KR20220158853A - 메틸/플루오로-피리디닐-메톡시 치환된 피리디논-피리디닐 화합물 및 플루오로-피리미디닐-메톡시 치환된 피리디논-피리디닐 화합물 - Google Patents
메틸/플루오로-피리디닐-메톡시 치환된 피리디논-피리디닐 화합물 및 플루오로-피리미디닐-메톡시 치환된 피리디논-피리디닐 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 구조를 갖는, 림프종(lymphoma) 및 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)을 포함하는 자가-염증성 질환(auto-inflammatory disease)과 같은 p38 키나아제 매개 질환(kinase mediated disease)의 치료에 유용한 메틸/플루오로-피리디닐-메톡시 치환된 피리디논-피리디닐 화합물 및 플루오로-피리미디닐-메톡시 치환된 피리디논-피리디닐 화합물; 적어도 하나의 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물; 및 상기 화합물을 이용하는 p38 키나아제 매개 질환(kinase mediated disease)을 치료하는 방법을 제공한다:
[화학식 (I)]
여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 상세한 설명에 정의된 바와 같다.
[화학식 (I)]
여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 상세한 설명에 정의된 바와 같다.
Description
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2013년 6월 7일 출원된 가출원 번호 61/832,736에 우선권의 이익을 주장하는 비-가출원이며, 이의 전체 개시는 본원에 참조로서 포함된다.
본 발명은 일반적으로 효소 억제 활성을 갖는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 질환을 치료하는 유용한 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 본 발명은 피리디논-피리디닐계 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 p38 키나아제 매개 질환(kinase mediated disease)을 치료하는 유용한 방법에 관한 것이다.
미토겐-활성화 단백질 키나아제(MAPK)는 환경에 대한 공동 세포 반응을 생성하기 위하여 인산화 캐스케이드(cascade)를 이용하여 외부 자극을 중계 및 전파하는 효소의 보존 집단(conserved family)이다. MAPK는 유전자 발현, 체세포 분열(mitosis), 분화(differentiation), 및 세포 생존/세포사멸(apoptosis)과 같은 세포 활동을 조절하는 프롤린-지향성(proline-directed) 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나아제이다. 현재까지, 구별되는 4 부류의 포유류 MAPK가 확인되었다: 세포외 신호 키나아제(the extracellular signaling kinases)(ERK1 및 2), c-jun N-말단 키나아제-1(JNK1-3), p38 MAPK(p38α, β, γ, 및 δ), 및 ERK5. MAPK는 공동 이중-특이성 MAPKK에 의하여 TXY 활성화 모티프(motif) 내에서 Thr 및 Tyr 잔기의 이중 인산화에 의하여 활성화되며, ERK, JNK, 및 p38 MAPK 에서 각각 X 는 Glu, Pro, 및 Gly이다. MAPK는 서로 60-70% 동일하나, 이의 활성화 루프 서열 및 크기가 상이하다. 활성화 루프는 효소-활성화 부위에 인접하며, 이의 인산화는 효소를 활성화-부위에서 기질 결합 및 촉매를 위한 최적의 방향으로 재배치하도록 한다. MAPK의 다운스트림(Downstream) 기질은 미토겐-활성화 단백질-키나아제-활성화 단백질(MAPKAP) 키나아제 및 전사 인자를 포함하며, 이의 인산화는 전사, 핵외수송(nuclear export), 및 mRNA 안정성 및 번역을 포함하는 여러 지점에서 유전자 발현을 직접 또는 간접적으로 조절한다. 세포의 MAPK 활성화 결과는 염증(inflammation), 세포사멸(apoptosis), 분화(differentiation) 및 증식(proliferation)을 포함한다.
인간의 네 가지 p38 MAPK를 코딩하는 고유 유전자: p38α, β, γ, 및 δ. 특히 아미노산 서열 상동성은 4 이성체 중에서, 60-75% 전체 서열 동일성(overall sequence identity) 및 키나아제 도메인 내에서 90%를 초과하는 동일성으로 관찰된다. 조직-선택적 발현은, 주로 골격근에서 p38γ로, 정소, 췌장, 및 소장에서 p38δ로 관찰된다. 대조적으로, p38α 및 β는 더 보편적으로(ubiquitously) 발현된다.
p38 MAPK 집단 구성원의 넓은 생물학적 및 병리생리학적 이해는 지난 10년 이상 그들의 활성화로 이어지는 신호 네트워크의 복잡도처럼 크게 성장하였다. 생물학적, 세포, 및 생체내(in vivo) 관점으로부터 이 경로의 과학적 탐험은 얌전한(well-behaved), 선택적, α 및, 조금 적게, β 이성체를 대상으로 하는 p38 MAPK의 소-분자 억제제의 가용성에 의하여 주로 가능하게 되었다. p38α MAPK는 면역 및 염증성 반응과 연관된 주요 이성체이다. 이를 근거로 보았을 때, 이의 기능은 대식세포(macrophages), 단핵구(monocytes), 활막 세포(synovial cells), 및 내피세포(endothelial cells)와 같은 세포에서 TNFα, IL-1, IL-6, 및 IL-8를 포함하는 많은 전-염증성 사이토카인의 생산 및 활동에 중요하다. p38 MAPK는 또한 각각 염증 부위에서 아이코사노이드(eicosanoids) 및 산화 질소(nitric oxide)의 주요 근원인 COX2 및 iNOS와 같은 중요한 염증성 효소의 유도에 원인이기도 하다. 또한, p38 MAPK 경로는 MMP2, MMP9, 및 MMP13을 포함하는 기질 금속단백분해효소(matrix metalloproteinases) (MMP)의 발현을 조절한다.
선택적 및 강한 억제제의 사용은 전사 인자, MAPKAP 키나아제, 및 다른 효소를 포함하는 p38 MAPK 기질의 여러 집단의 발견을 용이하게 하였다. p38 MAPK는 직접 근세포-특이적 인핸서 결합 인자 2C(myocyte-specific enhancer binding factor 2C)(MEF2C), CHOP, 퍼옥시좀 증식-활성화 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor)(PPAR) α, PPAR γ 공-활성체(co-activator) 1 및 p53와 같은 여러 전사 인자를 인산화할 수 있다. 이들 전사 인자는 세포사멸(apoptosis), 글루코네오제네시스(gluconeogenesis), 및 지방산 산화와 연관된 효소의 합성과 연관되어 있다. p38 MAPK는 또한 세포질 포스포리파아제 A2, 및 Cdc25 포스파타아제와 같은 효소 기질의 직접 또는 간접 인산화와 연관되어 있으며, 이는 사이클린-의존 단백질 키나아제 및 세포-주기 조절과 연관되어 있다. 따라서, 이의 염증 반응에서의 역할 이외에, p38 MAPK는 세포 기능 및 항상성 뿐만 아니라 정상 및 비정상 세포 성장 및 생존과 연관된 다른 기능을 가지고 있다.
MAPKAP 키나아제―MK2, MK-3, 및 PRAK―는 MSK1/2, MNK1/2, 및 RSKb의 인산화가 p38 MAPK 및 ERK 모두에 의하여 촉매되는 중에 p38 MAPK에 의하여 선택적으로 인산화된다. RSKb의 활성화는 특정 억제제의 부족 때문에, 기질의 식별이 어려움에도 불구하고, 세포 생존에서 역할을 하는 것으로 생각되었다. MNK는 mRNA의 '캡'구조에 결합하며 단백질 번역을 향상시키는 진핵생물개시인자(eukaryotic initiation factor)-4E의 인산화와 연관된다. MNK는 mRNA 결합 단백질 hnRNP-A0를 인산화하며, 이 단백질은 염증성 단백질을 코딩하는 전사의 mRNA 안정성을 조절한다. MSK1/2는 AP-1 결합 단백질을 조절하는 전사 인자 CREB 및 ATF-1의 인산화와 연관된다. 또한, MSK1/2는 염색질(chromatin) 리모델링(remodeling)에 연관된 히스톤 H3를 인산화할 수 있다. 증거(evidence)는 MSK 및 MNK가 전-염증성 사이토카인의 매개에서 역할을 하는 것으로 암시하는 반면, 선택적 억제제 및/또는 넉아웃 마우스(knockout mice)를 이용한 생체내(in vivo) 데이터는 부족하다.
MK-2, MK-3, 및 PRAK는 p38 MAPK에 의하여 인산화 및 활성화되면, 유사한 기질 특이성을 공유한다. 모든 이들 키나아제는 작은 열-충격 단백질(heat-shock protein) Hsp27을 인산화할 수 있다. 연구들은 PRAK- 및 MK3-부족 마우스는 어떠한 내독소 충격에 대한 저항 또는 리포폴리사카라이드-(LPS)-유도된 사이토카인 생산에서 감소를 보여주지 않는다는 것을 나타냈다. 대조적으로, MK-2-부족 마우스는 TNFα, IFNγ 및 IL-6와 같은 사이토카인의 특히 감소된 생산뿐만 아니라 내독소 충격에 대한 저항 및 악화된(impaired) 염증 반응을 보여준다. 따라서, p38/MK2 축은 전-염증성 반응을 매개하기 위하여 특히 필요하고 충분하다.
최근에, Davidson et al(2004) 기질 선택적 p38알파 억제제의 발견 및 특징화(Discovery and characterization of a substrate selective p38alpha inhibitor), Biochemistry 43:11658-71는 p38 MAPK 억제제의 증가하는 선택성을 위한 신규한 접근을 설명하였다. 이들 연구에서, 높은 처리량 스크린(throughput screen)은 p38-의존 인산화 및 MK2의 활성이 측정된 시험을 이용하여 수행되었다. p38:MK2 복합체는 6 Nm의 Kd로 매우 안정하다. MK2를 위한 p38의 결합 친화도는 여러 양전하 아미노산 잔기를 함유하는 MK2의 C-말단 도메인(domain)에 의하여 구동된다(driven). p38:MK2 복합체의 결정학적 연구는 MK2의 C-말단 부위가 p38α를 감싸고 음전하 ED 결합 부위에 결합하는 것을 증명하였다. MK2에 p38의 단단한 결합은 p38:MK2 상호작용에 특히 의존적인 억제제를 위한 추가적인 결합 주머니(pockets)를 제공하여 형태적인 변화를 생기게 할 수 있다.
p38:MK2 상호작용의 장점을 활용하고 p38 기질로서 MK2를 사용하여, 신규한 p38α의 억제제는 흥미로운 특성을 나타내는 것이 발견되었다(Davidson et al). 이 억제제는 ATF2의 p38α 의존 인산화를 아끼는(sparing) 동안(Ki app > 20 uM) MK2의 p38α 의존 인산화를 방지함으로써(Ki app 300 nM) 기질 선택성을 증명하였다. 이 신규한 억제제는 모든 p38 기질의 p38-의존 인산화를 차단하는 전통적인 p38 ATP 경쟁적 억제제와 비교하여 기능적으로 독특하다. 두 번째 독립적인 연구는 또한 독특한 기계적 특성(mechanistic properties)을 가진 p38 억제제를 설명한다. 이 연구는 MK2의 p38 의존 인산화의 선택적 억제에 대한 신규한 메커니즘(mechanism)을 증명한다. 이전 연구 Davidson et al. 과 달리, 이들 기계적으로(mechanistically) 독특한 화합물은 ATP와 경쟁하고 p38/MK2 복합체를 안정화한다. 종합하면, 이들 두 연구는 선택적 p38/MK2 축 봉쇄(axis blockade)는 소분자 억제제로 달성할 수 있는 개념을 명백하게 증명한다. 전통적인 p38 MAPK 억제제에 비하여 이들 p38/MK2 억제제는 효능을 유지 또는 향상시키고 질환의 동물 모델(models) 또는 인간 임상 설정(clinical settings)에서 향상된 안전 특성(safety features)을 보여줄 수 있다.
염증성 사이토카인(TNFα, IL-1β, IL-6) 및 염증의 원인이 되는 효소(COX-2, iNOS, 및 MMPs)의 조절에서 p38/MK2 역할은 이를 매력적인 약물 표적으로 만든다. 여러 전통적인 p38 MAPK 억제제는 임상 시험에서 테스트를 진행하였다. 이들 후보들 중 일부는 안전 또는 다른 이유로 실패하였고, 그러나 여러 가지는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 통증(pain), 크론병(Crohn's disease), 급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome), 다발성 골수종(multiple myeloma) 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease)과 같은 질환에서 임상 데이터가 보고되었다. 이들 질환 외에도 여러 IL-iβ 매개 질환이 이 사이토카인의 활성 및 생합성에서 p38 MAPK 경로를 위한 중요한 역할에 기초한 p38 억제제에 의하여 영향을 받을 수 있다. 이들 질환은 특히 크라이오피린 연관 주기적 장애(cryopyrin associated periodic disorders (CAPS)), 만성 통풍(chronic gout), 당뇨병(diabetes), 스틸병(Still's disease), 가족성 지중해열(Familial Mediterranean Fever)의 집단(family)을 포함한다.
