氧羰基(Cbz)。
如本文所披露的还原酶的条件包括在水性缓冲溶液中，任选地在表面活性剂的存在下，用酶、辅因子处理式(C4)的化合物以提供式(C5)的化合物。
合适的酶、辅因子、水性缓冲溶液和表面活性剂是用于进行如第1.2节所述的反应的那些。当所述酶是酮还原酶(KRED)时，当辅因子是磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP)时，在不包含表面活性剂并且任选地包含第二酶(所谓的辅酶(如第1.2节所定义的))的水性缓冲溶液中有利地进行如方案11中所述的反应。特别地，当辅酶是葡萄糖脱氢酶(GDH)并且辅因子是D-葡萄糖时，特别好地进行所述反应。优选地，所述反应在30℃与90℃之间，更优选地在40℃与70℃之间的温度下进行。最优选地，所述反应在约50℃的温度下进行。
在这些条件下进行反应是特别有利的，因为还原的对映选择性增强。另外，所述反应在温和的条件下进行，从而产生较少的副产物。所述反应提供了一种环境友好且可放大的将酮还原为醇的方法，因为所述反应是在水性介质中进行的。
2.3.式(II)的化合物的合成
在一个实施例中，所述方法包括以下步骤：
-用氧保护基团P2反应保护式(C5)的化合物的醇以形成式(C8)的化合物，
-用乙基将式(C8)的化合物上的受保护的醇烷基化以获得式(C9)的化合物，
-去除氮保护基团P1以获得式(II)的化合物或其盐，以及
-使另外的式(II)的化合物或其盐反应以获得式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本发明提供了如下方案12中所概述的一种用于制备式(C9)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使式(C5)的化合物的醇与氧保护基团P2反应以获得式(C8)的化合物，
(ii)使式(C8)的化合物的受保护的醇与乙基化试剂反应；
以获得式(C9)的化合物，
Figure BDA0002891675150000221
方案12
其中R是C1-C6烷基，优选地甲基；
其中P1是氮保护基团。优选地，氮保护基团P1选自由以下组成的组：叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bz)、苄氧羰基(Cbz)和烯丙氧羰基(Alloc)。最优选地，所述氮保护基团是苄氧羰基(Cbz)；
其中P2是氧保护基团。优选地，氧保护基团P2是选自例如但不限于由以下组成的组的甲硅烷基：叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。最优选地，P2是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)。
使用与如上针对(S)-(C5)到(S)-(C8)的转化所述相同的条件(参见第1.3节)，在溶剂中，在碱的存在下，用氧保护基团P2保护式(C5)的化合物的醇基团以获得式(C8)的第一中间体。特别地，当氧保护基团P2是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)，碱是咪唑时，在甲苯和庚烷的混合物中，特别好地进行对式(C5)的化合物的保护以获得式(C8)的第一中间体。
然后裂解式(C8)的化合物上的氧保护基团P2，并且使用与如上所述获得式(S)-(C9)的中间体的条件相同的条件(参见第1.3节)，使所得的醇与乙基化试剂反应以获得式(C9)的中间体。特别地，在4℃至5℃之间的温度下，在乙腈中，用TESOTf、Et3SiH和2,4,6-三甲基-1,3,5-三氧杂环己烷有利地进行乙基对氧保护基团P2的原位裂解和取代以获得式(C9)的中间体。在这些条件下进行醇基团的乙基化是特别有利的，因为它提供了避免任何危险化学品(诸如WO 2015/009616中使用的氢化钠(NaH))而不影响转化产率的可放大的方法。
在另一个实施例中，裂解掉式(C9)的化合物上的氮保护基团P1，然后进行手性拆分以获得式(II)的化合物或其盐。氧保护基团P1的去除可以在标准反应条件下进行，如上文第1.3节((S)-C9至(II))中所述。可以例如根据WO 2015/009616(例如，中间体2-13，第96-97页)进行手性拆分。式(II)的化合物可以以如上所述的盐形式(例如，马来酸盐)存在。
3.式(III)的化合物的合成：(C12)->(C13)->(III).
3.1.式(C13)的化合物的合成
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备式(C13)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：在醛源的存在下，使式(C12)的化合物与格氏试剂或与路易斯酸反应以获得式(C13)的化合物，如方案13中所概述的。
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备式(C13)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：在醛源的存在下，使式(C12)的化合物与格氏试剂以获得式(C13)的化合物，如方案13中所概述的，参见下文。
Figure BDA0002891675150000241
方案13
其中P3是氮保护基团，选自由以下组成的组：叔丁氧羰基(Boc)、甲苯磺酰基(Tosyl)和三氟甲磺酰基。优选地，氮保护基团P3是叔丁氧羰基(Boc)。
如以上方案13中所述的式(C12)的中间体化合物可以根据WO 2014/143638(实施例2)中所披露的方法制备。
如方案13中所概述的反应可以在格氏试剂的存在下或用路易斯酸进行。用于进行如方案13所概述的反应的格氏试剂可以选自由以下组成的组：MeMgBr、MeMgCl、MeMgl、EtMgBr、EtMgCl、EtMgl、iPrMgCl、iPrMgBr、iPrMgl或其混合物。优选地，所述格氏试剂选自MeMgBr和MeMgCl。可用于进行如方案13所概述的反应的路易斯酸可以选自由以下组成的组：MgCl2、MgBr2、MgI2或其混合物。
任选地，如方案13中所述的反应可以在碱的存在下进行。所述碱可以是技术人员将基于通用教科书选择的任何合适的碱。所述碱可以例如但不限于选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或其混合物。优选地，所述碱是三乙胺、DBU或其混合物。
用于进行所述反应的醛源可以选自由以下组成的组：甲醛、多聚甲醛、乌洛托品和2,4,6-三甲基-1,3,5-三氧杂环己烷。优选地，所述醛源是多聚甲醛。
可用于所述反应的合适溶剂是例如但不限于1,4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、乙醚或其混合物。
当格氏试剂是MeMgBr，醛源是多聚甲醛并且氧保护基团P2是叔丁氧羰基时，有利地进行式(C13)的化合物的合成。在另一个实施例中，当路易斯酸是MgCl2，醛源是多聚甲醛，并且氧保护基团P2是叔丁氧羰基时，也有利地进行式(C13)的化合物的合成。所述反应最佳地在室温至回流之间的温度下进行。为了获得良好的产率，所述温度可能需要高于室温。特别地，当使用反应性格氏试剂时，所述温度可能需要在-30℃至回流之间。所述回流温度优选地在约60℃至约80℃，最优选地在约65℃至约75℃。在这些条件下进行反应是特别有利的，因为所述反应提供了100％区域选择性，因此使本发明的步骤尤其适合于大规模制造。
在一个实施例中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以通过包括以下步骤的方法来制备：在醛源的存在下使式(C12)的化合物与格氏试剂反应以获得式(C13)的化合物，如方案13中所概述的，并且使式(C13)的化合物进一步反应以获得式(I)的化合物或其盐。
3.2.式(C13)的化合物
在另一个实施例中，本发明提供了用于合成式(III)的化合物或其盐的有用的中间体，式(C13)的化合物，
Figure BDA0002891675150000251
(C13)，
其中P3是如上文第3.1节所定义的氮保护基团。
在另一个实施例中，本发明提供了式(C13)的化合物用于制备式(III)的化合物或其盐的用途。
在另一个实施例中，本发明提供了式(C13)的化合物用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途。
3.3.式(III)的化合物或其盐的合成
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备式(III)的化合物或其盐的方法，所述方法包括在甲基化试剂的存在下使式(C13)的化合物与无机碱反应以获得式(III)的化合物或其盐，如方案14中所概述的。
Figure BDA0002891675150000261
方案14
其中P3是如上文第3.1节所定义的氮保护基团。
用于进行反应的无机碱是可以衍生出盐的无机碱，包括例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。优选地，所述无机碱是碱金属碱。合适的碱的实例是例如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或其混合物。优选地，所述碱是碳酸钾(K2CO3)。
可用于将醇转化为甲氧基的甲基化试剂可以是技术人员将基于通用教科书选择的任何甲基化剂。合适的甲基化试剂的实例是碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯(MeOTf)、4-甲基磺酰基甲苯、苯磺酸甲酯及其混合物。优选地，碘甲烷、苯磺酸甲酯和硫酸二甲酯。优选地，所述甲基化试剂是硫酸二甲酯。
可用于反应的合适的溶剂是例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、乙腈或其混合物。优选地，所述溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)。
当所述甲基化试剂是硫酸二甲酯并且所述碱是碱基(诸如碳酸钾)时，有利地进行如方案14中所述的式(III)的化合物或其盐的合成。特别地，所述反应在约15℃至约35℃的温度下良好地进行。优选地，从约20℃至约25℃。
在一个实施例中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以通过包括以下步骤的方法制备：在烷基化试剂存在下使式(C13)的化合物与碱反应来制备式(III)的化合物或其盐，如方案14中所概述的。
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备本文所披露的式(III)的化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)如第3.1节所述制备式(C13)的化合物；以及
(ii)如第3.3节所述，使式(C13)的化合物进一步反应；
以获得所述式(III)的化合物或其盐。
4.式(I)的化合物的合成＝(II)+(III)：
4.1.式(C15)的化合物的合成
在一个实施例中，用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法包括：任选地在添加剂的存在下，在氢气压力下，在溶剂中的铱催化剂的存在下，使式(II)的化合物或其盐与式(III)的化合物或其盐反应以获得式(C15)的化合物或其盐，如在下文方案15中所述，
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备式(C15)的化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：任选地在添加剂的存在下，在氢气压力下，在铱催化剂的存在下，使式(II)的化合物或其盐与式(III)的化合物或其盐反应以提供式(C15)的化合物或其盐，如下文方案15中所概述的。
Figure BDA0002891675150000271
方案15
其中P3是如上文第3.1节所定义的氮保护基团；以及
其中R是C1-C6烷基，优选地R是甲基。
用于进行反应的催化剂可以例如选自由以下组成的组：[Ru(Triphos)(CO)H2]、[Ru(S)-BINAP(对伞花烃)Cl]Cl、[Ru(CO)ClH(PPh3)3]、[Ru(R)-BINAP(苯)Cl]Cl、Ir(CO)2acac、Ir(COD)Cl、Ir(CO)3和IrCl3,xH2O。优选地，所述催化剂是选自由以下组成的组的铱催化剂：Ir(CO)2acac、Ir(COD)Cl、Ir(CO)3和IrCl3,xH2O。所述催化剂可以以从约0.05mol％至约10.0mol％的范围存在。优选地，所述催化剂以从0.1mol％至约5.0mol％的范围存在。用于所述反应的合适溶剂是例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、碳酸二乙酯、DMSO、乙腈、四氢呋喃或其混合物。
