CN115057811A - 一种2-溴甲基-3,5-二氟吡啶的制备方法 - Google Patents

一种2-溴甲基-3,5-二氟吡啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种医药中间体2‑溴甲基‑3,5‑二氟吡啶的制备方法，该方法以3，5‑二氟‑2‑吡啶羧酸为原料，在酸性条件下发生酯化反应，生成3，5‑二氟‑2‑吡啶羧酸甲酯；然后用硼氢化钠还原，生成2‑羟甲基‑3,5‑二氟吡啶；然后和三溴化磷发生溴化反应，生成2‑溴甲基‑3,5‑二氟吡啶；该方法操作简单，条件温和，适合大规模工业化生产。

Description

一种2-溴甲基-3,5-二氟吡啶的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种医药中间体2-溴甲基-3,5-二氟吡啶的制备方法。
背景技术
2-溴甲基-3,5-二氟吡啶（CAS:1227516-28-0)是一种医药中间体，因为含有较活泼的溴甲基，能连接多种基团从而生成多种衍生化合物。目前根据类似结构的物质的合成路线和经典的官能团转化反应，可以推导得如下两种方案：一种方案以3，5-二氟-2-吡啶羧酸为原料，用四氢锂铝还原成2-羟甲基-3,5-二氟吡啶，再与三溴化磷或者溴化氢反应生成2-溴甲基-3,5-二氟吡啶；另一种方案是以3，5-二氟-2-吡啶羧酸为原料，经酯化反应生成3，5-二氟-2-吡啶羧酸甲酯，然后用四氢锂铝还原成2-羟甲基-3,5-二氟吡啶，再与三溴化磷或者溴化氢反应生成2-溴甲基-3,5-二氟吡啶。这两种方案中，四氢锂铝还原性太强，选择性差，危险系数较高，反应杂质较多，后续仍需进行提纯处理。而用溴化氢和2-羟甲基-3,5-二氟吡啶反应时，耗时太长，且底物反应不完，不利于大规模工业化生产。因此，提供一种反应温和、步骤简单、产物纯度较高的2-溴甲基-3,5-二氟吡啶合成方法，已成为本领域亟待解决的技术难题。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种医药中间体2-溴甲基-3,5-二氟吡啶的制备方法，该方法以3，5-二氟-2-吡啶羧酸为原料，在酸性条件下发生酯化反应，反应结束后浓缩溶剂，碱洗，干燥后浓缩，即得3，5-二氟-2-吡啶羧酸甲酯；然后用硼氢化钠还原，反应结束后用水淬灭后处理得2-羟甲基-3,5-二氟吡啶；最后与三溴化磷发生溴化反应，用水淬灭，有机相碱洗，干燥后浓缩即得2-溴甲基-3,5-二氟吡啶。该方法操作简单，条件温和，纯度高，收率好，适合大规模工业化生产。
具体的说，本申请通过以下的技术路线来实现的：
一种2-溴甲基-3,5-二氟吡啶的制备方法，其制备步骤如下；
1）将3，5-二氟-2-吡啶羧酸（I）放置在溶剂I中，加入酸性物质，回流反应后，50℃减压浓缩至干，获得浓缩产物；
用溶剂II溶解浓缩产物，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠室温干燥至少1小时后，抽滤，舍弃滤饼，取滤液40℃旋蒸至几乎无液滴流出，获得3，5-二氟-2-吡啶羧酸甲酯（II）；
所述溶剂I包括甲醇、乙醇的至少一种，优选甲醇；
所用溶剂II包括乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一种，优选二氯甲烷；
所加入的溶剂I与3，5-二氟-2-吡啶羧酸的质量比优选9～13:1；
所加入的酸性物质与3，5-二氟-2-吡啶羧酸的摩尔比优选为0.09～0.13:1；
所述酸性物质在反应中起催化作用，可以选择包括浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸、乙酰氯中的至少一种，优选浓硫酸（浓度至少为70%）。
用于干燥的无水硫酸钠与溶剂II的质量比可以控制在1:10-100范围内，在具体实施中，也可以根据实际情况选择其加入量；
2）将3，5-二氟-2-吡啶羧酸甲酯（II）放置于溶剂III中，分批加入硼氢化钠，反应结束后加水淬灭，浓缩蒸出溶剂III，获得剩余物，备用；
将溶剂IV和水按照质量比5:1混合后，加入上述剩余物中搅拌分散，所得溶液静置分层，分液，取有机相用无水硫酸钠室温干燥至少1小时后，抽滤，舍弃滤饼，取滤液于40℃减压浓缩至干，获得2-羟甲基-3,5-二氟吡啶（III）；
所述溶剂III包括甲醇、四氢呋喃的至少一种，优选甲醇；
所用溶剂IV包括乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一种，优选二氯甲烷；
所述溶剂III与3，5-二氟-2-吡啶羧酸甲酯的质量比为3～7：1；
硼氢化钠与3，5-二氟-2-吡啶羧酸甲酯的摩尔比为2.1～2.5：1；
用于干燥的无水硫酸钠与溶剂II的质量比可以控制在1:10-100范围内，在具体实施中，也可以根据实际情况选择其加入量；
3）将2-羟甲基-3,5-二氟吡啶（III）溶解在溶剂V中，加入溴化剂，反应结束后用水淬灭，静置，用分液漏斗分出有机相，用饱和碱溶液洗涤有机相直到洗出液为中性；再向有机相中加入无水硫酸钠，室温干燥至少1小时后，抽滤，取滤液于40℃减压浓缩至干，即获得2-溴甲基-3,5-二氟吡啶（IV）；
所述溶剂V包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷中的至少一种，优选二氯甲烷；
所述溴化剂剂包括氢溴酸、三溴化磷中的至少一种,优选三溴化磷；
所述饱和碱性溶液包括碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液、碳酸氢钠溶液中的至少一种，优选碳酸氢钠溶液;
溶剂V与2-羟甲基-3,5-二氟吡啶的比为质量比为13～17：1;
溴化剂与2-羟甲基-3,5-二氟吡啶的摩尔比为1.7～2.1：1；
用于干燥的无水硫酸钠与溶剂II的质量比可以控制在1:10-100范围内，在具体实施中，也可以根据实际情况选择其加入量。
以上反应涉及的化学方程式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
与现有2-溴甲基-3,5-二氟吡啶制备方法相比，本申请所提供的制备方法具有以下有益效果：
1）本申请反应路线以3，5-二氟-2-吡啶羧酸为原料，先酯化使之易于还原成2-羟甲基-3,5-二氟吡啶。以避免利用四氢锂铝或者硼氢化钠/三氟化硼乙醚体系还原生成2-羟甲基-3,5-二氟吡啶，杂质较多且后处理困难的问题。
2）3，5-二氟-2-吡啶羧酸甲酯所用还原剂为硼氢化钠，较四氢锂铝价格低廉，易得，安全性好；所用溶剂为甲醇，还原条件温和，选择性高，杂质少 ，后处理简便；反应完成后，用水淬灭，后处理后纯度高，达99%。
3）溴化剂选用三溴化磷，用时较溴化氢短，选用三溴化磷用时2h，溴化氢用时超过30h。反应结束用水低温淬灭，有机层碱洗后无水硫酸钠室温干燥，然后减压浓缩至干即得成品，纯度高达99%，操作简便。
附图说明
图1为实施例1中制备中间体II 高效液相色谱图；
图2为实施例2中制备中间体III高效液相色谱图（8-9min为溶剂二氯甲烷峰） ；
图3为实施例3中制备的目标产物高IV效液相色谱图；
图4为实施例3 制备的目标产物中间体IV的1H-NMR 图；
图5为实施例3 制备的目标产物IV的质谱图。
具体实施方式
除非特别说明，以下实施例使用的原料和试剂均为市售。
实施例中涉及的原料3，5-二氟-2-吡啶羧酸（I）、硼氢化钠、三溴化磷均购自上海毕得医药科技有限公司。
实施例1
1）向5000ml反应瓶中投入溶剂I甲醇1320g，5-二氟-2-吡啶羧酸（I）120g（0.754mol），酸性物质浓硫酸4.8ml（0.088mol），加热升温回流反应，TLC检测(二氯甲烷：甲醇=3：1，3，5-二氟-2-吡啶羧酸有少许剩余），当剩余物料少许时开始减压浓缩，浓缩温度为50℃，直到无液体流出。
2）浓缩毕，加入840g 溶剂II二氯甲烷（DCM）和120ml饱和碳酸氢钠搅拌，用分液漏斗静置分层，分出下层有机层，分别以用60ml饱和碳酸氢钠溶液、60ml水洗涤有机层一次，加36g无水硫酸钠搅拌干燥2h。抽滤，舍弃滤饼，滤液40℃旋蒸，直到无液体流出。得液体残留物，冷却后固化，得类白色色固体5-二氟-2-吡啶羧酸甲酯（II）121g，收率为93.2%。 利用高效液相检测其纯度为97%（液相色谱条件：Agilent 1260 infinity II，WondaSil C18Superb（4.6×250mm，5um），流动相：A:磷酸调节纯水pH至3.0；B:乙腈。波长210nm，柱温35℃，流速1.0ml/min,下同）。其液相色谱图如图1所示。
在具体实施中，溶剂I可以选择甲醇、乙醇中的至少一种；溶剂II可以选择乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一种；酸性物质可以选择浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸、乙酰氯中的至少一种，均可以实现发明之目的。
实施例2
1）向3L反应瓶中投入溶剂III甲醇600g，加入实施例1制备的3，5-二氟-2-吡啶羧酸甲酯（II）121g（0.699mol），搅拌溶解。分批次缓慢加入硼氢化钠61g(1.61mol)，使得内温10℃左右，液相中控直到反应完毕（液相色谱条件：Agilent 1260 infinity II，WondaSilC18 Superb（4.6×250mm，5um），流动相：A:磷酸调节纯水pH至3.0；B:乙腈。波长210nm，柱温35℃，流速1.0ml/min,下同）。
2）向反应体系中滴加460g水，控制内温0~10℃，放热不明显，滴毕搅拌1h。37℃减压浓缩蒸出甲醇，浓缩产物用600g 溶剂IV DCM和120g水分散搅拌3h。静置分液为有机相和水相，取有机相，备用；水相用230g DCM再提取一次，合并有机相，用46g无水硫酸钠干燥2h。抽滤，舍弃滤饼，滤液40℃旋蒸溶剂至干，得90.7g液体，冷后固化为粗品。90.7g粗品用64.7g DCM加热溶解，滴入180g正己烷，降温搅拌分出下层油状物，40℃减压浓缩至干，冷后得固体2-羟甲基-3,5-二氟吡啶(III) 82.7g，纯度99%，收率为81.1%。其液相色谱图如图2所示。
在具体实施中，溶剂III可以选择甲醇、四氢呋喃的至少一种；溶剂IV可以选择乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一种，均可实现反应之目的。
实施例3
1）向3000ml反应瓶中加入82.7g(0.57mol)实施例2制备的2-羟甲基-3,5-二氟吡啶(III)，用 1240g 溶剂V DCM搅拌溶清，滴加 300g（1.1mol）溴化剂三溴化磷，控制反应物内温10~20℃。滴毕，加热回流2h。体系逐渐溶解。液相中控直到反应完毕（液相色谱条件：Agilent 1260 infinity II，WondaSil C18 Superb（4.6×250mm，5um），流动相：A:磷酸调节纯水pH至3.0；B:乙腈。波长210nm，柱温35℃，流速1.0ml/min,下同）。有少量固体沾壁。将反应体系慢加到1240g水中，控制内温≤10℃，再搅拌1h。分层为有机层和水层，分出有机层，备用；水层再用300g DCM提取一次，合并有机层，再用饱和碱性溶液（本实施例使用饱和碳酸氢钠溶液）洗涤直到洗出液为中性，再向有机相中加入70g无水硫酸钠搅拌干燥2h。抽滤，舍弃滤饼，取滤液40℃减压浓缩至干，得黄色液体2-溴甲基-3,5-二氟吡啶(IV)103.4g，纯度99%左右，收率为87.2%。其液相色谱图如图3所示。
图4为本实施例制备的目标产物2-溴甲基-3,5-二氟吡啶(IV)的1H-NMR 图；图5为目标产物2-溴甲基-3,5-二氟吡啶(IV)的质谱图。图4和图5分别用氢原子的化学位移和分子离子峰证明了所得得产物即为目标物2-溴甲基-3,5-二氟吡啶(IV)。
在具体实施中，溶剂V可以选择四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷中的至少一种；溴化剂可以选择氢溴酸、三溴化磷中的至少一种；饱和碱性溶液可以选择饱和碳酸钠溶液、饱和碳酸钾溶液、饱和碳酸氢钾溶液、饱和碳酸氢钠溶液中的至少一种，均可实现发明之目的。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种2-溴甲基-3,5-二氟吡啶的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1）将3，5-二氟-2-吡啶羧酸加入溶剂I中，加入酸性物质，回流反应后减压浓缩，获得浓缩产物；
向浓缩产物中加入溶剂II，再以饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，有机相加入无水硫酸钠干燥后抽滤，取滤液旋蒸浓缩，获得3，5-二氟-2-吡啶羧酸甲酯；
所述溶剂I包括甲醇、乙醇的至少一种；
所用溶剂II包括乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一种；
所述酸性物质包括浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸、乙酰氯中的至少一种；
2)将3，5-二氟-2-吡啶羧酸甲酯放置于溶剂III中，加入硼氢化钠，反应结束后蒸发浓缩，得剩余物，备用；
将溶剂IV和水按照质量比5:1混合后，加入所述剩余物中搅拌分散，溶液分层，取有机相加入无水硫酸钠干燥后抽滤，取滤液减压浓缩，获得2-羟甲基-3,5-二氟吡啶；
所述溶剂III包括甲醇、四氢呋喃的至少一种；
所用溶剂IV包括乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一种；
3）将2-羟甲基-3,5-二氟吡啶溶解在溶剂V中，加入溴化剂，反应结束后静置，取有机相用饱和碱溶液洗涤至洗出液为中性，向有机相中加入无水硫酸钠干燥后抽滤，取滤液减压浓缩，即获得2-溴甲基-3,5-二氟吡啶；
所述溶剂V包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷中的至少一种；
所述溴化剂包括氢溴酸、三溴化磷中的至少一种；
所述饱和碱性溶液包括碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液、碳酸氢钠溶液中的至少一种。
2.根据权利要求1所述2-溴甲基-3,5-二氟吡啶的制备方法，其特征在于，步骤1）所加入的溶剂I与3，5-二氟-2-吡啶羧酸的质量比为9～13:1。
3.根据权利要求1所述2-溴甲基-3,5-二氟吡啶的制备方法，其特征在于，步骤1）所加入的酸性物质与3，5-二氟-2-吡啶羧酸的摩尔比为0.09～0.13:1。
4.根据权利要求1所述2-溴甲基-3,5-二氟吡啶的制备方法，其特征在于，步骤2）所加入的溶剂III与3，5-二氟-2-吡啶羧酸甲酯的质量比为3～7：1。
5.根据权利要求1所述2-溴甲基-3,5-二氟吡啶的制备方法，其特征在于，步骤2）所加入的硼氢化钠与3，5-二氟-2-吡啶羧酸甲酯的摩尔比为2.1～2.5：1。
6.根据权利要求1所述2-溴甲基-3,5-二氟吡啶的制备方法，其特征在于，步骤3）所加入溶剂V与2-羟甲基-3,5-二氟吡啶的比为质量比为13～17：1。
7.根据权利要求1所述2-溴甲基-3,5-二氟吡啶的制备方法，其特征在于，步骤3）溴化剂与2-羟甲基-3,5-二氟吡啶的摩尔比为1.7～2.1：1。
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