CN117651698A - 吡啶酮mk2抑制剂及其用途 - Google Patents

吡啶酮mk2抑制剂及其用途 Download PDF

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CN117651698A CN202280047694.7A CN202280047694A CN117651698A CN 117651698 A CN117651698 A CN 117651698A CN 202280047694 A CN202280047694 A CN 202280047694A CN 117651698 A CN117651698 A CN 117651698A
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R·L·霍夫曼
L·特佐斯
Q·董
S·W·卡尔多
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Xintra Co ltd
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Xintra Co ltd
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Abstract

本文描述了MK2抑制剂和包含所述抑制剂的药物组合物。主题化合物和组合物可用于治疗自身免疫病症、慢性炎性病症、急性炎性病症、自身炎性病症、纤维化病症、代谢病症、肿瘤病症和心血管或脑血管病症。

Description

吡啶酮MK2抑制剂及其用途
交叉引用
本申请要求2021年7月9日提交的美国临时申请序列号63/220,322和2022年5月10日提交的美国临时申请序列号63/340,079的权益，这两个临时申请据此以引用方式全文并入。
背景技术
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是一个保守的酶家族，其使用磷酸化级联来传递和传播外部刺激，以产生对环境的协调细胞反应。MAPK是脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，其调节细胞活性，诸如基因表达、有丝分裂、分化和细胞存活/凋亡。迄今为止，已鉴定出四种不同类别的哺乳动物MAPK：细胞外信号传导激酶(ERK1和2)、c-jun N末端激酶1(JNK1-3)、p38 MAPK(ρ38α、β、γ和δ)和ERK5。MAPK通过协调的双特异性MAPKK对TXY活化基序内的Thr和Tyr残基进行双重磷酸化而活化，其中在ERK、JNK和p38 MAPK中X分别是Glu、Pro和Gly。MAPK彼此有60％-70％相同，但它们的活化环序列和大小不同。活化环与酶活性位点相邻，并且其磷酸化允许酶将活性位点残基重新定位成用于底物结合和催化的最佳方向。MAPK的下游底物包括丝裂原活化蛋白激酶活化蛋白(MAPKAP)激酶和转录因子，它们的磷酸化直接或间接地在多个点调节基因表达，包括转录、核输出以及mRNA稳定性和翻译。MAPK活化的细胞后果包括炎症、细胞凋亡、分化和增殖。
人类中的不同基因编码四种p38 MAPK：ρ38α、β、γ和δ。在4种同种型中观察到显著的氨基酸序列同源性，其中总体序列同一性为60％-75％，并且激酶结构域内的同一性>90％。观察到组织选择性表达，其中ρ38γ主要存在于骨骼肌中，ρ38δ主要存在于睾丸、胰腺和小肠中。相比之下，p38a和β的表达更为普遍。
p38 MAPK是参与免疫和炎症反应的主要同种型。因此，其功能对于诸如巨噬细胞、单核细胞、滑膜细胞和内皮细胞的细胞中多种促炎细胞因子(包括TNFa、IL-1、IL-6和IL-8)的产生和活性至关重要。p38 MAPK还负责诱导关键炎症酶，诸如COX2和iNOS，它们分别是炎症部位的类花生酸和一氧化氮的主要来源。另外，p38 MAPK通路调节基质金属蛋白酶(MMP)(包括MMP2、MMP9和MMP13)的表达。
选择性的有效抑制剂的使用促进了对p38 MAPK底物的多个家族的发现，包括转录因子、MAPKAP激酶和其他酶。p38 MAPK可以直接磷酸化多种转录因子，诸如肌细胞特异性增强子结合因子2C(MEF2C)、CHOP、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)a、PPARγ共活化剂1和p53。这些转录因子参与细胞功能，诸如细胞凋亡、糖异生和参与脂肪酸氧化的酶的合成。p38 MAPK还参与酶底物的直接或间接磷酸化，诸如胞质磷脂酶A2和Cdc25磷酸酶，它们参与细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶活性的活化和细胞周期调节。因此，除了在炎症反应中的作用外，p38 MAPK还具有与正常和异常细胞生长及存活以及细胞功能和稳态相关的其他功能。MAPKAP激酶(MK2、MK-3和PRAK)被p38 MAPK选择性磷酸化，而MSK1/2、MNK1/2和RSKb的磷酸化由p38 MAPK和ERK催化。
一旦被p38 MAPK磷酸化和活化，MK-2、MK-3和PRAK就具有相似的底物特异性。所有这些激酶都可以磷酸化小热休克蛋白Hsp27。研究表明，PRAK缺陷和MK3缺陷的小鼠没有表现出对内毒素休克的任何抵抗力或脂多糖(LPS)诱导的细胞因子产生的减少。相比之下，MK-2缺陷的小鼠表现出对内毒性休克的抵抗力和受损的炎症反应，以及细胞因子诸如TNFa、IFNy和IL-6的产生显著减少。因此，p38/MK2轴对于介导促炎症反应非常重要。
p38:MK2复合物非常稳定，Kd为6nM。p38对MK2的结合亲和力由含有几个带正电荷的氨基酸残基的MK2的C末端结构域驱动。p38:MK2复合物的晶体学研究表明，MK2的C末端区域包裹p38a并与带负电荷的ED结合位点结合。p38与MK2的紧密结合可引起构象变化，从而为抑制剂提供额外的结合袋，这将特别依赖于p38:MK2相互作用。综上所述，这两项研究表明使用小分子抑制剂可实现选择性p38/MK2轴阻断。与传统的p38MAPK抑制剂相比，这些p38/MK2抑制剂应当保留或增强效力，并且在动物疾病模型中或在人类临床环境中表现出改善的安全特征。
p38/MK2在调节炎症细胞因子(TNFa、IL-Ιβ、IL-6)和负责炎症的酶(COX-2、iNOS和MMP)中的作用使其成为有吸引力的药物靶标。几种经典的p38 MAPK抑制剂已在临床试验中进行了测试。由于安全性或其他原因，这些候选物中的一些已经失败，但几种候选物报道了在诸如类风湿性关节炎、疼痛、克罗恩病、急性冠状动脉综合征、多发性骨髓瘤和慢性阻塞性肺病的疾病中的临床数据。除了这些疾病之外，基于p38 MAPK途径在该细胞因子的生物合成和活性中的关键作用，几种IL-β介导的疾病可被p38抑制剂影响。这些疾病包括隐热蛋白相关周期性病症(CAPS)、慢性痛风、糖尿病、斯蒂尔氏病、家族性地中海热等家族。需要新的安全且有效的p38/MK2抑制剂。
发明内容
本文公开了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体：
其中：
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R10独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R10a取代；
或者同一原子上的两个R10一起形成氧代基；
每个R10a独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R10a一起形成氧代基；
n为1-4；
R1和R2独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
或者R1和R2一起形成氧代基；
或者R1和R2一起形成环烷基或杂环烷基；其中所述环烷基和杂环烷基任选地被氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
X为-C(R3)2-、-NR4-、-O-或-S-；
每个R3独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
或者两个R3一起形成氧代基；
R4为氢、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
R5为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
R6为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
R7为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
环B为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R11独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R11a取代；
或者同一原子上的两个R11一起形成氧代基；
每个R11a独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R11a一起形成氧代基；
m为1-4；
环C为N-连接吡啶酮、N-连接嘧啶酮、N-连接吡嗪酮、N-连接哒嗪酮、N-连接二氢咪唑酮、N-连接四氢嘧啶酮、N-连接哌嗪酮或N-连接四氢哒嗪酮；
每个R12独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-S(＝O)(＝NRb)Ra、-SiRcRdORb、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基(环烷基)、C1-C6亚烷基(杂环烷基)、C1-C6亚烷基(芳基)或C1-C6亚烷基(杂芳基)；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R12a取代；
每个R12a独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-C(＝O)C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R12a一起形成氧代基；
p为1-4；
每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基(环烷基)、C1-C6亚烷基(杂环烷基)、C1-C6亚烷基(芳基)或C1-C6亚烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基(环烷基)、C1-C6亚烷基(杂环烷基)、C1-C6亚烷基(芳基)或C1-C6亚烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；和
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基(环烷基)、C1-C6亚烷基(杂环烷基)、C1-C6亚烷基(芳基)或C1-C6亚烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代的杂环烷基；
或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代的杂环烷基；
或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代的杂环烷基；
或者两个Rb与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代的杂环烷基。
本文还公开了一种药物组合物，该药物组合物包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体、以及药学上可接受的载体。
本文还公开了一种治疗病况的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中该病况选自由自身免疫病症、慢性炎性病症、急性炎性病症、自身炎性病症、纤维化病症、代谢病症、肿瘤病症和心血管或脑血管病症组成的组。
本文还公开了一种治疗有需要的受试者的p38 MAP激酶介导的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体。
本文还公开了一种治疗有需要的受试者的MK2介导的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体。
以引用方式并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用方式并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请都具体且单独地指明以引用方式并入一般。
具体实施方式
定义
在以下描述中，阐述某些特定细节以便提供对各种实施方案的透彻理解。然而，本领域的技术人员将理解，可在没有这些细节的情况下实践本发明。在其他情况下，没有详细示出或描述众所周知的结构，以避免不必要地模糊对实施方案的描述。除非上下文另有要求，否则在整个说明书和随后的权利要求书中，词语“包括”及其变型诸如“包含”和“含有”应以开放、包含性的意义解释，即解释为“包括但不限于”。此外，本文提供的标题仅是为了方便，并不解释要求保护的本发明的范围或含义。
本说明书通篇提及的“一些实施方案”或“一个实施方案”意指结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在至少一个实施方案中。因此，在本说明书通篇的多处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指相同的实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，特定特征、结构或特性可以任何合适的方式组合。此外，如本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非内容另有明确规定。还应当注意，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义使用，除非另有明确规定。
如本文所用，除非另有说明，否则以下术语具有以下含义：
“氧代”是指＝O。
“羧基”是指-COOH。
“烷基”是指具有一至约十个碳原子、更优选一至六个碳原子的直链或支链饱和烃一价基团。示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基，诸如庚基、辛基等。每当在本文中出现时，数值范围诸如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”意指该烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义也涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基为C1-10烷基。在一些实施方案中，烷基为C1-6烷基。在一些实施方案中，烷基为C1-5烷基。在一些实施方案中，烷基为C1-4烷基。在一些实施方案中，烷基为C1-3烷基。除非说明书中另有具体说明，否则烷基可任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代基、卤素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素取代。
“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键并具有二至约十个碳原子、更优选二至约六个碳原子的直链或支链烃一价基团。该基团可以关于双键呈顺式或反式构象，并且应当理解为包括这两种异构体。示例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。每当在本文中出现时，数值范围诸如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”意指该烯基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义也涵盖其中未指定数值范围的术语“烯基”的出现。除非说明书中另有具体说明，否则烯基可任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代基、卤素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烯基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烯基任选地被卤素取代。
“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键并具有二至约十个碳原子、更优选二至约六个碳原子的直链或支链烃一价基团。示例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。每当在本文中出现时，数值范围诸如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”意指该炔基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义也涵盖其中未指定数值范围的术语“炔基”的出现。除非说明书中另有具体说明，否则炔基可任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代基、卤素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素取代。
“亚烷基”是指直链或支链二价烃链。除非说明书中另有具体说明，否则亚烷基可任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代基、卤素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被卤素取代。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如所定义的烷基。除非说明书中另有具体说明，否则烷氧基可任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素取代。
“芳基”是指衍生自包含6至30个碳原子和至少一个芳环的烃环体系的基团。芳基可以是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合环系(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，芳基通过芳环原子键合)或桥环体系。在一些实施方案中，芳基为6至10元芳基。在一些实施方案中，芳基为6元芳基(苯基)。芳基包括但不限于衍生自亚蒽基、亚萘基、亚菲基、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称二茚、对称二茚、二氢化茚、茚、萘、非那烯、菲、芘烯、芘和三亚苯的烃环体系的芳基。除非说明书中另有具体说明，否则芳基可任选地被取代，例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、-COOMe、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素取代。
“环烷基”是指部分或完全饱和的单环或多环碳环，其可包括稠合环环系(当与芳基或杂芳基环稠合时，环烷基通过非芳环原子键合)或桥环体系。在一些实施方案中，环烷基是完全饱和的。代表性的环烷基包括但不限于具有三至十五个碳原子的环烷基(C3-C15环烷基或C3-C15环烯基)、具有三至十个碳原子的环烷基(C3-C10环烷基或C3-C10环烯基)、具有三至八个碳原子的环烷基(C3-C8环烷基或C3-C8环烯基)、具有三至六个碳原子的环烷基(C3-C6环烷基或C3-C6环烯基)、具有三至五个碳原子的环烷基(C3-C5环烷基或C3-C5环烯基)或具有三至四个碳原子的环烷基(C3-C4环烷基或C3-C4环烯基)。在一些实施方案中，环烷基为3至10元环烷基或3至10元环烯基。在一些实施方案中，环烷基为3至6元环烷基或3至6元环烯基。在一些实施方案中，环烷基为5至6元环烷基或5至6元环烯基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢化萘基、二环[3.3.0]辛烷、二环[4.3.0]壬烷、顺式-十氢化萘、反式-十氢化萘、二环[2.1.1]己烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷和二环[3.3.2]癸烷，以及7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚烷基。部分饱和的环烷基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非说明书中另有具体说明，否则环烷基可任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、-COOMe、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被卤素取代。
“卤基”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中，卤素为氟或氯。在一些实施方案中，卤素为氟。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤基取代的如上定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“羟烷基”是指被一个或多个羟基取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个羟基取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个羟基取代。羟烷基包括例如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基或羟戊基。在一些实施方案中，羟烷基为羟甲基。
“氨基烷基”是指被一个或多个胺取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个胺取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个胺取代。氨基烷基包括例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基或氨基戊基。在一些实施方案中，氨基烷基为氨基甲基。
“氘代烷基”是指被一个或多个氘取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个氘取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个氘取代。在一些实施方案中，烷基被一、二、三、四、五或六个氘取代。氘代烷基包括例如CD3、CH2D、CHD2、CH2CD3、CD2CD3、CHDCD3、CH2CH2D或CH2CHD2。在一些实施方案中，氘代烷基为CD3。
“杂烷基”是指其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子(例如，氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或它们的组合)的烷基。杂烷基在杂烷基的碳原子处与分子的其余部分连接。在一个方面，杂烷基为C1-C6杂烷基，其中该杂烷基由1至6个碳原子和一个或多个除碳以外的原子(例如，氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或它们的组合)组成，其中该杂烷基在杂烷基的碳原子处与分子的其余部分连接。这种杂烷基的示例是例如-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2N(CH3)2。除非说明书中另有具体说明，否则杂烷基可任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被卤素取代。
“杂环烷基”是指包含2至23个碳原子和1至8个选自由氮、氧、磷和硫组成的组的杂原子的3至24元部分或完全饱和的环基。在一些实施方案中，杂环烷基是完全饱和的。在一些实施方案中，杂环烷基包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基包含一至三个选自由氮和氧组成的组的杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基包含一至三个氮。在一些实施方案中，杂环烷基包含一或两个氮。在一些实施方案中，杂环烷基包含一个氮。在一些实施方案中，杂环烷基包含一个氮和一个氧。除非说明书中另有具体说明，否则杂环烷基可以是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合环系(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳环原子键合)或桥环体系；并且杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。代表性的杂环烷基包括但不限于具有二至十五个碳原子的杂环烷基(C2-C15杂环烷基或C2-C15杂环烯基)、具有二至十个碳原子的杂环烷基(C2-C10杂环烷基或C2-C10杂环烯基)、具有二至八个碳原子的杂环烷基(C2-C8杂环烷基或C2-C8杂环烯基)、具有二至七个碳原子的杂环烷基(C2-C7杂环烷基或C2-C7杂环烯基)、具有二至六个碳原子的杂环烷基(C2-C6杂环烷基或C2-C7杂环烯基)、具有二至五个碳原子的杂环烷基(C2-C5杂环烷基或C2-C5杂环烯基)或具有二至四个碳原子的杂环烷基(C2-C4杂环烷基或C2-C4杂环烯基)。此类杂环烷基的示例包括但不限于吖丙啶基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基和2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另有说明，否则杂环烷基在环中具有2至10个碳。应当理解，当提及杂环烷基中的碳原子数时，杂环烷基中的碳原子数与构成杂环烷基的原子(包括杂原子)(即，杂环烷基环的骨架原子)的总数不同。在一些实施方案中，杂环烷基为3至8元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为3至7元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为4至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为5至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为3至8元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基为3至7元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基为3至6元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基为4至6元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基为5至6元杂环烯基。除非说明书中另有具体说明，否则杂环烷基可如下所述任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、-COOMe、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被卤素取代。
“杂芳基”是指包含一至十三个碳原子、一至六个选自由氮、氧、磷和硫组成的组的杂原子以及至少一个芳环的5至14元环系基团。在一些实施方案中，杂芳基包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基包含一至三个选自由氮和氧组成的组的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基包含一至三个氮。在一些实施方案中，杂芳基包含一或两个氮。在一些实施方案中，杂芳基包含一个氮。杂芳基可以是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合环系(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，杂芳基通过芳环原子键合)或桥环体系；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。在一些实施方案中，杂芳基为5至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为5至6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为5元杂芳基。示例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂/>基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基(即，噻吩基)。除非说明书中另有具体说明，否则杂芳基可任选地被取代，例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、-COOMe、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素取代。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况没有发生的实例。例如，“任选取代的烷基”是指如上定义的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)或以完全取代与单取代之间的任何水平取代的(例如，-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员应当理解，关于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不旨在引入空间上不切实际和/或合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，取代的烷基包括任选取代的环烷基，其又被定义为包括任选取代的烷基，可能无限)。因此，所描述的任何取代基通常应理解为具有约1,000道尔顿的最大分子量，并且更典型地，高达约500道尔顿。
当提及任选的取代基时，术语“一个或多个”意指主题基团任选地被一个、两个、三个、四个或更多个取代基取代。在一些实施方案中，主题基团任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代。在一些实施方案中，主题基团任选地被一个、两个或三个取代基取代。在一些实施方案中，主题基团任选地被一个或两个取代基取代。在一些实施方案中，主题基团任选地被一个取代基取代。在一些实施方案中，主题基团任选地被两个取代基取代。
“有效量”或“治疗有效量”是指作为单个剂量或作为一系列剂量的一部分施用于哺乳动物受试者的化合物的量，其有效产生期望的治疗效果。
对个体(例如哺乳动物，诸如人)或细胞的“治疗”是用于试图改变个体或细胞的自然过程的任何类型的干预。在一些实施方案中，治疗包括在引发病理事件或与病原体接触后施用药物组合物，并且包括稳定病况(例如，病况不恶化)或减轻病况。
“协同作用”或“起协同作用”是指组合的效果大于相同剂量下每种组分单独的效果的加和。
如本文所用，“与MK2相关的疾病或病症”或任选地“MK2介导的疾病或病症”意指已知或怀疑MK2或其突变体在其中发挥作用的任何疾病或其他有害病况。
如本文所用，“与p38 MAP激酶相关的疾病或病症”或任选地“p38MAP激酶介导的疾病或病症”意指已知或怀疑p38 MAP激酶或其突变体在其中发挥作用的任何疾病或其他有害病况。
化合物
本文描述了式(I)-(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其可用于治疗自身免疫病症、慢性炎性病症、急性炎性病症、自身炎性病症、纤维化病症、代谢病症、肿瘤病症或心血管或脑血管病症。
本文公开了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体：
其中：
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R10独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R10a取代；
或者同一原子上的两个R10一起形成氧代基；
每个R10a独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R10a一起形成氧代基；
n为1-4；
R1和R2独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
或者R1和R2一起形成氧代基；
或者R1和R2一起形成环烷基或杂环烷基；其中所述环烷基和杂环烷基任选地被氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
X为-C(R3)2-、-NR4-、-O-或-S-；
每个R3独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
或者两个R3一起形成氧代基；
R4为氢、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
R5为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
R6为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
R7为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
环B为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R11独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R11a取代；
或者同一原子上的两个R11一起形成氧代基；
每个R11a独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R11a一起形成氧代基；
m为1-4；
环C为N-连接吡啶酮、N-连接嘧啶酮、N-连接吡嗪酮、N-连接哒嗪酮、N-连接二氢咪唑酮、N-连接四氢嘧啶酮、N-连接哌嗪酮或N-连接四氢哒嗪酮；
每个R12独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-S(＝O)(＝NRb)Ra、-SiRcRdORb、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基(环烷基)、C1-C6亚烷基(杂环烷基)、C1-C6亚烷基(芳基)或C1-C6亚烷基(杂芳基)；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R12a取代；
每个R12a独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-C(＝O)C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R12a一起形成氧代基；
p为1-4；
每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基(环烷基)、C1-C6亚烷基(杂环烷基)、C1-C6亚烷基(芳基)或C1-C6亚烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基(环烷基)、C1-C6亚烷基(杂环烷基)、C1-C6亚烷基(芳基)或C1-C6亚烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；和
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基(环烷基)、C1-C6亚烷基(杂环烷基)、C1-C6亚烷基(芳基)或C1-C6亚烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代的杂环烷基；
或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代的杂环烷基；
或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代的杂环烷基；
或者两个Rb与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代的杂环烷基。
本文还公开了一种式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体：
本文还公开了一种式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体：
本文还公开了一种式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体：
本文还公开了一种式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物立体异构体或旋转异构体：
本文还公开了一种式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体：
本文还公开了一种式(If)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体：
本文还公开了一种式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物立体异构体或旋转异构体：
本文还公开了一种式(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物立体异构体或旋转异构体：
本文还公开了一种式(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物立体异构体或旋转异构体：
本文还公开了一种式(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物立体异构体或旋转异构体：
在式(I)、(Ia)-(Ie)、(Ig)或(Ii)的化合物的一些实施方案中，环A为杂芳基。在式(I)、(Ia)-(Ie)、(Ig)或(Ii)的化合物的一些实施方案中，环A为6元杂芳基。在式(I)、(Ia)-(Ie)、(Ig)或(Ii)的化合物的一些实施方案中，环A为吡啶基。在式(I)、(Ia)-(Ie)、(Ig)或(Ii)的化合物的一些实施方案中，环A为苯基。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R10独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R10独立地为氢、卤素或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R10独立地为氢或卤素。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R10独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R10独立地为卤素或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R10独立地为卤素。
