CN108478579A - 吡啶酮-吡啶基化合物及其用途 - Google Patents

吡啶酮-吡啶基化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本公开内容提供了用于治疗p38激酶介导的疾病(例如淋巴瘤和自身炎症性疾病，包括类风湿性关节炎)的甲基/氟‑吡啶基‑甲氧基取代的吡啶酮‑吡啶基化合物和氟‑嘧啶基‑甲氧基取代的吡啶酮‑吡啶基化合物，其具有式(I)的结构：，其中R1、R2、R3、R4、R5和X如详细描述中所定义；包含至少一种所述化合物的药物组合物；以及使用所述化合物用于治疗p38激酶介导的疾病的方法。

Description

吡啶酮-吡啶基化合物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请为非临时性申请，其要求2013年6月7日提交的第61/832,736号临时申请的权益和优先权，所述临时申请的全部公开内容通过引用并入本文。
发明领域
本公开内容总体上涉及具有酶抑制活性的化合物、包含该化合物的药物组合物及用于治疗疾病的方法。更具体地，本公开内容涉及一类吡啶酮-吡啶基化合物、包含该化合物的药物组合物及用于治疗p38激酶介导的疾病的方法。
发明背景
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是使用磷酸化级联反应传递和传送外部刺激以产生对环境协调的细胞反应的保守的酶家族。MAPK是调节诸如基因表达、有丝分裂、分化及细胞存活/细胞凋亡的细胞活性的脯氨酸引导的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶。迄今为止，已鉴定了四种不同类别的哺乳动物MAPK：细胞外信号传导激酶(ERK1和ERK2)、c-jun N末端激酶-1(JNK1-3)、p38MAPK(p38α、p38β、p38γ及p38δ)及ERK5。通过协同的双特异性MAPKK对TXY激活基序中Thr和Tyr残基的双磷酸化作用激活MAPK，其中在ERK、JNK和p38MAPK中，X分别为Glu、Pro和Gly。MAPK彼此60-70％相同，但它们的激活环序列和大小方面存在差异。激活环邻近酶活性位点，且激活环的磷酸化使得酶重新定位活性位点残基至底物结合和催化的最佳方向。MAPK的下游底物包括丝裂原活化蛋白激酶激活的蛋白(MAPKAP)激酶和转录因子，其磷酸化直接或间接地调节几个点的基因表达，包括转录、核输出及mRNA的稳定性和翻译。MAPK激活的细胞影响包括炎症、细胞凋亡、分化及增殖。
不同的基因编码人体内的四种p38MAPK激酶：p38α、p38β、p38γ及p38δ。在4个亚型间观察到了显著的氨基酸序列同源性，所述亚型具有60％-75％的整体序列同一性，在激酶结构域内具有>90％的同一性。观察到了组织选择性表达，其中p38γ主要存在于骨骼肌中，p38δ主要存在于睾丸、胰腺及小肠中。相比之下，p38α和p38β表达更加广泛。
因为具有导致p38MAPK家族成员激活的复杂性信号传导网络，在过去的十年里，对p38MAPK家族成员的广泛生物学作用和病理生理作用的理解已显著增长。从生物学、细胞及活体角度进行的这种途径的科学探究主要通过针对p38MAPK的性能良好的、选择性小分子抑制剂的可得性来实现，所述小分子抑制剂靶向p38MAPK的α亚型及较小程度上靶向β亚型。p38αMAPK是参与免疫反应和炎症反应的主要亚型。因此，它的功能对于在诸如巨噬细胞、单核细胞、滑膜细胞及内皮细胞的细胞中多种促炎性细胞因子的产生和活性是关键的，所述促炎性细胞因子包括TNFα、IL-1、IL-6及IL-8。p38MAPK还负责诱导关键的炎症性酶，例如COX2和iNOS，它们分别是炎症位点处类花生酸和一氧化氮的主要来源。此外，p38MAPK途径调节基质金属蛋白酶(MMP)的表达，所述基质金属蛋白酶包括MMP2、MMP9及MMP13。
使用选择性且有效的抑制剂已促进发现p38MAPK底物的若干家族，所述p38MAPK底物包括转录因子、MAPKAP激酶和其他酶。p38MAPK能够直接使几种转录因子磷酸化，所述转录因子例如肌细胞特异性增强子结合因子2C(MEF2C)、CHOP、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)α、PPARγ共激活因子1及p53。这些转录因子参与例如细胞凋亡、糖异生和参与脂肪酸氧化的酶的合成的细胞功能。p38MAPK还参与酶底物的直接或间接磷酸化，所述酶底物例如胞浆型磷脂酶A2和Cdc25磷酸酶，它们参与细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶活性的激活和细胞周期调控。因此，除了在炎症反应的作用以外，p38MAPK具有与正常和异常细胞生长和细胞存活以及细胞功能和内稳态相关的其他功能。
MAPKAP激酶(MK2、MK-3及PRAK)被p38MAPK选择性磷酸化，而MSK1/2、MNK1/2和RSKb的磷酸化通过p38MAPK和ERK两者催化。尽管由于没有特异性抑制剂，底物的鉴定很困难，但RSKb的激活被认为在细胞存活中起作用。MNK参与真核起始因子4E的磷酸化，所述真核起始因子4E结合于mRNA的帽子结构并增强蛋白翻译。MNK使mRNA结合蛋白hnRNP-A0磷酸化，所述hnRNP-A0为调节编码炎性蛋白的转录物的mRNA稳定性的蛋白。MSK1/2参与调节AP-1结合蛋白的转录因子CREB和ATF-1的磷酸化。此外，MSK1/2能够使参与染色质重塑的组蛋白H3磷酸化。虽然证据表明MSK和MNK在促炎性细胞因子的调节中起作用，但是缺少具有选择性抑制剂和/或基因敲除小鼠的活体内数据。
一旦被p38MAPK磷酸化和激活，MK-2、MK-3和PRAK共有类似的底物特异性。所有的这些激酶能使小热休克蛋白Hsp27磷酸化。研究已表明PRAK-和MK3-缺陷小鼠未对内毒素休克或脂多糖(LPS)诱导的细胞因子产生的降低显示出任何耐受性。相比之下，MK-2-缺陷小鼠对内毒素休克和受损的炎症反应以及诸如TNFα、IFNγ和IL-6的细胞因子产生的显著降低显示出耐受性。因此，p38/MK2轴(axis)对于调节促炎症反应是特别必要和充足的。
近来，Davidson等人(2004)Discovery and characterization of a substrateselective p38alpha inhibitor，Biochemistry 43:11658-71描述了提高p38MAPK抑制剂的选择性的新方法。在这些研究中，使用检测MK2的p38依赖性磷酸化和激活的试验进行高通量筛选。p38:MK2复合物是非常稳定的，其中Kd为6nM。通过含有几个正电荷的氨基酸残基的MK2的C末端结构域来驱动p38对MK2的结合亲和力。p38:MK2复合物的结晶学研究证明了MK2的C末端区缠绕p38α且结合到带负电荷的ED结合位点。p38对MK2的紧密结合可引起构象变化，从而为特别依赖于p38:MK2相互作用的抑制剂提供其他的结合袋。
利用p38:MK2相互作用以及使用MK2作为p38底物，发现显示出感兴趣性质的新的p38α抑制剂(Davidson等人)。该抑制剂通过防止MK2(Ki app 300nM)的p38α依赖性磷酸化同时保留ATF2(Ki app>20uM)的p38α依赖性磷酸化来显示底物选择性。与阻断所有p38底物的p38依赖性磷酸化的常规p38ATP竞争性抑制剂相比，这种新的抑制剂功能独特。第二个独立研究也描述了具有独特机制性能的p38抑制剂。该工作显示了选择性抑制MK2的p38依赖性磷酸化的新的机制。不同于Davidson等人之前的研究，这些机制独特的化合物与ATP相竞争且使p38/MK2复合物稳定。综上所述，这两个研究清晰地证明了这样的概念：使用小分子抑制剂可实现选择性的p38/MK2轴阻滞。相对于常规的p38MAPK抑制剂，这些p38/MK2抑制剂在疾病的动物模型中或在人体临床环境中应保留或增强效能且显示出改善的安全特性。
p38/MK2在调节炎性细胞因子(TNFα、IL-1β、IL-6)和造成炎症的酶(COX-2、iNOS和MMP)中的作用使其成为有吸引力的药物靶标。几种典型的p38MAPK抑制剂已经进展至临床试验测试。因为安全性或其他原因，这些候选物中的一些已经失败，但是已记录了几个候选物在疾病中的临床数据，所述疾病例如类风湿性关节炎、疼痛、克罗恩病、急性冠状动脉综合征、多发性骨髓瘤及慢性阻塞性肺疾病。除了这些疾病之外，基于p38MAPK途径在这种细胞因子的生物合成和活性中的关键作用，可通过p38抑制剂影响几种IL-1β介导的疾病。这些疾病包括cryopyrin相关周期性病症(CAPS)的家族、慢性痛风、糖尿病、斯提耳病(Still’s disease)、家族性地中海热等。
类风湿性关节炎(RA)是系统性的、自身免疫的慢性炎症性病症，其特征在于关节滑膜炎症，从而导致软骨和骨骼破坏。目前的RA的治疗包括口服调节病情抗风湿药物(DMARD)(甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶)和肠胃外施用生物药剂，特别是针对IL-1或TNFα(及)，所述IL-1和TNFα是RA发病机制中涉及到的两种关键的促炎性细胞因子。后者这些药剂的优越功效被潜在的缺点稍微抵消，所述缺点包括需要肠胃外施用、难以调整剂量、由于较长的血浆半衰期导致的可逆性差、诱导宿主中和抗体反应及高的治疗费用。基于p38抑制剂可能抑制声称在RA发病机制中起核心作用的宽范围的促炎性介质(包括TNFα、IL-1β和IL-6)，预期p38抑制剂具有与限制于单细胞因子调节(例如，TNFα)的生物药剂(biologies)等效或比其优越的临床功效。口服施用的具有改善功效的DMARD就施用的便利性和依从性，没有注射部位/过敏反应，优越的剂量可调整性及有利的物品成本而言为患者和医师提供多种优势。因此，安全有效的p38抑制剂可能满足明显未满足的医疗需要且预示产生对处理RA的患者和医师而言重要价值的高潜能。
几种典型的p38MAPK抑制剂已进展至临床试验测试。因为安全性或其他原因，这些候选物中的一些已经失败，但是已记录了几个候选物在疾病中的临床数据，所述疾病例如类风湿性关节炎、疼痛、克罗恩病、急性冠状动脉综合征、多发性骨髓瘤及慢性阻塞性肺疾病。除了这些疾病之外，基于p38MAPK途径在这种细胞因子的生物合成和活性中的关键作用，可通过p38抑制剂影响几种IL-ip介导的疾病。这些疾病包括cryopyrin相关周期性病症(CAPS)的家族、慢性痛风、糖尿病、斯提耳病、其家族性地中海热等。
除了人炎症途径之外，p38MAPK已与犬B细胞的生长和存活相关联。p38MAPK在B细胞生长中的作用表明该酶的抑制可在治疗上有益于治疗犬B细胞淋巴瘤。犬淋巴瘤是在陪伴动物中诊断的最常见的恶性肿瘤之一，其在犬科肿瘤中占10-25％且>80％为造血肿瘤。口服可用的选择性B细胞生长抑制剂将满足显著未满足的医疗需要。
在2000年3月30日公开的WO 2000/017175中描述了可用于治疗由失调的p38MAP激酶和/或TNF活性引起或加重的疾病和病况的化合物。在其中描述的化合物包括一类取代的脲类化合物。
在2000年11月30日公开的WO 2000/071535中描述了可用于治疗由失调的p38MAP激酶和/或TNF活性引起或加重的疾病和病况的化合物。在其中描述的化合物包括一类吲哚类化合物。
在2002年5月30日公开的WO 2002/042292中描述了可用于治疗由失调的p38MAP激酶和/或TNF活性引起或加重的疾病和病况的化合物。在其中描述的化合物包括一类偶联的吲哚类衍生物。
在2008年5月29日公开的WO 2008/062905中描述了可用于预防或治疗循环系统疾病、代谢疾病和/或中枢神经系统疾病的化合物。本文描述的化合物包括烷基-嘧啶酮-苯基化合物，其中苯基片段被环丙基取代，例如6-丁基-3-(3-环丙基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮。
在2005年3月3日公开的WO 2005/018557中描述了多种潜在的p38激酶的抑制剂或调节剂和p38激酶途径。其中描述的化合物包括二-氟苯基-甲氧基-吡啶酮-吡啶基化合物，其中吡啶基片段被多种基团取代，所述基团包括烷基、烯基、羟基烷基、卤素、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲氧基羰基和羟基烯基亚氨基。
在2007年7月19日公开的US 2007/0167621中描述了可用于治疗由失调的p38MAP激酶和/或TNF活性引起或加重的疾病和病况的化合物。在其中描述的化合物包括二-氟苯基-甲氧基-嘧啶酮-苯基化合物，其中苯基片段被甲基氨基取代。
在2004年10月14日公开的WO 2004/087677中描述了可用于治疗由失调的p38MAP激酶和/或TNF活性引起或加重的疾病和病况的化合物。在其中描述的化合物包括二-氟苯基-甲氧基-嘧啶酮-苯基化合物，其中苯基片段被哌嗪基或吗啉基通过羰基桥取代。
在2008年7月19日公开的WO 2007/081901中描述了嘧啶酮衍生物(作为蛋白激酶的抑制剂且可用于治疗与异常蛋白激酶活性相关的病症，例如炎症性疾病和某些类型的癌症)。在其中描述的化合物包括二-氟苯基-甲氧基-嘧啶酮-苯基化合物，其中苯基片段被环丙基或吗啉基通过氨基烷基氨基桥取代。
在2008年12月18日公开的WO 2008/153942中描述了嘧啶酮衍生物(作为蛋白激酶的抑制剂和可用于治疗与异常蛋白激酶活性相关的病症，例如炎症性疾病和某些类型的癌症)。在其中描述的化合物包括二-氟苯基-甲氧基-嘧啶酮-苯基化合物，其中苯基被环戊基或环己基通过氨基桥取代。
在2007年6月27日公开的U.S.7,067,540中描述了可用于治疗由失调的p38MAP激酶和/或TNF活性引起或加重的疾病和病况的化合物。在其中描述的化合物包括二-氟苯基-甲氧基-吡啶酮-苯基化合物，其中苯基被五元杂芳基(例如吡唑基或咪唑基)取代。
在2012年6月7日公开的U.S.2012/0142709中描述了可用于治疗诸如淋巴瘤和自身炎症性疾病的p38激酶介导的疾病中的取代的吡啶酮-吡啶基化合物。在其中描述的化合物具有带有卤素和烷基取代基的吡啶酮-吡啶基中心。
在2012年6月14日公开了U.S.2012/0142709的对应文本WO2012/078684。
发明概述
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物：
或其药物可接受的盐；其中R1、R2、R3、R4、R5和X如详细描述中所定义。
在另一实施方案中，提供了包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐及药物可接受的载体的药物组合物。
在各种实施方案中，药物组合物还包含一种或多种其他的药物活性化合物。
在另一实施方案中，提供了用于治疗病况的方法，其包括将治疗有效量的式(I)的化合物施用于对象，其中待治疗的病况包括，但不限于，自身免疫病症、慢性炎症性病症、急性炎症性病症、自身炎症性疾病、疼痛、动脉粥样硬化、糖尿病、纤维化疾病、代谢病症、癌症、瘤形成、白血病、淋巴瘤及类风湿性关节炎。
在各种实施方案中，所述方法包括施用式(I)的化合物与至少一种其他药物活性化合物的组合。
在另一实施方案中，提供了制备式(I)的化合物或其药物可接受的盐的方法。
在另一实施方案中，提供了用于制备式(I)的化合物或其药物可接受的盐的中间体。
在以下详细描述中更全面地描述了上述化合物。
详细描述
以下描述本质上仅为示例性的，并不意图限制本公开内容、申请或使用。
A.定义
为清楚起见，本文定义了在化合物的描述中所使用的通用术语。
本说明书可互换使用术语“取代基”、“基”、“基团”、“部分”和“片段”。
术语“氢基(hydrido)”表示单个-H原子(H)且可与符号“H”或术语“氢”互换使用。
如果取代基被描述为“任选取代的”，则该取代基可为(1)未被取代的或(2)被取代的。如果可取代的位置未被取代，则默认取代基为氢基。
如本文所使用，除非上下文另外明确指定，否则单数形式的“一种/一个(a)”和“一种/一个(an)”可包括复数指代物。
单独的或在诸如“卤代烷基”和“烷基芳基”的其他术语中的术语“烷基”是指包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的非环状烷基。在一些实施方案中，烷基为C1-C10烷基或C1-C6烷基。烷基基团的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素基团取代的烷基部分。卤代烷基基团的实例包括-CF3和-CHF2。
术语“烷氧基”为RO-，其中R为如本文所定义的烷基。烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。术语烷基氧基和烷氧基可互换使用。
术语“氰基”表示碳基的4个共价键中有3个与氮原子共有。
术语“芳基”是指在每个环中有多达6个原子的任何单环、双环或三环碳环，其中至少一个环为芳香族的，或5至14个碳原子的芳香族环系，其包括与5元或6元环烷基基团稠合的碳环芳香族基团。芳基基团的实例包括但不限于，苯基、萘基、四氢化萘基和二氢茚基。
术语“芳基烷基”包括芳基取代的烷基且可与术语“芳烷基”互换使用。实例包括苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基和二苯基乙基。术语苄基和苯基甲基可互换。
术语“芳氧基”为RO-，其中R为芳基。“芳硫基”为RS-，其中R为芳基。
术语“杂芳基”是指在每个环中具有多达6个原子的单环、双环或三环，其中至少一个环为芳香族的且在环中含有1至4个选自N、O和S的杂原子。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、咪唑基、吡喃基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异吲哚基、苯并三唑基、嘌呤基、硫茚基和吡嗪基。杂芳基可通过芳族环进行连接，或如果杂芳基为二环或三环且其中一个环为非芳族的或不含有杂原子，那么杂芳基可通过非芳族环或不含有杂原子的环进行连接。“杂芳基”还可理解为包括任何含有氮的杂芳基的N-氧化物衍生物。
术语“羟基烷基”是指被至少一个羟基基团取代的直链或支链单价C1-C10烃基，并且羟基烷基基团的实例包括但不限于羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基丁基。
在烃基取代基中的碳原子的数目可通过前缀“CX-CY”表示，其中X为取代基中碳原子数目的最小值而Y为取代基中碳原子数目的最大值。
术语“药物可接受的”意指适用于药物制剂，通常认为此类使用是安全的，通过国家政府或州政府的管理机构正式批准用于此类用途，或在美国药典或其它公知的药典中列出的用于动物且更具体地用于人。
术语“药物可接受的盐”是指可增强所需药理活性的盐。药物可接受的盐的实例包括由无机酸或有机酸、金属盐和胺盐形成的酸加成盐。由无机酸形成的酸加成盐的实例包括具有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸的盐。由有机酸形成的酸加成盐的实例包括具有以下有机酸的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊基丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-奈磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基-二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸)、3-苯丙酸、三甲基-乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基-萘甲酸、水杨酸、硬脂酸及己二烯二酸。金属盐的实例包括具有钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、铝离子、铁离子和锌离子的盐。胺盐的实例包括具有足够强以与羧酸形成盐的氨和有机含氮碱类的盐。
术语“治疗有效量”是指当施用于对象用于治疗疾病时，足以有效治疗该疾病的化合物的量。“治疗有效量”可根据化合物，疾病及其严重度，待治疗对象的年龄、体重等而变化。
本发明的化合物可以以互变异构形式、几何异构形式或立体异构形式存在。本发明还包括该化合物相应的酯、代谢物、肟、前药、鎓及N-氧化物。本发明涵盖了落入本发明的范围内的所有此类化合物，包括顺式几何异构体和反式几何异构体、E-几何异构体和Z-几何异构体、R-对映异构体和S-对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、d-异构体、l-异构体、异构体及其外消旋物的混合物。
术语“顺式”和“反式”表示几何异构的形式，其中通过双键连接的两个碳原子各自在双键的同侧具有取代基原子(“顺式”)或在双键的对侧具有取代基原子(“反式”)。
所描述的一些化合物含有一个或多个立体中心且意在包括针对存在的每个立体中心的R形式、S形式及R形式和S形式的混合物。
术语“阻转异构”是指由于取代基的空间应变而使绕单键的旋转受阻而产生的异构现象的类型。该现象产生表现出轴向手性的立体异构体。
参照本发明具体的吡啶酮-吡啶化合物，以下方案例示了“阻转异构”：
在标题化合物的B环和C环之间的键受到阻碍且不允许随意旋转。旋转的空间应变障碍足够高以致能分离单独的构象异构体。本发明的化合物还可作为阻转异构体存在，即，手性旋转异构体。本发明涵盖外消旋物、拆分的阻转异构体及它们的混合物。可使用二氧化碳和乙醇/甲醇的流动相通过超临界流体色谱法分离阻转异构体。
阻转异构体通常是稳定的，但通常可为热平衡的。阻转异构体具有等值但相反的旋光度。像手性化合物，每个阻转异构体在与具有通常比其他异构体更有效的异构体的酶或受体结合时，可具有不同的性质。阻转异构体经常被用作药剂。已知的实例包括万古霉素及衍生物。
术语“3,5-二氟吡啶-2-基”是指结构部分：
术语“3-氟吡啶-2-基”是指结构部分：
术语“5-氟-3-甲基吡啶-2-基”是指结构部分：
术语“6-氟吡啶-2-基”是指结构部分：
术语“6-氟-4-甲基吡啶-2-基”是指结构部分：
术语“3-氟-5-甲基吡啶-2-基”是指结构部分：
术语“5-氟吡啶-2-基”是指结构部分：
术语“4-氟吡啶-3-基”是指结构部分：
术语“5-氟嘧啶-4-基”是指结构部分：
缩写表：
ACN 乙腈
Boc 叔丁氧基羰基
Bu 丁基
Bpy 2,2’-联吡啶
DCA 二氯乙酸
DCI 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷或亚甲基氯
DIPEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶或N,N-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
CuBr2 溴化铜(II)
EDAC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
eq. 当量
Et 乙基
EtOAC 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HPLC 高压液相色谱法
h 小时(s)
IPA 异丙醇
K2CO3 碳酸钾
KOtBu 叔丁醇钾
LAH 氢化铝锂
LC/MS 液相色谱质谱法
LC/MS/MS 液相色谱串联质谱法
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
mL 毫升
mmol 毫摩尔
NaH 氢化钠
NaN(TMS)2 双(三甲基硅基)氨基钠
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
Pd/C 钯碳
Ph 苯基
PPA 多磷酸
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TOSMIC 对甲基苯磺酰甲基异腈
TSA 对甲苯磺酸。
B.化合物
本公开内容提供具有式(I)的结构的化合物：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1选自H、C1-C6烷基、氟、氯、溴、氰基或-CF3；
R2选自H、甲基、氰基或氟；
R3选自：
R4选自H、甲基、OH和-O-CH3；
R5为H或C1-C3烷基；
m为1或2；
n为0或1；
p为1；且
q为0或1。
在另一实施方案中，提供了具有式(II)的结构的化合物：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1选自H、C1-C6烷基、氟、氯、溴、氰基或-CF3；
R2选自H、甲基、氰基或氟；
R4选自H、甲基、OH和-OCH3；
R5为H或C1-C3烷基；
m为1或2；且
n为0或1。
式(II)的化合物的非限制性实例包括下列化合物及其药物可接受的盐：
在另一实施方案中，提供了具有式(III)的结构的化合物：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1为氯或溴；且
R2为–H或甲基。
式(III)的化合物的非限制性实例包括下列化合物及其药物可接受的盐：
在另一实施方案中，提供了具有式(IV)的结构的化合物：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1选自H、C1-C6烷基、氟、氯、溴、氰基或-CF3；
R2选自H、甲基、氰基或氟；
R4选自H、甲基、OH和-OCH3；
R5为H或C1-C3烷基；
m为1或2；且
n为0或1。
在另一实施方案中，提供了具有式(V)的结构的化合物：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1为氯或溴；且
R2为–H或甲基。
式(V)的化合物的非限制性实例包括下列化合物及其药物可接受的盐：
在另一实施方案中，提供了具有式(VI)的结构的化合物：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1选自H、C1-C6烷基、氟、氯、溴、氰基或-CF3；
R2选自H、甲基、氰基或氟；
R4选自H、甲基、OH和-OCH3；
R5为H或C1-C3烷基；
p为1；且
q为0或1。
在另一实施方案中，提供了具有式(VII)的结构的化合物：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1为氯或溴；且
R2为–H或甲基。
式(VII)的化合物的非限制性实例包括下列化合物及其药物可接受的盐：
在另一实施方案中，提供了制备式W化合物的方法，其包括：使式Y的化合物与化合物Z在极性溶剂中接触以形成混合物；在温度下将所述混合物加热足够的时间；以及
在pKa小于约2的酸存在下，形成具有式W结构的反应产物：
其中R10为溴或氯。在另一实施方案中，极性溶剂为二噁烷。在另一实施方案中，温度为约70℃至约105℃。在另一实施方案中，足以形成反应产物的时间为2至约6小时。在另一实施方案中，酸为硫酸。在另一实施方案中，R10为氯。在另一实施方案中，R10为溴。
在另一实施方案中，提供了包含治疗有效量的式I化合物或其药物可接受的盐及药物可接受的载体的药物组合物。
在另一实施方案中，提供了包含治疗有效量的式I化合物或其药物可接受的盐、药物可接受的载体及治疗有效量的活性药物成分的药物组合物，所述活性药物成分选自抗炎药物、抗动脉粥样硬化药物、免疫抑制药物、免疫调节药物、细胞抑制药物、血管生成抑制剂、激酶抑制剂、细胞因子阻断剂和细胞粘附分子的抑制剂。
在另一实施方案中，提供了治疗病况的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的式I化合物或其药物可接受的盐，其中所述病况选自自身免疫病症、慢性炎症性病症、急性炎症性病症、自身炎症性病症、动脉粥样硬化、糖尿病、纤维化疾病、代谢病症、癌症、瘤形成、白血病和淋巴瘤。在另一实施方案中，对象为选自犬科动物和人的哺乳动物。在另一实施方案中，病况为淋巴瘤。在另一实施方案中，病况为类风湿性关节炎。
本申请还包括以下实施方案：
实施方案1.式(I)的化合物：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1选自H、C1-C6烷基、氟、氯、溴、氰基或-CF3；
R2选自H、甲基、氰基或氟；
R3选自：
R4选自H、甲基、OH和O-CH3；
R5为H或C1-C3烷基；
m为1或2；
n为0或1；
p为1；以及
q为0或1。
实施方案2.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有式(II)的结构：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1选自H、C1-C6烷基、氟、氯、溴、氰基或-CF3；
R2选自H、甲基、氰基或氟；
R3为
R4选自H、甲基、OH和-OCH3；
R5为H或C1-C3烷基；
m为1或2；以及
n为0或1。
实施方案3.如实施方案2所述的化合物，其中R3选自3,5-二氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、5-氟-3-甲基吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、6-氟-4-甲基吡啶-2-基、3-氟-5-甲基吡啶-2-基和5-氟吡啶-2-基。
实施方案4.如实施方案3所述的化合物，其中所述化合物具有式(III)的结构：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1为氯或溴；且
R2为-H或甲基。
实施方案5.如实施方案4所述的化合物，其中所述化合物选自：
3-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮。
实施方案6.如实施方案3所述的化合物，其中所述化合物选自：
3-氯-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((6-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((6-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((6-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((6-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((6-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((6-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((6-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((6-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；和
3-溴-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮。
实施方案7.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV)的结构：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1选自H、C1-C6烷基、氟、氯、溴、氰基或-CF3；
R2选自H、甲基、氰基或氟；
R4选自H、甲基、OH和-OCH3；
R5为H或C1-C3烷基；
m为1或2；以及
n为0或1。
实施方案8.如实施方案7所述的化合物，其中所述化合物具有式(V)的结构：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1为氯或溴；以及
R2为H或甲基。
实施方案9.如实施方案8所述的化合物，其中所述化合物选自：
3-氯-4-((4-氟吡啶-3-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((4-氟吡啶-3-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((4-氟吡啶-3-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((4-氟吡啶-3-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((4-氟吡啶-3-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((4-氟吡啶-3-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((4-氟吡啶-3-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；和
3-溴-4-((4-氟吡啶-3-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮。
实施方案10.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有式(VI)的结构：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1选自H、C1-C6烷基、氟、氯、溴、氰基或-CF3；
R2选自H、甲基、氰基或氟；
R4选自H、甲基、OH和-OCH3；
R5为H或C1-C3烷基；
p为1；以及
q为0或1。
实施方案11.如实施方案10所述的化合物，其中所述化合物具有式(VII)的结构：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1为氯或溴；以及
R2为-H或甲基。
实施方案12.如实施方案11所述的化合物，其中所述化合物选自：
3-氯-4-((5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；和
3-溴-4-((5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮。
实施方案13.制备式W的化合物的方法，其包括：
使式Y的化合物与化合物Z在极性溶剂中接触以形成混合物；
在温度下将所述混合物加热足够的时间；以及
在pKa小于约2的酸存在下，形成具有式W的结构的反应产物：
其中，R10为溴或氯。
实施方案14.如权利13所述的方法，其中所述极性溶剂为二噁烷。
实施方案15.如权利13所述的方法，其中所述温度为约70℃至约105℃。
实施方案16.如权利13所述的方法，其中形成反应产物的所述足够的时间为2小时至约6小时。
实施方案17.如权利13所述的方法，其中所述酸为硫酸。
实施方案18.如权利13所述的方法，其中R10为氯。
实施方案19.如权利13所述的方法，其中R10为溴。
实施方案20.药物组合物，其包含治疗有效量的实施方案1所述的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体。
实施方案21.如实施方案20所述的药物组合物，其还包含治疗有效量的活性药物成分，所述活性药物成分选自抗炎药、抗动脉粥样硬化药物、免疫抑制药物、免疫调节药物、细胞抑制药物、血管生成抑制剂、激酶抑制剂、细胞因子阻断剂及细胞粘附分子的抑制剂。
实施方案22.治疗病况的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的实施方案1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中所述病况选自自身免疫病症、慢性炎症性病症、急性炎症性病症、自身炎症性病症、动脉粥样硬化、糖尿病、纤维化疾病、代谢病症、癌症及瘤形成。
实施方案23.如实施方案22所述的方法，其中所述对象为选自犬科动物和人的哺乳动物。
实施方案24.如实施方案23所述的方法，其中所述癌症为淋巴瘤。
实施方案25.如实施方案23所述的方法，其中所述对象为人且其中所述病况为慢性炎症性病症。
实施方案26.如实施方案25所述的方法，其中所述慢性炎症性病症为类风湿性关节炎。
C.一般合成方案
本发明的化合物可使用例示于下文详述的一般合成方案和实验程序中的方法而制备。这些一般合成方案和实验程序为说明目的而呈现且并不意在限制。用于制备本发明化合物的原料为商购获得的或可使用本领域已知的常规方法制备。
制备本发明化合物的代表性程序概述在方案1和方案2中。取代的吡啶原料可购买或使用本领域已知的方法制备，其中代表性程序提供中间体。方案1突出了完全详尽的1,4’-联吡啶-2-酮的合成。吡啶酮1c的合成可通过乙缩醛1a和吡啶1b在诸如二噁烷的溶剂中的反应而实现。1c的苯酚与所需的杂芳基取代基(R3)的烷基化产生了烷基化的1d。吡啶酮1d可根据R2和X-取代基通过三种途径中的一种而被转化为标题化合物。例如，如果R2为甲基，在存在钯催化剂的情况下，1d与乙烯基锡试剂的反应提供了甲基酮1i。在诸如异丙醇的溶剂中使用N-氯代琥珀酰亚胺(或N-溴代琥珀酰亚胺，如果需要相应的溴)对1i进行卤化作用以提供1j。通过1j与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的反应原位形成烯胺而提供中间体，然后其在诸如DMF的溶剂中与2-羟基-2-甲基丙脒反应以产生吡啶酮1g。或者，如果X为N，在存在钯催化剂的情况下，可通过在乙醇中用一氧化碳处理卤化物将1d羧酸化，以提供酯1e。酯1e与氢氧化锂在水中发生水解作用，然后在Weinreb条件下用CDI处理中间体羧酸，随后用甲氧基甲基胺和诸如二异丙基乙胺的胺碱处理以产生1h。Weinreb酰胺1h与所需的R2格氏试剂在诸如THF的溶剂中反应产生1i。然后将酮1i转化为1j，接着转化为最终化合物1g，如上述所示。设置吡啶或嘧啶D-环的另一选择为使用适当的钯催化剂将1d与所需的硼酸在Suzuki条件下反应以产生偶联的中间体，然后使用NCS或NBS将该中间体卤化以产生1f。在诸如THF的溶剂中，将甲基溴化镁添加至1f以提供标题化合物1g。
方案1：
方案2显示了所需化合物的合成，其中在最后一步添加苄基取代基R3。如方案1所描述，可通过乙缩醛2a和吡啶2b在诸如二噁烷的溶剂中的反应来实现吡啶酮2c。用对甲氧基溴苄保护2c中的苯酚产生苄基化的2d。在存在钯催化剂的情况下，2d与乙烯基锡试剂的反应产生甲基酮2e。在诸如异丙醇的溶剂中使用N-氯代琥珀酰亚胺(或N-溴代琥珀酰亚胺，如果需要相应的溴)对1e进行卤化以产生2f。通过2f与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的反应原位形成烯胺而提供中间体，然后其在诸如DMF的溶剂中与2-羟基-2-甲基丙脒反应以产生嘧啶酮2g。通过用诸如TFA或HCl的酸处理2g对苄基去保护提供2h。用所需的苄基卤化物取代基(R3CH2Br或R3CH2Cl)对苯酚2h进行烷基化以提供所需的吡啶酮2i。
方案2：
D.化合物物质的制备
中间体
中间体I：2-氯甲基-3,5-二氟-吡啶的制备
步骤A：3,5-二氟-吡啶-2-羧酸乙酯的制备
向用冰水浴冷却的3,5-二氟吡啶-2-羧酸(2.0g,12.6mmol)在乙醇(5mL)中的混悬液以逐滴方式添加亚硫酰氯(2mL)。将该溶液在60℃加热3h。将该反应物回到环境温度且在真空下浓缩以得到呈黄色油状的乙酯盐酸盐(2.5g)。
步骤B：(3,5-二氟-吡啶-2-基)-甲醇的制备
向用冰水浴冷却的部分A的3,5-二氟吡啶-2-羧酸乙酯(2.5g,12.6mmol)在乙醇(10mL)中的溶液以分批方式添加硼氢化钠(1.43g,37.8mmol)。将该溶液在0℃搅拌30分钟并在环境温度下搅拌2h。将该反应物回到0℃且逐滴添加饱和氯化铵。在真空下去除溶剂且将所得残余物分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和氯化铵、水和盐水洗涤有机层，且经硫酸镁干燥。过滤该浆料且浓缩以得到呈黄色油状的醇(1.8g)：MS(ES)m/e 146(M+H)。
步骤C：2-氯甲基-3,5-二氟-吡啶的制备
向来自部分B的(3,5-二氟-吡啶-2-基)-甲醇(1.8g,12.3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液添加三滴N,N-二甲基甲酰胺且用冰水浴冷却。逐滴添加亚硫酰氯(2mL)且将该溶液在环境温度下搅拌1小时。在真空下浓缩该溶液以得到呈浅棕色液体状的氯代化合物(1.75g)。
编号49的化合物，实施例A：3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮的制备
步骤A：2’-氯-4-羟基-6,5’-二甲基-[1,4’]联吡啶基-2-酮的制备
向内部带有橡胶隔垫的螺旋盖小瓶添加如Organic Letters,11(21),4910-4913；2009,中所述制备的2,2-二甲基-6-(2-氧代-丙基)-[1,3]二噁英-4-酮(500mg,2.7mmol)和2-氯-5-甲基-吡啶-4-基胺(575mg,4mmol,1.5eq)。将该混合物溶于无水1,4-二噁烷(10mL)。一旦该混合物为均匀的，将该小瓶置于预设为90℃的搅拌器/热板上。将该反应器在此温度加热3.5h。将该反应小瓶从加热中移除且通过HPLC分析，显示该反应完成了>95％。将该小瓶放回到热板上。向加热的混合物中添加H2SO4(250μL)且将该反应物加热1h。将该反应小瓶从加热中移除，且在冷却至环境温度后，通过在开口小瓶的顶部通过空气流去除二噁烷以得到棕色残余物。向该小瓶添加水(～4mL)，且将该混合物搅拌30min。将所得的棕褐色固体过滤，用额外的水和乙醚洗涤以得到呈棕褐色固体的所需产物(531mg,57％，基于硫酸盐)，所述产物通过HPLC测得的纯度为～95％：MS(ES)m/e 250(M+H)。
步骤B：2’-氯-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮的制备
向部分A的2’-氯-4-羟基-6,5’-二甲基-[1,4’]联吡啶基-2-酮(6.0g,20.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液添加4-甲氧基氯苄(2.73mL,20.1mmol)、碳酸钾(6.93g,50.2mmol)及18-冠-6(100mg)。将该浆料在60℃加热3h且在环境温度下搅拌18h。将该反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤有机层且经硫酸镁干燥。在真空下浓缩该溶液以提供棕色油状物。通过正相色谱法(乙酸乙酯/庚烷)提供呈浅黄色固体状的烷基化产物(4.6g)：MS(ES)m/e 371(M+H)。
步骤C：2’-乙酰基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮的制备
使用CEM ExplorerTM微波对部分B的2’-氯-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮(4.6g,12.4mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(4.6mL,13.6mmol)和PdCl2(PPh3)2(87mg,0.12mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液在130℃辐射2h。通过硅藻土过滤所得的深色溶液，用乙酸乙酯漂洗。浓缩滤液且将残余物溶于四氢呋喃(5mL)并用浓HCl处理直到完全水解。在真空下浓缩该溶液且用正相色谱法(乙酸乙酯/庚烷)纯化以提供呈黄色油状的乙酰基化合物(3.3g)：MS(ES)m/e 379(M+H)。
步骤D：2’-乙酰基-3-氯-4-羟基-5’-甲基-[1,4’]联吡啶基-2-酮的制备
向部分C的2’-乙酰基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮(3.3g,8.7mmol)在2-丙醇(100mL)中的溶液添加N-氯代琥珀酰亚胺(1.27g,9.6mmol)和10滴二氯乙酸。将该浆料在60℃加热3h。浓缩所得的浆料且将该残余物分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤有机层且经硫酸镁干燥。在真空下浓缩该溶液。将该残余物悬浮于二氯甲烷且通过真空过滤收集所得的白色固体以提供氯化的去保护的产物(1.16g)：MS(ES)m/e 293(M+H)。
步骤E：2’-乙酰基-3-氯-4-(3,5-二氟-吡啶-2-基甲氧基)-5’-甲基-[1,4’]联吡啶基-2-酮的制备
向部分D的2’-乙酰基-3-氯-4-羟基-5’-甲基-[1,4’]联吡啶基-2-酮在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液添加2-氯甲基-3,5-二氟-吡啶(277mg,1.7mmol)、碳酸钾(590mg,4.28mmol)和18-冠-6(10mg)，且将该反应物在60℃搅拌4h。冷却后，将该溶液分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤有机层且经硫酸镁干燥。过滤该溶液且在真空下浓缩。使用正相色谱法(乙酸乙酯/庚烷)纯化该粗材料以提供呈黄色固体状的烷基化产物(397mg)：MS(ES)m/e 420(M+H)。
步骤F：3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮的制备
向来自步骤E的2’-乙酰基-3-氯-4-(3,5-二氟-吡啶-2-基甲氧基)-5’-甲基-[1,4’]联吡啶基-2-酮(397mg,0.95mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液添加N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.18mL,1.42mmol)，且将该溶液加热至55℃，持续18h。将该溶液浓缩至一半体积且添加2-羟基-2-甲基丙脒盐酸盐(195mg,1.42mmol)和碳酸钾(393mg,2.85mmol)。将该浆料在75℃加热18h。将该浆料回到环境温度且将其分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层且经硫酸镁干燥。浓缩该溶液且使用正相色谱法(乙酸乙酯/庚烷)纯化以提供呈浅黄色固体状的标题化合物(255mg,46％)：MS(ES)m/e 514(M+H)。
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮的手性拆分
使用超临界流体色谱法(Thar 80，制备型SFC,ChiralCel OD-H,250x30mmID柱)通过二氧化碳和乙醇的流动相分离外消旋3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮(250mg,0.49mmol)。该分离方法使用40％乙醇的等梯度方法，其中流速为50mL/min以及循环时间为10min。使用WZZ-2S旋光计测定旋光度。
在1.77分钟处洗脱的较快异构体产生115mg阻转异构体1：[α]D 20-60.7°(CH3OH)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.97(d,J＝5.09Hz,1H),8.86(s,1H),8.69(s,1H),8.61(s,1H),8.24(d,J＝5.08Hz,1H),8.10(t,1H),6.85(s,1H),5.50(s,2H),5.26(s,1H),2.11(s,3H),1.98(s,3H),1.54(s,3H),1.52(s,3H)；MS(ES)m/e 514(M+H)。
在3.68分钟处洗脱的较慢异构体产生112mg阻转异构体2：[α]D 20+61.9°(CH3OH)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.97(d,J＝5.09Hz,1H),8.86(s,1H),8.69(s,1H),8.61(s,1H),8.24(d,J＝5.08Hz,1H),8.10(t,1H),6.85(s,1H),5.50(s,2H),5.26(s,1H),2.11(s,3H),1.98(s,3H),1.54(s,3H),1.52(s,3H)；MS(ES)m/e 514(M+H)。
化合物编号65，实施例B：3-氯-4-((5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮的制备
标题化合物按照化合物49，实施例A，直到步骤E而制备，但是用4-(氯甲基)-5-氟嘧啶代替2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶使3-氯-4-羟基-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮烷基化以产生所需的二苄醚。该标题化合物按照化合物49，实施例A中步骤F的一般程序来制备。
E.治疗方法
本公开还提供了通过向对象施用治疗有效量的如上所述的一种或多种化合物用于治疗患有或易患有此类病况的患者的病况的方法。在一个实施方案中，治疗为预防性治疗。在另一实施方案中，治疗为姑息治疗。在另一实施方案中，治疗为恢复性治疗。
1.病况
根据本发明可被治疗的病况包括但不限于，自身免疫病症、慢性炎症性病症、急性炎症性病症、自身炎症性病症、疼痛、动脉粥样硬化、糖尿病、纤维化疾病、代谢病症、癌症、瘤形成、白血病、淋巴瘤等。
在一些实施方案中，将本文描述的方法用于治疗患有由失调的细胞因子、酶和/或炎症介质的产生、稳定性、分泌、翻译后加工引起的病症的患者。可失调的细胞因子的实例包括白细胞介素1、白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素8、白细胞介素10、白细胞介素12、白细胞介素17、白细胞介素22和白细胞介素23连同肿瘤坏死因子α及干扰素α、干扰素β和干扰素γ。可失调的炎症介质的实例包括一氧化氮、前列腺素和白细胞三烯。酶的实例包括环加氧酶、一氧化氮合成酶和基质金属蛋白酶。
在一些实施方案中，将本文描述的方法用于治疗患有失调的p38活性、激活、生物合成或途径功能的患者。
在一些实施方案中，将本文描述的方法用于治疗患有自身免疫病症、慢性和/或急性炎症性病症和/或自身炎症性病症的有需要的患者。病症的实例包括，但不限于结肠炎、多发性硬化症、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎、cryopyrin相关的周期性综合征、Muckle-Wells综合征、家族性寒冷型自身炎症性综合征、新生儿发病的多系统炎症性疾病、TNF受体相关的周期性综合征、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、动脉粥样硬化、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病视网膜病变、斯提耳病、多发性硬化症、血管炎、结节病、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、湿性及干性年龄相关性黄斑变性、自身免疫溶血性综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少症、反应性关节炎、强直性脊柱炎、硅酮植入物相关的自身免疫疾病、斯耶格伦氏综合征、家族性地中海热、系统性红斑狼疮、血管炎综合征(例如，巨细胞动脉炎、白塞氏病和韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis))、白癜风、自身免疫疾病的继发性血液学表现(例如，贫血症)、药物诱导的自身免疫、桥本氏甲状腺炎、下垂体炎、特发性血小板紫癜、金属诱导的自身免疫、重症肌无力、天疱疮、自身免疫性聋(例如，包括美尼尔氏病(Meniere's disease))、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、HW相关的自身免疫综合征和Gullain-Barre疾病；炎症性病况的实例包括，但不限于败血症、感染性休克、内毒素休克、外毒性诱导的中毒性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、血管球性肾炎、腹膜炎、间质性膀胱炎、银屑病、异位性皮炎、高氧诱导性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、血管炎、移植物抗宿主反应(即移植物抗宿主疾病)、同种异体移植物排斥(例如，急性同种异体移植物排斥和慢性同种异体移植物排斥)、早期移植排斥(例如，急性同种异体移植物排斥)、再灌注损伤、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、纤维肌痛、胰腺炎、慢性感染、脑膜炎、脑炎、心肌炎、齿龈炎、外科手术后的创伤、组织损伤、创伤性脑损伤、肝炎、小肠结肠炎、窦炎、葡萄膜炎、眼部炎症、视神经炎、胃溃疡、食管炎、腹膜炎、牙周炎、皮肌炎、胃炎、肌炎、多肌痛、肺炎和支气管炎。纤维化疾病；代谢病症，包括但不限于肥胖症、激素抵抗、葡萄糖耐受不良、代谢综合症。在一些实施方案中，本文描述的方法可用于治疗有所需要且患有瘤形成的患者。这些病况实例包括，但不限于血管生成、多发性骨髓瘤、白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、肥大细胞肿瘤、淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin’s disease)、骨癌、口腔癌/咽癌、食道癌、喉癌、胃癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、神经癌、脑癌、头颈癌、咽喉癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、乳腺非小细胞肺癌、黑素瘤、皮肤癌、畸胎瘤、横纹肌肉瘤、神经胶质瘤、转移性病症和骨疾病。在一些实施方案中，与失调性p38相关的疾病包括心血管疾病和脑血管疾病，其包括但不限于动脉粥样硬化、动脉粥样硬化的冠状动脉再狭窄、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心脏同种异体移植物血管病变和中风；带有炎症性成分或细胞凋亡成分的中枢神经系统病症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊髓损伤、神经元局部缺血和周围神经病变。术语“患者”是指患有上述病况的人和非人类动物。非人类动物可以是陪伴动物例如，但不限于犬科动物和猫科动物。
2.对象
根据本发明待治疗的合适对象包括哺乳动物对象。根据本发明的哺乳动物包括，但不限于，人、犬科动物、猫科动物、牛科动物、山羊、马科动物、绵羊、猪科动物、啮齿动物、兔类动物、灵长类等，且涵盖未出生的哺乳动物。对象可为任何性别且可处于任何发育阶段。
3.施用和给药
通常以治疗有效量施用本发明的化合物。
本发明的化合物可通过任何合适的途径以适于此类途径的药物组合物的形式以及对于治疗意图有效的剂量施用。在单剂量或分份剂量中的有效剂量范围通常为约0.001至约100mg/kg体重/天，优选约0.01至约30mg/kg/天。根据正治疗的年龄、物种和病况，低于此范围下限的剂量水平可为合适的。在其他情况下，还可采用无有害副作用的较大剂量。较大剂量也可分成几份较小剂量用于在一整天内施用。
F.药物组合物
为了治疗上述提及的病况，本文描述的化合物可如下施用：
口服施用
本发明的化合物可口服施用，包括吞咽，以便化合物直接从口(例如，颊部施用或舌下施用)进入胃肠道或吸收至血流。
用于口服施用的合适组合物包括诸如片剂、锭剂和胶囊的固体制剂，所述组合物可含有液体、凝胶或粉剂。
用于口服施用的组合物可配制为任选具有肠溶包衣的立即释放或调节释放，所述调节释放包括延迟释放或持续释放。
液体制剂可包括溶液、糖浆剂及混悬液，所述液体制剂可以以软胶囊剂或硬胶囊剂使用。此类制剂可包括药物可接受的载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、纤维素或油。该制剂还可包括一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。
在片剂剂型中，所存在的药物的量可为剂型的约0.05重量％至约95重量％，更通常地，约2重量％至约50重量％。此外，片剂可含有崩解剂，所述崩解剂包含剂型的约0.5重量％至约35重量％，更通常地，约2重量％至约25重量％。崩解剂的实例包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉等。
用于片剂的合适的润滑剂可以以约0.1重量％至约5重量％的量存在，且包括硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠等。
用于片剂的合适的粘合剂包括明胶、聚乙二醇、糖类、树胶、淀粉、羟丙基纤维素等。用于片剂的合适的稀释剂包括甘露醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇和淀粉。
用于片剂的合适的表面活性剂和助流剂可以以约0.1重量％至约3重量％的量存在，且包括聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、滑石和二氧化硅。
肠胃外施用
本发明的化合物可直接施用于血流、肌肉或内部器官。肠胃外施用的合适方式包括静脉内施用、肌内施用、皮下施用、动脉内施用、腹膜内施用、鞘内施用、颅内施用等。肠胃外施用的合适装置包括注射器(包括带针的注射器和不带针的注射器)和输注方法。
肠胃外施用的组合物可配制为立即释放或调节释放，所述调节释放包括延迟释放或持续释放
大多数肠胃外制剂为含有赋形剂的水溶液，包括盐类、缓冲剂和碳水化合物。
肠胃外制剂还可以以脱水的形式(例如，通过冻干法)或作为无菌非水溶液而制备。这些制剂可与合适的媒介物(例如无菌水)使用。还可将溶解度增强剂用于肠胃外溶液的制备中。
局部施用
本发明的化合物可局部施用于皮肤或经皮施用。这种局部施用的制剂可包括洗剂、溶液、霜剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、泡沫剂、植入物、贴剂等。用于局部施用制剂的药物可接受的载体可包括水、乙醇、矿物油、甘油、聚乙二醇等。还可通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法等进行局部施用。
用于局部施用的组合物可配制为立即释放或调节释放，所述调节释放包括延迟释放或持续释放。
G.组合和组合治疗
本发明的化合物可单独使用或与其他药物活性化合物组合使用，以治疗诸如上文之前所述的那些病况。本发明的化合物和其他药物活性化合物可同时施用(以相同剂型或以各自的剂型)或相继施用。因此，在一个实施方案中，本发明包含通过向对象施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物和一种或多种其他药物活性化合物来治疗病况的方法。
在另一实施方案中，提供了包含一种或多种本发明的化合物、一种或多种其他药物活性化合物和药物可接受的载体的药物组合物。
在另一实施方案中，一种或多种其他药物活性化合物选自抗炎药物、抗动脉粥样硬化药物、免疫抑制药物、免疫调节药物、细胞抑制药物、抗增殖剂、血管生成抑制剂、激酶抑制剂、细胞因子阻断剂和细胞粘附分子的抑制剂。
本文描述的p38抑制剂组合物还可任选地与其他治疗试剂组合使用，所述治疗试剂针对其对待治疗病况的治疗价值而选择。通常，在使用组合治疗的实施方案中，本文描述的组合物和其他试剂不必以相同的药物组合物施用，且由于不同的物理和化学特性，其任选地通过不同的途径施用。通常根据已建立的方案进行初始施用，然后基于所观察到的效果，随后改进施用剂量、施用模式和施用次数。在某些情况下，适合于将本文描述的p38抑制剂组合物与另一治疗剂组合施用。仅以举例来说，如果患者在接受本文描述的p38抑制剂组合物后所经历的其中一种副作用为皮疹，那么适合于将抗组胺剂与初始治疗剂组合施用。或者，仅以举例来说，通过施用也具有治疗益处的另一治疗剂(也包括治疗方案)增强p38抑制剂的疗效。在任何情况下，不管所治疗的疾病、病症或病况如何，患者所经历的总体益处为两种治疗剂的简单累加或者患者经历协同益处。
当药物用于组合治疗时，治疗有效剂量发生改变。实验上测定用于组合治疗方案中药物和其他试剂的有效剂量的方法为已证实的方法。组合治疗还包括在不同时期开始和停止的周期性治疗以辅助患者的临床管理。在任何情况下，多种治疗剂(其中一种为本文描述的p38抑制剂)以任何顺序施用或甚至同时施用。如果同时施用，多种治疗剂任选地以单个统一形式或以多种形式提供(仅以举例来说，作为单一药丸或两种分开的药丸)。
在一些实施方案中，其中一种治疗剂以多剂量给予，或两者均以多剂量给予。如果不同时给予，多剂量之间的时间任选地在多于0周至少于12周变化。
此外，组合方法、组合物和制剂并非限于仅使用两种药剂，还设想了使用多种治疗组合。应当理解的是，用于寻求减轻病况的治疗、预防或改善病况的给药方案根据多种因素任选地修改。这些因素包括对象患有的病症以及对象的年龄、体重、性别、饮食和医学病况。因此，在一些实施方案中，实际上使用给药方案变化很大，且因此不同于本文示出的给药方案。
组成本文所公开的组合治疗的药剂任选地为预期用于基本上同时施用的组合剂型或分开剂型。组成组合治疗的药剂还任选地相继施用，其中任一药剂通过需要两步施用的方案来施用。两步施用方案任选地需要相继施用活性剂或间隔施用各个活性剂。多个施用步骤之间的时间段范围为几分钟至几小时，这取决于每种药剂的性能，例如药剂的效能、溶解度、生物利用率、血浆半衰期和动力学特点。目标分子浓度的昼夜变化任选地用于测定最佳剂量间隔。
在另一实施方案中，p38抑制剂任选地用于与为患者提供其他益处或协同益处的程序相组合。p38抑制剂和其他治疗任选地在出现疾病或病况前、在此期间或之后施用，且在一些实施方案中，含有p38抑制剂的组合物的施用时间发生改变。因此，例如，将p38抑制剂用作预防药且连续施用给倾向于患发病况或疾病的对象以便预防疾病或病况的出现。在症状开始期间，将P38抑制剂和组合物任选地施用于对象，或在症状开始后将其尽可能快的施用于对象。虽然本文已经显示且描述了本发明的实施方案，但对于本领域的技术人员很明显的是此类实施方案仅提供为实例。在不背离本发明时，对于本领域的技术人员现将发生多种变更、变化和替代。应当理解的是，在本发明的一些实施方案中，本文描述的实施方案的多种替代将用于实施本发明。
p38抑制剂可用于与以下种类的药物组合：NSAID、免疫抑制药物、免疫调节药物、细胞抑制药物、抗增殖剂、血管生成抑制剂、生物试剂、类固醇、维生素D3类似物、类维生素A、其他激酶抑制剂、细胞因子阻断剂、皮质类固醇和细胞粘附分子的抑制剂。在对象患有动脉粥样硬化或与动脉粥样硬化相关的病况或处于患有动脉粥样硬化或与动脉粥样硬化相关病况的风险的情况下，本文描述的p38抑制剂组合物任选地与一种或多种治疗动脉粥样硬化或与动脉粥样硬化相关病况的药剂或方法以任何组合一起使用。治疗动脉粥样硬化或与动脉粥样硬化相关病况的治疗剂/治疗的实例包括，但不限于以下任何一种：托彻普(torcetrapib)、阿司匹林、烟酸、HMG CoA还原酶抑制剂(例如，阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀)、考来维仑、考来烯胺、考来替泊、吉非罗齐、普罗布考和安妥明。
在对象患有炎症性病况或处于患有炎症性病况风险的情况下，本文描述的p38抑制剂组合物任选地与一种或多种用于治疗炎症性病况的药剂或方法以任何组合一起使用。治疗自身免疫病况和/或炎症性病况的治疗剂/治疗的实例包括，但不限于以下任何一种：皮质类固醇、非甾体抗炎药(NSAID)(例如，布洛芬、萘普生、醋氨酚、阿司匹林、非诺洛芬(NALFON)、氟比洛芬(ANSAID)、酮洛芬、奥沙普秦(DAYPRO)、双氯芬酸钠(VOLTAREN)、双氯芬酸钾(CATAFLAM)、依托度酸(LODINE)、吲哚美辛(INDOCIN)、酮咯酸(TORADOL)、舒林酸(CLINORIL)、托美丁(TOLECTIN)、Meclofenamate(MECLOMEN)、甲芬那酸(PONSTEL)、萘丁美酮(RELAFEN)、吡罗昔康(FELDENE)、COX-2抑制剂(例如，塞来昔布(CELEBREX))、免疫抑制剂(例如，甲氨蝶呤(RHEUMATREX)、来氟米特(ARAVA)、咪唑硫嘌呤(IMURAN)、环孢霉素(NEORAL,SANDIMMUNE)、他克莫司和环磷酰胺(CYTOXAN)、CD20阻断剂(RITUXIMAB)、肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂(例如，依那西普(ENBREL)、英利昔单抗(REMICADE)和阿达木单抗(HUMIRA)、阿巴西普(Abatacept)(CTLA4-Ig)和白细胞介素-1受体拮抗剂(例如阿那白滞素(KINERET))、白细胞介素6抑制剂(例如，ACTEMRA)、白细胞介素17抑制剂(例如，AIN457)、Janus激酶抑制剂(例如，TASOCITINIB)、Syk抑制剂(例如R788)、氯喹及其衍生物。
为了用于癌症和肿瘤性疾病，p38抑制剂与一种或多种以下种类的药物一起使用最佳：其中抗癌剂为EGFR激酶抑制剂、MEK抑制剂、VEGFR抑制剂、抗VEGFR2抗体、KDR抗体、AKT抑制剂、PDK-1抑制剂、PI3K抑制剂、c-kit/Kdr酪氨酸激酶抑制剂、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂、VEGFR2抑制剂、PDGFR-β抑制剂、KIT抑制剂、Flt3酪氨酸激酶抑制剂、PDGF受体家族抑制剂、Flt3酪氨酸激酶抑制剂、RET酪氨酸激酶受体家族抑制剂、VEGF-3受体拮抗剂、Raf蛋白激酶家族抑制剂、血管生成抑制剂、Erb2抑制剂、mTOR抑制剂、IGF-1R抗体、NFkB抑制剂、蛋白体抑制剂、化学治疗剂或葡萄糖还原剂。
H.生物学评价
生物学评价缩写表
p38 响应于应激刺激的丝裂原活化蛋白激酶的类别
MAP 丝裂原活化蛋白激酶
MK2 也称为MAPKAPK2。是指MAP激酶激活的蛋白
激酶2
PRAK p38调节/激活激酶
GST 谷胱甘肽S-转移酶
Hsp27 热休克蛋白27
BSA 牛血清白蛋白
DTT 二硫苏糖醇
ATP 三磷酸腺苷
IC50 抑制程序所需的药物半量
EC50 在规定的暴露时间后，诱导基线和最大值之间中
间响应的药物浓度
TNF 肿瘤坏死因子
IL 白细胞介素
JNK c-Jun N-末端激酶
RPMI Roswell Park Memorial Institute培养基。用于细胞
和组织培养的培养基
HWB 人全血
DMEM 杜尔伯克氏改良伊格尔培养基(Dulbecco’s
modified Eagle’s medium)。富含维生素和营养物
的细胞培养基。
FBS 胎牛血清
RASF 类风湿性关节炎滑膜成纤维细
实施例C：p38抑制效能和p38/MK2底物选择性：本研究评价了本发明化合物在抑制p38途径中效能。p38通过磷酸化激活MK2和PRAK，然后两者与Hsp27相互作用，从而导致炎症增加和处理休克的能力降低。该研究检测了抑制MK2和PARK激活所需的本发明化合物的半量。这是本发明化合物对有助于降低炎症反应有效性的量度，其有助于治疗许多疾病，包括自身免疫病况、淋巴瘤和类风湿性关节炎。在比较抑制剂在阻断p38/MK2相对于p38/PRAK诱导HSP-27衍生的肽底物的磷酸化的效能的酶测定中评价了化合物的新的MK2底物选择性抑制机制。使用p38α/MK2和p38α/PRAK级联测定形式评价了化合物对激活的磷酸化p38α的抑制能力。通过p38α使GST-MK2或GST-PRAK磷酸化的能力测定p38α的激酶活性。通过测定荧光标记的MK2/PRAK特定肽底物、Hsp27肽(FITC-KKKALSRQLSVAA)的磷酸化来定量由p38α激活的MK2或PRAK。使用IMAP技术(Molecular Devices,Sunnyvale CA)量化Hsp27肽的磷酸化。在含有20mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl2、0.01％Triton X-100、0.01％BSA、1mM DTT和2％DMSO的384孔板(Greiner,781280)中进行激酶反应。抑制剂浓度在0.02-30000nM间变化，而Hsp27肽底物和MgATP分别在1μM和10μM保持恒定。将激活的p38α添加至30pM的最终浓度，用于在级联反应中与未磷酸化的1nM GST-MK2反应。对于p38α/PRAK级联，未激活的GST-PRAK在10nM保持恒定，而p38α添加至200pM的最终浓度。激酶反应在室温孵育且在添加IMAP结合溶液120分钟后淬灭。在这些条件下，大约20％的Hsp27肽底物被磷酸化。通过添加激活的p38α引发反应，除预孵育实验以外，其通过添加Hsp27肽和MgATP引发反应。在添加ATP和Hsp27肽以引发催化之前，将p38α与抑制剂或p38α与未激活的GST-MK2或未激活的GST-PRAK和抑制剂的预孵育在室温下以2X最终测定浓度进行240分钟。由来自p38α/MK2级联测定的剂量反应IC50值或Ki值定量p38α化合物的抑制效能，同时底物选择性计算为p38α/PRAK:p38α/MK2IC50值的比值。预期在本测定中评价的上文描述的式(I)的化合物物质在治疗诸如自身免疫疾病和淋巴瘤的p38激酶介导的疾病中提供治疗益处。
根据以上所述的测定测试了化合物，获得的IC50值如下所述：
实施例D：人单核细胞中的细胞因子调节：已显示p38途径是包括TNFα、IL-1β和IL-6在内的多种促炎细胞因子的生物合成的关键。因此，p38MAPK途径的抑制通过减少促炎细胞因子的生物合成来降低炎症反应。本研究显示了抑制TNFα、IL-6和IL-1β(促炎细胞因子)的生物合成所需的本发明化合物的半量。这是本发明化合物有助于降低炎症的效果的反映，该效果有助于治疗许多疾病，包括自身免疫病况、淋巴瘤和类风湿性关节炎。使用人U937细胞系对p38抑制剂阻断细胞因子产生的效能和功效进行了评价。U937人前单核细胞系获得自从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection(Rockville,MD))。这些细胞分化成如Burnette(Burnette等人,(2009).SD0006:a potent,selectiveand orally available inhibitor of p38kinase,Pharmacology 84(1):42-60)所述的单核细胞表型/巨噬细胞表型。在完全培养基中，将分化的U937细胞接种于96孔组织培养板中(200000个细胞/孔)。24小时后，在存在或不存在化合物的情况下，将该细胞预处理60分钟，然后用LPS(0.1μg/mL)刺激4小时。然后收集培养基用于通过ELISA测定TNFα、IL-6或IL-1β水平。使用四参数逻辑模型由重组蛋白标准曲线推算细胞因子浓度且在迭代最佳最小二乘法拟合后求解IC50。预期在本测定中评价的上文描述的式(I)的化合物物质在治疗诸如淋巴瘤或炎症的p38激酶介导的疾病中提供治疗益处。
根据以上所述的测定测试了化合物，获得的IC50值如下所述：
实施例E：人单核细胞中的磷蛋白分析：本研究显示了本发明化合物在抑制JNK途径中的效果和选择性。JNK途径通过促进炎性细胞因子产生而导致炎症增加。该途径的抑制将产生较少的炎症且因此治疗许多疾病，包括自身免疫病况、淋巴瘤和类风湿性关节炎。典型的p38抑制剂阻断p38下游底物的磷酸化而提高诸如JNK的平行途径的活性。分别使用针对两种途径的磷酸化HSP27和磷酸化JNK对不同种类的p38抑制剂在调节p38途径和JNK途径的影响进行评价。使用人U937细胞系对p38抑制剂影响磷蛋白质水平的效能和功效进行评价。U937人前单核细胞系获得自美国典型培养物保藏中心(Rockville,MD)。这些细胞分化成如Burnette(Burnette等人,(2009).SD0006:a potent,selective and orallyavailable inhibitor of p38kinase,Pharmacology 84(1):42-60)所述的单核细胞表型/巨噬细胞表型。悬浮细胞(在T75cm2的组织培养瓶中大约50万个/毫升)在含有10％牛胎儿血清(FBS)+抗生素的RPMI中生长。第一天，将佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯(PMA,20ng/ml)添加至培养瓶中且将该细胞在37℃/5％CO2中孵育过夜。第二天，通过离心和重悬浮于不含PMA的新鲜培养基中洗涤细胞。第三天，通过刮削、离心和以1百万个/毫升的密度重悬浮于新鲜的培养基中收获贴壁细胞。然后将PMA分化的U937细胞分配到平底96孔组织培养板的每个孔中(100ml/孔)且使得100,000个细胞/孔回收、孵育过夜。在将测定的新鲜培养基(50ml/孔)添加至板的当天，然后添加化合物(25ml/孔，浓度反应)保持1小时。在100ml的最终测定体积中用LPS(100ng/ml)刺激该细胞。30分钟后，添加完全裂解缓冲液(50ml/孔MSDTris裂解缓冲液，补充有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂)，且在-20℃冷冻保存前，将该板置于振荡器上于4℃保持30分钟。解冻细胞裂解液(25ml/孔)且将其从测定板转移至中尺度检测板，用于测定磷酸化Hsp27/总Hsp27或磷酸化JNK/总JNK。
根据以上所述的测定测试了化合物，获得的IC50和EC50值如下所述：
实施例F：人全血中产生的内毒素诱导的细胞因子：将来自无NSAID的供体的人全血(HWB；25-45ml)收集至含有肝素钠(10ml,158USP单位)的真空采血收集管中，在被分配至圆底96孔组织培养板(180ml/孔)的每个孔之前，合并并轻轻地摇晃。使用一次性96聚丙烯针式工具(disposable 96polypropylene pin tool)添加化合物(10ml/孔，浓度反应)且将其轻柔地混合15-20秒，然后将该板在37℃/5％CO2中孵育1小时。在200ml的最终测定体积中用LPS(100ng/ml)刺激HWB。3小时后，将该板在240xg旋转5分钟以沉淀红细胞。将血浆小心地转移至另一圆底96孔板中且用测定培养基(含有10％牛胎儿血清(FBS)+抗生素的DMEM)稀释2倍。最终，将稀释的血浆(25ml/孔)转移至中尺度检测板用于测定IL-1、IL-6或TNFα。
实施例G：测定A549细胞中IL-1诱导的IL-6产生：使A549贴壁细胞(每T75cm2组织培养瓶中大约5百万个)在含有10％胎牛血清(FBS)+抗生素的F-12K培养基中生长。使该细胞胰蛋白酶化，洗涤且以30万个/毫升重悬浮。然后将A549细胞分配至平底96孔组织培养板的每个孔中(100ml/孔)，且使得30,000个细胞/孔回收、孵育过夜。在将测定的新鲜培养基(50ml/孔)添加至板的当天，然后添加化合物(25ml/孔，浓度反应)保持1小时。在100ml的最终测定体积中用LPS(100ng/ml)刺激该细胞。3小时后，将培养液(25ml/孔)从测定板转移至中尺度定制涂层检测板，用于测定IL-6水平。将该检测板在4℃孵育过夜，然后添加磺基标记的抗体混合物(25ml/孔)，在室温下于剧烈振荡中保持1小时。添加读取缓冲液(150ml/孔，MSD 4x读取缓冲液(用dH2O稀释四倍))且用Meso Scale Sector Imager 6000读取该板。在电刺激检测板后，在读取缓冲液中的共反应物增强电化学反应，从而引起能量以光的形式释放。通过内部CCD相机捕获该信号且定量。使用MTT分析来测定A549细胞的活力。在用LPS孵育细胞3小时以及收集培养液后，倒置测定板且轻叩以去除任何剩余液体。添加MTT(在测定培养基中制备的1mg/ml溶液)且将该板返回至37℃/5％CO2的培养箱中保持3小时。再次倒置该板以去除任何液体且使其干燥过夜。添加异丙醇(100ml/孔)以溶解所得的甲瓒晶体且使用Molecular Devices SpectraMax分光光度计在570nm/650nm读取该板。
实施例H：在类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞(RASF)中产生IL-1β诱导的前列腺素：类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞(RASF)来源于经受全膝关节置换术的女性RA患者的发炎的滑膜。从邻近软骨梳理出滑膜组织且将其用胶原酶分散成单细胞。将细胞扩增且保存。如上文Burnette所述进一步培养RASF细胞。将RASF细胞接种于含有完全生长培养基的96孔组织培养板(5x104个细胞/孔)中。24小时后，用含有1％FBS的新鲜生长培养基替换该培养基。用连续浓度(30000-0.01nM)的化合物或二甲基亚砜(DMSO)媒介物对照处理细胞1小时，然后在37℃用1ng/mL IL-1β(R&D Systems,Minneapolis,MN)刺激18-20小时且收集条件培养基。通过ELISA(Cayman Chemical,Ann Arbor,MI)定量培养基中的PGE2水平。预期在本测定中评价的上文描述的式(I)的化合物物质在治疗诸如淋巴瘤和类风湿性关节炎的p38激酶介导的疾病中提供治疗益处。
实施例J：HUVEC细胞中的底物选择性：当用p38/MK2的选择性抑制从生物化学表征步骤中鉴定化合物时，随后将其置于基于细胞的测定中以验证细胞可译性的酶。这些测定利用人脐静脉内皮细胞(HUVEC)来证实抑制Hsp27磷酸化(p38/MK2激活的生物标志物)，同时避免产生与p38的另一下游底物(MSK)相关联的组织因子(TF)。在96孔形式中，用连续稀释的化合物处理贴壁的HUVEC(5代或更少)1小时，所述化合物包括作为参考的非选择性p38抑制剂或用于对照的媒介物。对于Hsp27磷酸化，然后用500pg/mL IL-1β刺激细胞0.5小时，去除培养基，裂解细胞，且通过酶联免疫吸附测定(ELISA)(Life Technologies,Carlsbad,CA)来定量裂解物中的磷酸化Hsp27。TF释放程序与基于ELISA的测定(AmericanDiagnostica,Stanford,CT)相类似，除了IL-1β刺激进行了5小时以外。TF抑制IC50:HSP27磷酸化抑制IC50的比值被定义为这些细胞的底物选择性指数。预期在本测定中评价的上文描述的式(I)的化合物物质在治疗诸如淋巴瘤和自身炎症性疾病的p38激酶介导的疾病中提供治疗益处。
实施例K：犬B细胞生长调节：p38抑制剂已显示出唯一地抑制犬B细胞增殖和存活。可利用这种对犬B细胞的选择性作用治疗性治疗犬B细胞淋巴瘤，其为影响美国>40,000只陪伴动物的绝症。P38抑制剂对B细胞生长影响的定量为B细胞淋巴瘤中细胞功效的指标。预期在本测定中评价的上文描述的式(I)的化合物物质在治疗诸如淋巴瘤的p38激酶介导的疾病中提供治疗益处。这些测定利用圣路易斯大学动物管理及使用委员会(Saint LouisUniversity Animal Care and Use Committee)批准的方案与Seventh WaveLaboratories合作获得的比格犬脾脏。用Histopaque 1077通过离心将白细胞从脾细胞分离。为了评价对增殖的作用，然后将白细胞在存在媒介物或测试化合物的情况下于96孔板中培养48小时。用针对TLR4刺激的LPS、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)B细胞丝裂原或伴刀豆球蛋白-A T细胞丝裂原刺激细胞，然后用BRDU联合ELISA(Roche,Mannheim,Germany)对增殖进行定量。对于细胞凋亡实验，将白细胞置于聚丙烯U型底96孔板中且在不存在或存在放线菌素D或放线菌酮(如果需要增加细胞凋亡速率)的情况下用p38MAPK抑制剂或星孢菌素(作为阳性对照)处理高达24小时。使用半胱天冬酶-Glo 3/7发光试验(Promega,Madison,WI)测定细胞凋亡。在两个试验中，将孵育后随着抑制剂浓度的增加而产生的值与无抑制剂的阴性对照进行比较。
实施例L：LPS诱导大鼠中产生TNFα：在口服给药前将大鼠禁食18小时，且在整个实验中允许自由饮水。每个治疗组由五只动物组成。在由0.5％甲基纤维素(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)、0.025％Tween 20(Sigma Aldrich)组成的媒介物中将化合物制备为混悬液。通过灌胃口服施用体积为1mL的化合物或媒介物。每组实验使用两个媒介物组以控制内部实验可变性。在以0.5mL无菌盐水中1mg/kg化合物的剂量静脉注射4小时后，施用LPS(大肠杆菌血清型0111:B4,Sigma Aldrich)。注射LPS 90分钟后，通过心脏穿刺在血清分离管中收集血液，此时间点对应于最高的TNFα和IL-1β产生。凝血后，取出血清，在-20℃保存，并通过ELISA定量IL-1β和TNFα的水平(如之前Burnette所述)。预期在本测定中评价的上文描述的式(I)的化合物物质在治疗诸如淋巴瘤或炎症的p38激酶介导的疾病中提供治疗益处。
所有提到的文件通过引用的方式并入，如同本文所写。当引入本发明的要素或其示例性实施方案时，冠词“一(a)”、“一(an)”、“该(the)”和“所述(said)”意欲表示一个或多个要素。术语“包含(comprising)”、“包括(including)”和“具有(having)”意欲是包含在内的且表示除了所列出的要素之外还可以存在其它要素。尽管已就具体实施方案对本发明进行了描述，这些实施方案的细节不应解释为限制。

Claims (15)

1.治疗有效量的p38抑制剂式(I)的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗对象的病况的药物中的用途：
其中：
X为CH或N；
R1选自H、C1-C6烷基、氟、氯、溴、氰基和-CF3；
R2选自H、甲基、氰基和氟；
R3选自：
R4选自H、甲基、OH和OCH3；
R5为H或C1-C3烷基；
m为1或2；
n为0或1；
p为1；以及
q为0或1；
其中所述病况对p38抑制具有顺应性，所述病况选自自身免疫病症、慢性炎症性病症、急性炎症性病症、自身炎症性病症、结肠炎、多发性硬化症、关节炎、糖尿病、类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎、cryopyrin相关的周期性综合征、Muckle-Wells综合征、家族性寒冷型自身炎症性综合征、新生儿发病的多系统炎症性疾病、TNF受体相关的周期性综合征、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、动脉粥样硬化、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病视网膜病变、斯提耳病、血管炎、结节病、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、湿性及干性年龄相关性黄斑变性、自身免疫溶血性综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少症、反应性关节炎、强直性脊柱炎、硅酮植入物相关的自身免疫疾病、斯耶格伦氏综合征、家族性地中海热、系统性红斑狼疮、血管炎综合征、巨细胞动脉炎、白塞氏病、韦格纳氏肉芽肿病、白癜风、自身免疫疾病的继发性血液学表现、贫血症、药物诱导的自身免疫、桥本氏甲状腺炎、下垂体炎、特发性血小板紫癜、金属诱导的自身免疫、重症肌无力、天疱疮、自身免疫性聋、美尼尔氏病、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯氏病、HW相关的自身免疫综合征、Gullain-Barre疾病、败血症、感染性休克、内毒素休克、外毒性诱导的中毒性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、血管球性肾炎、腹膜炎、间质性膀胱炎、银屑病、异位性皮炎、高氧诱导性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、血管炎、移植物抗宿主反应、移植物抗宿主疾病、同种异体移植物排斥、急性同种异体移植物排斥、慢性同种异体移植物排斥、早期移植排斥、急性同种异体移植物排斥、再灌注损伤、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、纤维肌痛、胰腺炎、慢性感染、脑膜炎、脑炎、心肌炎、齿龈炎、外科手术后的创伤、组织损伤、创伤性脑损伤、肝炎、小肠结肠炎、窦炎、葡萄膜炎、眼部炎症、视神经炎、胃溃疡、食管炎、腹膜炎、牙周炎、皮肌炎、胃炎、肌炎、多肌痛、肺炎、支气管炎、纤维化疾病、代谢病症、肥胖症、激素抵抗、葡萄糖耐受不良、代谢综合症、瘤形成、血管生成、多发性骨髓瘤、白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、肥大细胞肿瘤、淋巴瘤、霍奇金病、骨癌、口腔癌、咽癌、食道癌、喉癌、胃癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、神经癌、脑癌、头颈癌、咽喉癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、皮肤癌、畸胎瘤、横纹肌肉瘤、神经胶质瘤、骨疾病、心血管疾病、脑血管疾病、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化的冠状动脉再狭窄、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心脏同种异体移植物、血管病变、中风、慢性痛风、带有炎症性成分或细胞凋亡成分的中枢神经系统病症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊髓损伤、神经元局部缺血和周围神经病变。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述对象为选自犬科动物和人的哺乳动物。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述病况为慢性炎症性病症。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述慢性炎症性病症为类风湿性关节炎。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物具有式(II)的结构：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1选自H、C1-C6烷基、氟、氯、溴、氰基和-CF3；
R2选自H、甲基、氰基和氟；
R3为
R4选自H、甲基、OH和OCH3；
R5为H或C1-C3烷基；
m为1或2；以及
n为0或1。
6.如权利要求5所述的用途，其中R3选自3,5-二氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、5-氟-3-甲基吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、6-氟-4-甲基吡啶-2-基、3-氟-5-甲基吡啶-2-基和5-氟吡啶-2-基。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述化合物具有式(III)的结构：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1为氯或溴；且
R2为-H或甲基。
8.如权利要求5所述的用途，其中所述化合物选自：
3-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮。
9.如权利要求6所述的用途，其中所述化合物选自：
3-氯-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((6-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((6-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((6-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((6-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((6-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((6-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((6-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((6-氟吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((6-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；和
3-溴-4-((3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮。
10.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物具有式(IV)的结构：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1选自H、C1-C6烷基、氟、氯、溴、氰基和-CF3；
R2选自H、甲基、氰基和氟；
R4选自H、甲基、OH和OCH3；
R5为H或C1-C3烷基；
m为1或2；以及
n为0或1。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述化合物具有式(V)的结构：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1为氯或溴；以及
R2为H或甲基。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述化合物选自：
3-氯-4-((4-氟吡啶-3-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((4-氟吡啶-3-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((4-氟吡啶-3-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((4-氟吡啶-3-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((4-氟吡啶-3-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((4-氟吡啶-3-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((4-氟吡啶-3-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；和
3-溴-4-((4-氟吡啶-3-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮。
13.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物具有式(VI)的结构：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1选自H、C1-C6烷基、氟、氯、溴、氰基和-CF3；
R2选自H、甲基、氰基和氟；
R4选自H、甲基、OH和OCH3；
R5为H或C1-C3烷基；
p为1；以及
q为0或1。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述化合物具有式(VII)的结构：
或其药物可接受的盐，其中：
X为CH或N；
R1为氯或溴；以及
R2为-H或甲基。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述化合物选自：
3-氯-4-((5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)-2’-(2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮；和
3-溴-4-((5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)-6”-(2-羟基丙-2-基)-3”,5’,6-三甲基-2H-[1,4’:2’,2”-三联吡啶]-2-酮。
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