JP2024512154A - Ｍｋ２阻害剤及びその使用 - Google Patents

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スティーブン ダブリュー． カルドー，
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シンセラ， インコーポレイテッド
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Abstract

ＭＫ２阻害剤及び当該阻害剤を含む医薬組成物が本明細書に記載される。主題の化合物及び組成物は、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝性障害、腫瘍性障害、及び心血管障害又は脳血管障害の治療に有用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月３１日に出願された米国特許仮出願第６３／１６８，４０７号、及び２０２２年３月９日に出願された米国特許仮出願第６３／３１８，１１８号の利益を主張するものであり、それらは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、リン酸化カスケードを使用して外部刺激を中継及び伝播して、環境に対する協調的な細胞応答を生成する保存された酵素ファミリーである。ＭＡＰＫは、遺伝子発現、有糸分裂、分化、及び細胞生存／アポトーシスなどの細胞活性を調節するプロリン指向性セリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼである。現在までに、４つの異なるクラスの哺乳動物ＭＡＰＫが同定されている：細胞外シグナル伝達キナーゼ（ＥＲＫ１及び２）、ｃ－ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ１（ＪＮＫ１～３）、ｐ３８ ＭＡＰＫ（ρ３８α、β、γ、及びδ）、及びＥＲＫ５。ＭＡＰＫは、協調した二重特異性ＭＡＰＫＫによるＴＸＹ活性化モチーフ内のＴｈｒ及びＴｙｒ残基の二重リン酸化によって活性化され、Ｘは、それぞれ、ＥＲＫ、ＪＮＫ、及びｐ３８ ＭＡＰＫにおいてＧｌｕ、Ｐｒｏ、及びＧｌｙである。ＭＡＰＫは、互いに６０～７０％同一であるが、依然としてそれらの活性化ループ配列及びサイズが異なる。活性化ループは、酵素活性部位に隣接しており、そのリン酸化は、酵素が活性部位残基を基質結合及び触媒に最適な配向に再配置することを可能にする。ＭＡＰＫの下流基質には、マイトジェン活性化タンパク質－キナーゼ活性化タンパク質（ＭＡＰＫＡＰ）キナーゼ及び転写因子が含まれ、そのリン酸化は、直接的又は間接的に、転写、核外輸送、並びにｍＲＮＡ安定性及び翻訳を含むいくつかの点で遺伝子発現を調節する。ＭＡＰＫ活性化の細胞の結果には、炎症、アポトーシス、分化、及び増殖が含まれる。
異なる遺伝子は、ヒトにおいて４つのｐ３８ ＭＡＰＫ：ρ３８α、β、γ、及びδをコードする。重要なアミノ酸配列相同性が４つのアイソフォーム間で観察され、６０～７５の全配列同一性及びキナーゼドメイン内で＞９０％の同一性を有する。組織選択的発現が観察され、ρ３８γは主に骨格筋に見出され、ρ３８δは精巣、膵臓、及び小腸に見出される。対照的に、ｐ３８ａ及びβはより遍在的に発現される。
ｐ３８ ＭＡＰＫは、免疫及び炎症応答に関与する主要なアイソフォームである。したがって、その機能は、マクロファージ、単球、滑膜細胞、及び内皮細胞などの細胞における、ＴＮＦａ、ＩＬ－１、ＩＬ－６、及びＩＬ－８を含む複数の炎症促進性サイトカインの産生及び活性にとって重要である。ｐ３８ ＭＡＰＫはまた、それぞれ、炎症部位におけるエイコサノイド及び一酸化窒素の主要な供給源であるＣＯＸ２及びｉＮＯＳなどの重要な炎症性酵素の誘導に関与する。更に、ｐ３８ ＭＡＰＫ経路は、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、及びＭＭＰ１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の発現を調節する。
選択的かつ強力な阻害剤の使用は、転写因子、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ、及び他の酵素を含むｐ３８ ＭＡＰＫ基質のいくつかのファミリーの発見を容易にした。ｐ３８ ＭＡＰＫは、筋細胞特異的エンハンサー結合因子２Ｃ（ＭＥＦ２Ｃ）、ＣＨＯＰ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ａ、ＰＰＡＲγコアクチベーター１及びｐ５３などのいくつかの転写因子を直接リン酸化することができる。これらの転写因子は、アポトーシス、糖新生、及び脂肪酸酸化に関与する酵素の合成などの細胞機能に関与する。ｐ３８ ＭＡＰＫはまた、サイクリン依存性タンパク質キナーゼ活性の活性化及び細胞周期調節に関与する細胞質ホスホリパーゼＡ２及びＣｄｃ２５ホスファターゼなどの酵素基質の直接的又は間接的リン酸化に関与する。したがって、炎症応答におけるその役割に加えて、ｐ３８ ＭＡＰＫは、正常及び異常な細胞成長及び生存並びに細胞機能及び恒常性に関連する他の機能を有する。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ（ＭＫ２、ＭＫ－３、及びＰＲＡＫ）は、ｐ３８ ＭＡＰＫによって選択的にリン酸化されるが、ＭＳＫ１／２、ＭＮＫ１／２、及びＲＳＫｂのリン酸化は、ｐ３８ ＭＡＰＫ及びＥＲＫの両方によって触媒される。
ＭＫ－２、ＭＫ－３、及びＰＲＡＫは、ｐ３８ ＭＡＰＫによってリン酸化及び活性化されると、類似の基質特異性を共有する。これらのキナーゼは全て、小さな熱ショックタンパク質Ｈｓｐ２７をリン酸化することができる。研究により、ＰＲＡＫ及びＭＫ３欠損マウスは、内毒素ショックに対するいかなる耐性又はリポ多糖（ＬＰＳ）誘導性サイトカイン酸性の減少も示さないことが示されている。対照的に、ＭＫ－２欠損マウスは、内毒素ショックに対する耐性及び損なわれた炎症応答、並びにＴＮＦａ、ＩＦＮｙ、及びＩＬ－６などのサイトカインの産生の著しい減少を示す。したがって、ｐ３８／ＭＫ２軸は、炎症促進性応答を媒介するのに重要である。
ｐ３８：ＭＫ２複合体は、非常に安定であり、Ｋｄは、６ｎＭである。ＭＫ２に対するｐ３８の結合親和性は、いくつかの正に荷電したアミノ酸残基を含むＭＫ２のＣ末端ドメインによって駆動される。ｐ３８：ＭＫ２複合体の結晶学的研究は、ＭＫ２のＣ末端領域がｐ３８ａの周りを包み込み、負に荷電したＥＤ結合部位に結合することを示した。ｐ３８のＭＫ２への強固な結合は、ｐ３８：ＭＫ２相互作用に特異的に依存する阻害剤に対する更なる結合ポケットを提供する立体配座変化を生じ得る。まとめると、これらの２つの研究は、選択的ｐ３８／ＭＫ２軸遮断が、小分子阻害剤で達成可能であることを示唆している。従来のｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤と比較して、これらのｐ３８／ＭＫ２阻害剤は、疾患の動物モデル又はヒト臨床状況において、効力を保持又は増強し、改善された安全性特徴を示すはずである。
炎症性サイトカインＴＮＦａ、ＩＬ－Ιβ、ＩＬ－６）及び炎症に関与する酵素（ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ、及びＭＭＰ）の調節におけるｐ３８／ＭＫ２の役割は、それを魅力的な薬物標的にする。いくつかの古典的なｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤は、臨床試験における試験に進められている。これらの候補のうちのいくつかは、安全性又は他の理由のために失敗しているが、いくつかは、慢性関節リウマチ、疼痛、クローン病、急性冠症候群、多発性骨髄腫、及び慢性閉塞性肺疾患などの疾患における臨床データを報告している。これらの疾患に加えて、いくつかのＩＬ－Ιβ媒介性疾患は、このサイトカインの生合成及び活性におけるｐ３８ ＭＡＰＫ経路の重要な役割に基づいて、ｐ３８阻害剤によって影響を受け得る。これらの疾患には、とりわけ、クリオピリン関連周期性障害（ＣＡＰＳ）のファミリー、慢性痛風、糖尿病、スティル病、家族性地中海熱が含まれる。
式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体が本明細書に開示されており、
式中、
環Ａは、フェニル若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＡ．は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＡａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２個のＲＡが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＡａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２個のＲＡａが一緒になって、オキソを形成し、
ｎは、０～４であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ３）２－、－ＮＲ４－、－Ｏ－、若しくは－Ｓ－であり、
各Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又は２個のＲ３が一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｂは、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＢは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＢａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２つのＲＢが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＢａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲＢａが一緒になって、オキソを形成し、
ｍは、０～４であり、
環Ｃは、５員ヘテロアリールであり、
各ＲＣは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａ、－ＳｉＲｃＲｄＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アリール、若しくは（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＣａ．で置換されているか、
各ＲＣａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲＣａが一緒になって、オキソを形成し、
ｐは、０～４であり、
各Ｒａは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されているか、
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されているか、
又はＲｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルを形成するが、
但し、化合物が、
ではないことを条件とする。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体が本明細書に開示されており、
式中、
環Ａは、フェニル若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＡ．は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＡａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２個のＲＡが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＡａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２個のＲＡａが一緒になって、オキソを形成し、
ｎは、０～４であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ３）２－、－ＮＲ４－、－Ｏ－、若しくは－Ｓ－であり、
各Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又は２個のＲ３が一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｚは、Ｎ若しくはＣＲ５であり、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＢは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＢａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２つのＲＢが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＢａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲＢａが一緒になって、オキソを形成し、
ｍは、０～４であり、
環Ｃは、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＣは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａ、－ＳｉＲｃＲｄＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アリール、若しくは（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＣａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２つのＲＣが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＣａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲＣａが一緒になって、オキソを形成し、
ｐは、０～４であり、
各Ｒａは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されているか、
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されているか、
又はＲｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルを形成するが、
但し、
が、
ではないことを条件とする。
本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物もまた本明細書に開示される。
状態を治療するための方法もまた本明細書に開示されており、方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体を投与することを含み、状態は、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝性障害、腫瘍性障害、及び心血管障害又は脳血管障害からなる群から選択される。
ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ媒介性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法もまた本明細書に開示されており、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体を対象に投与することを含む。
ＭＫ２媒介性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法もまた本明細書に開示されており、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体を対象に投与することを含む。
参照による組み込み
本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示した場合と同程度に、参照により本明細書中に組み込まれる。
定義
以下の説明では、様々な実施形態の完全な理解を提供するために、ある特定の具体的な詳細が記載される。しかしながら、当業者は、本発明がこれらの詳細なしで実施され得ることを理解するであろう。他の例では、実施形態の説明を不必要に不明瞭にすることを避けるために、周知の構造は示されていないか、又は詳細に説明されていない。文脈により別段に要求されない限り、本明細書及び後に続く特許請求の範囲全体を通して、「含む（comprise）」という単語及びその変形、例えば「含む（comprises）」、すなわち「含む（comprising）」は、オープンかつ包括的な意味で、すなわち「含むが、限定されない」として解釈されるべきである。更に、本明細書で提供される見出しは、便宜上のものにすぎず、特許請求される本発明の範囲又は意味を解釈するものではない。
本明細書全体を通して「いくつかの実施形態」又は「実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、又は特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通して様々な箇所における「一実施形態では」又は「実施形態では」という語句の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すものではない。更に、特定の特徴、構造、又は特性は、１つ以上の実施形態では任意の好適な様式で組み合わされ得る。また、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その内容が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。また、「又は」という用語は、内容が明らかに別段に指示しない限り、「及び／又は」を含む意味で一般に使用されることに留意されたい。
以下の用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されない限り、以下の意味を有する。
「オキソ」は、＝Ｏを指す。
「カルボキシル」は、－ＣＯＯＨを指す。
「アルキル」は、１～約１０個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素モノラジカルを指す。例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－アミル及びヘキシル、並びにより長いアルキル基、例えばヘプチル、オクチルなどが挙げられる。本明細書に現れる場合はいつでも、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」又は「Ｃ１－６アルキル」などの数値範囲は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、又は６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現も包含する。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－１０アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－３アルキルである。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルキル基は、任意選択で、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシレート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アルキルは、任意選択で、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態は、アルキルは、任意選択で、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルは、任意選択で、ハロゲンで置換されている。
「アルケニル」は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、かつ２～約１０個の炭素原子、より好ましくは２～約６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素モノラジカルを指す。この基は、二重結合に関してシス又はトランス立体配座のいずれかであり得、両方の異性体を含むと理解されるべきである。例としては、これらに限定されないが、エテニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、１－プロペニル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［－Ｃ（ＣＨ３＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３－ブタジエニルなどが挙げられる。本明細書に現れる場合はいつでも、「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」又は「Ｃ２－６アルケニル」などの数値範囲は、アルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、又は６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルケニル」という用語の出現も包含する。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルケニル基は、任意選択で、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシレート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アルケニルは、任意選択で、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態では、アルケニルは、任意選択で、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、アルケニルは、任意選択で、ハロゲンで置換されている。
「アルキニル」は、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有し、かつ２～約１０個の炭素原子、より好ましくは２～約６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素モノラジカルを指す。例としては、これらに限定されないが、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、１，３－ブタジニルなどが挙げられる。本明細書に現れる場合はいつでも、「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」又は「Ｃ２－６アルキニル」などの数値範囲は、アルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、又は６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキニル」という用語の出現も包含する。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルキニル基は、任意選択で、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシレート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アルキニルは、任意選択で、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態は、アルキニルは、任意選択で、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、アルキニルは、任意選択で、ハロゲンで置換されている。
「アルキレン」は、直鎖又は分岐二価炭化水素鎖を指す。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルキレン基は、任意選択で、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシレート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択で、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択で、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択で、ハロゲンで置換されている。
「アルコキシ」は、式－ＯＲａのラジカルを指し、式中、Ｒａは、上記で定義されるようにアルキルラジカルである。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルコキシ基は、任意選択で、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシレート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで置換されていてもよい。いくつかの実施形態は、アルコキシは、任意選択で、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態では、アルコキシは、任意選択で、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、アルコキシは、任意選択で、ハロゲンで置換されている。
「アリール」は、６～３０個の炭素原子及び少なくとも１個の芳香族環を含む炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であってもよく、それは、縮合環系（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環と縮合している場合、アリールは芳香族環原子を介して結合している）又は架橋環系を含み得る。いくつかの実施形態では、アリールは、６～１０員アリールである。いくつかの実施形態では、アリールは、６員アリール（フェニル）である。アリールラジカルとしては、これらに限定されないが、アントリレン、ナフチレン、フェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンの炭化水素環系から誘導されるアリールラジカルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシレート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで置換されていてもよい。いくつかの実施形態は、アリールは、任意選択で、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態は、アリールは、任意選択で、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、アリールは、任意選択で、ハロゲンで置換されている。
「シクロアルキル」は、縮合環系（アリール環又はヘテロアリール環と縮合している場合、シクロアルキルは非芳香族環原子を介して結合している）又は架橋環系を含み得る、部分的又は完全飽和単環式又は多環式炭素環式環を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、完全飽和である。代表的なシクロアルキルとしては、これらに限定されないが、３～１５個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ１５シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１５シクロアルケニル）、３～１０個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１０シクロアルケニル）、３～８個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルケニル）、３～６個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又はＣ３～Ｃ６シクロアルケニル）、３～５個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル又はＣ３～Ｃ５シクロアルケニル）、又は３～４個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル又はＣ３～Ｃ４シクロアルケニル）を有するシクロアルキルが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３～１０員シクロアルキル又は３～１０員シクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３～６員シクロアルキル又は３～６員シクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、５～６員シクロアルキル又は５～６員シクロアルケニルである。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス－デカリン、トランス－デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、及びビシクロ［３．３．２］デカン、並びに７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。部分飽和シクロアルキルとしては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、シクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシレート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、任意選択で、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、任意選択で、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、任意選択で、ハロゲンで置換されている。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロ又はクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロである。
「ハロアルキル」は、上記で定義された１個以上のハロラジカルによって置換されている、上記で定義されたアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどである。
「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシルによって置換されている、上で定義されるアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１つのヒドロキシルで置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、又は３つのヒドロキシルで置換されている。ヒドロキシアルキルとしては、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、又はヒドロキシペンチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチルである。
「アミノアルキル」は、１つ以上のアミンによって置換されている、上で定義されるアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１つのアミンで置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、又は３つのアミンで置換されている。アミノアルキルとしては、例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、又はアミノペンチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アミノアルキルは、アミノメチルである。
「ジュウテロアルキル」は、１つ以上の重水素によって置換されている、上で定義されるアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１つの重水素で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、又は３つの重水素で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、３、４、５、又は６個の重水素で置換されている。ジュウテロアルキルとしては、例えば、ＣＤ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＤ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、又はＣＨ２ＣＨＤ２が挙げられる。いくつかの実施形態では、ジュウテロアルキルは、ＣＤ３である。
「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄、リン、又はそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合している。一態様では、ヘテロアルキルは、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルであり、ヘテロアルキルは、１～６個の炭素原子及び炭素以外の１つ以上の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄、リン、又はそれらの組み合わせから構成され、ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りの部分に結合している。そのようなヘテロアルキルの例は、例えば、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ヘテロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、任意選択で、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、任意選択で、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、任意選択で、ハロゲンで置換されている。
「ヘテロシクロアルキル」は、２～２３個の炭素原子と、窒素、酸素、リン、及び硫黄からなる群から選択される１～８個のヘテロ原子とを含む、３～２４員部分又は完全飽和環ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、完全飽和である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素及び酸素からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１～３個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１個又は２個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１個の窒素及び１個の酸素を含む。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であってもよく、それは、縮合環系（アリール又はヘテロアリール環と縮合している場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香族環原子を介して結合している）又は架橋環系を含んでいてもよく、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄原子は、任意選択で、酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択で、四級化され得る。代表的なヘテロシクロアルキルとしては、これらに限定されないが、２～１５個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル（Ｃ２～Ｃ１５ヘテロシクロアルキル又はＣ２～Ｃ１５ヘテロシクロアルケニル）、２～１０個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル又はＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル）、２～８個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル又はＣ２～Ｃ８ヘテロシクロアルケニル）、２～７個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ７ヘテロシクロアルキル又はＣ２～Ｃ７ヘテロシクロアルケニル）、２～６個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ６ヘテロシクロアルキル又はＣ２～Ｃ７ヘテロシクロアルケニル）、２～５個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ５ヘテロシクロアルキル又はＣ２～Ｃ５ヘテロシクロアルケニル）、又は２～４個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ４ヘテロシクロアルキル又はＣ２～Ｃ４ヘテロシクロアルケニル）が挙げられる。このようなヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、これらに限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル、及び２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルという用語はまた、これらに限定されないが、単糖、二糖、及びオリゴ糖を含む、炭水化物の全ての環形態を含む。別段の記載がない限り、ヘテロシクロアルキルは、環内に２～１０個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成する原子（ヘテロ原子を含む）（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じではないことが理解される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３～８員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３～７員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３～６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、４～６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、５～６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３～８員ヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３～７員ヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３～６員ヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、４～６員ヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、５～６員ヘテロシクロアルケニルである。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ヘテロシクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシレート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで以下に記載されるように置換されていてもよい。いくつかの実施形態は、ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態は、ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、ハロゲンで置換されている。
「ヘテロアリール」は、１～１３個の炭素原子と、窒素、酸素、リン、及び硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子と、少なくとも１個の芳香族環とを含む５～１４員環系ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、窒素及び酸素からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１～３個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１個又は２個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１個の窒素を含む。ヘテロアリールは、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であってもよく、それは、縮合環系（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環と縮合している場合、ヘテロアリールは芳香族環原子を介して結合している）又は架橋環系を含んでいてもよく、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄原子は、任意選択で、酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択で、四級化され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員ヘテロアリールである。例としては、これらに限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイルドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキシピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラニジル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ヘテロアリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシレート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで置換されていてもよい。いくつかの実施形態は、ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態は、ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲンで置換されている。
「任意選択の」又は「任意選択で」という用語は、その後に説明される事象又は状況が発生しても発生しなくてもよいこと、及び当該事象又は状況が発生する場合と当該事象又は状況がない場合とをその説明が含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換されたアルキル」は、上で定義された「アルキル」又は「置換アルキル」のいずれかを意味する。更に、任意選択で置換された基は、非置換（例えば、－ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例えば、－ＣＦ２ＣＦ３）、単置換（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、又は完全置換と単置換との間のいずれかのレベルで置換（例えば、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦＨＣＨＦ２など）されていてもよい。当業者であれば、１つ以上の置換基を含む任意の基に関して、そのような基は、立体的に非現実的及び／又は合成的に実現不可能である任意の置換又は置換パターン（例えば、置換アルキルは、任意選択で置換されたシクロアルキル基を含み、これは、潜在的に無限に、任意選択で置換されたアルキル基を含むと定義される）を導入することを意図していないことを理解するであろう。したがって、記載される任意の置換基は、一般に、約１，０００ダルトン、及びより典型的には、最大約５００ダルトンの最大分子量を有すると理解されるべきである。
「有効量」又は「治療有効量」とは、所望の治療効果を生み出すのに有効である、単回用量又は一連の用量の一部のいずれかとして哺乳動物対象に投与される化合物の量を指す。
個体（例えば、ヒトなどの哺乳動物）又は細胞の「治療」は、個体又は細胞の自然な過程を変化させる試みにおいて使用される任意の種類の介入である。いくつかの実施形態では、治療は、病理学的事象の開始又は原因物質との接触に続く医薬組成物の投与を含み、状態の安定化（例えば、状態が悪化しない）又は状態の緩和を含む。
「相乗作用」又は「相乗作用する」とは、同じ用量での各成分単独の効果の相加よりも大きな組み合わせの効果を指す。
本明細書で使用される場合、「ＭＫ２に関連する疾患又は障害」又は代替的に「ＭＫ２媒介性疾患又は障害」とは、ＭＫ２又はその変異体が役割を果たすことが知られているか、又は推測される任意の疾患又は他の有害な状態を意味する。本明細書で使用される場合、「ｐ３８ ＭＡＰキナーゼに関連する疾患又は障害」又は「ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ媒介性疾患又は障害」とは、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ又はその変異体が役割を果たすことが知られているか、又は推測される任意の疾患又は他の有害な状態を意味する。
化合物
自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝性障害、腫瘍性障害、又は心血管障害若しくは脳血管障害の治療において有用な式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体が本明細書に記載される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体が本明細書に開示されており、
式中、
環Ａは、フェニル若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＡ．は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＡａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２個のＲＡが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＡａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２個のＲＡａが一緒になって、オキソを形成し、
ｎは、０～４であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ３）２－、－ＮＲ４－、－Ｏ－、若しくは－Ｓ－であり、
各Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又は２個のＲ３が一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｚは、Ｎ若しくはＣＲ５であり、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＢは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＢａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２つのＲＢが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＢａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲＢａが一緒になって、オキソを形成し、
ｍは、０～４であり、
環Ｃは、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＣは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａ、－ＳｉＲｃＲｄＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アリール、若しくは（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＣａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２つのＲＣが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＣａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲＣａが一緒になって、オキソを形成し、
ｐは、０～４であり、
各Ｒａは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されているか、
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されているか、
又はＲｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルを形成するが、
但し、
が、
ではないことを条件とする。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ヘテロアリールである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、ハロゲンである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１又は２である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１～３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、２である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、水素又は重水素である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＲ５である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは。フェニルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、５員ヘテロアリールである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、６員ヘテロアリールである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ピリジニルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ピリジノンである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、重水素、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１又は２である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１～４である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、２～４である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、２である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、
は、
である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、
は、
である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、
は、
である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、５又は６員ヘテロアリールである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、ピリミジニルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアジアゾール、又はトリアゾリルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、チアゾリルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、ピラゾリルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、イミダゾリルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、チアジアゾールである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、トリアゾリルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＣは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＣは独立して、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、１又は２である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、１である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、２である。
式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体もまた本明細書に開示されており、
式中、
環Ａは、フェニル若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＡ．は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＡａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２個のＲＡが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＡａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２個のＲＡａが一緒になって、オキソを形成し、
ｎは、０～４であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ３）２－、－ＮＲ４－、－Ｏ－、若しくは－Ｓ－であり、
各Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又は２個のＲ３が一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｂは、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＢは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＢａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２つのＲＢが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＢａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲＢａが一緒になって、オキソを形成し、
ｍは、０～４であり、
環Ｃは、５員ヘテロアリールであり、
各ＲＣは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａ、－ＳｉＲｃＲｄＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アリール、若しくは（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＣａ．で置換されているか、
各ＲＣａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲＣａが一緒になって、オキソを形成し、
ｐは、０～４であり、
各Ｒａは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されているか、
又はＲｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルを形成するが、
但し、化合物が、
ではないことを条件とする。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ヘテロアリールである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルである。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、ハロゲンである。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１又は２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１～３である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１である。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素又は重水素である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、水素である。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、６員ヘテロアリールである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ピリジニルである。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１又は２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１～４である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、２～４である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、２である。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアジアゾール、又はトリアゾリルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、チアゾリルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、ピラゾリルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、イミダゾリルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、チアジアゾールである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、トリアゾリルである。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＣは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＣは独立して、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、１又は２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、１～３である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、１である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、２である。
式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体もまた本明細書に開示されており、
式中、
環Ａは、フェニル若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＡ．は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＡａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２個のＲＡが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＡａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２個のＲＡａが一緒になって、オキソを形成し、
ｎは、０～４であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ３）２－、－ＮＲ４－、－Ｏ－、若しくは－Ｓ－であり、
各Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又は２個のＲ３が一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｄは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＤは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＤａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２つのＲＤが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＤａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲＤａが一緒になって、オキソを形成し、
ｑは、０～６であり、
Ｒ９は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａ、－ＳｉＲｃＲｄＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アリール、若しくは（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ１２ａ．で置換されているか、
各Ｒ１２ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲ１２ａが一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒａは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されているか、
又はＲｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルを形成するが、
但し、
が、
ではないことを条件とする。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ヘテロアリールである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、ハロゲンである。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１又は２である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１～３である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、２である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１である。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６重水素化アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、水素である。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｄは、フェニルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｄは、ピリジニルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＤは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、又は同じ原子上の２つのＲＤが一緒になって、オキソを形成する。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＤは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであるか、又は同じ原子上の２つのＲＤが一緒になって、オキソを形成する。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑは、１～４である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑは、１～３である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑは、２～４である。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
である。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体であり、
式中、
環Ａは、フェニル若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＡ．は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＡａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２個のＲＡが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＡａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２個のＲＡａが一緒になって、オキソを形成し、
ｎは、０～４であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ３）２－、－ＮＲ４－、－Ｏ－、若しくは－Ｓ－であり、
各Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又は２個のＲ３が一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＢは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＢａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２つのＲＢが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＢａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲＢａが一緒になって、オキソを形成し、
ｍは、０～４であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、以下のように（ａ）、（ｂ）、又は（ｃ）において定義されており、
（ａ）
Ｒ１２は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａ、－ＳｉＲｃＲｄＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アリール、若しくは（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ１２ａ．で置換されているか、
各Ｒ１２ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲ１２ａが一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
あるいは
（ｂ）
Ｒ１２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１３は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
あるいは
（ｃ）
Ｒ１２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１４は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒａは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されているか、
又はＲｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ヘテロアリールである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルである。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、ハロゲンである。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１又は２である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１～３である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、２である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１である。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６重水素化アルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、水素である。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、６員ヘテロアリールである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ピリジニルである。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１又は２である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１～４である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、２～４である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、２である。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１２は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａ、－ＳｉＲｃＲｄＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）シクロアルキル、若しくは（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキルであり、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ１２ａで置換されており、
各Ｒ１２ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルであるか、又は同じ原子上の２つのＲ１２ａが一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、若しくはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、若しくはＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１２は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａ、－ＳｉＲｃＲｄＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、若しくは（Ｃ１～Ｃ６アルキル）シクロアルキルであり、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ１２ａで置換されており、
各Ｒ１２ａは独立して、－ＯＨ、－ＮＲｃＲｄ、若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ１３は、水素であり、
Ｒ１４は、水素である。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１３は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、若しくはＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、若しくはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１４は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルである。
式（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体もまた本明細書に開示されており、
式中、
環Ａは、フェニル若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＡ．は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＡａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２個のＲＡが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＡａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２個のＲＡａが一緒になって、オキソを形成し、
ｎは、０～４であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ３）２－、－ＮＲ４－、－Ｏ－、若しくは－Ｓ－であり、
各Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又は２個のＲ３が一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｂは、ピリジノン、ピリミジノン、ピラジノン、若しくはピリダジノンであり、
各ＲＢは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＢａ．で置換されており、
又は同じ原子上の２つのＲＢが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＢａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲＢａが一緒になって、オキソを形成し、
ｍは、０～４であり、
環Ｃは、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＣは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａ、－ＳｉＲｃＲｄＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アリール、若しくは（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＣａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２つのＲＣが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＣａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲＣａが一緒になって、オキソを形成し、
ｐは、０～４であり、
各Ｒａは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されているか、
又はＲｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ヘテロアリールである。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジルである。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルである。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、ハロゲンである。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１又は２である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１～３である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、２である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１である。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６重水素化アルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、水素である。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ピリジノンである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ピリミジノンである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ピラジノンである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ピリダジノンである。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１又は２である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１～４である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、２～４である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、２である。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、
は、
である。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、５又は６員ヘテロアリールである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、ピリミジニルである。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＣは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＣは独立して、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、１又は２である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、１～３である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、１である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、２である。
式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体もまた本明細書に開示されており、
式中、
環Ａは、フェニル若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＡ．は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＡａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２個のＲＡが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＡａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２個のＲＡａが一緒になって、オキソを形成し、
ｎは、０～４であり、
Ｘ及びＹは、以下のように（ａ）若しくは（ｂ）において定義されており、
（ａ）
Ｘは、－Ｃ（Ｒ３）２－、－ＮＲ４－、－Ｏ－、若しくは－Ｓ－であり、
Ｙは、－ＣＲ１Ｒ２－であり、
Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又は２個のＲ３が一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
あるいは
（ｂ）
Ｘは、－Ｃ（Ｒ３）２－、－ＮＲ４－、若しくは－Ｓ－であり、
Ｙは、－ＣＲ１Ｒ２－、－ＮＲ４－、－Ｏ－、若しくは－Ｓ－であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又は２個のＲ３が一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｂは、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＢは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＢａ．で置換されており、
又は同じ原子上の２つのＲＢが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＢａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲＢａが一緒になって、オキソを形成し、
ｍは、０～４であり、
環Ｃは、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＣは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａ、－ＳｉＲｃＲｄＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アリール、若しくは（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＣａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２つのＲＣが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＣａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲＣａが一緒になって、オキソを形成し、
ｐは、０～４であり、
各Ｒａは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されているか、
又はＲｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルを形成するが、
但し、化合物が、
ではないことを条件とする。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ヘテロアリールである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルである。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、ハロゲンである。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１又は２である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１～３である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、２である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１である。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ３）２－、－ＮＲ４－、－Ｏ－、若しくは－Ｓ－であり、
Ｙは、－ＣＲ１Ｒ２－であり、
Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又は２個のＲ３が一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルである。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ３）２－、－ＮＲ４－、－Ｏ－、若しくは－Ｓ－であり、
Ｙは、－ＣＲ１Ｒ２－であり、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、若しくはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
Ｒ４は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ３）２－、－ＮＲ４－、若しくは－Ｓ－であり、
Ｙは、－ＣＲ１Ｒ２－、－ＮＲ４－、－Ｏ－、若しくは－Ｓ－であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又は２個のＲ３が一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルである。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ３）２－であり、
Ｙは、－ＣＲ１Ｒ２－、－ＮＲ４－、－Ｏ－、若しくは－Ｓ－であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルであるか、
又は２個のＲ３が一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Ｘは、－ＮＲ４－若しくは－Ｓ－であり、
