JP7146968B2 - メチル/フルオロ-ピリジニル-メトキシ置換ピリジノン-ピリジニル化合物及びフルオロ-ピリミジニル-メトキシ置換ピリジノン-ピリジニル化合物 - Google Patents
メチル/フルオロ-ピリジニル-メトキシ置換ピリジノン-ピリジニル化合物及びフルオロ-ピリミジニル-メトキシ置換ピリジノン-ピリジニル化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7146968B2 JP7146968B2 JP2021018583A JP2021018583A JP7146968B2 JP 7146968 B2 JP7146968 B2 JP 7146968B2 JP 2021018583 A JP2021018583 A JP 2021018583A JP 2021018583 A JP2021018583 A JP 2021018583A JP 7146968 B2 JP7146968 B2 JP 7146968B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compounds
- inhibitors
- methoxy
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
Description
本出願は、2013年6月7日出願の、仮特許出願第61/832,736号の利益及び優先権を主張する非仮特許出願であり、当該仮特許出願の開示全体が参照により本明細書に組込まれる。
ノイド及び一酸化窒素のそれぞれの主要な源であるCOX2及びiNOSといった重要な炎症性酵素の誘導の原因でもある。さらに、p38MAPK経路は、MMP2、MMP9及びMMP13を包含するマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の発現を制御する。
に特異的に依存するであろう阻害剤のための結合ポケットをさらに提供し得る。
した。これらの疾患に加え、このサイトカインの生合成及び活性におけるp38MAPK経路に関する重要な役割をもとに、複数のIL-ip介在疾患がp38阻害剤の影響を受け得る。これらの疾患としては、とりわけ、クリオピリン関連周期性障害(CAPS)のファミリー、慢性痛風、糖尿病、スチル病、家族性地中海熱が挙げられる。
許文献7に記載されている。当該出願に記載される化合物は、ジ-フルオロフェニル-メトキシ-ピリミジノン-フェニル化合物を包含し、ここで、フェニル断片は、カルボニル架橋によってピペラジニル又はモルホリニルラジカルで置換されている。
上記の化合物は、次の詳細な説明でより十分に説明される。
化合物の説明における一般名の使用を、明確にするためにここで定義する。
ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、チアナフテニル及びピラジニルが挙げられる。ヘテロアリールの連結は、芳香族環を介して生じ得、又は、ヘテロアリールが二環式又は三環式であり、環の1つが芳香族ではなく、若しくは、ヘテロ原子を一切含まない場合は、非芳香族環又はヘテロ原子を一切含んでいない環によって生じ得る。「ヘテロアリール」はまた、ヘテロアリールを含んでいるいずれかの窒素のN-オキシド誘導体を包含することが理解される。
本開示は、式(I)の構造を有する化合物:
又はその薬剤的に許容できる塩を提供し、ここで:
XはCH又はNであり;
R1はH、C1-C6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ又は-CF3から成る群から選択され;
R2はH、メチル、シアノ又はフルオロから成る群から選択され;
R3は:
から成る群から選択され;
R4はH、メチル、OH及び-O-CH3から成る群から選択され;
R5はH又はC1-C3アルキルであり;
mは1又は2であり;
nは0又は1であり;
pは1であり;及び、
qは0又は1である。
又はその薬剤的に許容できる塩が提供され、ここで:
XはCH又はNであり;
R1はH、C1-C6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ又は-CF3から成る群から選択され;
R2はH、メチル、シアノ又はフルオロから成る群から選択され;
R4はH、メチル、OH及び-OCH3から成る群から選択され;
R5はH又はC1-C3アルキルであり;
mは1又は2であり;及び、
nは0又は1である。
XはCH又はNであり;
R1はH、C1-C6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ又は-CF3から成る群から選択され;
R2はH、メチル、シアノ又はフルオロから成る群から選択され;
R4はH、メチル、OH及び-OCH3から成る群から選択され;
R5はH又はC1-C3アルキルであり;
mは1又は2であり;及び、
nは0又は1である。
又はその薬剤的に許容できる塩が提供され、ここで:
XはCH又はNであり;
R1はH、C1-C6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ又は-CF3から成る群から選択され;
R2はH、メチル、シアノ又はフルオロから成る群から選択され;
R4はH、メチル、OH及び-OCH3から成る群から選択され;
R5はH又はC1-C3アルキルであり;
pは1であり;及び、
qは0又は1である。
極性溶媒中で式Yの化合物を化合物Zに接触させて混合物を形成すること;
混合物を十分な温度で、及び、十分な時間の間加熱すること;並びに、
約2未満のpKaを有する酸の存在下で、式Wの構造を有する反応生成物を形成することを含み:
ここで、R10はブロモ又はクロロのいずれかである。別の実施形態では、極性溶媒はジオキサンである。別の実施形態では、温度は約70℃~約105℃の範囲である。別の実施形態では、反応生成物を形成するのに十分な時間は2~約6時間の範囲である。別の実施形態では、酸は硫酸である。別の実施形態では、R10はクロロである。別の実施形態では、R10はブロモである。
本発明の化合物は、以下で詳細を記す一般的な合成スキーム及び実験手順で例示される方法を用いて調製され得る。これらの一般的な合成スキーム及び実験手順は例示の目的で提示され、限定することは意図されていない。本発明の化合物を調製するために用いる出発材料は市販されており、又は、当該技術分野では公知の通常の方法を用いて調製され得る。
表題化合物へ転化され得る。例えば、R2がメチルの場合、パラジウム触媒の存在下での1dのビニルスズ試薬との反応によってメチルケトン1iが提供される。イソプロパノールといった溶媒中でN-クロロサクシニミド(又は対応するブロモが所望される場合はN-ブロモスクシンイミド)を用いる1iのハロゲン化によって、1jが提供される。1jのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応によるin situエナミン形