在式(I)、(Ia)-(Ie)、(Ig)或(Ii)的化合物的一些实施方案中，n为1或2。在式(I)、(Ia)-(Ie)、(Ig)或(Ii)的化合物的一些实施方案中，n为2或3。在式(I)、(Ia)-(Ie)、(Ig)或(Ii)的化合物的一些实施方案中，n为1。在式(I)、(Ia)-(Ie)、(Ig)或(Ii)的化合物的一些实施方案中，n为2。在式(I)、(Ia)-(Ie)、(Ig)或(Ii)的化合物的一些实施方案中，n为3。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，R1和R2独立地为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，R1和R2独立地为氢、氘、卤素或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，R1和R2为氢。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，R1和R2为氘。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，X为-O-。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，R5为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6炔基或环烷基。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，R5为氢、氘、卤素、-CN或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，R5为氢。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，R6为氢、氘、卤素、-CN或C1-C6烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，R6为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6炔基或环烷基。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，R6为氢、氘、卤素、-CN或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，R6为C1-C6烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，R7为氢、氘、卤素或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，R7为氢、氘或卤素。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，R7为卤素。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，R7为氯。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，R7为溴。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，R7为-CHF2。
在式(I)、(Ia)-(Ie)、(Ig)或(Ih)的化合物的一些实施方案中，环B为苯基或6元杂芳基。在式(I)、(Ia)-(Ie)、(Ig)或(Ih)的化合物的一些实施方案中，环B为吡啶基。在式(I)、(Ia)-(Ie)、(Ig)或(Ih)的化合物的一些实施方案中，环B为苯基。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R11独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6炔基或环烷基。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R11独立地为C1-C6烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R11独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6炔基或环烷基。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R11独立地为氢或C1-C6烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，m为1或2。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，m为1--4。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，m为2--4。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，m为1。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，m为2。
在式(I)、(If)、(Ig)的化合物的一些实施方案中，环C是N-连接的吡啶酮、N-连接的嘧啶酮、N-连接的吡嗪酮或N-连接的哒嗪酮。在式(I)、(If)、(Ig)的化合物的一些实施方案中，环C为N-连接的吡啶酮。在式(I)、(If)、(Ig)的化合物的一些实施方案中，环C为N-连接的嘧啶酮。在式(I)、(If)、(Ig)的化合物的一些实施方案中，环C为N-连接吡嗪酮。在式(I)、(If)、(Ig)的化合物的一些实施方案中，环C为N-连接哒嗪酮。
在式(I)、(If)、(Ig)的化合物的一些实施方案中，环C为 在式(I)、(If)、(Ig)的化合物的一些实施方案中，环C为/>在式(I)、(If)、(Ig)的化合物的一些实施方案中，环C为/>在式(I)、(If)、(Ig)的化合物的一些实施方案中，环C为/>在式(I)、(If)、(Ig)的化合物的一些实施方案中，环C为/>
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基(环烷基)、C1-C6亚烷基(杂环烷基)、C1-C6亚烷基(芳基)或C1-C6亚烷基(杂芳基)；其中该烷基、该环烷基、该杂环烷基、该芳基和该杂芳基任选且独立地被一个或多个R12a取代。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基(环烷基)或C1-C6亚烷基(杂环烷基)；其中该烷基、该环烷基、该杂环烷基、该芳基和该杂芳基任选且独立地被一个或多个R12a取代。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、环烷基、杂环烷基、C1-C6亚烷基(环烷基)或C1-C6亚烷基(杂环烷基)；其中该烷基、该环烷基和该杂环烷基任选且独立地被一个或多个R12a取代。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、环烷基或杂环烷基；其中该烷基、该环烷基和该杂环烷基任选且独立地被一个或多个R12a取代。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为氢或C1-C6羟烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基(环烷基)、C1-C6亚烷基(杂环烷基)、C1-C6亚烷基(芳基)或C1-C6亚烷基(杂芳基)；其中该烷基、该环烷基、该杂环烷基、该芳基和该杂芳基任选且独立地被一个或多个R12a取代。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个RBR12独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基(环烷基)或C1-C6亚烷基(杂环烷基)；其中该烷基、该环烷基、该杂环烷基、该芳基和该杂芳基任选且独立地被一个或多个R12a取代。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、环烷基、杂环烷基、C1-C6亚烷基(环烷基)或C1-C6亚烷基(杂环烷基)；其中该烷基、该环烷基和该杂环烷基任选且独立地被一个或多个R12a取代。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、环烷基或杂环烷基；其中该烷基、该环烷基和该杂环烷基任选且独立地被一个或多个R12a取代。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为C1-C6羟烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R12a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基，C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R12a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基。在式(I)、(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，每个R12a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(I)、(If)或(Ig)的化合物的一些实施方案中，p为1或2。在式(I)、(If)或(Ig)的化合物的一些实施方案中，p为1-3。在式(I)、(If)或(Ig)的化合物的一些实施方案中，p为1。在式(I)、(If)或(Ig)的化合物的一些实施方案中，p为2。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地为C1-C6烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地为氢或C1-C6烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地为氢或C1-C6烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代的杂环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个R10、R11、R12、Ra、Rb、Rc、Rd、当Rc和Rd合在一起时形成的杂环烷基、当Ra和Rb合在一起时形成的杂环烷基、以及当Rb和Rc合在一起时形成的杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个或五个如本文定义的取代基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个R10、R11、R12、Ra、Rb、Rc、Rd、当Rc和Rd合在一起时形成的杂环烷基、当Ra和Rb合在一起时形成的杂环烷基、以及当Rb和Rc合在一起时形成的杂环烷基独立地被一个、两个、三个或四个如本文定义的取代基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个R10、R11、R12、Ra、Rb、Rc、Rd、当Rc和Rd合在一起时形成的杂环烷基、当Ra和Rb合在一起时形成的杂环烷基、以及当Rb和Rc合在一起时形成的杂环烷基独立地被一个、两个或三个如本文定义的取代基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个R10、R11、R12、Ra、Rb、Rc、Rd、当Rc和Rd合在一起时形成的杂环烷基、当Ra和Rb合在一起时形成的杂环烷基、以及当Rb和Rc合在一起时形成的杂环烷基独立地被一个或两个如本文定义的取代基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个R10、R11、R12、Ra、Rb、Rc、Rd、当Rc和Rd合在一起时形成的杂环烷基、当Ra和Rb合在一起时形成的杂环烷基、以及当Rb和Rc合在一起时形成的杂环烷基独立地被一个如本文定义的取代基取代。
本文考虑了上述各种变量的组的任何组合。在整个说明书中，本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体选自：
表1
/>
/>
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/>
注；表1中的所有旋转异构体都是任意指定的。在一些实施方案中，式(I)的化合物选自：、/>/>
/> 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体。
本文公开的化合物的其他形式
异构体/立体异构体
在一些实施方案中，本文所述的化合物以几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、反式(entgegen)(E)和顺式(zusammen)(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映体、对映体和差向异构形式以及它们的相应混合物。在本文提供的化合物和方法的另外的实施方案中，由单个制备步骤、组合或互变产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，将本文所述的化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，优选可解离的复合物。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且通过利用这些差异来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法分离，或者优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离。在一些实施方案中，然后通过不会导致外消旋化的任何实用手段回收光学纯的对映异构体以及拆分剂。
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为旋转异构体存在，这是由中心吡啶酮环与环B之间的N-C键的缓慢旋转引起的。
在一些实施方案中，作为存在。
例如，作为/>存在。
标记化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物作为药物组合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，其与本文所述的那些相同，但一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子替代。可掺入本文公开的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素诸如3H和14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。特别优选氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素，因为它们易于制备和可检测性。此外，用重同位素诸如氘(即，2H)取代可产生某些治疗优势，这是由于更大的代谢稳定性所致，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他方式标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其药学上可接受的盐形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐作为药物组合物来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与多种无机或有机碱以及无机和有机酸中的任一种反应，形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本文公开的化合物或其溶剂化物、立体异构体或旋转异构体的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使纯化的化合物以其游离形式与合适的酸或碱单独反应并分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的示例包括通过使本文所述的化合物与无机、有机或无机碱反应制备的那些盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸酯、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸酯、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸十一酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，本文所述的化合物可制备为通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应而形成的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的无机酸或有机酸包括但不限于无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；以及有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸。在一些实施方案中，其他酸，诸如草酸，虽然其本身不是药学上可接受的，但用于制备可用作获得本文公开的化合物、其溶剂化物、立体异构体或旋转异构体及其药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。
在一些实施方案中，本文所述的包含游离酸基团的那些化合物与合适的碱(诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐)、与氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺、叔胺或季胺反应。代表性的盐包括碱金属盐或碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。碱的例示性示例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物还包括它们所含的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，通过这种季铵化获得水溶性或油溶性或可分散的产物。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明还提供了通过施用此类溶剂化物作为药物组合物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且在一些实施方案中，用药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可在本文所述方法的过程中方便地制备或形成。仅举例而言，本文所述的化合物的水合物可方便地由含水/有机溶剂混合物制备，使用有机溶剂包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或甲醇。此外，本文提供的化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，就本文提供的化合物和方法的目的而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
互变异构体
在一些情况下，化合物以互变异构体形式存在。本文描述的化合物包括本文描述的式内的所有可能的互变异构体。互变异构体是可通过氢原子的迁移、伴随单键和相邻双键的转换而相互转化的化合物。在可能发生互变异构的键合排列中，将存在互变异构体的化学平衡。考虑了本文公开的化合物的所有互变异构形式。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。
治疗方法
本文描述了通常可用于抑制一种或多种酶的激酶活性的化合物和组合物。被本文所述的化合物和组合物抑制并且本文所述的方法对其有用的激酶的示例包括p38 MAP激酶、MK2或其突变体。
MAP激酶活化蛋白激酶2(“MK2”)是一种在人类中由MAPKAPK2基因编码的酶。该基因编码Ser/Thr蛋白激酶家族的成员。该激酶通过p38MAP激酶的直接磷酸化来调节。已知该激酶与p38 MAP激酶一起参与许多细胞过程，包括应激和炎症反应、核输出、基因表达调节和细胞增殖。热休克蛋白HSP27被证明是该激酶的体内底物之一。已发现该基因的编码两种不同同种型的两种转录物变体。
MK2是一种由N末端富含脯氨酸的结构域、催化结构域、自抑制结构域和在C末端处的核输出信号(NES)和核定位信号(NLS)组成的多结构域蛋白。已表征了人MK2的两种同种型。一种同种型由400个氨基酸组成，另一种同种型由370个残基组成，其被认为是缺失C末端NLS的剪接变体。MK2位于细胞核中，并且在结合p38并由其磷酸化后，MK2 NES变得有功能，并且两种激酶共同从细胞核转运到细胞质。有趣的是，MK2/p38复合物的转运不需要催化活性的MK2，因为活性位点突变体Asp207Ala仍然被转运到细胞质。人们认为，p38对残基T222、S272和T334上的人MK2的磷酸化通过诱导自抑制结构域的构象变化从而暴露用于底物结合的活性位点来活化该酶。鼠MK2中两个自抑制结构域残基W332A和K326E的突变证明了基础活性的增加，并且自抑制结构域的C末端缺失使得该酶具有组成型活性，为该结构域在抑制MK2活性中的作用提供了额外的证据。
通过本文公开的化合物治疗的与MK2相关的疾病或病症包括自身免疫病症、慢性炎性病症、急性炎性病症、自身炎性病症、纤维化病症、代谢病症、肿瘤病症和心血管或脑血管病症。
在一些实施方案中，MK2介导的疾病或病症是自身免疫病症、慢性和/或急性炎症病症和/或自身炎症病症。示例性的自身免疫和/或炎性和/或自身炎性病症包括：炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎或克罗恩病)、多发性硬化症、银屑病、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、银屑病性关节炎、反应性关节炎、强直性脊柱炎、隐热蛋白相关周期性综合征、穆克尔-威尔斯综合征、家族性寒冷性自身炎症综合征、新生儿发作多系统炎性疾病、TNF受体相关周期性综合征、急慢性胰腺炎、动脉粥样硬化、痛风、强直性脊柱炎、纤维化病症(例如，肝纤维化或特发性肺纤维化)、肾病、结节病、硬皮病、过敏、糖尿病(例如，1型糖尿病或2型糖尿病)、糖尿病性视网膜病变、斯蒂尔氏病、血管炎、结节病、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、湿性和干性年龄相关性黄斑变性、自身免疫性溶血综合征、自身免疫性炎症性肝炎、自身免疫性神经病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少症、硅胶植入物相关自身免疫性疾病、干燥综合征、家族性地中海热、系统性红斑狼疮、血管炎综合征(例如，颞动脉炎、高安氏动脉炎和巨细胞动脉炎、白塞氏病或韦格纳肉芽肿病)、白癜风、自身免疫性疾病的继发性血液学表现(例如，贫血)、药物引起的自身免疫、桥本甲状腺炎、垂体炎、特发性血小板性紫癜、金属引起的自身免疫、重症肌无力、天疱疮、自身免疫性耳聋(例如，美尼尔氏病)、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯病、HW相关自身免疫综合征、格林-巴利疾病、爱迪生氏病、抗磷脂综合征、哮喘、特应性皮炎、乳糜泻、库兴氏综合征、皮肌炎、特发性肾上腺萎缩、特发性血小板减少症、川崎综合征、兰伯特-伊顿综合征、恶性贫血、花粉症、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、雷诺氏综合征、赖特综合征、复发性多软骨炎、施密特综合征、甲状腺毒症、败血症、败血性休克、内毒素性休克、外毒素引起的中毒性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、肾小球肾炎、腹膜炎、间质性膀胱炎、高氧引起的炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)、血管炎、移植物抗宿主反应(例如，移植物抗宿主疾病)、同种异体移植排斥(例如，急性同种异体移植排斥或慢性同种异体移植排斥)、早期移植排斥(例如，急性同种异体移植排斥)、再灌注损伤、疼痛(例如，急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛或纤维肌痛)、慢性感染、脑膜炎、脑炎、心肌炎、齿龈炎、手术后创伤、组织损伤、创伤性脑外伤、小肠结肠炎、鼻窦炎、葡萄膜炎、眼部炎症、视神经炎、胃溃疡、食管炎、腹膜炎、牙周炎、皮肌炎、胃炎、肌炎、多肌痛、肺炎、支气管炎。
在一些实施方案中，MK2介导的疾病或病症是纤维化病症。示例性纤维化病症包括系统性硬化症/硬皮病、狼疮性肾炎、结缔组织疾病、伤口愈合、手术瘢痕形成、脊髓损伤、CNS瘢痕形成、急性肺损伤、肺纤维化(例如，特发性肺纤维化或囊性纤维化)、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、药物引起的肺损伤、肾小球肾炎、慢性肾病(例如，糖尿病肾病)、高血压引起的肾病、消化道或胃肠纤维化、肾纤维化、肝或胆纤维化、肝纤维化(例如，非酒精性脂肪性肝炎、丙型肝炎或肝细胞癌)、肝硬化(例如，原发性胆汁性肝硬化或由于脂肪肝疾病(例如，酒精性和非酒精性脂肪变性)引起的肝硬化)、辐射引起的纤维化(例如，头颈部、胃肠或肺部)、原发性硬化性胆管炎、再狭窄、心脏纤维化(例如，心内膜心肌纤维化或心房纤维化)、眼部瘢痕形成、纤维硬化、纤维化癌症、纤维瘤(fibroids)、纤维瘤(fibroma)、纤维腺瘤、纤维肉瘤、移植动脉病、瘢痕瘤、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化和肾源性系统性纤维化。
在一些实施方案中，MK2介导的疾病或病症是代谢病症。示例性的代谢病症包括肥胖、类固醇抗性、葡萄糖不耐受和代谢综合征。
在一些实施方案中，MK2介导的疾病或病症是肿瘤疾病或病症。示例性的肿瘤疾病或病症包括癌症。在一些实施方案中，示例性肿瘤性疾病或病症包括血管生成病症、多发性骨髓瘤、白血病(例如，急性淋巴细胞白血病、急性和慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病或早幼粒细胞白血病)、淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、肥大细胞肿瘤、霍奇金病或非霍奇金病)、骨髓增生异常综合征、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色素性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌、卡波西肉瘤、黑色素瘤、畸胎瘤、横纹肌肉瘤、转移性和骨病症，以及骨癌、口腔癌/咽癌、食道癌、喉癌、胃癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、肝癌、胰腺癌、神经癌、脑癌(例如，神经胶质瘤或多形性胶质母细胞瘤)、头颈癌、咽喉癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、乳腺癌、胆囊癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌。
在一些实施方案中，MK2介导的病症是心血管或脑血管病症。示例性的心血管病症包括动脉粥样硬化、动脉粥样硬化冠状动脉再狭窄、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心脏同种异体移植血管病和中风。示例性的脑血管病症包括具有炎症或细胞凋亡组分的中枢神经系统病症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、脊髓损伤、神经元缺血和外周神经病。
给药
在某些实施方案中，施用含有本文所述化合物的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分抑制疾病或病况的至少一种症状的量施用于已经患有疾病或病况的患者。对于这种用途有效的量取决于疾病或病况的严重性和病程、先前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医生的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法来确定。
在预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或以其他方式处于特定疾病、病症或病况风险中的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种用途中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，这种用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重性和病程、先前的治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医生的判断。在一个方面，预防性治疗包括向先前经历过所治疗疾病的至少一种症状或危险因素并且目前处于缓解状态的哺乳动物施用包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以防止疾病或病况的症状复发。
在患者的病况没有改善的某些实施方案中，根据医生的判断，化合物的施用是长期施用的，即，持续延长的时间段，包括患者生命的整个持续时间，以改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
在患者的状况确实有所改善的某些实施方案中，所施用药物的剂量暂时减少或暂时暂停一段时间(即，“药物假期”)。在具体的实施方案中，药物假期的长度在2天至1年之间，包括例如仅2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或多于28天。例如，药物假期期间的剂量减少为仅10％-100％，包括例如仅10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
一旦患者病况改善，必要时施用维持剂量。随后，在具体的实施方案中，随着症状的变化，将施用的剂量或频率或两者减少至保持改善的疾病、病症或病况的水平。然而，在某些实施方案中，在任何症状复发后，患者需要长期的间歇性或每日治疗。
对应于这样的量的给定药剂的量根据诸如特定化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的受试者或宿主的身份(例如，体重、性别)的因素而变化，但是仍然根据病例周围的具体情况来确定，包括例如所施用的具体药剂、施用途径、所治疗的病况以及所治疗的受试者或宿主。
然而，一般而言，用于成人治疗的剂量通常在每天0.01mg-5000mg的范围内。在一个方面，用于成人治疗的剂量为每天约1mg至约1000mg。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单个剂量或同时或以适当间隔施用的分次剂量提供，例如每天两个、三个、四个或更多个亚剂量。
在一个实施方案中，适于本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为约0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于与个体治疗方案有关的多个变量，日剂量或剂型中的活性物质的量低于或高于本文所指出的范围。在各种实施方案中，日剂量和单位剂量根据许多变量而改变，包括但不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病况、施用模式、个体受试者的需要、待治疗的疾病或病况的严重性和医生的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗功效通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中测定，包括但不限于LD10和ED90的测定。毒性效果与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，表示为LD50与ED50之间的比率。在某些实施方案中，从细胞培养测定和动物研究中获得的数据用于配制用于哺乳动物(包括人)的治疗有效日剂量范围和/或治疗有效单位剂量。在一些实施方案中，本文所述的化合物的日剂量在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。在某些实施方案中，日剂量范围和/或单位剂量在该范围内变化，取决于所采用的剂型和所采用的施用途径。
在任何前述方面中是另外的实施方案，其中将有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐：(a)向哺乳动物全身施用；和/或(b)向哺乳动物口服施用；和/或(c)向哺乳动物静脉内施用；和/或(d)通过注射向哺乳动物施用；和/或(e)向哺乳动物局部施用；和/或(f)向哺乳动物非全身或局部施用。
在任何前述方面中是另外的实施方案，包括单次施用有效量的化合物，包括另外的实施方案，其中(i)将化合物每天施用一次；或者(ii)将化合物在一天的时间内多次施用于哺乳动物。
在任何前述方面中是另外的实施方案，包括多次施用有效量的化合物，包括另外的实施方案，其中(i)连续或间歇地施用该化合物：如以单次剂量；(ii)多次施用之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用该化合物；(iv)每12小时向受试者施用该化合物；(v)每24小时向受试者施用该化合物。在另外的或另选的实施方案中，该方法包括药物假期，其中化合物的施用被暂时暂停或所施用化合物的剂量被暂时减少；在药物假期结束时，重新开始给药化合物。在一个实施方案中，药物假期的长度为2天至1年不等。
施用途径
合适的施用途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、眼、肺、经粘膜、经皮、阴道、耳、鼻和局部施用。此外，例如，肠胃外递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴内和鼻内注射。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物以局部而非全身方式施用，例如，通过将化合物直接注射到器官中，通常以贮库配制物或持续释放制剂的形式。在具体的实施方案中，长效制剂通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。此外，在其他实施方案中，药物在靶向药物递送系统中递送，例如在用器官特异性抗体包被的脂质体中。在这样的实施方案中，脂质体靶向器官并被器官选择性吸收。在其他实施方案中，如本文所述的化合物以快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或以中间释放制剂的形式提供。在其他实施方案中，本文所述的化合物局部施用。
药物组合物/制剂
根据标准药物实践，将本文所述的化合物单独或与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合以药物组合物形式施用于对其有需要的受试者。在一个实施方案中，本发明的化合物可施用于动物。这些化合物可口服或肠胃外施用，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠和局部施用途径。
在另一个方面，本文提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。药物组合物以常规方式使用一种或多种药学上可接受的赋形剂配制，所述赋形剂有利于将活性化合物加工成可在药学上使用的配制物。适当的制剂取决于所选择的施用途径。本文所述的药物组合物的概述可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编辑,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第十七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，此类公开内容以引用方式并入本文。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂以及它们的任何组合。
本文所述的药物组合物通过合适的施用途径施用于受试者，包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、颊、局部、直肠或经皮施用途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体口服剂型、粉末、速释制剂、控释制剂、速溶制剂、片剂、胶囊、丸剂、粉末、糖衣丸、泡腾制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉动释放制剂、多颗粒制剂以及混合的速释制剂和控释制剂。
包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体的药物组合物以常规方式制备，诸如，仅作为示例，通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣丸、研磨、乳化、包封、包埋或压缩过程。
用于口服使用的药物组合物通过这样的方式来获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物混合，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在添加合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂包括例如填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，添加崩解剂，诸如交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。在一些实施方案中，将着色剂或色素添加到片剂或糖衣丸包衣中以识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
口服施用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。推入配合胶囊含有与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物溶解或悬浮在合适的液体(诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。在一些实施方案中，添加稳定剂。
用于肠胃外使用的药物组合物被配制为输注剂或注射剂。在一些实施方案中，适于注射或输注的药物组合物包括包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体的无菌水溶液、分散体或无菌粉末。在一些实施方案中，药物组合物包含液体载体。在一些实施方案中，液体载体是溶剂或液体分散介质，包括例如水、盐水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯以及它们的任何组合。在一些实施方案中，药物组合物还包含防腐剂以防止微生物生长。
组合
本文公开了使用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体与另外的治疗剂组合来治疗自身免疫病症、慢性炎性病症、急性炎性病症、自身炎性病症、纤维化病症、代谢病症、肿瘤病症或心血管或脑血管病症的方法。
在一些实施方案中，另外的治疗剂选自抗炎药、抗动脉粥样硬化药、免疫抑制药、免疫调节药、细胞生长抑制药、抗增殖剂、血管生成抑制剂、激酶抑制剂、细胞因子阻断剂和细胞粘附分子的抑制剂。
在一些实施方案中，另外的治疗剂选自由NSAID、免疫抑制药、免疫调节药、细胞生长抑制药、抗增殖剂、血管生成抑制剂、生物药剂、类固醇、维生素D3类似物、类视黄醇、其他激酶抑制剂、细胞因子阻断剂、皮质类固醇和细胞粘附分子的抑制剂组成的组。在一些实施方案中，另外的治疗剂选自由托彻普、阿司匹林、烟酸、HMG CoA还原酶抑制剂(例如，阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他丁、普伐他汀、罗素伐他汀和辛伐他汀)、考来维仑、考来烯胺、考来替泊、吉非罗齐、普罗布考和安妥明组成的组。
在一些实施方案中，另外的治疗剂选自由皮质类固醇、非甾体类抗炎药(NSAID)(例如，布洛芬、萘普生、醋氨酚、阿司匹林、非诺洛芬(Nalfon)、氟比洛芬(Ansaid)、酮洛芬、奥沙普秦(Daypro)、双氯芬酸钠(Voltaren)、双氯芬酸钾(Cataflam)、依托度酸(Lodine)、吲哚美辛(Indocin)、酮咯酸(Toradol)、舒林酸(Clinoril)、托美汀(Tolectin)、甲氯芬那酸(Meclomen)、甲芬那酸(Ponstel)、萘丁美酮(Relafen)、吡罗昔康(Feldene)、cox-2抑制剂(例如，塞来考昔(Celebrex)))、免疫抑制剂(例如，甲氨蝶呤(Rheumatrex)、来氟米特(Arava)、硫唑嘌呤(Imuran)、环孢素(Neoral、Sandimmune)、他克莫司和环磷酰胺(Cytoxan)、CD20阻断剂(Rituximab)、肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂(例如，依那西普(Enbrel)、英夫利昔单抗(Remicade)和阿达木单抗(Humira))、阿巴西普(CTLA4-Ig)和白介素1受体拮抗剂(例如，阿那白滞素(Kineret))、白介素6抑制剂(例如，Actemba)、白介素17抑制剂(例如，AIN457)、Janus激酶抑制剂(例如，托法替尼)、syk抑制剂(例如，R788)和氯喹及其衍生物组成的组。
在一些实施方案中，另外的治疗剂选自由EGFR激酶抑制剂、MEK抑制剂、VEGFR抑制剂、抗VEGFR2抗体、KDR抗体、AKT抑制剂、PDK-1抑制剂、PI3K抑制剂、c-kit/Kdr酪氨酸激酶抑制剂、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂、VEGFR2抑制剂、PDGFR-β抑制剂、KIT抑制剂、Flt3酪氨酸激酶抑制剂、PDGF受体家族抑制剂、Flt3酪氨酸激酶抑制剂、RET酪氨酸激酶受体家族抑制剂、VEGF-3受体拮抗剂、Raf蛋白激酶家族抑制剂、血管生成抑制剂、Erb2抑制剂、mTOR抑制剂、IGF-1R抗体、NFkB抑制剂、蛋白酶体抑制剂、化疗剂和降葡萄糖剂组成的组。