류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)(RA)은 연골 및 골(bone) 파괴로 이어지는 관절 활막 염증(joint synovial inflammation)에 의하여 특징화되는 전신(systemic), 자가면역, 만성 염증성 장애(inflammatory disorder)이다. RA를 위한 현재 치료는 경구 질환 수정 항-류마티스 약물(disease modifying anti-rheumatic drug)(메토트렉세이트, 레플루노마이드, 설파살라진), 및 특히 IL-1(안킨라(Ankinra)®) 또는 TNFα(엔브렐®, 레미케이드®, 및 휴미라®), RA 발병에 연관된 두 중요한 전염증성 사이토카인에 대항하는 비경구 투여 생물학제제(parenterally administered biologic agents)를 포함한다. 이들 후자 제제의 우수한 효능은 비경구 투여를 위한 요구 사항(requirement), 어려운 투여량 적정, 장기적인 혈장 반감기에 의한 나쁜 가역성(reversibility), 숙주 중화 항체(host neutralizing antibody)의 유도 및 치료의 고비용을 포함하는 잠재적인 단점에 의하여 다소 상쇄된다. P38 억제제의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 다양한 전-염증성 매개체(TNFα, IL-1β 및 IL-6를 포함하는)를 억제하는 잠재력에 근거하여, p38 억제제는 임상 효능 당량 또는 단일 사이토카인 조절에 제한된(예를 들어, TNFα) 생명 작용(biologies)에 우수할 것으로 예상된다. 향상된 효능을 가진 경구 투여되는 DMARD는 투여, 주사 부위의 부족/알러지 반응, 우수한 투여량 적정성(titratability), 및 제품의 호의적인(favorable) 가격에 대하여 환자 및 의사 모두에게 많은 장점을 제공한다. 안전하고 효과적인 p38 억제제는 따라서 잠재적으로 분명한 충족되지 않은 의료적 요구를 충족하고 환자 및 RA를 다루는 의사에 대한 특별한 가치를 생성하는 높은 잠재력을 약속한다.
여러 전통적인(classical) p38 MAPK 억제제는 임상 시험에서 테스트를 진행하였다. 이들 후보들 중 일부는 안전 또는 다른 이유로 실패하였고, 그러나 여러 가지는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 통증(pain), 크론병(Crohn's disease), 급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome), 다발성 골수종(multiple myeloma) 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease)과 같은 질환에서 임상 데이터가 보고되었다. 이들 질환 외에도 여러 IL-ip 매개 질환이 이 사이토카인의 활성 및 생합성에서 p38 MAPK 경로를 위한 중요한 역할에 기초한 p38 억제제에 의하여 영향을 받을 수 있다. 이들 질환은 특히 크라이오피린 연관 주기적 장애(cryopyrin associated periodic disorders (CAPS)), 만성 통풍(chronic gout), 당뇨병(diabetes), 스틸병(Still's disease), 가족성 지중해열(Familial Mediterranean Fever)의 집단(family)을 포함한다.
인간 염증성 경로뿐만 아니라, p38 MAPK는 개(canine) B 세포 성장 및 생존과 연관되어 있다. B 세포 성장에서 p38 MAPK의 역할은 이 효소의 억제가 개(canine) B 세포 림프종(lymphoma)의 치료를 위하여 치료적으로 유익할 수 있다고 암시한다. 개(canine) 림프종(lymphoma)은 10-25%의 개(canine) 종양(neoplasms) 및 80% 초과의 조혈 종양(hematopoietic tumors)을 나타내는 반려동물에서 진단되는 가장 일반적인 악성 종양 중 하나이다. 경구 투여가능한, 선택적 B 세포 성장 억제제는 상당한 충족되지 않는 의학적 요구를 충족할 수 있다.
비조절 p38 MAP 키나아제 및/또는 TNF 활성에 의하여 유발되거나 악화되는 질환(disease) 및 상태(condition)를 치료하는데 유용한 화합물은 2000년 3월 30일에 공개된 WO 2000/017175에 설명되어 있다. 여기서 설명되는 화합물은 치환된 요소 화합물의 부류를 포함한다.
비조절 p38 MAP 키나아제 및/또는 TNF 활성에 의하여 유발되거나 악화되는 질환(disease) 및 상태(condition)를 치료하는데 유용한 화합물은 2000년 11월 30일에 공개된 WO 2000/071535에 설명되어 있다. 여기서 설명되는 화합물은 인돌-유형 화합물의 부류를 포함한다.
비조절 p38 MAP 키나아제 및/또는 TNF 활성에 의하여 유발되거나 악화되는 질환(disease) 및 상태(condition)를 치료하는데 유용한 화합물은 2002년 5월 30일에 공개된 WO 2002/042292에 설명되어 있다. 여기서 설명되는 화합물은 커플링된 인돌-유형 유도체(coupled indole-type derivatives)의 부류를 포함한다.
순환기 질환(circulatory disease), 대사 질환(metabolic disease) 및/또는 중추 신경계 질환(central nervous system disease)의 예방 또는 치료에 유용한 화합물은 2008년 5월 29일에 공개된 WO 2008/062905에 설명되어 있다. 여기서 설명되는 화합물은 페닐 절편이 사이클로프로필 라디칼, 예를 들어, 6-부틸-3-(3-사이클로프로필페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디졸-3-일)바이페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온으로 치환된 알킬-피리미디논-페닐 화합물을 포함한다.
p38 키나아제 및 p38 키나아제 경로의 여러 잠재적인 억제제 또는 조절제는 2005년 3월 3일에 공개된 WO 2005/018557에 설명되어 있다. 여기서 설명되는 화합물은 피리딜 절편이 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 할로, 시아노, 아미노, 카복시, 카바모일, 메톡시카보닐 및 하이드록시알케닐이미노 라디칼을 포함하는 여러 라디칼로 치환된 디-플루오로페닐-메톡시-피리디논-피리딜 화합물을 포함한다.
비조절 p38 MAP 키나아제 및/또는 TNF 활성에 의하여 유발되거나 악화되는 질환(disease) 및 상태(condition)를 치료하는데 유용한 화합물은 2007년 7월 19일에 공개된 US 2007/0167621에 설명되어 있다. 여기서 설명되는 화합물은 페닐 절편이 메틸 아미도 라디칼로 치환된 디-플루오로 페닐-메톡시-피리미디논-페닐 화합물을 포함한다.
비조절 p38 MAP 키나아제 및/또는 TNF 활성에 의하여 유발되거나 악화되는 질환(disease) 및 상태(condition)를 치료하는데 유용한 화합물은 2004년 10월 14일에 공개된 WO 2004/087677에 설명되어 있다. 여기서 설명되는 화합물은 페닐 절편이 카포닐 다리를 통해 피페라지닐 또는 모포리닐 라디칼로 치환된 디-플루오로 페닐-메톡시-피리미디논-페닐 화합물을 포함한다.
피리미디논 유도체(단백질 키나아제의 억제제로서 및 염증성 질환(inflammatory disease) 및 특정 유형의 암과 같은 비정상 단백질 키나아제 활성과 연관된 장애(disorder)를 치료하는데 유용한)는 2008년 7월 19일에 공개된 WO 2007/081901에 설명되어 있다. 여기서 설명되는 화합물은 페닐 절편이 아미도 알킬 아미도 다리를 통해 사이클로프로파닐 또는 모포리닐 라디칼로 치환된 디-플루오로페닐-메톡시-피리미디논-페닐 화합물을 포함한다.
피리미디논 유도체(단백질 키나아제의 억제제로서 및 염증성 질환(inflammatory disease) 및 특정 유형의 암과 같은 비정상 단백질 키나아제 활성과 연관된 장애(disorder)를 치료하는데 유용한)는 2008년 12월 18일에 공개된 WO 2008/153942에 설명되어 있다. 여기서 설명되는 화합물은 페닐 라디칼이 아미도 다리를 통해 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실로 치환된 디-플루오로페닐-메톡시-피리미디논-페닐 화합물을 포함한다.
비조절 p38 MAP 키나아제 및/또는 TNF 활성에 의하여 유발되거나 악화되는 질환(disease) 및 상태(condition)를 치료하는데 유용한 화합물은 2007년 6월 27일에 공개된 U.S. 7,067,540에 설명되어 있다. 여기서 설명되는 화합물은 디-플루오로 페닐-메톡시-피리디논-페닐 화합물을 포함하며, 페닐 라디칼은 5-원자 헤테로아릴 라디칼로 치환된다(예를 들어, 피라졸릴 또는 이미다졸릴).
림프종(lymphoma) 및 자가-염증성 질환(auto-inflammatory disease)과 같은 p38 키나아제 매개 질환(kinase mediated disease)의 치료에 유용한 치환된 피리디논-피리디닐 화합물은 2012년 6월 7일에 공개된 U.S. 2012/0142709에 설명되어 있다. 여기서 설명되는 화합물은 할로 및 알킬 치환기를 갖는 피리디논-피리디닐 센트로이드(centroid)를 갖는다.
U.S. 2012/0142709의 대응물(counterpart)은 2012년 6월 14일에 WO 2012/078684로서 공개되었다.
요약
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 (I)]
여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 상세한 설명에 기재된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
다양한 양태에서, 상기 약학 조성물은 하나 이상의 추가적인 약학적 활성 화합물(pharmaceutically active compound)을 더 포함한다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 치료될 질환은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 자가 면역 장애(autoimmune disorder), 만성 염증성 장애(chronic inflammatory disorder), 급성 염증성 장애(acute inflammatory disorder), 자가-염증성 장애(auto-inflammatory disorder), 통증(pain), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 당뇨병(diabetes), 섬유성 질환(fibrotic disease), 대사 장애(metabolic disorder), 암, 종양(neoplasia), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 및 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)을 포함한다.
다양한 양태에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나의 약학적 활성 화합물(pharmaceutically active compound)의 복합제(combination)를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 유용한 중간체가 제공된다.
상기 화합물은 다음의 상세한 설명에 더욱 충분하게 기재되어 있다.
상세한 설명
하기의 설명은 단지 예시적인 것에 불과하며, 본 발명, 출원, 또는 용도를 한정하려는 것이 아니다.
A. 정의
화합물의 설명에서 일반 용어의 사용은 본원에서 명확하게 정의된다.
본 명세서는 용어 "치환기(substituent)", "라디칼(radical)", "기(group)", "모이어티(moiety)", 및 "절편(fragment)"을 서로 바꾸어 사용할 수 있다.
용어 "하이드리도(hydrido)"는 단일 -H 원자(H)를 의미하고, 기호 "H" 또는 용어 "수소"와 서로 바꾸어 사용할 수 있다.
만약 치환기가 "임의로 치환된,"으로 설명된다면, 상기 치환기는 (1) 치환되지 않거나 (2) 치환될 수 있다. 만약 치환 가능한 위치가 치환되지 않은 경우, 기본(default) 치환기는 하이드리도 라디칼이다.
본원에 사용된, 단수 "하나의(a)" 및 "하나의(an)"는 맥락에서 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수형 형태(reference)를 포함한다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 "할로알킬" 및 "알킬아릴"과 같은 다른 용어 내에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 탄소 원자를 함유하는 비환형(acyclic) 알킬 라디칼을 나타낸다. 일부 양태에서, 알킬은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. 알킬기의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실이 포함된다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로기로 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다. 할로알킬기의 예로는 -CF3 및 -CHF2를 포함한다.
용어 "알콕시"는 RO-이며, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다. 알콕시기의 비-한정적인 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. 용어 알킬옥시 및 알콕시는 서로 바꾸어 사용할 수 있다.
용어 "시아노"는 질소 원자에 의하여 공유된 4개 중에 3개의 공유 결합을 갖는 탄소 라디칼을 의미한다.
용어 "아릴"은 각각의 고리에 6 원자까지 있는 임의의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄소 고리를 나타내며, 여기서, 적어도 하나의 고리는 방향족이거나, 5- 또는 6-원자 사이클로알킬기로 융합된 카보사이클릭 방향족기를 포함하는 5 내지 14 탄소 원자의 방향족 고리 시스템(system)이다. 아릴기의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 인다닐을 포함한다.
용어 "아릴알킬"은 아릴-치환된 알킬 라디칼을 포함하며, 용어 "아르알킬"과 서로 바꾸어 쓸 수 있다. 예로는 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸 및 디페닐에틸을 포함함다. 용어 벤질 및 페닐메틸은 서로 바꾸어 쓸 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 RO-이며, R 은 아릴이다. "아릴씨오"는 RS-이며, R은 아릴이다.
용어 "헤테로아릴"은 각각의 고리에 6 원자까지 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭고리를 나타내며, 여기서, 적어도 하나의 고리는 방향족이고, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리에 1 내지 4 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴의 비-한정적인 예로는 피리딜, 씨에닐, 퓨라닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 피라닐, 피라졸릴, 씨아졸릴, 씨아디아졸릴, 이소씨아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조퓨라닐, 디벤조퓨라닐, 디벤조씨오페닐, 벤조씨에닐, 인돌릴, 벤조씨아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤지미다졸릴, 이소인돌릴, 벤조트리아졸릴, 퓨리닐, 씨아나프테닐 및 피라지닐을 포함한다. 헤테로아릴의 부착은 방향족 고리를 통해 발생하거나, 만약 헤테로아릴이 바이사이클릭 또는 트리사이클릭이고 고리 중에 하나가 방향족이 아니거나 헤테로원자를 함유하지 않는다면, 비-방향족 고리 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리를 통해 발생할 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 헤테로아릴을 함유하는 임의의 질소의 N-옥사이드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "하이드록시알킬"은 적어도 하나의 하이드록시기로 치환된 선형의 또는 분지형의 1가 C1-C10 탄화수소기를 나타내고 하이드록시알킬기의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시부틸을 포함한다.
하이드로카빌 치환기에서 탄소 원자의 숫자는 접두사 "CX-CY"에 의하여 나타내어지며, 상기 치환기에서 탄소의 숫자 X는 최소값이고 Y는 최대값이다.