成によって、中間体が提供され、当該中間体は次いで、DMFといった溶媒中で2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオンアミジンと反応させ、ピリジノン1gを得る。又は、XがNである場合、そのハライドをエタノール中のパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素と処理することで、1dはカルボキシル化され得、エステル1eを得る。水中水酸化リチウムでの1eのエステルを加水分解し、続いて、中間体カルボン酸をCDIで処理、次にワインレブ条件化でメトキシメチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンといったアミン塩基で処理し、1hを得る。THFといった溶媒中でのワインレブアミド1hの所望するR2グリナード(Grinard)試薬との反応により、1iが提供される。ケトン1iは次いで1jに転化され、次いで、上記の通り、最終化合物1gに転化される。ピリジン又はピリミジンD環を準備する別の選択肢は、適切なパラジウム触媒を用いるスズキ条件下で1dを所望するボロン酸で反応させ、結合中間体を得ることであり、当該結合中間体は、次いで、NCS又はNBSを用いてハロゲン化され、1fが提供される。THFといった溶媒中で臭化メチルマグネシウムを1fに添加することで、表題化合物1gが提供される。
スキーム1:
供する。2fのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応によるin situエナミン形成によって、中間体が提供され、当該中間体は次いで、DMFといった溶媒
中で2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオンアミジンと反応させ、ピリミジノン2gを得る。2gをTFA又はHClといった酸で処理することでベンジル基を脱保護し、2hが提供される。フェノール2hを所望するベンジルハライド置換基(R3CH2Br又はR3CH2Cl)でアルキル化することで、所望するピリジノン2iが提供される。
スキーム2
中間体
中間体I:2-クロロメチル-3,5-ジフルオロ-ピリジンの調製
氷水浴を用いて冷やしたエタノール(5mL)中の3,5-ジフルオロピリジン-2-
カルボン酸の懸濁液(2.0g、12.6mmol)に、滴下しながら塩化チオニル(2mL)を添加した。溶液を60℃で3時間加熱した。反応物を周囲温度まで戻し、真空中で濃縮し、エチルエステル、塩酸塩を黄色の油状物質(2.5g)として得た。
工程B:(3,5-ジフルオロ-ピリジン-2-イル)-メタノールの調製
氷水浴を用いて冷やしたエタノール(10mL)中のパートAの3,5-ジフルオロ-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルの溶液(2.5g、12.6mmol)に、小分けして水素化ホウ素ナトリウム(1.43g、37.8mmol)を添加した。溶液を0℃で30分間撹拌し、周囲温度で2時間撹拌した。反応物を0℃まで戻し、飽和塩化アンモニウムを滴下して加えた。溶媒を真空中で除去し、結果として得られる残渣を酢酸エチルと水で分けた。有機層を飽和塩化アンモニウム、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。スラリーをろ過及び濃縮し、アルコールを黄色の油状物質(1.8g)として得た:MS(ES)m/e146(M+H)。
ル-2-オンの調製
メトキシ)-5’-メチル-[1,4’]ビピリジニル-2-オンの調製
本開示は、ある状態を有する、又はある状態を有しやすい対象のそのような状態を治療する方法をさらに提供し、当該方法は、対象に治療上有効な量の1つ以上の上記化合物を投与することによってである。1つの実施形態では、治療は予防療法である。別の実施形態では、治療は対症療法である。別の実施形態では、回復療法である。
本発明に従って治療され得る状態としては、限定はしないが、自己免疫性障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、疼痛、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、線維症、代謝疾患、がん、腫瘍、白血病、リンパ腫等が挙げられる。
定はしないが、肥満、ステロイド耐性、耐糖能障害、メタボリックシンドロームを包含する代謝疾患。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法を用いて腫瘍を患っている当該方法が必要な患者を治療し得る。これらの状態の例としては、限定はしないが、血管新生、多発性骨髄腫、白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、マスト細胞腫瘍、リンパ腫、ホジキン病、骨がん、口/咽頭癌、食道癌、喉頭癌、胃癌、腸癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、神経がん、脳がん、頭頚部癌、喉癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、乳癌、小細胞肺癌、黒色腫、皮膚癌、奇形腫、横紋筋肉腫、神経膠腫、転移性及び骨障害が挙げられる。いくつかの実施形態では、調節不全p38に関わる疾患としては、限定はしないがアテローム性動脈硬化症、アテローム性硬化症冠動脈の再狭窄、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、移植心冠動脈病変及び脳卒中を包含する心血管及び脳血管障害;炎症性又はアポトーシス性要素を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、ニューロン虚血並びに末梢神経障害が挙げられる。患者という用語は、上記の状態を有するヒト及び非ヒト動物の双方を指す。非ヒト動物は、限定はしないが、イヌ及びネコの種といったペット動物であり得る。
本発明に従って治療される適切な対象には、哺乳動物対象が包含される。本発明に従った哺乳動物としては、限定はしないが、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長動物等が挙げられ、子宮内の哺乳動物を包含する。対象はいずれかの性別及びいずれかの発達段階であり得る。
本発明の化合物は概して、治療上有効な量で投与される。
上記の状態の治療のために、本明細書で記載する化合物は以下のように投与され得る:
本発明の化合物は、化合物が胃腸管に入る、又は、口から直接血流へ吸収される(例えば、口腔又は舌下投与)よう嚥下することを包含する経口で投与され得る。