所述添加剂可以是配体、碱、酸或其混合物。所述添加剂可以选自例如但不限于由以下组成的组：四丁基碘化铵(TBAI)、((氧基二-2,1-亚苯基)双(二苯基膦))(DPEPhos)、三乙胺(Et3N)、三氟甲磺酸钠(NaOTf)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三(4-氟苯基)膦((4-F-C6H4)3P)、乙酸、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)或其混合物。
当在氢气压力下在作为溶剂的乙醇中存在0.1mol％的Ir(CO)2acac催化剂时，如方案15中所述的反应特别好地进行。特别地，所述反应在约室温至回流的范围的温度下良好地进行。优选地，所述温度在从约60℃至约100℃的范围内。典型地，所述温度是约80℃。所述反应最佳地在氢的存在下进行。在反应中氢气的压力可以在从约1巴至约30巴的范围内，优选地在约2.5巴至约20巴之间。在这些条件下进行反应是特别有利的，因为与WO2015/009616(中间体4-3，第127-128页)中所述的式(C15)的化合物的制备相比，所述反应是高效的并且副产物形成量减少。
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备式(C15)的化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：使式(II)的化合物或其盐与式(III)的化合物或其盐反应，如方案15所述，以制备式(C15)的化合物或其盐，其中首先将式(III)的化合物上的醛基还原为相应的醇以获得式(IIIa)的中间体化合物或其盐，
Figure BDA0002891675150000291
方案16
其中P3是如上文第3.1节所定义的氮保护基团；以及
其中R是C1-C6烷基，优选地R是甲基。
然后任选地在添加剂存在下，在氢气气氛中，在溶剂中的铱催化剂的存在下，使式(IIIa)的化合物或其盐与式(II)的化合物或其盐反应，如上文第4.1节所述。
在另一个实施例中，本发明提供了将式(III)的化合物或其盐上的醛基原位还原为相应的醇以获得式(IIIa)的化合物或其盐。然后任选地在添加剂的存在下，在氢气压力下，在溶剂中的铱催化剂的存在下，使式(IIIa)的化合物或其盐与式(II)的化合物或其盐反应，如上文第4.1节所述。
4.2.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
在另一个实施例中，本发明提供了如第4.1节所定义的方法，其中使式(C15)的化合物或其盐在水解条件下进一步反应以获得式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
术语“水解条件”是指对式-CO2R的酯基的水解，其中R是C1-C6烷基，诸如甲基，以形成式-CO2H的羧酸。酯基可以例如在碱性条件下(例如使用碱金属碱，诸如NaOH、LiOH或KOH)或在酸性条件下(例如使用无机酸，诸如HCI、H2SO4、HBr、H3PO4)水解以提供羧酸。
在一个实施例中，使式(C15)的化合物或其盐在水解条件下反应以获得相应的羧酸，如方案1中所概述的。例如，使用如WO 2015/009616(实例26，第174页)中所述的水解条件。
下文描述了制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的某些变体或可替代方法。例如，所述方法包括以下步骤：
(i)如第1.1节所披露的，制备式(S)-(C4)的化合物；
(ii)如第1.2节所披露的，通过在还原酶的条件下使式(S)-(C4)的化合物反应来制备式(S)-(C5)的化合物；
(iii)如第3.2节所披露的，制备式(C13)的化合物；
(iv)如第3.3节所披露的，制备式(III)的化合物或其盐；
(v)如第4.1节所披露的，使式(II)的化合物或其盐与式(III)的化合物或其盐反应以获得式(C15)的化合物或其盐；以及
(vi)在水解条件下使式(C15)的化合物或其盐反应以获得式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本发明还提供了一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，如下文所述。例如，所述方法包括以下步骤：
(i)如第1.2节所披露的，通过在还原酶的条件下使式(S)-(C4)的化合物反应来制备式(S)-(C5)的化合物；
(ii)如第3.2节所披露的，制备式(C13)的化合物；以及
(iii)如第4.1节所披露的，使式(II)的化合物或其盐与式(III)的化合物或其盐反应。
在另一个实施例中，本发明还提供了一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)如第2.2节所披露的，通过使用酶催化的步骤使式(C4)的化合物反应来制备式(C5)的化合物；
(ii)如第3.2节所披露的，制备式(C13)的化合物；
(iii)如第3.3节所披露的，制备式(III)的化合物或其盐；
(iv)如第4.1节所披露的，使式(II)的化合物或其盐与式(III)的化合物或其盐反应以获得式(C15)的化合物或其盐；以及
(v)在水解条件下使式(C15)的化合物或其盐反应以获得式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本发明还提供了一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)如第2.2节所披露的，通过在还原酶的条件下使式(C4)的化合物反应来制备式(C5)的化合物；
(ii)如第3.2节所披露的，制备式(C13)的化合物；以及
(iii)如第4.1节所披露的，使式(II)的化合物或其盐与式(III)的化合物或其盐反应。
在又另一个实施例中，本发明涉及一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括根据第4.2节所述的方法，并且将获得的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂混合。
如上所述制备的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以任选地通过从合适的溶剂中重结晶来进一步纯化，并且可以任选地进行研磨或筛分以便获得最终的药物活性成分。
一旦获得药学上的活性成分式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(如上所述)，就可以将其与药学上可接受的赋形剂混合。这可以通过混合、制粒、压制等来实现。这样，可以制备药物组合物并且可以将其用于制备最终剂型，诸如片剂或胶囊剂，或任何其他合适的药物组合物。
定义
如本文所用的术语“催化剂”是指催化量的化学剂，所述化学剂通过降低化学反应的活化能来提高化学反应的速率。催化剂可以是非均相催化剂或均相催化剂。术语“非均相催化剂”是指负载在载体上的催化剂，典型地但不一定是由无机材料(例如，多孔材料，诸如碳、硅和/或氧化铝)构成的基材。术语“均相催化剂”是指不负载在载体上的催化剂。
术语“一锅”或“一锅法”是指在一系列(例如连续)反应中，例如两个或更多个连续反应，每种反应产物在不分离和纯化的情况下提供给下一反应。本文所定义的一锅法不仅涵盖在单个反应容器中进行的一系列(即连续)反应，而且还包括在不分离和纯化的情况下在多个反应容器中进行的一系列(即连续)反应(例如，通过将反应混合物从一个容器转移到另一个容器)。优选地，一锅法在单个反应容器中进行。
术语“配体”意指可以与过渡金属形成络合物的任何化合物(非手性或手性的)。术语“手性的”是指在其镜像配偶体上具有非重叠性特性的分子，而术语“非手性的”是指在其镜像配偶体上是可重叠的分子。
本文的术语“量”是指化合物的重量或化合物的摩尔量。
可以存在术语“保护基团”，并且应当保护所关注的官能团免于不需要的次级反应，诸如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解和类似的反应。保护基团的特征在于它们本身易于(即在没有或有非常有限的不需要的次级反应的情况下)典型地通过溶剂分解、还原、光解或还通过酶活性(例如在类似于生理条件的条件下)去除，并且它们不存在于最终产品中。专业人员知道或可以容易地确定哪种保护基团适合于上文和下文提到的反应。优选地，如果在一个提到的中间体中存在两个或更多个保护基团，它们的选择使得如果需要去除一个保护基团，则这可以选择性地完成，例如使用在不同条件下可裂解的(例如，一类通过温和水解，另一类通过在较困难的条件下水解；一类在酸的存在下水解，另一类在碱的存在下水解；或一类通过还原裂解(例如通过催化氢化)，另一类通过水解等)两种或更多种不同保护基团。合适的氮保护基团常规地用于肽化学中，并且描述于例如以下的标准参考著作的相关章节中：诸如J.F.W.McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry[有机化学中的保护基团]”,Plenum Press[普莱纽姆出版社],伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的格林氏保护基团]”,第四版,纽约硅谷2007；“肽”；第3卷,Academic Press[学术出版社],伦敦和纽约1981以及“Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]”,Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg Thieme Verlag[乔治蒂姆出版社],斯图加特1974。
术语“氧保护基团”通常包含能够可逆地保护氧官能度的任何基团。羟基保护基团可以例如选自包含以下(尤其是由以下组成)的组：甲硅烷基保护基团，尤其是二芳基烷基-甲硅烷基，诸如二苯基-叔丁基甲硅烷基或更优选地三烷基甲硅烷基，诸如叔丁基二甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基；酰基，例如烷酰基，诸如乙酰基；苯甲酰基；烷氧羰基，诸如四丁氧羰基(Boc)，或芳基烷氧羰基，诸如苄氧羰基；四氢吡喃基；未经取代的或经取代的芳基烷基，诸如苄基或对甲氧基苄基和甲氧基甲基。示例性羟基保护基团是乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、2-氯乙酰基、苯甲酰基；甲酸酯衍生物，诸如苯氧基羰基、叔丁氧基羰基乙氧羰基、乙烯氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基和苄氧羰基；烷基醚形成基团，诸如甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、叔丁基、三苯基甲基、苄基、二苯基甲基、烯丙基；甲硅烷基醚形成基团，诸如三烷基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、异丙基二烷基甲硅烷基、烷基二异丙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二烷基-甲硅烷基；和氨基甲酸酯，诸如N-苯基氨基甲酸酯或N-咪唑基氨基甲酸酯。特别地，羟基保护基团是根据式SiR7R8R9的甲硅烷基，其中R7、R8和R9彼此独立地是烷基或芳基。R7、R8和R9的实例是甲基、乙基、异丙基、叔丁基和苯基。特别地，R7、R8和R9是乙基或甲基。
术语“氮保护基团”通常包含：C1-C6-烷基，优选地C1-C4-烷基，更优选地C1-C2-烷基，(例如，乙酰基、烯丙基、叔丁基)最优选地C1-烷基，其被三烷基甲硅烷基-C1-C7-烷氧基(例如，三甲基甲硅烷基乙氧基)单、二或三取代；芳基，优选地苯基；或杂环基团(例如苄基、异丙苯基、二苯甲基、吡咯烷基、三苯甲基、吡咯烷基甲基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲基苯)，其中芳基环或杂环基团是未经取代的或被一个或多个(例如两个或三个)残基取代，所述残基例如选自由以下组成的组：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基、和CF3；芳基-C1-C2-烷氧羰基(优选地，苯基-C1-C2-烷氧羰基(例如苄氧羰基(Cbz)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰基氧基甲基(POM)；C1-C10-烯氧基羰基；C1-C6烷基羰基(例如，乙酰基或新戊酰基)；C6-C10-芳基羰基；C1-C6-烷氧羰基(例如叔丁氧基羰基(Boc)、甲基羰基、三氯乙氧羰基(Troc)、新戊酰基(Piv)、烯丙氧羰基)；C6-C10-芳基C1-C6-烷氧羰基(例如9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc))；烯丙基或肉桂基；磺酰基或次磺酰基；琥珀酰亚胺基、甲硅烷基(例如三芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基(TES)、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)。