在一些实施方案中，另外的治疗剂与本文公开的化合物同时施用。在一些实施方案中，另外的治疗剂和本文公开的化合物顺序施用。在一些实施方案中，另外的治疗剂比本文公开的化合物更低频率地施用。在一些实施方案中，另外的治疗剂比本文公开的化合物更高频率地施用。在一些实施方案中，另外的治疗剂在施用本文公开的化合物之前施用。在一些实施方案中，另外的治疗剂在施用本文公开的化合物之后施用。
实施例
中间体1
步骤1：制备3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
在0℃处在氮气气氛下，向2-氧代-1H-吡啶-3-甲酸甲酯(2g，13.060mmol，1.00当量)在THF(20mL)中的搅拌溶液中滴加MeMgBr的THF溶液(32.65mL，65.300mmol，5.00当量)。将所得混合物在室温处在氮气气氛下搅拌2小时。用饱和NH4Cl(水溶液)(40mL)在室温处淬灭反应。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡啶-2-酮(1.1g，54.98％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝154.1。
中间体2-4
步骤1：制备3,5-二氟吡啶甲酸乙酯：
将3,5-二氟吡啶-2-甲酸(50.00g，314.28mmol，1.00当量)在乙醇(200ml)中的溶液使用冰浴冷却，随后在0℃处滴加SOCl2(50mL，689.25mmol，2.20当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌3小时。使混合物达到室温。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈无色液体的3,5-二氟吡啶甲酸乙酯(59g，100％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝188.1。
步骤2：制备(3,5-二氟吡啶-2-基)甲醇：
在氮气气氛下在0℃，向3,5-二氟吡啶-2-甲酸乙酯(40.00g，213.74mmol，1.00当量)在乙醇(300ml)中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(20.22g，534.34mmol，2.50当量)。将所得混合物在0℃处在氮气气氛下搅拌30分钟。将所得混合物在氮气气氛下在室温处再搅拌2小时。用饱和NH4Cl(水溶液)在0℃淬灭反应。减压除去EtOH。将水层用饱和Na2CO3(水溶液，300mL)碱化至pH 10，随后用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩，得到呈无色液体的(3,5-二氟吡啶-2-基)甲醇(26.6g，85.76％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝146.1。
步骤3：制备2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶：
向(3,5-二氟吡啶-2-基)甲醇(34.00g，234.31mmol，1.00当量)在DCM(500mL)中的搅拌溶液中添加DMF(160mg)，然后使用冰水浴冷却。在氮气气氛下向上述混合物中滴加SOCl2(40mL，551.40mmol，2.35当量)。将所得混合物在室温处在氮气气氛下搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩，得到呈棕黄色半固体的2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(34.75g，90.68％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝164.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35(d,1H),7.28(td,1H),4.73(d,2H)。
中间体5-8
步骤1：制备2,2-二甲基-6-(2-氧代丙基)-1,3-二噁英-4-酮：
将LiHMDS(3.16L，3.16mol，1.50当量，1M的THF溶液)在THF(1000mL)中的溶液用2,2,6-三甲基-1,3-二噁英-4-酮(300g，2.11mol，1.00当量)在氮气气氛下在-20℃处理1小时，随后在-20℃在2小时内滴加ZnEt2(3.16L，3.16mol，1.50当量，1M的己烷溶液)。将所得混合物在-20℃处在氮气气氛下搅拌30分钟。在-10℃向上述混合物中添加乙酰基咪唑(348.58g，3.16mol，1.50当量)。将所得混合物在室温处再搅拌过夜。通过在-10℃添加1L水/THF(1:1)淬灭反应。用2M HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 1-2。用EtOAc(3×5L)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×5L)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈棕黄色晶体的2,2-二甲基-6-(2-氧代丙基)-1,3-二噁英-4-酮(200g，51.45％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝185.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.35(s,1H),3.35(s,2H),2.25(s,3H),1.72(d,6H)。
步骤2：制备2'-溴-4-羟基-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
将2,2-二甲基-6-(2-氧代丙基)-1,3-二噁英-4-酮(22.16g，120.296mmol，1.5当量)和2-溴-5-甲基吡啶-4-胺(15g，80.197mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(200mL)中的混合物在90℃搅拌2小时，在空气气氛下在室温处向上述混合物中滴加H2SO4(7.87g，80.197mmol，1当量)。将所得混合物在90℃处再搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩。向所得混合物中添加H2O(40mL)并将浆液搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀的固体并将其用Et2O(3×10mL)洗涤，然后真空干燥，得到呈黄色固体的2'-溴-4-羟基-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(22.7g，粗品)。将所得粗制混合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝294.9。
步骤3：2'-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
在氮气气氛下在室温处，向2'-溴-4-羟基-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(42.00g，142.307mmol，1当量)和2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(46.55g，284.614mmol，2当量)在DMF(450mL)中的搅拌混合物中添加K2CO3(98.34g，711.535mmol，5.00当量)和18-冠-6(3.76g，14.231mmol，0.10当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌2小时。所需产物可通过LCMS检测。将反应混合物分配在EA(1000mL)与水(500mL)之间。将有机层用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将该溶液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的2'-溴-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(48.5g，80.72％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝424.0。
步骤4：制备2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'- 联吡啶]-2-酮：
在氮气气氛下在室温处，向2'-溴-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(12g，28.421mmol，1当量)和NCS(3.79g，28.421mmol，1当量)在2-丙醇(21mL)中的搅拌混合物中滴加2,2-二氯乙酸(1.2mL，2.870mmol，0.10当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的固体并将其用2-丙醇洗涤，得到呈白色固体的2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(7.40g，57.02％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝457.9。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.52(s,1H),8.10(ddd,J＝10.0,8.9,2.4Hz,1H),7.81(s,1H),6.80(s,1H),5.48(d,J＝2.0Hz,2H),1.98-1.94(m,6H)。
中间体9-11
步骤1：制备5-氯-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯：
将5-氯-3-氟吡啶-2-甲酸(2.00g，11.39mmol，1.00当量)在EtOH(4mL)中的溶液使用冰浴冷却，随后在0℃处滴加H2SO4(2.00mL)。将所得混合物在50℃处在氮气气氛下搅拌过夜。使混合物达到室温。用H2O(10mL)稀释所得混合物。用Na2CO3将混合物碱化至pH 9。用EA(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到呈黄色液体的5-氯-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯(2.10g，90.53％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝204.1。
步骤2：制备(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲醇：
在0℃处在氮气气氛下，向5-氯-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯(2.10g，10.31mmol，1.00当量)在EtOH(4mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(0.98g，25.90mmol，2.51当量)。将所得混合物在0℃处在氮气气氛下搅拌30分钟。将所得混合物在氮气气氛下在室温处再搅拌2小时。用饱和NH4Cl(水溶液)在0℃淬灭反应。减压除去EtOH。将水层用饱和Na2CO3(水溶液)碱化至pH 10，随后用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩，得到呈黄色固体的(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲醇(1.50g，90.02％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝162.1。
步骤3：制备5-氯-2-(氯甲基)-3-氟吡啶：
向(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲醇(1.45g，8.97mmol，1.00当量)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加DMF(0.66g，8.97mmol，1.00当量)，然后使用冰水浴冷却。在氮气气氛下向上述混合物中滴加SOCl2(1.00mL，13.78mmol，1.54当量)。将所得混合物在室温处在氮气气氛下搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩，得到呈棕黄色半固体的5-氯-2-(氯甲基)-3-氟吡啶(2.00g，粗品)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝180.1。
中间体12-14
步骤1：制备3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸乙酯：
将3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸(4.50g，25.63mmol，1.00当量)在EtOH(100mL)中的溶液用冰浴冷却。在0℃在3分钟内向上述混合物中滴加SOCl2(6.13g，51.53mmol，2.01当量)。将所得混合物在室温处再搅拌3小时。使混合物达到室温。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈无色液体的3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸乙酯(4.40g，84.29％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝203.9。
步骤2：制备(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇：
在氮气气氛下在0℃，向3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸乙酯(2.10g，10.31mmol，1.00当量)在EtOH(30mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(0.98g，25.90mmol，2.51当量)。将所得混合物在0℃处在氮气气氛下搅拌30分钟。将所得混合物在氮气气氛下在室温处再搅拌2小时。用饱和NH4Cl(水溶液)在0℃淬灭反应。将所得混合物减压浓缩以除去EtOH，然后用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩，得到呈黄色油状物的(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇(2g，95.24％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝162.0。
步骤3：制备3-氯-2-(氯甲基)-5-氟吡啶：
在0℃处在氮气气氛下，向(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇(2.10g，12.99mmol，1.00当量)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加DMF(0.1mL，1.30mmol，0.10当量)。在氮气气氛下滴加SOCl2(2.3mL，32.49mmol，2.50当量)。将所得混合物在室温处搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩，得到呈棕黄色油状物的3-氯-2-(氯甲基)-5-氟吡啶(2.00g，粗品)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝179.90。
中间体15-18
步骤1：制备(3,5-二氟吡啶-2-基)甲醇-d2-醇：
在0℃处在氮气下，向5-氯-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯(500.00g，2671.71mmol，1.00当量)在CD3OD(500mL)和THF(1000mL)中的搅拌溶液中分批添加(H)(111.84g，2671.71mmol，1.00当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌2小时。通过在0℃添加D2O(200mL)淬灭所得混合物，并在0℃搅拌30分钟。将混合物用EtOAc(2000mL)稀释并用水(2000ml)和盐水(2000ml)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层。过滤后，将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状物的(3,5-二氟吡啶-2-基)甲烷-d2-醇甲醇(360.00g，91.5％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝148.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,1H),7.88(ddd,1H),5.37(s,1H)。
步骤2：制备2-(氯甲基-d2)-3,5-二氟吡啶：
在0℃处在氮气气氛下，向(3,5-二氟吡啶-2-基)甲烷-d2-醇(300.00g，2039.13mmol，1.00当量)在DCM(1000mL)中的搅拌溶液中滴加DMF(14.91g，203.91mmol，0.10当量)和SOCl2(606.44g，5097.84mmol，2.50当量)。将所得混合物在室温处在氮气气氛下搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩，得到呈黄色油状物的2-(氯甲基-d2)-3,5-二氟吡啶(320.00g，94.7％)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝166.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,1H),8.04-7.93(m,1H)。
步骤3：制备2'-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H-[1, 4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处，向2'-溴-4-羟基-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(100.00g，338.82mmol，1.00当量)、18-冠-6(5.37g，3.00mmol，0.40当量)和K2CO3(42.14g，304.94mmol，3.00当量)在DMF(200mL)中的搅拌混合物中添加2-(氯甲基-d2)-3,5-二氟吡啶(27.75g，152.47mmol，1.50当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌2.5小时。过滤所得混合物，用EtOAc(3×500mL)洗涤滤饼。用EA(3000mL)稀释滤液。用盐水(3×2000mL)和水(5×2000mL)洗涤所得混合物。用无水Na2SO4干燥有机层。过滤后，将滤液减压浓缩。通过用Et2O(3×250ml)研磨来纯化残余物并将其减压干燥，得到呈白色固体的2'-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(90g，62.8％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝424.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,1H),8.48(s,1H),8.08(ddd,1H),7.73(s,1H),6.13(dd,1H),6.03(d,1H),1.97(s,3H),1.85(s,3H)。
步骤4：制备2'-溴-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H- [1,4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处，向2'-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(100.00g，235.71mmol，1.00当量)和NCS(37.77g，282.85mmol，1.20当量)在IPA(500mL)中的搅拌溶液中滴加2,2-二氯乙酸(3.04g，23.57mmol，0.10当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌1小时。使混合物冷却至室温。通过过滤收集沉淀的固体并将其用冷IPA(4×30mL)洗涤，得到呈白色固体的2'-溴-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(60.00g，55.5％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝458.0。1H NMR 300MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,1H),8.52(s,1H),8.10(ddd,1H),7.81(s,1H),6.80(d,1H),1.96(s,6H)。
中间体19
步骤1：制备3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡嗪-2-酮：
在-5℃处在N2气氛下，向3-氧代-4H-吡嗪-2-甲酸甲酯(500mg，3.24mmol，1.00当量)在THF(30mL)中的搅拌溶液中滴加溴(甲基)镁(32mL，32.44mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温处在N2气氛下搅拌2小时。通过在0℃处添加饱和NH4Cl(10mL)淬灭反应。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到呈黄色固体的3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡嗪-2-酮(350mg，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝155.3。
中间体20-23
步骤1：制备5-氯-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯：
在室温处，向2-溴-5-氯-3--氟吡啶(50.00g，237.60mmol，1.00当量)和Pd(dppf)Cl2(8.69g，11.88mmol，0.05当量)在EtOH(250mL)中的搅拌混合物中添加NEt3(72.13g，712.82mmol，3.00当量)。将所得混合物在80℃处在一氧化碳气氛(50atm)下搅拌6小时。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈黄绿色液体的5-氯-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯(36.40g，75.24％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝204.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(dd,1H),8.24(dd,1H),4.36(q,2H),1.32(t,3H)。
步骤2：制备5-氯-3-氟吡啶-2-基)(2H2)甲醇：
在0℃处在氮气气氛下，向5-氯-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯(42.00g，206.28mmol，1.00当量)和CaCl2(68.68g，618.85mmol，3.00当量)在CD3OD(200mL)和THF(400mL)溶液中的搅拌溶液中分批添加硼氢化钠(17.27g，412.57mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温处在氮气气氛下搅拌3小时。用EtOAc(500mL)稀释所得混合物。将硅藻土(100g)添加到反应溶剂中，并将所得混合物搅拌10分钟。过滤所得混合物，用EtOAc(3×1L)洗涤滤饼。通过在0℃处添加D2O(35mL)淬灭滤液。并用盐水(2×500ml)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层。过滤后，将滤液减压浓缩。得到呈白色固体的(5-氯-3-氟吡啶-2-基)(2H2)甲醇(23.60g，69.94％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝164.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(dd,1H),8.06(dd,1H),5.41(s,1H)。
步骤3：制备5-氯-2-[氯(2H2)甲基]-3-氟吡啶：
在0℃处在氮气气氛下，向(5-氯-3-氟吡啶-2-基)(2H2)-甲基(23.60g，144.28mmol，1.00当量)和DMF(1.05g，14.42mmol，0.10当量)在DCM(200mL)中的搅拌溶液中滴加SOCl2(42.91g，360.70mmol，2.50当量)。将所得混合物在室温处在氮气气氛下搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。得到呈棕色油状物的5-氯-2-[氯(2H2)甲基]-3-氟吡啶(26.30g，100％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝182.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(dd,1H),8.18(dd,1H)。
步骤4：制备2'-溴-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-5',6-二甲基-[1, 4'-联吡啶]-2-酮：
向2'-溴-4-羟基-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(30.00g，101.64mmol，1.00当量)、5-氯-2-[氯(2H2)甲基]-3-氟吡啶(27.75g，152.47mmol，1.50当量)、18-冠-6(5.37g，20.33mmol，0.20当量)和K2CO3(42.14g，304.94mmol，3.00当量)在DMF(200mL)中的搅拌混合物。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌2.5小时。使混合物冷却至室温。用EA(2L)稀释所得混合物。用水(5×100mL)和盐水(500mL)洗涤所得混合物。用无水Na2SO4干燥有机层。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的2'-溴-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(30.91g，69.00％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝440.1/442.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(dd,1H),8.47(s,1H),8.22(dd,1H),7.72(s,1H),6.13(s,1H),6.01(d,1H),1.96(s,3H),1.85(s,3H)。
步骤5：制备2'-溴-3-氯-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-5',6-二甲基- [1,4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处在空气气氛下，向2'-溴-4-[(5-氯-3-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-5',6-三甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(30.00g，68.07mmol，1.00当量)和NCS(10.91g，81.69mmol，1.20当量)在IPA(200mL)中的搅拌溶液中滴加2,2-二氯乙酸(0.88g，6.80mmol，0.10当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌1小时。使混合物冷却至0℃。通过过滤收集沉淀的固体并将其用冷IPA(3×20mL)洗涤。得到呈白色固体的2'-溴-3-氯-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(24.00g，74.20％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝474.0/476.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(dd,1H),8.52(s,1H),8.23(dd,1H),7.80(s,1H),6.78(d,1H),1.97(s,3H),1.96(s,3H)。
中间体24-27
步骤1：制备3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸乙酯：
在室温处，向2,3-二氯-5-氟吡啶(50.00g，301.24mmol，1.00当量)和Pd(dppf)Cl2(4.41g，6.02mmol，0.02当量)在EtOH(250mL)中的搅拌混合物中滴加Et3N(72.13g，712.82mmol，3.00当量)。将所得混合物在100℃处在一氧化碳气氛(50atm)下搅拌18小时。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈无色液体的3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸乙酯(33.00g，53.80％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝204.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,1H),8.29(dd,1H),4.42(q,2H),1.36(t,3H)。
步骤2：制备(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲烷-d2-醇：
在0℃处在氮气气氛下，向3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸乙酯(84.00g，412.57mmol，1.00当量)和CaCl2(91.57g，825.14mmol，2.00当量)在CD3OD(500mL)和THF(500mL)溶液中的搅拌溶液中分批添加硼氢化钠(51.81g，1237.72mmol，3.00当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌2小时。用EtOAc(500mL)稀释所得混合物。将硅藻土(100g)添加到反应溶剂。过滤所得混合物，用EtOAc(3×1L)洗涤滤饼。通过在0℃处添加D2O(50mL)淬灭滤液，并用盐水(500ml)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层。过滤后，将滤液减压浓缩，得到无色液体的(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲烷-d2-醇(46.00g，68.16％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝164.0。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,1H),8.01(dd,1H),5.22(br,1H)。
步骤3：制备3-氯-2-(氯甲基-d2)-5-氟吡啶：
在0℃处在氮气气氛下，向(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲烷-d2-醇(46.00g，281.22mmol，1.00当量)和DMF(2.18mL，28.12mmol，0.1当量)在DCM(200mL)中的搅拌溶液中滴加SOCl2(40.80mL，562.45mmol，2.00当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩，得到呈棕黄色液体的3-氯-2-(氯甲基-d2)-5-氟吡啶(31.00g，60.56％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝182.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,1H),8.16(dd,1H)。
步骤4：制备2'-溴-4-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H-[1, 4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处，向2'-溴-4-羟基-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(25.00g，84.70mmol，1.00当量)、18-冠-6(4.48g，16.94mmol，0.2当量)和K2CO3(58.53g，423.53mmol，5.00当量)在DMF(250mL)中的搅拌混合物中添加3-氯-2-(氯甲基-d2)-5-氟吡啶(30.84g，169.41mmol，2.00当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。用EA(2000mL)稀释所得混合物。用盐水(5×500mL)洗涤所得混合物。用无水Na2SO4干燥有机层。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的2'-溴-4-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(30.00g，56.26％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝440.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,1H),8.48(s,1H),8.23(dd,1H),7.73(s,1H),6.14(dd,1H),6.01(d,1H),1.97(s,3H),1.86(s,3H)。
步骤5：制备2'-溴-3-氯-4-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基- 2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处，向2'-溴-4-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-三甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(30.00g，68.07mmol，1.00当量)和NCS(11.82g，88.49mmol，1.30当量)在IPA(300mL)中的搅拌溶液中滴加2,2-二氯乙酸(0.88g，6.80mmol，0.10当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌1小时。使混合物冷却至室温。通过过滤收集沉淀的固体并将其用冷IPA(3×40mL)洗涤，得到呈白色固体的2'-溴-3-氯-4-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(17.52g，54.17％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝476.05。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,1H),8.55-8.50(m,1H),8.25(dd,1H),7.81(s,inte1H),6.77(d,1H),1.97(s,3H),1.95(s,3H)。
实施例1A、1B
步骤1：制备3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2- 氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处在氮气气氛下，向2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(500mg，1.095mmol，1当量)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(311.49mg，2.190mmol，2当量)和CuI(417.04mg，2.190mmol，2当量)在二噁烷(20mL)中的搅拌混合物中添加K2CO3(302.64mg，2.190mmol，2当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。用饱和NH4Cl(水溶液)(50mL)在室温处淬灭反应。用EtOAc(3×25mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(250mg，43.17％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝529.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.60(d,1H),8.64-8.00(m,1H),7.86(d,1H),7.79(s,1H),7.69(s,1H),6.81(s,1H),6.43(t,1H),5.48(s,2H),5.23(s,1H),2.08(s,3H),2.01(s,3H),1.47(d,6H)。
步骤2：制备rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2- 基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡 啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡 啶]-2-酮：
通过制备型HPLC分离3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(250mg，0.473mmol，1当量)，得到呈白色固体的rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(实施例1A，48.0mg，97.6％，ee＝100.0％)和rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(实施例1B，51.4mg，98.7％，ee＝99.6％)。
实施例1A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝529.00。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.61(d,1H),8.17-8.03(m,1H),7.86(m,1H),7.79(s,1H),7.70(m,1H),6.81(m,1H),6.43(t,1H),5.48(d,2H),5.23(s,1H),2.08(s,3H),2.01(s,3H),1.47(S,3H),1.46(S,3H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-120.16,-120.18,-122.36,-122.38。[a]D 25＝-171(C＝1,MeOH)。
实施例1B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝529.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.60(d,1H),8.09(m,1H),7.85(m,1H),7.78(s,1H),7.69(m,1H),6.82-6.77(m,1H),6.42(t,1H),5.48(d,2H),5.22(s,1H),2.07(s,3H),2.01(s,3H),1.47(S,3H),1.46(S,3H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-120.16,-120.18,-122.35,-122.37。[a]D 25＝+174.8(C＝1,MeOH)。
实施例2A、2B