용어 "약학적으로-허용가능한"은 약학적 제제로 사용하기에 적합한 것을 의미하며, 일반적으로 이러한 사용을 위하여 안전한 것으로 간주되며, 이러한 사용을 위하여 국가 또는 주 정부의 관리 기관에 의하여 공식적으로 승인되거나 U.S. 약전 또는 동물, 및 더욱 특별하게는 인간에 사용을 위한 다른 일반적으로 알려진 약전의 명단에 있는 것을 의미한다.
용어 "약학적으로-허용가능한 염"은 원하는 약학적 활성을 향상시킬 수 있는 염을 나타낸다. 약학적으로-허용가능한 염의 예로는 무기 또는 유기산, 금속염 및 아민염과 함계 형성된 산부가염을 포함한다. 무기산과 함께 형성된 산부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산염을 포함한다. 산부가염의 예로는 아세트산, 프로피온산, 헥사노익산, 헵타노익산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루부산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-하이드록시-벤조일)-벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄-술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 4-메틸-바이사이클로 [2.2.2]옥트-2-엔1-카르복실산, 글루코-헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-나프토)산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸-아세트산, 터셔리부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시-나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 무콘산과 같은 유기산과 함께 형성된다. 금속염의 예로는 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철, 및 아연 이온염을 포함한다. 아민염의 예로는 암모니아 및 카르복실산과 함께 염을 형성하기에 충분히 강한 유기 질소성 염기를 포함한다.
용어 "치료적으로-유효한 양"은, 질환을 치료하기 위하여 개체에 투여될 때, 질환을 치료하기 위하여 충분한 화합물의 양을 나타낸다. "치료적으로 유효한 양"은 화합물, 질환 및 치료될 개체의 이의 중증도, 나이, 체중, 등에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 화합물은 호변(tautomeric), 기하학적 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화합물의 상응하는 에스테르, 대사 물질(metabolite), 옥심(oximes), 전구약물(prodrugs), 오늄(oniums) 및 N-옥사이드는 또한 본 발명에 의하여 포함된다. 본 발명은 모든 이와 같은 화합물을 고려하며, 본 발명의 범주내에 속하는 것으로서 시스- 및 트랜스-기하학적 이성질체, E- 및 Z-기하학적 이성질체, R- 및 S-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 아트로프 이성질체, d-이성질체, l-이성질체, 이성질체의 혼합물 및 이의 라세미체를 포함한다.
용어 "시스" 및 "트랜스"는 기하학적 이성질 현상의 형태를 의미하며, 여기서 이중 결합에 의하여 연결된 두 탄소 원자는 이중 결합의 같은편("시스") 또는 이중 결합의 반대편("트랜스")에 각각 라디칼 원자를 가진다.
설명된 화합물의 일부는 하나 이상의 입체 중심(stereocenters)을 함유하고, 존재하는 각각의 입체 중심을 위한 R, S 및 R과 S 형태의 혼합물을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아트로프 이성질 현상(atropisomerism)"는 치환기의 입체 변형(steric strain)에 따른 단일 결합 주위에서 속박 회전(hindered rotation)에 의한 이성질 현상의 일 유형을 나타낸다. 이 현상은 축의 분자 비대칭성(axial chirality)을 나타내는 입체 이성질체를 만들어 낸다.
하기 반응식은 본 발명의 특정 피리디논-피리딘 화합물을 참조하여 "아트로프 이성질 현상"을 보여준다:
표제 화합물(title compounds)의 B 및 C 고리 사이의 결합은 방해되고 용이한(facile) 회전이 허용되지 않는다. 회전을 위한 입체 변형 장벽(steric strain barrier)는 개별적인 형태 이성질체(conformer)가 분리될 수 있도록 충분히 높다. 본 발명의 화합물은 또한 아트로프 이성질체, 예를 들어, 키랄(chiral) 회전 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미체, 분해된(resolved) 아트로프 이성질체, 및 이의 혼합물을 포함한다. 아트로프 이성질체는 이산화탄소 및 에탄올/메탄올의 이동상을 이용하여 초임계 유체 크로마토그래피(supercritical fluid chromatography)를 통해 분리될 수 있다.
아트로프 이성질체는 일반적으로 안정하지만 보통 열에 의해 평형화된다(equilibrated thermally). 아트로프 이성질체는 동일하지만 반대편의 선광성(optical rotation)을 가진다. 키랄(chiral) 화합물과 같이 각각의 아트로프 이성질체는 보통 다른 것보다 더 강한 이성질체가 효소 또는 수용체에 결합할 때 상이한 특성을 가질 수 있다. 아트로프 이성질체는 약학적 제제로서 빈번하게 사용된다. 알려진 예로는 반코마이신 및 유도체를 포함한다.
용어 "3,5-디플루오로피리딘-2-일"은 구조의 모이어티를 나타낸다:
용어 "3-플루오로피리딘-2-일"은 구조의 모이어티를 나타낸다
용어 "5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일"은 구조의 모이어티를 나타낸다:
용어 "6-플루오로피리딘-2-일"은 구조의 모이어티를 나타낸다:
용어 "6-플루오로-4-메틸피리딘-2-일"은 구조의 모이어티를 나타낸다:
용어 "2-플루오로-5-메틸피리딘-2-일"은 구조의 모이어티를 나타낸다:
용어 "5-플루오로피리딘-2-일"은 구조의 모이어티를 나타낸다:
용어 "4-플루오로피리딘-3-일"은 구조의 모이어티를 나타낸다:
용어 "5-플루오로피리미딘-4-일"은 구조의 모이어티를 나타낸다:
약자의 목록:
ACN
아세토니트릴
Boc
테르트-부틸옥시카보닐
Bu
부틸
Bpy
2,2`-바이피리딘
DCA
디클로로아세트산
DCI
디사이클로헥실카보디이미드
DCM
디클로로메탄 또는 메틸렌클로라이드
DIPEA
디이소프로필에틸아민
DMA
디메틸아세트아미드
DMAP
4-디메틸아미노피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘
DME
1,2-디메톡시에탄
DMF
N,N-디메틸포름아미드
DMSO
디메틸설폭사이드
CuBr2
구리(II)브로마이드
EDAC
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
eq.
당량(equivalents)
Et
에틸
EtOAC
에틸 아세테이트
EtOH
에탄올
HPLC
고압액체크로마토그래피(high pressure liquid chromatography)
h
시간(hour(s))
IPA
이소프로필 알코올
K2CO3
포타슘 카보네이트
KOtBu
포타슘 테르트-부톡사이드
LAH
리튬 알루미늄 수소화물(lithium aluminum hydride)
LC/MS
액체 크로마토그래피 질량 분석법
LC/MS/MS
액체 크로마토그래피 이중 질량 분석법(liquid chromatography tandem mass spectrometry)
mCPBA
m-클로로과산화벤조산
Me
메틸
MeCN
아세토니트릴
MeOH
메탄올
MgSO4
마그네슘 설페이트
mL
밀리리터
mmol
밀리몰
NaH
소듐 수소화물(sodium hydride)
NaN(TMS)2
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드
NCS
n-클로로 숙신이미드
NMR
핵 자기 공명(nuclear magnetic resonance)
Pd/C
탄소 상 팔라듐(palladium on carbon)
Ph
페닐
PPA
폴리인산(polyphosphoric acid)
TEA
트리에틸아민
TFA
트리플루오로아세트산
*THF
테트라하이드로퓨란
TOSMIC
톨루엔설포닐 메틸 이소시아나이드
TSA
p-톨루엔설폰산.
B. 화합물
본 발명은 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 (I)]
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 또는 -CF3 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 H, 메틸, 시아노, 또는 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, 메틸, OH, 및 O-CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H 또는 C1-C3 알킬이며;
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이며;
p는 1이고;
q는 0 또는 1이다.
또 다른 양태에서, 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 (II)]
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 또는 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 H, 메틸, 시아노, 또는 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, 메틸, OH, 및 -OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
m은 1 또는 2이며;
n 은 0 또는 1이다.
비-한정적인 화학식 (II) 화합물의 예로는 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
No. | 구조 | 화합물 명칭 |
1 | 3-클로로-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
2 | 3-클로로-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
3 | 3-클로로-4-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
4 | 3-클로로-4-((6-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
5 | 3-클로로-4-((6-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
6 | 3-클로로-4-((2-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
7 | 3-브로모-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
8 | 3-클로로-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
9 | 3-브로모-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
10 | 3-클로로-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
11 | 3-브로모-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
12 | 3-클로로-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
13 | 3-브로모-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
14 | 3-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
15 | 3-클로로-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
16 | 3-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
17 | 3-클로로-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
18 | 3-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
19 | 3-클로로-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
20 | 3-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
21 | 3-브로모-4-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
22 | 3-클로로-4-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
23 | 3-브로모-4-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
24 | 3-클로로-4-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
25 | 3-브로모-4-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
26 | 3-클로로-4-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
27 | 3-브로모-4-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
28 | 3-브로모-4-((6-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
29 | 3-클로로-4-((6-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
30 | 3-브로모-4-((6-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
31 | 3-클로로-4-((6-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
32 | 3-브로모-4-((6-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
33 | 3-클로로-4-((6-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
34 | 3-브로모-4-((6-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
35 | 3-브로모-4-((6-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
36 | 3-클로로-4-((6-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
37 | 3-브로모-4-((6-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
38 | 3-클로로-4-((6-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
39 | 3-브로모-4-((6-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
40 | 3-클로로-4-((6-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
41 | 3-브로모-4-((6-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
42 | 3-브로모-4-((2-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
43 | 3-클로로-4-((2-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
44 | 3-브로모-4-((2-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
45 | 3-클로로-4-((2-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
46 | 3-브로모-4-((2-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
47 | 3-클로로-4-((2-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
48 | 3-브로모-4-((2-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 |
또 다른 양태에서, 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:[화학식 (III)]
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 클로로 또는 브로모이며;
R2는 -H 또는 메틸이다.
비-한정적인 화학식 (III) 화합물의 예로는 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
No. | 구조 | 화합물 명칭 |
49 | 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
50 | 3-브로모-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
51 | 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
52 | 3-브로모-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
53 | 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
54 | 3-브로모-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
55 | 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
56 | 3-브로모-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 |
또 다른 양태에서, 화학식 (IV)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:[화학식 (IV)]
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 또는 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 H, 메틸, 시아노, 또는 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, 메틸, OH, 및 -OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
m은 1 또는 2이며;
n은 0 또는 1이다.
또 다른 양태에서, 화학식 (V)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 (V)]
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 클로로 또는 브로모이며;
R2는 -H 또는 메틸이다.
비-한정적인 화학식 (V) 화합물의 예로는 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
No. | 구조 | 화합물 명칭 |
57 | 3-클로로-4-((4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
58 | 3-브로모-4-((4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
59 | 3-클로로-4-((4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
60 | 3-브로모-4-((4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
61 | 3-클로로-4-((4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
62 | 3-브로모-4-((4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
63 | 3-클로로-4-((4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
64 | 3-브로모-4-((4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 |
또 다른 양태에서, 화학식 (VI)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:[화학식 (VI)]
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 또는 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 H, 메틸, 시아노, 또는 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, 메틸, OH, 및 -OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
p 는 1이며;
q는 0 또는 1이다.
또 다른 양태에서, 화학식 (VII)의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 (VII)]
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 클로로 또는 브로모이며;
R2 는 -H 또는 메틸이다.
비-한정적인 화학식 (VII) 화합물의 예로는 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
No. | 구조 | 화합물 명칭 |
65 | 3-클로로-4-((5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
66 | 3-브로모-4-((5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
67 | 3-클로로-4-((5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
68 | 3-브로모-4-((5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
69 | 3-클로로-4-((5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
70 | 3-브로모-4-((5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 | |
71 | 3-클로로-4-((5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 | |
72 | 3-브로모-4-((5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온 |
또 다른 양태에서, 본 발명에서는 하기 단계들을 포함하는 화학식 W의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:혼합물을 형성하기 위하여 극성 용매에서 화학식 Y의 화합물을 화합물 Z와 접촉하는 단계;
상기 혼합물을 일정한 온도에서 충분한 시간 동안 가열하는 단계; 및
약 2 미만의 pKa를 갖는 산의 존재하에, 화학식 W의 구조를 갖는 반응 생성물을 형성하는 단계:
여기서, R10는 브로모 또는 클로로이다. 또 다른 양태에서, 상기 극성 용매는 디옥산이다. 또 다른 양태에서, 상기 온도는 약 70℃ 내지 약 105℃이다. 또 다른 양태에서, 반응 생성물을 형성하기 위하여 충분한 시간은 2 내지 약 6시간이다. 또 다른 양태에서, 상기 산은 황산이다. 또 다른 양태에서, R10는 클로로이다. 또 다른 양태에서, R10는 브로모이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 유효한 양, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 치료적으로 유효한 양 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 항-염증제(anti-inflammatory drug), 항-죽상동맥경화제(anti-atherosclerotic drug), 면역 억제제(immunosuppressive drug), 면역 조절제(immunomodulatory drug), 세포 증식 억제제(cytostatic drug), 혈관 신생 억제제(angiogenesis inhibitor), 키나아제 억제제(kinase inhibitor), 사이토카인 차단제(cytokine blocker) 및 세포 접착 분자(cell adhesion molecule)의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 약학 성분(active pharmaceutical ingredient)의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 상태(condition)를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 상태(condition)는 자가 면역 장애(autoimmune disorder), 만성 염증성 장애(chronic inflammatory disorder), 급성 염증성 장애(acute inflammatory disorder), 자가-염증성 질환(auto-inflammatory disorder), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 당뇨병(diabetes), 섬유성 질환(fibrotic diseases), 대사 장애(metabolic disorder), 암, 종양(neoplasia), 백혈병(leukemia) 및 림프종(lymphoma)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 상기 개체는 개(canine) 및 인간으로부터 선택되는 포유동물이다. 또 다른 양태에서, 상기 상태(condition)는 림프종(lymphoma)이다. 또 다른 양태에서, 상기 상태(condition)는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)이다.