如本文所用，术语“C1-C12烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，所述基团不含有不饱和度、具有从1至12个碳原子、并且通过单键附接到分子的其余部分。术语“C1-C6烷基”应相应地进行解释。C1-C12烷基的实例包括但不限于乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)。
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”是指溴、氯、氟或碘。
如本文所用，术语“约”旨在提供数字范围端点的灵活性，条件是给定值可以“略高于”或“略低于”端点，以解释在不同仪器、样品和样品制剂之间进行的测量中可见的差异。所述术语通常意指在给定值或范围的10％以内，优选5％以内，并且更优选1％以内。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“室温”或“环境温度”意指从15℃至30℃，诸如从20℃至30℃，特别地诸如从20℃至25℃的温度。除非另有说明，否则如本文所用的术语“内部温度”意指在其中进行反应的反应器容器的内部测量的温度。此类温度以摄氏度表示。除非另有说明，否则如本文所用的术语“夹套温度”意指在其中进行反应的反应器容器的夹套内部测量的温度。
术语“立体异构体”意指具有至少一个不对称碳的单个有机分子的绝对构型中的一种。另外，如本文所用，所述术语是指针对本发明内容的给定化合物可以存在的各种立体异构构型中的任一种并且包括几何异构体。应理解，取代基可以附接在碳原子的手性中心处。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是彼此为不能重叠镜像的一对立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是“外消旋”混合物。所述术语用于在适当时指定外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个非对称原子，但其彼此非镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯对映异构体时，各手性碳处的立体化学可以通过R或S来说明。未知绝对构型的拆分化合物可以取决于其使波长为钠D线的平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)来指定(+)或(-)。本文描述的某些化合物含有一个或多个非对称中心或轴，并且因此可以生成对映异构体、非对映异构体、以及可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。本发明意在包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式以及中间体混合物。
在本申请的式中，在C-sp3上的术语
Figure BDA0002891675150000351
指示绝对立体化学，(R)或者(S)。
在本申请的式中，在C-sp3上的术语
Figure BDA0002891675150000352
指示绝对立体化学，(R)或者(S)。
术语“拆分”是指分子的一种立体异构体的分离或浓缩或耗尽。
术语“种子”可以用作名词来描述与感兴趣的反应的最终化合物相同式的结晶化合物的一种或多种晶体。术语“种子”还可以用作动词以描述以下行为：将所述结晶化合物的所述一种或多种晶体引入环境(包括但不限于例如溶液、混合物、悬浮液或分散体)中，从而导致形成更多最终化合物的晶体。
术语“药学上可接受的盐”或“其盐”是指可以例如作为酸加成盐形成，优选与有机酸或无机酸形成。出于分离或纯化的目的，还可以使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅采用药学上可接受的盐或游离化合物(在适用于药物制剂形式的情况下)，并且因此这些是优选的。如本发明中所述的式(I)的化合物和中间体的盐优选地是药学上可接受的盐；形成药学上可接受的盐的合适的抗衡离子是本领域已知的。术语“药学上可接受的”是指适合用于与人类和动物的组织接触而不产生过度毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、和/或剂型。
如本文所用的术语“添加剂”是指可以增强反应的反应性的碱、酸、配体或任何其他化学物质。
如在本说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一个/一种”和“所述(the)”包括复数指代物，除非内容另有明确指示。
类似地，“包含”、“包括”(“comprise”、“comprises”、“comprising”、“include”、“includes”和“including”)可互换使用地并且不旨在限制。
缩写
δ 化学位移
(4-F-C6H4)3P 三(4-氟苯基)膦
(Boc)2O 碳酸二叔丁酯
(R)-(+)-MeO-BIPHEP) (R)-(+)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双(二苯基膦)
(R)-segphos (R)-(+)-5,5'-双(二苯基膦基)-4,4'-二-1,3-苯并二茂
(R,R)-Ph-BPE (+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二苯基膦基)乙烷
(S)-BINAP (S)-(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)
(S)-SDP (S)-(-)-7,7'-双(二苯基膦基)-2,2',3,3'-四氢-1,1'-螺联茚
(S)-Tol-BINAP (R)-(+)-2,2'-双(二-对甲苯基膦基)-1,1'-联萘
(S)-XylBINAP 1,1'-联二萘-2,2'-二基双[双(3,5-二甲基苯基)膦]
(S,S)-Et-DUPHOS (+)-1,2-双[(2S,5S)-2,5-二乙基膦基]苯
(S,S)-iPr-DUPHOS (+)-1,2-双[(2S,5S)-2,5-二异丙基膦基]苯
(S,S)-Me-DUPHOS (+)-1,2-双[(2S,5S)-2,5-二甲基膦基]苯
(S,S)-Me-Ferrocelane 1,1'-双[(2S,5S)-2,5-二甲基膦基]二茂铁
[Rh(COD)Cl]2 氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体
[Rh(COD)OMe]2 甲氧基(环辛二烯)铑(I)二聚体
[Rh(MeCN)2(COD)]BF4 双(1,5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐
[Rh(OH)((S)-BINAP)]2 羟基[-(S)-BINAP]-铑(I)二聚体
[RhCl(S)-BINAP]2 氯[-(S)-BINAP]-铑(I)二聚体
1H-NMR 质子核磁共振
9-BBN 9-硼杂双环(3.3.1)壬基
acac 乙酰丙酮
alloc 烯丙氧羰基
Boc/Boc2O 叔丁氧羰基/二碳酸二叔丁酯
Br/d/m/t/s/q 宽峰/双峰/多重峰/三重峰/单峰/四重峰
Bz/Cbz 苄基/氯甲酸苄酯
CDCl3 氘化氯仿
COD 环辛二烯
CPME 环戊基甲基醚
DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DEM 二乙氧基甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO/DMSO-d6 二甲基亚砜/氘代二甲基亚砜
DPEPhos 氧基二-2,1-亚苯基)双(二苯基膦
EDTA-4Na·2H2O 四钠二水合物
ee 对映异构体过量
eq 当量
Et3N 三乙胺
Et3SiH 三乙基硅烷
FAD 黄素腺嘌呤二核苷酸
g/mg 克/毫克
GC 气相色谱法
GDH 葡萄糖脱氢酶
H2 二氢
HCl/HF 氯化氢/氟化氢
HEPES 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC 高效液相色谱法
HRMS 高分辨率质谱
Hz/MHz 赫兹/兆赫兹
IT/JT 内部温度(摄氏度)/夹套温度(摄氏度)
J 偶联常数
K2CO3 碳酸钾
KRED 酮还原酶
LCMS 液相色谱-质谱法
M 摩尔
MCC 微晶纤维素
mL/L 毫升/升
Mol/mmol 摩尔/毫摩尔
MOPS 3-(N-吗啉代)丙磺酸
MTBE 甲基叔丁基醚
N 正
Na2HPO4 磷酸氢二钠
NAD 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
NADP 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOTf 三氟甲磺酸钠
nbd 降冰片二烯
NBS/NCS N-溴琥珀酰亚胺/N-氯琥珀酰亚胺
NH4Cl/NaCl 氯化铵/氯化钠
NHC-Pd(II) N-杂环卡宾-钯(II)
PBS 磷酸盐缓冲盐水
Pd(O2CCF3)2 三氟乙酸钯(II)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd/C 钯碳
PIPES 哌嗪-N,N'-双(2-乙磺酸
ppm 百万分率
PTS 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯
Rh(acac)(C2H4)2 乙酰丙酮双(乙烯)铑(I)
Rh(acac)(COD) (乙酰丙酮基)(1,5-环辛二烯)铑(I)
Rh(COD)BF4 双(1,5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐
Rh(nbd)2BF4 双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐
RPM 转数/分钟
TBAI 四丁基碘化铵
TBDPS 叔丁基二苯基甲硅烷基
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TES/TESOTf 三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯/三乙基甲硅烷基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TIPS 三异丙基甲硅烷基
TMS 三甲基甲硅烷基
Tosyl 甲苯磺酰基
TPGS 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯
TRIS 2-氨基-2-(羟基甲基)丙烷-1,3-二醇
v/v 体积比体积
Wt％ 重量百分比
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
XRPD X射线衍射图
实例
以下实例仅说明本发明，并且它们不应被视为以任何方式限制本发明的范围，因为根据本发明以及随附的权利要求，这些实例及其其他等同物对本领域技术人员而言将变得显而易见。
合成
技术人员将理解，上文详述的一般合成路线显示了根据需要转化起始材料的常见反应。当不提供具体的反应时，技术人员将知道此类反应是本领域技术人员熟知的，并且认为适当的条件在本领域技术人员的公知常识范围内。起始材料是可商购的化合物或是已知化合物，并且可以通过有机化学领域中描述的程序来制备。
以本领域技术人员理解的常规方式，可以将呈游离形式的如本文所述的化合物转化为盐形式，并且反之亦然。呈游离形式或盐形式的化合物可以以含有用于结晶的溶剂的水合物或溶剂化物的形式获得。本文所述的化合物可以从反应混合物中回收并且以常规方式纯化。异构体(诸如立体异构体)可以以常规方式获得，例如通过从相应的不对称取代例如光学活性的起始材料进行分步结晶或不对称合成。适当时，可以使用常规技术(诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏、和色谱法)分离和纯化优选实施例的各种起始材料、中间体、和化合物。除非另外说明。盐可以通过已知的成盐程序由化合物制备。