步骤1：制备3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-{5-[3-(2-羟基丙-2-基)- 2-氧代吡啶-1-基]-2-甲基苯基}-6-甲基吡啶-2-酮：
在室温处在氮气气氛下，向1-(5-溴-2-甲基苯基)-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基吡啶-2-酮(300mg，0.65mmol，1.00当量)、3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡啶-2-酮(200mg，1.31mmol，2.00当量)、CuI(250.77mg，1.31mmol，2.00当量)以及(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(187.29mg，1.31mmol，2.00当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌混合物中添加K2CO3(181.98mg，1.31mmol，2.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌3小时。使混合物冷却至室温。用饱和NH4Cl(水溶液)(50mL)在室温处淬灭反应。用EtOAc(2×25mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过反相combi-flash色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体的3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-{5-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-2-甲基苯基}-6-甲基吡啶-2-酮(140mg，40.28％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝528.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,1H),8.12-8.06(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.54(d,1H),7.48-7.44(m,1H),7.37(d,1H),6.77-6.72(m,1H),6.39-6.34(m,1H),5.46(d,2H),5.29(s,1H),2.03(s,3H),2.16(s,3H),1.46(s,6H)。
步骤5：制备rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-{5-[3-(2-羟基丙-2- 基)-2-氧代吡啶-1-基]-2-甲基苯基}-6-甲基吡啶-2-酮和rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶- 2-基)甲氧基]-1-{5-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-2-甲基苯基}-6-甲基吡啶- 2-酮：
通过制备型HPLC分离外消旋混合物(140mg)，得到呈浅黄色固体的rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-{5-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-2-甲基苯基}-6-甲基吡啶-2-酮(实施例2A：68.7mg，ee＝100.00％)和呈浅黄色固体的rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-{5-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-2-甲基苯基}-6-甲基吡啶-2-酮(实施例2B：38.8mg，ee＝100.00％)。
实施例2A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝528.25。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,1H),8.15-8.05(m,1H),7.70-7.60(m,2H),7.55(d,1H),7.49-7.44(m,1H),7.38(d,1H),6.75(s,1H),6.40-6.34(m,1H),5.47(d,2H),5.30(s,1H),2.03(s,3H),2.16(s,3H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-120.15,-120.17,-122.39,-122.41。
实施例2B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝528.25。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,1H),8.15-8.05(m,1H),7.70-7.60(m,2H),7.55(d,1H),7.49-7.44(m,1H),7.38(d,1H),6.75(s,1H),6.40-6.34(m,1H),5.47(d,2H),5.30(s,1H),2.03(s,3H),2.16(s,3H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-120.15,-120.17,-122.39,-122.41。
实施例3A、3B
步骤1：制备1-(咪唑-1-基)-2-甲氧基乙酮：
在0℃处在氮气气氛下，向咪唑(25.09g，368.60mmol，2.00当量)在THF(200mL)中的搅拌溶液滴加甲氧基苄基氯(20.00g，184.30mmol，1.00当量)。将所得混合物在0℃处在氮气气氛下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。过滤所得混合物，用THF(3×50mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状物的产物1-(咪唑-1-基)-2-甲氧基乙酮(16.00g，61.95％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.52(t,1H),7.22(d,1H),7.15-7.05(m,1H),4.55(s,2H),3.51(s,3H)。
步骤2：制备6-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁英-4-酮：
在室温处向1L三颈圆底烧瓶中加入THF(50mL)，然后在-20℃处在氮气气氛下加入LiHMDS(56.98mL，1M的THF溶液，56.98mmol，1.50当量)。在-20℃处在氮气气氛下，向上述溶液中滴加2,2,6-三甲基-1,3-二噁英-4-酮(5.40g，37.99mmol，1.00当量)。将所得混合物在-20℃处搅拌1小时。在-20处在氮气气氛下向搅拌混合物中滴加二乙基锌(56.98mL，56.98mmol，1.50当量)。将反应温度缓慢升至-10℃并搅拌10分钟。然后在-10℃处在氮气气氛下，向上述混合物中添加1-(咪唑-1-基)-2-甲氧基乙酮(7.99g，56.98mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温处再搅拌2小时。通过在-20℃添加水(50mL)淬灭反应。用HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 6。用EtOAc(200mL)稀释所得混合物。用盐水(200mL)洗涤所得混合物。用无水Na2SO4干燥有机层。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色液体的6-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁英-4-酮(4.68g，57.51％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝215.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.47(s,1H),4.14(s,2H),3.53(s,2H),3.30(s,3H),1.64(s,6H)。
步骤3：制备2'-氯-4-羟基-6-(甲氧基甲基)-5'-甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处在氮气气氛下，向6-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁英-4-酮(4.00g，18.67mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(40mL)中的搅拌混合物中添加2-氯-5-甲基吡啶-4-胺(2.66g，18.67mmol，1.00当量)。将所得混合物在90℃处在氮气气氛下搅拌3小时。在室温处在氮气气氛下向所得混合物滴加H2SO4(1.83g，18.67mmol，1.00当量)。将所得混合物在90℃处在氮气气氛下搅拌1小时。所需产物可被检测。使混合物冷却至室温。向上述混合物中添加H2O(3mL)，随后添加大量乙醚，然后在室温下搅拌15分钟，通过过滤收集沉淀的固体并用乙醚洗涤。将所得混合物减压浓缩，得到呈白色固体的2'-氯-4-羟基-6-(甲氧基甲基)-5'-甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(400mg，7.63％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝281.2。
步骤4：制备2'-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-(甲氧基甲基)-5'-甲基- [1,4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处在氮气气氛下，向2'-氯-4-羟基-6-(甲氧基甲基)-5'-甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(417mg，1.49mmol，1.00当量)和2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(486mg，2.92mmol，2.00当量)在DMF(5mL)中的搅拌混合物中添加K2CO3(1.02g，7.43mmol，5.00当量)和18-冠-6(39mg，0.15mmol，0.10当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌2小时。用EtOAc(50mL)稀释所得混合物。用盐水(50mL)洗涤所得混合物。用无水Na2SO4干燥有机层。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的2'-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-(甲氧基甲基)-5'-甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(468mg，77.25％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝408.0。
步骤5：制备2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-(甲氧基甲基)-5'- 甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处在氮气气氛下，向2'-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-(甲氧基甲基)-5'-甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(418mg，1.03mmol，1.00当量)和NCS(137mg，1.03mmol，1.00当量)在2-丙醇(2mL)中的搅拌混合物中滴加2,2-二氯乙酸(0.01mL，0.10mmol，0.10当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌2小时。所需产物可通过LCMS检测。用EtOAc(50mL)稀释所得混合物。用NaHCO3(50mL)洗涤所得混合物。用无水Na2SO4干燥有机层。过滤后，将滤液减压浓缩，得到呈白色固体的2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-(甲氧基甲基)-5'-甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(440mg，97.07％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝441.9。
步骤6：制备3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2- 氧代吡啶-1-基]-6-(甲氧基甲基)-5'-甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处在氮气气氛下，向2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-(甲氧基甲基)-5'-甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(450mg，1.02mmol，1.00当量)和3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡啶-2-酮(312mg，2.04mmol，2.00当量)在1,4-二噁烷(4mL)中的搅拌混合物中添加K2CO3(281mg，2.04mmol，2.00当量)、CuI(388mg，2.04mmol，2.00当量)、NaI(305mg，2.04mmol，2.00当量)和(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(289mg，2.04mmol，2.00当量)。将所得混合物在100℃处在氮气气氛下搅拌过夜。用EtOAc(50mL)稀释所得混合物。用水(3×50mL)洗涤所得混合物。用无水Na2SO4干燥有机层。过滤后，将滤液减压浓缩，得到呈白色固体的通过制备型HPLC纯化的粗产物(230mg)，3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-6-(甲氧基甲基)-5'-甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(130mg，22.86％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝559.2。
步骤7：制备rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2- 基)-2-氧代吡啶-1-基]-6-(甲氧基甲基)-5'-甲基[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4- [(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-6-(甲氧基 甲基)-5'-甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
通过制备型手性HPLC分离外消旋物(130mg)，得到呈白色固体的实施例3A(47.1mg，99.1％，ee＝100％)和呈白色固体的实施例3B(45.1mg，99.1％，ee＝97.24％)。
实施例3A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝559.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.60(d,1H),8.14-8.06(m,1H),7.87-7.82(m,1H),7.79(s,1H),7.72-7.67(m,1H),6.87(s,1H),6.42(t,1H),5.53(s,2H),5.23(s,1H),4.12-3.95(m,2H),3.07(s,3H),2.06(s,3H),1.47(s,6H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.09,-120.11,-122.31,-122.35。
实施例3B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝559.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.60(d,1H),8.14-8.06(m,1H),7.87-7.82(m,1H),7.79(s,1H),7.72-7.67(m,1H),6.87(s,1H),6.42(t,1H),5.53(s,3H),5.23(s,1H),4.12-3.95(m,2H),3.07(s,3H),2.06(s,3H),1.47(s,6H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.09,-120.11,-122.31,-122.35。
实施例4A、实施例4B
步骤1：制备2'-溴-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡 啶]-2-酮：
在室温处在氮气气氛下，向2'-溴-4-羟基-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(1.00g，3.38mmol，1.00当量)和5-氯-2-(氯甲基)-3-氟吡啶(914mg，5.08mmol，1.50当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加18-冠-6(89mg，0.33mmol，0.10当量)和K2CO3(1.40g，10.16mmol，3.00当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。在室温处将反应物倒入水(50mL)中。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(5×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体的2'-溴-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(1.30g，87.46％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝439.9。
步骤2：制备2'-溴-3-氯-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1, 4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处在氮气气氛下，向2'-溴-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-三甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(500mg，1.14mmol，1.00当量)和NCS(152mg，1.14mmol，1.00当量)在IPA(2.5mL)中的搅拌溶液中滴加2,2-二氯乙酸(14mg，0.11mmol，0.10当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。通过过滤收集沉淀的固体并将其用冷IPA(2×10mL)洗涤，得到呈白色固体的2'-溴-3-氯-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(440mg，81.59％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝473.9。
步骤3：制备3-氯-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)- 2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
将2'-溴-3-氯-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(440mg，0.93mmol，1.00当量)、3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡啶-2-酮(285mg，1.86mmol，2.00当量)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(264mg，1.86mmol，2.00当量)、CuI(44mg，0.23mmol，0.25当量)和K2CO3(257mg，1.86mmol，2.00当量)在超干1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在100℃处在氮气气氛下搅拌3小时。在室温处将反应物倒入水(50mL)中。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(220mg)，将纯级分减压浓缩，得到呈灰白色固体的3-氯-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(145mg，28.59％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝544.8。
步骤4：制备rel-3-氯-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2- 基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-[(5-氯-3-氟吡 啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡 啶]-2-酮)：
通过制备型手性HPLC分离外消旋物3-氯-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(190mg)，将纯级分真空浓缩并冻干，得到呈灰白色固体的实施例4A(45.1mg，98.6％纯度，ee＝100％)和呈灰白色固体的实施例4B(50.0mg，98.9％纯度，ee＝100％)。
实施例4A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝545.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,1H),8.63-8.60(m,1H),8.27-8.21(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.78(s,1H),7.72-7.68(m,1H),6.81-6.75(m,1H),6.45-6.39(m,1H),5.50(d,2H),5.22(s,1H),2.07(s,3H),1.99(s,3H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)。19FNMR(377MHz,DMSO-d6)δ-121.60。
实施例4B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝545.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,1H),8.62-8.60(m,1H),8.26-8.21(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.78(s,1H),7.72-7.68(m,1H),6.79-6.76(m,1H),6.45-6.40(m,1H),5.50(d,2H),5.22(s,1H),2.07(s,3H),1.99(s,3H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)。19FNMR(377MHz,DMSO-d6)δ-121.60。
实施例5A、实施例5B
步骤1：制备外消旋物3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙- 2-基)-2-氧代吡嗪-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
将2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(500mg，1.09mmol，1.00当量)、3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡嗪-2-酮(337mg，2.19mmol，2.00当量)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(311mg，2.19mmol，2.00当量)、K2CO3(302mg，2.19mmol，2.00当量)和CuI(417mg，2.19mmol，2.00当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。将所得混合物冷却至室温并倒入10mL水中。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到粗产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡嗪-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(160mg，27.58％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝530.0。
步骤2：制备rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2- 基)-2-氧代吡嗪-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡 啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡嗪-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡 啶]-2-酮：
通过制备型手性HPLC分离外消旋物(160mg)，得到呈白色固体的实施例5A(69.5mg，98.2％纯度，ee＝100％)和呈白色固体的实施例5B(56.2mg，99.5％纯度，ee＝100％)。
实施例5A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝530.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.60(d,1H),8.15-8.05(m,1H),8.00(d,1H),7.94(s,1H),7.47(d,1H),6.81(s,1H),5.49(d,2H),5.12(s,1H),2.10(s,3H),2.00(s,3H),1.50(s,6H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-120.17,-120.19,-122.36,-122.38。
实施例5B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝530.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.60(d,1H),8.13-8.06(m,1H),8.00(d,1H),7.94(s,1H),7.47(d,1H),6.81(s,1H),5.49(d,2H),5.12(s,1H),2.10(s,3H),2.00(s,3H),1.50(s,6H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-120.17,-120.19,-122.36,-122.38。
实施例6
步骤1：制备2-(3-氯-6-氧代哒嗪-1-基)-2-甲基丙酸乙酯：
在室温处在氮气气氛下，向6-氯-2H-哒嗪-3-酮(2.60g，19.91mmol，1.00当量)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中滴加LiHMDS(19.92mL，1mol/L的THF溶液，19.91mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温处在氮气气氛下搅拌1小时。在室温处向上述混合物中滴加α-溴异丁酸乙酯(7.77g，39.83mmol，2.00当量)。将所得混合物在80℃处搅拌过夜。使混合物冷却至室温。用饱和NH4Cl(水溶液)在0℃处，用CH3COOH将混合物酸化至pH 6。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(5×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，将纯级分真空浓缩，得到呈黄色液体的2-(3-氯-6-氧代哒嗪-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(800mg，16.41％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.21(d,1H),6.87(d,1H),4.18(q,2H),1.67(s,6H),1.22(t,3H)。
步骤2-3：制备2-(3-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-氧 代-[1,4'-联吡啶]-2'-基}-6-氧代哒嗪-1-基)-2-甲基丙酸乙酯：
在室温处在氮气气氛下，向2-(3-氯-6-氧代哒嗪-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(280mg，1.14mmol，1.00当量)和双(频哪醇)二硼(581mg，2.28mmol，2.00当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌混合物中添加XPhos(54mg，0.11mmol，0.10当量)、Pd(AcO)2(12mg，0.05mmol，0.05当量)和AcOK(336mg，3.43mmol，3.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。将所得混合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
在室温处在氮气气氛下，向上述混合物中添加2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(439mg，0.96mmol，0.84当量)、K2CO3(474mg，3.43mmol，3.00当量)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(46mg，0.05mmol，0.05当量)和H2O(1mL)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。在室温处将所得混合物倒入水(100mL)中。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，将纯级分真空浓缩，得到粗产物(270mg)。通过制备型HPLC纯化粗产物(100mg)，将纯级分减压浓缩，然后冻干得到呈白色固体的2-(3-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-氧代-[1,4'-联吡啶]-2'-基}-6-氧代哒嗪-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(56.6mg，22.76％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝586.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.61(d,1H),8.38(d,1H),8.17-8.04(m,2H),7.13(d,1H),6.82(s,1H),5.49(s,2H),4.08(q,2H),2.06(s,3H),1.98(s,3H),1.68(s,3H),1.67(s,3H),1.13(t,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.11,-120.14,-122.29,122.32。
实施例7A、7B
步骤1：制备2'-溴-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡 啶]-2-酮：
在室温处在氮气气氛下，向2'-溴-4-羟基-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(3.00g，10.16mmol，1.00当量)和3-氯-2-(氯甲基)-5-氟吡啶(3.64g，20.22mmol，1.99当量)在DMF(0.79mL，10.16mmol，1.00当量)中的搅拌混合物中添加K2CO3(7.02g，50.82mmol，5.00当量)和18-冠-6(806mg，3.04mmol，0.30当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌1小时。使混合物冷却至室温。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物。将有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将该溶液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体的2'-溴-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(2.00g，66.67％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝439.9。
步骤2：制备2'-溴-3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1, 4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处在氮气气氛下，向2'-溴-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(2.00g，4.55mmol，1.00当量)和2,2-二氯乙酸(0.06mL，0.45mmol，0.10当量)在i-PrOH(10mL)中的搅拌混合物中添加NCS(608mg，4.55mmol，1.00当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。通过过滤收集沉淀的固体并将其用冷IPA(2×5mL)洗涤，得到呈白色固体的2'-溴-3-氯-4-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(1.50g，75％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝473.9。
步骤3：制备3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)- 2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处在氮气气氛下，向2'-溴-3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(750mg，1.58mmol，1.00当量)、3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡啶-2-酮(485.65mg，3.17mmol，2当量)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(450mg，3.17mmol，2.00当量)和CuI(603mg，3.17mmol，2.00当量)在二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(438mg，3.17mmol，2.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌过夜。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将所得混合物减压浓缩。通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(600mg，80％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝545.0。
步骤4：制备rel-3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2- 基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡 啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡 啶]-2-酮：
通过制备型手性HPLC分离3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(190mg)，将纯级分真空浓缩并冻干，得到呈灰白色固体的rel-3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(实施例7A，76.3mg，96.7％纯度，ee＝100％)和呈灰白色固体的rel-3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(实施例7B，67.2mg，98.4％纯度，ee＝100％)。
实施例7A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝545.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72-8.65(m,2H),8.25(dd,1H),7.86(dd,1H),7.79(s,1H),7.70(dd,1H),6.77(s,1H),6.43(t,1H),5.50(s,2H),5.23(s,1H),2.08(s,3H),2.00(s,3H),1.48(s,3H),1.47(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-124.21。
实施例7B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝545.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72-8.64(m,2H),8.25(dd,1H),7.86(dd,1H),7.79(s,1H),7.70(dd,1H),6.77(s,1H),6.43(t,1H),5.50(s,2H),5.24(s,1H),2.08(s,3H),2.00(s,3H),1.48(s,3H),1.47(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-124.19。
实施例8A、8B
步骤1：制备3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡啶-2-酮：
向3-溴-1H-吡啶-2-酮(5.00g，28.73mmol，1.00当量)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(18.11g，86.20mmol，3.00当量)在二噁烷(150mL)和H2O(30ml)中的搅拌混合物中添加AcOK(8.46g，86.20mmol，3.00当量)、Pd(dppf)Cl2(4.21g，5.74mmol，0.20当量)，在氮气气氛下，将所得混合物在110℃处搅拌过夜。使反应冷却至室温气氛。过滤所得混合物，用EtOAc(3×100mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡啶-2-酮)(2.60g，51.0％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝177.9。
步骤2：制备3-(氧杂环己烷-4-基)-1H-吡啶-2-酮：