本発明の化合物は、血流、筋肉又は内臓器官へ直接投与され得る。非経口投与に適した手段としては、静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、腹腔内、髄腔内、頭蓋内等が挙げられる。非経口投与に適したデバイスとしては、注射器(針及び針無しの注射器)及び点滴方法が挙げられる。
本発明の化合物は、皮膚に局所的又は経皮的に投与され得る。この局所投与の製剤はとしては、ローション、溶液、クリーム、ゲル、ハイドロゲル、軟膏、泡状物質、インプラント、パッチ等が挙げられ得る。局所投与製剤のための薬剤的に許容可能な担体としては、水、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコール等が挙げられ得る。局所投与はまた、電気穿孔、イオン泳動、音波泳動等によって実施され得る。
本発明の化合物は、単独で、又は、他の薬剤的に活性な化合物と組合せて用いて、上記した状態といった状態を治療し得る。本発明の化合物及び他の薬剤的に活性な化合物は、同時(同一の剤形又は異なる剤形のいずれかで)又は順次投与され得る。したがって、1
つの実施形態では、本発明は、対象に治療上有効な量の1つ以上の本発明の化合物及び1つ以上の追加の薬剤的に活性な化合物を投与することで状態を治療する方法を含む。
プロファイルといった各医薬剤の特性次第で数分間から数時間の範囲に及ぶ。標的分子濃度の概日変動を用いて最適用量間隔を決定してもよい。
88)、クロロキン及びその誘導体。
選択性阻害活性機構を、HSP-27由来のペプチド基質の、p38/MK2対p38/PRAK誘導リン酸化の遮断における、阻害剤効力を比較する酵素アッセイで評価する。化合物の活性化リン酸化-p38αを阻害する能力を、p38α/MK2及びp38α/PRAKカスケードアッセイ形式を用いて評価する。p38αのキナーゼ活性を、GST-MK2又はGST-PRAKをリン酸化するその能力によって決定する。p38αによるMK2又はPRAKの活性化を、蛍光標識したMK2/PRAK特異性ペプチド基質、Hsp27ペプチド(FITC-KKKALSRQLSVAA)のリン酸化を測定することで定量化する。Hsp27ペプチドのリン酸化を、IMAP技術(モレキュラーデバイス(Molecular Devices)社、カリフォルニア州、サニーベール)を用いて数量化する。キナーゼ反応を、20mMのHEPES、pH7.5、10mMのMgCl2、0.01%Triton X-100、0.01%BSA、1mMのDTT及び2%DMSO中の384ウェルプレート(グライナー(Greiner)社、781280)で実行する。阻害剤濃度は0.02~30,000nMの間でばらつき、一方で、Hsp27ペプチド基質及びMgATPはそれぞれ1μM及び10μMで一定に保たれる。活性化p38αを、カスケード反応での1nMの非リン酸化GST-MK2との反応のために30pMの最終濃度まで添加する。p38α/PRAKカスケードに関しては、非活性化GST-PRAKを10nMで一定に保つ一方で、p38αを200pMの最終濃度まで添加する。キナーゼ反応を室温でインキュベートし、IMAP結合溶液の添加によって120分後にクエンチした。これらの条件下で、およそ20%の基質Hsp27ペプチドがリン酸化される。反応をHsp27ペプチド及びMgATPの添加によって開始するプリインキュベーション実験を除いて、反応は活性化p38αの添加によって開始される。p38αの阻害剤とのプリインキュベーション、又はp38αの非活性化GST-MK2若しくは非活性化GST-PRAK及び阻害剤とのプリインキュベーションを、ATP及びHsp27ペプチドを添加して触媒作用を開始する前に、2×最終アッセイ濃度で、室温にて、240分間実施する。p38α化合物阻害活性効力を、p38α/MK2カスケードアッセイの用量反応IC50値又はKi値から定量化する一方で、基質選択性を、p38α/PRAK:p38α/MK2のIC50値の割合として算出する。本明細書に記載され、本アッセイで評価される式(I)の種化合物は、自己免疫疾患及びリンパ腫といったp38キナーゼ介在疾患の治療で治療効果を提供することが予想される。
とが示されている。したがって、p38MAPK経路の阻害は、炎症促進性サイトカインの生合成を減少させることで炎症応答を低下させるだろう。本実験では、TNFα、IL-6及びIL-1β(炎症促進性サイトカイン)の生合成を半分阻害するのに必要な本発明の化合物の量を示す。これは、自己免疫状態、リンパ腫及び関節リウマチを包含する多くの疾患の治療を助ける効果である炎症の低下に役立つ本発明の化合物の有効性を反映する。p38阻害剤のサイトカイン生産を遮断する効力及び効能の評価は、ヒトU937細胞株を用いて実行される。U937ヒト前単球細胞株を、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection)(メリーランド州、ロックビル)から取得する。これらの細胞は、Burnette(Burnetteら、(2009).SD0006:a potent, selective and orally available inhibitor of p38 kinase,Pharmacology 84(1):42-60)が説明する通り、単球/マクロファージ表現型に分化する。分化したU937細胞を、完全な培地の96ウェルの組織培養プレート(200,000個の細胞/ウェル)に播種する。24時間後、細胞を60分間、化合物の存在下又は不在下で前処理し、次いで、LPS(0.1μg/mL)で4時間刺激する。次いで、培養培地を、ELISAによるTNFα、IL-6又はIL-1βの量の決定のために回収する。4パラメーターロジスティックモデルを用いて、及び、最良の最小二乗法へのあてはめを繰り返した後にIC50の値を求め、サイトカイン濃度を組み換えタンパク質の標準曲線から推定する。本明細書に記載され、本アッセイで評価される式(I)の種化合物は、リンパ腫又は炎症といったp38キナーゼ介在疾患の治療で治療効果を提供することが予想される。
する。これらの細胞は、Burnette(Burnetteら、(2009).SD0006:a potent,selective and orally available inhibitor of p38 kinase,Pharmacology