可以例如使用以下和实例中描述的反应和技术制备本文所述的化合物。反应可以在适于所用试剂和材料并且适合于进行转化的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员应当理解，分子上存在的官能团应与所提出的转化一致。有时这将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定的过程方案而不是另一种，以便获得本发明所希望的化合物。
本领域技术人员应当理解，所述反应首先以小规模进行，以便在可扩大之前评估起始材料是否能够以高产率和高纯度反应。使用“接种”技术，将在自发结晶的此类小规模反应过程中获得的所希望的化合物用于增强最新的反应。在下文中，如果需要，将按重量计大约1％或更少的接种晶体添加到反应混合物中，以更快地生成所希望的产物的自发结晶。
测量方法
-质子-NMR：在Bruker 400Mhz分光光度计上进行测量。将化学位移(δ值)以低场ppm报告，并且光谱分裂模式被指定为单信号(s)、双信号(d)、三重信号(t)、四重信号(q)、五重信号(quint)、多重信号、未解析的或重叠的信号(m)、宽信号(br)。氘代溶剂在括号中给出。
-HPLC：在具有高压混合的Agilent 1200HPLC(柱：Waters XBridge BEH C18)和Agilent 1290UHPLC(柱：Water Acquity BEH C18)上进行测量
1.C4 CPD方法：带有高压混合的Agilent 1200HPLC
溶剂：流动相A：在水中的10mM乙酸铵，和流动相B：乙腈。
此方法仅用于式(C4)的化合物。
2.1601方法：Agilent 1290UHPLC
溶剂：流动相A：在水/乙腈95/5(v/v)中的0.05％TFA，和流动相B：在水/ACN 5/95(v/v)中的0.05％TFA
-HRMS：Waters ACQUITY UPLC/SYNAPT HDMS QTOF系统。
-LCMS：Waters ACQUITY UPLC/SYNAPT HDMS QTOF系统或Agilent 1290Infinity/MSD LC/MS系统。
-XRPD：在Bruker
Figure BDA0002891675150000422
上进行测量。本领域普通技术人员应理解，可以获得X射线衍射图，其具有取决于所采用的测量条件的测量误差。特别地，通常已知X射线衍射图中的强度可以取决于所采用的测量条件而波动。应进一步理解，相对强度也可以取决于实验条件而变化，因此，不应考虑强度的确切顺序。另外，常规X射线衍射图的衍射角的测量误差通常为约5％或更小，并且应当考虑与上述衍射角有关的这种测量误差程度。因此，应当理解本发明的晶体形式不限于提供与本文所披露的附图中描绘的X射线衍射图完全相同的X射线衍射图的晶体形式。提供与附图中所披露的X射线衍射图基本相同的X射线衍射图的任何晶体形式都落入本发明的范围内。确定X射线衍射图的实质特征的能力在本领域普通技术人员的能力范围内。
实例1：根据以下顺序合成2-[4-(甲氧羰基)苯基]-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(C4)：
Figure BDA0002891675150000421
步骤1：2-[4-(甲氧羰基)苯基]-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(C3，其中P1＝Cbz并且R＝甲基)的合成
将iPrMgCl(2N THF，109.96g，54.98mL，2.0当量)装入反应器中。在15℃-25℃下添加双[2-(N,N-二甲基氨基乙基)]醚(2.5当量，22.03g，137.46mmol)在THF(24mL)中的溶液。将混合物搅拌1小时。在15℃-25℃下，缓慢添加C1(20.17g，76.98mmol，1.4当量)在THF(102mL)中的溶液。将混合物加热至25℃-30℃，搅拌超过1小时，并且通过HPLC检查。将混合物冷却至-30℃。添加C2(4-碘苯甲酸甲酯，6.0g，54.98mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液，然后添加氯甲酸苄酯(1.15当量，10.79g，63.23mmol)在THF(36mL)中的溶液。将混合物搅拌2小时，并且用AcOH(6.60g，109.96mmol，2当量)淬灭。添加乙酸异丙酯(60mL)。添加氯化氢(15％，90g)以调节pH＝1-2。将有机层分离，并且用盐水(15％，100g)洗涤，并且浓缩。添加乙酸异丙酯(160mL)并且浓缩以除去THF。将粗产物在乙酸异丙酯(114mL)和正庚烷(120mL)中重结晶。将产物在60℃下干燥以提供呈浅黄色固体的C3(16.0g，79.65％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝8.11(dd,J＝8.39,1.01Hz,1H),7.91(d,J＝8.39Hz,2H),7.33-7.37(m,6H),5.82(d,J＝7.20Hz,1H),5.20-5.35(m,3H),3.83(s,3H),3.41(br.s,1H),3.31(dd,J＝16.64,7.52Hz,1H),2.66(br.d,J＝16.55Hz,1H)。
步骤2：2-[4-(甲氧羰基)苯基]-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(C4，其中P1＝Cbz并且R＝甲基)的合成
将C3(25g，68.42mmol，1.0当量)在AcOH(200mL)中的溶液加热至50℃-60℃以形成澄清溶液。然后将溶液冷却至35℃。分批添加锌粉(13.42g，205.26mmol，3.0当量)同时将内部温度保持在35℃-40℃。添加后，将混合物搅拌超过8小时，并且通过HPLC检查。添加THF(250mL)。将混合物冷却至25℃，过滤，并且将滤饼用THF(125体积)洗涤。将滤液浓缩至干。添加异丙醇(375mL)。将溶液冷却至0℃-5℃。添加在水(200mL)中的EDTA-4Na·2H2O(40g)。将混合物用30％氢氧化钠溶液中和至pH＝9-10，并且搅拌2小时。将有机层收集，并且用盐水(15％，250g)洗涤，并且浓缩至约50mL。添加MTBE(100mL)，并且浓缩至约50mL。添加MTBE(80mL)，然后逐滴添加正庚烷(20mL)。然后将混合物逐渐冷却至0℃。将混合物过滤并且将滤饼干燥以得到呈浅黄色固体的C4(20.11g，80.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.99(d,J＝8.31Hz,2H),7.27-7.39(m,7H),5.83(br.s,1H),5.14-5.28(m,2H),4.20-4.42(m,1H),3.92(s,3H),3.12-3.33(m,1H),2.84-3.04(m,2H),2.46-2.65(m,1H),2.23-2.45(m,1H)。
实例2：(4S)-4-羟基-2-(4-(甲氧羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(C5，其中P1＝Cbz 并且R＝甲基)的合成
Figure BDA0002891675150000441
用磷酸氢二钠十二水合物(22.2g)、磷酸二氢钠二水合物(6.2g)和纯化水(999g)制备0.1M pH＝7.0PBS。向配备有pH计的反应器中添加0.1M pH＝7.0PBS(499g)、D-葡萄糖(40.2g，233.14mmol，2.0当量)、NADP(酶工程公司(EnzymeWorks)，0.72g)、GDH(酶工程公司，0.41g)和KRED-EW124(酶工程公司，2.05g)，然后添加C4(41g，111.60mmol，1.0当量)在DMSO(102.5mL)中的乳液。将混合物加热至JT≤45℃，IT 41±3℃，并且在IT 41±3℃下搅拌≥16h，同时通过添加1M氢氧化钠溶液控制pH 6.9-7.2。装入在0.1M pH＝7.0PBS(11g)中的NADP(0.29g)、GDH(0.16g)和KRED-EW124(0.82g，#中国酶工程公司)的混合物，并且在IT41℃±3℃下搅拌≥20小时。通过HPLC检测反应。将反应过滤以得到白色湿滤饼。向配备有锚式搅拌器的1.0L Radleys反应器中装入粗C5湿滤饼(80g)和乙腈(500mL)。搅拌混合物以形成浅黄色悬浮液(700RPM)。将悬浮液加热至IT＝70℃±5℃，并且搅拌4小时，并且然后冷却至IT＝25℃±5℃。将悬浮液过滤并且将滤饼用乙腈(75mL)洗涤。向配备有锚式搅拌器的干净的500mL Radleys反应器中装入所得的母液。将母液浓缩至约95g，用三部分的甲苯(105g)进行溶剂交换至95g残余物。装入甲苯(170g)并且通过GC(乙腈/(甲苯+乙腈)≤1.2％)检查反应。将悬浮液加热至IT＝80℃±5℃，保持1小时，冷却至IT＝45℃±3℃，并且调节搅动速度至低模式。进行接种和老化2小时、在0.5小时内装入正庚烷(10.2g)并且老化1小时、经1.5小时装入正庚烷(34g)并且老化0.5小时的顺序操作。将混合物经7小时冷却至10℃±3℃，并且在10℃±3℃下保持2小时。将混合物过滤，并且将滤饼用甲苯(50mL)和正庚烷(10mL)的冷混合溶剂洗涤以得到C5的浅黄色溶液(330g，反式/顺式＝90/10，测定6.8％，产率52％)。将母液精简地用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3,两种异构体的混合物，次要异构体的数据示出于括号中):δ(ppm)＝7.99(d,J＝8.44Hz,2H)[7.92(d,J＝8.44Hz,0.04H)],7.23-7.39(m,7H)[7.10-7.18(m,0.21H)],5.69(br.s,1H)[5.40-5.42(m,0.11H)],5.19(s,2H)[5.14(s,0.23H)],4.26(br.d,J＝13.33Hz,1H)[4.18-4.20(m,0.13H)],3.91(s,3H)[3.90(s,0.4H)],3.67-3.79(m,1H)[3.38-3.45(m,0.11H)],2.83(td,J＝13.51,2.81Hz,1H),2.64(br.d,J＝13.33Hz,1H)[2.41-2.47(m,0.12H)],1.81-1.91(m,2H)[2.17-2.22(m,0.12H)],1.72-1.77(m,1H),1.45-1.56(m,1H)。HRMS：针对C21H24NO5(M+H)的计算值：370.1654m，实测值370.1662。
实例3：根据以下顺序合成4-[(2S,4S)-4-乙氧基哌啶-2-基]苯甲酸甲酯(式(II) 的化合物)：
Figure BDA0002891675150000451
步骤1：(4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-(甲氧羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(C8，其中P1＝Cbz，P2＝TBS并且R＝甲基)的合成。
向500mL Radleys反应器中装入在甲苯/庚烷溶液中的C5(1.0当量，来自先前步骤的145.67g，测定6.07％，23.94mmol)。将溶液浓缩至约25g。然后装入二氯甲烷(117.1g)并且将溶液冷却至23℃±4℃。向澄清溶液中引入咪唑(3.42g，50.26mmol，2.1当量)和TBS-Cl(6.13g，40.69mmol，1.7当量)。将黄色悬浮液在23℃±4℃下搅拌10小时。通过HPLC检测反应。然后装入10％Na2CO3(70.7g)并且将混合物搅拌1小时。将有机相用5％盐水(53g)洗涤并且浓缩至约30g。然后将溶剂用甲苯(45g)交换至约25g。将残余物用二氯甲烷(66g)稀释，并且将混合物通过200-300目硅胶(1.66g)垫过滤。将硅胶用另一部分的二氯甲烷(17.5g)洗脱。将洗脱液浓缩并且使残余物经受将溶剂用乙腈(71.1g+98.2g)的交换至90g(产率100％)。将在乙腈溶液中的C8用于下一步骤。1H-NMR(400MHz,CDCl3,两种异构体的混合物，次要异构体的数据示出于括号中):δ(ppm)＝8.01(d,J＝8.44Hz,2H)[7.94(d,J＝8.44Hz,0.17H)],7.26-7.34(m,7H)[7.09-7.18(m,0.13H)],5.65(br.d,J＝2.04Hz,1H)[5.41(br.d,J＝2.04Hz,0.08H)],5.19(s,2H)[5.13(s,0.16H)],4.22(br.d,J＝13.69Hz,1H)[4.10-4.14(m,0.19H)],3.92(s,3H)[3.90(s,0.3H)],3.62-3.69(m,1H)[3.43-3.50(m,0.08H)],2.81(td,J＝13.54,2.87Hz,1H),2.49(br.d,J＝13.57Hz,1H)[2.31-2.35(m,0.10H)],1.84-1.92(m,1H)[2.08-2.14(m,0.07H)],1.74-1.75(m,1H),1.48-1.59(m,1H),0.86(s,9H)[0.56(s,0.65H)],0.03(s,3H)[0.09(s,0.27H)]。