C. 일반 합성 반응식(General Synthetic Schemes)
본 발명의 화합물은 하기 설명된 일반적인 합성 반응식 및 실험 절차에 설명된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 일반적인 합성 반응식 및 실험 절차는 예시의 목적으로 제시되고 한정하려는 의도가 아니다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나 당해 분야에 공지된 일반적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대표적인 공정이 반응식 1 및 2에 윤곽을 보여준다. 출발 물질 치환된 피리딘은 구입 또는 중간체로서 제공된 대표적인 공정을 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 반응식 1은 충분히 정교한 1,4'-바이피리딘-2-온의 합성을 강조한다. 피리디논 1c의 합성은 디옥산과 같은 용매 중에서 아세탈 1a 및 피리딘 1b의 반응에 의하여 달성될 수 있다. 원하는 헤테로아릴 치환기(R3)와 1c의 페놀 알킬화는 알킬화된 1d를 제공한다. 피리디논 1d는 R2 및 X-치환기에 따라 3가지 중 하나의 경로를 통하여 표제 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 만약 R2가 메틸이라면, 팔라듐 촉매의 존재하에 비닐 주석 시약(vinyl tin reagent)과 1d의 반응은 메틸 케톤 1i를 제공한다. 이소프로판올과 같은 용매 중에서 N-클로로숙신이미드(또는 만약 상응하는 브로모를 원한다면 N-브로모숙신이미드)를 사용하는 1i의 할로겐화는 1j를 제공한다. N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 1j의 반응에 의한 제자리에서(In situ) 에나민 형성은 중간체를 제공하며, 이는 이후 피리디논 1g를 수득하기 위하여 DMF와 같은 용매 중에서 2-하이드록시-2-메틸프로피온아미딘과 반응한다. 그 대신에, 만약 X는 N이라면, 1d는 에스테르 1e를 수득하기 위하여 에탄올 중에서 팔라듐 촉매의 존재하에 할로겐화물(halide)을 일산화탄소로 처리하여 카복실화될 수 있다. 물 중에서 리튬 수산화물과 1e의 에스테르의 가수분해 이후에 중간체 카르복실산을 CDI로 처리하고, 이어서 웨인레브 상태(Weinreb conditions) 하에서 메톡시메틸아민 및 디이소프로필에틸아민과 같은 아민 염기로 처리하여 1h를 수득하였다. THF와 같은 용매 중에서 원하는 R2 그리나드 시약(Grinard reagent)과 웨인레브 아미드(Weinreb amide) 1h 의 반응은 1i를 제공한다. 케톤 1i는 이후 1j로 전환된 다음, 상기 지시된 바와 같은 최종 화합물 1g로 전환된다. 피리딘 또는 피리미딘 D-고리를 설정하기 위한 또 다른 옵션(option)은 적절한 팔라듐 촉매를 이용하여 스즈키 상태(Suzuki conditions) 하에서 원하는 보론산을 1d와 반응시켜 커플링된 중간체를 수득하고, 이는 그 다음 1f를 수득하기 위하여 NCS 또는 NBS를 사용하여 할로겐화하였다. THF와 같은 용매 중에 1f에 메틸 마그네슘 브로마이드의 첨가는 표제 화합물 1g를 제공한다.
반응식 1:
벤질 치환체 R3가 마지막 단계에 첨가되는 원하는 화합물의 합성은 반응식 2에 나타나 있다. 피리디논 2c는 반응식 1에 설명된 바와 같이 디옥산과 같은 용매 중에서 아세탈 2a 및 피리딘 2b의 반응에 의하여 달성될 수 있다. 파라-메톡시벤질 브로마이드로 2c의 페놀의 보호는 벤질화된 2d를 제공한다. 팔라듐 촉매의 존재하에 2d와 비닐 주석 시약의 반응은 메틸 케톤 2e를 제공한다. 이소프로판올과 같은 용매 중에서 N-클로로숙신이미드(또는 만약 상응하는 브로모를 원한다면 N-브로모숙신이미드)를 사용하는 1e의 할로겐화는 2f를 제공한다. N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 2f의 반응에 의한 제자리에서(In situ) 에나민 형성은 중간체를 제공하며, 이는 이후 피리미디논 2g를 수득하기 위하여 DMF와 같은 용매 중에서 2-하이드록시-2-메틸프로피온아미딘과 반응한다. TFA 또는 HCl과 같은 산으로 2g를 처리하는 것에 의한 벤질기의 탈보호는 2h를 제공한다. 원하는 벤질 할로겐화물(halide) 치환기(R3CH2Br 또는 R3CH2Cl)로 페놀 2h의 알킬화는 원하는 피리디논 2i를 제공한다.
반응식 2
D. 종 화합물(Species Compounds) 제조
중간체
중간체 I: 2-클로로메틸-3,5-디플루오로-피리딘의 제조
단계 A: 3,5-디플루오로-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
냉수조(ice water bath)를 이용하여 냉각된 에탄올(5 mL) 중 3,5-디플루오로피리딘-2-카르복실산(2.0 g, 12.6 mmol)의 현탁액에, 씨오닐 클로라이드 (2 mL)를 드롭와이즈(dropwise) 방식으로 첨가하였다. 상기 용액을 60℃에서 3 h 동안 가열하였다. 상기 반응을 주위 온도(ambient temperature)로 되돌리고 황색 오일(2.5 g)로서 에틸 에스테르, 하이드로클로라이드 염을 생산하기 위하여 진공내(in vacuo)에서 농축하였다.
단계 B: (3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-메탄올의 제조
냉수조(ice water bath)를 이용하여 냉각된 에탄올(10 mL) 중 A 부분의 3,5-디플루오로-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(2.5 g, 12.6 mmol)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(1.43 g, 37.8 mmol)를 포션 와이즈(portion wise) 방식으로 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 및 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 0℃로 되돌리고 포화된 암모늄 클로라이드를 드롭와이즈(dropwise)로 첨가하였다. 용매를 진공내(in vacuo)에서 제거하고 생성된 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하였다. 유기층을 포화된 암모늄 클로라이드, 물 및 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였다. 슬러리(slurry)를 여과하고 알코올 as a 황색 오일(1.8 g)로서 알코올을 제공하기 위하여 농축하였다: MS (ES) m/e 146 (M+H).
단계 C: 2-클로로메틸-3,5-디플루오로-피리딘의 제조
디클로로메탄(20 mL) 중의 B 부분(1.8 g, 12.3 mmol)으로부터의 (3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-메탄올 용액에 N,N-디메틸포름아미드 3 방울을 첨가하고 냉수조(ice water bath)를 이용하여 냉각하였다. 씨오닐 클로라이드(2 mL)를 드롭와이즈(dropwise)로 첨가하고 용액을 주위 온도에서 한 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 연한 갈색 액체로서 클로로 화합물(1.75 g)을 제공하기 위하여 진공내(in vacuo)에서 농축하였다.
화합물 No. 49, 실시예 A: 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조
단계 A: 2'-클로로-4-하이드록시-6,5'-디메틸-[1,4']비피리디닐-2-온의 제조
고무 셉타(septa)가 삽입된 스크루 톱 바이알(screw top vial)에 Organic Letters, 11(21), 4910-4913; 2009에 설명된 것과 같이 제조된 2,2-디메틸-6-(2-옥소-프로필)-[1,3]디옥신-4-온(500 mg, 2.7 mmol) 및 2-클로로-5-메틸-피리딘-4-일아민(575 mg, 4 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 무수 1,4-디옥산(10 mL)에 용해하였다. 혼합물이 균일해지면, 바이알을 90℃로 미리 설정된 교반기/가열 플레이트(plate)에 놓는다. 반응 용기를 이 온도에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 바이알을 열로부터 제거하고 상기 반응이 95%를 초과하여 완료된 것으로 보여지면 HPLC에 의하여 분석하였다. 상기 바이알을 가열 플레이트(plate)에 다시 넣었다. 가열된 혼합물에 H2SO4(250 μL)를 첨가하고 반응은 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 바이알을 열로부터 제거하고 주위 온도에서 냉각한 후, 디옥산을 갈색 잔여물을 수득하기 위하여 열린 바이알의 맨 위에 공기의 흐름(stream)을 통과시켜 제거하였다. 물(~ 4 mL)을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. The resulting 생성된 황갈색(tan) 고체를 ~ 95% 순도 HPLC에 의하여 황갈색 고체로서 원하는 생산물(설페이트염을 기준으로 하여 531 mg, 57%)을 수득하기 위하여 물 및 디에틸 에테르를 첨가하고 세척하여 여과하였다: MS (ES) m/e 250 (M+H).
단계 B: 2'-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조
N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중의 A 부분의 2'-클로로-4-하이드록시-6,5'-디메틸-[1,4']비피리디닐-2-온(6.0 g, 20.1 mmol) 용액에 4-메톡시벤질클로라이드(2.73 mL, 20.1 mmol), 포타슘 카보네이트(6.93 g, 50.2 mmol) 및 18-크라운-6(100 mg)을 첨가하였다. 슬러리를 60℃에서 가열하고 주위 온도에서 18h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하였다. 유기상을 물 및 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 갈색 오일을 제공하기 위하여 진공내(in vacuo)에서 농축하였다. 정상 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)는 연노랑색 고체로서 알킬화된 생산물(4.6 g)을 제공하였다: MS (ES) m/e 371 (M+H).
단계 C: 2'-아세틸-4-((4-메톡시벤질)옥시)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조
1,4-디옥산(30 mL) 중의 B 부분(4.6 g, 12.4 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)틴(4.6 mL, 13.6 mmol) 및 PdCl2(PPh3)-2(87 mg, 0.12 mmol)의 2'-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온 용액을 CEM Explorer™ 전자레인지(microwave)를 이용하여 130℃에서 2시간 동안 조사하였다. 생성된 어두운 용액은 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹궜다. 여과액을 농축시키고, 잔여물을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시킨 후, 가수분해가 완료될 때 까지 농축된 HCl로 처리하였다. 상기 용액을 진공내(in vacuo)에서 농축하고 황색 오일(3.3 g)로서 아세틸 화합물을 제공하기 위하여 정상 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)을 이용하여 정제하였다: MS (ES) m/e 379 (M+H).
단계 D: 2'-아세틸-3-클로로-4-하이드록시-5'-메틸-[1,4']비피리디닐-2-온의 제조
2-프로판올(100 mL) 중의 C 부분의 2'-아세틸-4-((4-메톡시벤질)옥시)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온(3.3 g, 8.7 mmol) 용액에 N-클로로숙신이미드(1.27 g, 9.6 mmol) 및 10 방울의 디클로로아세트산을 첨가하였다. 슬러리를 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 슬러리는 농축하고 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조시켰다. 용액을 진공내(in vacuo)에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄내에 현탁하고 생성된 하얀 고체를 염소화 탈보호 생산물(chlorinated deprotected product)(1.16 g)을 제공하기 위하여 진공 여과에 의하여 수득하였다: MS (ES) m/e 293 (M+H).
단계 E: 2'-아세틸-3-클로로-4-(3,5-디플루오로-피리딘-2-일메톡시)-5'-메틸-[1,4']비피리디닐-2-온의 제조
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 D 부분의 2'-아세틸-3-클로로-4-하이드록시-5'-메틸-[1,4']비피리디닐-2-온(500 mg, 1.7 mmol) 용액에 2-클로로메틸-3,5-디플루오로-피리딘(277 mg, 1.7 mmol), 포타슘 카보네이트(590 mg, 4.28 mmol) 및 18-크라운-6(10 mg)을 첨가하고 반응은 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용액을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공내(in vacuo)에서 농축하였다. 조 물질(crude material)을 황색 고체(397 mg)로서 알킬화 생산물을 제공하기 위하여 정상 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)를 이용하여 정제하였다: MS (ES) m/e 420 (M+H).
단계 F: 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 단계 E로부터의 2'-아세틸-3-클로로-4-(3,5-디플루오로-피리딘-2-일메톡시)-5'-메틸-[1,4']비피리디닐-2-온(397 mg, 0.95 mmol) 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(0.18 mL, 1.42 mmol)을 첨가하고 용액을 55℃로 18시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 절반의 부피까지 농축하고 2-하이드록시-2-메틸프로피온아미딘 HCl(195 mg, 1.42 mmol) 및 포타슘 카보네이트(393 mg, 2.85 mmol)를 첨가하였다. 슬러리를 75℃에서 18시간 동안 가열하였다. 슬러리를 주위 온도로 되돌리고 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조시켰다. 용액을 농축하고 연노랑색 고체로서 표제 화합물을 제공하기 위하여(255 mg, 46%) 정상 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)를 이용하여 정제하였다: MS (ES) m/e 514 (M+H).
3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 키랄(chiral) 분해능(resolution).
라세미 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온(250 mg, 0.49 mmol)을 초임계 유체 크로마토그래피(supercritical fluid chromatography)(Thar 80, preparative SFC, ChiralCel OD-H, 250x30mmID 칼럼)를 이용하여 이산화탄소 및 에탄올을 이동상으로 분리하였다. 분리 방법은 50mL/min의 유속(flow rate) 및 10분의 사이클 시간(cycle time)으로 40% 에탄올의 등용매 방법(isocratic method)을 사용하였다. 선광성(Optical rotation)을 WZZ-2S 편광계를 이용하여 결정하였다.