Ｙは、－ＣＲ１Ｒ２－であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、６員ヘテロアリールである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ピリジニルである。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１又は２である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１～４である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、２～４である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、２である。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、５又は６員ヘテロアリールである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、ピリミジニルである。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＣは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＣは独立して、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、１又は２である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、１～３である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、１である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、２である。
式（ＶＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体もまた本明細書に開示されており、
式中、
環Ａは、フェニル若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＡ．は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＡａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２個のＲＡが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＡａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２個のＲＡａが一緒になって、オキソを形成し、
ｎは、０～４であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
環Ｂは、ピリジニルであり、
各ＲＢは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＢａ．で置換されており、
各ＲＢａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲＢａが一緒になって、オキソを形成し、
ｍは、０～３であり、
環Ｄは、二環式環であり、
各ＲＤは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＤａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２つのＲＤが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＤａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲＤａが一緒になって、オキソを形成し、
ｑは、０～６であり、
Ｒ１２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａ、－ＳｉＲｃＲｄＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アリール、若しくは（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ１２ａ．で置換されており、
各Ｒ１２ａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲ１２ａが一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒａは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されているか、
又はＲｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ヘテロアリールである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルである。
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、ハロゲンである。
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１又は２である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１～３である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、２である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１である。
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６重水素化アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、水素である。
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｄは、任意選択で、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、又はＢからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む６～１２員二環式環である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｄは、任意選択で、Ｏ、Ｓ、又はＮからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む６～１２員二環式環である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｄは、任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む６～１２員二環式環である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｄは、任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む６～１２員二環式環である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｄは、任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む６～１２員二環式環である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｄは、Ｎである１～３個のヘテロ原子を含む６～１０員二環式環である。
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＤは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、若しくはシクロアルキルであるか、又は同じ原子上の２つのＲＤが一緒になって、オキソを形成する。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＤは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、若しくはシクロアルキルであるか、又は同じ原子上の２つのＲＤが一緒になって、オキソを形成する。
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑは、１～４である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑは、１～３である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑは、２～４である。
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
である。
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、重水素、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１又は２である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、２である。
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体もまた本明細書に開示されており、
式中、
環Ａは、フェニル若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＡ．は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＡａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２個のＲＡが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＡａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２個のＲＡａが一緒になって、オキソを形成し、
ｎは、０～４であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ３）２－、－ＮＲ４－、－Ｏ－、若しくは－Ｓ－であり、
各Ｒ３は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又は２個のＲ３が一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＢは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＢａ．で置換されているか、
又は同じ原子上の２つのＲＢが一緒になって、オキソを形成し、
各ＲＢａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲＢａが一緒になって、オキソを形成し、
ｍは、０～４であり、
環Ｅは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、
各ＲＥは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａ、－ＳｉＲｃＲｄＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アリール、若しくは（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＥａ．で置換されており、
各ＲＥａは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲＥａが一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
ｐは、０～４であり、
各Ｒａは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
各Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されているか、
又はＲｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ヘテロアリールである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、ハロゲンである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１又は２である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１～３である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、２である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１である。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６重水素化アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、水素である。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、６員ヘテロアリールである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ピリジニルである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１又は２である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１～４である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、２～４である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、２である。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｅは、シクロアルキルである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＥは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＥは独立して、－ＯＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、１又は２である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、１又は３である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、１である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、２である。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されている。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、各アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されている。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルある。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されている。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、各アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されている。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルある。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｂは独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されている。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、各アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されている。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、Ｒ１２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、並びにＲｃ及びＲｄが一緒になった場合に形成されるヘテロシクロアルキルは独立して、本明細書に定義される１、２、３、又は４個の置換基で置換されている。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、Ｒ１２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、並びにＲｃ及びＲｄが一緒になった場合に形成されるヘテロシクロアルキルは独立して、本明細書に定義される１、２、又は３個の置換基で置換されている。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、Ｒ１２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、並びにＲｃ及びＲｄが一緒になった場合に形成されるヘテロシクロアルキルは独立して、本明細書に定義される１又は２個の置換基で置換されている。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、Ｒ１２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、並びにＲｃ及びＲｄが一緒になった場合に形成されるヘテロシクロアルキルは独立して、本明細書に定義される１個の置換基で置換されている。
様々な変数について上に記載される基の任意の組合せが本明細書で企図される。本明細書を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するように当業者によって選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体は、表１の化合物のうちの１つである。
＊立体化学は任意に割り当てられた。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体から選択される。
本明細書に開示される化合物の更なる形態
異性体／立体異性体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、及びｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、並びにそれらの対応する混合物を含む。いくつかの状況では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心は、Ｒ立体配置又はＳ立体配置に存在する。本明細書に記載される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、並びにそれらの対応する混合物を含む。本明細書に提供される化合物及び方法の更なる実施形態では、単一の調製工程、組み合わせ、又は相互変換から得られるエナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される応用に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離性複合体が好ましい。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違点を利用することによって分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度の差に基づく分離／分割技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、次いで、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、２つの別個の回転異性体又はアトロプ異性体が単離され得るように、回転障害を有する結合を含む。いくつかの実施形態では、アトロプ異性体は、
であり、各Ａは、式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）の各々において定義される適切なＲ基に対応する。いくつかの実施形態では、これらのアトロプ異性体は分離され、有利であり得る異なる生物学的活性を有することが見出される。いくつかの実施形態では、アトロプ異性体は、
である。いくつかの実施形態では、アトロプ異性体は、
である。
標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体標識形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識化合物を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、同位体標識化合物を含み、これは、１つ以上の原子が、自然界に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いて、本明細書に列挙されるものと同一である。本明細書に開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、ｌ５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は立体異性体は、本発明の範囲内である。ある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ及び炭素－１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さ及び検出能のために特に好ましい。更に、重水素、すなわち、２Ｈなどの重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加又は投薬必要量の低減に起因するある特定の治療上の利点を生み出す。
薬学的に許容される塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらの薬学的に許容される塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性基又は塩基性基を有し、したがって、いくつかの無機塩基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸のうちのいずれかと反応して、薬学的に許容される塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本明細書に開示される化合物、又はその溶媒和物若しくは立体異性体の最終的な単離及び精製の間にインサイチュで調製されるか、又は遊離形態の精製された化合物を好適な酸若しくは塩基と別個に反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって調製される。
薬学的に許容される塩の例としては、本明細書に記載される化合物と、無機物、有機又は無機塩基との反応によって調製される塩が挙げられ、このような塩には、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン－１，６－ジオエート、ヒドロキシ安息香酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、１－ナフタレンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸トシル酸塩、及びキシレンスルホン酸塩が挙げられる。
更に、本明細書に記載される化合物は、遊離塩基形態の化合物を、薬学的に許容される無機酸又は有機酸と反応させることによって形成される薬学的に許容される塩として調製され得、これらの酸としては、これらに限定されないが、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸；並びに酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸などの有機酸が挙げられる。いくつかの実施形態では、シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本明細書に開示される化合物、その溶媒和物、又は立体異性体と、それらの薬学的に許容される酸付加塩とを得る際の中間体として有用な塩の調製において使用される。
いくつかの実施形態では、遊離酸基を含む本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩などの好適な塩基と、アンモニアと、又は薬学的に許容される有機一級、二級、三級、若しくは四級アミンと反応する。代表的な塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムなどのアルカリ又はアルカリ土類塩、並びにアルミニウム塩などが挙げられる。塩基の例示的な例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１－４アルキル）４などが挙げられる。
塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。本明細書に記載される化合物はまた、それらが含む任意の塩基性窒素含有基の四級化を含むことが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、水溶性又は油溶性又は分散性の生成物は、このような四級化によって得られる。
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本発明は、そのような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を更に提供する。
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いて形成される。溶媒が水である場合には水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に好都合に調製又は形成され得る。更に、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
互変異性体
いくつかの状況では、化合物は、互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式の範囲内の全ての可能な互変異性体を含む。互変異性体は、単結合及び隣接する二重結合の切り替えを伴う、水素原子の移動によって相互変換可能な化合物である。互変異性化が可能な結合配置では、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の全ての互変異性形態が企図される。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、及びｐＨを含むいくつかの因子に依存する。
治療方法
１つ以上の酵素のキナーゼ活性の阻害に一般的に有用な化合物及び組成物が本明細書に記載される。本明細書に記載される化合物及び組成物によって阻害され、かつ本明細書に記載される方法が有用であるキナーゼの例としては、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ、ＭＫ２、又はそれらの変異体が挙げられる。
ＭＡＰキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（「ＭＫ２」）は、ヒトにおいてＭＡＰＫＡＰＫ２遺伝子によってコードされる酵素である。この遺伝子は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼファミリーのメンバーをコードする。このキナーゼは、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼによる直接リン酸化を介して調節される。ｐ３８ ＭＡＰキナーゼとともに、このキナーゼは、ストレス及び炎症応答、核外輸送、遺伝子発現調節、並びに細胞増殖を含む多くの細胞プロセスに関与することが知られている。熱ショックタンパク質ＨＳＰ２７は、インビボでこのキナーゼの基質のうちの１つであることが示された。２つの異なるアイソフォームをコードする２つの転写バリアントが、この遺伝子について見出されている。
ＭＫ２は、Ｎ末端プロリンリッチドメイン、触媒ドメイン、自己阻害ドメイン、並びにＣ末端の核外輸送シグナル（ＮＥＳ）及び核局在化シグナル（ＮＬＳ）からなるマルチドメインタンパク質である。ヒトＭＫ２の２つのアイソフォームが特徴付けられている。一方のアイソフォームは４００個のアミノ酸からなり、他方のアイソフォームは３７０個の残基からなり、これはＣ末端ＮＬＳを欠くスプライスバリアントであると考えられている。ＭＫ２は細胞の核に位置し、ｐ３８による結合及びリン酸化の際に、ＭＫ２ ＮＥＳは機能的になり、両方のキナーゼが核から細胞質へ共輸送される。興味深いことに、ＭＫ２／ｐ３８複合体の輸送は、活性部位変異体Ａｓｐ２０７Ａｌａが依然として細胞質に輸送されるため、触媒的に活性なＭＫ２を必要としない。残基Ｔ２２２、Ｓ２７２、及びＴ３３４上でのｐ３８によるヒトＭＫ２のリン酸化は、自己阻害ドメインの立体配座変化を誘導し、したがって、基質結合のための活性部位を曝露することによって、酵素を活性化すると考えられる。マウスＭＫ２における２つの自己阻害ドメイン残基Ｗ３３２Ａ及びＫ３２６Ｅの変異は、基底活性の増加を示し、自己阻害ドメインのＣ末端欠失は、このドメインを構成的に活性にし、ＭＫ２活性の阻害におけるこのドメインの役割に対する更なる証拠を提供する。
本明細書に開示される化合物によって治療されるＭＫ２に関連する疾患又は障害としては、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝性障害、腫瘍性障害、及び心血管障害又は脳血管障害が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＭＫ２媒介性疾患又は障害は、自己免疫障害、慢性及び／若しくは急性炎症性障害、並びに／又は自己炎症性障害である。例示的な自己免疫障害及び／又は炎症障害及び／又は自己炎症性障害としては、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎又はクローン病）、多発性硬化症、乾癬、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、クリオピリン関連周期熱症候群、マックル－ウェルズ症候群、家族性寒冷自己炎症性症候群、新生児発症多臓器自己炎症性疾患、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、急性及び慢性膵炎、アテローム性動脈硬化症、痛風、強直性脊椎炎、線維性障害（例えば、肝線維症又は特発性肺線維症）、腎症、サルコイドーシス、強皮症、アナフィラキシー、糖尿病（例えば、１型糖尿病又は２型糖尿病）、糖尿病網膜症、スティル病、血管炎、サルコイドーシス、肺炎症、急性呼吸窮迫症候群、滲出型及び萎縮型加齢黄斑変性、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性及び炎症性肝炎、自己免疫性神経障害、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、シリコンインプラント関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、家族性地中海熱、全身性エリテマトーデス、血管炎症候群（例えば、側頭高安動脈炎及び巨細胞性動脈炎、ベーチェット病又はウェゲナー肉芽腫症）、白斑、自己免疫疾患の二次的血液学的兆候（例えば、貧血）、薬剤誘発性自己免疫、橋本甲状腺炎、下垂体炎、特発性血小板減少性紫斑病、金属誘発性自己免疫、重症筋無力症、天疱瘡、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ＨＷ関連自己免疫症候群、ギラン－バレー症候群、アジソン病、抗リン脂質症候群、喘息、アトピー性皮膚炎、セリアック病、クッシング症候群、皮膚筋炎、特発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、川崎病、イートン－ランバート症候群、悪性貧血、花粉症、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、レイノー病、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、シュミット症候群、甲状腺中毒症、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、外毒素誘発性毒素性ショック症候群、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、糸球体腎炎、腹膜炎、間質性膀胱炎、酸素過剰誘発性炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、血管炎、移植片対宿主反応（例えば、移植片対宿主病）、同種移植拒絶反応（例えば、急性同種移植拒絶反応又は慢性同種移植拒絶反応）、早期移植拒絶反応（例えば、急性拒絶反応）、再灌流障害、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、又は線維筋痛症）、慢性感染症、髄膜炎、脳炎、心筋炎、歯肉炎、手術後の外傷、組織損傷、外傷性脳損傷、腸炎、副鼻腔炎、ブドウ膜炎、眼の炎症、視神経炎、胃潰瘍、食道炎、腹膜炎、歯周炎、皮膚筋炎、胃炎、筋炎、多発筋痛症、肺炎、並びに気管支炎が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＭＫ２媒介性疾患又は障害は、線維性障害である。例示的な線維性障害としては、全身性強皮症／強皮症、ループス腎炎、結合組織疾患、創傷治癒、外科的瘢痕化、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕化、急性肺障害、肺線維症（例えば、特発性肺線維症又は嚢胞性線維症）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、急性肺損傷、薬剤誘発性肺損傷、糸球体腎炎、慢性腎疾患（例えば、糖尿病性腎症）、高血圧性腎症、消化管又は胃腸線維症、腎線維症、肝臓又は胆管線維症、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎、又は肝細胞がん）、肝硬変（例えば、原発性胆汁性肝硬変又は脂肪性肝疾患（例えば、アルコール性及び非アルコール性脂肪症）による肝硬変）、放射線誘発性線維症（例えば、頭頸部、胃腸、又は肺）、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心臓線維症（例えば、心内膜心筋線維症又は心房線維症）、眼の瘢痕化、線維硬化症、線維性がん、類線維腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈病変、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、及び腎性全身性線維症が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＭＫ２媒介性疾患又は状態は、代謝性障害である。例示的な代謝性障害としては、肥満、ステロイド抵抗性、耐糖能異常、及び代謝症候群が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＭＫ２媒介性疾患又は状態は、腫瘍性疾患又は障害である。例示的な腫瘍性疾患又は障害としては、がんが挙げられる。いくつかの実施形態では、例示的な新生物性疾患又は障害としては、血管新生障害、多発性骨髄腫、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性及び慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、又は前骨髄性白血病）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、肥満細胞腫瘍、ホジキン病、又は非ホジキン病）、骨髄異形成症候群、線維肉腫、横紋筋肉腫；星細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、及び神経鞘腫；黒色腫、精上皮腫、奇形がん、骨肉種、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞がん、カポジ肉腫、黒色腫、奇形腫、横紋筋肉腫、転移性及び骨障害、並びに骨がん、口／咽頭がん、食道がん、喉頭がん、胃がん、腸がん、結腸がん、直腸がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん又は小細胞肺がん）、肝臓がん、膵臓がん、神経がん、脳がん（例えば、神経膠腫又は多形膠芽腫）、頭頸部がん、咽喉がん、卵巣がん、子宮がん、前立腺がん、精巣がん、膀胱がん、腎臓がん、乳がん、胆嚢がん、子宮頸がん、甲状腺がん、前立腺がん、及び皮膚がんが挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＭＫ２媒介性障害は、心血管障害又は脳血管障害である。例示的な心血管障害としては、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化性冠動脈の再狭窄、急性冠症候群、心筋梗塞、心臓同種移植血管症、及び脳卒中が挙げられる。例示的な脳血管疾患としては、炎症性成分又はアポトーシス成分を伴う中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、ニューロン虚血、及び末梢神経障害が挙げられる。
投薬
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。ある特定の治療用途において、組成物は、疾患又は状態に既に罹患している患者に、疾患又は状態の症状の少なくとも１つを治癒又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患又は状態の重症度及び過程、以前の療法、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する応答、並びに治療する医師の判断に依存する。治療有効量は、任意選択で、用量漸増及び／又は用量範囲臨床試験を含むがこれらに限定されない、方法によって決定される。
予防的用途において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、若しくは状態に罹患しやすい、又はそうでなければそのリスクがある患者に投与される。そのような量は、「予防的有効量又は用量」であると定義される。この使用において、正確な量はまた、患者の健康状態、体重などに依存する。患者において使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害、又は状態の重症度及び過程、以前の療法、患者の健康状態及び薬物に対する応答、並びに治療する医師の判断に依存する。一態様では、予防的治療は、疾患又は状態の症状の再発を予防するために、治療されている疾患の少なくとも１つの症状又はリスク因子を以前に経験し、かつ現在寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
患者の状態が改善しないある特定の実施形態では、医師の裁量で、化合物の投与は、患者の疾患又は状態の症状を改善するか、又はそうでなければ制御若しくは制限するために、慢性的に、すなわち、患者の生存期間全体を含む長期間にわたって投与される。
患者の状態が改善するある特定の実施形態では、投与されている薬物の用量は、一時的に低減されるか、又はある特定の期間の間一時的に停止される（すなわち、「休薬期間」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、２日～１年であり、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、又は２８日超を含む。休薬期間中の用量低減は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％を含む、ほんの一例として、１０％～１００％である。
患者の状態の改善が生じると、必要な場合に維持用量を投与する。その後、特定の実施形態では、投与量若しくは投与頻度、又はその両方は、症状の作用に応じて、改善された疾患、障害、又は状態が保持されるレベルまで低減される。しかしながら、ある特定の実施形態では、患者は、症状の任意の再発時に、長期的に断続的又は毎日の治療を必要とする。
そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態及びその重症度、治療を必要とする対象又は宿主の同一性（例えば、体重、性別）などの要因に応じて変化するが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、治療されている状態、及び治療されている対象又は宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って決定される。
しかしながら、一般に、成人の治療に用いられる用量は、典型的には、１日当たり０．０１ｍｇ～５０００ｍｇの範囲である。一態様では、成人の治療に用いられる用量は、１日当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇである。一実施形態では、所望の用量は、単回用量で、又は同時に若しくは適切な間隔で投与される分割用量で、例えば、１日当たり２回、３回、４回、若しくはそれ以上のサブ用量として、好都合に提示される。
一実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩に適切な１日投与量は、約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、１日投与量又は剤形中の活性物質の量は、個々の治療レジメンに関するいくつかの変数に基づいて、本明細書に示される範囲よりも低いか、又は高い。様々な実施形態では、１日投与量及び単位投与量は、使用される化合物の活性、治療される疾患又は状態、投与様式、個々の対象の要件、治療されている疾患又は状態の重症度、及び医師の判断を含むがこれらに限定されない、いくつかの変数に応じて変更される。
このような治療レジメンの毒性及び治療有効性は、ＬＤ１０及びＥＤ９０の決定を含むがこれらに限定されない、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として表される。ある特定の実施形態では、細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物における使用のための治療有効１日投与量範囲及び／又は治療有効単位投与量を製剤化する際に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１日投与量は、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。ある特定の実施形態では、１日投与量範囲及び／又は単位投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。
前述の態様のうちのいずれかでは、更なる実施形態では、有効量の本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、（ａ）哺乳動物に全身投与され、かつ／又は（ｂ）哺乳動物に経口投与され、かつ／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、かつ／又は（ｄ）哺乳動物に注射によって投与され、かつ／又は（ｅ）哺乳動物に局所投与され、かつ／又は（ｆ）哺乳動物に非全身的若しくは局所的に投与される。
前述の態様のうちのいずれかでは、更なる実施形態は、有効量の化合物の単回投与を含み、（ｉ）化合物が１日１回投与されるか、又は（ｉｉ）化合物が、哺乳動物に１日の期間にわたって複数回投与される、更なる実施形態を含む。
前述の態様のうちのいずれかでは、更なる実施形態は、有効量の化合物の複数回投与を含み、（ｉ）化合物が単回用量として連続的に若しくは断続的に投与される；（ｉｉ）複数回投与の間の時間が６時間毎である；（ｉｉｉ）化合物が８時間毎に哺乳動物に投与される；（ｉｖ）化合物が対象に１２時間毎に投与される；（ｖ）化合物が２４時間毎に対象に投与される、更なる実施形態を含む。更なる又は代替的な実施形態では、方法は、休薬期間を含み、化合物の投与は、一時的に中断されるか、又は投与されている化合物の用量は、一時的に低減され、休薬期間の終わりに、化合物の投与を再開する。一実施形態では、休薬期間の長さは、２日から１年まで変動する。
投与経路
好適な投与経路としては、これらに限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻、及び局所投与が挙げられる。更に、ほんの一例として、非経口送達には、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、並びに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、及び鼻腔内注射が含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、全身的な様式ではなく局所的な様式で、例えば、多くの場合、デポー調製物又は徐放性製剤で、器官への直接的な化合物の注射を介して投与される。特定の実施形態では、長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によって投与される。更に、他の実施形態では、薬物は、標的化された薬物送達系において、例えば、器官特異的抗体でコーティングされたリポソームで送達される。そのような実施形態では、リポソームは、器官を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。更に他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、急速放出製剤の形態、持続放出製剤の形態、又は中間放出製剤の形態で提供される。更に他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、局所的に投与される。
医薬組成物／製剤
本明細書に記載される化合物は、それを必要とする対象に、単独で、又は薬学的に許容される担体、賦形剤、若しくは希釈剤と組み合わせてのいずれかで、標準的な薬学的実務に従って、医薬組成物で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、動物に投与され得る。化合物は、経口的に、又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、及び局所投与経路を含む非経口的に投与することができる。
別の態様では、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が本明細書に提供される。医薬組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の加工を容易にする１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を使用して、従来の様式で製剤化される。適切な製剤は選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出され得、そのような開示は参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様では、薬学的に許容される賦形剤は、担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤（moistening agent）、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤（wetting agent）、消泡剤、抗酸化剤、保存剤、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
本明細書に記載される医薬組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、又は経皮投与経路を含むがこれらに限定されない、適切な投与経路によって対象に投与される。本明細書に記載される医薬製剤には、これらに限定されないが、水性液体分散物、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、自己乳化分散物、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固体経口剤形、粉末、即時放出製剤、制御放出製剤、急速溶融製剤、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、糖衣錠、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、並びに混合即時及び制御放出製剤が含まれる。
本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体を含む医薬組成物は、従来の様式で、例えば、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、微粒子化（levigating）、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮プロセスによって製造される。
経口使用のための薬学的組成物は、１つ以上の固体賦形剤を本明細書に記載される１つ以上の化合物と混合し、任意選択で、得られた混合物を粉砕し、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、所望であれば、好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工することによって得られる。好適な賦形剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）若しくはリン酸カルシウムなどの他のものが挙げられる。所望であれば、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤が添加される。いくつかの実施形態では、識別のために、又は活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料が錠剤又は糖衣錠コーティングに添加される。
経口投与される医薬組成物には、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られた密封軟質カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに任意選択で安定剤と混合した活性成分を含む。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解又は懸濁される。いくつかの実施形態では、安定化剤が添加される。
非経口使用のための医薬組成物は、注入又は注射として製剤化される。いくつかの実施形態では、注射又は注入に好適な医薬組成物は、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体を含む滅菌水溶液、又は分散液、又は滅菌粉末を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、液体担体を含む。いくつかの実施形態は、液体担体は、例えば、水、生理食塩水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの任意の組合せを含む溶媒又は液体分散媒である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を更に含む。
組み合わせ
本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－酸化物、若しくは立体異性体を追加の治療剤と組み合わせて使用して、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝性障害、腫瘍性障害、又は心血管障害若しくは脳血管障害を治療する方法が本明細書に開示される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗炎症薬、抗アテローム性動脈硬化薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、細胞増殖抑制薬、抗増殖薬、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、サイトカイン遮断薬、及び細胞接着分子の阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、更なる治療剤は、ＮＳＡＩＤ、免疫抑制薬、免疫調節薬、細胞増殖抑制薬、抗増殖剤、血管新生阻害剤、生物学的薬剤、ステロイド、ビタミンＤ３類似体、レチノイド、他のキナーゼ阻害剤、サイトカイン遮断薬、コルチコステロイド、及び細胞接着分子の阻害剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、トルセトラピブ、アスピリン、ナイアシン、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチン）、コレセベラム、コレスチラミン、コレスチポール、ゲムフィブロジル、プロブコール、及びクロフィブラートからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アスピリン、フェノプロフェン（Ｎａｌｆｏｎ）、フルルビプロフェン（Ａｎｓａｉｄ）、ケトプロフェン、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、ジクロフェナクナトリウム（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、ジクロフェナクカリウム（Ｃａｔａｆｌａｍ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）、メクロフェナメート（Ｍｅｃｌｏｍｅｎ）、メフェナム酸（Ｐｏｎｓｔｅｌ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、ｃｏｘ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ））、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、シクロスポリン（Ｎｅｏｒａｌ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ）、タクロリムス及びシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、ＣＤ２０遮断薬（リツキシマブ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遮断薬（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）及びアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ））、アバタセプト（ＣＴＬＡ４－Ｉｇ）及びインターロイキン１受容体アンタゴニスト（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、インターロイキン６阻害剤（例えば、Ａｃｔｅｍｒａ）、インターロイキン１７阻害剤（例えば、ＡＩＮ４５７）、ヤヌスキナーゼ阻害剤（例えば、タソシチニブ）、ｓｙｋ阻害剤（例えば、Ｒ７８８）、並びにクロロキン及びその誘導体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、抗ＶＥＧＦＲ２抗体、ＫＤＲ抗体、ＡＫＴ阻害剤、ＰＤＫ－１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｃ－ｋｉｔ／Ｋｄｒチロシンキナーゼ阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、ＰＤＧＦＲ－ベータ阻害剤、ＫＩＴ阻害剤、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ受容体ファミリー阻害剤、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ阻害剤、ＲＥＴチロシンキナーゼ受容体ファミリー阻害剤、ＶＥＧＦ－３受容体アンタゴニスト、Ｒａｆタンパク質キナーゼファミリー阻害剤、血管新生阻害剤、Ｅｒｂ２阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ抗体、ＮＦｋＢ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、化学療法剤、及びグルコース還元剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、本明細書に開示される化合物と同時に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤及び本明細書に開示される化合物は、逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、本明細書に開示される化合物よりも少ない頻度で投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、本明細書に開示される化合物よりも頻繁に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、本明細書に開示される化合物の投与の前に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、本明細書に開示される化合物の投与後に投与される。
中間体１、２、３
ステップ１：エチル３，５－ジフルオロピコリネートの調製：
エタノール（２００ｍＬ）中の３，５－ジフルオロピリジン－２－カルボン酸（５０．００ｇ、３１４．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、氷浴を使用して冷却し、続いて、ＳＯＣｌ２（５０ｍＬ、６８９．２５ｍｍｏｌ、２．２０当量）を滴下で、０℃で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温にした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル３，５－ジフルオロピコリネート（５９ｇ、１００％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１８８．１．
工程２：（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタノールの調製：
エタノール（３００ｍＬ）中のエチル３，５－ジフルオロピリジン－２－カルボキシレート（４０．００ｇ、２１３．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２０．２２ｇ、５３４．３４ｍｍｏｌ、２．５０当量）を窒素雰囲気下で、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で更に２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、０℃でクエンチした。ＥｔＯＨを減圧下で除去した。水層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液、３００ｍＬ）でｐＨ１０に塩基性化し、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタノール（２６．６ｇ、８５．７６％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１４６．１．
工程３：２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジンの調製：
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタノール（３４．００ｇ、２３４．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（１６０ｍｇ）を添加し、次いで、氷水浴を使用して冷却した。上記の混合物に、ＳＯＣｌ２（４０ｍＬ、５５１．４０ｍｍｏｌ、２．３５当量）を窒素雰囲気下で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、真空下で濃縮して、２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（３４．７５ｇ、９０．６８％）を黄褐色の半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１６４．０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔｄ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， ２Ｈ）．
中間体４～７
工程１：２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－１，３－ジオキシン－４－オンの調製：
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（３．１６Ｌ、３．１６ｍｏｌ、１．５０当量、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を、窒素雰囲気下で、－２０℃で１時間、２，２，６－トリメチル－１，３－ジオキシン－４－オン（３００ｇ、２．１１ｍｏｌ、１．００当量）で処理し、続いて、ＺｎＥｔ２（３．１６Ｌ、３．１６ｍｏｌ、１．５０当量、ヘキサン中１Ｍ）を滴下で、－２０℃で２時間にわたって添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－２０℃で３０分間撹拌した。上記の混合物に、アセチルイミダゾール（３４８．５８ｇ、３．１６ｍｏｌ、１．５０当量）を－１０℃で添加した。得られた混合物を、室温で更に一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、－１０℃で１Ｌの水／ＴＨＦ（１：１）を添加することによってクエンチした。混合物を、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ１～２に酸性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－１，３－ジオキシン－４－オン（２００ｇ、５１．４５％）を黄褐色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１８５．０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．３５（ｓ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｄ， ６Ｈ）．
工程２：２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（２０００ｍＬ）中の２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－１，３－ジオキシン－４－オン（２００．００ｇ、１．０８ｍｏｌ、１．００当量）及び２－クロロ－５－メチルピリジン－４－アミン（１５４．８３ｇ、１．０８ｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、９０℃で３．５時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。上記の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ、１．１２ｍｏｌ、１．０５当量）を滴下で添加した。得られた混合物を、９０℃で更に１時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物にＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。これにより、２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１５０ｇ、５５．１１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２５１．０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｄ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３：２’－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２０．００ｇ、７９．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（１５．６６ｇ、９５．７４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３３．０８ｇ、２３９．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び１８－クラウン－６（２．１１ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、０．１０当量）の撹拌混合物に。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残留物を、ＥＡ（１５００ｍＬ）中に溶解した。有機層を水（３×４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２３ｇ、７６．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３７８．０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４：２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（０．３７ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．０５当量）の撹拌溶液に、２，２－ジクロロ酢酸（０．１７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、０．５０当量）を窒素雰囲気下で、室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、２×１００ｍＬの水及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を減圧下で濃縮して、２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（９０１ｍｇ、８２．５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４１１．９．
中間体８～１０
工程１：２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中の２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－１，３－ジオキシン－４－オン（２２．１６ｇ、１２０．２９６ｍｍｏｌ、１．５当量）及び２－ブロモ－５－メチルピリジン－４－アミン（１５ｇ、８０．１９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、９０℃で２時間撹拌し、上記の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（７．８７ｇ、８０．１９７ｍｍｏｌ、１当量）を空気雰囲気下で、室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、９０℃で更に１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物に、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、スラリーを１０分間撹拌した。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２２．７ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。粗製の得られた混合物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２９４．９．
工程２：２’－クロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン：
ＤＭＦ（４５０ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４２．００ｇ、１４２．３０７ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（４６．５５ｇ、２８４．６１４ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（９８．３４ｇ、７１１．５３５ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１８－クラウン－６（３．７６ｇ、１４．２３１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。反応混合物をＥＡ（１０００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とに分配した。有機層を水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’－ブロモ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４８．５ｇ、８０．７２％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４２４．０．
工程３：２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
２－プロパノール（２１ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１２ｇ、２８．４２１ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＣＳ（３．７９ｇ、２８．４２１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、２，２－ジクロロ酢酸（１．２ｍＬ、２．８７０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で、室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、２－プロパノールで洗浄して、２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（７．４０ｇ、５７．０２％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４５７．９．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ８．９， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ － １．９４ （ｍ， ６Ｈ）．
中間体１１～１６
工程１：２’－クロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン：
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（８５．００ｇ、３３９．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、４－メトキシベンジルクロリド（１５９．３１ｇ、１０１７．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１８７．４５ｇ、１３５６．３１ｍｍｏｌ、４．００当量）、及び１８－クラウン－６（４．４８ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を、６０℃で３時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。反応混合物をＥＡ（１０００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とに分配した。有機層を水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’－クロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２４ｇ、１９．０９％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３７１．０．
工程２：２’－（１－エトキシエテニル）－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（２００ｍＬ）中の２’－クロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２４．００ｇ、６４．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（２８．０５ｇ、７７．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．２７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物２’－（１－エトキシエテニル）－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３２ｇ）を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４０７．１．
工程３：２’－アセチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２’－（１－エトキシエテニル）－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３２ｇ、７８．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、０℃下で、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ１０に塩基性化した。得られた混合物を、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’－アセチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２０ｇ、８１．６３％、２つの工程）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３７９．１．
工程４：２’－アセチル－３－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ｉ－ＰｒＯＨ（１００．００ｍＬ）中の２’－アセチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１９．００ｇ、５０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（７．４４ｇ、５５．７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌混合物に、２，２－ジクロロ酢酸（０．３９ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、０．０６当量）を室温で添加した。また混合物を窒素雰囲気下で、６０℃で５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、冷ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解した。上記の混合物に、ＴＦＡ（１００ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を、室温で更に２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いる粉砕によって精製した。これにより、２’－アセチル－３－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１４ｇ、粗製、ＴＦＡ塩）を薄い黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２９３．０．
工程５：２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（１００．００ｍＬ）中の２’－アセチル－３－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン， ＴＦＡ塩（１４．００ｇ、３４．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１４．２７ｇ、１０３．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）、１８－クラウン－６（０．９１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及び２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（８．４４ｇ、５１．６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で１０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１１ｇ、５２．３８％、２つの工程）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４２０．０．
工程６：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ－ＤＭＡ（５０ｍＬ）中の２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１１．００ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。
中間体１７～２２
工程１：Ｎ－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの調製：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－クロロ－５－メチルピリジン－４－アミン（５．００ｇ、３５．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び無水トリフルオロ酢酸（１４．７３ｇ、７０．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１４．１９ｇ、１４０．２６ｍｍｏｌ、４．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（７．６０ｇ、９０．６９％）を薄い黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．１．
工程２：Ｎ－（２－（１－エトキシビニル）－５－メチルピリジン－４－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの調製：
ジオキサン（１００ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（７．５０ｇ、３１．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（３４．０６ｇ、９４．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、塩化パラジウム；ビス（トリフェニルホスフィン）（１．１０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．０．
工程３：１－（４－アミノ－５－メチルピリジン－２－イル）エタノンの調製：
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＮ－［２－（１－エトキシエテニル）－５－メチルピリジン－４－イル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１１ｇ、４０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を室温で、．滴下で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、Ｅｔ２Ｏ（８×２００ｍＬ）で洗浄した。水層を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（４－アミノ－５－メチルピリジン－２－イル）エタノン（４．００ｇ、８４．６２％、２つの工程）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５１．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４：１－（４－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル）エタノンの調製：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－（４－アミノ－５－メチルピリジン－２－イル）エタノン（４．００ｇ、２６．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリヨードメタン（３１．４６ｇ、７９．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－亜硝酸ブチル（５．４９ｇ、５３．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（４－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル）エタノン（２．１ｇ、３０．２０％）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．９．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）．
工程５：２－［４－（４－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル］プロパン－２－オールの調製：
ＤＭＦ－ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の１－（４－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル）エタノン（２．００ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈した。上記の混合物に、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンイミドアミド（１．１７ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素雰囲気下で、少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で更に１．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［４－（４－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル］プロパン－２－オール（２．０７ｇ、７６．０７％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．９．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）．
工程６：２－｛４－［５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－２－イル｝プロパン－２－オールの調製：
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－［４－（４－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル］プロパン－２－オール（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３５７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２．５０当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＫＯＡｃ（２２１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、４．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－｛４－［５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－２－イル｝プロパン－２－オール（１５０ｍｇ、７４．９９％）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．１ （ホウ酸の質量シグナル）．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２ （ｄ， １Ｈ）， ８．６２－８．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）， １．３６ （ｓ， １２Ｈ）．
中間体２４
工程１：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｓｎ２Ｍｅ６（６．３６ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ、８．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６８１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、０．４０当量）及びＡｓＰｈ３（０．２９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、０．４０当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を、ＫＦ（水溶液）（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１．７８ｇ）を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４２．３．