步骤2：(4S)-4-乙氧基-2-(4-(甲氧羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(C9，其中P1＝Cbz，R＝甲基)的合成
向配备有叶轮搅拌器的250mL Radleys反应器中装入在乙腈溶液中的C8(135.5g，测定12.53％，35.10mmol)并且用乙腈(8.5g)冲洗。装入Et3SiH(12.25g，105.31mmol，3.0当量)。将反应器冷却至IT＝4℃±5℃。装入TESOTf(1.392g，5.265mmol，0.15当量)。在IT＝4℃±5℃下，在60min内，将2,4,6-三甲基-1,3,5-三氧杂环己烷(4.64g，35.10mmol，1.0当量)在乙腈(7.9g)中的溶液添加至混合物中。添加后，将混合物搅拌15min并且然后通过HPLC进行跟踪。向反应混合物中装入5％Na2CO3水溶液(21.22g)和水(30g)。然后装入正庚烷(20.4g)，并且将混合物在25℃±5℃下搅拌30min。将相分割(phase cut)并且收集底部乙腈相。将乙腈相浓缩至约65g。将MTBE(100.6g)和5％Na2CO3水溶液(43.44g)装入残余的乙腈溶液中。将混合物搅拌30min。收集上部MTBE相并且经由炭膜过滤。将炭膜用MTBE(7.4g)洗涤。将母液浓缩至约35g。向残余物中装入甲醇(79.2g)并且将溶液浓缩至70g。将溶液精简地用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3,两种异构体的混合物，次要异构体的数据示出于括号中)δ(ppm)＝8.01(d,J＝8.31Hz,2H)[7.96(d,J＝8.31Hz,0.21H)],7.29-7.32(m,7H)[7.07-7.22(m,0.40H)],5.68(br.s,1H)[5.32-5.34(m,0.10H)],5.19(s,2H)[5.11(s,0.19H)],4.27(br.d,J＝13.08Hz,1H)[4.05-4.14(m,0.15H)],3.91(s,3H)[3.89(s,0.15H)],3.41-3.54(m,2H)[3.14-3.25(m,0.21)],3.30-3.40(m,1H)[3.86-3.75(m,0.13H)],2.84(td,J＝13.51,2.81Hz,1H),2.66(br.d,J＝13.20Hz,1H),1.62-1.95(m,2H),1.40-1.53(m,1H),1.18(t,J＝6.97Hz,3H)。
步骤3：4-((4S)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成(去除保护基团P1＝Cbz-R＝甲基)
向500mL高压釜中装入10％Pd/C(50％湿，3.83g)、在甲醇中的C9溶液(测定19.97％，192g，96.46mmol)和甲醇(28g)。将反应器用真空/H2吹扫三次。在3巴下并且在25℃±4℃的温度下将混合物氢化4小时。将混合物过滤并且将Pd/C滤饼用甲醇(20g)洗涤。将母液浓缩至48g，用142g乙酸异丙酯进行溶剂交换两次至106g，冷却至8℃±5℃，并且添加3％氯化氢溶液(90.2g)。相分离后，收集水相并且用乙酸异丙酯(86.4g)洗涤。向水相中添加MTBE(72g)和10％Na2CO3(99.2g)。相分离后，将水相用MTBE(72g)萃取。将合并的MTBE相用水(40g)洗涤。将MTBE溶液引入下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3,两种异构体的混合物，次要异构体的数据示出于括号中)δ(ppm)＝7.96(m,J＝8.31Hz,2H),7.40-7.46(m,2H),4.06(dd,J＝11.62,2.45Hz,1H),3.88(s,3H),3.70-3.79(m,1H)[3.64-3.69(m,0.12H)],3.48-3.56(m,2H)[3.38-3.45(m,0.11H)],3.11-3.18(m,1H)[3.21-3.26(m,0.11H)],2.88-2.97(m,1H)[2.73-2.80(m,0.12H)],1.94-2.00(m,1H)[2.14-2.19(m,0.10H)],1.84-1.89(m,1H)[2.02-2.07(m,0.12H)],1.75(S,1H),1.65-1.70(m,1H)[1.45-1.49(m,0.10H)],1.59-1.64(m,1H)[1.36-1.42(m,0.11H)],1.22-1.25(t,3H)[1.17-1.20(t,J＝6.97,0.24H)]。
步骤4：4-[(2S,4S)-4-乙氧基哌啶-2-基]苯甲酸甲酯(式(II)的化合物-R＝甲基)的合成。
向500mL单颈烧瓶中添加步骤3(上文)在MTBE中的粗溶液(从上个步骤精简使用的，110g，测定10.52％，浅黄色溶液，43.95mmol)。将溶液浓缩至18.4g，并且将溶剂用55g的正庚烷交换(JT＝60℃)以得到35g黄色溶液。将溶液转移至配备有叶轮搅拌器的100mLEasy Max中。将溶液在300RPM下加热至50℃，老化30min，冷却至41℃±2℃并且添加种子。将搅动调节至低速。将混合物在41℃±2℃下老化2小时，在8-10小时内冷却至35℃±2℃，并且然后在35℃±2℃下老化1-2小时。逐滴添加正庚烷(7.9g)。将搅动调节至中速。将混合物在1小时内冷却至IT＝25℃±2℃，并且在25℃±2℃下老化10-20分钟。过滤混合物。将滤液重新装入反应器中，以冲洗反应器壁上的固体。将混合物过滤，并且将滤饼用预冷(-5℃)的正庚烷(7.9g)洗涤。将滤饼在40℃下干燥≥10小时以得到6.4g白色固体(50％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.99(m,J＝8.31Hz,2H),7.45(m,J＝8.19Hz,2H),4.09(dd,J＝11.62,2.20Hz,1H),3.90(s,3H),3.75(t,J＝2.81Hz,1H),3.53(q,J＝6.97Hz,2H),3.17(td,J＝12.13,2.63Hz,1H),2.91-2.99(m,1H),1.99(dd,J＝13.57,2.69Hz,1H),1.88(dt,J＝13.79,2.58Hz,1H),1.69-1.79(m,1H),1.57-1.68(m,2H),1.25(t,J＝7.03Hz,3H)。
实例4：根据以下顺序合成化合物(S)-(C4)的对映选择性：
Figure BDA0002891675150000491
步骤1：4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(C6，其中P1＝Cbz并且R＝甲基)的合成
向2.0L反应器中添加4-甲氧基吡啶(C1，45.0g，412.39mmol，1.0当量)和甲醇(900mL)。将混合物用干冰/丙酮浴冷却至-75℃。逐滴装入氯甲酸苄酯(73.86g，432.99mmol，1.05当量)在THF(90mL)中的溶液，同时保持IT≤-70℃。将反应搅拌1小时以在-70℃下得到白色悬浮液。分批添加硼氢化钠(16.38g，432.99mmol，1.05当量)，同时保持IT≤-70℃。将反应在-70℃下搅拌2小时。添加水(200g)并且移除冷却浴。在0℃-5℃下，在10min内添加36％氯化氢(16.72g，164.95mmol，0.4当量)在水(50mL)中的溶液，并且搅拌1小时。然后添加20％Na2CO3(85.5g)以调节pH＝7，同时维持IT≤5℃。在真空下除去有机溶剂。将所得的残余物用二氯甲烷(450mL)萃取。将二氯甲烷相用3wt％氯化氢(151mL)和3wt％Na2CO3(151mL)洗涤。用MTBE进行溶剂交换后，获得约4体积(180ml)的MTBE混合物。将混合物加热至50℃以得到溶液，并且然后冷却至45℃。装入C6的晶种，并且将混合物在40℃-45℃下老化7小时。在3小时内，将混合物冷却至10℃-15℃。将白色悬浮液过滤并且将湿滤饼用冷MTBE(45mL)冲洗。在40℃-50℃下在真空下将滤饼干燥2小时以得到呈白色粉末的C6(91.56g，60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝7.85(br.s,1H),7.37-7.43(m,5H),5.43(br.s,1H),5.26(s,2H),4.05(t,J＝7.34Hz,2H),2.54-2.58(m,2H)。
步骤2：(S)-2-(4-(甲氧羰基)苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯((S)-C4，其中P1＝Cbz并且R＝甲基)的合成
方法1：将500ml Radleys反应器用真空/N2吹扫3次。添加C6(8g，34.60mmol，1.0当量)、C7(9.34g，51.89mmol，1.5当量)、叔戊醇(160mL)和去离子水(16mL)。将混合物搅拌≥40分钟以给出澄清无色溶液。将溶液用真空/N2吹扫4次，并且经由注射器针头用N2鼓泡1小时。向无色溶液中装入(S)-XylBINAP(0.381g，0.519mmol，0.015当量)和Rh(Acac)(C2H4)2(0.134g，0.519mmol，0.015当量)的混合固体。将混合物继续用N2鼓泡15分钟，并且用真空/N2吹扫4次。将悬浮液搅拌另外2小时以溶解(S)-XylBINAP。将反应混合物在55℃±4℃下搅拌15小时。然后通过HPLC跟踪反应。将混合物冷却，并且在40℃±4℃下用7.7％次氯酸钠(1g，1.04mmol，0.03当量)处理1.5小时。蒸馏出叔戊醇。将残余物用乙酸异丙酯(64mL)和乙酸乙酯(8mL)萃取并且过滤。在50℃±5℃下，将有机相用5％NaHCO3(50g)然后用15％盐水(40g)洗涤。除去一些溶剂，并且添加乙酸乙酯(21.6g)。在IT＝55℃±5℃下将溶液用Smopex-234(1.2g)处理2小时，然后经由200-300目硅胶(1.6g)过滤。用正庚烷进行溶剂交换后，添加MTBE(44.4g)。将混合物冷却至IT＝42℃±3℃。添加(S)-C4种子(10mg)。将混合物老化2小时，并且在3小时内冷却至IT＝31℃±3℃。然后在1-2小时内装入正庚烷(23.2g)。将混合物老化2小时，并且在2小时内冷却至IT＝20℃±3℃。将混合物过滤并且将滤饼用MTBE(4.4g)和正庚烷(4.1g)的混合溶剂洗涤。将湿滤饼在60℃下干燥≥5小时以得到呈黄色粉末的(S)-C4(7.63g，60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝7.99(d,J＝8.44Hz,2H),7.28-7.37(m,7H),5.82(br.s,1H),5.14-5.28(m,2H),4.30(br.s,1H),3.91(s,3H),3.22(br.d,J＝8.31Hz,1H),2.84-3.03(m,2H),2.46-2.64(m,1H),2.38(br.d,J＝16.26Hz,1H)。
方法2：向用真空/N2吹扫3次的500ml Radleys反应器中添加C6(8g，34.60mmol，1.0当量)、C7(9.34g，51.89mmol，1.5当量)、叔戊醇(160mL)和去离子水(16mL)。将混合物搅拌大致40分钟以给出澄清无色溶液。将溶液用真空/N2吹扫4次，并且经由注射器针头用N2鼓泡1小时。向无色溶液中装入(R,R)-Ph-BPE-Rh(Acac)(0.005当量，0.122g，0.173mmol)的混合固体。将混合物继续用N2鼓泡15分钟，并且用真空/N2吹扫。将反应混合物在55℃±4℃下搅拌15小时。然后通过HPLC跟踪反应。蒸馏出叔戊醇。将残余物用乙酸异丙酯(64mL)和乙酸乙酯(8mL)萃取并且然后过滤。在50℃±5℃下，将有机相用5％NaHCO3(50g)然后用15％盐水(40g)洗涤。除去一些溶剂，并且添加乙酸乙酯(21.6g)。在IT＝55℃±5℃下将溶液用Smopex-234(1.2g)处理2小时，然后经由200-300目硅胶(1.6g)过滤。用正庚烷进行溶剂交换后，添加MTBE(44.4g)。将混合物冷却至IT＝42℃±3℃。添加(S)-C4种子(10mg)。将混合物老化2小时，并且在3小时内冷却至IT＝31℃±3℃。然后在1-2小时内装入正庚烷(23.2g)。将混合物老化2小时，并且在2小时内冷却至IT＝20℃±3℃。将混合物过滤并且将滤饼用MTBE(4.4g)和正庚烷(4.1g)的混合溶剂洗涤。将湿滤饼在60℃下干燥大致5小时以得到呈黄色粉末的(S)-C4(10.17g，80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.99(d,J＝8.44Hz,2H),7.28-7.37(m,7H),5.82(br.s,1H),5.14-5.28(m,2H),4.30(br.s,1H),3.91(s,3H),3.22(br.d,J＝8.31Hz,1H),2.84-3.03(m,2H),2.46-2.64(m,1H),2.38(br.d,J＝16.26Hz,1H)。