84(1):42-60)が説明する通り、単球/マクロファージ表現型に分化する。浮遊細胞(T75cm2の組織培養フラスコ内で1ミリリットル当たりおよそ50万個)を10%のウシ胎仔血清(FBS)と抗生物質を含むRPMIで成長させる。1日目に、フォルボール12-ミリステート13-アセテート(PMA、20ng/ml)を培養フラスコに添加し、細胞を一晩37℃/5%CO2でインキュベートする。2日目に、細胞を遠心分離し、PMA無しの新しい培地で再懸濁することで、細胞を洗浄する。付着した細胞をかきとり、遠心分離し、1ミリリットル当たり100万個の密度である新しい培地で再懸濁することで、付着した細胞を3日目に回収する。PMAで分化したU937細胞を次いで96ウェルの平底組織培養プレート(100ml/ウェル)の各ウェルに配分し、1ウェル当たり100,000個の細胞を回復させ、一晩インキュベートする。アッセイの日に、新しい培地(50ml/ウェル)をプレートに添加し、続いて化合物(25ml/ウェル、濃度応答)を1時間添加する。細胞を100mlの最終アッセイ体積で、LPS(100ng/ml)で刺激する。30分後、完全な溶解緩衝液(50ml/ウェル、MSD Tris溶解緩衝液、プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を補充)を添加し、プレートを振盪機上に4℃で30分間置き、-20℃で冷凍保存する。細胞溶解物(25ml/ウェル)を解凍し、リン酸化Hsp27/合計Hsp27又はリン酸化JNK/合計JNKの決定のためにアッセイプレートからメソスケール(Meso Scale)検出プレートへ移す。
5ml/ウェル)を、IL-1、IL-6又はTNFαの決定のためにMeso Scale検出プレートへ移す。
Chemical)社、ミシガン州、アンアーバー)で定量化する。本明細書に記載され、本アッセイで評価される式(I)の種化合物は、リンパ腫又は関節リウマチといったp38キナーゼ介在疾患の治療で治療効果を提供することが予想される。
静脈内皮細胞(HUVEC)を用い、Hsp27リン酸化(p38/MK2活性化のバイオマーカー)を阻害する一方、別のp38の下流基質であるMSKに関連している組織因子(TF)を生産することを証明するものである。96ウェル形式では、付着したHUVEC(5継代以下)を1時間、参照として非選択性p38阻害剤又は対照のための媒体を
含む段階希釈した化合物で処理する。Hsp27リン酸化に関して、細胞を次いで500pg/mLのIL-1βで0.5時間刺激し、培地を除去し、細胞を溶解し、溶解物内のリン酸化Hsp27を酵素結合免疫吸着測定(ELISA)(ライフテクノロジー(Life Technologies)社、カリフォルニア州、カールスバッド)で定量化する。TF放出の手順は、IL-1β刺激が5時間続く以外はELISAベースアッセイ(アメリカン・ダイアグノスティカ(American Diagnostica)社、コネチカット州、スタンフォード)と同様である。TF阻害IC50:HSP27リン酸化阻害IC50の割合をこれらの細胞における基質選択性指数として定義する。本明細書に記載され、本アッセイで評価される式(I)の種化合物は、リンパ腫及び自己炎症性疾患といったp38キナーゼ介在疾患の治療で治療効果を提供することが予想される。
Claims (10)
- (-)-3-クロロ-4-((3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メトキシ)-2’-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-5’,6-ジメチル-2H-[1,4’-ビピリジン]-2-オン、及び
(+)-3-クロロ-4-((3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メトキシ)-2’-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-5’,6-ジメチル-2H-[1,4’-ビピリジン]-2-オン、
から成る群から選択される化合物又はその薬剤的に許容できる塩。 - (-)-3-クロロ-4-((3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メトキシ)-2’-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-5’,6-ジメチル-2H-[1,4’-ビピリジン]-2-オンである、請求項1に記載の化合物又はその薬剤的に許容できる塩。
- (+)-3-クロロ-4-((3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メトキシ)-2’-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-5’,6-ジメチル-2H-[1,4’-ビピリジン]-2-オンである、請求項1に記載の化合物又はその薬剤的に許容できる塩。
- 治療上有効な量の請求項1に記載の化合物又はその薬剤的に許容できる塩、及び薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- (-)-3-クロロ-4-((3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メトキシ)-2’-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-5’,6-ジメチル-2H-[1,4’-ビピリジン]-2-オンである化合物又はその薬剤的に許容できる塩を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- (+)-3-クロロ-4-((3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メトキシ)-2’-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-5’,6-ジメチル-2H-[1,4’-ビピリジン]-2-オンである化合物又はその薬剤的に許容できる塩を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 抗炎症薬、抗アテローム硬化薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、細胞分裂阻害薬、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、サイトカイン阻害薬及び細胞接着分子の阻害剤から成る群から選択される活性医薬成分を、治療上有効な量でさらに含む、請求項5又は6に記載の医薬組成物。
- 対象における状態を治療するための、請求項4~7の何れか一項に記載の医薬組成物であって、前記状態が、自己免疫性障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、線維症及びがんから成る群から選択される状態である医薬組成物。