工程２：２’－（６－ブロモピリジン－２－イル）－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．００ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，６－ジブロモ－ピリジン（２．６３ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’－（６－ブロモピリジン－２－イル）－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６７０ｍｇ、３３．９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３５．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ０．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６－８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ０．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１２０．１４， －１２０．１７， －１２２．３６， －１２２．３９．
中間体２５～３０
工程１：２’，３－ジクロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ｉ－ＰｒＯＨ（２０．００ｍＬ、２６１．７０５ｍｍｏｌ、１９．４１当量）中の２’－クロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５ｇ、１３．４８３ｍｍｏｌ、１当量）及び２，２－ジクロロ酢酸（０．１７ｍＬ、１．３４８ｍｍｏｌ、０．１当量）の撹拌混合物に、ＮＣＳ（１．８０ｇ、１３．４８３ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。これにより、２’，３－ジクロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４．９ｇ、９０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４０５．１．
工程２：３－クロロ－２’－（１－エトキシエテニル）－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン：
１，４－ジオキサン（５５ｍＬ）中の２’，３－ジクロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジブチル（１－エトキシエテニル）プロピルスタナン（１２．８５ｇ、３７．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．０３当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４４１．１．
工程３：２’－アセチル－３－クロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３－クロロ－２’－（１－エトキシエテニル）－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４．００ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＨＣｌ（４ｍＬ）を窒素雰囲気下で、室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、２×２００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’－アセチル－３－クロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．９０ｇ、７７．４３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４１３．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４：３－クロロ－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン：
窒素雰囲気下で、室温のＤＭＦ－ＤＭＡ（２５ｍＬ）中の２’－アセチル－３－クロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．９０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、３－クロロ－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３．２６ｇ、９９．１８％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４７０．１．
工程５：３－クロロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン：
ＩＰＡ（３３ｍＬ）中の３－クロロ－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３．３０ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（２．９２ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌混合物に、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンイミドアミド塩酸塩（１．９５ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、２×２００ｍｌブラインで洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５０７．０．
工程６：３－クロロ－４－ヒドロキシ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン：
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の３－クロロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３．７０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、２×２００ｍｌブラインで洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－４－ヒドロキシ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．５０ｇ、８８．５５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３８７．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６２ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．９７ （ｄ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ６．２２ （ｄ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）．
中間体３１～３３
工程１：エチル４－メトキシピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
ＥｔＯＨ（６．００Ｌ）中の２－クロロ－４－メトキシピリミジン（１００．００ｇ、６９１．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、圧力タンク中でＥｔ３Ｎ（１４０．００ｇ、１３８３．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．００ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を、２分間窒素でパージし、次いで、１００℃で１２時間、一酸化炭素を用いて５０気圧に加圧した。反応混合物を室温に冷却した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－メトキシピリミジン－２－カルボキシレート（１２３．５０ｇ、９８．００％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １８３．０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｔ， ３Ｈ）．
工程２：エチル４－ヒドロキシピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
ＭｅＣＮ（１．００Ｌ）中のエチル４－メトキシピリミジン－２－カルボキシレート（８３．５０ｇ、４５８．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＭＳＩ（２６２ｍＬ、１８３３．３６ｍｍｏｌ、４．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で１時間にわたって滴下で添加した。得られた混合物を、５０℃で一晩撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中に再度溶解し、次いで、減圧下で濃縮した。上記の工程を３回繰り返す。残留物を、ヘキサン（８００ｍＬ）を用いる粉砕によって精製した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、エチル４－ヒドロキシピリミジン－２－カルボキシレート（３３．００ｇ、４２．８２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １６９．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１４ （ｄ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ）．
工程３：エチル４－クロロピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
ＤＣＥ（１．２０Ｌ）中のエチル４－ヒドロキシピリミジン－２－カルボキシレート（３３．００ｇ、１９６．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＰＯＣｌ３（７３ｍＬ、７８５．００ｍｍｏｌ、４．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で２時間にわたって滴下で添加した。得られた混合物を、５０℃で更に一晩撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。混合物を、室温に冷却させた。反応を、水／氷（６００ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ７～８に塩基性化した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－クロロピリミジン－２－カルボキシレート（２０．００ｇ、５４．６１％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １８７．０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， １Ｈ）， ４．４０ （ｑ， ２Ｈ）， １．３４ （ｔ， ３Ｈ）．
中間体３４
工程１：２’－ブロモ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（７．００ｇ、２３．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＰＭＢＣｌ（１１．１４ｇ、７１．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１３．１１ｇ、９４．８７２ｍｍｏｌ、４．００当量）、及び１８－クラウン－６（３１０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を、６０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。反応混合物をＥＡ（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配した。有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’－ブロモ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５．５ｇ、５５．８４％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４１５．０／４１７．０． １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．９３ （ｄ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６（ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＩＰＡ（２０ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５．５０ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（１．９５ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌混合物に、２，２－ジクロロ酢酸（１００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、０．０６当量）を室温で添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。沈殿した固形分を、濾過によって収集して、２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３ｇ、５０．３７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４５１．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体３５～３７
工程１：エチル３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－カルボキシレートの調製：
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－カルボン酸（４．５０ｇ、２５．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、氷浴で冷却した。上記の混合物に、ＳＯＣｌ２（６．１３ｇ、５１．５３ｍｍｏｌ、２．０１当量）を、０℃で３分間にわたって滴下で添加した。得られた混合物を室温で更に３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温にした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－カルボキシレート（４．４０ｇ、８４．２９％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０３．９．
工程２：（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタノールの調製：
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－カルボキシレート（２．１０ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．９８ｇ、２５．９０ｍｍｏｌ、２．５１当量）を窒素雰囲気下で、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で更に２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、０℃でクエンチした。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去し、次いで、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（２ｇ、９５．２４％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１６２．０．
工程３：３－クロロ－２－（クロロメチル）－５－フルオロピリジンの調製：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（２．１０ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で、０℃で添加した。ＳＯＣｌ２（２．３ｍＬ、３２．４９ｍｍｏｌ、２．５０当量）を窒素雰囲気下で、滴下で添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、真空下で濃縮して、３－クロロ－２－（クロロメチル）－５－フルオロピリジン（２．００ｇ、粗製）を黄褐色の油として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１７９．９０．
中間体３８～４１
工程１：２－ブロモ－３，５－ジメチル－４－ニトロピリジンの調製：
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の３，５－ジメチル－４－ニトロピリジン－１－オール（５．００ｇ、２９．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＰＯＢｒ３（１２．６４ｇ、４４．０７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温にした。残留物を、０℃で、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ１０に塩基性化した。反応を室温で水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－ブロモ－３，５－ジメチル－４－ニトロピリジン（５．４０ｇ、３９．７７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３１．１／２３３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：２－ブロモ－３，５－ジメチルピリジン－４－アミンの調製：
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の２－ブロモ－３，５－ジメチル－４－ニトロピリジン（５．４０ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｆｅ（２．６１ｇ、４６．７４ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びＣａＣｌ２（１２．９７ｇ、１１６．８６ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温にした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。２－ブロモ－３，５－ジメチルピリジン－４－アミン（４．６０ｇ、９７．８９％）を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０１．０／２０３．０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３：２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（１５ｍＬ）中の２－ブロモ－３，５－ジメチルピリジン－４－アミン（２．３０ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－１，３－ジオキシン－４－オン（２．１１ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、９０℃で３．５時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。上記の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（１．１２ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、９０℃で更に１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．７０ｇ、６２．４６％）を黄褐色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３０９．２／３１１．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， １Ｈ）， ６．０６ （ｄ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４：２’－ブロモ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．７０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（１．３５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１８－クラウン－６（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ２ＣＯ３（３．０４ｇ、２１．９９ｍｍｏｌ、４．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。残留物を、ＥＡ（４００ｍＬ）中に溶解した。混合物を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’－ブロモ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．６０ｇ、６６．７０％）を黄緑色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４３６．２／４３８．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体４２～５６
工程１：２－クロロ－３－フルオロ－５－ヨードピリジン－４－アミンの調製：
ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－アミン（５．００ｇ、３４．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮＩＳ（９．２１ｇ、４０．９４ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び４－メチルベンゼン－１－スルホン酸水和物（０．３２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、７０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（３００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、２－クロロ－３－フルオロ－５－ヨードピリジン－４－アミン（９．００ｇ、９６．８２％）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２７２．９．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， ２Ｈ）．
工程２：２－クロロ－３－フルオロ－５－メチルピリジン－４－アミンの調製：
トルエン（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－３－フルオロ－５－ヨードピリジン－４－アミン（９．００ｇ、３３．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメチルボロン酸（３．９５ｇ、６６．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．１４ｇ、４９．５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＰＣｙ３（０．４６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、濾液を減圧下で濃縮して、２－クロロ－３－フルオロ－５－メチルピリジン－４－アミン（３．５０ｇ、６５．９８％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１６１．００．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３：２’－クロロ－３’－フルオロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の２－クロロ－３－フルオロ－５－メチルピリジン－４－アミン（３．００ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－１，３－ジオキシン－４－オン（６．８８ｇ、３７．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。上記の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（１．８３ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、９０℃で更に２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、水（２００ｍＬ）を用いる粉砕によって精製した。固体を濾過によって収集し、ヘキサン（２００ｍＬ）を用いる粉砕によって更に精製して、２’－クロロ－３’－フルオロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３．００ｇ、５９．７７％）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋ Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２６９．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ６．０５ （ｄ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４：２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２’－クロロ－３’－フルオロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．００ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（１．８３ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．２８ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）及び１８－クラウン－６（１９６．７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、７０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、濾液を減圧下で濃縮して、２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．００ｇ、６７．８９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３９６．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２ （ｄ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ）．
工程５：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（８ｍＬ）中の２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＳｎ２Ｍｅ６（７６１．５６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６３．１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＡｓＰｈ３（７１．１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．２０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５６０．０．
中間体４７～４８
工程１：（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタン－ｄ２－オールの調製：
ＣＤ３ＯＤ（５００ｍＬ）及びＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のエチル５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－カルボキシレート（５００．００ｇ、２６７１．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＤ４（１１１．８４ｇ、２６７１．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素空気下で、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、０℃でＤ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、０℃で３０分間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）で希釈し、水（２０００ｍＬ）及びブライン（２０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタン－ｄ２－オールメタノール（３６０．００ｇ、９１．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１４８．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， １Ｈ）．
工程２：２－（クロロメチル－ｄ２）－３，５－ジフルオロピリジンの調製：
ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタン－ｄ２－オール（３００．００ｇ、２０３９．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（１４．９１ｇ、２０３．９１ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＳＯＣｌ２（６０６．４４ｇ、５０９７．８４ｍｍｏｌ、２．５０当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、真空下で濃縮して、２－（クロロメチル－ｄ２）－３，５－ジフルオロピリジン（３２０．００ｇ、９４．７％）を黄色の油として得ると、それを更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１６６．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）．
中間体４９～５３
工程１：２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２’－クロロ－３’－フルオロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．７０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－［クロロ（２Ｈ２）メチル］－３，５－ジフルオロピリジン（１．５７ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．１８ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ、３．００当量）及び１８－クラウン－６（０．１７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、７０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、濾液を減圧下で濃縮して、２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．４０ｇ、５５．６２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３９８．１．
工程２：２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ｉ－ＰｒＯＨ中の２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．４０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（０．６１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌溶液に、ジクロロ酢酸（０．０５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で、室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、濾液を減圧下で濃縮して、２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．２ｇ、７８．８８％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４３２．０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９ （ｄ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－（１－エトキシエテニル）－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン：
ジオキサン２４．００ｍＬ中の２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．２０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（２．０１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４６８．１．
工程４：２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
上記の混合物を、１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＨＣｌ（０．９４ｇ、２５．６５ｍｍｏｌ、１０．００当量）を０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、室温で更に３０分間撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、濾液を減圧下で濃縮して、２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（８８０ｍｇ、７８．０１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４４０．２０．
工程５：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ－ＤＭＡ（６ｍＬ）中の２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（８８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。混合物を、室温に冷却させた。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、ヘキサン（３×２ｍＬ）で洗浄した。これにより、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（７６０ｍｇ、７６．７５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４９５．１．
中間体５４～５５
工程１：２’－ブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１００．００ｇ、３３８．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１８－クラウン－６（５．３７ｇ、３．００ｍｍｏｌ、０．４０当量）、及びＫ２ＣＯ３（４２．１４ｇ、３０４．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌混合物に、２－（クロロメチル－ｄ２）－３，５－ジフルオロピリジン（２７．７５ｇ、１５２．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で２．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥＡ（３０００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ブライン（３×２０００ｍＬ）及び水（５×２０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）を用いる粉砕によって精製し、減圧下で乾燥させて、２’－ブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（９０ｇ、６２．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４２４．０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９ （ｄ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ，３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：２’－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＩＰＡ（５００ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１００．００ｇ、２３５．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（３７．７７ｇ、２８２．８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、２，２－ジクロロ酢酸（３．０４ｇ、２３．５７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、冷ＩＰＡ（４ｘ３０ｍＬ）で洗浄して、２’－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６０．００ｇ、５５．５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４５８．０．１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， １．９６ （ｓ， ６Ｈ）．
中間体５６～５７
工程１：２－（６－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－オールの調製：
トルエン（５０ｍＬ）中の２，６－ジブロモ－ピリジン，（２５．００ｇ、１０５．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（４６．４３ｍＬ、１１６．０８ｍｍｏｌ、１．１０当量、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を窒素雰囲気下で、－５０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－５０℃で３０分間撹拌した。上記の混合物に、アセトン（９．１９ｇ、１５８．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を－５０℃で、１０分間にわたって滴下で添加した。得られた混合物を、－５０℃で更に１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、－１０℃でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（６－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（１５．８０ｇ、６９．２９％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２１６．２／２１８．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７３ （ｔ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ６Ｈ）．
工程２：２－ブロモ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－１－イウム－１－オレートの調製：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－（６－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（５．００ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１１．９８ｇ、６９．４２ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、５０℃で２４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温にした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－ブロモ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－１－イウム－１－オレート（３．７０ｇ、６８．９０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３２．３／２３４．３．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１
工程１：２－（５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェノキシメチル）－３，５－ジフルオロピリジンの調製：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ジフルオロベンゼン（６．００ｇ、２６．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタノール（３．８３ｇ、２６．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１８－クラウン－６（０．７０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ２ＣＯ３（１０．９４ｇ、７９．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を減圧下で濃縮して、２－（５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェノキシメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（３．００ｇ、３２％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３５１．９／３５３．９．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄ， ２Ｈ）．
工程２：２－（２－クロロ－３－フルオロ－５－メチルフェノキシメチル）－３，５－ジフルオロピリジンの調製：
ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝１０：１（１００ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロフェノキシメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（３．００ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルボロン酸（０．７６ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びＫ２ＣＯ３（３．５３ｇ、２５．５３ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を減圧下で濃縮して、２－（２－クロロ－３－フルオロ－５－メチルフェノキシメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（１．９０ｇ、７７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２８８．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．３０ （ｄ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３：２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－５－メチルフェノキシメチル）－３，５－ジフルオロピリジンの調製：
ＭｅＣＮ中の２－（２－クロロ－３－フルオロ－５－メチルフェノキシメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（１．３０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＢＳ（８０４ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を減圧下で濃縮して、２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－５－メチルフェノキシメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（１．５０ｇ、９１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３６５．９／３６７．９．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７ （ｄ， １Ｈ）， ８．０９－８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４：３－｛５－クロロ－４－［（２，４－ジフルオロフェニル）メトキシ］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１－イル｝－Ｎ－メトキシ－Ｎ，４－ジメチルベンズアミドの調製：
ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝２０：１（１ｍＬ）中の２－｛４－［５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－２－イル｝プロパン－２－オール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－５－メチルフェノキシメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣによって精製して、２－［４－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－フルオロ－６－メチルフェニル｝－５－メチルピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル］プロパン－２－オール（５０ｍｇ、粗製）を灰色がかった白色の固体として得た。粗生成物（５０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な画分を濃縮し、凍結乾燥させて、２－［４－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－フルオロ－６－メチルフェニル｝－５－メチルピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル］プロパン－２－オール（１３ｍｇ、１３％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．１５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５ （ｄ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１１５．３２， －１２０．１５， －１２２．４７．
実施例２
工程１：３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びヘキサメチルジスタンナン（４７７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＡｓＰｈ３（７４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２０当量）を窒素下で、室温で添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。混合物を、次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４２．１．
工程２：エチル２－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシレートの調製：
反応混合物の最後の工程に、エチル２－ブロモ－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（４３２．５９ｍｇ、１．８３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２０当量）を窒素下で、室温で添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、最初に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物（２１０ｍｇ）を得た。粗生成物（２１０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって更に精製し、純粋な画分を濃縮して、エチル２－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２４．７４％、２つの工程）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３３．１．
工程３：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル２－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（０．６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素下で、０℃で、滴下で添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応をＭｅＯＨ（１ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製し、純粋な画分を濃縮し、凍結乾燥させて、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２０．３ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１８．８．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１５， －１２２．３４．
実施例３並びに実施例３Ａ及び実施例３Ｂ
工程１：メチル１－（ベンジルオキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、２５．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で３０分間、ＮａＨ（０．９３ｇ、３８．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量、６０重量％）で処理し、続いて、ベンジルブロミド（８．８４ｇ、５１．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下で、０℃で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。反応を、水／氷（１５０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル１－（ベンジルオキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（３．２０ｇ、６０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４７ － ７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ － １．１６ （ｍ， ４Ｈ）．
工程２：１－（ベンジルオキシ）シクロプロパン－１－カルボキシイミドアミド塩酸塩の調製：
トルエン（２０ｍＬ、１８８．００ｍｍｏｌ、３８．７７当量）中のＮＨ４Ｃｌ（２．５０ｇ、４６．７４ｍｍｏｌ、９．６４当量）の撹拌混合物に、トリメチルアルミニウム（１９．２５ｍＬ、５３４．０９ｍｍｏｌ、１１０．１５当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で３０分間撹拌した。上記の混合物に、トルエン（１０ｍＬ）中のメチル１－（ベンジルオキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で、滴下で１０分間にわたって添加した。得られた混合物を、８０℃で更に一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（５×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１－（ベンジルオキシ）シクロプロパン－１－カルボキシイミドアミド塩酸塩（１．００ｇ、９１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９１．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５ （ｄ， ４Ｈ）， ７．５６ － ７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ４Ｈ）．
工程３：２’－｛２－［１－（ベンジルオキシ）シクロプロピル］ピリミジン－４－イル｝－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ－ＤＭＡ（５ｍＬ）中の２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。上記の混合物に、ＩＰＡ（５ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）シクロプロパン－１－カルボキシイミドアミド塩酸塩（３２４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＫ２ＣＯ３（３９５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。得られた混合物を、１００℃で更に一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：３）によって精製して、２’－｛２－［１－（ベンジルオキシ）シクロプロピル］ピリミジン－４－イル｝－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１８５ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６０２．２．
工程４：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
トルエン（１０ｍＬ）中の２’－｛２－［１－（ベンジルオキシ）シクロプロピル］ピリミジン－４－イル｝－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＡｌＣｌ３（１９９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、６．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、４時間室温で撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋な画分を濃縮し、凍結乾燥させて、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２６．３ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．８５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９１ － ８．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１－１．１８ （ｍ， ２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４ －１２２．３４．
工程５：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．００当量）を、分取キラルＨＰＬＣによって単離した。純粋な画分を濃縮し、凍結乾燥させて、ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（異性体１、１３．６ｍｇ、ｅｅ％＝１００％）を白色の固体として、及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（異性体２、１１．８ｍｇ、ｅｅ％＝９９．８％）を白色の固体として得た。
実施例３Ａ（異性体１）：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１１．８０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０ － ８．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｄ， ２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４， －１２２．３５．
実施例３Ｂ（異性体２）：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１１．８０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０ － ８．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｄ， ２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２２．３５．
実施例４、４Ａ、４Ｂ
工程１：３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパンイミドアミド塩酸塩の調製：
トルエン（４０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（９．１５ｇ、１７１．０２ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌混合物に、ＡｌＭｅ３（８５．５１ｍＬ、トルエン中２Ｍ、１７１．０２ｍｍｏｌ、５．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１０分間撹拌し、次いで、ガスの発生がなくなるまで室温で撹拌した。上記の混合物に、トルエン中のエチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（５．００ｇ、３４．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、８０℃で更に一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパンイミドアミド塩酸塩）（４ｇ、粗製）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｔ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄ， ２Ｈ）， １．１８ （ｓ， ６Ｈ）．
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ－ＤＭＡ（６ｍＬ）中の２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を室温にさせ、減圧下で濃縮した。粗生成物（５５０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＩＰＡ（２０ｍＬ）中の上記の粗生成物の溶液に、３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパンイミドアミド、ＨＣｌ塩（１．８０ｇ、粗製物２、１１．５８ｍｍｏｌ、１０．００当量）、及びＫ２ＣＯ３（１．６０ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加し、次いで、混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を室温にさせ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４５０ｍｇ、７３．５９％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２８．２５．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３ （ｄ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．１１， －１２０．１４， －１２２．３１， －１２２．３３６．
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６５ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例４Ａ、１８ｍｇ、ｅｅ％＝９９．５％）及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例４Ｂ、２３ｍｇ、ｅｅ％＝９９．４％）を白色の固体として得た。
実施例４Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５２８．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２ （ｄ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｔ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．０６， －１２０．０８， －１２２．２０， －１２２．２２．
実施例４Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５２８．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２ （ｄ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｔ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．０３， －１２０．０５， －１２２．１１， －１２２．１３．
実施例５、５Ａ、５Ｂ
工程１：２－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピリミジン－２－イル）－２－メチルプロパナールの調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のデス－マーチン（４２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を窒素雰囲気下で、室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。溶媒を減圧下で除去した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、３×１００ｍＬのＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピリミジン－２－イル）－２－メチルプロパナール（２６０ｍｇ、７４．５７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２６．２．
工程２：３－クロロ－２’－［２－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の２－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピリミジン－２－イル）－２－メチルプロパナール（２６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＢＡＳＴ（５４７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、５．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加し、次いで、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を室温にさせ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－２’－［２－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１９５ｍｇ、６９．９０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４８．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．００ （ｄ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｔ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．１１， －１２０．１３， －１２２．２９， －１２２．３１， －１２８．７７．
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－２’－［２－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－２’－［２－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体３－クロロ－２’－［２－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１３５ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－２’－［２－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例５Ａ、５３ｍｇ、ｅｅ％＝１００％）及びｒｅｌ－３－クロロ－２’－［２－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例５Ｂ、５０ｍｇ、ｅｅ％＝１００％）を白色の固体として得た。
実施例５Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４８．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．００ （ｄ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１２， －１２０．１４， －１２２．２９， －１２２．３１， －１２８．７７．
実施例５Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４８．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．００ （ｄ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ － ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１１， －１２０．１４， －１２２．２８， －１２２．３１， －１２８．７７．
実施例６、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ
工程１：２－シクロプロピル－２－［（トリメチルシリル）オキシ］プロパンニトリルの調製：
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のシクロプロピルメチルケトン（１０．００ｇ、１１８．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリメチルシリルシアン化物（１４．１５ｇ、１４２．６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＺｎＩ２（１．９０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で、室温で少しずつ添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－シクロプロピル－２－［（トリメチルシリル）オキシ］プロパンニトリル（１２．００ｇ、５５．０６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ － １．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７０ － ０．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．２４ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２：メチル２－カルバムイミドイル－２，２－ジメチルアセテートＨＣｌ塩の調製：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル２－シアノ－２，２－ジメチルアセテート（１２．００ｇ、９４．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（２３６ｍＬ、９４４．０ｍｍｏｌ、１０．００当量、ＣＨ３ＯＨ中４Ｍ）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、室温で７時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＣＨ３ＯＨ（３０．００ｍＬ）中の上記の混合物に、ＮＨ３溶液（４７０ｍＬ、１．８８ｍｏｌ、２０．００当量、ＣＨ３ＯＨ中４Ｍ）を０℃で、２０分間にわたって滴下で添加した。得られた混合物を、室温で更に一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を添加することによって沈殿させた。得られた混合物を、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）を用いる粉砕によって精製した。これにより、メチル２－カルバムイミドイル－２，２－ジメチルアセテートＨＣｌ塩（３ｇ、２２．０５％）を黄色の半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １２９．３．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ － １．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．５８ － ０．３０ （ｍ， ４Ｈ）．
工程３：３－クロロ－２’－［２－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ｉ－ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－シクロプロピル－２－ヒドロキシプロパンイミドアミド、ＨＣｌ塩（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、８．００当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２９１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、２０．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆コンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空下で濃縮して、３－クロロ－２’－［２－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１３．０ｍｇ、２２．８７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３９．９０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．００ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｄ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， ０．４８ － ０．３７ （ｍ， １Ｈ）， ０．４１ － ０．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１７ － ０．１１ （ｍ， １Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２２．３０．
工程４：ｒｅｌ－３－クロロ－２’－［２－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン、ｒｅｌ－３－クロロ－２’－［２－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン、ｒｅｌ－３－クロロ－２’－［２－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン、ｒｅｌ－３－クロロ－２’－［２－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体３－クロロ－２’－［２－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２００ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、第１の溶出ピーク（８０ｍｇ、実施例６Ａ及びＢ）及び第２の溶出ピーク（８０ｍｇ、実施例６Ｃ及びＤ）を得た。
第１の溶出ピークを、分取キラルＨＰＬＣによって更に分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－２’－［２－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例６Ａ、２９．３ｍｇ、ｅｅ＝９５．３％）及びｒｅｌ－３－クロロ－２’－［２－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例６Ｂ、３２．３ｍｇ、ｅｅ＝９８．７％）を白色の固体として得た。
実施例６Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３９．９０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０１ （ｄ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９ － ０．４６ （ｍ， １Ｈ）， ０．４１ － ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１３ － ０．１２ （ｍ， １Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１５， －１２２．３０， －１２２．３３．
実施例６Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４０．１０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．００ （ｄ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９ － ０．４６ （ｍ， １Ｈ）， ０．４１ － ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１３ － ０．１２ （ｍ， １Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４， －１２０．１６， －１２２．３１， －１２２．３３．
上記の第２の溶出ピークを、分取キラルＨＰＬＣによって更に分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－２’－［２－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例６Ｃ、２８．０ｍｇ、ｅｅ＝９９．５％）及びｒｅｌ－３－クロロ－２’－［２－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例６Ｄ、２８．８ｍｇ、ｅｅ＝９５．１％）を白色の固体として得た。
実施例６Ｃ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４０．２．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．００ （ｄ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔｄ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， ０．４８ － ０．４４ （ｍ， １Ｈ）， ０．４０ － ０．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１３ － ０．１２ （ｍ， １Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４， －１２０．１６， －１２２．３２， －１２２．３４．
実施例６Ｄ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４０．２．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．００ （ｄ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ － ０．４８ （ｍ， １Ｈ）， ０．３９ － ０．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１３ － ０．１２ （ｍ， １Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４， －１２０．１６， －１２２．３１， －１２２．３３．
実施例７
工程１：２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’－メトキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（１７ｍＬ）中の２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－１，３－ジオキシン－４－オン（１．１６ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、２－クロロ－５－メトキシピリジン－４－アミン（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。上記の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。上記の混合物に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧下で濃縮して、２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’－メトキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（９９０ｍｇ、粗製）を黄褐色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２６７．１．
工程２：２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－メトキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’－メトキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（９９０ｍｇ、粗製）及び２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（９１１ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、１８－クラウン－６（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０１当量）及びＫ２ＣＯ３（１．５４ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－メトキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（７９０ｍｇ、２つの工程で３１．８％）を薄い黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３９４．０．
工程３：４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（１－エトキシエテニル）－５’－メトキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－メトキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（７９０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（１．４５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（１－エトキシエテニル）－５’－メトキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（８６０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４３０．０．
工程４：２’－アセチル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－メトキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（１－エトキシエテニル）－５’－メトキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（８６０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（０．２０ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ、２８．２７当量）を０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。得られた混合物を、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２’－アセチル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－メトキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５４０ｍｇ、２つの工程で６７．１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４０２．０．
工程５：２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－メトキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２’－アセチル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－メトキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（１７５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０５当量）の撹拌溶液に、２，２－ジクロロ酢酸（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－メトキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４２０ｍｇ、７７．３６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４３６．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）．