方法3：向用真空/N2吹扫3次的500ml Radleys反应器中。添加C6(8g，34.60mmol，1.0当量)、C7(9.34g，51.89mmol，1.5当量)、叔戊醇(160mL)和去离子水(16mL)。将混合物搅拌大致40分钟以给出澄清无色溶液。将溶液用真空/N2吹扫4次，并且经由注射器针头用N2鼓泡1小时。向无色溶液中装入(S)-XylBINAP-Rh(Acac)(0.01当量，0.324g，0.346mmol)的混合固体。将混合物继续用N2鼓泡15分钟，并且用真空/N2吹扫。将反应混合物在55℃±4℃下搅拌15小时。然后通过HPLC跟踪反应。蒸馏出叔戊醇。将残余物用乙酸异丙酯(64mL)和乙酸乙酯(8mL)萃取并且然后过滤。在50℃±5℃下，将有机相用5％NaHCO3(50g)然后用15％盐水(40g)洗涤。除去一些溶剂，并且添加乙酸乙酯(21.6g)。在IT＝55℃±5℃下将溶液用Smopex-234(1.2g)处理2小时，然后经由200-300目硅胶(1.6g)过滤。用正庚烷进行溶剂交换后，添加MTBE(44.4g)。将混合物冷却至IT＝42℃±3℃。添加(S)-C4种子(10mg)。将混合物老化2小时，并且在3小时内冷却至IT＝31℃±3℃。然后在1-2小时内装入正庚烷(23.2g)。将混合物老化2小时，并且在2小时内冷却至IT＝20℃±3℃。将混合物过滤并且将滤饼用MTBE(4.4g)和正庚烷(4.1g)的混合溶剂洗涤。将湿滤饼在60℃下干燥大致5小时以得到呈黄色粉末的(S)-C4(10.30g，81％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.99(d,J＝8.44Hz,2H),7.28-7.37(m,7H),5.82(br.s,1H),5.14-5.28(m,2H),4.30(br.s,1H),3.91(s,3H),3.22(br.d,J＝8.31Hz,1H),2.84-3.03(m,2H),2.46-2.64(m,1H),2.38(br.d,J＝16.26Hz,1H)。
实例5：(2S,4S)-4-羟基-2-(4-(甲氧羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯((S)-C5，其中 P1＝Cbz并且R＝甲基)的合成
Figure BDA0002891675150000521
用0.1％TPGS缓冲溶液制备0.1M PBS，pH 7.0：向配备有叶轮搅拌器的500mLRadleys反应器中装入Na2HPO4.12H2O(8.63g)、NaH2PO4.2H2O(2.41g)、自来水(388.6g)和TPGS-750-M.001(0.388g)。在IT＝60℃±5℃下，将混合物搅拌≥3小时，并且然后冷却至IT＝51℃±3℃。从反应器中取出80g缓冲溶液至烧瓶中，并且冷却至≤35℃。检查缓冲溶液的pH值(7.0±0.5)。向以上Radleys反应器中添加(S)-C4(20.0g，54.4mmol，1.0当量)、异丙醇(16.36g，272.2mmol，5.0当量)和0.1％TPGS缓冲溶液(60g)。向25mL烧瓶中装入KRED-P3-G09(0.4g，#Codexis)、NADP+(0.1g)和来自以上烧瓶的0.1％TPGS缓冲溶液(60g)。将所有固体溶解。在IT＝50℃±5℃下，将酶溶液装入500mL反应器中。将25mL烧瓶用0.1％TPGS缓冲液(10g)冲洗，并且在IT＝50℃±5℃下，将溶液转移至500mL反应器中。在51℃±3℃下，将混合物以搅动速度≥500RPM搅拌≥8小时。然后通过HPLC跟踪反应。向反应器中添加2-MeTHF(200mL)，并且在50℃±5℃下，将混合物搅拌≥60分钟。将混合物在不搅动的情况下保持≥50分钟，并且分离底部水相。在50℃±5℃下，将有机相用另外200g水洗涤。将有机相浓缩至约70g。用158g乙腈进行溶剂交换两次后给出约80g溶液，将其冷却至<30℃，然后经由MCC过滤。将MCC滤饼用乙酸异丙酯(40mL/35.5g)洗涤以得到在浅色溶液中的(S)-C5(114.3g，测定16.95％，96.34％产率)。将乙腈/乙酸异丙酯溶液直接精简地用于下一步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝7.98(d,J＝8.44Hz,2H),7.23-7.38(m,7H),5.61-5.72(m,1H),5.18(s,2H),4.23(br.d,J＝13.33Hz,1H),3.90(s,3H),3.62-3.75(m,1H),2.81(td,J＝13.51,2.81Hz,1H),2.62(br.d,J＝13.33Hz,1H),2.45(br.s,1H),1.79-1.91(m,2H),1.41-1.56(m,1H)。
实例6：根据以下顺序进行4-[(2S,4S)-4-乙氧基哌啶-2-基]苯甲酸甲酯(式(II) 的化合物或其盐，-R＝甲基)的不对称合成：
Figure BDA0002891675150000531
步骤1：(2S,4S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-(甲氧基羰基)苯基]哌啶-1-甲酸苄酯((S)-(C8)，其中P1＝Cbz，P2＝TBS并且R＝甲基)的合成。
向500ml Radleys反应器中装入来自先前步骤的(S)-C5溶液(在乙腈/乙酸异丙酯中，271.8g，测定14.72％，含有40.0g的(S)-C5，108.31mmol，1.0当量)。用乙酸异丙酯(159.8g/180mL)进行溶剂交换后，获得100g澄清溶液。添加乙酸异丙酯(176g/198mL)、咪唑(26.54g，389.90mmol，3.6当量)和TBS-Cl(27.75g，184.12mmol，1.7当量)。将黄色悬浮液在55℃±4℃下搅拌7小时。然后通过HPLC跟踪反应。将反应混合物冷却至23℃±4℃并且通过MCC(2g)过滤。将滤饼用乙酸异丙酯(88.8g/100mL)洗涤。添加6％NaHCO3(240g)并且将混合物搅拌20分钟。将有机相用5％盐水(2x 240g)洗涤并且浓缩至约105g。用甲苯(120g/135.4mL)进行溶剂交换后，获得105g溶液。添加二氯甲烷(298g/224.5mL)并且将溶液经由200-300目硅胶(4.4g)过滤。将硅胶用另一部分的二氯甲烷(44g/33mL)洗脱。将母液浓缩，并且用乙腈(2x280mL，总计442.4g)进行溶剂交换至100g。将残余物用乙腈(105g/132.9mL)洗涤以得到浅黄色溶液(205g，测定25.55％，100％产率)，将其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝8.01(d,J＝8.44Hz,2H),7.23-7.37(m,7H),5.60-5.70(m,1H),5.18(s,2H),4.22(br.d,J＝13.45Hz,1H),3.90(s,3H),3.62-3.71(m,1H),2.82(td,J＝13.51,2.81Hz,1H),2.49(br.d,J＝13.45Hz,1H),1.83-1.96(m,1H),1.75-1.80(m,1H),1.47-1.60(m,1H),0.86(s,9H),0.03(s,3H),0.00(s,3H)。
步骤2：(2S,4S)-4-乙氧基-2-[4-(甲氧羰基)苯基]哌啶-1-苯甲酸苄酯((S)-C9，其中P1＝Cbz并且R＝甲基)的合成
向配备有叶轮搅拌器的500mL Radleys反应器中装入在乙腈溶液中的(S)-C8(170.8g，测定29.28％，103.38mmol，1.0当量)和新鲜的乙腈(220g)，然后装入Et3SiH(36.06g，310.13mmol，3.0当量)。将混合物冷却至IT＝4℃±5℃，并且装入TESOTf(5.47g，20.68mmol，0.2当量)。在IT＝4℃±5℃下，经60分钟，向混合物中装入2,4,6-三甲基-1,3,5-三氧杂环己烷(13.66g，103.38mmol，1.0当量)在乙腈(23g)中的溶液。添加后，将混合物搅拌15分钟。然后通过HPLC跟踪反应。向反应混合物中装入5％氢氧化钠水溶液(16.54g，20.68mmol，0.2当量)和20g水，然后装入正庚烷(60g)。在20℃±5℃下，将混合物搅拌30分钟。收集底部乙腈相。向乙腈相中装入MTBE(111g)和10％盐水(300g)。将混合物搅拌30分钟。将上部MTBE相用10％盐水(2x300g)洗涤，浓缩至90g。装入MTBE(185g)和水(150g)。在38℃±4℃下进行相分离并且将有机层用乙酸异丙酯(2x266.4g)进行溶剂交换后，获得205g溶液，将其通过炭膜缓慢过滤。将炭膜用乙酸异丙酯(22.2g)洗涤以得到呈浅黄色溶液(223g，100％产率)。将溶液直接精简地用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝8.01(d,J＝8.44Hz,2H),7.25-7.38(m,7H),5.68(br.s,1H),5.19(s,2H),4.27(br.d,J＝13.33Hz,1H),3.92(s,3H),3.42-3.54(m,2H),3.34(ddd,J＝10.88,6.91,4.22Hz,1H),2.84(td,J＝13.51,2.81Hz,1H),2.66(br.d,J＝13.20Hz,1H),1.96(br.d,J＝10.51Hz,1H),1.75-1.90(m,1H),1.33-1.53(m,1H),1.18(t,J＝6.97Hz,3H)。
步骤3：4-((2S,4S)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸苄酯(式(II)的化合物或其盐-R＝甲基)的合成
向用真空/N2吹扫的500mL高压釜中装入在乙酸异丙酯溶液中的(S)-C9(278.4g，测定17.96％，50g的(S)-C9，125.80mmol)和10％Pd/C(5.0g，50％湿)。在25℃±5℃下，将反应器用真空/H2吹扫并且搅拌≥7小时。然后通过HPLC分析跟踪反应。将反应混合物经由用乙酸异丙酯预洗涤的MCC(7.7g)过滤。将反应器和MCC用乙酸异丙酯(39g)冲洗。将母液合并以得到呈浅黄色溶液的式(II)的化合物(315g，测定10.0％，95.1％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.99(m,J＝8.31Hz,2H),7.45(m,J＝8.19Hz,2H),4.09(dd,J＝11.62,2.20Hz,1H),3.90(s,3H),3.75(t,J＝2.81Hz,1H),3.53(q,J＝6.97Hz,2H),3.17(td,J＝12.13,2.63Hz,1H),2.91-2.99(m,1H),1.99(dd,J＝13.57,2.69Hz,1H),1.88(dt,J＝13.79,2.58Hz,1H),1.69-1.79(m,1H),1.57-1.68(m,2H),1.25(t,J＝7.03Hz,3H)。
步骤4：式(II)的化合物(R＝甲基)的马来酸盐的合成
向配备有叶轮搅拌器的500mL Radleys反应器中装入来自先前步骤的4-((2S,4S)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(381g，测定10.03％，145.12mmol，1.0当量)的溶液。将溶液浓缩至281g并且添加新鲜的乙酸异丙酯(28.6g)。然后在51℃±3℃下，在30分钟内添加马来酸(8.45g，72.56mmol，0.5当量)在丙酮(30.5mL)中的溶液。搅拌15分钟后，添加式(II)的化合物的马来酸盐的种子，并且将混合物老化2小时。在51℃±3℃下，在60分钟内装入马来酸(8.45g，72.56mmol，0.5当量)在丙酮(30.5mL)中的溶液，并且将混合物老化2小时。将混合物在6小时内冷却至IT＝10℃±3℃并且搅拌≥120分钟。将混合物过滤，并且将滤饼用预冷的乙酸异丙酯(44.4g)洗涤。将滤饼在55℃下在高真空下干燥5-12小时以得到呈白色固体的式(II)的化合物的马来酸盐(49.8g，产率90.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.35-9.78(m,2H),8.02(m,J＝8.31Hz,2H),7.58(m,J＝8.31Hz,2H),6.17(s,2H),4.56(br.d,J＝11.13Hz,1H),3.90(s,3H),3.86(s,1H),3.48-3.57(m,2H),3.38-3.44(m,2H),2.42(br.t,J＝13.57Hz,1H),1.98-2.20(m,3H),1.24(t,J＝6.97Hz,3H)。