- 対象における状態を治療するための、請求項4~7の何れか一項に記載の医薬組成物であって、前記状態が、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、グレーブス病、重症筋無力症、骨障害、変形性関節症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、エンドトキシン誘発性毒素ショック、エンドトキシンショック症候群、敗血症、関節炎、喘息、再潅流傷害、ニューロン虚血、脳卒中、慢性痛風、移植片対宿主疾患、移植片拒絶反応、糸球体腎炎、肺炎、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、スチル病、家族性地中海熱から成る群から選択される状態である医薬組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項8又は9に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022150254A JP2022180524A (ja) | 2013-06-07 | 2022-09-21 | メチル/フルオロ-ピリジニル-メトキシ置換ピリジノン-ピリジニル化合物及びフルオロ-ピリミジニル-メトキシ置換ピリジノン-ピリジニル化合物 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361832736P | 2013-06-07 | 2013-06-07 | |
US61/832,736 | 2013-06-07 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020004547A Division JP6838796B2 (ja) | 2013-06-07 | 2020-01-15 | メチル/フルオロ−ピリジニル−メトキシ置換ピリジノン−ピリジニル化合物及びフルオロ−ピリミジニル−メトキシ置換ピリジノン−ピリジニル化合物 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022150254A Division JP2022180524A (ja) | 2013-06-07 | 2022-09-21 | メチル/フルオロ-ピリジニル-メトキシ置換ピリジノン-ピリジニル化合物及びフルオロ-ピリミジニル-メトキシ置換ピリジノン-ピリジニル化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021073302A JP2021073302A (ja) | 2021-05-13 |
JP7146968B2 true JP7146968B2 (ja) | 2022-10-04 |
Family
ID=52005972
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016518047A Active JP6699909B2 (ja) | 2013-06-07 | 2014-06-06 | メチル/フルオロ−ピリジニル−メトキシ置換ピリジノン−ピリジニル化合物及びフルオロ−ピリミジニル−メトキシ置換ピリジノン−ピリジニル化合物 |
JP2020004547A Active JP6838796B2 (ja) | 2013-06-07 | 2020-01-15 | メチル/フルオロ−ピリジニル−メトキシ置換ピリジノン−ピリジニル化合物及びフルオロ−ピリミジニル−メトキシ置換ピリジノン−ピリジニル化合物 |
JP2021018583A Active JP7146968B2 (ja) | 2013-06-07 | 2021-02-08 | メチル/フルオロ-ピリジニル-メトキシ置換ピリジノン-ピリジニル化合物及びフルオロ-ピリミジニル-メトキシ置換ピリジノン-ピリジニル化合物 |
JP2022150254A Pending JP2022180524A (ja) | 2013-06-07 | 2022-09-21 | メチル/フルオロ-ピリジニル-メトキシ置換ピリジノン-ピリジニル化合物及びフルオロ-ピリミジニル-メトキシ置換ピリジノン-ピリジニル化合物 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016518047A Active JP6699909B2 (ja) | 2013-06-07 | 2014-06-06 | メチル/フルオロ−ピリジニル−メトキシ置換ピリジノン−ピリジニル化合物及びフルオロ−ピリミジニル−メトキシ置換ピリジノン−ピリジニル化合物 |
JP2020004547A Active JP6838796B2 (ja) | 2013-06-07 | 2020-01-15 | メチル/フルオロ−ピリジニル−メトキシ置換ピリジノン−ピリジニル化合物及びフルオロ−ピリミジニル−メトキシ置換ピリジノン−ピリジニル化合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022150254A Pending JP2022180524A (ja) | 2013-06-07 | 2022-09-21 | メチル/フルオロ-ピリジニル-メトキシ置換ピリジノン-ピリジニル化合物及びフルオロ-ピリミジニル-メトキシ置換ピリジノン-ピリジニル化合物 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9115089B2 (ja) |
EP (2) | EP3003039B1 (ja) |
JP (4) | JP6699909B2 (ja) |
KR (3) | KR102470598B1 (ja) |
CN (2) | CN108478579B (ja) |
CA (1) | CA2917344C (ja) |
CY (1) | CY1124222T1 (ja) |
DK (1) | DK3003039T3 (ja) |
ES (1) | ES2869048T3 (ja) |
HR (1) | HRP20210813T1 (ja) |
HU (1) | HUE054178T2 (ja) |
LT (1) | LT3003039T (ja) |
PL (1) | PL3003039T3 (ja) |
PT (1) | PT3003039T (ja) |
RS (1) | RS61724B1 (ja) |
SI (1) | SI3003039T1 (ja) |
WO (1) | WO2014197846A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RS61724B1 (sr) * | 2013-06-07 | 2021-05-31 | Aclaris Therapeutics Inc | Metil/fluoro-piridinil-metoksi supstituisana piridinon-piridinil jedinjenja i fluoro-pirimidinil-metoksi supstituisana piridinon-piridinil jedinjenja |
EP3502692A1 (en) * | 2017-12-20 | 2019-06-26 | Aposcience AG | Potency assay for secretomes |