工程６：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’－メトキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ－ＤＭＡ（３ｍＬ）中の２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－メトキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記の混合物に、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンイミドアミド塩酸塩（３５３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＫ２ＣＯ３（５８７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で更に４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、純粋な画分を得た。純粋な画分を、真空下で濃縮し、次いで、凍結乾燥させて、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’－メトキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１２０．９ｍｇ、２６．８２％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２９．９０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３ （ｄ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１６， －１２２．３８．
実施例８
工程１：４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．１０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びヘキサメチルジスタンナン（１．１４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＡｓＰｈ３（０．１８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．２０当量）を窒素下で、室温で添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。混合物を、次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５０８．１．
工程２：２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－５－メチルフェノキシメチル）－３，５－ジフルオロピリジンの調製：
反応混合物の最後の工程に、エチル２－ブロモチアゾール－４－カルボキシレート（６８０ｍｇ， ２．９１ｍｍｏｌ、１．００当量））、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．２０当量）を窒素下で、室温で添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、最初に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物（３００ｍｇ）を得た。粗生成物（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって更に精製し、純粋な画分を濃縮して、エチル２－｛４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２，５’－ジメチル－６－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（１６０ｍｇ、１１．０％、２つの工程）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４９９．０．
工程３：４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ中（５ｍＬ）中のエチル２－｛４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２，５’－ジメチル－６－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＨＦ中のＣＨ３ＭｇＢｒ（１．０ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３．００当量、１Ｍ）を窒素下で、０℃で、滴下で添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応をＭｅＯＨ（１ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製し、純粋な画分を濃縮し、凍結乾燥させて、４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２０ｍｇ、１２．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１－８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， １Ｈ）， ６．０５ （ｄ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．２９， －１２２．４３．
実施例９、９Ａ、９Ｂ
工程１：メチル１－（３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの調製：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＮ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．４０当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、逆コンビフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製した。純粋な画分を、真空下で濃縮して、メチル１－（３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１８０ｍｇ、８１．８９％）を薄い黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５０２．１０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチル１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ、１０．００当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を窒素雰囲気下で、－３０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を室温に温め、窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、室温でクエンチした。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって更に精製した。純粋な画分を、真空下で濃縮し、次いで、凍結乾燥させて、３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２５ｍｇ、１６．６７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５０２．１４ １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５７ － ８．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｓ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄ， ６Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．１５， －１２２．３２．
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（８０ｍｇ）を、キラル分取 ＨＰＬＣによって分離した。純粋な画分を減圧下で濃縮して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例９Ａ、３４ｍｇ、ｅｅ＝１００％）及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例９Ｂ、３２．９ｍｇ、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として得た。
実施例９Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５０２．２．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．１５， －１２０．１７， －１２０．３４， －１２２．３７．
実施例９Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５０２．２．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．１５， －１２０．１７， －１２０．３４， －１２２．３７．
実施例１０
工程１：エチル４－クロロ－６－シクロプロピルピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
トルエン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のエチル４，６－ジクロロピリミジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２６２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びシクロプロピルボロン酸（１９４．３０ｍｇ、２．２６２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．４８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．０３当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１４７４．０３ｍｇ、４．５２４ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、水（２ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－クロロ－６－シクロプロピルピリミジン－２－カルボキシレート（４１０ｍｇ、７９．９７％）を黄色の油として得た。ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２２７．０
工程２：エチル４－シクロプロピル－６－（トリメチルスタンニル）ピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のエチル４－クロロ－６－シクロプロピルピリミジン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．７６５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＳｎ２Ｍｅ６（６３６．０１ｍｇ、１．９４２ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４７．７４ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＡｓＰｈ３（１６２．１３ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、０．３当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３５７．０
工程３：エチル４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－６－シクロプロピルピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル４－シクロプロピル－６－（トリメチルスタンニル）ピリミジン－２－カルボキシレート（６３０ｍｇ、１．７７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４０５．１９ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ、０．５０当量）及びＡｓＰｈ３（１０８．６８ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３７３．６６ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、０．３当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２日間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、水（５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １：１）によって精製して、エチル４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－６－シクロプロピルピリミジン－２－カルボキシレート（７０ｍｇ、６．９５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５６８．３
工程４：３－クロロ－２’－［６－シクロプロピル－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製；
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－６－シクロプロピルピリミジン－２－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（４４．０９ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下で、０℃で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、０℃でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（６０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－２’－［６－シクロプロピル－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１７．２ｍｇ、２５．１９％）を白色の固体として得た。ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５５４．１ １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８ － １．０８ （ｍ， ４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１０， －１２０．１３， －１２２．２４， －１２２．２７．
実施例１１
工程１：エチル１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレートの調製：
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチル５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（２７１．８ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２４２．１２ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ、２当量）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２４９．１８ｍｇ、１．７５２ ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＣｕＩ（４１．７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、０．２５当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を室温に冷却させた。得られた混合物を、２０ｍｌの水に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（２４０ｍｇ、Ｙ＝４９．０３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３１．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｑ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ）．
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ブロモ（メチル）マグネシウム（３．７７ｍＬ、１０当量、ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２雰囲気下で、－３０℃で滴下で添加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下で、室温で撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を室温で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２２．４ｍｇ、Ｙ＝１１．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１７．２５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４－８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．１２７， －１２０．１５１， －１２２．２８９， －１２２．３１３．
実施例１２
工程１：３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びヘキサメチルジスタンナン（４７６．８８ｍｇ、１．４５６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７０．２７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＡｓＰｈ３（７４．２９ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、０．２当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４２．１．
工程２：メチル５－（３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレートの調製：
メチル５－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（１３６．１６ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、０．５０当量）、ＣｕＩ（２３２．５２ｍｇ、１．２２１ｍｍｏｌ、１当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７１．３９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、０．２当量）を、反応溶液（収率１００％と想定）に、室温で、前の工程で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５－（３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２つの工程で２３．６３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２０．０．
工程３：３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル５－（３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（０．５８ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ、２当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、粗生成物（５０ｍｇ）を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２１．３ｍｇ、１４．０４％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２０．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔｄ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１５， －１２２．３１， －１２２．３３．
実施例１３
工程１：エチル１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－４－カルボキシレートの調製：
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３００ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、１当量）、エチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２１５ｍｇ、１．５３４ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、１．５３４ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＣｕＩ（３６．５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、０．２５当量）の撹拌溶液に、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２１８ｍｇ、１．５３３ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－４－カルボキシレート（２６０ｍｇ、６５．８２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１６．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４－８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０－５．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｑ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ）．
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。窒素の置き換え後、反応システムの温度を－１０℃に低減した。上記の混合物に、ＭｅＭｇＢｒ（４ｍＬ、３４．７１９ｍｍｏｌ、１０当量）を－１０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、室温で更に１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２８．４ｍｇ， １３．６８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５０２．１０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ － ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９６ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１５， －１２２．３２， －１２２．３４．
実施例１４
工程１：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－［６－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－２－イル］－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の２’－（６－ブロモピリジン－２－イル）－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１５０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７０．８４ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＣｓＦ（８５．３８ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６４．９５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）で、室温でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １：１）によって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－［６－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－２－イル］－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２００ｍｇ、８６．２８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４９５．２．
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（３ｍＬ）及びｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－［６－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－２－イル］－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、１当量、６０％）及びＮＭＯ（５６．８１ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ（４４．６７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、０．５０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（２×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４２．６ｍｇ、３３．２２％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２９．１０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２０－５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１２， －１２０．１４， －１２２．３３， －１２２．３５．
実施例１５
工程１：３－クロロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ－ＤＭＡ（３０ｍＬ）中の２’－アセチル－３－クロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。上記の混合物の撹拌溶液に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．３５ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ、５当量）及び２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンイミドアミド塩酸塩（２．０１ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．６ｇ、６５．１７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５０７．１．
工程２：３－クロロ－４－ヒドロキシ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
室温のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．６ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（５ｍＬ、６７．３２ｍｍｏｌ、２１．３３当量）の撹拌溶液に。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を用いる粉砕によって精製して、３－クロロ－４－ヒドロキシ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１ｇ、黄色の半固体、ＴＦＡ塩）を得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８７．０．
工程３：３－クロロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－４－ヒドロキシ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１ｇ、収率１００％と想定、２．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ルチジン（４１５．６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＭＡＰ（３１．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）の撹拌溶液に、Ｔｆ２Ｏ（９４８．２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（４８６ｍｇ、２つの工程で２９．６３％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５１９．０．
工程４：２－｛３－クロロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－４－イル｝アセトニトリルの調製：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－クロロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（３６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＺｎ（ＣＮ）２（４８．８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．６当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０．１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－｛３－クロロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－４－イル｝アセトニトリル（１９０ｍｇ、６６．７９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９６．０．
工程５：３－クロロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－４－カルボン酸の調製：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－４－カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（９６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、５．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、１００℃で更に２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、クエン酸を使用することによって酸性化した。得られた混合物を、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、３－クロロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－４－カルボン酸（２９０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得ると、更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４１５．１．
工程６：３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－４－カルボン酸（２５０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１１７．２６ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を窒素雰囲気下で、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。上記の混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のＮａＢＨ４（６８．４０ｍｇ、１．８０９ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に０℃で５分間にわたって滴下で添加した。得られた混合物を、室温で更に１時間撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）によって０℃でクエンチした。得られた混合物を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６０ｍｇ、２４．８４％）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４０１．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８ （ｄ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）．
工程７：３－クロロ－４－｛［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（４ｍＬ）中の３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１当量）、２，３，５－トリフルオロピリジン（２６．５６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（９７．５４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、２×５０ｍＬのＮａＣｌ（水溶液）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－｛［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（７ｍｇ、１３．１４％）を灰色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５１４．１０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１３３．７４， －１３４．０５．
実施例１６
工程１：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（６－エテニルピリジン－２－イル）－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２’－（６－ブロモピリジン－２－イル）－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１５０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（７７．６８ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ、２当量）、及び２－エテニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８６．５７ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（２２．８９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を室温に冷却させた。粗生成物を、逆相コンビフラッシュによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（６－エテニルピリジン－２－イル）－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１００ｍｇ、７３．９９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８１．１２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ － ６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びｔ－ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）中のＮＭＯ（４８．７２ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、２当量）及び３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（６－エテニルピリジン－２－イル）－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ（３８．３１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、０．５当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和チオ硫酸ナトリウム（水溶液）（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４６．６ｍｇ、４３．３５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１５．１２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３２ － ８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１５ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｔ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４４ （ｔ， １Ｈ）， ４．７２ － ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３６， －１２０．１５４， －１２２．３４５， －１２２．３６４．
実施例１７
工程１：２－ブロモ－５－メチル－１，３－チアゾール－４－カルボン酸の調製：
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－５－メチル－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（５．５ｇ、２３．２９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、水（２５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．１２ｇ、４６．７６８ｍｍｏｌ、２．０１当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、５０℃で３０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、濃ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、２－ブロモ－５－メチル－１，３－チアゾール－４－カルボン酸（５ｇ、９６．６５％）を赤色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２２１．９．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモ－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル）カルバメートの調製：
１，２－ジメトキシエタン（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－メチル－１，３－チアゾール－４－カルボン酸（５ｇ、２２．５１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－メチルプロパン－２－オール（１６．６９ｇ、２２５．１６０ｍｍｏｌ、１０．００当量）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（６．８２ｇ、２４．７６８ｍｍｏｌ、１．１当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、水（３×１００ｍＬ）及びＮａＣｌ（水溶液）（１００ｍＬ）で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモ－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル）カルバメート（３．７ｇ、５６．０５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋ ＝２３８．９．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
工程３：エチル４－（トリメチルスタンニル）ピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル４－クロロピリミジン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、８．０３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＳｎ２Ｍｅ６（６．５８ｇ、２０．０８４ｍｍｏｌ、２．５０当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．６９ｇ、２．４１２ｍｍｏｌ、０．３０当量）及びＡｓＰｈ３（０．４９ｇ、１．６０８ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、５×１００ｍＬの水及びＮａＣｌ（水溶液）（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３１７．０
工程４：４－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル｝ピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のエチル４－（トリメチルスタンニル）ピリミジン－２－カルボキシレート（２．５ｇ、７．９３８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモ－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル）カルバメート（１．８６ｇ、６．３５０ｍｍｏｌ、０．８当量）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（１．５１ｇ、７．９３８ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．１１ｇ、１．５８８ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル｝ピリミジン－２－カルボキシレート（６５０ｍｇ、２２．４７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋ ＝３０９．１．
工程５：エチル４－（４－アミノ－５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のエチル４－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル｝ピリミジン－２－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．７８４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で３０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、エチル４－（４－アミノ－５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（４４０ｍｇ、９３．３３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２６５．１．
工程６：エチル４－［４－（４－ヒドロキシ－２－メチル－６－オキソピリジン－１－イル）－５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］ピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル４－（４－アミノ－５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ、１当量）及び２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－１，３－ジオキシン－４－オン（６１３．２７ｍｇ、３．３３０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、９０℃で３時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。上記の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（１６３．２８ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ、１当量）を滴下で添加した。得られた混合物を、９０℃で更に１時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物に、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。これにより、エチル４－［４－（４－ヒドロキシ－２－メチル－６－オキソピリジン－１－イル）－５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］ピリミジン－２－カルボキシレート（３８０ｍｇ、６１．２９％）を黄色の固体として得た。
工程７：エチル４－（４－｛４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチル－６－オキソピリジン－１－イル｝－５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル４－［４－（４－ヒドロキシ－２－メチル－６－オキソピリジン－１－イル）－５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］ピリミジン－２－カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（４１７．２２ｍｇ、２．５５０ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、１８－クラウン－６（８０．９１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、０．３当量）及びＫ２ＣＯ３（４２３．０８ｍｇ、３．０６０ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－（４－｛４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチル－６－オキソピリジン－１－イル｝－５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、６８．６７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５００．１．
工程８：エチル４－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
窒素雰囲気下で室温のＩＰＡ（５ｍＬ）中のエチル４－（４－｛４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチル－６－オキソピリジン－１－イル｝－５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＣＳ（１２１．６４ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ、１．３当量）の撹拌溶液に。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、５０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって精製して、エチル４－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４０．０９％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３４．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１１ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｑ，２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｔ， ３Ｈ）．
工程９：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－｛２－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝－６－メチルピリジン－２－オンの調製：
ＴＨＦ中のエチル４－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３３５．００ｍｇ、２．８１０ｍｍｏｌ、１０当量）を窒素雰囲気下で、０℃で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で３０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、０℃で、ＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－｛２－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝－６－メチルピリジン－２－オン（３０．５ｍｇ、２０．８８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５２０．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｄ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．２１， －１２０．２４， －１２２．４４， －１２２．４６．
実施例１８Ａ、１８Ｂ、１８Ｃ、１８Ｄ
工程１：５Ｈ，６Ｈ－１ラムダ５－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－１，７－ジオンの調製：
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オン（５ｇ、３７．５５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１２．９６ｇ、７５．１０４ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５Ｈ，６Ｈ－１ラムダ５－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－１，７－ジオン（４ｇ、７１．４２％）を黒色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１５０．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ３．０２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， ２Ｈ）．
工程２：２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オンの調製：
ＤＣＥ（８０ｍＬ）中の５Ｈ，６Ｈ－１ラムダ５－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－１，７－ジオン（３．５ｇ、２３．４６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（１７．９９ｇ、１１７．３３０ｍｍｏｌ、５当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温にした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オン（１．２８ｇ、３２．５５％）を黒色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１６８．０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １Ｈ）， ３．０９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．７１（ｔ， ２Ｈ）．
工程３：２－（トリメチルスタンニル）－５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オンの調製：
ジオキサン（８ｍＬ）中の２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オン（２５０ｍｇ、１．４９２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０９．４１ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＡｓＰｈ３（９１．３６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＳｎ２Ｍｅ６（４８８．７４ｍｇ、１．４９２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２９８．０．
工程４：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－｛７－オキソ－５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル｝－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３２８．６７ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ、０．６当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６８．３９ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＣｕＩ（２２８．４４ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ、１当量）を室温で、前の工程で反応溶液に添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温にした。得られた混合物を、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、３×１５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。また、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－｛７－オキソ－５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル｝－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１１０ｍｇ、２つの工程で１８．０２％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５０８．８．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）．
工程５：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛７－ヒドロキシ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－｛７－オキソ－５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル｝－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４００ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（５９．４７ｍｇ、１．５７２ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下で、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、０℃でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛７－ヒドロキシ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１３５ｍｇ、３３．６２％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１０．８．
工程６：ｒｅｌ－（Ｒ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン、ｒｅｌ－（Ｒ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン、ｒｅｌ－（Ｒ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン、及びｒｅｌ－（Ｒ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛７－ヒドロキシ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１３５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、１当量）を、分取ＨＰＬＣによって単離して、２つのピークを得た。第１のピーク（５３ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例１８Ａ（１８．３ｍｇ）及び実施例１８Ｂ（１６．９ｍｇ）を白色の固体として得た。第２のピーク（４５ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例１８Ｃ（１４．１ｍｇ）及び実施例１８Ｄ（１４．３ｍｇ）を白色の固体として得た。
実施例１８Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１０．８０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｄ， １Ｈ）， ５．０７ － ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１５， －１２０．１７， －１２２．３４， －１２２．３６．
実施例１８Ｂ：ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１０．８５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｄ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１５， －１２０．１７， －１２２．３６， －１２２．３７．
実施例１８Ｃ：ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１０．８５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｄ， １Ｈ）， ５．０２ － ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４， －１２０．１６， －１２２．３４， －１２２．３６．
実施例１８Ｄ：ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１０．８５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｄ， １Ｈ）， ５．０２ － ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１２， －１２０．１５， －１２２．３１， －１２２．３３．
実施例１９Ａ、１９Ｂ
工程１：２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オールの調製：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（３ｇ、１９．４５９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（９７．３０ｍＬ、９７．２９５ｍｍｏｌ、５当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。
反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オール（２．９ｇ、８８．２４％）を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１４１．０９．
工程２：３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オール（１８４．１８ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（１８１．５８ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ、２当量）、及び２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３７．３８ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（２５．０２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２４０ｍｇのそれ粗生成物を得ると、それを分取ＨＰＬＣによって更に精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチルピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１４０ｍｇ、４１．１７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１６．１．
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチルピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１４０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例１９Ａ、２７．７ｍｇ）及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例１９Ｂ、３５．０ｍｇ）を白色の固体として得た。
実施例１９Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１６．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１５５， －１２０．１７３， －１２２．３４２， －１２２．３６１．
実施例１９Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１６．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１５０， －１２０．１７６， －１２２．３３６， －１２２．３６２．
実施例２０Ａ、２０Ｂ
工程１：２－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オールの調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．７７５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ブロモ（メチル）マグネシウム（１３．８７ｍＬ、５当量、ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２雰囲気下で、－３０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を室温で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、２－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オール（５１７ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１６７．２．
工程２：ラセミ体３－クロロ－２’－［５－シクロプロピル－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、１当量）、２－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オール（２１８．３９ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ、２当量）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１８６．８９ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（１８１．５８ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ、２当量）、及びＣｕＩ（３１．２８ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、０．２５当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を室温に冷却し、１０ｍＬの水に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得ると、それを分取ＨＰＬＣによって更に精製して、３－クロロ－２’－［５－シクロプロピル－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２３０ｍｇ、５９．５９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４２．２．
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－２’－［５－シクロプロピル－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例２０Ａ）及びｒｅｌ－３－クロロ－２’－［５－シクロプロピル－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例２０Ｂ）の調製：
ラセミ体（２３０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例２０Ａ（７８．４ｍｇ）を白色の固体として、及び実施例２０Ｂ（９０．２ｍｇ）を白色の固体として得た。
実施例２０Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４１．９０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ６Ｈ）， １．０４ － ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．１４， －１２０．１７， －１２２．３３， －１２２．３６．
実施例２０Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４１．９０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ６Ｈ）， １．０３ － ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４， －１２０．１７， －１２２．３３， －１２２．３５．
実施例２１Ａ、２１Ｂ
工程１：１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキシイミドアミド塩酸塩の調製：
トルエン（１０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（５５６．５４ｍｇ、１０．４０５ｍｍｏｌ、５当量）の撹拌混合物に、ＡｌＭｅ３（５．２ｍＬ、１０．４０５ｍｍｏｌ、５当量、トルエン中２Ｍ）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１０分間撹拌し、次いで、ガスの発生がなくなるまで室温で撹拌した。上記の混合物に、トルエン中のエチル１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、２．０８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、８０℃で更に一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキシイミドアミド塩酸塩（２３０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｔ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄ， ２Ｈ）， １．２１ － １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピリミジン－４－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＩＰＡ（３ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１５０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキシイミドアミド塩酸塩（２１６．３３ｍｇ、１．８９６ｍｍｏｌ、６当量、収率１００％と想定）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４３６．５３ｍｇ、１．８９６ｍｍｏｌ、１０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １：４）によって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピリミジン－４－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（７５ｍｇ、４５％）を薄い黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２６．１．
工程３：（異性体１）ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及び（異性体２）ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピリミジン－４－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（７０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例２１Ａ、異性体１、１８．４ｍｇ、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として、及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例２１Ｂ、異性体２、１９．１ｍｇ、ｅｅ＝９９．１％）を白色の固体として得た。
実施例２１Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２６．１５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５ （ｔ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ － １．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１０， －１２０．１２， －１２２．３１， －１２２．３３．
実施例２１Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２６．１５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５ （ｔ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１０， －１２０．１２， －１２２．３１， －１２２．３２．
実施例２２Ａ、２２Ｂ
工程１：メチル５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－カルボキシレート：
ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－５－メチルピリジン（３．００ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（１０．２０ｇ、７８．９４ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を空気雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、一酸化炭素雰囲気（３０気圧）下で、１１０℃で５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－カルボキシレート（２．４８ｇ、９２．８６％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１７０．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）メタノール：
ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．１２ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ、５．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。反応を、水（５０ｍＬ）で、室温でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（７００ｍｇ）を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１４２．２．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｔ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３：２－（クロロメチル）－５－フルオロ－４－メチルピリジン：
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）メタノール（７００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（１．５ｍＬ）及びＤＭＦ（３６２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（８３８ｍｇ）を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１６０．０．
工程４：３－クロロ－４－［（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－クロロ－４－ヒドロキシ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（クロロメチル）－５－フルオロ－４－メチルピリジン（７７８ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８９１ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ、４．９９当量）及び１８－クラウン－６（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物（２８０ｍｇ）を得ると、それを分取ＨＰＬＣによって更に精製して、３－クロロ－４－［（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２００ｍｇ、３０．３４％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１０．２．
工程５：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン：
ラセミ体（２００ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例２２Ａ（７３ｍｇ、９９．４％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として、及び実施例２２Ｂ（６９．８ｍｇ、９９．４％、ｅｅ＝９８．８％）を白色の固体として得た。
実施例２２Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１０．１５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７ （ｄ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１３３．８８．
実施例２２Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１０．１０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７ （ｄ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１３３．８８．
実施例２３Ａ、２３Ｂ
工程１：メチル３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－カルボキシレートの調製：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－５－メチルピリジン（３ｇ、１５．７８８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１６ｇ、１．５７９ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＤＩＥＡ（１０．２０ｇ、７８．９４０ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、一酸化炭素雰囲気（３０ａｔｍ）下で、１１０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－カルボキシレート（２．５４ｇ、９４．５４％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１７０．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３ － ８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｔ， ３Ｈ）．
工程２：（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）メタノールの調製：
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のメチル３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．９５６ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＢＨ４（４４７．３２ｍｇ、１１．８２４ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、室温で、水でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）メタノール（４００ｍｇ、９５．８８％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１４２．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５６－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｔ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３：２－（クロロメチル）－３－フルオロ－５－メチルピリジンの調製：
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）メタノール（３８７ｍｇ、２．７４２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（２０．０４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＳＯＣｌ２ （１．５ｍＬ、２０．６７７ｍｍｏｌ、７．５４当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、２－（クロロメチル）－３－フルオロ－５－メチルピリジン（６３８ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１６０．０．
工程４：３－クロロ－４－［（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ中の２－（クロロメチル）－３－フルオロ－５－メチルピリジン（４１２．５５ｍｇ、２．５８６ｍｍｏｌ、２当量）、３－クロロ－４－ヒドロキシ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（８９３．１７ｍｇ、６．４６５ｍｍｏｌ、５当量）、及び１８－クラウン－６（３４．１６ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を室温に冷却し、１０ｍＬの水に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得ると、それを分取ＨＰＬＣによって更に精製して、３－クロロ－４－［（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１４９ｍｇ、２２．１５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１０．１．
工程５：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（１４９ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例２３Ａ（６４．４ｍｇ、９９．２％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として、及び実施例２３Ｂ（５７．６ｍｇ、９９．５％、ｅｅ＝９９．８％）を白色の固体として得た。
実施例２３Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１０．１０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７ （ｄ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８（ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２６．１９０．
実施例２３Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１０．１０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７ （ｄ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２６．１９２．
実施例２４Ａ、２４Ｂ
工程１：１－（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）エタノンの調製：
Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロピリジン（２０ｇ、１１３．６４４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＬｉ（５０．００ｍＬ、１２５．００８ｍｍｏｌ、１．１当量）を窒素雰囲気下で、－７８℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－７８℃で２時間撹拌した。Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１２．８９ｇ、１２５．００８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、上記の溶液に、窒素雰囲気下で、－７８℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－７８℃で１時間撹拌した。混合物を、室温に温めた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。有機相を収集した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）エタノン（１２ｇ、４６．４９％）を赤色がかった半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２２０．０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０３ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：１－［３－フルオロ－６－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－イル］エタノンの調製：