将3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡啶-2-酮(2.00g，11.28mmol，1.00当量)和Pd/C(158mg，1.12mmol，0.10当量)在MeOH(100mL)中的混合物在室温处在氢气气氛下搅拌3小时。过滤所得混合物，用MeOH(3×50mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。这样得到呈黄色固体的3-(氧杂环己烷-4-基)-1H-吡啶-2-酮)(1.80g，88.9％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝180.2。
步骤3：制备3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-[3-(氧杂 环己烷-4-基)-2-氧代吡啶-1-基]-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
向3-(氧杂环己烷-4-基)-1H-吡啶-2-酮(500mg，2.79mmol，2.00当量)和2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(637mg，1.39mmol，1.00当量)在二恶烷(15mL)中的搅拌混合物中添加CuI(531mg，2.79mmol，2.00当量)、N2 N1-二甲基环己烷-1,2-二胺(396mg，2.79mmol，2.00当量)和K2CO3(386mg，2.79mmol，2.00当量)，将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌3小时。过滤所得混合物，用EtOAc(3×10mL)洗涤滤饼。用EtOAc(3×30mL)萃取滤液。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物。这样得到呈白色固体的3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-[3-(氧杂环己烷-4-基)-2-氧代吡啶-1-基]-[1,4'-联吡啶]-2-酮(547mg，70.6％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝555.1。
步骤4：制备rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-[3- (氧杂环己烷-4-基)-2-氧代吡啶-1-基]-[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-[(3,5-二氟 吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-[3-(氧杂环己烷-4-基)-2-氧代吡啶-1-基]-[1,4'- 联吡啶]-2-酮：
通过制备型手性HPLC分离3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-[3-(氧杂环己烷-4-基)-2-氧代吡啶-1-基]-[1,4'-联吡啶]-2-酮(260mg)，得到呈白色固体的实施例8A(68.5mg，98.5％纯度，ee＝100.0％)和实施例8B(56.6mg，99.2％纯度，ee＝100.0％)。
实施例8A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝555.05。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.61(d,1H),8.13-8.10(m,1H),7.86(dd,1H),7.80(s,1H),7.40-7.34(m,1H),6.81(s,1H),6.39(t,1H),5.49(d,2H),3.94(d,2H),3.47-3.37(m,2H),2.99-2.92(m,1H),2.08(s,3H),2.02(s,3H),1.69-1.81(m,2H),1.62-1.52(m,2H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.16,-120.19,-122.36,-122.38。
实施例8B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝555.00。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.60(d,1H),8.13-8.06(m,1H),7.87(dd,1H),7.80(s,1H),7.38-7.36(m,1H),6.81(s,1H),6.39(t,1H),5.49(d,2H),3.94(d,2H),3.51-3.33(m,2H),2.95(t,1H),2.08(s,3H),2.01(s,3H),1.82-1.39(m,4H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.16,-120.19,-122.36,-122.38。
实施例9A、9B
步骤1：制备4-(2-羟基丙-2-基)-2H-哒嗪-3-酮：
在0℃处在氮气气氛下，向3-氧代-2H-哒嗪-4-甲酸乙酯(1.00g，5.94mmol，1.00当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加CH3MgBr(19.80，3M的2-MeTHF溶液、59.40mmol，10.00当量)。将所得混合物在0℃处在氮气气氛下搅拌2小时。用饱和NH4Cl(水溶液)在0℃处淬灭反应。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。将滤液减压浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝155.3。
步骤2：制备双(3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[5-(2-羟基丙-2- 基)-6-氧代哒嗪-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮)：
在室温处，向4-(2-羟基丙-2-基)-2H-哒嗪-3-酮(1.00g，6.49mmol，1.00当量)，2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(3.26g，7.12mmol，1.10当量)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.92g，6.48mmol，1.00当量)、CuI(1.24g，6.48mmol，1.00当量)和K2CO3(1.80g，12.98mmol，2.00当量)在二噁烷(20mL)中的混合物。将混合物在80℃处加热3小时。使混合物冷却至室温。用水(100mL)稀释所得混合物。然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[5-(2-羟基丙-2-基)-6-氧代哒嗪-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(0.68g，19.78％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝529.9。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H),8.40(d,1H),8.00(d,1H),7.55(s,1H),7.36-7.27(m,1H),7.25(d,1H),6.41(d,1H),5.41(d,2H),5.14-4.43(m,1H),2.19(s,3H),2.07(s,3H),1.60(s,3H),1.59(s,3H)。
步骤3：制备rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[5-(2-羟基丙-2- 基)-6-氧代哒嗪-1-基]-5',6-二甲基[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡 啶-2-基)甲氧基]-2'-[5-(2-羟基丙-2-基)-6-氧代哒嗪-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡 啶]-2-酮：
通过制备型手性HPLC分离外消旋混合物(150mg)，得到呈灰白色固体的rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[5-(2-羟基丙-2-基)-6-氧代哒嗪-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(实施例9A：45.9mg，ee＝100％)和rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[5-(2-羟基丙-2-基)-6-氧代哒嗪-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(实施例9B：50.8mg，ee＝99.32％)。
实施例9A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝530.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.60(d,1H),8.15-8.08(m,1H),8.07(d,1H),7.69(s,1H),7.59(d,1H),6.81(d,1H),5.48(d,2H),5.40(s,1H),2.09(s,3H),1.98(s,3H),1.50(s,3H),1.49(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.15,-120.18,-122.35,-122.37。
实施例9B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝530.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.60(d,1H),8.15-8.08(m,1H),8.07(d,1H),7.69(s,1H),7.59(d,1H),6.81(d,1H),5.48(d,2H),5.40(s,1H),2.09(s,3H),1.98(s,3H),1.50(s,3H),1.49(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.15,-120.18,-122.35,-122.37。
实施例10A、10B
步骤1：制备5-(2-羟基丙-2-基)-3H-嘧啶-4-酮：
在0℃处在氮气气氛下，向4-氧代-3H-嘧啶-5-甲酸甲酯(3.00mg，19.46mmol，1.00当量)在THF(200mL)中的搅拌溶液中滴加MeMgBr(64mL，3M的2-MeTHF溶液，194.65mmol，10.00当量)。将所得混合物在0℃处在氮气气氛下搅拌1小时。通过添加饱和NH4Cl(水溶液)(100mL)在0℃淬灭反应。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。这样得到呈白色固体的5-(2-羟基丙-2-基)-3H-嘧啶-4-酮(1.50g，49.99％)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝155.3。
步骤2：制备3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[5-(2-羟基丙-2-基)-6- 氧代嘧啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处在氮气气氛下，向5-(2-羟基丙-2-基)-3H-嘧啶-4-酮(337mg，2.19mmol，2.00当量)和2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(500mg，1.09mmol，1.00当量)在二噁烷(20mL)中的搅拌混合物中添加CuI(417mg，2.19mmol，2.00当量)、K2CO3(302mg，2.19mmol，2.00当量)和(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(311mg，2.19mmol，2.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。过滤所得混合物，用EtOAc(3×20mL)洗涤滤饼。将所得混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物。这样得到呈白色固体的3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[5-(2-羟基丙-2-基)-6-氧代嘧啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(130mg，22.41％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝530.2。
步骤3：制备rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[5-(2-羟基丙-2- 基)-6-氧代嘧啶-1-基]-5',6-二甲基[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡 啶-2-基)甲氧基]-2'-[5-(2-羟基丙-2-基)-6-氧代嘧啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡 啶]-2-酮：
通过制备型手性HPLC分离3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[5-(2-羟基丙-2-基)-6-氧代嘧啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(260mg)，得到呈白色固体的实施例10A(93.1mg，99.2％纯度，ee＝100％)和实施例10B(73.9mg，99.6％纯度，ee＝100％)。
实施例10A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝530.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.61(s,1H)8.59(d,1H),8.14(s,1H),8.09-8.06(m,1H),7.79(s,1H),6.81(s,1H),5.49(d,2H),5.22(s,1H),2.10(s,3H),2.00(s,3H),1.48(s,3H),1.47(s,3H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-120.16,-120.18,-122.34,-122.36。
实施例10B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝530.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.61(s,1H)8.59(d,1H),8.14(s,1H),8.09-8.06(m,1H),7.80(s,1H),6.81(s,1H),5.49(d,2H),5.23(s,1H),2.10(s,3H),2.00(s,3H),1.48(s,3H),1.47(s,3H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-120.15,-120.17,-122.33,-122.35。
实施例11A、11B
步骤1：制备2-(2-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯：
在-78℃处在氮气气氛下，向2-(2-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯(5.00g，26.93mmol，1.00当量)在THF(50mL)中的搅拌混合物中滴加LiHMDS(80.81mL，1M的THF溶液，80.81mmol，3.00当量)。将所得混合物在-78℃处在氮气气氛下搅拌30分钟。在-78℃处在氮气气氛下，将MeI(11.47g，80.81mmol，3.00当量)滴加到上述溶液中。将所得混合物在-78℃处在氮气气氛下搅拌1小时。所需产物可通过LCMS检测。使混合物温热至室温。用饱和NH4Cl(水溶液)(500mL)在室温处淬灭反应。用CH2Cl2(3×500mL)萃取所得混合物。用无水Na2SO4干燥合并的有机层。过滤后，将滤液减压浓缩，得到呈无色油状物的2-(2-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(5.7g，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝214.1。
步骤2：制备2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯：
在室温处向2-(2-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(3.00g，14.04mmol，1.00当量)、Cs2CO3(6.86mg，21.06mmol，1.50当量)、t-BuXPhos(0.36g，0.84mmol，0.06当量)和MeOH(20.00mL，493.97mmol，35.18当量)在甲苯(20.00mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(0.19g，0.84mmol，0.06当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。将反应物倒入水(400mL)中，用EtOAc(3×400mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层。过滤后，将滤液减压浓缩，得到呈白色固体的2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(2.40g，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝210.2。
步骤3：制备2-甲基-2-(2-氧代-1H-吡啶-3-基)丙酸甲酯：
在室温处，向2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(2.00g，9.55mmol，1.00当量)在MeCN(50mL)中的混合物中添加TMSI(7.65g，38.23mmol，4.00当量)。将所得混合物在50℃处在氮气气氛下搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的2-甲基-2-(2-氧代-1H-吡啶-3-基)丙酸甲酯(800mg，42.87％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝196.1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.44(dd,1H),7.38(dd,1H),6.33(t,1H),3.66(s,3H),1.52(s,6H)。
步骤4：制备2-(1-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-氧 代-[1,4'-联吡啶]-2'-基}-2-氧代吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯：
在室温处向2-甲基-2-(2-氧代-1H-吡啶-3-基)丙酸甲酯(0.85g，4.38mmol，1.00当量)、K2CO3(1.21g，8.76mmol，2.00当量)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.25g，1.75mmol，0.40当量)和2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(2.00g，4.38mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(30.00mL)中的混合物中添加CuI(0.17g，0.87mmol，0.20当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。将反应物倒入水(300mL)中，用EtOAc(3×300mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的2-(1-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-氧代-[1,4'-联吡啶]-2'-基}-2-氧代吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.40g，55.99％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝571.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.60(d,1H),8.14-8.05(m,1H),7.97-7.90(m,1H),7.77(s,1H),7.55-7.48(m,1H),6.80(s,1H),6.43(t,1H),5.54-5.44(m,2H),3.49(s,3H),2.07(s,3H),1.99(s,3H),1.42(s,3H),1.40(s,3H)。
步骤5：制备3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羟基-2-甲基丙- 2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
在0℃处在氮气气氛下，向2-(1-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-氧代-[1,4'-联吡啶]-2'-基}-2-氧代吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(900mg，1.57mmol，1.00当量)在THF(12.00mL)中的搅拌混合物中滴加LiAlH4(0.63mL，2.5M的THF溶液，1.57mmol，1.00当量)。将所得混合物在0℃处在氮气气氛下搅拌1小时。在0℃处用15％氢氧化钠(水溶液)淬灭反应。将所得混合物过滤，将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈白色固体的3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(110mg，12.85％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝543.3。
步骤6：制备rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羟基-2-甲基 丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-[(3,5-二 氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲 基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
通过制备型手性HPLC分离外消旋物3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(110mg，0.20mmol)，得到呈白色固体的rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(实施例11A，33.7mg，ee＝100.00％)和呈白色固体的rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(实施例11B，31.5mg，ee＝100.00％)。
实施例11A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝543.3。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.61(d,1H),8.15-8.05(m,1H),7.86-7.80(m,1H),7.75(s,1H),7.43-7.35(m,1H),6.81(s,1H),6.35(t,1H),5.53-5.44(m,2H),4.49(t,1H),3.74-3.56(m,2H),2.08(s,3H),2.02(s,3H),1.23(s,3H),1.23(s,3H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-120.15,-120.18,-122.35,-122.37。
实施例11B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝543.3。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.61(d,1H),8.15-8.05(m,1H),7.88-7.80(m,1H),7.75(s,1H),7.44-7.34(m,1H),6.81(s,1H),6.35(t,1H),5.53-5.44(m,2H),4.49(t,1H),3.73-3.55(m,2H),2.08(s,3H),2.02(s,3H),1.23(s,3H),1.23(s,3H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-120.15,-120.18,-122.35,-122.37。
实施例12A、12B
步骤1：制备1-(2-甲氧基吡啶-3-基)环丁-1-醇：
在0℃处在氮气气氛下，向3-碘-2-甲氧基吡啶(5.00g，21.27mmol，1.00当量)在甲苯(100.00mL)中的搅拌溶液中滴加i-PrMgCl(2.84g，27.65mmol，1.30当量)。将所得混合物在0℃处在氮气气氛下搅拌0.5小时。在0℃处向上述混合物中滴加环丁酮(2.24g，31.91mol，1.50当量)。将所得混合物在0℃处再搅拌1小时。在0℃处用水淬灭反应。用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的1-(2-甲氧基吡啶-3-基)环丁烷-1-醇(1.75g，45.90％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝180.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08-8.02(m,1H),7.68-7.63(m,1H),6.97-6.92(m,1H),5.20(s,1H),3.88(s,3H),2.61-2.48(m,2H),2.22-2.13(m,2H),2.02-1.93(m,1H),1.67-1.54(m,1H)。
步骤2：制备3-(1-羟基环丁基)-1H-吡啶-2-酮：
在室温处，向1-(2-甲氧基吡啶-3-基)环丁烷-1-醇(400mg，2.23mmol，1.00当量)在DMF(10.00mL)中的混合物中添加(乙基硫烷基)钠(1877mg，22.32mmol，10.00当量)。将所得混合物在100℃处在氮气气氛下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。用AcOH将混合物中和至pH 7。将所得混合物过滤，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的3-(1-羟基环丁基)-1H-吡啶-2-酮(200mg，54.25％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝166.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),7.49(dd,1H),7.32(dd,1H),6.24(t,1H),5.81-5.55(m,1H),2.48-2.41(m,2H),2.13-2.02(m,2H),1.93-1.81(m,1H),1.65-1.53(m,1H)。
步骤3：制备3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羟基环丁基)-2- 氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处向3-(1-羟基环丁基)-1H-吡啶-2-酮(173mg，1.05mmol，1.20当量)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(49mg，0.35mmol，0.40当量)、K2CO3(242mg，1.75mmol，2.00当量)和2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(400mg，0.87mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(8.00mL)中的混合物添加CuI(33mg，0.17mmol，0.20当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。将反应物倒入水(150mL)中，用EtOAc(3×150mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层。过滤后，将滤液减压浓缩。将所得混合物减压浓缩。通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羟基环丁基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(280mg，59.09％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝541.1。
步骤3：制备rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羟基环丁 基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡 啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羟基环丁基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡 啶]-2-酮：
通过制备型手性HPLC纯化外消旋物3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羟基环丁基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(280mg，0.51mmol)，得到呈白色固体的rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羟基环丁基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(实施例12A，100.8mg，ee＝100.00％)和呈白色固体的rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羟基环丁基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(实施例12B，103.2mg，ee＝99.32％)。
实施例12A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝541.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.60(d,1H),8.15-8.05(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.84(s,1H),7.59(dd,1H),6.81(s,1H),6.44(t,1H),5.48(s,2H),5.31(s,1H),2.64-2.54(m,2H),2.13-2.09(m,1H),2.08(s,3H),2.07-2.03(m,1H),2.01(s,3H),1.98-1.85(m,1H),1.72-1.59(m,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-120.15,-120.17,-122.34,-122.36。
实施例12B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝541.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.60(d,1H),8.14-8.06(m,1H),7.95-7.89(m,1H),7.84(s,1H),7.62-7.56(m,1H),6.81(s,1H),6.43(t,1H),5.48(s,2H),5.31(s,1H),2.64-2.54(m,2H),2.12-2.09(m,1H),2.08(s,3H),2.07-2.03(m,1H),2.01(s,3H),1.98-1.84(m,1H),1.72-1.57(m,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-120.16,-120.18,-122.34,-122.36。
实施例13A、实施例13B
步骤1：制备5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
在-10℃处，向6-氧代-1H-吡啶-3-甲酸甲酯(1.00g，6.53mmol，1.00当量)在THF(50mL)中的搅拌溶液中滴加MeMgBr(21.77mL，3M的2-MeTHF溶液，65.30mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温处再搅拌1小时。通过LCMS监测反应。通过添加饱和NH4Cl(水溶液)(150mL)在0℃处淬灭反应。用EtOAc(4×300mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到呈白色固体的5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡啶-2-酮(580mg，57.98％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝154.3。
步骤2：制备3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[5-(2-羟基丙-2-基)-2- 氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处在氮气气氛下，向5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡啶-2-酮(537mg，3.50mmol，2.00当量)和2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(800mg，1.75mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(6mL)中的搅拌混合物中添加K2CO3(484mg，3.50mmol，2.00当量)、CuI(667mg，3.50mmol，2.00当量)和(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(498mg，3.50mmol，2.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌3小时。将残余物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈白色固体的3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[5-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(130mg，14.03％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝529.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.60(d,1H),8.13-8.05(m,1H),7.93(d,1H),7.85(s,1H),7.70-7.65(m,1H),6.81(s,1H),6.51(d,1H),5.50(d,2H),5.18(s,1H),2.09(s,3H),2.02(s,3H),1.41(s,3H),1.40(s,3H)。
步骤3：制备rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[5-(2-羟基丙-2- 基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡 啶-2-基)甲氧基]-2'-[5-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡 啶]-2-酮：
通过制备型手性HPLC分离3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[5-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(130mg，0.233mmol，1.00当量)，得到呈白色固体的实施例13A(43.9mg，98.2％纯度，ee＝100％)和呈白色固体的实施例13B(33.6mg，98.3％纯度，ee＝100％)。
实施例13A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝529.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.60(d,1H),8.14-8.05(m,1H),7.90(d,1H),7.84(s,1H),7.70-7.64(m,1H),6.81(s,1H),6.50(d,1H),5.49(d,2H),5.17(s,1H),2.08(s,3H),2.01(s,3H),1.41(s,3H),1.40(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.15,-120.17,-122.35,-122.38。
实施例13B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝529.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.60(d,1H),8.14-8.05(m,1H),7.90(d,1H),7.84(s,1H),7.70-7.64(m,1H),6.81(s,1H),6.50(d,1H),5.49(d,2H),5.17(s,1H),2.08(s,3H),2.01(s,3H),1.41(s,3H),1.40(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.15,-120.17,-122.35,-122.38。
实施例14A、14B、14C、14D
步骤1：制备1-环丙基-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙醇：
在0℃处在氮气气氛下，向3-碘-2-甲氧基吡啶(4.00g，17.02mmol，1.00当量)在甲苯(100mL)中的搅拌溶液中滴加i-PrMgCl(11.06mL，2M的THF溶液，22.12mmol，1.30当量)。将所得混合物在0℃处在氮气气氛下搅拌30分钟。在0℃处在20分钟内向上述混合物中滴加环丙基甲基酮(2.15g，25.55mmol，1.50当量)。将所得混合物在0℃处再搅拌1小时。在室温处用水淬灭反应。用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过反向combi-flash色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的1-环丙基-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙醇(751mg，22.83％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝194.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.02(dd,1H),7.81(dd,1H),6.95(dd,1H),4.65(s,1H),3.89(s,3H),1.66-1.56(m,1H),1.54(s,3H),0.58-0.41(m,1H),0.35-0.12(m,2H),0.11--0.04(m,1H)。
步骤2：制备产物3-(1-环丙基-1-羟乙基)-1H-吡啶-2-酮：
将1-环丙基-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙醇(1.14g，5.88mmol，1.00当量)和(乙基硫烷基)钠(4.95g，58.84mmol，10.0当量)在DMF(20mL)中的混合物在100℃处在氮气气氛下搅拌3小时。使混合物达到室温。用水(100mL)稀释所得混合物。用浓HCl将混合物酸化至pH＝4～5。用CHCl3:IPA＝3:1(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的粗产物3-(1-环丙基-1-羟乙基)-1H-吡啶-2-酮(1.40g)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝180.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07-11.10(m,1H),7.52(dd,1H),7.29(dd,1H),6.23(t,1H),5.56(s,1H),1.54-1.46(m,1H),1.44(s,3H),0.50-0.30(m,1H),0.34-0.20(m,2H),0.20-0.07(m,1H)。
步骤3：制备3-氯-2'-[3-(1-环丙基-1-羟乙基)-2-氧代吡啶-1-基]-4-[(3,5-二 氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
将3-(1-环丙基-1-羟乙基)-1H-吡啶-2-酮(1.30g，7.25mmol，1.50当量)、2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(2.21g，4.83mmol，1.00当量)、K2CO3(1.34g，9.67mmol，2.00当量)、CuI(1.84g，9.67mmol，2.00当量)和(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.38g，9.67mmol，2.00当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在80℃处搅拌2小时。使混合物冷却至室温。用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×150mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的3-氯-2'-[3-(1-环丙基-1-羟乙基)-2-氧代吡啶-1-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(0.79g，29.40％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝555.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.60(d,1H),8.15-8.03(m,1H),7.86(dd,1H),7.79(d,1H),7.70-7.61(m,1H),6.80(t,1H),6.43(t,1H),5.48(d,2H),4.94(d,1H),2.08(s,3H),2.00(s,3H),1.72-1.62(m,1H),1.53(d,3H),0.52-0.43(m,1H),0.30-0.21(m,2H),0.16-0.05(m,1H)。
步骤4：制备rel-3-氯-2'-[3-(1-环丙基-1-羟基乙基)-2-氧代吡啶-1-基]-4- [(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮、rel-3-氯-2'-[3-(1- 环丙基-1-羟基乙基)-2-氧代吡啶-1-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲 基-[1,4'-联吡啶]-2-酮、rel-3-氯-2'-[3-(1-环丙基-1-羟基乙基)-2-氧代吡啶-1-基]- 4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-2'-[3- (1-环丙基-1-羟基乙基)-2-氧代吡啶-1-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二 甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
通过制备型手性HPLC分离外消旋混合物(570mg)，得到实施例14A和实施例14B(270mg)的混合物，呈灰白色固体的rel-3-氯-2'-[3-(1-环丙基-1-羟乙基)-2-氧代吡啶-1-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(实施例14C，100.1mg，97.8％纯度，de＝100％)、rel-3-氯-2'-[3-(1-环丙基-1-羟乙基)-2-氧代吡啶-1-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(实施例14D，84.0mg，97.0％纯度，de＝98.2％)。
通过制备型手性HPLC进一步分离实施例14A和实施例14B(270mg)的混合物，得到呈灰白色固体的rel-3-氯-2'-[3-(1-环丙基-1-羟乙基)-2-氧代吡啶-1-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(实施例14A，104.2mg，97.5％纯度，de＝100％)和rel-3-氯-2'-[3-(1-环丙基-1-羟乙基)-2-氧代吡啶-1-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(实施例14B，116.2mg，96.6％纯度，de＝100％)。
实施例14A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝555.00。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.60(d,1H),8.16-8.04(m,1H),7.87(dd,1H),7.80(s,1H),7.66(dd,1H),6.80(s,1H),6.43(t,1H),5.48(d,2H),4.96(s,1H),2.08(s,3H),2.01(s,3H),1.73-1.61(m,1H),1.53(s,3H),0.54-0.42(m,1H),0.32-0.19(m,2H),0.18-0.07(m,1H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.16,-120.18,-122.35,-122.37。
实施例14B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝555.00。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.60(d,1H),8.16-8.03(m,1H),7.87(dd,1H),7.80(s,1H),7.66(dd,1H),6.80(s,1H),6.43(t,1H),5.48(d,2H),4.96(s,1H),2.08(s,3H),2.01(s,3H),1.73-1.61(m,1H),1.53(s,3H),0.53-0.43(m,1H),0.32-0.20(m,2H),0.18-0.06(m,1H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.16,-120.18,-122.35,-122.37。
实施例14C：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝555.00。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.61(d,1H),8.17-8.03(m,1H),7.87(dd,1H),7.79(s,1H),7.66(dd,1H),6.81(s,1H),6.43(t,1H),5.48(d,2H),4.94(s,1H),2.08(s,3H),2.01(s,3H),1.72-1.62(m,1H),1.54(s,3H),0.54-0.44(m,1H),0.30-0.21(m,2H),0.16-0.05(m,1H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.16,-120.18,-122.35,-122.37。
实施例14D：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝554.95。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.60(d,1H),8.16-8.03(m,1H),7.87(dd,1H),7.80(s,1H),7.66(dd,1H),6.80(s,1H),6.43(t,1H),5.48(d,2H),4.96(s,1H),2.08(s,3H),2.01(s,3H),1.73-1.62(m,1H),1.53(s,3H),0.52-0.42(m,1H),0.31-0.21(m,2H),0.17-0.07(m,1H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.16,-120.18,-122.35,-122.37。
实施例15A、15B
步骤1：制备2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-甲酸甲酯：
在室温处在一氧化碳气氛(20atm)下，向3-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶(2.00g，9.89mmol，1.00当量)在MeOH(5mL)中的搅拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2(0.72g，0.99mmol，0.10当量)和DIEA(3.84g，29.69mmol，3.00当量)。将所得混合物在110℃处搅拌24小时。在室温处将反应物倒入水中。用CH2Cl2(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(480mg，26.76％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝181.9。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,1H),6.97-6.92(m,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),2.23(s,3H)。
步骤2：制备2-氧代-1H-吡啶-3-甲酸甲酯：
在室温处，向2-甲氧基-4-甲基吡啶-3--甲酸甲酯(710mg，3.91mmol，1.00当量)在MeCN中的搅拌混合物中滴加TMSI(1.57g，7.83mmol，2.00当量)。将所得混合物在50℃处再搅拌4小时。在室温处将反应物倒入水中。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的2-氧代-1H-吡啶-3-甲酸甲酯(540mg，89.99％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝168.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),7.36(d,1H),6.10(d,1H),3.75(s,3H),2.10(s,3H)。
步骤3：制备3-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-1H-吡啶-2-酮：
在0℃处在氮气气氛下，向4-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-甲酸甲酯(440mg，2.63mmol，1.00当量)在THF(5mL)中的搅拌混合物中滴加溴(甲基)镁1M的THF溶液(26mL，26.32mmol，10.00当量)。将所得混合物在80℃处再搅拌2小时。用饱和NH4Cl(水溶液)在0℃淬灭反应。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的3-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-1H-吡啶-2-酮(300mg，68.16％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝168.3。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),7.42(s,1H),7.20(d,1H),6.08(d,1H),2.31(s,3H),1.47(s,6H)。
步骤4：制备3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-4- 甲基-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处在氮气气氛下，向3-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-1H-吡啶-2-酮(300mg，1.79mmol，1.50当量)和(2E)-3-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1-基}戊-2-烯碳酰氨基溴(534mg，1.19mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(8mL)中的搅拌混合物中添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(68mg，0.47mmol，0.40当量)、K2CO3(330mg，2.39mmol，2.00当量)和CuI(45mg，0.23mmol，0.20当量)。将所得混合物在100℃处再搅拌2小时。在室温处将反应物倒入水中。用EtOAc(4×30mL)萃取水层。将所得混合物减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈白色固体的3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(380mg，58.51％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+2+H]+＝545.2。
步骤5：制备rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2- 基)-4-甲基-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-[(3,5- 二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲 基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
通过制备型手性HPLC分离外消旋物(300mg)，得到呈白色固体的实施例15A(130.3mg，97.7％纯度，ee＝100％)和呈白色固体的实施例15B(130.0mg，98.3％纯度，ee＝100％)。
实施例15A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝543.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.60(d,1H),8.11-8.06(m,1H),7.77-7.71(m,2H),6.80(s,1H),6.21(d,1H),5.89(s,1H),5.48(d,2H),2.45(s,3H),2.07(s,3H),1.99(s,3H),1.54(s,3H),1.53(s,3H)。19FNMR(377MHz,DMSO-d6)δ-120.16,-120.18,-122.36,-122.38。
实施例15B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝543.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.60(d,1H),8.11-8.06(m,1H),7.77-7.71(m,2H),6.80(s,1H),6.21(d,1H),5.89(s,1H),5.48(d,2H),2.45(s,3H),2.07(s,3H),1.99(s,3H),1.54(s,3H),1.53(s,3H)。19FNMR(377MHz,DMSO-d6)δ-120.16,-120.18,-122.35,-122.37。
实施例16A、16B
步骤1：制备5'-溴-4-羟基-2',6-二甲基-[1,3'-联吡啶]-2-酮：
将5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(10.00g，53.46mmol，1.00当量)和2,2-二甲基-6-(2-氧代丙基)-1,3-二噁英-4-酮(19.70g，106.92mmol，2.00当量)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液在氮气气氛下在80℃搅拌2小时。在0℃向上述混合物中滴加H2SO4(3.99mL，74.85mmol，1.40当量)。将所得混合物在氮气气氛下在80℃再搅拌2小时。使混合物达到室温。将所得混合物减压浓缩。将残余物溶于水(50mL)和Et2O(100mL)中。通过过滤收集沉淀的固体并将其用Et2O(3×10mL)洗涤，得到呈白色固体的5'-溴-4-羟基-2',6-二甲基-[1,3'-联吡啶]-2-酮(15.00g，95.06％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝294.9。
步骤2：制备5'-溴-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2',6-二甲基-[1,3'-联吡 啶]-2-酮：
在室温处，向5'-溴-4-羟基-2',6-二甲基-[1,3'-联吡啶]-2-酮(3.00g，10.16mmol，1.00当量)和2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(3.32g，20.33mmol，2.00当量)在DMF(70mL)中的搅拌混合物中添加18-冠-6(0.81mg，3.06mmol，0.30当量)和K2CO3(7.02g，50.79mmol，5.00当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌3小时。使混合物冷却至室温。过滤所得混合物，用DCM(3×50mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体的5'-溴-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2',6-二甲基-[1,3'-联吡啶]-2-酮(1.90g，44.27％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝422.0。
步骤3：制备5'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2',6-二甲基-[1,3'- 联吡啶]-2-酮：
在室温处，向5'-溴-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2',6-二甲基-[1,3'-联吡啶]-2-酮(1.70g，4.02mmol，1.00当量)和NCS(537mg，4.02mmol，1.00当量)在i-PrOH(9mL)中的搅拌混合物中滴加2,2-二氯乙酸(51mg，0.40mmol，0.10当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。通过过滤收集沉淀的固体并将其用己烷(3×10mL)洗涤。这样得到呈白色固体的5'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2',6-二甲基-[1,3'-联吡啶]-2-酮(880mg，47.86％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝457.9。
步骤4：制备5'-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1- 基}-3-(2-羟基丙-2-基)-6'-甲基-[1,3'-联吡啶]-2-酮：
向5'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2',6-二甲基-[1,3'-联吡啶]-2-酮(700mg，1.53mmol，1.00当量)和3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡啶-2-酮(469mg，3.06mmol，2.00当量)在1,4-二噁烷(14mL)中的搅拌混合物中添加CuI(58mg，0.30mmol，0.20当量)、K2CO3(423mg，3.06mmol，2.00当量)和N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(87mg，0.61mmol，0.40当量)。将所得混合物在90℃处在氮气气氛下搅拌3小时。使混合物冷却至室温。过滤所得混合物，用EtOAc(3×15mL)洗涤滤饼。将滤液倒入水(60mL)中并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体的5'-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1-基}-3-(2-羟基丙-2-基)-6'-甲基-[1,3'-联吡啶]-2-酮(303mg，37.3％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝529.3。
步骤5：制备rel-5'-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-2-氧代吡 啶-1-基}-3-(2-羟基丙-2-基)-6'-甲基-[1,3'-联吡啶]-2-酮和rel-5'-{3-氯-4-[(3,5- 二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1-基}-3-(2-羟基丙-2-基)-6'-甲基-[1, 3'-联吡啶]-2-酮：
通过制备型手性HPLC分离5'-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1-基}-3-(2-羟基丙-2-基)-6'-甲基-[1,3'-联吡啶]-2-酮(290mg)，得到呈白色固体的实施例16A(90.1mg，97.1％纯度，ee＝100.0％)和实施例16B(66.3mg，98.6％纯度，ee＝100.0％)。
实施例16A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝529.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,1H),8.60(d,1H),8.15-8.05(m,1H),8.02(d,1H),7.76-7.65(m,2H),6.80(s,1H),6.42(t,1H),5.49(d,2H),5.25(s,1H),2.26(s,3H),2.01(s,3H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)。19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.13,-120.16,-122.34,-122.37。
实施例16B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝529.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,1H),8.60(d,1H),8.16-8.05(m,1H),8.02(d,1H),7.77-7.66(m,2H),6.81(s,1H),6.42(t,1H),5.49(d,2H),5.26(s,1H),2.26(s,3H),2.01(s,3H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)。19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.13,-120.15,-122.33,-122.36。
实施例17A、17B
步骤1：制备3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
在室温处在氮气气氛下，向3-溴-1H-吡啶-2-酮(6.00g，34.48mmol，1.00当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(23.18g，137.93mmol，4.00当量)在1,4-二噁烷(60mL)和H2O(10ml)中的搅拌混合物中添加K2CO3(9.53g，68.96mmol，2.00当量)、Pd(dppf)Cl2(3.78g，5.17mmol，0.15当量)。将所得混合物在100℃处搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc(3×100mL)萃取水层，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡啶-2-酮(1.2g，11.1％，50％纯度)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝135.9。
步骤2：制备3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
在室温处在氮气气氛下，向3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡啶-2-酮(1.00g)在DCM(10mL)中的搅拌混合物中添加TFA(10mL)和SiH(Et)3(5mL)。将所得混合物在室温处在氮气气氛下搅拌24小时。将所得混合物减压浓缩，得到3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡啶-2-酮(2.00g，粗品)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝138.1。
步骤3：制备3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-(3-异丙基-2-氧代吡啶- 1-基)-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处在氮气气氛下，向3-异丙基-1H-吡啶-2-酮(600mg，4.38mmol，2.00当量)和2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(1.00g，2.19mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(6mL)中的搅拌混合物中添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(624mg，4.38mmol，2.00当量)、CuI(835mg，4.38mmol，2.00当量)和K2CO3(597mg，4.38mmol，2.00当量)。将所得混合物在80℃处搅拌2小时。使混合物冷却至室温。将反应混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取水层，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到粗产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-(3-异丙基-2-氧代吡啶-1-基)-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(220mg，69.4％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝513.2。
步骤4：制备rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-(3-异丙基-2-氧代 吡啶-1-基)-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲 氧基]-2'-(3-异丙基-2-氧代吡啶-1-基)-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
通过制备型手性HPLC分离外消旋物(180mg)，得到呈白色固体的实施例17A(63.2mg，99.7％纯度，ee＝100％)和实施例17B(62.0mg，96.3％纯度，ee＝100％)。
实施例17A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝513.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.60(d,1H),8.12-8.06(m,1H),7.84-7.81(m,2H),7.38-7.36(m,1H),6.81(s,1H),6.40-6.35(m,1H),5.49(d,2H),3.09-3.00(m,1H),2.07(s,3H),2.01(s,3H),1.16-1.13(m,6H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.16,-120.18,-122.36,-122.38。
实施例17B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝512.95。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.60(d,1H),8.13-8.06(m,1H),7.84-7.81(m,2H),7.38-7.36(m,1H),6.80(s,1H),6.40-6.35(m,1H),5.49(d,2H),3.09-3.00(m,1H),2.07(s,3H),2.01(s,3H),1.16-1.13(m,6H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.16,-120.18,-122.36,-122.38。
实施例18A、18B
步骤1：制备3”-氯-4”-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3-(2-羟基丙-2-基)- 5',6”-二甲基-2H,2”H-[1,2':4',1’'-三联吡啶]-2,2”-二酮：
在室温处在氮气气氛下，向2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(25.00g，54.50mmol，1.00当量)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(3.10g，21.79mmol，0.40当量)、K2CO3(15.07g，109.00mmol，2.00当量)和CuI(2.08g，10.90mmol，0.20当量)在二噁烷(210mL)中的搅拌溶液中添加3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡啶-2-酮(26.72g，174.43mmol，2.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌3小时。使混合物冷却到室温。过滤所得混合物，用乙酸乙酯(3×100mL)洗涤滤饼。将滤液用乙酸乙酯(2L)稀释并用水(10％ NH3，3×1L)洗涤。将有机层减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体的粗产物(23.88g)，通过从ACN中重结晶进一步纯化，在80℃处将材料溶解在ACN中，然后冷却至室温2小时，并在4℃处保持过夜。通过过滤收集沉淀的固体并将其用冷ACN(4×20mL)洗涤，得到呈白色固体的3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(18.21g，62.8％产率.97.2％纯度)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝531.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.60(d,1H),8.09(ddd,1H),7.86(dd,1H),7.80(s,1H),7.70(dd,1H),6.81(d,1H),6.43(t,1H),5.24(s,1H),2.08(s,3H),2.01(s,3H),1.48(s,3H),1.47(s,3H)。
步骤2：制备rel-3”-氯-4”-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3-(2-羟基丙-2- 基)-5',6”-二甲基-2H,2”H-[1,2':4',1”-三联吡啶]-2,2”-二酮(实施例18A)：
通过制备型手性SFC分离外消旋物(65.00g)。将纯级分减压浓缩，得到固体，将其重新溶解在ACN中，然后浓缩至干燥。在50℃处将产物悬浮在水(120mL)中30分钟，然后使其达到室温并在4℃处保持20分钟，收集沉淀的固体，得到呈白色固体的rel-3”-氯-4”-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3-(2-羟基丙-2-基)-5',6”-二甲基-2H,2”H-[1,2':4',1”-三联吡啶]-2,2”-二酮(实施例18A：29.42g，98.4％纯度，97.8％氘纯度，ee＝100％)和实施例18B(～30.40g)。
将在二噁烷(200mL)中的30g异构体2(实施例18B)在100℃处加热24小时，浓缩所得混合物，得到外消旋物(～30g)，将其与来自先前母液的另外6g合并，然后通过制备型手性SFC进一步分离。将纯级分减压浓缩，得到固体，将其重新溶解在ACN中，然后浓缩至干燥，得到呈白色固体的rel-3”-氯-4”-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3-(2-羟基丙-2-基)-5',6”-二甲基-2H,2”-H-[1,2':4',1”-三联吡啶]-2,2”-二酮(实施例18A：15.10g，99.2％纯度，97.8％氘纯度)和实施例18B(～15.40g，白色固体)。
将实施例18A的2个批次合并(44.52g)，然后悬浮在IPA和水的共溶剂(440mL，VIPA/VH2O＝1:6)中，将浆液在室温处搅拌30分钟，然后添加晶种，将所得混合物再搅拌48小时，然后在4℃处储存30分钟，收集沉淀的固体并干燥，得到rel-3”-氯-4”-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3-(2-羟基丙-2-基)-5',6”-二甲基-2H,2”H-[1,2':4',1”-三联吡啶]-2,2”-二酮(实施例18A：41.62g，99.3％纯度，97.9％氘纯度，ee＝100％)。
实施例18A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝531.15。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.61(d,1H),8.16-8.03(m,1H),7.86(dd,2.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.70(dd,1H),6.81(s,1H),6.43(t,1H),5.24(s,1H),2.08(s,3H),2.01(s,3H),1.47(d,6H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-120.22,-120.24,-122.28,-122.31。
实施例19A、19B
步骤1：制备3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-2'-(3-(2-羟基丙-2- 基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
将2'-溴-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(25.00g，54.50mmol，1.00当量)、3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡嗪-2-酮(25.21g，163.51mmol，3.00当量)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.55g，10.90mmol，0.20当量)、K2CO3(15.07g，109.00mmol，2.00当量)和CuI(1.04g，5.45mmol，0.10当量)在二噁烷(250ml)中的混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。用EtOAc(500mL)稀释所得混合物。用水(10％ NH3·H2O，5×300mL)洗涤所得混合物。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，将纯级分减压浓缩，得到呈黄色固体的粗产物(21.5g)。粗产物从ACN(150mL)中重结晶，得到呈浅黄色固体的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-2'-(3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(16.50mg，56.91％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝532.3。
步骤2：制备rel-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-2'-(3-(2-羟基丙- 2-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-((3, 5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-2'-(3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-6-甲基- 2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
通过制备型手性SFC分离外消旋物(80.00g)。将纯级分减压浓缩，得到粗产物和实施例19B(～35.00g)。将粗产物重新溶解在ACN中，然后浓缩至干燥。将固体悬浮在水(150mL)中，在50℃处搅拌30分钟，然后使其达到室温，收集沉淀的固体并干燥，得到呈浅黄色固体的实施例19A(33.60g，98.2％纯度，98.1％氘纯度，ee＝99.8％)。
将在二噁烷(200mL)中的35g异构体2(实施例19B)在100℃处加热24小时，浓缩所得混合物，得到外消旋物(～35g)，然后通过制备型手性SFC进一步分离。将纯级分减压浓缩，得到固体，将其重新溶解在ACN中，然后浓缩至干燥，得到呈白色固体的rel-3”-氯-4”-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3-(2-羟基丙-2-基)-5',6”-二甲基-2H,2”-H-[1,2':4',1”-三联吡啶]-2,2”-二酮(实施例19A：16.1g，98.0％纯度，97.7％氘纯度，ee＝100.0％)和实施例19B(～15.20g，黄色固体)。
将实施例19A的2个批次合并(49.51g)。将产物重新溶解在ACN中，然后浓缩至干燥。将产物悬浮在水(150mL)中，在50℃处搅拌30分钟，然后使其达到室温，收集沉淀的固体，得到呈浅黄色固体的(实施例19A：98.0％纯度，97.7％氘纯度，ee＝100.0％)。
实施例19A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝532.25。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.60(d,1H),8.13-8.07(m,1H),8.00(d,1H),7.94(s,1H),7.48(d,1H),6.82(d,1H),5.13(s,1H),2.11(s,3H),2.01(s,3H),1.51(s,6H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-120.25,-120.27,-122.32,-122.34。
实施例19B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝532.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.60(d,1H),8.13-8.07(m,1H),8.00(d,1H),7.94(s,1H),7.48(d,1H),6.82(d,1H),5.13(s,1H),2.11(s,3H),2.01(s,3H),1.51(s,6H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-120.25,-120.27,-122.32,-122.34。
实施例20A、20B
步骤1：制备3-氯-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2- 基)-2-氧代吡嗪-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
将2'-溴-3-氯-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(15.00g，31.57mmol，1.00当量)、3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡嗪-2-酮(9.73g，63.14mmol，2.00当量)、K2CO3(8.73g，63.14mmol，2.00当量)、CuI(1.20g，6.31mmol，0.20当量)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.80g，12.62mmol，0.40当量)在二噁烷(120mL)中的混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。将所得混合物用乙酸乙酯(1500mL)稀释并用盐水(10％NH3，3×500mL)洗涤。将有机层减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的粗产物(13g)。粗产物从DCM(20mL)和ACN(40mL)中重结晶，得到呈白色固体的3-氯-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡嗪-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(9.26g，53.49％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝548.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.61(dd,1H),8.24(dd,1H),8.00(d,1H),7.94(s,1H),7.47(d,1H),6.79(d,1H),5.12(s,1H),2.10(s,3H),2.00(s,3H),1.50(s,6H)。
步骤2：制备rel-3-氯-4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-2'-(3-(2-羟基丙- 2-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-((5- 氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-2'-(3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-5',6- 二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
通过制备型SFC分离外消旋物(9.20g)，得到呈白色固体的rel-3-氯-4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-2'-(3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(实施例20A：3.47g，98.6％纯度，96.5％氘纯度,ee＝100％)和呈白色固体的rel-3-氯-4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-2'-(3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(实施例20B：3.55g，97.2％纯度，96.3％氘纯度，ee＝100％)。
实施例20A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝548.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.61(dd,1H),8.24(dd,1H),8.00(d,1H),7.94(s,1H),7.47(d,1H),6.79(s,1H),5.12(s,1H),2.10(s,3H),2.00(s,3H),1.51(s,6H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-121.68。
实施例20B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝548.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.61(dd,1H),8.24(dd,1H),8.00(d,1H),7.95(s,1H),7.47(d,1H),6.79(s,1H),5.13(s,1H),2.10(s,3H),2.00(s,3H),1.51(s,6H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-121.68。
实施例21A、21B
步骤1：制备3-氯-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2- 基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
将2'-溴-3-氯-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(1.00g，2.10mmol，1.00当量)、3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡啶-2-酮(0.64g，4.21mmol，2.00当量)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.20g，1.05mmol，1.00当量)、K2CO3(0.58g，4.21mmol，2.00当量)和CuI(0.30g，2.10mmol，0.50当量)在二噁烷(10mL)中的混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。用EtOAc(20mL)稀释所得混合物。用水(10％ NH3·H2O，3×20mL)洗涤所得混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈白色固体的3-氯-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(680mg，58.6％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝547.1。
步骤2：制备rel-3-氯-4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基 丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-[(5-氯- 3-氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲 基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
通过制备型SFC分离外消旋物(680mg)，得到呈白色固体的实施例21A(103.8mg，98.1％纯度，97.6％氘纯度，ee＝100.0％)和实施例21B(75.4mg，95.3％纯度，97.0％氘纯度，ee＝100.0％)。
实施例21A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝547.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.61(s,1H),8.30-8.20(m,1H),7.91-7.82(m,1H),7.79(s,1H),7.75-7.66(m,1H),6.78(s,1H),6.43(t,1H),5.24(s,1H),2.08(s,3H),2.00(s,3H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)。19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.66。
实施例21B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝547.3。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.61(d,1H),8.32-8.19(m,1H),7.91-7.82(m,1H),7.79(s,1H),7.75-7.66(m,1H),6.78(s,1H),6.43(t,1H),5.23(s,1H),2.08(s,3H),2.00(s,3H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)。19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-121.67。
实施例22A、22B
步骤1：制备3-氯-4-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-2'-(3-(2-羟基丙-2- 基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
将2'-溴-3-氯-4-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(16.00g，33.67mmol，1当量)、3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡嗪-2-酮(454.26mg，2.94mmol，2.00当量)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(83.83mg，0.58mmol，0.40当量)、CuI(0.80g，4.20mmol，0.20当量)和K2CO3(407.22mg，2.94mmol，2.00当量)在1,4-二噁烷(100ml)中的混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。将所得混合物用乙酸乙酯(1000mL)稀释并用盐水(10％NH3，3×500mL)洗涤。将有机层减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到粗产物(9.8g)。粗产物从ACN(50mL)中重结晶，得到呈白色固体的3-氯-4-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-2'-(3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(8.4g，43.67％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝548.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.68(d,1H),8.25(dd,1H),8.00(d,1H),7.95(s,1H),7.47(d,1H),6.78(d,1H),5.13(s,1H),2.10(s,3H),2.00(s,3H),1.51(s,6H)。
步骤2：制备rel-3-氯-4-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-2'-(3-(2-羟基丙- 2-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-((3- 氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-2'-(3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-5',6- 二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
通过制备型手性SFC分离外消旋物(8.40g)，得到呈白色固体的实施例22A(3.23g，98.2％纯度，ee＝100％，[a]25 D(c＝1.075，MeOH):-136.93))和呈白色固体的实施例22B(3.13g，95.0％纯度，ee＝100％，[a]25 D(c＝1.075，MeOH):+127.53)。
实施例22A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝548.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.68(d,1H),8.25(dd,1H),8.00(d,1H),7.95(s,1H),7.48(d,1H),6.79(s,1H),5.13(s,1H),2.11(s,3H),2.00(s,3H),1.51(s,6H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-124.18,-124.20。
实施例22B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝548.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.68(d,1H),8.25(dd,1H),8.00(d,1H),7.96(s,1H),7.48(d,1H),6.79(s,1H),5.13(s,1H),2.11(s,3H),2.00(s,3H),1.51(s,6H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-124.18,-124.20。
实施例23A、23B
步骤1：制备4'-{3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-6-甲基-2-氧代 吡啶-1-基}-3-(2-羟基丙-2-基)-5'-甲基-[1,2'-联吡啶]-2-酮：
将2'-溴-3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(600mg，1.26mmol，1.00当量)、3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡啶-2-酮(386mg，2.52mmol，2.00当量)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(71mg，0.50mmol，0.40当量)、K2CO3(349mg，2.52mmol，2.00当量)和CuI(48mg，0.25mmol，0.20当量)在二噁烷(6mL)中的混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。用EtOAc(20mL)稀释所得混合物。用水(10％ NH3·H2O，3×20mL)洗涤所得混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(550mg)，得到呈白色固体的4'-{3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1-基}-3-(2-羟基丙-2-基)-5'-甲基-[1,2'-联吡啶]-2-酮(550mg，79.57％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝547.0。
步骤2：制备rel-4'-{3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-6-甲基-2- 氧代吡啶-1-基}-3-(2-羟基丙-2-基)-5'-甲基-[1,2'-联吡啶]-2-酮和rel-4'-{3-氯-4- [(3-氯-5-氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1-基}-3-(2-羟基丙-2-基)- 5'-甲基-[1,2'-联吡啶]-2-酮：
通过制备型SFC分离外消旋物(500mg)，得到呈白色固体的实施例23A(192.8mg，98.4％纯度，95.9％氘纯度，ee＝100.0％)和呈白色固体的实施例23B(201.8mg，98.4％纯度，96.0％氘纯度，ee＝100.0％)。
实施例23A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝547.00。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70-8.64(m,2H),8.25(dd,1H),7.86(dd,1H),7.79(s,1H),7.70(dd,1H),6.77(s,1H),6.42(t,1H),5.22(s,1H),2.08(s,3H),2.00(s,3H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-124.16。
实施例23B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝547.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71-8.65(m,2H),8.25(dd,1H),7.86(dd,1H),7.79(s,1H),7.70(dd,1H),6.77(s,1H),6.42(t,1H),5.23(s,1H),2.08(s,3H),2.00(s,3H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-124.16。
实施例24A、24B
步骤1：制备2'-溴-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡 啶]-2-酮：
将2'-溴-4-羟基-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(1.32g，4.40mmol，1.00当量)、3-氯-2-(氯甲基)-5-氟吡啶(2.43g，13.21mmol，3.00当量)、18-冠-6(349mg，1.32mmol，0.30当量)和K2CO3(3.71g，26.43mmol，6.00当量)在DMF(8mL)中的混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌1小时。将所得混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用3×100mL的H2O洗涤。将有机层减压浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色油状物的2'-溴-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(1.30g，66.2％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝440.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.65(m,1H),8.48(s,1H),8.25-8.20(m,1H),7.74(s,1H),6.16-6.12(m,1H),6.02(d,1H),5.26(s,2H),1.97(s,3H),1.86(s,3H)。
步骤2：制备2'-溴-3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1, 4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处，将2'-溴-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(1.10g，2.50mmol，1.00当量)、NCS(401g，3.01mmol，1.20当量)、2,2-二氯乙酸(323mg，2.50mmol，1.00当量)添加到IPA(5mL)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物达到室温。过滤所得混合物，用IPA(3×5mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。这样得到呈白色固体的2'-溴-3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(810mg，68.2％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝474.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,1H),8.52(s,1H),8.25(dd,1H),7.81(s,1H),6.76(s,1H),5.48(d,2H),1.96(s,3H),1.94(s,3H)。
步骤3：制备3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)- 2-氧代吡嗪-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
将2'-溴-3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(725mg，1.53mmol，1.00当量)、3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡嗪-2-酮(708mg，4.59mmol，3.00当量)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(87mg，0.61mmol，0.40当量)、CuI(58mg，0.30mmol，0.20当量)、K2CO3(423mg，3.06mmol，2.00当量)在二噁烷(5mL)中的混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌3小时。将所得混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用3×50mL的10％ NH3·H2O洗涤将有机层减压浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到粗产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化。这样得到呈白色固体的3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡嗪-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(140mg，16.7％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝546.2。
步骤4：制备rel-3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2- 基)-2-氧代吡嗪-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡 啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡嗪-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡 啶]-2-酮：
通过制备型手性HPLC分离3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡嗪-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(140mg)，得到呈白色固体的实施例24A(57.6mg，99.7％纯度，ee＝100.0％)和实施例24B(42.6mg，99.6％纯度，ee＝100％)。
实施例24A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝546.00。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.68(d,1H),8.26(dd,1H),8.00(d,1H),7.95(s,1H),7.48(d,1H),6.79(s,1H),5.51(s,2H),5.13(s,1H),2.10(s,3H),2.00(s,3H),1.51(s,6H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-124.24。
实施例24B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝546.00。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.68(d,1H),8.26(dd,1H),8.00(d,1H),7.95(s,1H),7.48(d,1H),6.79(s,1H),5.51(s,2H),5.13(s,1H),2.10(s,3H),2.00(s,3H),1.51(s,6H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-124.24。
实施例25A、25B
步骤1：制备2-氯-4-碘-5-甲基吡啶：
在0℃处在氮气气氛下，向2-氯-5-甲基吡啶-4-胺(20g，140.26mmol，1.00当量)和三碘甲烷(82.84g，210.39mmol，1.5当量)在THF(200mL)中的搅拌混合物滴加tBuONO(21.7g，210.39mmol，1.5当量)。将混合物在室温处搅拌1小时。并将混合物在50℃处在氮气气氛下再搅拌3小时。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的2-氯-4-碘-5-甲基吡啶(29g，81.57％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝253.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.01(s,1H),2.33(s,3H)。
步骤2：制备N-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)乙酰亚胺：
将2-氯-4-碘-5-甲基吡啶(29g，114.412mmol，1.00当量)、盐酸乙酰亚胺酰胺(32.27g，343.236mmol，3当量)、K2CO3(55.34g，400.442mmol，3.5当量)和CuI(43.58g，228.82mmol，2当量)在DMF(70mL)中的混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。用EtOAc(1000mL)稀释所得混合物。将有机层用饱和NaCl(水溶液)(3×500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈褐色固体的N-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)乙酰亚胺(3g，14.28％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝184.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),6.68(s,1H),6.66-6.03(m,2H),1.97(s,3H),1.86(s,3H)。
步骤3：制备(E)-3-((1-((2-氯-5-甲基吡啶-4-基)氨基)亚乙基)氨基)-3-氧代丙 酸甲酯：
在0℃处在氮气气氛下，向N-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)乙酰亚胺(700mg，3.812mmol，1.00当量)和4-甲基吗啉(771.10mg，7.624mmol，2当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中滴加3-氯-3-氧代丙酸甲酯(1040.85mg，7.624mmol，2当量)。将所得混合物在室温处搅拌2小时。通过添加饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)在室温处淬灭反应。将所得混合物倒入水(50mL)中。以及用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用饱和NaCl(水溶液)(50mL)洗涤，然后将混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈褐色固体的(E)-3-((1-((2-氯-5-甲基吡啶-4-基)氨基)亚乙基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(470mg，43.46％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝283.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.14(s,1H),6.85(s,1H),3.63(s,3H),3.61(s,2H),2.05(s,3H),1.99(s,3H)。
步骤4：制备3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮：
在0℃处在氮气气氛下，向(E)-3-((1-((2-氯-5-甲基吡啶-4-基)氨基)亚乙基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(2.8g，9.869mmol，1.00当量)在二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中滴加DBU(4.51g，29.607mmol，3当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌4小时。使混合物冷却至室温。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈褐色固体的3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(2.1g，84.55％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝252.0。
步骤5：制备3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-6-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲 基嘧啶-4-酮：
在室温处在氮气气氛下，向3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4-酮(3.80g，15.10mmol，1.00当量)和2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(2.96g，18.12mmol，1.20当量)在DMF中的搅拌混合物中添加K2CO3(6.26g，45.30mmol，3.00当量)和18-冠-6(399mg，1.51mmol，0.10当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌3小时。使混合物冷却至室温。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-6-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基嘧啶-4-酮(650mg，11.3％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝379.0。
步骤6：制备5-氯-3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-6-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧 基]-2-甲基嘧啶-4-酮：
在室温处在氮气气氛下，向3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-6-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基嘧啶-4-酮(650mg，1.72mmol，1.00当量)和NCS(275mg，2.06mmol，1.20当量)在i-PrOH(2mL)中的搅拌混合物中滴加2,2-二氯乙酸(22mg，0.17mmol，0.10当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。通过过滤收集沉淀的固体并将其用i-PrOH(3×5mL)洗涤，得到呈白色固体的5-氯-3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-6-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基嘧啶-4-酮(310mg，43.7％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝414.9。
步骤7：制备4'-{5-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基-6-氧代嘧啶-1- 基}-3-(2-羟基丙-2-基)-5'-甲基-[1,2'-联吡啶]-2-酮：
在室温处在氮气气氛下，向5-氯-3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-6-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基嘧啶-4-酮(297mg，0.72mmol，1.00当量)和3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡啶-2-酮(330mg，2.16mmol，3.00当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加CuI(137mg，0.72mmol，1.00当量)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(205mg，1.44mmol，2.00当量)、NaI(215mg，1.44mmol，2.00当量)和K2CO3(298mg，2.16mmol，3.00当量)。将所得混合物在100℃处在氮气气氛下搅拌24小时。用EtOAc(50mL)稀释所得混合物。用5％ NH3H2O(3×50mL)洗涤所得混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将该溶液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物。这样得到呈白色固体的4'-{5-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基-6-氧代嘧啶-1-基}-3-(2-羟基丙-2-基)-5'-甲基-[1,2'-联吡啶]-2-酮(55mg，14.4％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝530.1。
步骤8：制备rel-4'-{5-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基-6-氧代嘧 啶-1-基}-3-(2-羟基丙-2-基)-5'-甲基-[1,2'-联吡啶]-2-酮和rel-4'-{5-氯-4-[(3,5- 二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基-6-氧代嘧啶-1-基}-3-(2-羟基丙-2-基)-5'-甲基-[1, 2'-联吡啶]-2-酮：
通过制备型手性HPLC分离4'-{5-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基-6-氧代嘧啶-1-基}-3-(2-羟基丙-2-基)-5'-甲基-[1,2'-联吡啶]-2-酮(55mg)，得到呈白色固体的实施例25A(23.5mg，99.1％纯度，ee＝100％)和实施例25B(19.6mg，98.7％纯度，ee＝98.7％)。
实施例25A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝530.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.57(d,1H),8.08-8.02(m,1H),7.98(s,1H),7.85(d,1H),7.70(d,1H),6.43(t,1H),5.63-5.59(m,2H),5.22(s,1H),2.15(s,3H),2.12(s,3H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)。19FNMR(400MHz,DMSO-d6)δ-120.38,-120.40,-123.00,-123.03。
实施例25B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝530.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.57(d,1H),8.08-8.02(m,1H),7.97(s,1H),7.85(d,1H),7.70(d,1H),6.43(t,1H),5.63-5.59(m,2H),5.21(s,1H),2.15(s,3H),2.12(s,3H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)。19FNMR(400MHz,DMSO-d6)δ-120.38,-120.40,-123.01,-123.03。
实施例26A、26B
步骤1：制备4-氟-2-甲氧基吡啶-3-甲酸乙酯：
在室温处在氮气气氛下，向4-氟-2-甲氧基吡啶-3-甲酸(1.00g，5.84mmol，1.00当量)在DMF(20mL)中的搅拌混合物中添加碘乙烷(1.37g，8.76mmol，1.50当量)和K2CO3(1.62mg，11.68mmol，2.00当量)。将所得混合物在50℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。用EtOAc(100mL)稀释所得混合物。将所得混合物用H2O(5×60mL)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到呈黄色固体的4-氟-2-甲氧基吡啶-3-甲酸乙酯(1.00g，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝200.3
步骤2：制备4-氟-2-氧代-1H-吡啶-3-甲酸乙酯：
在室温处在氮气气氛下，向4-氟-2-甲氧基吡啶-3-甲酸乙酯(900mg，4.51mmol，1.00当量)在MeCN(15mL)中的搅拌溶液中添加TMSI(3.62g，18.07mmol，4.00当量)。将所得混合物在室温处在氮气气氛下搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的4-氟-2-氧代-1H-吡啶-3-甲酸乙酯(800mg，95.6％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝186.3。
步骤3：制备4-氟-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
在0℃处在氮气气氛下，向4-氟-2-氧代-1H-吡啶-3-甲酸乙酯(700mg，3.78mmol，1.00当量)在THF(70.00mL)中的搅拌溶液中滴加MeMgBr(3.7mL，3M的2-甲基-THF溶液，11.34mmol，3.00当量)。将所得混合物在0℃处在氮气气氛下搅拌1小时。通过添加饱和NH4Cl(水溶液)(20mL)在0℃淬灭反应。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。过滤后，将滤液减压浓缩。通过反相快速色谱法纯化残余物。这样得到呈白色固体的4-氟-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡啶-2-酮(400mg，61.8％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝172.3。
步骤4：制备3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-2'-[4-氟-3-(2-羟基 丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处在氮气气氛下，向2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(500mg，1.09mmol，1.00当量)和4-氟-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡啶-2-酮(373mg，2.180mmol，2.00当量)在二噁烷(10mL)中的搅拌混合物中添加CuI(41mg，0.21mmol，0.20当量)、(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(62mg，0.43mmol，0.40当量)和K2CO3(301mg，2.18mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温处在氮气气氛下搅拌3小时。用EtOAc(50mL)稀释所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体的3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-2'-[4-氟-3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(280mg，46.7％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝549.2。
步骤5：制备rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-2'-[4-氟-3-(2- 羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-[(3, 5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-2'-[4-氟-3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5', 6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
通过制备型手性HPLC分离3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-2'-[4-氟-3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡啶-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(200mg)，得到呈白色固体的实施例26A(80.6mg，99.4％纯度，97.3％氘纯度，ee＝100％)和实施例26B(82.5mg，97.7％纯度，97.1％氘纯度，ee＝99％)。
实施例26A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝549.05。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.61(d,1H),8.17-8.03(m,2H),7.81(s,1H),6.81(d,1H),6.56-6.53(m,1H),6.41(s,1H),2.09(s,3H),2.03(s,3H),1.52(s,3H),1.50(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-91.28,-120.25,-120.27,-122.32,-122.35。
实施例26B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝549.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.61(d,1H),8.17-8.03(m,2H),7.81(s,1H),6.81(d,1H),6.56-6.53(m,1H),6.41(s,1H),2.09(s,3H),2.03(s,3H),1.51(s,3H),1.50(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-91.28,-120.25,-120.27,-122.32,-122.35。
实施例27A、27B
步骤1和2：制备2-{[(2,2-二甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-2-甲基丙酸甲酯：
在0℃处在氮气气氛下，向3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙酸(2.00g，13.68mmol，1.00当量)和Et3N(1.52g，15.05mmol，1.10当量)在DME(20mL)中的搅拌混合物中滴加DPPA(4.14g，15.05mmol，1.10当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌30分钟。将所得混合物在90℃处在氮气气氛下再搅拌2小时。在室温处向上述混合物中添加2,2-二甲氧基乙胺(2.88g，27.37mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温处再搅拌2小时。通过添加饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)中。用EtOAc(3×30mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到呈无色液体的2-{[(2,2-二甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-2-甲基丙酸甲酯(2.20g，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝249.1。
步骤3：制备2-甲基-2-(2-氧代-3H-咪唑-1-基)丙酸甲酯：
在室温处在氮气气氛下，向2-{[(2,2-二甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-2-甲基丙酸甲酯(2.20g，8.86mmol，1.00当量)在THF(5mL)中的搅拌混合物中滴加TFA(2.5mL)。将所得混合物在70℃处在氮气气氛下搅拌1小时。通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的2-甲基-2-(2-氧代-3H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(1.00g，39.67％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝185.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),6.54(dd,1H),6.35(t,1H),3.59(s,3H),1.52(s,6H)。
步骤4：制备1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3H-咪唑-2-酮：
在0℃处在氮气气氛下，向2-甲基-2-(2-氧代-3H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(600mg，3.25mmol，1.00当量)在THF(6mL)中的搅拌混合物中分批添加LiAlH4(247mg，6.51mmol，2.00当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌30分钟。在0℃处用水淬灭反应。用EtOAc(3×10mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到呈白色固体的1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3H-咪唑-2-酮(360mg，粗品)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),6.50(dd,1H),6.35(t,1H),5.28(t,1H),3.68(d,2H),1.42(s,6H)。
步骤5：制备3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羟基-2-甲基丙- 2-基)-2-氧代咪唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
将2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基[1,4'-联吡啶]-2-酮(500mg，1.09mmol，1.00当量)、1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3H-咪唑-2-酮(342mg，2.19mmol，2.00当量)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(62mg，0.43mmol，0.40当量)、K2CO3(302mg，2.19mmol，2.00当量)和CuI(41mg，0.21mmol，0.20当量)在二噁烷(5ml)中的混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。用EtOAc(20mL)稀释所得混合物。用水(10％ NH3·H2O，3×20mL)洗涤所得混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈白色固体的3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-氧代咪唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(305mg，52.37％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝532.25。
步骤6：制备rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羟基-2-甲基 丙-2-基)-2-氧代咪唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-[(3,5-二 氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-氧代咪唑-1-基]-5',6-二甲 基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
通过制备型SFC分离外消旋物(300mg)，得到呈白色固体的实施例27A(91.3mg，98.1％纯度，ee＝100.0％)和呈白色固体的实施例27B(82.9mg，99.7％纯度，ee＝99.5％)。
实施例27A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝532.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,1H),8.52(s,1H),8.20(s,1H),8.14-8.01(m,1H),7.30(d,1H),6.80(s,1H),6.79(d,1H),5.49(d,2H),4.99(t,1H),3.77-3.61(m,2H),1.99(s,3H),1.98(s,3H),1.43(s,6H)。19FNMR(377MHz,DMSO-d6)δ-120.20,-120.22,-122.42,-122.44。
实施例27B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝532.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,1H),8.52(s,1H),8.20(s,1H),8.14-8.05(m,1H),7.30(d,1H),6.80(s,1H),6.79(d,1H),5.49(d,2H),4.99(t,1H),3.79-3.57(m,2H),1.99(s,3H),1.99(s,3H),1.43(s,6H)。19FNMR(377MHz,DMSO-d6)δ-120.20,-120.22,-122.42,-122.44。
实施例28A、28B
步骤1：制备3-氟-5-甲基吡啶-2-甲酸乙酯：
在室温处，向2-溴-3-氟-5-甲基吡啶(4.00g，21.05mmol，1.00当量)和Pd(dppf)Cl2(1.54g，2.10mmol，0.10当量)在EtOH(40mL)中的搅拌混合物中滴加Et3N(25.56g，252.61mmol，3.00当量)。将所得混合物在80℃处在一氧化碳气氛(50atm)下搅拌18小时。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。将所得混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，用3×100mL的H2O洗涤。将有机层减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化得到呈白色固体的3-氟-5-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(3.10g，80.39％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝184.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,1H),7.71-7.68(m,1H),4.37-4.30(m,2H),2.37(s,3H),1.30(t,3H)。
步骤2：制备(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)(2H2)甲醇：
在0℃处在氮气气氛下，向3-氟-5-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(3.00g，16.37mmol，1.00当量)在CD3OD(10mL)溶液和THF(20mL)中的搅拌混合物中分批添加硼氢化钠(1.86g，49.13mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温处在氮气气氛下搅拌2小时。通过在0℃处添加D2O(4mL)淬灭滤液。将所得混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用3×100mL的H2O洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层。过滤后，将滤液减压浓缩。得到呈黄色液体的(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)(2H2)甲醇(2.4g，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝144.3。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,1H),7.55-7.50(m,1H),5.20(s,1H),2.32(s,3H)。
步骤3：制备2-[氯(2H2)甲基]-3-氟-5-甲基吡啶：
在0℃处在氮气气氛下，向(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)(2H2)甲醇(2.40g，16.76mmol，1.00当量)和DMF(0.1mL，1.67mmol，0.10当量)在DCM(24mL)中的搅拌混合物中滴加SOCl2(2.6mL，36.88mmol，2.20当量)。将所得混合物在室温处在氮气气氛下搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩，得到呈棕黄色液体的2-[氯(2H2)甲基]-3-氟-5-甲基吡啶(3.30g，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝162.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,1H),7.69-7.64(m,1H),2.35(s,3H)。
步骤4：制备2'-溴-4-[(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-5',6-二甲基-[1, 4'-联吡啶]-2-酮：
将2'-溴-4-羟基-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(2.57g，8.72mmol，1.00当量)、2-[氯(2H2)甲基]-3-氟-5-甲基吡啶(3.10g，19.18mmol，2.20当量)、18-冠-6(691mg，2.61mmol，0.30当量)和K2CO3(7.23g，52.31mmol，6.00当量)在DMF(25mL)中的混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。用乙酸乙酯(200mL)稀释所得混合物。用盐水(3×100mL)洗涤所得混合物。用无水Na2SO4干燥有机层。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的2'-溴-4-[(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(2.30g，62.76％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝420.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.34(d,1H),7.73(s,1H),7.70-7.67(m,1H),6.12(d,1H),6.02(d,1H),2.37(s,3H),1.96(s,3H),1.85(s,3H)。
步骤5：制备2'-溴-3-氯-4-[(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-5',6-二甲 基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
在室温处在空气气氛下，向2'-溴-4-[(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(600mg，1.42mmol，1.00当量)和NCS(190mg，1.42mmol，1.00当量)在IPA(6mL)中的搅拌溶液中滴加2,2-二氯乙酸(18mg，0.14mmol，0.10当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌1小时。使混合物冷却至4℃。通过过滤收集沉淀的固体并将其用冷IPA(3×40mL)洗涤。得到呈白色固体的2'-溴-3-氯-4-[(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(380mg，58.54％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝455.90。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.36(d,1H),7.82(s,1H),7.73-7.69(m,1H),6.82(s,1H),2.38(s,3H),1.96(s,6H)。
步骤6：制备3-氯-4-[(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙- 2-基)-2-氧代吡嗪-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
将2'-溴-3-氯-4-[(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(380mg，0.83mmol，1.00当量)、3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡嗪-2-酮(386mg，2.50mmol，3.00当量)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(47mg，0.33mmol，0.40当量)、CuI(31mg，0.16mmol，0.20当量)、K2CO3(230mg，1.67mmol，2.00当量)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(10％ NH3，3×50mL)洗涤。减压浓缩有机层，得到粗产物，通将其通过制备型HPLC进一步纯化。这样得到呈白色固体的3-氯-4-[(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡嗪-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮(107mg，24.25％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝528.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.36(d,1H),8.00(d,1H),7.95(s,1H),7.73-7.69(m,1H),7.47(d,1H),6.83(s,1H),5.12(s,1H),2.39(s,3H),2.10(s,3H),2.01(s,3H),1.51(s,6H)。
步骤7：制备rel-3-氯-4-[(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-2'-[3-(2-羟 基丙-2-基)-2-氧代吡嗪-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮和rel-3-氯-4-[(3- 氟-5-甲基吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-2'-[3-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代吡嗪-1-基]-5',6- 二甲基-[1,4'-联吡啶]-2-酮：
通过制备型手性HPLC分离外消旋物(102mg)，得到呈白色固体的实施例28A(35.4mg，99.6％纯度，ee＝100％)和呈白色固体的实施例28B(26.7mg，99.7％纯度，ee＝100％)。
实施例28A：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝528.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.36(d,1H),8.00(d,1H),7.95(s,1H),7.73-7.69(m,1H),7.47(d,1H),6.83(s,1H),5.13(s,1H),2.38(s,3H),2.10(s,3H),2.00(s,3H),1.51(s,6H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-126.30。
实施例28B：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝528.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.36(d,1H),8.00(d,1H),7.95(s,1H),7.73-7.69(m,1H),7.47(d,1H),6.83(s,1H),5.13(s,1H),2.38(s,3H),2.10(s,3H),2.00(s,3H),1.51(s,6H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-126.30。
生物学实施例：
蛋白质表达和纯化
通过将MK2(Uniprot ID P49137，氨基酸片段F46-H400)或PRAK(Uniprot IDQ8IW41，氨基酸片段M1-Q471)的密码子优化的基因序列克隆到pGEX-4T1(GE)中，构建了重组MK2和PRAK激酶的表达载体，以过表达具有N末端GST标签的这些激酶。通过使宿主在TB培养基中生长，用0.5mM IPTG在约0.8OD600诱导蛋白质表达，然后在18℃温育培养物14-20小时，在大肠杆菌BL21中进行蛋白质表达。将收获的细胞重悬于每克湿细胞团100ml的裂解缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 8.0、500mM NaCl、1mM DTT、5％甘油和1mM PMSF)中，并在4℃在微流化器(ATS，中国苏州)中以14,000psi压力匀化3次。通过离心澄清细胞裂解物，并通过使用在缓冲液A(50mM Tris-HCl，pH 8.0、500mM NaCl、1mM DTT和5％甘油)中预平衡的GSH-Sepharose(GE)重力流柱的亲和色谱法纯化含有GST-融合蛋白的上清液。用缓冲液A充分洗涤柱后，用缓冲液B(50mM Tris，pH8.0、500mM NaCl、1mM DTT、5％甘油、10mM谷胱甘肽)洗脱结合的GST-蛋白，然后在用缓冲液A平衡的Superdex 200柱上进行尺寸排阻纯化。将纯化的蛋白质浓缩至约1mg/ml并储存在-80℃。
生化测定
该研究评估了本发明化合物对p38/MK2途径与p38/PRAK途径的抑制效力。更具体地，确定了抑制p38对MK2或PRAK的最大活化的一半的化合物浓度(IC50)。MK2活化研究在不使用或使用最高剂量为1或10μM的一系列10点1:3稀释的本发明化合物的情况下进行，并且PRAK活化研究在不使用或使用最高剂量为300μM的一系列10点1:3稀释的本发明化合物的情况下进行。通过与FITC缀合的HSP27肽的磷酸化水平测定MK2和PRAK活性。
在包含60pM活性p38α(Carna，目录号04-152)、10μM ATP、1μMFITC-HSP27肽(Sangon，目录号P22354)和1nM无活性MK2或PRAK的1X反应缓冲液溶液(20mM HEPES、pH7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、0.01％ Triton X-100、0.01％ BSA)的20μL体积中进行典型的测定。将反应混合物与不同浓度的本发明化合物(200nL)温育2小时后，将60μL 1XIMAP溶液混合物(Molecular Devices，目录号R8127)添加到反应混合物中并再温育半小时。然后通过具有滤光片设置的SynergyTMNeo2多模式酶标仪读取信号(Ex/Em＝485nm/FITC FP-P pol528nm和FITC FP-S pol 528nm)
然后将信号针对媒介物对照进行归一化，并在Xfit中拟合以生成IC50。通过公式“选择性＝PRAK的IC50/MK2的IC50”来计算MK2相对于PRAK的选择性。
上述测定的数据见表2。
表2
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Claims (50)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体：
其中：
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R10独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R10a取代；
或者同一原子上的两个R10一起形成氧代基；
每个R10a独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R10a一起形成氧代基；
n为1-4；
R1和R2独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
或者R1和R2一起形成氧代基；
或者R1和R2一起形成环烷基或杂环烷基；其中所述环烷基和杂环烷基任选地被氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
X为-C(R3)2-、-NR4-、-O-或-S-；
每个R3独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
或者两个R3一起形成氧代基；
R4为氢、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
R5为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
R6为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
R7为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
环B为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R11独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R11a取代；
或者同一原子上的两个R11一起形成氧代基；
每个R11a独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R11a一起形成氧代基；
m为1-4；
环C为N-连接吡啶酮、N-连接嘧啶酮、N-连接吡嗪酮、N-连接哒嗪酮、N-连接二氢咪唑酮、N-连接四氢嘧啶酮、N-连接哌嗪酮或N-连接四氢哒嗪酮；
每个R12独立地为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-S(＝O)(＝NRb)Ra、-SiRcRdORb、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基(环烷基)、C1-C6亚烷基(杂环烷基)、C1-C6亚烷基(芳基)或C1-C6亚烷基(杂芳基)；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R12a取代；
每个R12a独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-C(＝O)C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R12a一起形成氧代基；
p为1-4；
每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基(环烷基)、C1-C6亚烷基(杂环烷基)、C1-C6亚烷基(芳基)或C1-C6亚烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基(环烷基)、C1-C6亚烷基(杂环烷基)、C1-C6亚烷基(芳基)或C1-C6亚烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；和
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基(环烷基)、C1-C6亚烷基(杂环烷基)、C1-C6亚烷基(芳基)或C1-C6亚烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代的杂环烷基；
或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代的杂环烷基；
或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代的杂环烷基；
或者两个Rb与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6
卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代的杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，环C为N-连接吡啶酮、N-连接嘧啶酮、N-连接吡嗪酮或N-连接哒嗪酮。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，环C为N-连接吡啶酮。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，环C为N-连接嘧啶酮。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，环C为N-连接吡嗪酮。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，环C为N-连接哒嗪酮。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中环C为
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中式(I)的化合物是式(Ia)的化合物：
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中式(I)的化合物是式(Ib)的化合物：
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中式(I)的化合物是式(Ic)的化合物：
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中式(I)的化合物是式(Id)的化合物：
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中式(I)的化合物是式(Ie)的化合物：
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中环C为
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中环C为
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中环A为杂芳基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中环A为吡啶基。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中环A为苯基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中每个R10独立地为氢或卤素。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中n为1或2。
20.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中式(I)的化合物是式(If)的化合物：
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中R1和R2为氢。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中R1和R2为氘。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中X为-O-。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中R5为氢、氘、卤素、-CN或C1-C6烷基。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中R5为氢。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中R6为氢、氘、卤素、-CN或C1-C6烷基。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中R6为C1-C6烷基。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中R7为氢、氘或卤素。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中R7为卤素。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中环B为苯基或6元杂芳基。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中环B为吡啶基。
32.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中环B为苯基。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中每个R11独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6炔基或环烷基。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中每个R11独立地为氢或C1-C6烷基。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中m为1或2。
36.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中式(I)的化合物是式(Ig)的化合物：
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中每个R12独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基(环烷基)、C1-C6亚烷基(杂环烷基)、C1-C6亚烷基(芳基)或C1-C6亚烷基(杂芳基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R12a取代。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中每个R12独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基(环烷基)或C1-C6亚烷基(杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R12a取代。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中每个R12独立地为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、环烷基、杂环烷基、C1-C6亚烷基(环烷基)或C1-C6亚烷基(杂环烷基)；其中烷基、环烷基和杂环烷基任选且独立地被一个或多个R12a取代。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中每个R12独立地为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、环烷基或杂环烷基；其中烷基、环烷基和杂环烷基任选且独立地被一个或多个R12a取代。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中每个R12独立地为卤素或C1-C6羟烷基。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中每个R12a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中每个R12a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中Ra独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中p为1或2。
46.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，所述化合物选自表1中的化合物。
47.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
48.一种治疗病况的方法，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体，其中所述病况选自由自身免疫病症、慢性炎性病症、急性炎性病症、自身炎性病症、纤维化病症、代谢病症、肿瘤病症和心血管或脑血管病症组成的组。
49.一种治疗有需要的受试者的p38 MAP激酶介导的疾病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体。
50.一种治疗有需要的受试者的MK2介导的疾病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或旋转异构体。
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