式(II)的化合物的马来酸盐可以通过在约22℃的温度和
Figure BDA0002891675150000561
的x射线波长λ下测量的x射线粉末衍射图(XRPD)表征，所述x射线粉末衍射图包含选自由以下组成的组的四个或更多个2θ值(CuKαλ＝
Figure BDA0002891675150000562
)：5.893、6.209、11.704、13.014、16.403、17.295、17.592、18.629、18.942、21.044、21.733、21.737、22.380、23.528、24.195、26.013、26.825、29.017、29.515、32.250、35.069、35.590和37.932。
实例7：根据以下顺序合成4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯 (式(III)的化合物或其盐)：
Figure BDA0002891675150000571
步骤1：7-甲基-1H-吲哚-5-醇(C11)的合成
向配备有温度计的250mL烧瓶中装入3.4％Na2HPO4(100g，pH＝8.91)，然后添加Fremy盐(4.84g，2.4当量)。将混合物在20℃±5℃下搅拌直到形成澄清溶液。一次性添加7-甲基二氢吲哚在丙酮中的溶液(9.1g，11％)。将混合物在20℃±5℃下搅拌1.5小时。然后添加亚硫酸钠(0.38g)。将混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。向残余物中添加20mL乙腈。将溶液直接用于下一步骤。
步骤2：5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(C12，其中P3＝Boc)的合成
将如上制备的溶液冷却至0℃±5℃。装入DMAP(0.34g，0.4当量)，然后添加(Boc)2O(4.9g，3.0当量)。将混合物温热至20℃±5℃，在20℃±5℃下搅拌30分钟并且浓缩。向残余物中添加甲醇(40mL)。将混合物冷却至0℃±5℃。添加碳酸钾(5.1g，5.0当量)。将混合物在0℃±5℃下搅拌4小时，温热至20℃±5℃，并且搅拌另外的2小时。将混合物冷却至0℃±5℃。添加乙酸(2g)。pH为7-8。将混合物过滤，并且将滤饼用甲醇(10mL x 2)洗涤。将滤液浓缩并且添加乙酸乙酯(30mL)。将混合物用水(20mL)和5％盐水(20mL)洗涤。将有机层浓缩以得到深色油状物，将所述深色油状物用(3:2)正庚烷:乙酸乙酯(5g)浆化以得到黄色固体。通过过滤收集固体并且将其干燥以给出呈黄色固体的C12。从C10的分离产率为27.4％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝9.13(s,1H),7.52(d,J＝3.67Hz,1H),6.74(d,J＝2.2Hz,1H),6.56(m,1H),6.50(d,J＝3.67Hz,1H),2.45(s,3H),1.57(s,9H)。LCMS(m/z)：正离子模式248.1[M]+，LCMS(m/z)：负离子模式246.1[M-1]-。
步骤3：4-甲酰基-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(C13，其中P3＝Boc)的合成
向5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(C12)(53.8％测定，1.0g，2.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴添加在THF中的CH3MgBr溶液(1N，2.2mL，2.2mmol)。将所得的混合物在20℃-25℃下搅拌10分钟。将(CHO)n(0.2g，6.53mmol)添加到混合物中。将反应混合物加热到65℃-70℃，并且搅拌1小时。将反应混合物冷却至20℃-25℃。添加饱和的NH4Cl(20mL)和MTBE(20mL)。将混合物分离，并且将水层用MTBE(20mL)萃取。将有机层合并并且浓缩以给出呈黄色固体的化合物C13(0.7g，79％测定，92％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝10.74(s,1H),10.54(s,1H),7.82(d,J＝4.0Hz,1H),7.34(d,J＝4.0Hz,1H),6.81(s,1H),2.59(s,3H),1.65(s,9H)。LCMS(m/z)：正离子模式290.1[M]+。
步骤4：4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(式(III)的化合物)的合成。
向化合物C13(50mg，0.182mmol)在干DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(50.2mg，0.363mmol)。将混合物搅拌10分钟，并且然后添加硫酸二甲酯(25.2mg，0.20mmol)。将反应混合物搅拌1小时，并且倒入冰水(12mL)中。将混合物过滤，并且将滤饼用水洗涤。将滤饼在真空下干燥以给出呈淡色固体的4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(式(III)的化合物)(48mg，91％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝10.51(s,1H),7.80(d,J＝4.0Hz,1H),7.31(d,J＝4.0Hz,1H),6.81(s,1H),3.95(s,3H),2.61(s,3H),1.59(s,9H)。LCMS(m/z)：负离子模式274.1[M-1]-。
实例8：根据以下顺序合成4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯 (式(III)的化合物或其盐)：
Figure BDA0002891675150000591
步骤1：5-(苄氧基)-1,3-二甲基-2-硝基苯的合成
向可商购获得的3,5-二甲基-4-硝基苯酚(100.0g，590.4mmol)在DMF(500mL)中的溶液中添加Cs2CO3(230.8g，708.5mmol)，并且将所得的混合物搅拌10分钟。然后，在30分钟内，将(溴甲基)苯(104.1g，590.4mmol)逐滴添加到混合物中。在20℃-25℃下，将反应混合物搅拌1小时，并且然后倒入冰水(1800mL)。通过过滤收集分离出的固体，并且用水(500mL)洗涤。将滤饼溶解于乙酸乙酯(500mL)中，并且将溶液用NaCl的饱和溶液(50mL)洗涤，分离，并且将溶液浓缩以给出呈棕色固体的5-(苄氧基)-1,3-二甲基-2-硝基苯2(147g，97.8％产率)。HPLC纯度99.7％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝7.42(m,5H),6.94(s,2H),5.16(s,2H),2.25(s,6H)；LCMS(m/z)：负离子模式256.2[M-1]-
步骤2：5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(C12，其中P3＝Boc)的合成
向5-(苄氧基)-1,3-二甲基-2-硝基苯(60.0g，233.2mmol，来自步骤1)在DMF(300mL)中的溶液中添加DMF-DMA(87.8g，699.6mmol)和吡咯烷(50.3g，699.6mmol)。将溶液加热至85℃-90℃，并且在氮气下搅拌19小时，然后将混合物冷却至20℃-25℃。在旋转蒸发器上，在65℃-70℃下，除去挥发性组分(DMF-DMA、吡咯烷和DMF)。将粗混合物溶解于乙酸乙酯(300mL)中，并且添加雷尼镍(6.0g)。使反应混合物在大气压力下经受催化氢化过夜。然后，将反应混合物置于氮气下。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩以提供呈黑色油状物的5-(苄氧基)-7-甲基-1H-吲哚。5-(苄氧基)-7-甲基-1H-吲哚不经进一步纯化用于下一步骤。
将5-(苄氧基)-7-甲基-1H-吲哚溶解于乙腈(300mL)中，添加(Boc)2O(53.6g，233.2mmol)和DMAP(5.7g，46.6mmol)。将反应混合物在20℃-25℃下搅拌1小时。在旋转蒸发器上除去乙腈，并且将残余混合物溶解于乙酸乙酯(300mL)中。将溶液用NaHCO3的饱和水溶液洗涤，并且然后浓缩以给出粗油状物，将所述粗油状物使用庚烷/MTBE(1:10)的混合物通过柱色谱法(SiO2，500g)纯化以提供呈棕色油状物的中间体5-(苄氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(42.1g，49.2％产率)。HPLC纯度93.5％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝7.59(d,J＝3.67Hz,1H),7.40(m,5H),7.04(d,J＝2.45Hz,1H),6.81(d,J＝2.2Hz,1H),6.57(d,J＝3.67Hz,1H),5.11(s,2H),2.51(s,3H),1.58(s,9H)。LCMS(m/z)：负离子模式336.2[M-1]-
在氮气下，向中间体5-(苄氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(36.7g，100mmol)在乙醇(250mL)中的溶液中添加10％Pd/C(10.6g，10mmol)和甲酸铵(6.8g，105mmol)。将溶液加热至45℃-50℃，并且在氮气下搅拌5小时。然后将混合物冷却至室温，过滤并且将滤液浓缩以给出残余油状物。将残余油状物溶解于乙酸乙酯(250mL)中，将溶液用NaCl的饱和水溶液(100mL)洗涤，分离各相。将有机层收集并且浓缩。将获得的粗混合物用MTBE/庚烷(1:15)的混合物(160mL)浆化2小时。将沉淀物过滤并且用庚烷(50mL)洗涤。将滤饼在真空下干燥以给出呈黄褐色固体的5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(C12)(21.8g，87.2％产率)。HPLC纯度97.7％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝9.13(s,1H),7.52(d,J＝3.67Hz,1H),6.74(d,J＝2.2Hz,1H),6.56(m,1H),6.50(d,J＝3.67Hz,1H),2.45(s,3H),1.57(s,9H)。LCMS(m/z)：负离子模式246.2[M-1]-
步骤3：4-甲酰基-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(C13，其中P3＝Boc)的合成
在氮气下，向MgCl2(11.6g，119.7mmol)和(CHO)n(5.0g，159.6mmol)在THF(150ml)中的混合物中逐滴添加三乙胺(17.8mL，127.7mmol)，并且将所得的混合物在20℃-25℃下搅拌10分钟。然后，将5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(C12)(10.0g，39.9mmol)添加到混合物中。将反应混合物加热至65℃-70℃，并且搅拌3小时。将反应混合物冷却至20℃-25℃，然后添加2N HCl(70ml)和乙酸异丙酯(150ml)。将混合物分离，并且将有机层用5％NaCl溶液洗涤。然后，将溶液浓缩以给出粗固体。将固体用乙醇(100mL)浆化1小时。将固体沉淀物过滤，并且用乙醇(20mL)洗涤。将滤饼在真空下干燥以给出呈黄褐色固体的4-甲酰基-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(C13)(7.2g，63.9％产率)。HPLC纯度96.5％。将滤液溶液浓缩至20mL，然后搅拌1小时。将固体过滤，并且用乙醇(5mL)洗涤。将滤饼通过真空干燥以给出另外量的呈黄褐色固体的4-甲酰基-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(C13)(1.1g，95.3％测定，9.5％产率)。HPLC纯度90.5％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝10.69(s,1H),10.47(s,1H),7.75(d,J＝3.35Hz,1H),7.27(d,J＝3.55Hz,1H),6.74(s,1H),2.51(s,3H),1.59(s,9H)；LCMS(m/z)：负离子模式274.2[M-1]-。