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の１－（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）エタノン（１．２ｇ、５．５０４ｍｍｏｌ、１当量）及びＳｎ２Ｍｅ６（７．２１ｇ、２２．０１６ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．７７ｇ、１．１０１ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＡｓＰｈ３（０．３４ｇ、１．１０１ｍｍｏｌ、０．２当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、ＥＡ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、５×２００ｍＬのＫＦ（水溶液）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、１－［３－フルオロ－６－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－イル］エタノン（粗製）を得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３０４．０
工程３：１－｛６’－アセチル－５’－フルオロ－５－メチル－［２，２’－ビピリジン］－４－イル｝－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチルピリジン－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の１－［３－フルオロ－６－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－イル］エタノン（１１９０．１０ｍｇ、３．９４２ｍｍｏｌ、３当量）及び２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６００ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９２．２２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｕＩ（２５０．２２ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ、１当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で３時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－｛６’－アセチル－５’－フルオロ－５－メチル－［２，２’－ビピリジン］－４－イル｝－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチルピリジン－２－オン（５００ｍｇ、５１．６６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１５．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ － ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－［５’－フルオロ－６’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，２’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オンの調製：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１－｛６’－アセチル－５’－フルオロ－５－メチル－［２，２’－ビピリジン］－４－イル｝－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチルピリジン－２－オン（４５０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、ＭｅＭｇＢｒ（２．９１ｍＬ、８．７４０ｍｍｏｌ、１０当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、０℃でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－［５’－フルオロ－６’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，２’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オン（８０ｍｇ、２４．１９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３１．１．
工程５：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－［５’－フルオロ－６’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，２’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－［５’－フルオロ－６’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，２’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オンの調製：
ラセミ体３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－［５’－フルオロ－６’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，２’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オン（８０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－［５’－フルオロ－６’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，２’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オン（実施例２４Ａ、１８．６ｍｇ、９８．８％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として、及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－［５’－フルオロ－６’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，２’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オン（実施例２４Ｂ、１７．５ｍｇ、９９．７％、ｅｅ＝９８．６％％）を白色の固体として得た。
実施例２４Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３１．２５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１１９．９５５， －１２０．１２２， －１２０．１４８， －１２２．３１２， －１２２．３３７．
実施例２４Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３１．２５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１１９．９５４， －１２０．１１９， －１２０．１４４， －１２２．３０７， －１２２．３３２．
実施例２５、２５Ａ、２５Ｂ
工程１：３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２’－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン：
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（９６０ｍｇ、２．０２２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（５５８．７７ｍｇ、４．０４４ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン（２０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２０．２２０ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。得られた混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４５０ｍｇ、５０．１５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４４４．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：エチル２－（３－（３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパノエート：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４５０ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（２８０．２５ｍｇ、２．０２８ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、エチルα－ブロモイソブチレート（９８８．８２ｍｇ、５．０７０ｍｍｏｌ、５当量）を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは問題なかった。得られた混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（３－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパノエート（２２０ｍｇ、３８．８９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５５８．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｓ， ６Ｈ）， １．１１ （ｔ， ３Ｈ）．
工程３：３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン：
ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のエチル２－（３－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパノエート（１６０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（５４．２４ｍｇ、１．４３５ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは問題なかった。得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチし、次いで、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピラゾール－３－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１００ｍｇ、６７．５９％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１５．９．
工程４：ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン：
ラセミ体を、キラル分取ＨＰＬＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピラゾール－３－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例２５Ａ、４１．６ｍｇ、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として、及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピラゾール－３－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例２５Ｂ、４７．３ｍｇ、ｅｅ＝ ９９．９％）を白色の固体として得た。
実施例２５Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１６．１０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｔ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）．１０Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．１６， －１２０．１８， －１２２．３６， －１２２．３９．
実施例２５Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１６．１５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ － ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５２ － ５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｔ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．１６， －１２０．１８， －１２２．３７， －１２２．３９．
実施例２６Ａ、２６Ｂ
工程１：３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシイミドアミドの調製：
トルエン（１０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（２．０６ｇ、３８．４２０ｍｍｏｌ、５当量）の撹拌混合物に、ＡｌＭｅ３（１９．２１ｍＬ、３８．４２０ｍｍｏｌ、５当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１０分間撹拌し、次いで、ガスの発生がなくなるまで室温で撹拌した。上記の混合物に、トルエン中のメチル３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシレート（１ｇ、７．６８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシイミドアミド（１．１ｇ、粗製）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｄ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＩＰＡ（８ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１５０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（８７３．０８ｍｇ、６．３２０ｍｍｏｌ、２０当量）、及び３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシイミドアミド（３６０．５５ｍｇ、３．１６０ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を室温にした。得られた混合物を、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、２×１００ｍＬの水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＥＡ）によって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１５０ｍｇ、粗製）を得た。粗生成物を、逆コンビフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１１０ｍｇ、６６．２２％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２６．３．
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１当量）を、分取キラルＨＰＬＣによって単離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例２６Ａ、４０．４ｍｇ、４０．４０％）及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例２６Ｂ、３２．３ｍｇ、３２．３％）を薄いピンク色の固体として得た。［シクロブテン環中シス／トランス＝４／１］
実施例２６Ａ：ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２５．８５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２ （ｄ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｄ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１０， －１２０．１２， －１２２．２８， －１２２．３０．
実施例２６Ｂ：ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２５．８５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２ （ｄ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｄ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１１， －１２０．１３， －１２２．３２， －１２２．３４．
実施例２７Ａ、２７Ｂ
工程１：メチル４－ホルミルピリジン－２－カルボキシレートの調製：
トルエン（１３０ｍＬ）中のメチル４－ブロモピリジン－２－カルボキシレート（１０ｇ、４６．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＭＥＤＡ（１０．７６ｇ、９２．５７ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１．０４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びビス（アダマンタン－１－イル）（ブチル）ホスファン（３．３２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、０．２０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、一酸化炭素／水素（１５気圧／１５気圧）雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。得られた混合物を室温に冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－ホルミルピリジン－２－カルボキシレート（１．７０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］＋ ＝１８３．８
工程２：メチル４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキシレートの調製：
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のメチル粗製４－ホルミルピリジン－２－カルボキシレート（１．５０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＢＡＳＴ（６．０３ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、ゆっくりと氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキシレート（４８０ｍｇ、２８．２４％）を薄い黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１８８．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４ － ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３：［４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メタノールの調製：
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のメチル４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキシレート（４３０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＢＨ４（３４７ｍｇ、９．１９ｍｍｏｌ、４．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、水（１０ｍＬ）で、室温でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、［４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メタノール（３２８ｍｇ、８９．７１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１６０．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， １Ｈ）， ５．５９ （ｔ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， ２Ｈ）
工程４：２－（クロロメチル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジンの調製：
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の［４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メタノール（３２８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＳＯＣｌ２（１．５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、２－（クロロメチル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン（７００ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１７８．０．
工程５：３－クロロ－４－｛［４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メトキシ｝－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン（２０１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、３－クロロ－４－ヒドロキシ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（３９２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、５．００当量）、及び１８－クラウン－６（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を室温に冷却し、１０ｍＬの水に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得ると、それを分取ＨＰＬＣによって更に精製して、３－クロロ－４－｛［４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メトキシ｝－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１３６ｍｇ、４５．２９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２８．２．
工程６：ｒｅｌ－３－クロロ－４－｛［４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メトキシ｝－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－｛［４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メトキシ｝－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（１３６ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例２７Ａ（５６．３ｍｇ、９９．６％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として、及び実施例２７Ｂ（５３．３ｍｇ、９９．４％、ｅｅ＝９９．２％）を白色の固体として得た。
実施例２７Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２８．１０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８ （ｄ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２－７．０２ （ｔ， １Ｈ）６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１１５．０８．
実施例２７Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２８．１０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８ （ｄ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１－７．０２ （ｔ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１１５．０８．
実施例２８Ａ、２８Ｂ
工程１：３－クロロ－５－メチルピリダジンの調製：
ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）中の５－メチルピリダジン－３－オール（５．００ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で、８０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、氷で、室温でクエンチした。混合物を、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－５－メチルピリダジン（１．４ｇ、２３．９８％）を茶色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１２９．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：メチル５－メチルピリダジン－３－カルボキシレートの調製：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＤＩＥＡ（２．０１ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ、２．００当量）及び３－クロロ－５－メチルピリダジン（１．００ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．６３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、一酸化炭素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を室温に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５－メチルピリダジン－３－カルボキシレート（１．００ｇ、８４．４９％）を薄い黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１５３．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２－８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３：（５－メチルピリダジン－３－イル）メタノールの調製：
ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル５－メチルピリダジン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（６２１ｍｇ、１６．４３ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＣＨＣｌ３及びイソプロパノール（３：１）（３×１０ｍＬ）．で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（５－メチルピリダジン－３－イル）メタノール（２８０ｍｇ、６８．６４％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１２５．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ５．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４：３－（クロロメチル）－５－メチルピリダジンの調製：
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（５－メチルピリダジン－３－イル）メタノール（２８０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＳＯＣｌ２（１．５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、３－（クロロメチル）－５－メチルピリダジン（２８０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１４３．１．
工程５：３－クロロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－４－［（５－メチルピリダジン－３－イル）メトキシ］－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（２ｍＬ）３－（クロロメチル）－５－メチルピリダジン（１４７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２当量）、３－クロロ－４－ヒドロキシ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（３５７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、５．００当量）、及び１８－クラウン－６（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、で６０℃一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を室温に冷却し、１０ｍＬの水に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得ると、それを分取ＨＰＬＣによって更に精製して、３－クロロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－４－［（５－メチルピリダジン－３－イル）メトキシ］－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６０ｍｇ、２３．５４％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４９３．１．
工程６：ｒｅｌ－３－クロロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－４－［（５－メチルピリダジン－３－イル）メトキシ］－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－４－［（５－メチルピリダジン－３－イル）メトキシ］－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（６０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例２８Ａ（１９．１ｍｇ、９８．７％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として、及び実施例２８Ｂ（１８．４ｍｇ、９８．７％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として得た。
実施例２８Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４９３．２０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｄ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ），７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２８Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４９３．２５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｄ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２９Ａ、２８Ｂ
工程１：２－クロロ－５－エチルピリジン－４－アミンの調製：
トルエン（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ヨードピリジン－４－アミン（５．５０ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びボロン酸、エチル－（３．１９ｇ、４３．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１．１３ｇ、６４．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８０．３８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。反応を室温で水（１．５Ｌ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を減圧下で濃縮して、２－クロロ－５－エチルピリジン－４－アミン（１．６０ｇ、４７．２７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１５７．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｑ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， ３Ｈ）．
工程２：２’－クロロ－５’－エチル－４－ヒドロキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の２－クロロ－５－エチルピリジン－４－アミン（１．６０ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－１，３－ジオキシン－４－オン（３．７６ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。上記の混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（１．００ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、９０℃で更に２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。残留物を、ヘキサン（２００ｍＬ）を用いる粉砕によって精製して、２’－クロロ－５’－エチル－４－ヒドロキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．４ｇ、５１．７７％）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２６５．２．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８６ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｄ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ （ｔ， ３Ｈ）．
工程３：２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－エチル－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２’－クロロ－５’－エチル－４－ヒドロキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．２０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（１．１１ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、１８－クラウン－６（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。反応を、水（５０ｍＬ）で、室温でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を減圧下で濃縮して、２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－エチル－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．４０ｇ、７８．８２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３９２．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０ （ｄ，１Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．０４ （ｄ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ （ｔ， ３Ｈ）．
工程４：４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（１－エトキシエテニル）－５’－エチル－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－エチル－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．４０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（２．５８ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。反応を、水（１００ｍＬ）で、室温でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を減圧下で濃縮して、４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（１－エトキシエテニル）－５’－エチル－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．４０ｇ、９１．６６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４２８．１．
工程５：２’－アセチル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－エチル－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（１－エトキシエテニル）－５’－エチル－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．４０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を室温で水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を真空下で濃縮して、２’－アセチル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－エチル－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．１０ｇ、８４．０９％）を茶色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４００．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．０４ （ｄ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｔ， ３Ｈ）．
工程６：２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－エチル－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中の２’－アセチル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－エチル－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮＣＳ（０．３７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びジクロロ酢酸（０．０２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０６当量）を窒素雰囲気下で、室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で１．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、水（６０ｍＬ）を室温で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を真空下で濃縮して、２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－エチル－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（８００ｍｇ、７３．６５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４３４．２．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｔ， ３Ｈ）．
工程７：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－５’－エチル－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ－ＤＭＡ（４ｍＬ）に、２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－エチル－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８９．２．
工程８：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－エチル－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－５’－エチル－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、収率１００％と想定、１．００当量）の撹拌溶液に、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンイミドアミド塩酸塩（１．２７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１０．００当量）及びＫ２ＣＯ３（１．２８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１０．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を室温で水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣによって精製し、残留物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋な画分を減圧下で濃縮して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－エチル－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１０５ｍｇ、２１．６１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５２８．３．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８ （ｄ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２７（ｓ， １Ｈ）， ２．５０－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ （ｓ， ３Ｈ）．
工程９：（実施例２９Ａ、異性体１）ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’－エチル－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及び（実施例２８Ｂ、異性体２）ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’－エチル－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ混合物（１００ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離し、純粋な画分を減圧下で濃縮し、次いで、凍結乾燥させて、ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’－エチル－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例２９Ａ、異性体１、３６．２ｍｇ、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として、及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’－エチル－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例２９Ｂ、異性体２、３２．３ｍｇ、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として得た。
実施例２９Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２８．１０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８ （ｄ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２５（ｓ， １Ｈ）， ２．５０－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ （ｔ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１２， －１２０．１５， －１２２．３１， －１２２．３４．
実施例２９Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２８．１０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８ （ｄ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２５（ｓ， １Ｈ）， ２．５１－２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ （ｔ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１２， －１２０．１５， －１２２．３２， －１２２．３４．
実施例３０
工程１：エチル４－（３－メチル－４－ニトロピロール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル４－クロロピリミジン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（０．８９ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１．３１当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４９ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、５０℃で３時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、室温でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－（３－メチル－４－ニトロピロール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、６７．５５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２７８．１．
工程２：エチル４－（４－アミノ－３－メチルピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
１５ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４－（３－メチル－４－ニトロピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．３８ｇ、十分、１０重量％）を圧力タンク中で添加した。混合物を、３０気圧の水素圧力下で４０分間、室温で水素化し、反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）を用いる粉砕によって精製した。沈殿した固形分を、濾過により収集した。これにより、エチル４－（４－アミノ－３－メチルピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（０．８６ｇ、９６．４３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２４８．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｑ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， ３Ｈ）．
工程３：エチル４－［４－（４－ヒドロキシ－２－メチル－６－オキソピリジン－１－イル）－３－メチルピラゾール－１－イル］ピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル４－（４－アミノ－３－メチルピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（０．８６ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－１，３－ジオキシン－４－オン（１．６０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、２．５０当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、８０℃で３時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。上記の混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．２９ｍＬ、３５．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、８０℃で更に１時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、水（１ｍＬ）中に溶解した。残留物を、逆コンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、エチル４－［４－（４－ヒドロキシ－２－メチル－６－オキソピリジン－１－イル）－３－メチルピラゾール－１－イル］ピリミジン－２－カルボキシレート（０．８０ｇ、６４．７３％）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３５６．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７５ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．０２ （ｄ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄ， １Ｈ）， ４．４０ （ｑ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， ３Ｈ）．
工程４：エチル４－（４－｛４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチル－６－オキソピリジン－１－イル｝－３－メチルピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル４－［４－（４－ヒドロキシ－２－メチル－６－オキソピリジン－１－イル）－３－メチルピラゾール－１－イル］ピリミジン－２－カルボキシレート（０．７０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａ２ＣＯ３（０．４２ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（０．４８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び１８－クラウン－６（０．２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．４０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、室温でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－（４－｛４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチル－６－オキソピリジン－１－イル｝－３－メチルピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（０．５０ｇ、５２．６１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８３．２
工程５：エチル４－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３－メチルピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
プロパン－２－オール（２ｍＬ）中のエチル４－（４－｛４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチル－６－オキソピリジン－１－イル｝－３－メチルピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジクロロ酢酸（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）の撹拌溶液に、ＮＣＳ（０．１５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、２－プロパノール（３×１ｍＬ）で洗浄した。これにより、エチル４－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３－メチルピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（０．４５ｇ、８４．００％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１７．１
工程６：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－｛１－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－３－メチルピラゾール－４－イル｝－６－メチルピリジン－２－オンの調製：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル４－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３－メチルピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３．２ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ、１０当量、ＴＨＦ中２Ｍ）を窒素雰囲気下で、－１０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で２０分間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、室温でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆コンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－｛１－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－３－メチルピラゾール－４－イル｝－６－メチルピリジン－２－オン（７７ｍｇ、２４．０８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５０３．０５．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｄ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１９， －１２０．２１， －１２２．４２， －１２２．４４．
実施例３１Ａ、３１Ｂ
工程１：２’－ブロモ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（７．００ｇ、２３．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＰＭＢＣｌ（１１．１４ｇ、７１．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１３．１１ｇ、９４．８７２ｍｍｏｌ、４．００当量）、及び１８－クラウン－６（３１０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を、６０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。反応混合物をＥＡ（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配した。有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’－ブロモ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５．５ｇ、５５．８４％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４１５．０／４１７．０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．９３ （ｄ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６（ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＩＰＡ（２０ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５．５０ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（１．９５ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌混合物に、２，２－ジクロロ酢酸（１００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、０．０６当量）を室温で添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。沈殿した固形分を、濾過によって収集して、２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３ｇ、５０．３７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４５１．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３：３－クロロ－２’－（２－シクロプロピルアセチル）－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
トルエン（５０ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．５０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（３．３４ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ、２当量、ＴＨＦ中２Ｍ）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。上記の混合物に、２－シクロプロピル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（２２．３９ｇ、１６．６８ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で５分間にわたって滴下で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）を室温で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－２’－（２－シクロプロピルアセチル）－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５２０ｍｇ、３４．４２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４５３．２．
工程４／５：３－クロロ－２’－［５－シクロプロピル－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ－ＤＭＡ（４ｍＬ）中の３－クロロ－２’－（２－シクロプロピルアセチル）－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、３－クロロ－２’－［（２Ｚ）－２－シクロプロピル－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５５０ｍｇ、粗製）を得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。
上記の粗製物（収率１００％と想定、１．００当量）を、ＩＰＡ（３ｍＬ）中に再度溶解し、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンイミドアミド塩酸塩（１．１１ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ、１０．００当量）及びＫ２ＣＯ３（１．５０ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－２’－［５－シクロプロピル－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２７０ｍｇ、４５．５９％）を薄い黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４７．２．
工程６：３－クロロ－２’－［５－シクロプロピル－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－クロロ－２’－［５－シクロプロピル－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン（１０ｍＬ）を用いる粉砕によって精製して、３－クロロ－２’－［５－シクロプロピル－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１８０ｍｇ、８５．４３％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４２７．２．
工程７：３－クロロ－２’－［５－シクロプロピル－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－クロロ－２’－［５－シクロプロピル－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１７５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（７４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌混合物に、１８－クラウン－６（５．４２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＫ２ＣＯ３（１６９．９６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で一晩撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－２’－［５－シクロプロピル－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４５ｍｇ、１９．８２％）を薄い黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５５４．１．
工程８：（実施例３１Ａ、異性体１）ｒｅｌ－３－クロロ－２’－（５－シクロプロピル－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－２’－（５－シクロプロピル－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－２’－［５－シクロプロピル－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ラセミ体， ４０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例３１Ａ（１１．１ｍｇ、ｅｅ＝９８．５％）を薄い黄色の固体として、及び実施例３１Ｂ（１１．１ｍｇ、ｅｅ＝９９．６％）を薄い黄色の固体として得た。
実施例３１Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５５４．３０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔｄ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ － ０．７５ （ｍ， ２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４， －１２０．１６， －１２２．３３， －１２２．３５．
実施例３１Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５５４．１０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ － ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４， －１２０．１６， －１２２．３４， －１２２．３６．
実施例３２Ａ、３２Ｂ、３２Ｃ、３２Ｄ
工程１：２－（トリメチルスタンニル）－５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オンの調製：
ジオキサン（８ｍＬ）中の２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オン（２５０ｍｇ、１．４９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＡｓＰｈ３（９１ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＳｎ２Ｍｅ６（４８８ｍｇ、１．４９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２９８．０．
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－｛７－オキソ－５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル｝－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３２８ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ、０．６当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＣｕＩ（２２８ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ、１当量）を室温で、前の工程で反応溶液に添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温にした。得られた混合物を、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、３×１５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、逆コンビフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－｛７－オキソ－５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル｝－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１１０ｍｇ、２つの工程で１８．０２％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５０８．８．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛７－ヒドロキシ－７－メチル－５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－｛７－オキソ－５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル｝－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．３１ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ、１０．００当量、ＴＨＦ中３Ｍ）を窒素雰囲気下で、－１０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－１０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）を－１０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛７－ヒドロキシ－７－メチル－５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２２０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２５．２．
工程４：ｒｅｌ－（Ｒ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－（Ｒ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－（Ｒ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－（Ｒ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（７－ヒドロキシ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛７－ヒドロキシ－７－メチル－５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２２０ｍｇ、粗製）を、分取ＨＰＬＣによって単離して、２つの画分を得た。第１のピーク（５０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例３２Ａ（１７．８ｍｇ、純度９５．７％、ｅｅ＝１００％）及び実施例３２Ｂ（１７．３ｍｇ、純度９５．０％、ｅｅ＝９７．１７％）を白色の固体として得た。第２のピーク（６０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例３２Ｃ（２２．８ｍｇ、純度９７．８％、ｅｅ＝９８．６７％）及び実施例３２Ｄ（２３．５ｍｇ、純度９７．３％、ｅｅ＝９６．４６％）を白色の固体として得た。
実施例３２Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２５．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１５， －１２２．３１， －１２２．３３．
実施例３２Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２５．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ － ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１２， －１２０．１４， －１２２．２８， －１２２．３０．
実施例３２Ｃ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２５．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４， －１２０．１６， －１２２．３３， －１２２．３５．
実施例３２Ｄ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２５．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４， －１２０．１６， －１２２．３３， －１２２．３５．
実施例３３Ａ、３３Ｂ
工程１：２－メチルチオフェン－３－アミンの調製：
１，４－ジオキサン中のＬＡＨ（１４．４９ｇ、３８１．７０ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中のメチル３－アミノチオフェン－２－カルボキシレート（３０．００ｇ、１９０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下で、９５℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９５℃で１．５時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは問題なかった。混合物を、０℃に冷却させた。上記の混合物に、水（１４．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（４３．５ｍＬ）、及び水（１４．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２－メチルチオフェン－３－アミン（１９．００ｇ、８７．９６％）を黒色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１１４．０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．９４ （ｄ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， １Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：Ｎ－（２－メチルチオフェン－３－イル）アセトアミドの調製：
トルエン中の２－メチルチオフェン－３－アミン（１０．００ｇ、８８．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣＨ３ＣＯＯＫ（１１．２７ｇ、１１４．８６ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌溶液に、Ａｃ２Ｏ（１０．８６ｍＬ、１１４．８６ｍｍｏｌ、１．３０当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－メチルチオフェン－３－イル）アセトアミド（１１．８０ｇ、８６．０４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１５６．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３：Ｎ－（５－ブロモ－２－メチルチオフェン－３－イル）アセトアミドの調製：
空気雰囲気下、室温のアセトニトリル中のＮ－（２－メチルチオフェン－３－イル）アセトアミド（１１．８０ｇ、７６．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１３．５３ｇ、７６．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を、ブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（５－ブロモ－２－メチルチオフェン－３－イル）アセトアミド（１６．００ｇ、８９．９０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３３．９．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４：Ｎ－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－３－イル］アセトアミドの調製：
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のＮ－（５－ブロモ－２－メチルチオフェン－３－イル）アセトアミド（１０．００ｇ、４２．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１４．１０ｇ、５５．５３ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＫ（１２．５８ｇ、１２８．１４ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、濾過し、濾過ケーキを１，４－ジオキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－３－イル］アセトアミド（１１．００ｇ、粗製）を黒色の固体として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２８２．２．
工程５：エチル４－（４－アセトアミド－５－メチルチオフェン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）中のＮ－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－３－イル］アセトアミド（９．００ｇ、３２．００ｍｍｏｌ、収率１００％と想定、１．００当量）及びエチル４－クロロピリミジン－２－カルボキシレート（７．７６ｇ、４１．６１ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．２７ｇ、９６．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．６１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を、ブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－（４－アセトアミド－５－メチルチオフェン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（４．７０ｇ、４８．０９％）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３０６．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ４．４４－４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８－１．３１ （ｍ， ３Ｈ）．
工程６：メチル４－（４－アミノ－５－メチルチオフェン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
窒素雰囲気下で、室温のＭｅＯＨ（１０ｍＬ、ＭｅＯＨ中４Ｍ）中のエチル４－（４－アセトアミド－５－メチルチオフェン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（４．７０ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）ＨＣｌ（ｇ）の撹拌溶液に。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－（４－アミノ－５－メチルチオフェン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（２．７０ｇ、７０．３７％）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２５０．０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）．
工程７：メチル４－［４－（４－ヒドロキシ－２－メチル－６－オキソピリジン－１－イル）－５－メチルチオフェン－２－イル］ピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
窒素雰囲気下で、室温の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のメチル４－（４－アミノ－５－メチルチオフェン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（１．７０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－１，３－ジオキシン－４－オン（１．６３ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌溶液に。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。上記の混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．６７ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で、１分間にわたって滴下で添加した。得られた混合物を、９０℃で更に１時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いる粉砕によって精製した。沈殿した固体を、濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（５×６ｍＬ）で洗浄して、メチル４－［４－（４－ヒドロキシ－２－メチル－６－オキソピリジン－１－イル）－５－メチルチオフェン－２－イル］ピリミジン－２－カルボキシレート（２．００ｇ、８２．０６％）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３５８．０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）．
工程８：メチル４－（４－｛４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチル－６－オキソピリジン－１－イル｝－５－メチルチオフェン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル４－［４－（４－ヒドロキシ－２－メチル－６－オキソピリジン－１－イル）－５－メチルチオフェン－２－イル］ピリミジン－２－カルボキシレート（１．２０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（６００．４２ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌溶液に、１８－クラウン－６（９０．１２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ２ＣＯ３（２．３２ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ、５．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で３時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－（４－｛４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチル－６－オキソピリジン－１－イル｝－５－メチルチオフェン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（９００ｍｇ、５５．３２％）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８５．０．
工程９：メチル４－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－５－メチルチオフェン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