EP4003344A4 (en) | 2019-07-31 | 2023-07-26 | Aclaris Therapeutics, Inc. | DEUTERED MK2 SIGNALING PATH INHIBITORS AND METHODS FOR THEIR USE |
JP2023519891A (ja) * | 2020-03-27 | 2023-05-15 | アクラリス セラピューティクス,インコーポレイテッド | 置換ピリジノン-ピリジニル化合物のプロセス、組成物、および結晶形態 |
CA3198300A1 (en) * | 2020-11-23 | 2022-05-27 | Gary A. Decrescenzo | Methods of synthesizing substituted pyridinone-pyridinyl compounds |
KR20230163501A (ko) | 2021-03-31 | 2023-11-30 | 신테라, 인크. | Mk2 저해제 및 이의 용도 |
WO2023283338A1 (en) * | 2021-07-09 | 2023-01-12 | Xinthera, Inc. | Pyridinone mk2 inhibitors and uses thereof |
WO2023001282A1 (zh) * | 2021-07-23 | 2023-01-26 | 南京明德新药研发有限公司 | 杂环取代的嘧啶衍生物 |
TW202315625A (zh) * | 2021-08-13 | 2023-04-16 | 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司 | 三聯吡啶二酮化合物或其鹽、包括其藥物組合物及其用途 |
WO2023125707A1 (zh) * | 2021-12-29 | 2023-07-06 | 上海美悦生物科技发展有限公司 | 一种p38 MAPK/MK2通路调节剂及其组合物、制备方法和用途 |
TW202332439A (zh) * | 2021-12-29 | 2023-08-16 | 大陸商上海美悦生物科技發展有限公司 | p38 MAPK/MK2通路調節劑及其組合物、製備方法和用途 |
WO2023134765A1 (zh) * | 2022-01-14 | 2023-07-20 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含五元环类衍生物、其制备方法和应用 |
WO2023150709A2 (en) * | 2022-02-04 | 2023-08-10 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Methods of synthesizing deuterated substituted pyridinone-pyridinyl compounds |
WO2023165554A1 (zh) * | 2022-03-03 | 2023-09-07 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种氘代三联吡啶二酮化合物或其盐及其制备方法与应用 |
CN115057811A (zh) * | 2022-05-26 | 2022-09-16 | 安庆朗坤药业有限公司 | 一种2-溴甲基-3,5-二氟吡啶的制备方法 |
WO2024022412A1 (zh) * | 2022-07-28 | 2024-02-01 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种式(i)所示的三联吡啶二酮化合物晶型及其制备方法与应用 |
WO2024046327A1 (zh) * | 2022-08-30 | 2024-03-07 | 长春金赛药业有限责任公司 | p38α-MK2抑制剂化合物、药物组合物及其应用 |
WO2024077059A1 (en) * | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Xinthera, Inc. | Crystalline forms of an mk2 inhibitor |
WO2024104398A1 (zh) * | 2022-11-16 | 2024-05-23 | 上海美悦生物科技发展有限公司 | 吡啶氮氧化物类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120142709A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-07 | Selness Shaun R | Substituted pyridinone-pyridinyl compounds |
US20130143906A1 (en) | 2011-12-06 | 2013-06-06 | Confluence Life Sciences, Inc. | Substituted pyrimidinone-phenyl-pyrimidinyl compounds |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US789061A (en) * | 1904-07-11 | 1905-05-02 | Harrison G Post | Paper barrel. |
WO2000017175A1 (en) | 1998-09-18 | 2000-03-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | INHIBITORS OF p38 |
HUP0201261A3 (en) | 1999-05-21 | 2003-12-29 | Scios Inc Sunnyvale | Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase and pharmaceutical compositions containing them |
EP1341782A2 (en) | 2000-11-20 | 2003-09-10 | Scios Inc. | Inhibitors of p38 kinase |
US7314752B2 (en) | 2001-07-19 | 2008-01-01 | Common Sense, Ltd. | Secretion-monitoring article |
ES2334990T3 (es) | 2002-02-14 | 2010-03-18 | Pharmacia Corporation | Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa. |
WO2003091246A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof |
GB0218630D0 (en) | 2002-08-10 | 2002-09-18 | Tanabe Seiyaku Co | Novel compounds |
EP1549315A4 (en) | 2002-09-11 | 2007-05-23 | Merck & Co Inc | DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS |
US7183287B2 (en) | 2003-04-03 | 2007-02-27 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrimidinones |
US20070167621A1 (en) | 2003-04-03 | 2007-07-19 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrimidinones |
CL2004002050A1 (es) | 2003-08-13 | 2005-06-03 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros. |
JP2005255675A (ja) | 2004-02-09 | 2005-09-22 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
EP1720856B1 (en) | 2004-02-11 | 2013-08-14 | GlaxoSmithKline LLC | Hiv integrase inhibitors |
US7576212B2 (en) * | 2004-12-09 | 2009-08-18 | Xention Limited | Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors |
JPWO2006109876A1 (ja) | 2005-04-08 | 2008-11-20 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 不随意運動治療剤 |
WO2007006591A2 (fr) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Bayer Cropscience Sa | Dihalogenation d'hydroxipyridones n,o-disubstituees et leurs utilisations |
WO2007081901A2 (en) | 2006-01-05 | 2007-07-19 | The Scripps Research Institute | Pyrimidinone derivatives as protein kinase inhibitors |
PE20080150A1 (es) | 2006-06-02 | 2008-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de piridinona n-aril y n-heteroaril sustituidos como antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (mch) |
WO2008008493A2 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Amgen Inc. | Alkyne-substituted pyridone compounds and methods of use |
JP2010510962A (ja) | 2006-11-24 | 2010-04-08 | 武田薬品工業株式会社 | 複素単環化合物およびその用途 |
RU2009125620A (ru) | 2006-12-07 | 2011-01-20 | Новартис АГ (CH) | Органические соединения |
US8198276B2 (en) | 2007-06-06 | 2012-06-12 | Xcovery Holding Company Llc | Kinase inhibitor compounds |
PT2173737E (pt) | 2007-07-17 | 2012-03-19 | Bristol Myers Squibb Co | Método para modular receptor gpr119 acoplado a proteína g e compostos seleccionados |
PE20110136A1 (es) | 2008-06-27 | 2011-03-17 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
US9073925B2 (en) | 2009-07-01 | 2015-07-07 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
US8618299B2 (en) | 2009-07-01 | 2013-12-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azapolycycle MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
US8629158B2 (en) | 2009-07-01 | 2014-01-14 | Albany Molecular Research, Inc. | Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
RS61724B1 (sr) * | 2013-06-07 | 2021-05-31 | Aclaris Therapeutics Inc | Metil/fluoro-piridinil-metoksi supstituisana piridinon-piridinil jedinjenja i fluoro-pirimidinil-metoksi supstituisana piridinon-piridinil jedinjenja |
USD789061S1 (en) * | 2015-11-04 | 2017-06-13 | Salomon S.A.S. | Upper of a footwear article |
-
2014
- 2014-06-06 RS RS20210426A patent/RS61724B1/sr unknown
- 2014-06-06 HU HUE14808115A patent/HUE054178T2/hu unknown
- 2014-06-06 WO PCT/US2014/041381 patent/WO2014197846A1/en active Application Filing