步骤4：4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(式(III)的化合物)的合成。
向4-甲酰基-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(C13)(6.0g，21.3mmol)在MeCN(60mL)中的悬浮液中添加50％K2CO3溶液(20mL)和硫酸二甲酯(2.26mL，23.4mmol)。将所得的混合物在35℃-40℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至20℃-25℃，并且添加乙酸异丙酯(30mL)。然后将混合物萃取；将水层用乙酸异丙酯(15mL)萃取，将有机层合并并且浓缩以给出粗残余物。将粗残余物溶解于乙酸异丙酯(60mL)中，将溶液用饱和NH4Cl溶液洗涤，并且然后浓缩以给出粗产物(6.6g)。将粗品用乙酸乙酯/庚烷(100mL，1/50)浆化3小时。将固体过滤，用庚烷(20mL)洗涤。将滤饼在真空下干燥以给出呈粉红色固体的4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(式(III)的化合物)(5.5g，87.8％产率)。HPLC纯度99.3％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝10.52(s,1H),7.79(d,J＝3.67Hz,1H),7.31(d,J＝3.67Hz,1H),7.02(s,1H),3.95(s,3H),2.61(s,3H),1.60(s,9H)；LCMS(m/z)：正离子模式290[M]+。
实例9：式(C15)的化合物或其盐的合成(R＝甲基)。
Figure BDA0002891675150000621
方法1(P3＝Boc并且R＝甲基)：向容器中添加在9mL脱气乙醇中的Ir(CO)2acac(1mg，0.1mol％)、式(II)的化合物(马来酸盐，3mmol，1.137g)、式(III)的化合物(3mmol，0.867g)。在搅拌(250RPM)下，将高压釜用氮气吹扫3次并且用H2吹扫3次。在700RPM下，在20巴的H2下，在75℃下，将反应运行24小时。将反应的等分试样在甲醇中稀释并且通过HPLC分析。在24小时后获得式(C15)的化合物，88％转化率。
方法2(P3＝Boc并且R＝甲基)：向容器中添加在12mL的脱气乙醇中的IrCl3,xH2O(0.05mol％，0.9mg，无水)、式(II)的化合物(马来酸盐，6mmol，2.274g)、式(III)的化合物(6mmol，1.735g)。将高压釜用氮气吹扫3次并且用一氧化碳(CO)吹扫3次(250RPM)。将高压釜用1巴CO和19巴H2加压，并且在20巴H2/CO下以700RPM在75℃下运行24小时。将反应的等分试样在甲醇中稀释并且通过HPLC分析。在24小时后获得式(C15)的化合物，62％转化率。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.13(d,J＝8.16Hz,2H),7.77(br.d,J＝7.84Hz,2H),7.62-7.68(m,1H),6.85(s,1H),6.80(d,J＝3.76Hz,1H),4.01(s,3H),3.92(s,3H),3.73(br.s,1H),3.55-3.67(m,4H),3.39-3.42(m,1H),2.60-2.70(m,5H),1.99-2.02(br.d,1H),1.82-1.90(m,2H),1.74(s,9H),1.64-1.70(m,1H),1.35(t,J＝6.97 Hz,3H)。

Claims (16)

1.一种用于制备式(C15)的化合物
Figure FDA0002891675140000011
或其盐的方法，
其中R是C1-C6烷基，诸如甲基；
所述方法包括以下步骤：在铱催化剂的存在下，在氢气压力下，任选地在添加剂的存在下，使式(II)的化合物
Figure FDA0002891675140000012
或其盐，
其中R是C1-C6烷基，诸如甲基；
与式(III)的化合物，
Figure FDA0002891675140000013
或其盐反应，
其中P3是氮保护基团，例如叔丁氧羰基(Boc)；
所述铱催化剂例如选自由以下组成的组：Ir(CO)2acac、Ir(COD)Cl、Ir(CO)3和IrCl3,xH2O；
所述氢气压力诸如从1至30巴；
所述添加剂选自由以下组成的组：TBAI、DPEPhos、Xantphos、DABCO、NaOTf、((4-F-C6H4)3P)、NBS、NCS、三乙胺、乙酸或其混合物；
以提供所述式(C15)的化合物或其盐。
2.一种用于制备式(S)-(C4)的化合物的方法，
Figure FDA0002891675140000021
其中
R是C1-C6烷基，诸如甲基；
P1是氮保护基团，例如苄氧羰基(Cbz)；
所述方法包括以下步骤：在催化剂和配体的存在下，使式(C6)的化合物
Figure FDA0002891675140000022
其中P1是氮保护基团，例如苄氧羰基(Cbz)；
与式(C7)的芳基-硼基化合物反应，
Figure FDA0002891675140000023
其中B(X1)(X2)例如选自由以下组成的组：B(OH)2、B(OC(CH3)2C(CH3)2O)和9-BBN；
所述催化剂例如选自由以下组成的组：Rh(acac)(C2H4)2、Rh(nbd)2BF4和Rh(COD)BF4；
所述配体例如选自由以下组成的组：(S)-(-)XylBINAP、(S,S)-Me-DUPHOS、(S,S)-Et-DUPHOS、(R,R)-Ph-BPE或其混合物；
以获得式(S)-(C4)的化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(C7)的芳基-硼基化合物的X1和X2是OH，所述催化剂是Rh(acac)(C2H4)2并且所述配体是(S)-(-)XylBINAP或(R,R)-Ph-BPE。
4.根据权利要求2至3所述的方法，其中所述催化剂和所述配体形成催化剂-配体络合物，并且其中所述催化剂-配体络合物是(S)-XylBINAP-Rh(Acac)或(R,R)-Ph-BPE-Rh(Acac)。
5.一种用于制备式(S)-(C5)的化合物的方法
Figure FDA0002891675140000031
其中
R是C1-C6烷基，诸如甲基；
P1是氮保护基团，例如苄氧羰基(Cbz)；
所述方法包括以下步骤：
(i)根据权利要求2所述的方法制备式(S)-(C4)的化合物
Figure FDA0002891675140000032
其中R是C1-C6烷基，诸如甲基；P1是氮保护基团，例如苄氧羰基(Cbz)；以及
(ii)在还原酶的条件下处理从步骤(i)获得的式(S)-(C4)的化合物；
以获得所述式(S)-(C5)的化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述还原酶的条件包括在水性缓冲溶液中，任选地在表面活性剂的存在下，用以下处理式(S)-(C4)的化合物：
酶，例如选自由以下组成的组：酮还原酶(KRED)、醇脱氢酶、葡萄糖脱氢酶(GDH)或其混合物；
辅因子，例如选自由以下组成的组：醇脱氢酶、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和吡哆醛单磷酸酯；
所述水性缓冲溶液例如选自由以下组成的组：TRIS、HEPES、MOPS、PIPES、硼酸盐、甘氨酸、三乙醇胺、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、和氨；
所述表面活性剂例如选自由以下组成的组：TPGS-750-M、TPGS-1000和PTS；
以提供式(S)-(C5)的化合物。
7.一种用于制备式(S)-(C9)的化合物的方法，
Figure FDA0002891675140000041
其中
R是C1-C6烷基，诸如甲基；
P1是氮保护基团，例如苄氧羰基(Cbz)；
所述方法包括以下步骤：
(i)使所述式(S)-(C5)的化合物的醇：
Figure FDA0002891675140000042
其中R是C1-C6烷基，诸如甲基，P1是如权利要求5至6中所定义的氮保护基团，例如苄氧羰基(Cbz)；与氧保护基团P2反应以获得式(S)-(C8)的化合物，
Figure FDA0002891675140000043
其中
R是C1-C6烷基，诸如甲基；
P1是氮保护基团，例如苄氧羰基(Cbz)；
P2是氧保护基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)；以及
(ii)使式(S)-(C8)的化合物的受保护的醇与诸如2,4,6-三甲基-1,3,5-三氧杂环己烷的乙基化试剂反应；
以获得式(S)-(C9)的化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，所述方法进一步包括以下步骤：使所述式(S)-(C9)的化合物反应以去除所述氮保护基团P1以获得所述式(II)的化合物或其盐。
9.一种式(C13)的化合物，
Figure FDA0002891675140000051
其中P3是氮保护基团，例如选自由以下组成的组：叔丁氧羰基(Boc)、甲苯磺酰基(tosyl)和三氟甲磺酰基。
10.一种用于制备式(C13)的化合物的方法，
Figure FDA0002891675140000052
其中P3是氮保护基团，例如叔丁氧羰基(Boc)，
所述方法包括以下步骤：在醛源的存在下，使式(C12)的化合物
Figure FDA0002891675140000053
其中P3是氮保护基团，例如叔丁氧羰基(Boc)；
与格氏试剂反应，所述格式试剂例如选自由以下组成的组：MeMgBr、MeMgCl、EtMgBr、EtMgCl、iPrMgCl、iPrMgBr或其混合物；
所述醛源例如选自由以下组成的组：甲醛、多聚甲醛和2,4,6-三甲基-1,3,5-三氧杂环己烷；
以获得所述式(C13)的化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述格氏试剂是MeMgBr，并且所述醛组是多聚甲醛。
12.一种用于制备式(III)的化合物或其盐的方法，
Figure FDA0002891675140000061
或其盐，
其中P3是保护基团，例如叔丁氧羰基(Boc)；
所述方法包括在甲基化试剂的存在下使所述式(C13)的化合物
Figure FDA0002891675140000062
其中P3是氮保护基团，例如叔丁氧羰基(Boc)；
与无机碱反应，所述无机碱选自由以下组成的组：Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或其混合物；
所述甲基化试剂例如选自由以下组成的组：碘甲烷、苯磺酸甲酯和硫酸二甲酯；
以获得式(III)的化合物或其盐。
13.一种用于制备式(III)的化合物
Figure FDA0002891675140000063
或其盐的方法，
其中P3是保护基团，例如叔丁氧羰基(Boc)；
所述方法包括以下步骤：
(i)根据权利要求10至11所述制备所述式(C13)的化合物，
Figure FDA0002891675140000064
其中P3是氮保护基团，例如叔丁氧羰基(Boc)，以及
(ii)根据权利要求12所述使所述式(C13)的化合物进一步反应；
以获得所述式(III)的化合物或其盐。
14.根据权利要求1所述的方法，其中在水解条件下使所述式(C15)的化合物或其盐进一步反应以获得式(I)的化合物，
Figure FDA0002891675140000071
或其药学上可接受的盐。
15.式(C13)的化合物用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途。
16.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括根据权利要求1至14中任一项所述的方法，并且将获得的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂混合。
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