ＩＰＡ（４ｍＬ）中のメチル４－（４－｛４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチル－６－オキソピリジン－１－イル｝－５－メチルチオフェン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（３２２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌溶液に、２，２－ジクロロ酢酸（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で、室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で１時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、ブライン（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、逆コンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－５－メチルチオフェン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（４２０ｍｇ、４３．５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１９．０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４ （ｄ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ６．７７ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）．
工程１０：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－｛５－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチルチオフェン－３－イル｝－６－メチルピリジン－２－オンの調製：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル４－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－５－メチルチオフェン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３．６６ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ、１０．００当量、ＴＨＦ中２Ｍ）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆コンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗製３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－｛５－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチルチオフェン－３－イル｝－６－メチルピリジン－２－オン（１５４ｍｇ、粗製）を薄い黄色の固体として得た。粗生成物（１５４ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－｛５－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチルチオフェン－３－イル｝－６－メチルピリジン－２－オン（１００ｍｇ、２６．３１％）を薄い黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１９．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０ （ｄ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）．
工程１１：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－｛５－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチルチオフェン－３－イル｝－６－メチルピリジン－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－｛５－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチルチオフェン－３－イル｝－６－メチルピリジン－２－オンの調製：
ラセミ混合物（１００．００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－｛５－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチルチオフェン－３－イル｝－６－メチルピリジン－２－オン（実施例３３Ａ、異性体１、２６．２０ｍｇ、ｅｅ＝１００％）を薄い黄色の固体として、及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－｛５－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチルチオフェン－３－イル｝－６－メチルピリジン－２－オン（実施例３３Ｂ、異性体２、３３．５０ｍｇ、ｅｅ＝９９．７０％）を白色の固体として得た。
実施例３３Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５－８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１７， －１２０．２０， －１２２．４０， －１２２．４３．
実施例３３Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１７， －１２０．２０， －１２２．４０， －１２２．４３．
実施例３４Ａ、３４Ｂ、３４Ｃ、３４Ｄ
工程１：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（６－エテニルピリジン－２－イル）－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（３．５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７０ｍＬ）中の２’－（６－ブロモピリジン－２－イル）－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び２－エテニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、逆相コンビフラッシュによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（６－エテニルピリジン－２－イル）－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１８０ｍｇ、９０．４５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８１．０．
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びｔ－ＢｕＯＨ（０．６６ｍＬ）中のＮＭＯ（８８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）及び３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（６－エテニルピリジン－２－イル）－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．５０当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和チオ硫酸ナトリウム（水溶液）（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（８０ｍｇ、４１．５０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１５．１．
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１２０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、２つのピークを得た。第１のピークを、分取キラルＳＦＣによって分離して、実施例３４Ａ（１０．２ｍｇ、ｅｅ＝９９．３２％）及び実施例３４Ｂ（８．３ｍｇ、ｅｅ＝９６．９２％）を白色の固体として得た。第２のピークを、分取キラルＳＦＣによって分離して、実施例３４Ｃ（１６ｍｇ、ｅｅ＝１００％）及び実施例３４Ｄ（１０．６ｍｇ、ｅｅ＝９８．１８％）を白色の固体として得た。
実施例３４Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１５．０５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．９４ （ｔ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｄ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１５， －１２２．３４， －１２２．３６．
実施例３４Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１５．１０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．９４ （ｔ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｄ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１５， －１２２．３４， －１２２．３６．
実施例３４Ｃ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１５．１０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｄ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１５， －１２２．３４， －１２２．３６．
実施例３４Ｄ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１５．０５．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｄ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１５， －１２２．３４， －１２２．３６．
実施例３５Ａ、３５Ｂ、３５Ｃ、３５Ｄ
工程１：２－シクロプロピル－２－ヒドロキシアセトアミドの調製：
アセトン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のエチル２－シクロプロピル－２－ヒドロキシアセテート（１．２０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＭｎＯ２（１．４５ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応を、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．２）によってモニタリングした。得られた混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２－シクロプロピル－２－ヒドロキシアセトアミド（１．００ｇ、粗製）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２４ － ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － ０．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．４３ － ０．２３ （ｍ， ４Ｈ）．
工程２及び３：２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエタンイミドアミド塩酸塩の調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－シクロプロピル－２－ヒドロキシアセトアミド（８００ｍｇ、６．９４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、テトラフルオロボラヌイド； トリエチルオキシダニウム（１７１６ｍｇ、９．０３４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を、窒素雰囲気下で、０℃で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、粗製エチル２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエタンイミダートを得た。上記の残留物を、メタノール（２０ｍＬ）中に溶解した。上記の混合物に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ３（ｇ）を０℃で５分間にわたって添加した。得られた混合物を、室温で更に１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ（２０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を濾過し、濾液に、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を０℃で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で２時間撹拌した。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。これにより、２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエタンイミドアミド塩酸塩（４００ｍｇ、３８．３５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２１ － ８．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６９ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， １Ｈ）， １．２１ － １．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．６８ － ０．５２ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４ － ０．２５ （ｍ， ３Ｈ）．
工程４：３－クロロ－２’－｛２－［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］ピリミジン－４－イル｝－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＩＰＡ中の２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエタンイミドアミド塩酸塩（２８５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３．００当量）、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＫ２ＣＯ３（８７３ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１０．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を室温に冷却し、１０ｍＬの水に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得ると、それを分取ＨＰＬＣによって更に精製し、３－クロロ－２’－｛２－［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］ピリミジン－４－イル｝－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１９０ｍｇ、５６．１６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２６．０．
工程５：ｒｅｌ－３－クロロ－２’－｛２－［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］ピリミジン－４－イル｝－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例３５Ａ及びＢ及びＣ及びＤ）の調製：
ラセミ体（１９０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例３５Ａ及びＢの混合物（９０ｍｇ）を白色の固体として、並びに実施例３５Ｃ及びＤの混合物（８５ｍｇ）を白色の固体として得た。
第１のラセミ体（９０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例３５Ａ（３３．４ｍｇ、９９．２％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として、及び実施例３５Ｂ（３０．３ｍｇ、９９．７％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として得た。
第２のラセミ体（８５ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例３５Ｃ（２６．７ｍｇ、９９．８％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として、及び実施例３５Ｄ（２３．８ｍｇ、９９．４％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として得た。
実施例３５Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２６．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７ （ｄ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｄ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ － ０．３７ （ｍ， ４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４， －１２０．１７， －１２２．３２， －１２２．３５．
実施例３５Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２６．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７ （ｄ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｄ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ － １．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９ － ０．３４ （ｍ， ４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４， －１２０．１６， －１２２．３２， －１２２．３４．
実施例３５Ｃ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２６．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７ （ｄ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｄ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９ － ０．３６ （ｍ， ４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４， －１２０．１６， －１２２．３２， －１２２．３４．
実施例３５Ｄ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２６．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７ （ｄ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｄ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６ － ０．３８ （ｍ， ４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４， －１２０．１７， －１２２．３２， －１２２．３５．
実施例３６Ａ、３６Ｂ、３６Ｃ、３６Ｄ
工程１：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－［６－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－２－イル］－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の２’－（６－ブロモピリジン－２－イル）－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１４２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、ＣｓＦ（１７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）に、室温で注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－［６－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－２－イル］－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２００ｍｇ、７１．９４％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４９５．２
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（３ｍＬ）及びｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－［６－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－２－イル］－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量，）及びＮＭＯ（５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．５０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を、濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（２×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆コンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１２０ｍｇ、５６．３４％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２９．１０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｄ， １Ｈ）， ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１２， －１２０．１４， －１２２．３３， －１２２．３５．
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１２０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例３６Ａ（１１．６ｍｇ、ｅｅ＝１００％）、実施例３６Ｂ（１３．１ｍｇ、ｅｅ＝９９．３４％）、並びに実施例３６Ｃ及びＤの混合物（５６．０ｍｇ）を白色の固体として得た。実施例３６Ｃ及びＤの混合物（５６．０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって更に分離して、実施例３６Ｃ（１０．４ｍｇ、ｅｅ＝１００％）、及び実施例３６Ｄ（１１．５ｍｇ、ｅｅ＝９９．７８％）を白色の固体として得た。
実施例３６Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２９．０５．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｄ， １Ｈ）， ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１１， －１２０．１４， －１２２．３０， －１２２．３３．
実施例３６Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２９．０５．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｄ， １Ｈ）， ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１１， －１２０．１４， －１２２．３１， －１２２．３３．
実施例３６Ｃ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２９．１０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．０４， －１２０．０６， －１２２．１３， －１２２．１６．
実施例３６Ｄ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２９．１０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．０９， －１２０．１１， －１２２．２６， －１２２．２８．
実施例３７Ａ、３７Ｂ
工程１：メチル（４Ｚ）－５－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソペンタ－４－エノ江エートの調製：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２，２－ジメチル－３－オキソブタノエート（４ｇ、２７．７４５ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＦ－ＤＭＡ（２５ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２００．１．
工程２：メチル２－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエートの調製：
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル（４Ｚ）－５－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソペンタ－４－エノエート（１．５０ｇ、粗製）及びヒドラジン（１０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、逆コンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、メチル２－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（５００ｍｇ、１０．８６％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１６９．２．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６０ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０ － ６．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４ （ｓ， ６Ｈ）．
工程３：メチル２－（１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロパノエートの調製：
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中のメチル２－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（２２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣｕＩ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１８５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．４０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、８０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－（１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロパノエート（３５０ｍｇ、７３．４６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４４．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４７ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３ － ６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５ － ５．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のメチル２－（１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロパノエート（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（６２５ｍｇ、１６．５６ｍｍｏｌ、３０．００当量）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１００ｍｇ、３５．１４％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１６．３．
工程５：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（８０ｍｇ）を、分取キラルＳＦＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例３７Ａ、２８．６ｍｇ、ｅｅ＝９７．８２％）を白色の固体として、及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例３７Ｂ、２２．８ｍｇ、ｅｅ＝９８．４４％）を白色の固体として得た。
実施例３７Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１６．０５．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６７ － ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ － ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ － ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｔ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４８， －１２０．１７３， －１２２．３４３， －１２２．３６９．
実施例３７Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１６．０５．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９ － ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ － ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ － ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｔ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．１４５， －１２０．１７０， －１２２．３４０， －１２２．３６５．
実施例３８Ａ、３８Ｂ
工程１：メチル４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピリジン－２－カルボキシレートの調製：
ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボキシレート（５７６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、ＣｓＦ（３３２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、１００℃で更に２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピリジン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、７１．２３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１３．１．
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピリジン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２．６０ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ、１０．００当量、ＴＨＦ中３Ｍ）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１００ｍｇ、２５．００％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１２．９．
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１４０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例３８Ａ（４１．３ｍｇ、ｅｅ＝１００％）及び実施例３８Ｂ（４３．８ｍｇ、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として得た。
実施例３８Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１３．１０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ － ８．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４， －１２０．１６， －１２２．３３， －１２２．３６．
実施例３８Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１３．１０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ － ８．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｔ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４， －１２０．１６， －１２２．３３， －１２２．３６．
実施例３９Ａ、３９Ｂ
工程１：４－ヒドロキシオキサン－４－カルボキサミドの調製：
ＭｅＯＨ中のＮＨ３（ｇ）（３０ｍＬ、４Ｍ）中のメチル４－ヒドロキシオキサン－４－カルボキシレート（３ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、真空下で濃縮して、４－ヒドロキシオキサン－４－カルボキサミド（２．７０ｇ、９９．３１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１５ （ｄ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２：４－ヒドロキシオキサン－４－カルボキシイミドアミド塩酸塩の調製：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４－ヒドロキシオキサン－４－カルボキサミド（２．７０ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、テトラフルオロボラヌイド； トリエチルオキシダニウム（５．３０ｇ、２７．９０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素雰囲気下で、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解した。上記の溶液に、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（ｇ）（３０ｍＬ、４Ｍ）を０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を室温で更に３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解した。上記の溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（ガス）（１０ｍＬ、７Ｍ）を０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、室温で更に３０分間撹拌した。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを真空下で濃縮して、４－ヒドロキシオキサン－４－カルボキシイミドアミド塩酸塩（３３０ｍｇ、９．８２％）を白色の固体として得た。
工程３：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（４－ヒドロキシオキサン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＩＰＡ（５ｍＬ）中の４－ヒドロキシオキサン－４－カルボキシイミドアミド塩酸塩（３８０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（５８０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１０．００当量）、及び３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＥＡ０．１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（４－ヒドロキシオキサン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２００ｍｇ、粗製）を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（４－ヒドロキシオキサン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１５０ｍｇ、６４．０６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５５６．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）．
工程４：ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（４－ヒドロキシオキサン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１５０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって単離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例３９Ａ、異性体１、３７．２ｍｇ、ｅｅ＝９９．５８％）及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例３９Ｂ、異性体２、３５．３ｍｇ、ｅｅ＝９９．６３％）を白色の固体として得た。
実施例３９Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５５５．８５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０１ （ｄ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１５， －１２２．３１， －１２２．３２．
実施例３９Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５５５．９０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０１ （ｄ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１５， －１２２．３０， －１２２．３２．
実施例４０Ａ、４０Ｂ
工程１：２－クロロ－５－シクロプロピルピリジン－４－アミンの調製：
トルエン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の２－クロロ－５－ヨードピリジン－４－アミン（５．００ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（１．６９ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。反応を、水（５０ｍＬ）を室温で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を真空下で濃縮して、２－クロロ－５－シクロプロピルピリジン－４－アミン（２．５０ｇ、７５．４５％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６７－１．４３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ － ０．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４ － ０．４３ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２：２’－クロロ－５’－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
窒素雰囲気下で、室温の１，４－ジオキサン（７２ｍＬ）中の２－クロロ－５－シクロプロピルピリジン－４－アミン（２．４０ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－１，３－ジオキシン－４－オン（５．２４ｇ、２８．４６ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。上記の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（１．４０ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、９０℃で更に１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温にさせ、次いで、濃縮して溶媒を除去し、続いて、水（２０ｍＬ）を添加した。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄して、２’－クロロ－５’－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．８０ｇ、７１．０９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２７７．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８４ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．０４－５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６６－５．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１－１．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．００ － ０．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７３ － ０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
工程３：２’－クロロ－５’－シクロプロピル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２’－クロロ－５’－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．９０ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（３．４３ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．７９ｇ、４１．９２ｍｍｏｌ、４．００当量）及び１８－クラウン－６（２７７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。反応を室温で水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を真空下で濃縮して、２’－クロロ－５’－シクロプロピル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３．００ｇ、７０．８９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４０４．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６２－８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３－８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１９－６．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８－６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９－５．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８－１．３４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ － ０．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ － ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ － ０．６０ （ｍ， １Ｈ）．
工程４：５’－シクロプロピル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（１－エトキシエテニル）－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の２’－クロロ－５’－シクロプロピル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３．００ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（５．３７ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（２６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、５’－シクロプロピル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（１－エトキシエテニル）－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．８０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
工程５：２’－アセチル－５’－シクロプロピル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５’－シクロプロピル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（１－エトキシエテニル）－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．８０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を室温で水（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を真空下で濃縮して、２’－アセチル－５’－シクロプロピル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．４０ｇ、４５．８１％、２つの工程）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４１２．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６３－８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２－８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８－６．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８－６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６－１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ － ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８ － ０．７６ （ｍ， １Ｈ）．
工程６：２ ’－アセチル－３－クロロ－５’－シクロプロピル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２’－アセチル－５’－シクロプロピル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．２０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（５０６ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌溶液に、２，２－ジクロロ酢酸（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を室温で水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を真空下で濃縮して、２’－アセチル－３－クロロ－５’－シクロプロピル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（７００ｍｇ、５３．８３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４４６．０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６－８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６－８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．１５－１．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．０４－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１－０．７５ （ｍ， １Ｈ）．
工程７：３－クロロ－５’－シクロプロピル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
窒素雰囲気下で、室温のＤＭＦ－ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の２’－アセチル－３－クロロ－５’－シクロプロピル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、３－クロロ－５’－シクロプロピル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４４０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。粗生成物の混合物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５０１．２．
工程８：３－クロロ－５’－シクロプロピル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－クロロ－５’－シクロプロピル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンイミドアミド塩酸塩（６０８ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、０℃で水（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣによって精製し、純粋な画分を真空下で濃縮して、３－クロロ－５’－シクロプロピル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１２０ｍｇ、２つの工程で１４．５７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４０．１．
工程９：ｒｅｌ－３－クロロ－５’－シクロプロピル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－５’－シクロプロピル－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－６－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（１００ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例４０Ａ（３０．９ｍｇ、純度９８．２％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として、及び実施例４０Ｂ（３７．７ｍｇ、純度９６．９％、ｅｅ＝９９．４８％）を白色の固体として得た。
実施例４０Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４０．１０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．００－８．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６３ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６（ｓ，１Ｈ）８．２５－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５－８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２－５．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６－１．５０ （ｍ， ７Ｈ）， １．１４－１．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．０３－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７－０．７８ （ｍ， １Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１１， －１２０．１３， －１２２．２９， －１２２．３１．
実施例４０Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３９．８５．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９９－８．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３－８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３－８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５－８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．５４－５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７－１．５０ （ｍ， ７Ｈ）， １．１７－１．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ － ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８－０．７７ （ｍ， １Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１０， －１２０．１２， －１２２．２７， －１２２．２９．
実施例４１Ａ、４１Ｂ
工程１：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＳｎ２Ｍｅ６（１．５９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌混合物に、ＡｓＰｈ３（１８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．５０当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、５×２０ｍＬの飽和ＫＦ水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（７００ｍｇ、粗製）を茶色の半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４１．９．
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（７００ｍｇ、収率１００％と想定、０．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（８２７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．３０当量）及びＣｕＩ（１７６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物（２００ｍｇ）を得ると、それを分取ＨＰＬＣによって更に精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６０ｍｇ、２つの工程で１２．３３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２６．２．
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例４１Ａ（２１．６ｍｇ、ｅｅ＝１００％）を灰色がかった白色の固体として、及び実施例４１Ｂ（２０．７ｍｇ、ｅｅ＝１００％）を灰色がかった白色の固体として得た。
実施例４１Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２６．２０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２ （ｄ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ － ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１５， －１２２．３０， －１２２．３２．
実施例４１Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２６．１５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２ （ｄ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ － ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．５４（ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１５， －１２２．３１， －１２２．３３．
工程４：１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）シクロブタン－１－オールの調製：
トルエン（５０ｍＬ）中の２－ヨード－４－メトキシピリミジン（８．００ｇ、３３．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（３．８３ｇ、３７．２９ｍｍｏｌ、１．１０当量、ＴＨＦ中２Ｍ）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で３０分間撹拌した。上記の混合物に、トルエン（２ｍＬ）中のシクロブタノン（３．０９ｇ、４４．０７ｍｍｏｌ、１．３０当量）を０℃で、２分間にわたって滴下で添加した。得られた混合物を、室温で更に１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、０℃でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）シクロブタン－１－オール（２．１０ｇ、３４．３８％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１８３．０．
工程５：２－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン－４－オールの調製：
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）シクロブタン－１－オール（２．１０ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＭＳＩ（９．３３ｇ、４６．６１ｍｍｏｌ、４．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥＡ（３／１）（３×２０ｍＬ）を用いる粉砕によって精製して、２－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン－４－オール（１．３３ｇ、６８．６８％）を薄い黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１６７．１．
工程６：２－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン－４－オール（１ｇ、６．０１８ｍｍｏｌ、１当量）及びピリジン（１．４３ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌混合物に、Ｔｆ２Ｏ（３．４０ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で５分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（９００ｍｇ、５０．１５％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２９９．１．
実施例４２Ａ、４２Ｂ
工程１：メチル２－メチル－５－（トリメチルスタンニル）－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレートの調製：
１，４－ジオキサン中のメチル５－ブロモ－２－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＳｎ２Ｍｅ６（２．９８ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４７８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、０．３０当量）及びＡｓＰｈ３（２０８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、０．３０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。残留物を、ＫＦ（５×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３０６．１．
工程２：メチル５－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－２－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレートの調製：
ジオキサン（４０ｍＬ）中のメチル２－メチル－５－（トリメチルスタンニル）－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、０．６０当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＣｕＩ（３１３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－２－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、１１．７６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１７．２
工程３：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル５－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－２－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．９３ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１００ｍｇ、３３．３３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１７．４．
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５５ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例４２Ａ（２６．２ｍｇ、純度９９．０％、ｅｅ＝１００％）及び実施例４２Ｂ（２６．０ｍｇ、純度９９．４％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として得た。
実施例４２Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１７．１０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０－８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６－８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．１４， －１２０．１６， －１２２．３３， －１２２．３６．
実施例４２Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１７．１０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１６， －１２２．３２， －１２２．３５．
実施例４３Ａ、４３Ｂ
工程１：Ｎ－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝－Ｎ－メチルグアニジンの調製：
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のピラゾール－１－カルボキシイミドアミド（１．００ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝（メチル）アミン（１．７２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＥＡ（２．７６ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で一晩撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３２．１．
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛２－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＩＰＡ（１５ｍＬ）中のＮ－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝－Ｎ－メチルグアニジン（６８２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、２．００当量）及び３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（７００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０３７ｍｇ、１４．７４ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛２－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２３０ｍｇ、２９．５０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２９．２．
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛２－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例４３Ａ）及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛２－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例４３Ｂ）の調製：
ラセミ体３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛２－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２３０ｍｇ）を、分取キラルＳＦＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛２－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例４３Ａ、９０．１ｍｇ、ｅｅ＝１００．００％）を白色の固体として、及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛２－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例４３Ｂ、８３．３ｍｇ、ｅｅ＝９９．５８％）を白色の固体として得た。
実施例４３Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２９．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ － ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０３ － ４．３７ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１０９， －１２０．１３４， －１２２．２９６， －１２２．３２２．
実施例４３Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２９．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．１０４， －１２０．１３０， －１２２．２８７， －１２２．３１２．
実施例４４Ａ、４４Ｂ
工程１：メチル１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレートの調製：
１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（５５２ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、ＣｕＩ（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（６０５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＮ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１２４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、０．４０当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、部屋雰囲気に冷却させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレート（１．００ｇ、９０．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５０２．１．
工程２：１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボン酸の調製：
ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中のメチル１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレート（１．００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（４７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、粗生成物（Ｌｉ塩）１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボン酸（０．９０ｇ、９２．５０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８８．０．
工程３：１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－Ｎ－シクロプロピルピラゾール－３－カルボキサミドの調製：
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボン酸（９００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２．１０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＩＥＡ（１．１９ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を、１５分間撹拌し、次いで、アミノシクロプロパン（１０５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、得られた混合物を、８０℃で更に２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を室温で水（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×３００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－Ｎ－シクロプロピルピラゾール－３－カルボキサミド（２５０ｍｇ、２５．７０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２７．１．
工程４：ｒｅｌ－１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－Ｎ－シクロプロピルピラゾール－３－カルボキサミド及びｒｅｌ－１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－Ｎ－シクロプロピルピラゾール－３－カルボキサミドの調製：
１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－Ｎ－シクロプロピルピラゾール－３－カルボキサミド（２００ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例４４Ａ（８８．０ｍｇ、ｅｅ＝１００．０％）及び実施例４４Ｂ（６９．６ｍｇ、ｅｅ＝１００．０％）を白色の固体として得た。
実施例４４Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２７．０５．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．６５ － ８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７５ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４－０．５６ （ｍ， ２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１７， －１２０．２０， －１２２．３５， －１２２．３７．
実施例４４Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２７．０５．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．６５ － ８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６－８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７５ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４－０．５６ （ｍ， ２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１７， －１２０．２０， －１２２．３４， －１２２．３７．
実施例４５Ａ、４５Ｂ
工程１：５’－ブロモ－４－ヒドロキシ－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－アミン（１０．００ｇ、５３．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－１，３－ジオキシン－４－オン（１９．７０ｇ、１０６．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。上記の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（３．９９ｍＬ、７４．８５ｍｍｏｌ、１．４０当量）を０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で更に２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温にした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、水（５０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に溶解した。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄して、５’－ブロモ－４－ヒドロキシ－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（１５．００ｇ、９５．０６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２９４．９．
工程２：５’－ブロモ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５’－ブロモ－４－ヒドロキシ－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（５．４０ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（５．９８ｇ、３６．５９ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．００ｇ、７３．１８ｍｍｏｌ、４．００当量）及び１８－クラウン－６（１．４５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、０．３０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温にした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、室温でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５’－ブロモ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（４．３０ｇ、５５．６６％）を薄い黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４２２．０．
工程３：５’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オンを得るための２－プロパノール（３×３ｍＬ）の調製：
ＩＰＡ（２５ｍＬ）中の５’－ブロモ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（４．９０ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（１．５５ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、２，２－ジクロロ酢酸（０．４５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、０．３０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、２－プロパノール（３×３ｍＬ）で洗浄して、５’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（３．００ｇ、５６．６１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４５７．９．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３ （ｄ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４：５’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中の５’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（２．４０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（３．８０ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．７４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．２０当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃で一晩撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。上記の混合物に、ＨＣｌ（２ｍＬ）を、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を室温で更に１時間撹拌した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ９に塩基性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（１．８０ｇ、８１．５９％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４２０．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０９ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）．
工程５：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－［（２Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オンの調製：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（１．８０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ－ＤＭＡ（３０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、真空下で濃縮して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－［（２Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（粗製）を黄色の固体として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４７５．０．
工程６：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オンの調製：
２－プロパノール（２０ｍｌ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－［（２Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（１．００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、６．００当量）の撹拌混合物に、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンイミドアミド（１．０８ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ、５．００当量）を空気雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、次いで、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（７５０ｍｇ、６９．３０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１４．４．
工程７：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ混合物（７５０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって単離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（実施例４５Ａ：２６０．７ｍｇ、ｅｅ＝１００％）を黄色の固体として、及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（実施例４５Ｂ：２８６．４ｍｇ、ｅｅ＝１００％）を黄色の固体として得た。
実施例４５Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１４．００．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ５．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．１４， －１２０．１６， －１２２．３４， －１２２．３６．
実施例４５Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１４．２０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ５．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．１４， －１２０．１６， －１２２．３４， －１２２．３６．
実施例４６Ａ、４６Ｂ
工程１：２－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オールの調製：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセテート（１．５０ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒ（２２．７０ｍＬ、６８．１１ｍｍｏｌ、７．００当量）を窒素雰囲気下で、－５℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、室温でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（７×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オール（６００ｍｇ、４３．９９％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１４１．３．
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（７ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オール（２３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３１１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（４１７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＫ２ＣＯ３（３０２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、室温でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、８８．５１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１６．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｔ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ、１当量）を、分取ＨＰＬＣによって単離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例４６Ａ）（２０８．１ｍｇ、純度９７．７％、ｅｅ＝１００％）及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例４６Ｂ）（２４３．４ｍｇ、純度９６．９％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として得た。
実施例４６Ａ：ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１６．０５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｔ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１５， －１２０．１７， －１２２．３５， －１２２．３７．
実施例４６Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１６．００．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｔ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１５， －１２０．１６， －１２２．３５， －１２２．３７．
実施例４７Ａ、４７Ｂ
工程１：メチル１－｛３－クロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレートの調製：
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（６７３ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１２２９ｍｇ、８．８９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２５３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、０．４０当量）の混合物に、ＣｕＩ（１６９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．２０当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。反応を水（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル１－｛３－クロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレート（８００ｍｇ、３６．３５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４９５．０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５９ （ｄ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：メチル１－｛３－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレートの調製：
ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中のメチル１－｛３－クロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、粗生成物メチル１－｛３－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレート（１ｇ、粗製）を黄色の油として得ると、それを更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３７５．２．
工程３：メチル１－｛３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中のメチル１－｛３－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレート（１．００ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．１１ｇ、８．００ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び３－クロロ－２－（クロロメチル）－５－フルオロピリジン（０．９６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、１８－クラウン－６（０．３５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、０．５０当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。反応を水（２００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル１－｛３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレート（６００ｍｇ、４３．３８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１８．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５９ （ｄ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４：３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル１－｛３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２．５７ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ、１０．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１５０ｍＬ）で、０℃でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１３０ｍｇ、３２．５０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１８．２．
工程５：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１３０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例４７Ａ、３８．２ｍｇ、ｅｅ＝１００．００％）を白色の固体として、及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例４７Ｂ、３６．４ｍｇ、ｅｅ＝１００．００％）を白色の固体として得た。
実施例４７Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１８．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２４．１６， －１２４．２０．
実施例４７Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１８．２０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２４．２１．
実施例４８Ａ、４８Ｂ
工程１：１－（２，２－ジエトキシエチル）シクロプロパン－１－オールの調製：
Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル３，３－ジエトキシプロパノエート（３０．００ｇ、１５７．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（６７．２０ｇ、２３６．５４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、２－メチル－ＴＨＦ中のＥｔＭｇＢｒ（２Ｍ、２３３．６ｍＬ、６３０．７８４ｍｍｏｌ、４．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝７：１、Ｒｆ＝０．４）によってモニタリングした。反応を、水（４００ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、Ｅｔ２Ｏ（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を減圧下で濃縮して、１－（２，２－ジエトキシエチル）シクロプロパン－１－オール（８．００ｇ、２９．１２％）を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．８１ （ｔ， １Ｈ）， ３．７０－３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６２ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｄ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， ６Ｈ）， ０．７８ （ｄ， ２Ｈ）， ０．４７ － ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２：１－（２，２－ジエトキシエチル）シクロプロピルアセテートの調製：
Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の１－（２，２－ジエトキシエチル）シクロプロパン－１－オール（８．００ｇ、４５．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＡＰ（６．１７ｇ、５０．５０ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌溶液に、無水酢酸（７．０３ｇ、６８．８７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）によってモニタリングした。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で、０℃でクエンチした。水層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を減圧下で濃縮して、１－（２，２－ジエトキシエチル）シクロプロピルアセテート（７．００ｇ、７０．４９％）を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．７１ （ｔ， １Ｈ）， ３．６３ （ｑ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｑ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｔ， ６Ｈ）， ０．８９ － ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ － ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３：［１－（アセチルオキシ）シクロプロピル］酢酸の調製：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中の１－（２，２－ジエトキシエチル）シクロプロピルアセテート（７．００ｇ、３２．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、オキソン（８．１６ｇ、４８．５４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣ（１００％ＥＡ、Ｒｆ＝０．１）によってモニタリングした。得られた混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、［１－（アセチルオキシ）シクロプロピル］酢酸（６ｇ、粗製）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ２．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０３ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）．
工程４：エチル２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）アセテートの調製：
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の［１－（アセチルオキシ）シクロプロピル］酢酸（６．００ｇ、３７．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（６０滴）を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）によってモニタリングした。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で、室温でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を減圧下で濃縮して、エチル２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）アセテート（１．５０ｇ、３２．１５％）を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．２２ （ｑ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄｄ， ２Ｈ）， ０．５５ － ０．４８ （ｍ， ２Ｈ）．
工程５：２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エタンイミドアミド塩酸塩の調製：
トルエン（２０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（９２７ｍｇ、１７．３４ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌混合物に、ＡｌＭｅ３（８ｍＬ、トルエン中２Ｍ、１７．３４ｍｍｏｌ、５．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１０分間撹拌し、次いで、ガスの発生がなくなるまで室温で撹拌した。上記の混合物に、トルエン中のエチル２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）アセテート（５００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。反応を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（６×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エタンイミドアミド塩酸塩（４５０ｍｇ、粗製）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０１ － ８．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ０．６５ （ｓ， ４Ｈ）．
工程６：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛２－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピリミジン－４－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エタンイミドアミド塩酸塩（３００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８４ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ、２０．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛２－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピリミジン－４－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６９．０ｍｇ、１９．７６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２６．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２ （ｄ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ －８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６６ － ０．５９ （ｍ， ４Ｈ）．
工程７：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛２－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピリミジン－４－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－｛２－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピリミジン－４－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（６９ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例４８Ａ（２６．０ｍｇ、純度９８．７％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として、及び実施例４８Ｂ（２７．３ｍｇ、９９．２％純度、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として得た。
実施例４８Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２６．２０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２ （ｄ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ －８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６６ － ０．５９ （ｍ， ４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１５， －１２２．３２， －１２２．３５．
実施例４８Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２６．２０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２ （ｄ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ －８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６６ － ０．５９ （ｍ， ４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１５， －１２２．３２， －１２２．３５．
実施例４９Ａ、４９Ｂ
工程１：２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．６０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（９５４ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、２，２－ジクロロ酢酸（７６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を空気雰囲気下で、室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、ＩＰＡ（５ｍＬ）で洗浄して、２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．４８ｇ、８８．４０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４７０．１／４７２．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：２’－ブロモ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．５０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（３．４５ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌混合物に、ジクロロパラジウム； ビス（トリフェニルホスファン）（２２３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を空気雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、濾過し、濾過ケーキをエチルＥＡ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４６２．２．
工程３：２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ中の上記の残留物の撹拌溶液（２０ｍＬ）に、ＨＣｌ（２ｍＬ）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残留物を、０℃で、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ１０に塩基性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（９８０ｍｇ、２つの工程で７５．６１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４３４．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ），２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ－ＤＭＡ（５ｍＬ）中の２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（９８０ｍｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で、１００℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８９．２．
工程５：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
プロパン－２－オール（１０ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１１００ｍｇ、収率１００％と想定、２．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンイミドアミド（６８９ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１５００ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、ＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって単離して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４００ｍｇ、２つの工程で３３．６７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２８．０．
工程６：ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－３’，５’，６－トリメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－３’，５’，６－トリメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（１９０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－３’，５’，６－トリメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例４９Ａ：６６．６ｍｇ、純度９６．８％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として、及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－３’，５’，６－トリメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例４９Ｂ：７３．０ｍｇ、純度９７．９％、ｅｅ＝９９．３４％）を白色の固体として得た。
実施例４９Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２８．００．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７ （ｄ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２２ － ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１５， －１２２．３１， －１２２．３２．
実施例４９Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２８．００．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７ （ｄ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１５， －１２２．３０， －１２２．３２．
実施例５０Ａ、５０Ｂ
工程１：２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オールの調製：
ＴＨＦ中のメチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（５．００ｇ、３９．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ブロモ（メチル）マグネシウム（１３２ｍＬ、２－ＭｅＴＨＦ中３Ｍ、３９６．４６ｍｍｏｌ、１０．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、０℃でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オール（３．００ｇ、粗製）を黄色の油として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１２７．０８．
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（１５ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オール（１６０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（２４２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び（１Ｒ，２Ｒ）－１－Ｎ，２－Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１８１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１２０ｍｇ、３６．４９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１６．３．
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－３’，５’，６－トリメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１２０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例５０Ａ（３１．７ｍｇ、純度９９．７％、ｅｅ＝１００％）及び実施例５０Ｂ（６６．５ｍｇ、純度９９．８％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として得た。
実施例５０Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１６．２．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１２， －１２０．１４， －１２２．２９， －１２２．３２．
実施例５０Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１６．２．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１２， －１２０．１４， －１２２．２９， －１２２．３１．
実施例５１Ａ、５１Ｂ
工程１：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．００ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＳｎ２Ｍｅ６（３．１８ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌溶液に、ＡｓＰｈ３（２２２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．３０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、４×３００ｍＬのＫＦ（水溶液）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．３０ｇ、粗製）を茶色の固体として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４２．０．
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（６－ブロモピラジン－２－イル）プロパン－２－オール（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＣｕＩ（１７６ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．２０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１３０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。粗製物を、逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を、減圧下で濃縮して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１００ｍｇ、２１．０４％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１４．２．
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラジン－２－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２５０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例５１Ａ（３７．０ｍｇ、純度９９．６％、ｅｅ＝１００％）及び実施例５１Ｂ（６０．４ｍｇ、＝純度９８．０％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として得た。
実施例５１Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１４．２．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５３ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１２， －１２０．１５， －１２２．３０， －１２２．３２．
実施例５１Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１４．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１１， －１２０．１３， －１２２．２９， －１２２．３１．
工程４：２－（６－ブロモピラジン－２－イル）プロパン－２－オールの調製：
トルエン（１２５ｍＬ）中の２，６－ジブロモピラジン（５．００ｇ、２１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（８．４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下で、－７８℃で１５分間にわたって滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－７８℃で３０分間撹拌した。上記の混合物に、アセトン（１．８３ｇ、３１．５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を－７８℃で、３０分間にわたって滴下で添加した。得られた混合物を、－７８℃で更に１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（６－ブロモピラジン－２－イル）プロパン－２－オール（３．００ｇ、６５．７５％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２１７．２．
実施例５２Ａ、５２Ｂ
工程１：２’－クロロ－４－ヒドロキシ－３’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン中の２－クロロ－３－メチルピリジン－４－アミン（５．００ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－１，３－ジオキシン－４－オン（９．６９ｇ、５２．６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、９０℃で３時間撹拌した。反応物を室温にさせ、ＬＣＭＳによってモニタリングした。上記の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（３．４４ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で更に１時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を濃縮し、次いで、水（１０ｍＬ）を添加し、スラリーを室温で更に１０分間撹拌した。次いで、エーテル（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で更に１０分間撹拌した。固体を、濾過によって収集して、２’－クロロ－４－ヒドロキシ－３’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５．４０ｇ、６１．０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２５１．０．
工程２：２’－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２’－クロロ－４－ヒドロキシ－３’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５．００ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（１３．０５ｇ、７９．７８ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２７．５７ｇ、１９９．４６ｍｍｏｌ、１０．００当量）及び１８－クラウン－６（２．６４ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、０．５当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で更に６時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５．２２ｇ、６０．３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３７８．０．
工程３：２’，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５．００ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，２－ジクロロ酢酸（０．３４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、０．２当量）の撹拌混合物に、ＮＣＳ（１．７７ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、ＩＰＡ（２×１０ｍＬ）で洗浄して、２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３．８２ｇ、６４．４％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４１１．９．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４：３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン中の２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オール（４５９ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌混合物に、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（２３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（３３５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＮａＩ（３６３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。得られた混合物を、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３５０ｍｇ、５７．５％、粗製）を得ると、それを分取ＨＰＬＣによって更に精製した。これにより、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－３’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（９０ｍｇ、１４．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５０２．１．
工程５：ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（３５０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離し、純粋な画分を真空下で濃縮し、凍結乾燥させて、実施例５２Ａ（３２．４ｍｇ、純度９９．４％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として、及び実施例５２Ｂ（３２．２ｍｇ、純度９９．０％、ｅｅ＝９９．６％）を白色の固体として得た。
実施例５２Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５０２．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１５．， －１２２．３１， －１２２．３３．
実施例５２Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５０２．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１５．， －１２２．３１， －１２２．３３．
実施例５３Ａ、５３Ｂ
工程１：２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．９０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（０．８３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌溶液に、２，２－ジクロロ酢酸（６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下で、室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、濾液を減圧下で濃縮して、２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．８０ｇ、８７．１５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４２９．８．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（１－エトキシエテニル）－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（８００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）の撹拌溶液に、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（１．３４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（８０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、濾液を減圧下で濃縮して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（１－エトキシエテニル）－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（７００ｍｇ、８０．８０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４６６．０．
工程３：２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（１－エトキシエテニル）－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（７００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を窒素雰囲気下で、０℃で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、０℃で水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６８０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４３８．０．
工程４：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
４０ｍＬの密封されたチューブに、２’－アセチル－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６８０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ－ＤＭＡ（６ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（８２０ｍｇ、粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４９３．０．
工程５：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＴＦＡ塩）の調製：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピオンアミジン塩酸塩（２８２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、水（８０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＴＦＡ塩）（１３０ｍｇ、６０．２３％）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３２．１．
工程６：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＴＦＡ塩）（１３０ｍｇ）を、ＮＨ３Ｈ２ＯでｐＨ＝９に塩基性化し、次いで、分取キラルＨＰＬＣによって精製し、純粋な画分を圧力下で濃縮し、次いで、凍結乾燥させて、（実施例５３Ａ）（３２．７ｍｇ、純度９８．０％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として、及び（実施例５３Ｂ）（３２．４ｍｇ、純度９８．０％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として得た。
実施例５３Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３２．０．１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３ （ｄ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５－８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．５３ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１７， －１２０．１９， －１２２．３５， －１２２．３８， －１３２．０８．
実施例５３Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３２．０．１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３ （ｄ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５－８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．５３ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．１７， －１２０．１９， －１２２．３５， －１２２．３７， －１３２．０８．
実施例５４Ａ、５４Ｂ
工程１：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（８８０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オール（５１６ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２９０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ２ＣＯ３（５６５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１００ｍｇ、９．４０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２０．０．
工程２：ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３’－フルオロ－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン９（実施例５４Ａ）及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３’－フルオロ－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例５４Ｂ）の調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１００ｍｇ）を、分取キラルによって分離して、実施例５４Ａ（２５．４ｍｇ、純度９９．６％、ｅｅ＝１００％）及び実施例５４Ｂ（２７．６ｍｇ、純度９９．７％、ｅｅ＝９８．８％）を白色の固体として得た。
実施例５４Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２０．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， １Ｈ）， ８．３０－８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， １Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．１８， －１２０．２１， －１２２．３５， －１２２．３８， －１３８．００．
実施例５４Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２０．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， １Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．１８， －１２０．２１， －１２２．３５， －１２２．３８ －１３７．９９．
実施例５５
工程１：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．００ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＳｎ２Ｍｅ６（６．３６ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液に、ＡｓＰｈ３（０．７４ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、０．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、０．２０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出し、混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、５×２０ｍＬの飽和ＫＦ水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３．００ｇ、粗製）を茶色の半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４１．９．
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシ－１－メトキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．６０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（４－クロロピリミジン－２－イル）－１－メトキシプロパン－２－オール（２９９．８９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、０．５０当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６２３．２４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、０．３０当量）及びＣｕＩ（５６３．６９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出した。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物（２００ｍｇ）を黄色の油として得ると、それをＨＰ－フラッシュによって更に精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［２－（２－ヒドロキシ－１－メトキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６０．８ｍｇ、４．３４％、ラセミ体）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４４．１５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８ （ｄ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．７０ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ３．７８ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．１６ （ｓ， １．５Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｄ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， １．５Ｈ）， １．４７ （ｓ， １．５Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１３， －１２０．１５， －１２２．３１， －１２２．３３．
工程３：２－メトキシ－１－（４－メタ１－メトキシ－２－（４－メトキシピリミジン－２－イル）プロパン－２－オールの調製
トルエン（４００ｍＬ）中の２－ヨード－４－メトキシピリミジン（１７．００ｇ、７２．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で０．５時間、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１．３ｍｏｌ／Ｌ、４６．８２ｍＬ、９３．６４ｍｍｏｌ、１．３０当量）で処理した。ＬＣＭＳは、反応物が完全に消費され、新しいピークが検出されたことを示した。次いで、１－メトキシプロパン－２－オン（９．５２ｇ、１０８．０５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を上記の溶液に添加し、混合反応物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが見出されたことを示した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２００ｍＬ）を室温で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、２－メトキシ－１－（４－メタ１－メトキシ－２－（４－メトキシピリミジン－２－イル）プロパン－２－オール（５．２０ｇ、３６．４２％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９９．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４：２－メトキシ－１－（４－メタ１－メトキシ－２－（４－メトキシピリミジン－２－イル）プロパン－２－オールの調製
５００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の１－メトキシ－２－（４－メトキシピリミジン－２－イル）プロパン－２－オール（５．００ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（エチルスルファニル）ナトリウム（２５．４６ｇ、３０２．６９ｍｍｏｌ、１２．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物が完全に消費され、所望のＭＳが見出されたことを示した。混合物を、室温に冷却させ、反応物をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）でｐＨ６に酸性化し、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。次いで、残留物を、ＡＣＮ（１００ｍＬ）中に溶解し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（２－ヒドロキシ－１－メトキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－オール（４．２０ｇ、９０．４０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１８５．２．
工程５：２－（４－クロロピリミジン－２－イル）－１－メトキシプロパン－２－オールの調製
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の２－（２－ヒドロキシ－１－メトキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－オール（２．５０ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（３．８０ｍＬ、４０．７２ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、５０℃で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出した。混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（４－クロロピリミジン－２－イル）－１－メトキシプロパン－２－オール（３５０ｍｇ、１２．７３％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０３．２．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例５６Ａ、５６Ｂ
工程１及び２：メチル４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３’－フルオロ－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレートの調製：
１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中のメチル４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－カルボキシレート（３ｇ、１５．８２５ｍｍｏｌ、１当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１６．０７ｇ、６３．３００ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌溶液に、ＡｃＯＫ（４．６６ｇ、４７．４７５ｍｍｏｌ、３当量）及びＸＰｈｏｓパラダサイクル第四世代（１１３．４８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２００．０．
上記の混合物に、２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．８ｇ、３．９４２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．６３ｇ、１１．８２６ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５５．０７ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で１．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を圧力下で濃縮して、メチル４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３’－フルオロ－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（８００ｍｇ、３８．２３％）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３１．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．２１ （ｔ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－［３’－フルオロ－２’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オンの調製：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３’－フルオロ－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（１．７０ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ、６．００当量、２－ＭｅＴＨＦ中３．４Ｍ）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５０ｍＬ）で、０℃でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＥＡ）によって精製して、粗生成物を得ると、それを分取ＨＰＬＣによって更に精製し、純粋な画分を圧力下で濃縮して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－［３’－フルオロ－２’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オン（７０ｍｇ、１５．５５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３１．１．
工程４：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－［３’－フルオロ－２’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－［３’－フルオロ－２’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オンの調製：
粗生成物（７０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離し、純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥させて、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－［３’－フルオロ－２’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オン（実施例５６Ａ、２１．８ｍｇ、３６．３３％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として、及び３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－［３’－フルオロ－２’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オン（実施例５６Ｂ、１８．６ｍｇ、３１．００％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として得た。
実施例５６Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３１．２５．１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１５８， －１２０．１７７， －１２２．３５０， －１２２．３６８， －１２５．９１０．
実施例５６Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３１．２５．１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４０， －１２０．１５９， －１２２．３１０， －１２２．３３０， －１２５．９２３．
実施例５７Ａ、５７Ｂ
工程１：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（０．７６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンイミドアミド塩酸塩（１．０６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、５．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをｉ－ＰｒＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。これにより、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（７００ｍｇ、８５．３７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３４．１．
工程２：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ混合物（５５０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例５７Ａ、１７０．１ｍｇ、純度９８．７％、重水素純度９６．４％、ｅｅ＝１００％）及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例５７Ｂ、１９４．９ｍｇ、純度９８．８％、重水素純度９６．５％、ｅｅ＝９８．６％）を得た。
実施例５７Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３４．００．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３ （ｄ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．２５， －１２０．２８， －１２２．３２， －１２２．３４， －１３２．０８．
実施例５７Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３４．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３ （ｄ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ１Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．２５， －１２０．２７， －１２２．３１， －１２２．３４， －１３２．０７．
実施例５８Ａ
工程１：メチル１－（３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）ピラゾール－３－カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の２，３－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（５０．００ｇ、２０７．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２３．５３ｇ、１８６．７４ｍｍｏｌ、０．９０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（６７．６０ｇ、２０７．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、水（１０００ｍＬ）を用いる粉砕によって精製した。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。これにより、メチル１－（３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）ピラゾール－３－カルボキシレート（４０．００ｇ， ５５．５４％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３４８．０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７， １Ｈ）， ８．１３ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：メチル１－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－フルオロピリジン－２－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレートの調製：
ジオキサン（２００ｍＬ）中のメチル１－（３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）ピラゾール－３－カルボキシレート（５０．００ｇ、１４４．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３３．７５ｇ、２８８．１２ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、ＣｓＦ（６５．６５ｇ、４３２．１８ｍｍｏｌ、３．００当量）、キサントホスｓ（８．３３ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６．５９ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル１－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－フルオロピリジン－２－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレート（４２．２ｇ、８７．１５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３３７．１５．
工程３：メチル１－（４－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）ピラゾール－３－カルボキシレートの調製：
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のメチル１－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－フルオロピリジン－２－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレート（５０ｇ、１４８．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、室温で１時間、ＴＦＡ（２５０ｍＬ）で処理した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ９に塩基性化した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、メチル１－（４－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）ピラゾール－３－カルボキシレート（３１．３６ｇ、８９．３０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋ Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３７．１
工程４：［１－（４－アミノ－３－フルオロ－５－ヨードピペリジン－２－イル）ピラゾリジン－３－イル］（メトキシ）メタノールの調製：
ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中のメチル１－（４－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）ピラゾール－３－カルボキシレート（４０．００ｇ， １６９．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＩＳ（４５．７０ｇ、２０３．２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．６１ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、［１－（４－アミノ－３－フルオロ－５－ヨードピペリジン－２－イル）ピラゾリジン－３－イル］（メトキシ）メタノール（５８．７ｇ、９２．６７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３６２．９０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）．
工程５：メチル１－（４－アミノ－３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）ピラゾール－３－カルボキシレートの調製：
ジオキサン（４００ｍＬ）中のメチル１－（４－アミノ－３－フルオロ－５－ヨードピリジン－２－イル）ピラゾール－３－カルボキシレート（２５．００ｇ、６９．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．０１ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６７．４９ｇ、２０７．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びトリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（８７．０５ｇ、３４５．２０ｍｍｏｌ、５．００当量、５０重量％）の混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル１－（４－アミノ－３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）ピラゾール－３－カルボキシレート（１７．１０ｇ、９９．０１％）を薄い黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２５１．２．
工程６：メチル１－｛３’－フルオロ－４－ヒドロキシ－２，５’－ジメチル－６－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレートの調製：
ジオキサン（２６０ｍＬ）中のメチル１－（４－アミノ－３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）ピラゾール－３－カルボキシレート（２５．００ｇ， ９９．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－１，３－ジオキシン－４－オン（３６．７８ｇ、１９９．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（２．８４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。混合物に、続いて、Ｈ２ＳＯ４（９．７９ｇ、９９．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、水（２００ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いる粉砕によって精製した。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄して、メチル１－｛３’－フルオロ－４－ヒドロキシ－２，５’－ジメチル－６－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレート（１５．３８ｇ、４２．９７％）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３５９．０．
工程７：メチル１－｛４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－２，５’－ジメチル－６－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル１－（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）ピラゾール－３－カルボキシレート（１０．００ｇ、４２．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－［クロロ（２Ｈ２）メチル］－３，５－ジフルオロピリジン（１０．５２ｇ、６３．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４１．５６ｇ、１２７．５３ｍｍｏｌ、３．００当量）及び１８－クラウン－６（１．１２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、７０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル１－｛４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－２，５’－ジメチル－６－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレート（７．２５ｇ、３４．９９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４８８．１５．
工程８：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ｉ－ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル１－｛４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－２，５’－ジメチル－６－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレート（１０．００ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＣＳ（３．５６ｇ、２６．６８ｍｍｏｌ、１．３０当量）、及び２，２－ジクロロ酢酸（０．２６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、６０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、３×２００ｍＬの水で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレート（６．２０ｇ， ５７．９１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５２２．２．
工程９：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピラゾール－３－カルボキシレート（５．００ｇ， ９．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（３１．９３ｍＬ、９５．８０ｍｍｏｌ、１０．００当量（ＴＨＦ中３Ｍ））を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で２時間撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。混合物を、０℃に冷却させた。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１５０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、濾液を減圧下で濃縮して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．４３ｇ、４８．６１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５２２．１．
工程１０：（実施例５８Ａ）ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ混合物（１７．５０ｇ）を、分取キラルＳＦＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例５８Ａ、６．４９ｇ、ｅｅ＝１００％）を得た。
実施例５８Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５２２．１５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．２５， －１２０．２７， －１２２．２９， －１２２．３１， －１３７．９７．
実施例５９Ａ、５９Ｂ
工程１：３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパンイミドアミド塩酸塩の調製：
トルエン（２０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（７．３２ｇ、１３６．８１ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌混合物に、ＡｌＭｅ３（９．８６ｇ、１３６．８１ｍｍｏｌ、５．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１０分間撹拌し、次いで、混合物を、ガスの発生がなくなるまで室温に温めた。上記の混合物に、Ｔｏｌ中のエチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（４．００ｇ、２７．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパンイミドアミド塩酸塩（２ｇ、４７．８９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｔ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， ２Ｈ）， １．１５ （ｓ， ６Ｈ）．
工程２：３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３’－フルオロ－２’－（２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－２’－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパンイミドアミド塩酸塩（１．１７ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、１０．００当量）及びＫ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製残留物（５００ｍｇ）を、ＨＰ－フラッシュによって精製して、粗生成物（２８０ｍｇ）を得ると、それを分取ＨＰＬＣによって更に精製して、３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３’－フルオロ－２’－（２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１８０ｍｇ、３２．５１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４８．２．
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３’－フルオロ－２’－（２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３’－フルオロ－２’－（２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（１８０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例５９Ａ（６６．６ｍｇ、純度９９．１％、重水素純度９５．１％、ｅｅ＝９７．７％）を白色の固体として、及び実施例５９Ｂ（６２．０ｍｇ、純度９９．３％、重水素純度９５．５％、ｅｅ＝９８．３％）を得た。
実施例５９Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４８．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７ （ｄ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．２５， －１２０．２７， －１２２．３３， －１２２．３５， －１３２．３３．
実施例５９Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４８．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７ （ｄ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．２５， －１２０．２８， －１２２．３３， －１２２．３５， －１３２．３３．
実施例６０Ａ、６０Ｂ
工程１：１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル２－（４－メトキシピリミジン－２－イル）プロパンジオエートの調製：
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルプロパンジオエート（３３．７４ｇ、１９３．６９ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６．９７ｇ、２９０．５３ｍｍｏｌ、６．００当量）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で３０分間撹拌した。上記の混合物に、２－クロロ－４－メトキシピリミジン（７．００ｇ、４８．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１００ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル２－（４－メトキシピリミジン－２－イル）プロパンジオエート（６．５０ｇ、４７．５５％）を黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２８３．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２：メチル２－（４－メトキシピリミジン－２－イル）アセテートの調製：
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル２－（４－メトキシピリミジン－２－イル）プロパンジオエート（６．５ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、メチル２－（４－メトキシピリミジン－２－イル）アセテート（４．５ｇ、粗製）を黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１８３．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７ （ｄ，１Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３：メチル２－（４－メトキシピリミジン－２－イル）－２－メチルプロパノエートの調製：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル２－（４－メトキシピリミジン－２－イル）アセテート（４．４１ｇ、収率１００％と想定、２４．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（２６．６２ｍＬ、２６．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を窒素雰囲気下で、－７８℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－７８℃で３０分間撹拌した。上記の混合物に、ＣＨ３Ｉ（３．７８ｇ、２６．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を窒素雰囲気下で、－７８℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、室温で更に１時間撹拌した。次いで、上記の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（２６．６２ｍＬ、２６．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を－７８℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－７８℃で３０分間撹拌した。上記の混合物に、ＣＨ３Ｉ（３．７８ｇ、２６．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を窒素雰囲気下で、－７８℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、室温で更に１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、０℃でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、メチル２－（４－メトキシピリミジン－２－イル）－２－メチルプロパノエート（４．７５ｇ、９１．４７％）を黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２１１．０５．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）．
工程４：メチル２－（４－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－２－メチルプロパノエートの調製：
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中のメチル２－（４－メトキシピリミジン－２－イル）－２－メチルプロパノエート（４．７５ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＭＳＩ（１８．０８ｇ、９０．３７ｍｍｏｌ、４．００当量）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、メチル２－（４－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－２－メチルプロパノエート（８．２４ｇ、粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９７．１．
工程６：メチル２－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピリミジン－２－イル）－２－メチルプロパノエートの調製：
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（９２０ｍｇ、収率１００％と想定、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル２－（４－クロロピリミジン－２－イル）－２－メチルプロパノエート（３６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＣｕＩ（３２４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、逆相フラッシュによって精製して、メチル２－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピリミジン－２－イル）－２－メチルプロパノエート（２５０ｍｇ、２つの工程で２６．４２％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５５６．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８ （ｄ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４－８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）．
工程８：２－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピリミジン－２－イル）－２－メチルプロパン酸の調製：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のメチル２－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピリミジン－２－イル）－２－メチルプロパノエート（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を（３００ｍｇ）を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４２．３．
工程９：２－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピリミジン－２－イル）－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミドの調製：
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の２－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピリミジン－２－イル）－２－メチルプロパン酸（２９２ｍｇ、収率１００％と想定、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、メチルアミン（０．８ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）及びＮＭＩ（４５４ｍｇ、５．５４０ｍｍｏｌ、１０．００当量）及びＴＣＦＨ（７７６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、５．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮して、粗生成物（３００ｍｇ）を得ると、それを分取ＨＰＬＣによって更に精製して、２－（４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピリミジン－２－イル）－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミド（１６０ｍｇ、２つの工程で５２．０８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５５５．３．
工程１０：ｒｅｌ－２－（４－（３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル）ピリミジン－２－イル）－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミド及びｒｅｌ－２－（４－（３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル）ピリミジン－２－イル）－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミドの調製：
ラセミ体（１６０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、ｒｅｌ－２－（４－（３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル）ピリミジン－２－イル）－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミド（実施例６０Ａ：４４．２ｍｇ、純度９９．６％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として、及びｒｅｌ－２－（４－（３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル）ピリミジン－２－イル）－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミド（実施例６０Ｂ：４２．６ｍｇ、純度９９．２％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として得た。
実施例６０Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５５５．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５ （ｄ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｑ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｄ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４， －１２０．１６， －１２２．３４， －１２２．３６．
実施例６０Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５５５．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５ （ｄ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｑ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｄ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１４， －１２０．１６， －１２２．３４， －１２２．３６．
実施例６１Ａ、６１Ｂ
工程１：１－（２，２－ジエトキシエチル）シクロプロパン－１－オールの調製：
Ｅｔ２Ｏ（８０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル３，３－ジエトキシプロパノエート（１０．００ｇ、５２．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（２２．４１ｇ、７８．８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、２－メチル－ＴＨＦ中のＥｔＭｇＢｒ（３．４Ｍ、６１ｍＬ、２１０．２６ｍｍｏｌ、４．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．３）によってモニタリングした。反応を、水（１００ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を減圧下で濃縮して、１－（２，２－ジエトキシエチル）シクロプロパン－１－オール（６．６０ｇ、７２．０６％）を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．８２ （ｔ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５９－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｄ， ２Ｈ）， １．２８ － １．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８１ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４９ －０．４４ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２：１－（２，２－ジエトキシエチル）シクロプロピルアセテートの調製：
Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中の１－（２，２－ジエトキシエチル）シクロプロパン－１－オール（６．６０ｇ、３７．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＡＰ（５．０９ｇ、４１．６６ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌溶液に、無水酢酸（５．８０ｇ、５６．８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．４）によってモニタリングした。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で、０℃でクエンチした。水層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を減圧下で濃縮して、１－（２，２－ジエトキシエチル）シクロプロピルアセテート（７．００ｇ、粗製）を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．７１ （ｔ， １Ｈ）， ３．６３－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｔ， ６Ｈ）， ０．８５－０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ － ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３：［１－（アセチルオキシ）シクロプロピル］酢酸の調製：
ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の１－（２，２－ジエトキシエチル）シクロプロピルアセテート（７．００ｇ、３２．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、オキソン（１２．２３ｇ、７２．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣ（１００％ＥＡ、Ｒｆ＝０．１）によってモニタリングした。得られた混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、［１－（アセチルオキシ）シクロプロピル］酢酸（５．００ｇ、粗製）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ２．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６ － ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）．
工程４：エチル２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）アセテートの調製：
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の［１－（アセチルオキシ）シクロプロピル］酢酸（４．００ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４０滴）を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）によってモニタリングした。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で、室温でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、粋な画分を減圧下で濃縮して、エチル２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）アセテート（２．５０ｇ、５３．４３％）を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．２１ （ｑ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ０．８９ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５３ － ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）．
工程５：２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エタンイミドアミド塩酸塩の調製：
トルエン（５０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（４．６４ｇ、８６．７０ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌混合物に、ＡｌＭｅ３（４３ｍＬ、トルエン中２Ｍ、８６．７０ｍｍｏｌ、５．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１０分間撹拌し、次いで、ガスの発生がなくなるまで室温で撹拌した。上記の混合物に、トルエン中のエチル２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）アセテート（２．５０ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。反応を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（６×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エタンイミドアミド塩酸塩（２．４ｇ、粗製）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８ － ８．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．８０ （ｓ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｓ， ４Ｈ）．
工程６：３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３’－フルオロ－２’－（２－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノイル］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エタンイミドアミド塩酸塩（１．５２ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、１０．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７９ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ、２０．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって２回精製して、３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３’－フルオロ－２’－（２－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１８０ｍｇ、３２．６３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４６．３．
工程７：ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３’－フルオロ－２’－（２－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３’－フルオロ－２’－（２－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（１８０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離し、純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥させて、実施例６１Ａ（６２．１ｍｇ、純度９８．９％、重水素純度９５．３％、ｅｅ＝１００％）を黄色の固体として、及び実施例６１Ｂ（６５．６ｍｇ、純度９９．３％、重水素純度９５．３％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として得た。
実施例６１Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４６．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５ （ｄ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．２５， －１２０．２７， －１２２．３３， －１２２．３４， －１３２．５２．
実施例６１Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４６．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５ （ｄ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．２４， －１２０．２６， －１２２．３２， －１２２．３４， －１３２．５１．
実施例６２Ａ、６２Ｂ
工程１：４’－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３’－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’－メチル－［２，２’－ビピリジン］－１－イウム－１－オレートの調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（収率１００％と想定、１．００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の反応溶液に、２－ブロモ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－１－イウム－１－オレート（０．８３ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（０．３４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加し、混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温にした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物（４００ｍｇ）を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって単離して、４’－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３’－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’－メチル－［２，２’－ビピリジン］－１－イウム－１－オレート（２００ｍｇ、２０．４３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４７．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０ （ｄ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ，１Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）．
工程２：ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３’－フルオロ－６’’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’の調製：２’，２’’－テルピリジン］１’’－オキシド及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３’－フルオロ－６’’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’：２’，２’’－テルピリジン］１’’－オキシド：
ラセミ体（２５０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３’－フルオロ－６’’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’：２’，２’’－テルピリジン］１’’－オキシド（実施例６２Ａ：７８．２ｍｇ、純度９８．１％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として、及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３’－フルオロ－６’’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’：２’，２’’－テルピリジン］１’’－オキシド（実施例６２Ｂ：７８．６ｍｇ、純度９８．７％、ｅｅ＝９８．７％）を白色の固体として得た。
実施例６２Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４７．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９ （ｄ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１９， －１２０．２１， －１２２．３７， －１２２．３９， －１２８．０８．
実施例６２Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４７．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９ （ｄ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１９， －１２０．２１， －１２２．３７， －１２２．３９， －１２８．０８．
実施例６３Ａ、６３Ｂ
工程１：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－［３－フルオロ－６’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，２’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オンの調製：
工程３の上記の混合物に、２－（６－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（７５４．３４ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６３．３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＣｕＩ（２２１．６２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－［３－フルオロ－６’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，２’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オン（２８６．００ｍｇ、４６．２９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３１．００．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）．
工程２：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－［３－フルオロ－６’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，２’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－［３－フルオロ－６’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，２’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オンの調製：
ラセミ混合物（２８６．００ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－［３－フルオロ－６’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，２’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オン（実施例６３Ａ、６５．１ｍｇ、純度９９．２％、ｅｅ＝９９．９％）及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－［３－フルオロ－６’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，２’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オン（実施例６３Ｂ、５９．０ｍｇ、純度９９．６％、ｅｅ＝９９．９％）を得た。
実施例６３Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３１．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１７， －１２０．２０， －１２２．３６， －１２２．３９， －１３４．４３．
実施例６３Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３１．０５．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１７， －１２０．１９， －１２２．３６， －１２２．３９， －１３４．４２．
実施例６４Ａ、６４Ｂ
工程１：メチル３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボキシレートの調製：
ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－カルボキシレート（２．００ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３．４０ｇ、５２．７５ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌混合物に、ＡｃＯＫ（３．１１ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４４６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、８０℃で更に１．５時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。得られた混合物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２００．１ （ボロン酸）．
工程２：メチル４－｛３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－３－オキソピラジン－２－カルボキシレートの調製：
上記の混合物に、ビス（２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン）（１．９６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、０．６０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．４８ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で１．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を圧力下で濃縮して、メチル４－｛３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－３－オキソピラジン－２－カルボキシレート（４５０ｍｇ、２３．０７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３３．０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２２ （ｔ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－１－［３’－フルオロ－２’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オンの調製：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３’－フルオロ－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＣｌ（３５ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、ＣＨ３ＭｇＩ（４ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ、２１．３２当量、エチルエーテル中２．０Ｍ）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、５０ｍＬ）で、０℃でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を圧力下で濃縮して、粗生成物を得ると、それを分取ＨＰＬＣによって更に精製し、純粋な画分を圧力下で濃縮して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－１－［３’－フルオロ－２’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オン（１２０ｍｇ、２６．６６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３３．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０（ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）．
工程４：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－１－［３’－フルオロ－２’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－１－［３’－フルオロ－２’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－４－イル］－６－メチルピリジン－２－オンの調製：
ラセミ体（１２０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離し、純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥させて、実施例６４Ａ（３９．３ｍｇ、純度９７．６％、重水素純度９７．３％、ｅｅ＝１００％）及び実施例６４Ｂ（３９．５ｍｇ、純度９８．４％、重水素純度９７．９％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として得た。
実施例６４Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３３．２０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．２５， －１２０．２７， －１２２．３３， －１２２．３５， －１２５．９１．
実施例６４Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３３．２５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．２５， －１２０．２７， －１２２．３３， －１２２．３５， －１２５．９１．
実施例６５Ａ、６５Ｂ
工程１：３－フルオロ－２－（メトキシカルボニル）ピリジン－４－イルボロン酸の調製：
ジオキサン（３０ｍＬ）中のメチル４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－カルボキシレート（１．５０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１０．０５ｇ、３９．５６ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌混合物に、酢酸カリウム（２．３３ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．３３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で１．５時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。粗生成物の混合物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２００．０．
工程２：メチル４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３，３’－ジフルオロ－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレートの調製：
上記の混合物に、ビス（２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン）（１．７１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、０．７０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．１１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ジオキサン（３０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、８０℃で更に１．５時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３，３’－ジフルオロ－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１．００ｇ、２２．９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５５１．１．
工程３：３－クロロ－１－［３，３’－ジフルオロ－２’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－６－メチルピリジン－２－オンの調製：
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のメチル４－｛３－クロロ－４－［（３－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３，３’－ジフルオロ－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（５．３２ｍＬ、１５．９５ｍｍｏｌ、１０．００当量、２－ＭｅＴＨＦ中３Ｍ）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４ＣＩ（水溶液、２０ｍＬ）で、０℃でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得ると、それを分取ＨＰＬＣによって更に精製し、純粋な画分を圧力下で濃縮して、３－クロロ－１－［３，３’－ジフルオロ－２’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－６－メチルピリジン－２－オン（２８０ｍｇ、純度８５％、収率３１．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５５１．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２－８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）．
工程４：ｒｅｌ－３－クロロ－１－［３，３’－ジフルオロ－２’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－６－メチルピリジン－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－１－［３，３’－ジフルオロ－２’－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－メチル－［２，４’－ビピリジン］－４－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－６－メチルピリジン－２－オンの調製：
ラセミ体（２７０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離し、純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥させて、実施例６５Ａ６１．８ｍｇ、純度９９．９％、ｅｅ＝１００％、重水素純度９６．４％）を白色の固体として、及び実施例６５Ｂ（５３．１ｍｇ、純度９９．８％、ｅｅ＝９９．３％、重水素純度９６．６％）を白色の固体として得た。
実施例６５Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５５１．３．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３－８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．２１６， －１２０．２８４， －１２２．３１３， －１２２．３５０， －１２３．２３３， －１２３．３４３， －１３２．０８０， －１３２．１９０．
実施例６５Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５５１．３．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２－８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．２１１， －１２０．２７９， －１２２．３０５， －１２２．３４３， －１２３．２３０， －１２３．３４０， －１３２．０７４， －１３２．１８５
実施例６６Ａ、６６Ｂ
工程１：エチル４－（３－クロロ－４－（２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）エチル）－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル）ピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１ｇ、粗製）に、エチル４－クロロピリミジン－２－カルボキシレート（１３０２ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３２６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＣｕＩ（４４３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－（３－クロロ－４－（２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）エチル）－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２つの工程で３９．５０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４６．１．
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－｛２－［２－ヒドロキシ（１，１，１，３，３，３－２Ｈ６）プロパン－２－イル］ピリミジン－４－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のエチル４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピリミジン－２－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＣｌ（８５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、ヨード（（２Ｈ３）メチル）マグネシウム（３．０２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ、３当量、１Ｍ）を窒素雰囲気下で、－１０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－１０℃で３０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、－１０℃でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって単離して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－３’－フルオロ－２’－｛２－［２－ヒドロキシ（１，１，１，３，３，３－２Ｈ６）プロパン－２－イル］ピリミジン－４－イル｝－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５０ｍｇ、９．２３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３８．２．
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３’－フルオロ－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３’－フルオロ－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ混合物（５０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３’－フルオロ－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例６６Ａ：２２．６ｍｇ、純度９９．７％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として、及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３’－フルオロ－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例６６Ｂ：２１．２ｍｇ、純度９９．６％、ｅｅ＝１００％）を白色の固体として得た。
実施例６６Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３８．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２ （ｄ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５３ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｄ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１２０．１７， －１２０．１９， －１２２．３５， －１２２．３６， －１３２．０９．
実施例６６Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３８．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２ （ｄ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｄ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．１７， －１２０．１９， －１２２．３６， －１２２．３８， －１３２．０９．
実施例６７Ａ、６７Ｂ
工程１：３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．００ｇ， ４．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６４９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、０．２０当量）の撹拌混合物に、ＡｓＰｈ３（２８３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＳｎ２Ｍｅ６（３．０２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。得られた混合物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５６２．１．
工程２：エチル４－（３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル）ピリミジン－２－カルボキシレートの調製：
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－［１，４’－ビピリジン］－２－オンヒドロフルオリド（２．７０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエチル４－クロロピリミジン－２－カルボキシレート（１．７３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６５２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＣｕＩ（８８５ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を室温に冷却し、２０ｍＬの水に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－（３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（８６０ｍｇ、３３．７５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４８．１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．０８ （ｄ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， １Ｈ），４．５６ （ｑ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｔ， ３Ｈ）．
工程３：３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３’－フルオロ－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ中のエチル４－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝ピリミジン－２－カルボキシレート（４８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ヨード（（２Ｈ３）メチル）マグネシウム（９ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ、１０．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出され得る。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、０℃でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３’－フルオロ－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６５ｍｇ、１３．７４％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４０．２．
工程４：ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３’－フルオロ－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３’－フルオロ－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（６５ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例６７Ａ（９．７ｍｇ、純度９７．４％、重水素純度９８．９％、ｅｅ＝９７．４４％）及び実施例６７Ｂ（８．８ｍｇ、純度９８．４％、重水素純度９８．６％、ｅｅ＝９７．０２％）を白色の固体として得た。
実施例６７Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４０．１０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０３ （ｄ，１Ｈ）， ８．７７ （ｓ，１Ｈ）， ８．６１ （ｄ，１Ｈ）， ８．１３－８．０２ （ｍ，２Ｈ）， ６．９０ （ｓ，１Ｈ）， ５．０４ （ｓ，１Ｈ）， ２．１７ （ｓ，３Ｈ）， ２．０５ （ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ－１１９．６１， －１１９．６６， －１２０．８５， －１２０．８７， －１３２．４９．
実施例６７Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４０．２．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０３ （ｄ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３－８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．２３， －１２０．２５， －１２２．３２， －１２２．３４， －１３２．０６．
実施例６８Ａ、６８Ｂ
工程１：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－２’－（トリメチルスタンニル）－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’－フルオロ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｓｎ２Ｍｅ６（１．５１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＡｓＰｈ３（０．１４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．２０当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５６２．１．
工程２：４’－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３’－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’－メチル－［２，２’－ビピリジン］－１－イウム－１－オレートの調製：
工程１の上記の混合物に、２－ブロモ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－１－イウム－１－オレート（０．８３ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（０．３４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加し、混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温にし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって単離して、４’－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３’－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’－メチル－［２，２’－ビピリジン］－１－イウム－１－オレート（１４０ｍｇ、１１．００ ％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４９．２．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３：ｒｅｌ－４’－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３’－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’－メチル－［２，２’－ビピリジン］－１－イウム－１－オレート及びｒｅｌ－４’－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３’－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’－メチル－［２，２’－ビピリジン］－１－イウム－１－オレートの調製：
ラセミ混合物（１４０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、ｒｅｌ－４’－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３’－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’－メチル－［２，２’－ビピリジン］－１－イウム－１－オレート（実施例６８Ａ：４０．８ｍｇ、純度９９．０％、ｅｅ＝１００．０％）を白色の固体として、及びｒｅｌ－４’－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３’－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’－メチル－［２，２’－ビピリジン］－１－イウム－１－オレート（実施例６８Ｂ：４０．３ｍｇ、純度９８．２％、ｅｅ＝１００．０％）を白色の固体として得た。
実施例６８Ａ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４９．２５．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ），１．５９ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．２７， －１２０．２９， －１２２．３３， －１２２．３６， －１２８．０７．
実施例６８Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ＋Ｈ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４９．２０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ），１．５９ （ｓ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ －１２０．２７， －１２０．２９， －１２２．３３， －１２２．３６， －１２８．０７．
生物学的実施例：
タンパク質発現及び精製
組換えＭＫ２及びＰＲＡＫキナーゼの発現ベクターを、Ｎ末端ＧＳＴタグを有するこれらのキナーゼの過剰発現について、ＭＫ２（Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｐ４９１３７、アミノ酸断片Ｆ４６－Ｈ４００）、又はＰＲＡＫ（Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｑ８ＩＷ４１、アミノ酸断片Ｍ１－Ｑ４７１）のコドン最適化配列を、ｐＧＥＸ－４Ｔ１（ＧＥ）にクローニングすることによって構築した。ＴＢ培地中で宿主を成長させること、約０．８ＯＤ６００で０．５ｍＭ ＩＰＴＧを有するタンパク質発現の誘導、及びその後１８℃で１４～２０時間の培養物のインキュベーションによって、タンパク質発現をＥ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１で実施した。採取された細胞を、湿細胞質量１グラム当たり、１００ｍｌの溶解バッファー（５０ｍＭトリス－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、５％グリセロール、及び１ｍＭ ＰＭＳＦ）中に再懸濁し、１４，０００ｐｓｉ圧力、３継代で、マイクロフルイダイザー（ＡＴＳ、Ｓｕｚｈｏｕ，Ｃｈｉｎａ）中で、４℃で均質化した。細胞溶解物を、遠心分離によって清澄化し、ＧＳＴ融合タンパク質を含む上清を、バッファーＡ（５０ｍＭトリス－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、及び５％グリセロール）中で事前平衡化されたＧＳＨ－Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（ＧＥ）重力流カラムを使用するアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。バッファーＡでカラムを全体的に洗浄した後、結合したＧＳＴタンパク質を、バッファーＢ（５０ｍＭトリス、ｐＨ８．０、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、５％グリセロール、１０ｍＭグルタチオン）によって溶出し、続いて、バッファーＡ中で平衡化されたＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００カラム上でのサイズ排除精製を行った。精製されたタンパク質を、約１ｍｇ／ｍｌに濃縮し、－８０℃で保存した。
生化学的アッセイ
この研究は、ｐ３８／ＭＫ２経路対ｐ３８／ＰＲＡＫ経路に対する本発明の化合物の阻害効力を評価する。より具体的には、ｐ３８によるＭＫ２又はＰＲＡＫの最大活性化の半分を阻害した化合物濃度（ＩＣ５０）を決定した。ＭＫ２活性化研究を、１又は１０μＭの最高用量での本発明の化合物の一連の１０ポイント１：３希釈なし又はありで設定し、ＰＲＡＫ活性化研究を、３００μＭの最高用量での本発明の化合物の一連の１０ポイント１：３希釈なし又はありで設定した。ＭＫ２及びＰＲＡＫ活性を、ＦＩＴＣとコンジュゲートされたＨＳＰ２７ペプチドのリン酸化レベルによって決定した。
典型的なアッセイを、６０ｐＭの活性ｐ３８α（Ｃａｒｎａ、カタログ番号０４－１５２）、１０μＭのＡＴＰ、１μＭのＦＩＴＣ－ＨＳＰ２７ペプチド（Ｓａｎｇｏｎ、カタログ番号Ｐ２２３５４）、及び１ｎＭの不活性ＭＫ２、又は１Ｘ反応バッファー中のＰＲＡＫ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％トリトンＸ－１００、０．０１％ＢＳＡ）を含む２０μＬの体積で実施した。反応混合物を様々な濃度の本発明の化合物（２００ｎＬ）とともに２時間インキュベートした後、６０μＬの１Ｘ ＩＭＡＰ溶液混合物（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、カタログ番号Ｒ８１２７）を反応混合物に添加し、更に３０分間インキュベートした。次いで、シグナルを、フィルター設定（Ｅｘ／Ｅｍ＝４８５ｎｍ／ＦＩＴＣ ＦＰ－Ｐ ｐｏｌ ５２８ｎｍ及びＦＩＴＣ ＦＰ－Ｓ ｐｏｌ ５２８ｎｍ）でＳｙｎｅｒｇｙ（商標）Ｎｅｏ２ Ｍｕｌｔｉ－Ｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒによって読み取った。
次いで、シグナルを、ビヒクル対照に正規化し、Ｘｆｉｔで適合させて、ＩＣ５０を生成した。ＰＲＡＫに対するＭＫ２の選択性は、選択性＝ＰＲＡＫのＩＣ５０／ＭＫ２のＩＣ５０の方式によって計算した。
上記のアッセイからのデータは、表２に見出される。

Claims (56)

  1. 式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体であって、
    式中、
    環Ａが、フェニル若しくはヘテロアリールであり、
    各ＲＡが独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＡａ．で置換されているか、
    又は同じ原子上の２個のＲＡが一緒になって、オキソを形成し、
    各ＲＡａが独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
    又は同じ原子上の２個のＲＡａが一緒になって、オキソを形成し、
    ｎが、０～４であり、
    Ｒ１及びＲ２が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
    又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
    又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、任意選択で、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
    Ｘが、－Ｃ（Ｒ３）２－、－ＮＲ４－、－Ｏ－、若しくは－Ｓ－であり、
    各Ｒ３が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
    又は２個のＲ３が一緒になって、オキソを形成し、
    Ｒ４が、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ６が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
    環Ｂが、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、
    各ＲＢが独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＢａ．で置換されているか、
    又は同じ原子上の２個のＲＢが一緒になって、オキソを形成し、
    各ＲＢａが独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
    又は同じ原子上の２個のＲＢａが一緒になって、オキソを形成し、
    ｍが、０～４であり、
    環Ｃが、５員ヘテロアリールであり、
    各ＲＣが独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａ、－ＳｉＲｃＲｄＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アリール、若しくは（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＣａ．で置換されており、
    各ＲＣａが独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
    又は同じ原子上の２つのＲＣａが一緒になって、オキソを形成し、
    ｐが、０～４であり、
    各Ｒａが独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
    各Ｒｂが独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
    各Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されているか、
    又はＲｃ及びＲｄが、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルを形成するが、
    但し、前記化合物が、
    ではないことを条件とする、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  2. 環Ａが、ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  3. 環Ａが、ピリジルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  4. 環Ａが、フェニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  5. 各ＲＡが独立して、ハロゲンである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  6. ｎが、１又は２である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  7. Ｒ１及びＲ２が、水素又は重水素である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  8. Ｘが、－Ｏ－である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  9. Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  10. Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  11. Ｒ６が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  12. Ｒ６が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  13. Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  14. Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  15. 環Ｂが、ピリジニルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  16. 各ＲＢが独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  17. 各ＲＢが独立して、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  18. 各ＲＢが独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  19. ｍが、１又は２である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  20. 環Ｃが、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアジアゾール、又はトリアゾリルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  21. 環Ｃが、チアゾリルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  22. 環Ｃが、ピラゾリルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  23. 環Ｃが、イミダゾリルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  24. 環Ｃが、チアジアゾールである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  25. 環Ｃが、トリアゾリルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  26. 各ＲＣが独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  27. 各ＲＣが独立して、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  28. ｐが、１又は２である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  29. 式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体であって、
    式中、
    環Ａが、フェニル若しくはヘテロアリールであり、
    各ＲＡが独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＡａ．で置換されているか、
    又は同じ原子上の２個のＲＡが一緒になって、オキソを形成し、
    各ＲＡａが独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
    又は同じ原子上の２つのＲＡａが一緒になって、オキソを形成し、
    ｎが、０～４であり、
    Ｒ１及びＲ２が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
    又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
    又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、任意選択で、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
    Ｘが、－Ｃ（Ｒ３）２－、－ＮＲ４－、－Ｏ－、若しくは－Ｓ－であり、
    各Ｒ３が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
    又は２個のＲ３が一緒になって、オキソを形成し、
    Ｒ４が、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｚが、Ｎ若しくはＣＲ５であり、
    Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ６が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
    環Ｂが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、
    各ＲＢが独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＢａ．で置換されているか、
    又は同じ原子上の２つのＲＢが一緒になって、オキソを形成し、
    各ＲＢａが独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
    又は同じ原子上の２つのＲＢａが一緒になって、オキソを形成し、
    ｍが、０～４であり、
    環Ｃが、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、
    各ＲＣが独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａ、－ＳｉＲｃＲｄＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アリール、若しくは（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲＣａ．で置換されているか、
    又は同じ原子上の２つのＲＣが一緒になって、オキソを形成し、
    各ＲＣａが独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
    又は同じ原子上の２つのＲＣａが一緒になって、オキソを形成し、
    ｐが、０～４であり、
    各Ｒａが独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
    各Ｒｂが独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
    各Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されているか、
    又はＲｃ及びＲｄが、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルを形成するが、
    但し、
    が、
    ではないことを条件とする、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  30. 環Ａが、ヘテロアリールである、請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  31. 環Ａが、ピリジルである、請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  32. 各ＲＡが独立して、ハロゲンである、請求項２６～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  33. ｎが、１又は２である、請求項２６～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  34. Ｒ１及びＲ２が、水素又は重水素である、請求項２６～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  35. Ｘが、－Ｏ－である、請求項２６～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  36. Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである、請求項２６～３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  37. Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項２６～３６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  38. Ｒ６が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである、請求項２６～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  39. Ｒ６が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項２６～３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  40. 環Ｂが、６員ヘテロアリールである、請求項２６～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  41. 環Ｂが、ピリジニルである、請求項２６～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  42. 各ＲＢが独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである、請求項２６～４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  43. 各ＲＢが独立して、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項２６～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  44. ｍが、１又は２である、請求項２６～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  45. が、
    である、請求項２６～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  46. が、
    である、請求項２６～３９若しくは４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  47. 環Ｃが、５員又は６員ヘテロアリールである、請求項２６～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  48. 環Ｃが、ピリミジニルである、請求項２６～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  49. 各ＲＣが独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項２６～４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  50. 各ＲＣが独立して、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルである、請求項２６～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  51. ｐが、１又は２である、請求項２６～５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  52. 表１又は明細書に見出される化合物から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体。
  53. 治療有効量の請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  54. 状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体を投与することを含み、前記状態が、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝性障害、腫瘍性障害、及び心血管障害又は脳血管障害からなる群から選択される、方法。
  55. ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ媒介性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体を前記対象に投与することを含む、方法。
  56. ＭＫ２媒介性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは立体異性体を前記対象に投与することを含む、方法。
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