1.77 분에서 용출된 더 빠른 이성질체는 115 mg의 아트로프 이성질체 1을 수득하였다: [α]D 20 -60.7° (CH3OH); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (d, J = 5.09 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 5.08 Hz, 1 H), 8.10 (t, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 5.26 (s, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 1. 54 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H); MS (ES) m/e 514 (M+H).
3.68 분에서 용출된 더 느린 이성질체는 112 mg의 아트로프 이성질체 2를 수득하였다: [α]D 20 +61.9° (CH3OH); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (d, J = 5.09 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 5.08 Hz, 1 H), 8.10 (t, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 5.26 (s, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H); MS (ES) m/e 514 (M+H).
화합물 No. 65, 실시예 B: 3-클로로-4-((5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온의 제조.
표제 화합물을 화합물 49, 실시예 A, 단계 E까지에 따라 제조하였고, 그러나 2-(클로로메틸)-3,5-디플루오로피리딘 대신에 4-(클로로메틸)-5-플루오로피리미딘으로 3-클로로-4-하이드록시-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온을 알킬화하여 원하는 벤질 에테르를 수득하였다. 표제 화합물을 화합물 49, 실시예 A, 단계 F의 일반적인 공정에 따라 제조하였다.
E. 치료 방법
본 발명은 하나 이상의 상기와 같은 화합물의 치료적으로-유효한 양을 개체에게 투여함으로써 이러한 상태(condition)를 갖거나 갖기 쉬운 개체에서 상태(condition)를 치료하는 방법을 더 제공한다. 일 양태에서, 상기 치료는 예방 치료(preventative treatment)이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 완화 치료(palliative treatment)이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 회복 치료(restorative treatment)이다.
1. 상태(Condition)
본 발명에 따라 치료될 수 있는 상태(condition)는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 자가 면역 장애(autoimmune disorder), 만성 염증성 장애(chronic inflammatory disorder), 급성 염증성 장애(acute inflammatory disorder), 자가-염증성 장애(auto-inflammatory disorder), 통증(pain), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 당뇨병(diabetes), 섬유성 질환(fibrotic disease), 대사 장애(metabolic disorder), 암, 종양(neoplasia), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma) 등을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 설명된 방법은 조절이상(dysregulated) 사이토카인, 효소 및/또는 염증성 매개체 생산물(inflammatory mediator production), 안정성(stability), 분비(secretion), 번역 후 처리(posttranslational processing)로부터 발생한 장애(disorder)를 가진 환자를 치료하는데 사용된다. 조절이상(dysregulated)일 수 있는 사이토카인의 예로는 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor) 알파 및 인터페론 알파, 베타 및 감마와 함께 인터루킨 1, 2, 6, 8, 10, 12, 17, 22 및 23을 포함한다. 조절이상(dysregulated)일 수 있는 염증성 매개체(inflammatory mediators)의 예로는 산화 질소, 프로스타글란딘 및 루코트리엔을 포함한다. 효소의 예로는 사이클로-옥시게나아제, 산화 질소 합성효소 및 기질금속단백질분해효소(matrixmetalloprotease)를 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 설명된 방법은 조절이상(dysregulated) p38 활성, 활성화, 생합성 또는 경로 기능을 가진 환자를 치료하는데 사용된다.
일부 양태에서, 본원에 설명된 방법은 자가 면역 장애(autoimmune disorder), 만성 및/또는 급성 염증성 장애(chronic and/or acute inflammatory disorder) 및/또는 자가-염증성 장애(auto-inflammatory disorder)를 앓는 이를 필요로 하는 환자를 치료하는데 사용된다. 장애의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 대장염(colitis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 관절염(arthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 연소성 관절염(juvenile arthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 크라이오피린 연관 주기적 증후군(cryopyrin associated periodic syndromes), 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells Syndrome), 가족성 한랭 자가-면역 증후군(Familial Cold Auto-inflammatory Syndrome), 신생아기-발생 다기관 염증성 질환(neonatal-onset multisystem inflammatory disease), TNF 수용체 연관 주기적 증후군(TNF receptor associated periodic syndrome), 급성 췌장염(acute pancreatitis), 만성 췌장염(chronic pancreatitis), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 제1형 당뇨병(diabetes mellitus type 1), 제2형 당뇨병(diabetes mellitus type 2), 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 스틸병(Still's disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 혈관염(vasculitis), 유육종증(sarcoidosis), 폐렴(pulmonary inflammation), 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome), 건성 및 습성 퇴행성 황반변성(wet and dry age-related macular degeneration), 자가 면역성 용혈성 증후군(autoimmune hemolytic syndromes), 자가 면역성 간염(autoimmune hepatitis), 자가 면역성 신경병증(autoimmune neuropathy), 자가 면역성 난소부전(autoimmune ovarian failure), 자가 면역성 고환염(autoimmune orchitis), 자가 면역성 혈소판 감소증(autoimmune thrombocytopenia), 반응성 관절염(reactive arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 실리콘 임플란트 연관 자가 면역 질환(silicone implant associated autoimmune disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 가족성 지중해열(Familial Mediterranean Fever), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 혈관염 증후군(vasculitis syndromes) (예컨대, 예를 들어, 거대 세포 동맥염(giant cell arteritis), 베체트병&베게너 육아종증(Behcet's disease & Wegener's granulomatosis)), 백반증(Vitiligo), 자가 면역 질환의 이차 혈액학적 징후(secondary hematologic manifestation of autoimmune diseases)(예컨대, 예를 들어, 빈혈(anemias)), 약물-유도된 자가면역성(drug-induced autoimmunity), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 뇌하수체염(hypophysitis), 특발성 혈소판 자색반증(idiopathic thrombocytic pupura), 금속-유도된 자가면역성(metal-induced autoimmunity), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 천포창(pemphigus), 자가 면역성 난청(autoimmune deafness)(예를 들어, 메니에르병(Meniere's disease)을 포함하는), 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 그레이브스병(Graves' disease), HW-연관 자가 면역 증후군(HW-related autoimmune syndromes) 및 길랑-바레 질환(Gullain-Barre disease)을 포함하고; 염증성 상태(inflammatory condition)의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 패혈증(sepsis), 패혈성 쇼크(septic shock), 내독소 쇼크(endotoxic shock), 외독소-유도된 독성 쇼크(exotoxin-induced toxic shock), 그램 음성 패혈증(gram negative sepsis), 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome), 사구체신염(glomerulonephritis), 복막염(peritonitis), 간질성 방광염(interstitial cystitis), 건선(psoriasis), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 고산소증-유도된 염증(hyperoxia-induced inflammations), 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease)(COPD), 혈관염(vasculitis), 이식편대숙주반응(graft vs. host reaction)(예를 들어, 이식편대숙주질환(graft vs. host disease)), 동족이식편 거부반응(allograft rejections)(예를 들어, 급성 동족이식편 거부반응(acute allograft rejection), 및 만성 동족이식편 거부반응(chronic allograft rejection)), 초기 이식 거부반응(early transplantation rejection)(예를 들어, 급성 동족이식편 거부반응(acute allograft rejection)), 재관류 손상(reperfusion injury), 급성 통증(acute pain), 만성 통증(chronic pain), 신경병증 통증(neuropathic pain), 섬유 근육통(Fibromyalgia), 췌장염(pancreatitis), 만성 감염(chronic infections), 뇌수막염(meningitis), 뇌염(encephalitis), 심근염(myocarditis), 치은염(gingivitis), 수술 후 외상(post-surgical trauma), 조직 손상(tissue injury), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 간염(hepatitis), 전장염(enterocolitis), 축농증(sinusitis), 포도막염(uveitis), 안염(ocular inflammation), 시신경염(optic neuritis), 위궤양(gastric ulcers), 식도염(esophagitis), 복막염(peritonitis), 치주염(periodontitis), 피부근염(dermatomyositis), 위염(gastritis), 근염(myositis), 다발성 근육통(polymyalgia), 폐렴(pneumonia) 및 기관지염(bronchitis)을 포함한다. 섬유성 질환(fibrotic diseases); 대사 장애(metabolic disorder), 이에 한정되는 것은 아니지만, 비만(obesity), 스테로이드-저항성(steroid-resistance), 포도당 과민증(glucose intolerance), 대사 증후군(metabolic syndrome)을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 설명된 방법은 종양(neoplasia)을 앓는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 상태(condition)의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 혈관 신생(angiogenesis), 다발성 골수종(multiple myeloma), 백혈병(leukemia), B세포 림프종(B cell lymphoma), T세포 림프종(T cell lymphoma), 비만세포종(mast cell tumors), 림프종(lymphoma), 호지킨병(Hodgkin's disease), 골(bone), 입/인두(mouth/pharynx), 식도(oesophagus), 후두(larynx), 위(stomach), 장(intestine), 결장(colon), 직장(rectum), 폐(lung), 간(liver), 췌장(pancreas), 신경(nerve), 뇌(brain), 두경부(head and neck), 인후(throat), 난소(ovary), 자궁(uterus), 전립선(prostate), 고환(testis), 방광(bladder), 신장(kidney), 유방(breast), 비-소세포성 폐암(non-small cell lung carcinoma), 흑색종(melanoma), 피부암(skin cancer), 기형종(teratoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 신경교종(glioma), 전이성(metastatic) 및 골장애(bone disorder)의 암을 포함한다. 일부 양태에서, 조절이상(dysregulated) p38 연관 질환은 심혈관 및 뇌혈관 질환(Cardiovascular and Cerebrovascular disease)을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니지만, 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 동맥 경화성 관상 동맥의 재협착(restenosis of an atherosclerotic coronary artery), 급성 관동맥 증후군(Acute coronary syndrome), 심근 경색증(myocardial infarction), 심장-동족이식편 혈관병증(cardiac-allograft vasculopathy) 및 뇌졸중(stroke); 염증성 또는 세포사멸 구성 요소를 갖는 중추 신경계 장애(central nervous system disorders with an inflammatory or apoptotic component), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 근위축성 축색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수 손상(spinal cord injury), 신경성 빈혈(neuronal ischemia) 및 말초신경병증(peripheral neuropathy)을 포함한다. 용어 환자는 상기 언급된 상태(condition)를 가진 인간 및 비인간 모두를 나타낸다. 비인간 동물은 반려동물, 예컨대, 이에 한정되는 것은 아니지만 개(canine) 및 고양잇과(feline) 종일 수 있다.
2. 개체(Subjects)
본 발명에 따라 치료될 적합한 개체는 포유동물 개체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 인간, 개(canine), 고양잇과(feline), 소(bovine), 염소(caprine), 말(equine), 양(ovine), 돼지(porcine), 설치류(rodents), 토끼목(lagomorphs), 영장류(primates) 등을 포함하고, 자궁 내의(in utero) 포유동물을 포함한다. 개체는 양쪽 성(性) 모두 일 수 있고 발생(development)의 임의의 단계일 수 있다.
3. 투여 및 투여량(Administration and Dosing)
본 발명의 화합물은 일반적으로 치료적으로 유효한 양이 투여된다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.001 내지 약 100 mg/체중kg/일이고, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 30 mg/kg/일이다. 나이, 종, 및 치료될 상태(condition)에 따라서, 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다.
F. 약학 조성물
상기에 나타낸 상태(condition)의 치료를 위하여, 본원에 설명된 상기 화합물은 다음과 같이 투여될 수 있다:
구강 투여(Oral Administration)
본 발명의 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 연하(swallowing)를 포함하고, 그리하여 상기 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 입으로부터 직접적으로 혈류 내로 흡수된다(예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여).
구강 투여를 위한 적합한 조성물은 액체, 젤, 또는 파우더를 함유할 수 있는 정제(tablets), 마름모꼴 캔디(lozenges) 및 캡슐(capsules)과 같은 고체 제형을 포함한다.
구강 투여를 위한 조성물은 임의로 장용 코팅(enteric coating)으로 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 포함하는 즉시 또는 변형된 방출로서 제형화될 수 있다.
액체 제형은 연질 또는 경질 캡슐로 사용될 수 있는 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
정제(tablet) 제형에서, 약물의 양은 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 50 중량% 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예로는 메틸 셀룰로오스, 소듐 또는 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소듐(croscarmellose sodium), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 녹말(starch) 등을 포함한다.
정제로 사용하기 위한 적합한 윤활제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등을 포함한다.
정제로 사용하기 위한 결합제(binders)는 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 당(sugars), 검(gums), 녹말(starch), 하이드록시프로필 셀룰로오스 등을 포함한다. 정제로 사용하기 위한 적합한 희석제는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨 및 녹말(starch)을 포함한다.
정제로 사용하기 위한 표면 활성제(surface active agents) 및 활택제(glidants)는 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양으로 존재할 수 있고, 폴리소르베이트 80, 소듐 도데실 설페이트, 탈크(talc) 및 이산화규소를 포함한다.
비경구 투여(Parenteral Administration)
본 발명의 화합물은 직접 혈류, 근육, 또는 내장내로 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intra-muscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 주사기(injectors)(바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는) 및 주입 방법(infusion methods)을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 포함하는 즉시 또는 변형된 방출로서 제형화될 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 염, 완충제 및 탄수화물을 포함하는 부형제를 함유하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조에 의하여) 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicles)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(Solubility-enhancing agents)는 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
국소 투여(Topical Administration)
본 발명의 화합물은 피부 또는 경피로 국소적으로 투여될 수 있다. 이 국소 투여를 위한 제형은 로션, 용액, 크림, 젤, 하이드로젤, 연고, 폼(foams), 임플란트(implants), 패치 등을 포함할 수 있다. 국소 투여 제형을 위한 약학적으로 허용가능한 담체는 물, 알코올, 미네랄 오일, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함할 수 있다. 국소 투여는 또한 전기천공법(electroporation), 이온도입법(iontophoresis), 음파영동(phonophoresis) 등에 의하여 수행될 수 있다.
국소 투여를 위한 조성물은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 포함하는 즉시 또는 변형된 방출로서 제형화될 수 있다.
G. 복합제 및 병용 치료(Combinations and Combination Therapy)
본 발명의 화합물은 단독 또는 다른 약학적 활성 화합물(pharmaceutically active compound)과 조합하여 상기에 설명된 것과 같은 상태(condition)를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 약학적 활성 화합물(pharmaceutically active compound)(들)은 동시에(동일한 제형 또는 분리된 제형으로) 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물의 치료적으로-유효한 양 및 하나 이상의 추가적인 약학적 활성 화합물(pharmaceutically active compound)을 개체에게 투여하여 상태(condition)를 치료하기 위한 방법을 포함한다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 하나 이상의 추가적인 약학적 활성 화합물(pharmaceutically active compound), 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 상기 하나 이상의 추가적인 약학적 활성 화합물(pharmaceutically active compound)은 항-염증제(anti-inflammatory drug), 항-죽상동맥경화제(anti-atherosclerotic drug), 면역 억제제(immunosuppressive drug), 면역 조절제(immunomodulatory drug), 세포 증식 억제제(cytostatic drug), 항증식제(anti-proliferative agent), 혈관 신생 억제제(angiogenesis inhibitor), 키나아제 억제제, 사이토카인 차단제(cytokine blocker) 및 세포 접착 분자(cell adhesion molecule)의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 설명된 p38 억제제 조성물은 또한 치료될 상태(condition)를 위한 그들의 치료 가치(therapeutic value)를 위하여 선택된 다른 치료 시약(therapeutic reagent)과 조합하여 임의로 사용될 수 있다. 보통, 본원에 설명된 조성물 및 병용 치료가 포함된 양태에서, 다른 제제는 상이한 물리적 및 화학적 특성 때문에 동일한 약학 조성물로 투여되어서는 안되고, 상이한 경로에 의하여 임의로 투여된다. 초기 투여는 일반적으로 확립된 프로토콜(protocol)에 따라 이루어지고, 그 이후, 관찰된 효과에 따라, 투여의 투여량, 투여 방식 및 시간이 이후에 수정된다. 어떤 경우에는, 본원에 설명된 p38 억제제 조성물을 또 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절하다. 단지 예로서, 만약 본원에 설명된 p38 억제제를 받는 환자가 겪는 부작용 중 하나가 발진(rash)이라면, 그 이후 항-히스타민제를 초기 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절하다. 또는, 단지 예로서, p38 억제제의 치료적 효능은 치료적 이익도 갖는 또 다른 치료제의 투여(또한 치료 요법을 포함하는)에 의하여 향상된다. 임의의 경우에서, 치료된 질환(disease), 장애(disorder) 또는 상태(condition)에 관계없이, 환자가 겪는 전체적인 이익은 단순히 첨가된 두 치료제 또는 환자가 상승적 이익을 경험하는 것이다.
치료적으로 효과적인 투여량은 약물이 치료에서 복합제로 사용될 경우 달라진다. 병용 치료 요법에 사용하기 위한 약물 및 다른 제제의 치료적으로 효과적인 투여량을 실험적으로 결정하기 위한 방법은 방법론(methodologies)으로 문서화된다. 병용 치료는 환자의 임상적 관리를 보조하기 위하여 다양한 시간에서 시작 및 정지하는 주기적인 치료를 더 포함한다. 임의의 경우에서, 다중 치료제(multiple therapeutic agent)(그 중 하나는 본원에 설명된 바와 같은 p38 억제제이다)는 임의의 순서, 또는 동시에도 투여된다. 동시에라면, 다중 치료제(multiple therapeutic agent)는 단일, 통일된 형태, 또는 다중 형태(예로서만, 하나의 알약 또는 두개의 분리된 알약으로서)로 임의로 제공된다.
일부 양태에서, 치료제 중 하나는 다중 투여(multiple doses)로 주어지거나, 또는 둘 다 다중 투여(multiple doses)로 주어진다. 만약 동시가 아니라면, 다중 투여(multiple doses) 사이의 시기는 0주 초과 내지 20주 미만에서 임의로 달라진다.
또한, 병용 방법, 조성물 및 제형은 단지 두가지 제제의 사용에 한정되지 않고, 다중 치료 조합도 구상된다. 제거를 위한 상태(condition)(들)를 치료, 예방, 또는 개선하기 위한 투여 요법(dosage regimen)은 다양한 요소에 따라 임의로 변경되는 것으로 이해된다. 이들 요소는 개체의 나이, 체중, 성(性), 식이(diet), 및 의학적 상태(condition) 뿐만 아니라, 개체가 앓고 있는 장애(disorder)를 포함한다. 따라서, 실제로 사용되는 투여 요법(dosage regimen)은 일부 양태에서 매우 다양하고, 따라서 본원에 개시된 투여 요법으로부터 벗어난다.
본원에 개시된 병용 치료를 구성하는 약학적 제제는 임의로 결합된 제형 또는 주로 동시투여를 위한 분리된 제형이다. 병용 치료를 구성하는 약학적 제제는 또한, 두 단계 투여를 필요로 하는 요법에 의하여 투여되는 제제 중 어느 하나로 순차적으로 투여된다. 두 단계 투여 요법은 활성제의 순차적인 투여 또는 분리된 활성제의 이격 투여를 임의로 필요로 한다. 다중 투여 단계 사이의 시간 주기는 역가(potency), 용해도, 생물학적 이용가능성(bioavailability), 혈장 반감기 및 약학적 제제의 동역학적 프로필(kinetic profile)과 같은 각각의 약학적 제제의 특성에 따라 몇 분에서 수 시간까지 이른다. 표적 분자 농도의 일중 변화(Circadian variation)는 최적의 투여 간격을 결정하는데 사용된다.
또 다른 양태에서, p38 억제제는 환자에게 추가적인 또는 상승적인 이익을 제공하는 절차와 조합하여 임의로 사용될 수 있다. p38 억제제 및 추가적인 치료(들)은 질환(disease) 또는 상태(condition)의 발생 이전, 도중 또는 이후에 임의로 투여되고, p38 억제제를 함유하는 조성물을 투여하는 시기는 일부 양태에서 달라진다. 따라서, 예를 들어, p38 억제제는 예방제(prophylactic)로서 사용될 수 있고, 질환(disease) 또는 상태(condition)의 발생을 예방하기 위하여 질환(disease) 또는 상태(condition)가 발전하는 경향을 갖는 개체에게 지속적으로 투여된다. p38 억제제 및 조성물은 증상의 발생 도중 또는 이후에 가능한 빠르게 개체에게 임의로 투여된다. 본 발명의 양태가 본원에 도시되고 설명되었지만, 이러한 양태는 단지 예시의 방식에 의하여 제공되는 것으로 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 수많은 변형, 변경, 및 대체는 본 발명으로부터 벗어남 없이 통상의 기술자에게 떠오를 것이다. 본 발명의 일부 양태에서, 본원에 설명된 상기 양태에 대한 다양한 대안은 본 발명을 실시하는데 사용되는 것으로 이해되어야 한다.
p38 억제제는 다음 부류의 약물과 조합하여 사용될 수 있다: NSAIDs, 면역억제제(immunosuppressive drug), 면역조절제(immunomodulatory drug), 세포 증식 억제제(cytostatic drug), 항증식제(anti-proliferative agent), 혈관 신생 억제제(angiogenesis inhibitor), 생물학적 제제(biological agent), 스테로이드(steroid), 비타민 D3 유사체, 레티노이드, 다른 키나아제 억제제, 사이토카인 차단제, 코르티코스테로이드 및 세포 접착 분자(cell adhesion molecule)의 억제제. 개체가 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 또는 죽상동맥경화증(atherosclerosis)과 연관된 상태(condition)를 앓거나 앓을 위험이 있는 곳에서, 본원에 설명된 p38 억제제 조성물은 임의의 복합제에서 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 또는 죽상동맥경화증(atherosclerosis)과 연관된 상태(condition)를 치료하기 위한 하나 이상의 제제 또는 방법과 함께 임의로 사용될 수 있다. 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 또는 죽상동맥경화증(atherosclerosis)과 연관된 상태(condition)를 치료하기 위한 치료제/치료의 예로는, 다음의 어느 하나에 한정되는 것은 아니지만: 토르세트라핍(torcetrapib), 아스피린(aspirin), 나이아신(niacin), HMG CoA 환원효소 억제제(예를 들어, 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)), 콜레세브이람(colesevelam), 콜레스티라민(cholestyramine), 콜레스티폴(colestipol), 젬피브로질(gemfibrozil), 프로부콜(probucol) 및 클로피브레이트(clofibrate))를 포함한다.
개체가 염증성 상태(inflammatory condition)를 앓거나 앓을 위험이 있는 곳에서, 본원에 설명된 p38 억제제 조성물은 임의의 복합제에서 염증성 상태(inflammatory condition)를 치료하기 위한 하나 이상의 제제 또는 방법과 함께 임의로 사용될 수 있다. 자가면역 및/또는 염증성 상태(inflammatory condition)를 치료하기 위한 치료제/치료의 예로는, 다음의 어느 하나에 한정되는 것은 아니지만: 코르티코스테로이드(corticosteroids), 비스테로이드성 항염증제(nonsteroidal antiinflammatory drugs)(NSAID) (예를 들어, 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 아세트아미노펜(acetaminophen), 아스피린(aspirin), 페노프로펜(Fenoprofen)(날폰(Nalfon)), 플루르비프로펜(Flurbiprofen)(안사이드(ANSAID)), 케토프로펜(Ketoprofen), 옥사프로진(Oxaprozin)(데이프로(DAYPRO)), 디클로페낙 소듐(Diclofenac sodium)(볼타렌(VOLTAREN)), 디클로페낙 포타슘(Diclofenac potassium)(카타플람(CATAFLAM)), 에토돌락(Etodolac)(로딘(LODINE)), 인도메타신(Indomethacin)(인도신(INDOCIN)), 케토롤락(Ketorolac)(토라돌(TORADOL)), 술린닥(Sulindac)(클리노릴(CLINORIL)), 톨메틴(Tolmetin)(톨렉틴(TOLECTIN)), 메클로페나메이트(Meclofenamate)(메클로멘(MECLOMEN)), 메페남산(Mefenamic acid)(폰스텔(PONSTEL)), 나부메톤(Nabumetone)(렐라펜(RELAFEN)), 피록시캄(Piroxicam)(펠덴(FELDENE)), COX-2 억제제(예를 들어, 세레콕시브(celecoxib)(세레브렉스(CELEBREX)), 면역억제제(immunosuppressants)(예를 들어, 메토트렉세이트(methotrexate)(류마트렉스(RHEUMATREX)), 레플루노마이드(leflunomide)(아라바(ARAVA)), 아자치오프린(azathioprine)(이뮤란(IMURAN)), 사이클로스포린(cyclosporine)(네오랄, 산디뮨(NEORAL, SANDIMMUNE)), 타크로리무스(tacrolimus) 및 사이클로포스파미드(cyclophosphamide)(사이톡산(CYTOXAN)), CD20 차단제(blockers)(리툭시맙(RITUXIMAB)), 종양 괴사 인자(Tumor Necrosis Factor)(TNF) 차단제(예를 들어, 에타너셉트(etanercept)(엔브렐(ENBREL)), 인플릭시맙(infliximab)(레미케이드(REMICADE)) 및 아달리무맙(adalimumab)(휴미라(HUMIRA)), 아바타셉트(Abatacept)(CTLA4-Ig) 및 인터루킨-1 수용체 길항제(예를 들어, 아나킨라(Anakinra)(키너렛(KINERET)), 인터루킨 6 억제제(예를 들어, 악템라(ACTEMRA)), 인터루킨 17 억제제(예를 들어, AIN457), 야누스 키나아제 억제제(Janus kinase inhibitors)(예를 들어, 타소시티닙(TASOCITINIB)), Syk 억제제(예를 들어, R788), 클로로퀸 및 이의 유도체를 포함한다.
암 및 종양성 질환(neoplastic disease)에서 사용하기 위한 p38 억제제는 하나 이상의 다음 약물의 부류와 함께 최적으로 사용된다: 여기서, 항-암제는 EGFR 키나아제 억제제, MEK 억제제, VEGFR 억제제, 항-VEGFR2 항체, KDR 항체, AKT 억제제, PDK-1 억제제, PI3K 억제제, c-kit/Kdr 타이로신 키나아제 억제제, Bcr-Abl 타이로신 키나아제 억제제, VEGFR2 억제제, PDGFR-베타 억제제, KIT 억제제, Flt3 타이로신 키나아제 억제제, PDGF 수용체 집단 억제제(PDGF receptor family inhibitor), Flt3 타이로신 키나아제 억제제, RET 타이로신 키나아제 수용체 집단 억제제(RET tyrosine kinase receptor family inhibitor), VEGF-3 수용체 길항제, Raf 단백질 키나아제 집단 억제제(Raf protein kinase family inhibitor), 혈관 신생 억제제(angiogenesis inhibitor), Erb2 억제제, mTOR 억제제, IGF-1R 항체, NFkB 억제제, 프로테오좀 억제제, 화학요법제(chemotherapy agent), 또는 포도당 환원제(glucose reduction agent)이다.
H. 생물학적 평가(Biological Evaluations)
생물학적 평가 약자의 목록
p38
스트레스 자극(stress stimuli)에 반응을 보이는 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 부류
MAP
미토겐 활성화 단백질 키나아제(Mitogen activated protein kinase)
MK2
MAPKAPK2로도 알려져있다. MAP 키나아제-활성화 단백질 키나아제 2를 나타낸다
PRAK
p38 조절/활성화 키나아제
GST
글루타치온 S-전이효소
Hsp27
열-충격 단백질 27
BSA
소 혈청 알부민(Bovine serum albumin)
DTT
디티오트레이톨(Dithiothreitol)
ATP
아데노신 트리포스페이트
IC50
공정을 절반 억제하는데 필요한 약물의 양
EC50
특정 노출 시간 이후 기본 및 최대 사이의 반응을 절반 유도하는 약물의 농도
TNF
종양 괴사 인자(Tumor necrosis factor)
IL
인터루킨
JNK
c-Jun N-말단 키나아제
RPMI
로스웰 공원 연구소 배지(Roswell Park Memorial Institute medium). 세포 및 조직 배양을 위한 배지
HWB
인간 총 혈액(Human whole blood)
DMEM
둘베코의 변형된 이글의 배지(Dulbecco's modied Eagle's medium). 비타민 및 영양이 풍부한 세포 배양
FBS
소태아혈청(Fetal bovine serum)
RASF
류마티스 관절염 활막 섬유아세포(rheumatoid arthritis synovial fibroblasts)
실시예 C: p38 억제 효능(inhibitory potency) 및 p38/MK2 기질 선택성: 이 연구는 p38 경로를 억제하는 본 발명의 화합물 효능을 평가하였다. p38는 인산화를 통하여 MK2 및 PRAK를 활성화하며, 이후 모두 Hsp27과 상호작용 하고, 상승된 염증 및 감소된 충격(shock)을 관리하는 능력으로 이끌었다. 본 연구는 MK2 및 PRAK의 활성을 절반으로 억제하는데 필요한 본 발명의 화합물의 양을 측정하였다. 이는 본 발명의 화합물이 자가 면역 상태(autoimmune condition), 림프종(lymphoma), 및 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)을 포함하는 많은 질환(disease)을 치료하는데 도움이 되는 염증성 반응을 낮추는데 얼마나 효과적인지의 측정이다. 신규한, 화합물의 MK2 기질-선택적 억제 기전은 HSP-27 유래된 펩타이드 기질의 p38/PRAK 유도된 인산화 대비 p38/MK2를 차단하는 억제제 효능과 비교하여 효소 시험에서 평가되었다. 활성화된 포스포-p38α를 억제하는 화합물의 능력은 p38α/MK2 및 p38α/PRAK 캐스케이드 시험(cascade assay) 형식을 이용하여 평가되었다. p38α의 키나아제 활성은 GST-MK2 또는 GST-PRAK를 인산화하는 이의 능력에 의하여 결정되었다. p38α에 의한 MK2 또는 PRAK의 활성은 형광으로 표지된, MK2/PRAK 특이적 펩타이드 기질, Hsp27 펩타이드(FITC-KKKALSRQLSVAA)의 인산화를 측정함으로써 정량되었다. Hsp27 펩타이드의 인산화는 IMAP 기술(Molecular Devices, Sunnyvale CA)을 이용하여 정량되었다. 키나아제 반응은 20 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.01% 트리톤 X-100, 0.01% BSA, 1 mM DTT, 및 2% DMSO의 384-웰 플레이트(Greiner, 781280)에서 수행되었다. Hsp27 펩타이드 기질 및 MgATP는 각각 1 μM 및 10 μM에서 일정하게 유지되는 동안에, 억제제 농도는 0.02-30,000 nM 사이에서 달라졌다. 활성화된 p38α를 캐스케이드 반응(cascade reaction)에서 비인산화된 1 nM GST-MK2와 반응을 위하여 30pM의 최종 농도로 첨가하였다. p38α/PRAK 캐스케이드(cascade)를 위하여, p38α를 200pM의 최종 농도로 첨가하는 동안에, 비활성화된 GST-PRAK는 10 nM에서 일정하게 유지되었다. 키나아제 반응은 실온에서 배양되었고 IMAP 결합액(IMAP Binding Solution)의 첨가에 의하여 이후 120분 억제되었다(quenched). 이들 조건 하에서, 기질 Hsp27 펩타이드의 약 20%는 인산화되었다. 반응은 Hsp27 펩타이드 및 MgATP의 첨가에 의하여 개시된 반응에서 전배양(preincubation) 실험을 제외하고 활성화된 p38α의 첨가에 의하여 개시되었다. 억제제와 함께 p38α 또는 비활성화된 GST-MK2와 함께 p38α 또는 비활성화된 GST-PRAK와 억제제의 전배양(Preincubation)은 촉매를 개시하는 ATP 및 Hsp27 펩타이드를 첨가하기 240분 전에 실온에서 2X 최종 시험 농도로 수행되었다. 기질 선택성은 p38α/PRAK:p38α/MK2 IC50 값의 비율로서 계산되는 반면에, p38α 화합물 억제 효력은 p38α/MK2 캐스케이드 시험(cascade assays)으로부터의 용량-반응 IC50 값 또는 Ki 값으로부터 정량되었다. 상기에 설명된 이 시험에서 평가된 화학식 (I)의 종 화합물(Species compounds)은 자가 면역 질환(autoimmune disease) 및 림프종(lymphoma)과 같은 p38 키나아제 매개 질환(kinase mediated disease)의 치료에서 치료적 이익을 제공할 것으로 예측되었다.
화합물은 상기 시험에 따라 테스트되었고, 수득된 IC50 값은 하기에 설명하였다:
실시예 D: 인간 단핵구(monocytes)에서 사이토카인 조절: p38 경로는 TNFα, IL-1β 및 IL-6을 포함하는 많은 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokines)의 생합성을 위하여 대단히 중요한 것으로 나타났다. 따라서, p38 MAPK 경로의 억제는 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokines)의 생합성을 감소시켜 염증 반응을 낮출 것이다. 본 연구는 TNFα, IL-6, 및 IL-1β(전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine))의 생합성을 절반으로 억제하는데 필요한 본 발명의 화합물의 양을 나타내었다. 이는 염증을 낮추는데 도움이 되는 본 발명 화합물의 효과의 반영이고, 자가 면역 상태(autoimmune condition), 림프종(lymphoma), 및 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)을 포함하는 많은 질환(disease)을 치료하는데 도움이 되는 효과이다. 사이토카인 생산을 차단하는 p38 억제제의 효력(potency) 및 효능(efficacy)의 평가는 인간 U937 세포주를 사용하여 수행되었다. U937 인간 전-단핵구 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)(Rockville, MD)으로부터 얻었다. 이들 세포는 버넷(Burnette)(Burnette et al,(2009)에 의하여 설명된 것과 같이 단핵구/대식세포 표현형으로 분화되었다. SD0006: 강력한, 선택적이고 경구 투여가능한 p38 키나아제의 억제제, Pharmacology 84(1):42-60). 분화된 U937 세포는 완전 배지(complete media)에 96-웰 조직 배양 플레이트(200,000 세포수/웰) 내에 뿌려졌다. 24시간 후, 세포를 화합물의 존재 또는 부재하에 60분 동안 전처리 된 후, LPS(0.1 μg/mL)로 4시간 동안 자극하였다. 이후 배양 배지를 ELISA에 의한 TNFα, IL-6 또는 IL-1β 수준의 결정을 위하여 수집하였다. 사이토카인 농도를 4-매개변수 로지스틱 모델(logistic model)을 이용한 재조합 단백질 표준 곡선으로부터 추정하였고 최소 제곱법(best least-squares fit)으로 반복한 후에 IC50 을 풀었다. 상기에 설명된 본 시험에서 평가된 화학식 (I)의 종 화합물(Species compound)은 림프종(lymphoma) 또는 염증(inflammation)과 같은 p38 키나아제 매개 질환(kinase mediated disease)의 치료에서 치료적 이익을 제공할 것으로 예측되었다.화합물은 상기 시험에 따라 테스트되었고, 수득된 IC50 값은 하기에 설명하였다:
화합물 번호 | 구조 | U937, TNFα IC50 (μM) |
A549 IL-6 IC50 (μM) |
HWB TNFα IC50 (μM) |
HWB IL-1β IC50 (μM) |
HWB IL-6 IC50 (μM) |
49 | 0.0016 | 0.0018 | 0.013 | 0.006 | 0.035 |
실시예 E: 인간 단핵구(monocytes)에서 인단백질(Phosphoprotein) 분석: 본 연구는 JNK 경로를 억제하는 본 발명의 화합물의 효과 및 선택성을 나타내었다. JNK 경로는 염증성 사이토카인의 생산을 강화하여 상승된 염증으로 이끈다. 본 경로의 억제는 적은 염증으로 이끌고, 따라서 자가 면역 상태(autoimmune condition), 림프종(lymphoma), 및 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)을 포함하는 많은 질환(disease)을 치료한다. 전통적인 p38 억제제는 JNK와 같은 병렬적 경로의 활성을 상승시키는 반면 p38의 다운스트림(downstream) 기질의 인산화를 차단한다. p38 및 JNK 경로 조절에서 상이한 부류의 p38 억제제의 영향의 평가는 두 경로를 위하여 포스포-HSP27 및 포스포-JNK를 각각 사용하여 수행되었다. 인단백질 수준에 영향을 주는 p38 억제제의 효력(potency) 및 효능(efficacy)의 평가는 인간 U937 세포주를 사용하여 수행되었다. U937 인간 전-단핵구 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)(Rockville, MD)으로부터 얻었다. 이들 세포는 버넷(Burnette)(Burnette et al,(2009)에 의하여 설명된 것과 같이 단핵구/대식세포 표현형으로 분화되었다. SD0006: 강력한, 선택적이고 경구 투여가능한 p38 키나아제의 억제제, Pharmacology 84(1):42-60). 부유 세포(T75 cm2 조직 배양 플라스크에서 밀리리터 당 약 0.5 백만)를 항생제 첨가된 10% 소태아혈청 (FBS)을 함유하는 RPMI에서 성장시켰다. 첫째날에, 포볼(phorbol) 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA, 20ng/ml)를 배양 플라스크에 첨가하고 37℃/5% CO2에서 밤새 배양하였다. 세포를 둘째날에 원심분리 및 PMA없는 신선한 배지에서 그들을 재부유하여 세척하였다. 부착 세포(Adherent cells)를 셋째날에 긁어내고, 원심분리 및 밀리리터 당 1 백만의 밀도에서 신선한 배지에 그들을 재부유 하여 수확하였다. PMA-분화된 U937 세포는 이후 96-웰 평평한 바닥 조직 배양 플레이트(100ml/웰)의 각각의 웰에 분배하였고 100,000 세포수/웰은 회복이 허용되었고, 밤새 배양하였다. 시험날, 신선한 배지(50ml/웰)를 플레이트에 첨가한 다음 1시간 동안 화합물(25ml/웰, 농도 반응)을 첨가하였다. 세포를 100ml의 최종 시험 부피에서 LPS(100ng/ml)로 자극하였다. 30분 후에, 완전 용균 완충액(50ml/웰 프로테아제 억제제 및 포스파타아제 억제제 보충된 MSD 트리스 용균 완충액) 을 첨가하고 플레이트를 -20℃에서 냉동 저장되기 전에 30분 동안 4℃에서 쉐이커(shaker)에 올려놓았다. 세포 용해물(25ml/웰)을 해동하고 시험판으로부터 포스포-Hsp27/총 Hsp27 또는 포스포-JNK/총 JNK의 결정을 위한 메소 스케일 검출판(Meso Scale detection plates)으로 옮겼다.화합물은 상기 시험에 따라 테스트되었고, 수득된 IC50 및 EC50 값은 하기에 설명하였다:
화합물 번호 | 구조 | pHSP27 / 총 HSP27 IC50 (nM) |
pJNK / 총 JNK EC50 (nM) |
선택 비율 (Selectivity Ratio) |
49 | 1.15x | 117x | 102x |
실시예 F: 인간 전혈로부터 내독소-유도된(Endotoxin-induced) 사이토카인 생산: 인간 전혈(HWB; 25-45ml)은 NSAID-자유 기증자(donor)로부터 소듐 헤파린(10ml, 158 USP 단위)을 함유하는 진공 채혈기(vacutainer) 수집관내로 수집되었으며, 96웰 원형 바닥 조직 배양 플레이트(180ml/웰)의 각 웰 내로 분배하기 전에 모으고(pooled) 부드럽게 흔들었다. 플레이트를 1시간 동안 37℃/5% CO2에서 배양하기 전에 화합물(10ml/웰, 농도 반응(concentration response))을 첨가하고 일회용 96 폴리프로필렌 핀 도구(tool)를 사용하여 15-20초 동안 교반하였다. HWB를 200ml의 최종 시험 부피에서 LPS(100ng/ml)로 자극하였다. 3시간 후에, 플레이트를 240xg에서 5분 동안 적혈구를 펠렛팅하기 위하여 회전시켰다. 혈장을 조심스럽게 또 다른 96-웰 원형 바닥 플레이트로 옮기고 시험 배지(항생제 첨가된 10% 소태아혈청(FBS) 함유 DMEM)로 2배 희석하였다. 마지막으로, 희석된 혈장(25ml/웰)을 IL-1, IL-6 또는 TNFα의 결정을 위한 메소 스케일 검출판(Meso Scale detection plates)으로 옮겼다.실시예 G: A549 세포에서 IL-1-유도된 IL-6 생산의 결정: 부착 A549 세포(T75 cm2 조직 배양 플라스크 당 약5백만)를 항생제 첨가된 10% 소태아혈청(FBS)을 함유하는 F-12K 배지에서 성장시켰다. 세포를 트립신화(trypsinized), 세척하고 밀리리터당 0.3 백만으로 재부유하였다. 이후 A549 세포를 96웰 평평한 바닥 조직 배양 플레이트(100ml/웰)의 각 웰에 분배하였고, 30,000 세포수/웰은 회복이 허용되었고, 밤새 배양하였다. 시험 당일에 신선한 배지(50ml/웰)를 플레이트에 첨가하고 1시간 동안 화합물(25ml/웰, 농도 반응)을 첨가하였다. 세포는 100ml의 최종 시험 부피에서 LPS(100ng/ml)로 자극하였다. 3시간 후에, 배양된 배지(25ml/웰)를 시험판에서 IL-6 수준의 결정을 위한 메소 스케일 사용자 정의 검출판(Meso Scale custom coated detection plate)으로 옮겼다. 검출판을 밤새 4℃에서 배양하고 실온에서 1시간 동안 설포-태그된 항체 칵테일(25ml/웰)을 힘차게 흔들면서 첨가하였다. 읽기 버퍼(Read buffer)(150ml/웰, dH2O로 4배 희석된 MSD 4x 읽기 버퍼)를 첨가하고 메소 스케일 섹터 이미저 6000(Meso Scale Sector Imager 6000)을 이용하여 판독하였다. 검출판(detection plate)의 전기적 자극에 따라, 읽기 버퍼(read buffer)내의 공동 반응물은 빛의 형태로 에너지의 방출된 전기화학적 반응을 강화하였다. 신호는 내부의 CCD 카메라에 의하여 포착되고 정량화되었다. A549 세포의 생존력은 MTT 분석을 이용하여 결정되었다. LPS 처리한 세포의 배양 및 배양된 배지의 수집 3시간 이후에, 시험 플레이트를 뒤집고 임의의 잔여 액체를 제거하기 위하여 부드럽게 두드렸다. MTT(시험 배지에서 제조된 1mg/ml 용액)를 첨가하고(100ml/웰), 플레이트를 3시간 동안 37℃/5% CO2 배양기로 되돌렸다. 플레이트를 임의의 액체를 제거하기 위하여 다시 뒤집고 밤새 건조하였다. 이소프로판올(100ml/웰)을 생성된 포르마잔 결정을 가용화하기 위하여 첨가하고, 플레이트는 Molecular Devices SpectraMax 분광광도계를 이용하여 570nm/650nm에서 판독하였다.
실시예 H: 류마티스 관절염 활막 섬유아세포(rheumatoid arthritis synovial fibroblasts)(RASF)에서 IL-1β 유도된 프로스타글란딘 생산: 류마티스 관절염 활막 섬유아세포(rheumatoid arthritis synovial fibroblasts)는 전체 무릎 교체를 겪은 여성 RA 환자의 염증이 생긴 활막으로부터 유래되었다. 활막 조직(Synovial tissue)을 인접한 연골로부터 뽑고 콜라게나아제와 함께 단일 세포내로 분산되었다. 세포를 확장시키고 쌓았다. RASF 세포를 Burnette supra에 설명된 것과 같이 추가 배양하였다. RASF 세포를 완전 성장 배지에 96-웰 조직 배양 플레이트(5x104 세포수/웰) 내에 뿌렸다. 24시간 후에, 배지를 1% FBS를 함유하는 신선한 성장 배지로 교체하였다. 세포를 1시간 동안 화합물 또는 디메틸-설폭사이드 (DMSO) 비히클(vehicle) 대조군의 순차적(serial) 농도(30,000-0.01 nM)로 처리한 후 37℃에서 18-20시간 동안 1ng/mL IL-1β(R&D Systems, Minneapolis, MN)로 자극하고 적합한 배지를 수집하였다. 배양된 배지에서 PGE2 수준은 ELISA(Cayman Chemical, Ann Arbor, MI)에 의하여 정량되었다. 본 시험에서 평가된, 상기에서 설명된, 화학식 (I)의 종 화합물은 림프종(lymphoma) 또는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)과 같은 p38 키나아제 매개 질환(kinase mediated disease)의 치료에 치료적 이익을 제공할 것으로 예측되었다.
실시예 J: HUVEC 세포에서 기질 선택성: 화합물이 p38/MK2의 선택적 억제와 함께 생화학적 특성 단계로부터 식별될 때, 세포 전환성(cell translatability)에 대한 효소를 입증하기 위하여 세포-기반 시험내에서 다음에 위치한다. 이들 시험은 또 다른 p38의 다운스트림(downstream) 기질인 MSK와 연결된 조직 인자의 생산을 절약하는 반면 인간 제대정맥혈관내피세포(HUVEC)를 Hsp27 인산화(p38/MK2 활성의 바이오마커)의 억제를 증명하기 위하여 활용한다. 96-웰 형식에서, 부착 HUVEC(5 계대(passages) 이하에서)를 기준으로서 비-선택적 p38 억제제 또는 대조군을 위한 비히클(vehicle)을 포함하는 순차적으로 희석된 화합물로 1시간 동안 처리하였다. Hsp27 인산화를 위하여, 이후 세포를 0.5시간 동안 500 pg/mL IL-1β로 자극하고, 배지를 제거하고, 세포를 용균하고, 용해물 내 포스포-Hsp27을 효소-결합 면역 흡착 시험(enzyme-linked immunosorbent assay)(ELISA)(Life Technologies, Carlsbad, CA)에 의하여 정량하였다. TF 방출 절차는 5시간 동안 진행되는 IL-1β 자극을 제외하고 ELISA-기반 시험(American Diagnostica, Stanford, CT)과 유사하다. TF 억제 IC50:HSP27 인산화억제 IC50의 비율은 이들 세포에서 기질 선택성 지수(index)에 정의된 바와 같다. 본 시험에서 평가된, 상기에서 설명된, 화학식 (I)의 종 화합물은 림프종(lymphoma) 및 자가-염증성 질환(auto-inflammatory disease)과 같은 p38 키나아제 매개 질환(kinase mediated disease)의 치료에 치료적 이익을 제공할 것으로 예측되었다.
실시예 K: 개(Canine) B 세포 성장 조절: p38 억제제는 개(canine) B 세포 증식 및 생존을 고유하게(uniquely) 억제하는 것으로 나타났다. 이러한 개(canine) B 세포에 선택적인 효과는 미국 내에서 40,000 마리가 넘는 반려동물에 영향을 주는 치명적인 질병인 개(canine) B 세포 림프종(lymphoma)을 위하여 치료적 처리에 이용될 수 있다. B 세포 성장에서 p38 억제제의 영향의 정량(quantitation)은 B 세포 림프종(lymphoma)에서 효능의 세포적 지표(cellular indicator)이다. 본 시험에서 평가된, 상기에서 설명된, 화학식 (I)의 종 화합물은 림프종(lymphoma)과 같은 p38 키나아제 매개 질환(kinase mediated disease)의 치료에 치료적 이익을 제공할 것으로 예측되었다. 이들 시험은 세인트루이스 대학교 동물 관리 및 사용 위원회(Saint Louis University Animal Care and Use Committee)와 7번째 웨이브 연구소(Seventh Wave Laboratories)와 협력하여 승인된 프로토콜로 수득된 비글(beagle) 개 비장을 활용하였다. 백혈구는 히스토파크(Histopaque) 1077을 이용한 원심분리에 의하여 비장세포로부터 분리되었다. 증식에서의 효과를 평가하기 위하여, 이후 백혈구를 비히클(vehicle) 또는 테스트 화합물의 존재하에 96-웰 플레이트에서 48시간 동안 배양하였다. 세포는 TLR4, Staphylococcus aureus B 세포 미토겐(mitogen), 또는 콘카나발린(concanavalin)-A T 세포 미토겐(mitogen) 자극을 위하여 LPS로 자극하였고, 이후 증식은 BRDU 법인 ELISA(Roche, Mannheim, Germany)로 정량하였다. 세포사멸 실험을 위하여, 백혈구를 96-웰 폴리프로필렌 U 바닥 플레이트에 입히고 액티노마이신 D 또는 사이클로헥시미드(만약 세포사멸 속도를 향상시킬 필요가 있다면)의 부재 또는 존재하에 최대 24시간 동안 p38 MAPK 억제제 또는 스타우로스포린(staurosporine)(양성대조군으로서)으로 처리하였다. 세포사멸은 Caspase-Glo 3/7 발광 시험(luminescent assay)(Promega, Madison, WI)을 이용하여 결정하였다. 두 시험에서, 억제제의 상승하는 농도와 함께 배양 후 생성된 값을 억제제 없는 음성대조군과 비교하였다.
실시예 L: 쥐(rats)에서 LPS 유도된 TNFα 생산: 쥐를 구강 투여하기 18시간 이전에 단식시키고, 실험을 하는 동안 물은 자유롭게 허용되었다. 각각의 처리군은 5마리의 동물로 이루어졌다. 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스, (Sigma Aldrich, St. Louis, MO), 0.025% 트윈 20 (Sigma Aldrich)로 이루어진 비히클(vehicle)에 현탁액으로서 제조하였다. 화합물 또는 비히클(vehicle)을 1mL의 부피로 위관영양법(oral gavage)에 의하여 투여하였다. 두 비히클(vehicle) 군은 실험내 변동성에 대한 조절을 위한 실험마다 사용되었다. LPS(E. coli 혈청형 0111:B4, Sigma Aldrich)를 0.5 mL 살균 식염수(Baxter Healthcare, Deerfield, IL) 중의 1 mg/kg의 투여량으로 화합물 정맥내 주사 4시간 이후에 투여하였다. 혈액을 LPS 주사 90분 후, 최대한의 TNFα 및 IL-1β 생산에 상응하는 시점에 심장천자(cardiac puncture)를 통하여 혈청 분리관에 수집하였다. 응고 후에, 혈청을 제거한 후 -20℃에서 저장하고, IL-1β 및 TNFα 수준을 ELISA(Burnette supra)에 의하여 측정하였다. 본 시험에서 평가된, 상기에서 설명된, 화학식 (I)의 종 화합물은 림프종(lymphoma) 또는 염증(inflammation)과 같은 p38 키나아제 매개 질환(kinase mediated disease)의 치료에 치료적 이익을 제공할 것으로 예측되었다.
언급된 모든 문서는 본원에 기재된 것처럼 참조로 포함된다. 본 발명 또는 이의 모범적인 양태(들)의 요소를 도입할 때, 관사 "하나의(a)", "하나의(an)", "그(the)" 및 "상기(said)"는 하나 이상의 요소가 있는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)" 및 "갖는(having)"은 포괄적인 것으로 의도되고, 나열된 요소 이외의 추가적인 요소가 있을 수 있다는 것을 의미한다. 비록 본 발명이 특정 양태에 관하여 설명되었지만, 이들 양태의 세부 사항을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
Claims (26)
- 제2항에 있어서, R3 는 3,5-디플루오로피리딘-2-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일, 6-플루오로피리딘-2-일, 6-플루오로-4-메틸피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일, 및 5-플루오로피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제4항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
3-브로모-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온. - 제3항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
3-클로로-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((6-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((6-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((6-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((6-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((6-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((6-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((6-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((6-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((6-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((6-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((6-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((6-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((6-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((6-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((6-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((6-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온; 및
3-브로모-4-((3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온. - 제8항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
3-클로로-4-((4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온; 및
3-브로모-4-((4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온. - 제11항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
3-클로로-4-((5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-브로모-4-((5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
3-클로로-4-((5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온; 및
3-브로모-4-((5-플루오로피리미딘-4-일)메톡시)-6''-(2-하이드록시프로판-2-일)-3'',5',6-트리메틸-2H-[1,4':2',2''-테르피리딘]-2-온. - 제13항에 있어서, 상기 극성 용매는 디옥산인 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 온도는 약 70℃ 내지 약 105℃인 방법.
- 제13항에 있어서, 반응 생성물을 형성하기 위하여 충분한 시간은 2 내지 약 6시간인 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 산은 황산인 방법.
- 제13항에 있어서, R10는 클로로인 방법.
- 제13항에 있어서, R10는 브로모인 방법.
- 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 유효한 양, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 항-염증제(anti-inflammatory drug), 항-죽상동맥경화제(anti-atherosclerotic drug), 면역 억제제(immunosuppressive drug), 면역 조절제(immunomodulatory drug), 세포 증식 억제제(cytostatic drug), 혈관 신생 억제제(angiogenesis inhibitor), 키나아제 억제제(kinase inhibitor), 사이토카인 차단제(cytokine blocker) 및 세포 접착 분자(cell adhesion molecule)의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 약학 성분 (active pharmaceutical ingredient)의 치료적으로 유효한 양을 더 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 상태(condition)를 치료하는 방법이며, 상기 상태는 자가 면역 장애(autoimmune disorder), 만성 염증성 장애(chronic inflammatory disorder), 급성 염증성 장애(acute inflammatory disorder), 자가-염증성 장애(auto-inflammatory disorder), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 당뇨병(diabetes), 섬유성 질환(fibrotic disease), 대사 장애(metabolic disorder), 암, 및 종양(neoplasia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 개체는 개(canine) 및 인간으로부터 선택되는 포유동물인 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 암은 림프종(lymphoma)인 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 개체는 인간이고 상기 상태는 만성 염증성 장애(chronic inflammatory disorder)인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 만성 염증성 장애(chronic inflammatory disorder)는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)인 방법.
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