- 2014-06-06 KR KR1020217032643A patent/KR102470598B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-06 KR KR1020227039952A patent/KR102653785B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-06 EP EP14808115.1A patent/EP3003039B1/en active Active
- 2014-06-06 CA CA2917344A patent/CA2917344C/en active Active
- 2014-06-06 JP JP2016518047A patent/JP6699909B2/ja active Active
- 2014-06-06 ES ES14808115T patent/ES2869048T3/es active Active
- 2014-06-06 LT LTEP14808115.1T patent/LT3003039T/lt unknown
- 2014-06-06 SI SI201431823T patent/SI3003039T1/sl unknown
- 2014-06-06 CN CN201810282918.8A patent/CN108478579B/zh active Active
- 2014-06-06 US US14/298,610 patent/US9115089B2/en active Active
- 2014-06-06 CN CN201480032278.5A patent/CN105263326B/zh active Active
- 2014-06-06 EP EP21150054.1A patent/EP3845529A1/en active Pending
- 2014-06-06 KR KR1020167000291A patent/KR102313515B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-06 DK DK14808115.1T patent/DK3003039T3/da active
- 2014-06-06 PL PL14808115T patent/PL3003039T3/pl unknown
- 2014-06-06 PT PT148081151T patent/PT3003039T/pt unknown
-
2015
- 2015-08-07 US US14/821,396 patent/US9636333B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-15 JP JP2020004547A patent/JP6838796B2/ja active Active
-
2021
- 2021-02-08 JP JP2021018583A patent/JP7146968B2/ja active Active
- 2021-03-31 CY CY20211100281T patent/CY1124222T1/el unknown
- 2021-05-20 HR HRP20210813TT patent/HRP20210813T1/hr unknown
-
2022
- 2022-09-21 JP JP2022150254A patent/JP2022180524A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120142709A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-07 | Selness Shaun R | Substituted pyridinone-pyridinyl compounds |
US20130143906A1 (en) | 2011-12-06 | 2013-06-06 | Confluence Life Sciences, Inc. | Substituted pyrimidinone-phenyl-pyrimidinyl compounds |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7146968B2 (ja) | メチル/フルオロ-ピリジニル-メトキシ置換ピリジノン-ピリジニル化合物及びフルオロ-ピリミジニル-メトキシ置換ピリジノン-ピリジニル化合物 | |
JP5848775B2 (ja) | 置換ピリジノンピリジニル化合物 | |
WO2013086208A1 (en) | Substituted pyrimidinone-phenyl-pyrimidinyl compounds | |
US9359300B2 (en) | Methyl/difluorophenyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, methyl-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, and methyl-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds | |
US8563558B2 (en) | Substituted pyridine urea compounds | |
US8507499B2 (en) | Substituted indole/indazole-pyrimidinyl compounds | |
WO2012078687A1 (en) | Substituted pyrimidine urea compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210310 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210310 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220426 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220720 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220823 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220921 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7146968 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |