KR20100017767A - 아릴옥시- 및 헤테로 아릴옥시-치환된 테트라히드로벤즈아제핀 및 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 이의 용도 - Google Patents

아릴옥시- 및 헤테로 아릴옥시-치환된 테트라히드로벤즈아제핀 및 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 이의 용도 Download PDF

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슈앙 리우
유-린 앨런 양
아루나 삼반담
브루스 에프 몰리노
리차드 이 올손
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에이엠알 테크놀로지, 인크.
브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
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Abstract

본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 I(A-E)로 표시되는 본 발명의 아릴옥시- 및 헤테로아릴옥시-치환된 테트라히드로벤즈아제핀 유도체 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009076409548-PCT00005
(상기 화학식에서, *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 배열이고, 치환기 X 및 R1-R8은 본원에 정의된 바와 같음)

Description

아릴옥시- 및 헤테로 아릴옥시-치환된 테트라히드로벤즈아제핀 및 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 이의 용도{ARYLOXY-AND HETEROARYLOXY-SUBSTITUTED TETRAHYDROBENZAZEPINES AND USE THEREOF TO BLOCK REUPTAKE OF NOREPINEPHRINE, DOPAMINE, AND SEROTONIN}
본 출원은 본원에 그 전체 내용이 참고 문헌으로 포함되어 있는 2007년 5월 10일자 미국 가출원 60/917,200호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 각종 신경 질환 및 정신 질환의 치료를 위한 화합물, 조성물, 방법 및 병용 요법에서 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규한 아릴옥시- 및 헤테로아릴옥시-치환된 테트라히드로벤즈아제핀 유도체인 이러한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
신경 전달 물질인 도파민(DA), 노르에피네프린(NE) 및 세로토닌(5-HT)은 다수의 생물학적 과정을 조절하며 DA, NE 및 5-HT의 농도 감소가 다수의 신경학적 질환 및 이의 신체적 발현과 관련이 있다는 것은 널리 공지이다. 소정 약리학적 효과를 얻기 위하여 상당한 노력이 이들 신경 전달 물질의 수준을 조절하는 방법의 고안으로 확대되었다. 이들 신경 전달 물질 중 하나, 둘 또는 셋 모두의 임의의 조합에서 이들의 재흡수를 막는 것은 이들 질환의 치료에 효과적일 수 있다. 도파민 운 반체(DAT), 노르에피네프린 운반체(NET) 및 세로토닌 운반체(SERT) 단백질을 표적으로 하는 것이 각각의 모노아민의 수준을 증가시키는 효과적인 방법인 것으로 입증되었다.
현재 주의력 결핍-과다 행동 장애의 치료에 사용되는 메틸페니데이트는 DAT의 억제에 선택적인 것으로 공지되어 있다. 또한, 미국 특허 5,444,070호는 파킨슨병, 코카인 및 암페타민을 포함하는 약물 중독 또는 남용의 치료제로서 도파민 재흡수의 선택적 억제제를 개시한다.
선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제(NARI)도 또한 개시되었다. 미국 특허 6,352,986호는 레복세틴을 사용한 주의력 결핍-과다 행동 장애(ADHD), 중독성 장애 및 정신 활성 물질 남용 장애의 치료 방법을 개시한다. 또한, 아토목세틴(STRATTERA®)은 ADHD의 선택적 NET 재흡수 억제제로서 주목된다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)의 사용은 우울증의 치료에 효과적인 것으로 나타났다. 세르트랄린, 시탈로프람 및 파록세틴은 우울증, 강박증 및 공황 발작과 같은 장애의 치료에 사용되는 SSRI의 널리 공지된 예이다. 느린 작용 개시, 원하지 않는 부작용 및 SSRI 요법에 반응하지 않는 상당한 하위군의 인구가 존재하는 것을 비롯하여 SSRI류의 치료제에 있어 몇가지 공지된 어려움이 있다.
DAT, NET 및 SERT 재흡수의 선택적 억제제는 서로 또는 다른 약물과 함께 동시투여될 수도 있다. 미국 특허 5,532,244호는 강박증, 우울증 및 비만의 치료를 위하여 세로토닌 재흡수 억제제를 세로토닌 1A 길항제와 함께 사용하는 것을 개시한다. ADHD의 치료를 위하여 세로토닌 또는 노르에피네프린 재흡수 억제제를 뉴로 키닌-1 수용체 길항제와 조합하여 사용하는 것은 미국 특허 6,121,261호에 개시되었다. 미국 특허 4,843,071호는 비만, 약물 남용 또는 기면 발작의 치료에서 노르에피네프린 재흡수 억제제를 노르에피네프린 전구체와 조합하여 사용하는 것을 개시한다. 미국 특허 6,596,741호는 다양한 각종 질환의 치료에 NE, DA 또는 5-HT 억제제를 뉴로키닌-1 수용체 길항제 또는 세로토닌-1D 길항제와 함께 사용하는 것을 개시한다.
동시에 하나 이상의 신경 전달 물질을 억제하는 화합물을 사용하는 것도 유리하다. 이중 NET 및 SERT 재흡수 억제제인 둘록세틴의 항우울 성능은 유럽 특허 EP 273658호에 개시된다. 벤라팍신은 우울증의 치료를 위한 NE 및 5-HT 모두의 재흡수 억제제로서 미국 특허 4,535,186호에 개시된다. 미국 특허 6,635,675호는 만성 피로 증후군 및 섬유근통 증후군의 치료를 위한 이중 NE 및 5-HT 재흡수 억제제인 밀나시프란의 사용을 개시한다. 또한, 우울증의 치료를 위한 이중 NE 및 5-HT 재흡수 억제제는 미국 특허 6,136,083호에 개시된다. 본원에 구체적으로 언급되지 않은 여러 비율로 NE, DA 및 5-HT의 재흡수를 억제하는 화합물도 유리하다고 인식된다.
병용 요법 또는 "삼중 억제제"를 통하여 세 모든 모노아민의 재흡수를 억제함으로써 질병을 치료하는 것도 임상적으로 유리할 수 있다. 항우울 치료에서 도파민 증대 성분을 포함시키는 이유는 관찰되는 도파민 활성 작용의 부족, 도파민 작용제 및 종래의 항우울제와의 병용 요법의 성공 및 만성 항우울제 투여로 인한 도파민 수용체에서의 감작성 증대를 포함한다(Skolnick et al, Life Sciences, 73:3175-3179(2003). SSRI 및 노르아드레날린 및 도포민 재흡수 억제제와의 병용 요법이 치료 저항성 우울증을 갖는 환자에서 더 효율적인 것으로 나타났다[Lam et al, J. Clin. Psychiatry, 65(3):337-340(2004)]. 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제와 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제를 병용한 또다른 연구는 전에 제제만으로는 반응하지 않았던 고질적인 주요 우울 장애를 갖는 환자에서 우울 증상의 유의적인 감소를 보고하였다(Papkostas, G. L, Depression and Anxiety, 23:178-181(2006)). 또한, 부프로피온-SR과 SSRI 또는 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제의 조합은 단일 요법보다 성기능 장애를 덜 유발하는 것으로 나타났다(Kennedy et al, J. Clin. Psychiatry, 63(3): 181-186(2002)). 따라서, NE 및 5-HT 재흡수 외에 DA 재흡수에 대한 억제 활성은 DAT에 비하여 NET 및 SERT에 대하여 선택적인 다른 혼합 억제제보다 더 빠른 항우울 효과 개시를 제공할 것으로 기대된다. PCT 국제 공개공보 WO 03/101453호 및 WO 97/30997호는 모든 3종의 모노아민 운반체에 대하여 활성인 화합물의 부류를 개시한다. 또한, PCT 국제 공개공보 WO 03/049736호는 각각 DA, NE 및 5-HT 운반체에 대하여 유사한 활성을 보이는 일련의 4-치환된 피페리딘을 개시한다. 비시클로[2.2.1]헵탄[Axford et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13:3277-3280(2003)] 및 아자비시클로[3.1.0]헥산[Skolnick et al., Eur. J. Pharm., 461 :99-104(2003)]도 또한 3종의 모노아민 운반체의 삼중적 억제제로서 개시된다. 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 임상 시험에서 우울증을 치료하는 데 효과적인 것으로 나타났다[Beer et al, J. Clin. Pharmacol., 44:1360-1367(2004)]. 현재 널리 사용되는 항비만 약물인 시부트리민 은 세 운반 물질인 DAT, SERT 및 SERT 모두의 억제를 통하여 작용하는 것으로 사료되어진다[Ryan, Pharmacotherapy of Obesity, 245-266(2004)].
노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하고 각종 신경 질환 및 정신 질환을 치료하는 화합물이 대단히 필요하다.
본 발명은 이 목적을 달성하는 것을 목적으로 한다.
발명의 개요
본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 I(A-E)으로 표시되는 화합물 또는 이의 산화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009076409548-PCT00001
상기 화학식에서,
*로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 배열이고;
X는 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1(2H)-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군에서 선택되는 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 단환식 탄소환 또는 복소환, 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 다른 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 단환식 탄소환 또는 복소환이거나; 또는
X는 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 인데닐, 인다닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 4H-크로메닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일로 구성된 군에서 선택되는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환, 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼5개의 헤테로원자를 함유하고 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 다른 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬(이들 각각은 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이며;
R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬(이들 각각은 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이거나; 또는
R2는 gem-디메틸이고;
R3, R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R3, R5 및 R6는 각각 독립적으로 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 5원 또는 6원 단환식 탄소환 또는 복소환이며;
R4는 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이고;
R4는 6∼12개의 탄소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 가교결합된 이환식 고리(여기서, 상기 가교결합된 이환식 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13로 구성된 군에서 선택된 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이거나; 또는
R4는 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1(2H)-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일, 2-옥소옥사졸리딘-3-일 또는 다른 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 단환식 탄소환 또는 복소환 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼5개의 헤테로원자를 함유하는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환이며;
단, 화학식 IA의 화합물에 대하여, X는 치환된 페닐이고, R4는 치환된 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이며; 화학식 IB의 화합물에 대하여, X는 치환된 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이고, R4는 치환된 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이며; 화학식 IC의 화합물에 대하여, X는 치환된 페닐이고, R4는 H, -OR12, -S(O)nR13, C(O)R13, -NR10R11, -CN, 할로겐 또는 C1-C6 알킬(여기서, C1-C6 알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 치환됨)이며; 화학식 ID의 화합물에 대하여, X는 치환된 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이고, R4는 H, -OR12, -S(O)nR13, C(O)R13, -NR10R11, -CN, 할로겐 또는 C1-C6 알킬(여기서, C1-C6 알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 치환됨)이며; 화학식 IE의 화합물에 대하여, X는 치환된 단환식 헤테로아릴이고, R4는 치환된 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R7은 H, -S(O)nR13, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되고;
R8은 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R7 및 R8은 gem-디메틸인데, 단 R7 및 R8 중 하나만이 gem-디메틸이며;
R9는 H, 할로겐, -OR12, -SR10, C1-C6 알킬, -CN 또는 -NR10R11(여기서, C1-C6 알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 치환됨)이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 페닐, 벤질 및 다른 5원 또는 6원 단환식 복소환(여기서, 페닐, 벤질 및 5원 또는 6원 단환식 복소환은 각각 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)으로 구성된 군에서 선택되고;
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, [1,2]옥사지난, 이속사졸리딘, 2-옥소피페리딘, 2-옥소피롤리딘, 3-옥소모르폴리노, 3-옥소티오모르폴리노, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 및 산소, 질소 및 황에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 함유하는 다른 단환식 또는 융합 이환식 복소환으로 구성된 군에서 선택되는 포화 또는 부분 포화 단환식 또는 이환식 복소환[이것은 독립적으로 각 경우 할로겐, 시아노, -OR12, -NR12R13, -S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬(여기서, C1-C4 알킬은 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨]을 형성하며;
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께 피페라진, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소-1,4-디아제파닐, 5-옥소-1,4-디아제파닐, 1,4-디아제판 및 고리 내에 하나의 추가 질소 원자를 함유하는 다른 복소환으로 구성된 군에서 선택되는 복소환을 형성하는데, 상기 복소환은 고리 탄소에서 각 경우 할로겐, 시아노, -OR12, -NR12R13, -S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환되거나 또는 추가의 질소 원자에서 각 경우 S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬(여기서, 각 C1-C4 알킬은 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께 피페라진, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소-1,4-디아제파닐, 5-옥소-1,4-디아제파닐, 1,4-디아제판 및 고리 내에 하나의 추가 질소 원자를 함유하는 다른 복소환으로 구성된 군에서 선택되는 복소환을 형성하는데, 상기 복소환은 추가의 질소 원자에서 각 경우 페닐, 벤질 및 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 복소환으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되고, 페닐, 벤질 및 5- 및 6-원 복소환 각각은 R14에서 이하 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환되거나; 또는
R4가 -NR10R11 또는 -C(O)NR10R11일 경우, R10 또는 R11은 6∼12개의 탄소 원자를 함유하고 임의로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 가교결합된 이환식 고리[여기서, 상기 가교결합된 이환식 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨]이거나 또는 R10 또는 R11은 6∼12개의 탄소 원자를 함유하고 임의로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 가교결합된 이환식 고리[여기서, 상기 가교결합된 이환식 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨]로 치환된 C1-C3 알킬이며;
R12는 H, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 및 -C(O)R13, (여기서, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되고;
R13은 H, -NR10R11, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R12 및 R13은 각각 독립적으로 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 페닐, 벤질, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 5원 또는 6원 방향족 단환식 복소환 및 산소, 질소 및 황에서 선택되는 1∼5개의 헤테로원자를 함유하는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환으로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R12 및 R13은 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 1,4-디아제판, 모르폴린, 티오모르폴린 및 산소, 질소 및 황에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 함유하는 다른 복소환으로 구성된 군에서 선택되는 복소환을 형성하는데, 이 복소환은 독립적으로 각 경우 할로겐, 시아노, -OR10, -S(O)nR10, -C(O)R10, -C(O)NR10R11 및 C1-C4 알킬(여기서, C1-C4 알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R14는 독립적으로 각 경우 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택되고;
R15는 독립적으로 각 경우 -CN, 할로겐, C(O)R13, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 R14에서 상기 정의된 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택된다.
운반체 재흡수 억제를 통하여 기계적으로 작용하는 둘록세틴, 벤라팍신, 아토목세틴 등과 같은 약물에 대한 최근 임상 조사 결과는 효능 및 선택성이 개선된 효과, 개선된 치료 지수 및 치료 유용성을 갖는 신규하게 임상적으로 응용되는 약물을 유도하는 중요한 요소라는 증거를 제공한다. 이중 작용성 운반체 흡수 억제제인 둘록세틴은 세로토닌 운반체 단백질 및 노르에피네프린 운반체 단백질 재흡수를 위한 선택적 억제제이고[본원에 그 전체 내용이 참고 문헌으로서 포함되어 있는 문헌(Sorbera et al., Drugs of the Future, 25(9):907-916(2000)) 참조), 우울증 및 당뇨병성 말초 신경병증성 통증의 치료에 탁월하였다. 임상 연구에서, 연구자들은 불안 뿐만 아니라 정서적 증상 및 신체적 고통 증상을 포함하는 광범위한 우울 증상에 대한 약제의 효과를 세로토닌 및 노르에피네프린 둘다의 이중 재흡수 억제에 기인하는 것으로 생각한다. 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제라고도 보고된 벤라팍신(SNRI류)은 더 빠른 작용 개시를 보이는 것으로 보고되었다. 늦은 작용 개시는 제1 세대 항우울제, 즉 단일 작용성 세로토닌 선택적 재흡수 억제제(SSRI류)의 단점이었다. 예컨대, PROZAC®은 완전한 항우울 작용을 발생시키는 데 4주 이상 걸릴 수 있다.
노르에피네프린 선택적 운반체 재흡수 억제제인 아토목세틴(STRATTERA®)은 ADHD의 치료에 탁월하였다. RITALIN®과 달리, ADHD의 치료에 가장 빈번히 사용되는 약물 중 하나인 아토목세틴은 도파민 운반체에서 활성이 거의 또는 전혀 없다. 따라서, 아토목세틴은 물질 남용에 대하여 최소 효능을 가지므로 제어된 물질로서 계획되지 않는다는 이점이 있다.
아토목세틴, 둘록세틴 및 벤라팍신과 같은 신규한 임상 제제와 유사한 방식으로, 본 발명 화합물은 우울증의 더 광범위한 증상에 대하여 개선된 효능을 보일 수 있다. 본 발명 화합물은 또한 우울증과 같은 중추 신경계(CNS) 질환의 치료에서 더 빠른 작용 개시를 보일 수 있다. 개선된 효능을 제공하는 외에, 본 발명 화합물은 또한 바람직하지 않은 부작용을 더 적게 나타낼 수 있다. 끝으로, 본 발명 화합물은 다양한 운반체 재흡수 억제 프로필을 가지므로, 매우 다양한 CNS 질환에 유용할 것으로 기대된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 I(A-E)으로 표시되는 화합물 또는 이의 산화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009076409548-PCT00002
상기 화학식에서,
*로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 배열이고;
X는 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1(2H)-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군에서 선택되는 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 단환식 탄소환 또는 복소환, 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 다른 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 단환식 탄소환 또는 복소환이거나; 또는
X는 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 인데닐, 인다닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 4H-크로메닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일로 구성된 군에서 선택되는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환, 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼5개의 헤테로원자를 함유하고 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 다른 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬(이들 각각은 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이며;
R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬(이들 각각은 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이거나; 또는
R2는 gem-디메틸이고;
R3, R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R3, R5 및 R6는 각각 독립적으로 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 5원 또는 6원 단환식 탄소환 또는 복소환이며;
R4는 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이고;
R4는 6∼12개의 탄소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 가교결합된 이환식 고리(여기서, 상기 가교결합된 이환식 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13로 구성된 군에서 선택된 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이거나; 또는
R4는 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1(2H)-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일, 2-옥소옥사졸리딘-3-일 또는 다른 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 단환식 탄소환 또는 복소환 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼5개의 헤테로원자를 함유하는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환이며;
단, 화학식 IA의 화합물에 대하여, X는 치환된 페닐이고, R4는 치환된 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이며; 화학식 IB의 화합물에 대하여, X는 치환된 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이고, R4는 치환된 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이며; 화학식 IC의 화합물에 대하여, X는 치환된 페닐이고, R4는 H, -OR12, -S(O)nR13, C(O)R13, -NR10R11, -CN, 할로겐 또는 C1-C6 알킬(여기서, C1-C6 알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 치환됨)이며; 화학식 ID의 화합물에 대하여, X는 치환된 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이고, R4는 H, -OR12, -S(O)nR13, C(O)R13, -NR10R11, -CN, 할로겐 또는 C1-C6 알킬(여기서, C1-C6 알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 치환됨)이며; 화학식 IE의 화합물에 대하여, X는 치환된 단환식 헤테로아릴이고, R4는 치환된 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R7은 H, -S(O)nR13, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되고;
R8은 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R7 및 R8은 gem-디메틸인데, 단 R7 및 R8 중 하나만이 gem-디메틸이며;
R9는 H, 할로겐, -OR12, -SR10, C1-C6 알킬, -CN 또는 -NR10R11(여기서, C1-C6 알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 치환됨)이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 페닐, 벤질 및 다른 5원 또는 6원 단환식 복소환(여기서, 페닐, 벤질 및 5원 또는 6원 단환식 복소환은 각각 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)으로 구성된 군에서 선택되고;
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, [1,2]옥사지난, 이속사졸리딘, 2-옥소피페리딘, 2-옥소피롤리딘, 3-옥소모르폴리노, 3-옥소티오모르폴리노, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 및 산소, 질소 및 황에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 함유하는 다른 단환식 또는 융합 이환식 복소환으로 구성된 군에서 선택되는 포화 또는 부분 포화 단환식 또는 이환식 복소환[이것은 독립적으로 각 경우 할로겐, 시아노, -OR12, -NR12R13, -S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬(여기서, C1-C4 알킬은 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨]을 형성하며;
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께 피페라진, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소-1,4-디아제파닐, 5-옥소-1,4-디아제파닐, 1,4-디아제판 및 고리 내에 하나의 추가 질소 원자를 함유하는 다른 복소환으로 구성된 군에서 선택되는 복소환을 형성하는데, 상기 복소환은 고리 탄소에서 각 경우 할로겐, 시아노, -OR12, -NR12R13, -S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환되거나 또는 추가의 질소 원자에서 각 경우 S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬(여기서, 각 C1-C4 알킬은 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께 피페라진, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소-1,4-디아제파닐, 5-옥소-1,4-디아제파닐, 1,4-디아제판 및 고리 내에 하나의 추가 질소 원자를 함유하는 다른 복소환으로 구성된 군에서 선택되는 복소환을 형성하는데, 상기 복소환은 추가의 질소 원자에서 각 경우 페닐, 벤질 및 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 복소환으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되고, 페닐, 벤질 및 5- 및 6-원 복소환 각각은 R14에서 이하 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환되거나; 또는
R4가 -NR10R11 또는 -C(O)NR10R11일 경우, R10 또는 R11은 6∼12개의 탄소 원자를 함유하고 임의로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 가교결합된 이환식 고리[여기서, 상기 가교결합된 이환식 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨]이거나 또는 R10 또는 R11은 6∼12개의 탄소 원자를 함유하고 임의로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 가교결합된 이환식 고리[여기서, 상기 가교결합된 이환식 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨]로 치환된 C1-C3 알킬이며;
R12는 H, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 및 -C(O)R13, (여기서, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되고;
R13은 H, -NR10R11, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R12 및 R13은 각각 독립적으로 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 페닐, 벤질, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 5원 또는 6원 방향족 단환식 복소환 및 산소, 질소 및 황에서 선택되는 1∼5개의 헤테로원자를 함유하는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환으로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R12 및 R13은 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 1,4-디아제판, 모르폴린, 티오모르폴린 및 산소, 질소 및 황에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 함유하는 다른 복소환으로 구성된 군에서 선택되는 복소환을 형성하는데, 이 복소환은 독립적으로 각 경우 할로겐, 시아노, -OR10, -S(O)nR10, -C(O)R10, -C(O)NR10R11 및 C1-C4 알킬(여기서, C1-C4 알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R14는 독립적으로 각 경우 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택되고;
R15는 독립적으로 각 경우 -CN, 할로겐, C(O)R13, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 R14에서 상기 정의된 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택된다.
상기 및 본 발명의 명세서를 통해서 사용될 때, 달리 지시되지 않는 한 이하의 용어는 이하의 의미를 갖는 것으로 이해된다.
용어 "단환식 탄소환"은 5 내지 약 8개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 탄소 원자로 이루어지는 단환식 고리계를 의미한다. 고리는 비방향족이지만 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있다. 대표적인 단환식 탄소환은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함한다.
용어 "단환식 복소환"은 약 5 내지 8개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자로 이루어지는 단환식 고리계를 의미하며, 여기서 고리계의 원자 중 하나 이상은 탄소를 제외한 원소(들), 예컨대 질소, 산소 또는 황이다. 복소환 앞의 접두어인 아자, 옥사 또는 티오는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 해당 N-옥시드로 임의로 산화된다. 고리는 비방향족이지만 방향족 고리에 융합될 수 있다. 대표적인 단환식 복소환은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다.
용어 "방향족 단환식 탄소환"은 5 내지 약 8개, 바람직하게는 6개의 고리 탄소 원자로 이루어진 단환식 고리계를 의미한다. 고리는 방향족이다. 대표적인 단환식 탄소환은 페닐 등을 포함한다.
용어 "방향족 단환식 복소환"은 약 5 내지 8개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자로 이루어지는 단환식 고리계를 의미하며, 여기서 고리계의 원소 중 하나 이상은 탄소 이외의 원소(들), 예컨대 질소, 산소 또는 황이다. 복소환 앞의 접두어인 아자, 옥사 또는 티오는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 해당 N-옥시드로 임의로 산화된다. 고리는 방향족이다. 대표적인 방향족 단환식 복소환은 피롤, 피리딘, 옥사졸, 티아졸 등을 포함한다. 피리딘-2(1H)-온, 피리다진-3(2H)-온 등과 같은 "방향족 단환식 복소환"의 락탐 유사체에 대하여, 이들 락탐 유사체가 락탐 카르보닐에 인접한 질소 원자를 통하여 구조적으로 연결되는 경우, 방향족 단환식 복소환의 이들 락탐 유사체는 본 발명에 따라 "방향족 단환식 복소환"으로서 고려된다.
용어 "융합 이환식 탄소환"은 약 8 내지 11, 바람직하게는 9 또는 10개의 고리 탄소 원자로 이루어지는 이환식 고리계를 의미한다. 고리 중 하나 또는 둘다는 방향족이다. 대표적인 융합 이환식 탄소환은 인데닐, 인다닐, 나프틸, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 벤조시클로헵테닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐 등을 포함한다.
용어 "융합 이환식 복소환"은 약 8 내지 13, 바람직하게는 9 또는 10개의 고리 원자로 이루어지는 이환식 고리계를 의미하며, 여기서 고리계의 원자 중 하나 이상은 탄소 이외의 원소(들), 예컨대 질소, 산소 또는 황이다. 복소환 앞의 접두어인 아자, 옥사 또는 티오는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 해당 N-옥시드로 임의로 산화된다. 대표적인 융합 이환식 복소환은 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 크로메닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 9aH-퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐 등을 포함한다. [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 등과 같은 "융합 이환식 복소환"의 락탐 유사체에 대하여, 이들 락탐 유사체가 락탐 카르보닐에 인접한 질소 원자를 통하여 구조적으로 연결되는 경우, 방향족 단환식 복소환의 이들 락탐 유사체는 본 발명에 따른 "융합 이환식 복소환"으로 고려된다.
용어 "가교결합 이환식 고리"는 6∼12개의 탄소 원자를 함유하고 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 가교결합 이환식 고리를 의미한다. 대표적인 가교결합 이환식 고리는 퀴누클리딘, 9-아자비시클로[3.3.1]노난, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 등을 포함한다.
용어 "알킬"은 쇄에 약 1 ∼ 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 분지형은 선형 알킬쇄에 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬기가 결합됨을 의미한다. 대표적인 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소기를 의미하며, 쇄에 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 바람직한 알케닐기는 쇄에 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 가진다. 분지형은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬기가 선형 알케닐쇄에 결합됨을 의미한다. 대표적인 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐 및 i-부테닐을 포함한다.
용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소기를 의미하며, 쇄에 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 바람직한 알키닐기는 쇄에 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 가진다. 분지형은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬기가 선형 알키닐쇄에 결합됨을 의미한다. 대표적인 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐 및 n-펜티닐을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 약 3 내지 약 7개, 바람직하게는 약 5개 내지 약 7개의 탄소 원자로 이루어지는 비방향족 단환식 또는 다환식 고리계를 의미한다. 대표적인 단환식 시클로알킬은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬-알킬 기(여기서, 시클로알킬 및 알킬은 본원에 정의된 바와 같음)를 의미한다. 대표적인 시클로알킬알킬기는 시클로프로필메틸 및 시클로펜틸메틸을 포함한다.
용어 "아릴"은 6 내지 약 14개, 바람직하게는 6 내지 약 10개의 탄소 원자로 이루어지는 방향족 단환식 또는 다환식 고리계를 의미한다. 대표적인 아릴기는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 6 내지 약 14개, 바람직하게는 6 내지 약 10개의 고리 원자로 이루어지는 방향족 단환식 또는 다환식 고리계를 의미하며, 여기서 고리계의 원자 중 하나 이상은 탄소 이외의 원소(들), 예컨대 질소, 산소 또는 황이다. 대표적인 헤테로아릴기는 피리디닐, 피리다지닐 및 퀴놀리닐을 포함한다.
용어 "알콕시"는 알킬-O-기(여기서, 알킬기는 본원에 개시된 바와 같음)를 의미한다. 대표적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 1 이상의 할로겐으로 치환된 분지쇄형 및 직쇄형 알킬(여기서, 알킬기는 본원에 개시된 바와 같음)을 의미한다.
용어 "할로알콕시"는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1-4 알콕시(여기서, 알콕시기는 본원에 개시된 바와 같음)를 의미한다.
용어 원자의 "치환" 또는 "치환된"은 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는 한 지정된 원자 상의 하나 이상의 수소가 지정된 군에서 선택되는 것으로 치환되는 것을 의미한다. "비치환" 원자는 원자가의 지배를 받는 수소 원자를 모두 함유한다. 치환기가 케토(즉, =0)일 경우, 원자 상의 2개의 수소가 치환된다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합으로 안정한 화합물이 얻어지는 경우에만 허용될 수 있으며, "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물 및 제제로부터 유효한 치료제로 유용한 순도로 분리되기에 충분히 강한 화합물을 의미한다.
용어 "본 발명 화합물" 및 동등한 표현은 상기 개시된 바와 같은 화학식 I(A-E)의 화합물을 포함하는 의미이며, 이 표현은 상황이 허락하는 한 프로드럭, 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 예컨대 수화물을 포함한다. 마찬가지로, 중간체 자체의 청구 여부와 무관하게 중간체에 대한 언급은 상황이 허락하는 한 그 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 명확을 기하기 위하여, 상황이 허락하는 특정한 경우는 때때로 명세서 중에 지시되지만, 이들 상황은 단순히 예시적인 것으로 상황이 허락하는 다른 상황을 배제하는 의도는 아니다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 비교적 무독성인, 본 발명 화합물의 무기 및 유기 산 부가염 및 염기 부가염을 의미한다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 인시츄로 제조될 수 있다. 특히, 산 부가염은 별도로 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적당한 유기 또는 무기산과 반응시키고 이렇게 형성된 염을 분리함으로써 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염은 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 이황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 옥살산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 붕산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, 토실산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 나프틸레이트, 메실산염, 글루코헵톤산염, 락토비온산염, 설팜산염, 말론산염, 살리실산염, 프로피온산염, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토산염, 겐티스산염, 이세티온산염, 디-p-톨루오일타르타르산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 시클로헥실설팜산염 및 퀴나테스라우릴설폰산염 등을 포함한다(예컨대 본원에 그 전체 내용이 참고 문헌으로서 포함되어 있는 문헌(Berge et al, J Pharm Sci, 66:1-sup.l9(1977) 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17판, 1418 페이지, Mack Publishing Company, Easton, PA(1985)) 참조]. 염기 부가염은 또한 별도로 산 형태의 정제된 화합물을 적당한 유기 또는 무기 염기와 반응시키고 이렇게 형성된 염을 분리함으로써 제조할 수도 있다. 염기 부가염은 약학적으로 허용 가능한 금속 및 아민 염을 포함한다. 적당한 금속 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄 염을 포함한다. 나트륨 및 칼륨 염이 바람직하다. 적당한 무기 염기 부가염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연을 포함하는 금속 베이스로부터 제조된다. 적당한 아민 염기 부가염은 안정한 염을 형성하기에 충분한 염기성을 갖고 바람직하게는 낮은 독성 및 의학 용도에서의 허용 가능성 때문에 의약 화학에서 종종 사용되는 이하의 아민을 포함하는 아민으로부터 제조된다: 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 히드록시드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예컨대, 리신 및 아르기닌 및 디시클로헥실아민 등.
본원에서 사용될 때 용어 "약학적으로 허용 가능한 프로드럭"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 갖는 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉 사용하기에 적당하고 합당한 이익/위험 비와 균형을 이루면 의도하는 용도에 효과적인 본 발명에 따라 유용한 화합물의 프로드럭 및 가능하다면 본 발명 화합물의 양쪽이온성 형태를 의미한다. 용어 "프로드럭"은 예컨대 혈중 가수분해에 의하여 생체 내에서 빠르게 전환되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 의미한다. 대사적 분해에 의하여 생체 내에서 빠르게 전환될 수 있는 작용기는 본 발명 화합물의 카르복실기와 반응성인 한 부류의 기를 형성한다. 이들은 알카노일(예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등), 비치환 및 치환된 아로일(예컨대, 벤조일 및 치환된 벤조일), 알콕시카르보닐(예컨대, 에톡시카르보닐), 트리알킬실릴(예컨대, 트리메틸- 및 트리에틸실릴), 디카르복실산으로 형성된 모노에스테르(예컨대, 숙시닐) 등과 같은 기를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 유용한 화합물의 대사적으로 분해 가능한 기는 생체내에서 용이하게 분해되므로, 이러한 기를 갖는 화합물은 프로드럭으로서 작용한다. 대사적으로 분해 가능한 기를 갖는 화합물은 대사적으로 분해 가능한 기의 존재로 인하여 모화합물에 부여되는 흡수 속도 및/또는 용해도가 증가되는 결과 개선된 생체이용률을 보일 수 있다는 이점을 가진다. 프로드럭에 대한 상세한 논의는 본원에 그 전체 내용이 참고 문헌으로서 포함되어 있는 이하의 문헌[Bundgaard, ed., Design of Prodrugs, Elsevier(1985); Widder et al, Methods in Enzymology, ed., Academic Press, 42:309-396(1985); "Design and Applications of Prodrugs," Krogsgaard-1arsen, ed., A Textbook of Drug Design and Development, 5장:113-191(1991); Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285(1988); Nakeya et al., Chem Pharm Bull, 32:692(1984); Higuchi, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" Roche, ed., A.C.S. Symposium Series, 14권 및 "Bioreversible Carriers in Drug Design" American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)]에 제공된다. 프로드럭의 예는 본 발명 화합물에서 알콜 및 아민 작용기의 아세트산염, 포름산염 및 벤조산염 유도체를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "치료적 유효량"은 시냅스에서 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 수준을 증가시켜 소정 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 본 발명 화합물의 양을 나타내는 것으로 의도된다. 이러한 양은 일반적으로 본원에 제공된 기재에 따라 당업자의 재량에 속하는 다수의 결정 및 고려 요인에 따라 달라진다. 이들은 비제한적으로 특정 개체 및 이의 연령, 체중, 키, 전반적인 신체 상태 및 병력, 사용되는 특정 화합물과 이것이 제조되는 담체 및 이것을 위해 선택된 투여 경로 및 치료될 병태의 성질 및 증증도를 포함한다.
용어 "약학 조성물"은 화학식 I(A-E)의 화합물 및 투여 방식 및 제형의 성질에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클, 예컨대 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제, 향료제, 항균제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 포함하는 군에서 선택되는 1 이상의 성분을 포함하는 조성물을 의미한다. 현탁제의 예는 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세정질 셀룰로즈, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스 또는 이들 물질의 혼합물을 포함한다. 미생물의 작용의 방지는 각종 항균제 및 항진균제, 예컨대, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의하여 확보될 수 있다. 예컨대 슈거, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 주입 가능한 약학 형태는 예컨대 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 제제의 사용으로 장기적으로 흡수시킬 수 있다. 적당한 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올, 이들의 적당한 혼합물, 식물유(예컨대, 올리브유) 및 올레산에틸과 같은 주입 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 부형제의 예는 락토즈, 밀크 슈거, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산디칼슘을 포함한다. 붕해제의 예는 전문, 알긴산 및 특정 규산염 착물을 포함한다. 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 탈크 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"이란 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 세포와 접촉하여 사용하기에 적당하고 합당한 이익/위험 비로 균형을 이룸을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 제형"은 본 발명의 화합물의 제형을 의미하며 예컨대 정제, 당의정, 산제, 엘릭시르, 시럽, 현탁액을 포함하는 액체 제제, 스프레이, 흡인 정제, 로젠지, 에멀션, 용액, 과립, 캡슐 및 좌약, 및 리포솜 제제를 비롯한 주사용 액제 제제를 포함한다. 기술 및 제제는 일반적으로 본원에 그 전체 내용이 참고 문헌으로서 포함되어 있는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17판, Easton, Pa., Mack Publishing Company(1985)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 일 실시양태는, X가 치환된 페닐이고 R4가 치환된 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 IA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, X가 치환된 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이고 R4가 치환된 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 IB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, X가 치환된 페닐이고 R4가 H, -OR12, -S(O)nR13, C(O)R13, -NR10R11, -CN, 할로겐 및 C1-C6 알킬(여기서, C1-C6 알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 치환기로 1∼3회 치환됨)인 화학식 IC의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, X가 치환된 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이고 R4가 H, -OR12, -S(O)nR13, C(O)R13, -NR10R11, -CN, 할로겐 및 C1-C6 알킬(여기서, C1-C6 알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 치환기로 1∼3회 치환됨)인 화학식 ID의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, X가 치환된 단환식 헤테로아릴이고 R4가 치환된 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 IE의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는
X가 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 치환된 페닐이고;
R1이 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며;
R2가 H, 메틸 또는 gem-디메틸이고;
R3가 H, 메틸, 히드록실, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이며;
R4가 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이거나; 또는
R4가 6∼12개의 탄소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 가교결합된 이환식 고리(여기서, 상기 가교결합된 이환식 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13으로 구성된 군에서 선택된 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이고;
R5가 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이며;
R6가 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이고;
R7이 H, gem-디메틸 또는 C1-C4 알킬(여기서, C1-C4 알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 치환됨)이며;
R8이 H, 히드록실, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록실 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환된 아미노이고;
R9이 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록실 또는 시아노이며;
R14가 독립적으로 각 경우 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택되고;
R15는 독립적으로 각 경우 할로겐, C(O)R13, -CN, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 R14에서 상기 정의된 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택되는 화학식 I(A-E)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는
X가 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 치환된 페닐이고;
R1이 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며;
R2가 H, 메틸 또는 gem-디메틸이고;
R3가 H, 메틸, 히드록실, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이며;
R4가 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 치환된 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1(2H)-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, 트리아지닐, 피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로 [5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[6][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일, 옥소옥사졸리딘-3-일 또는 다른 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 단환식 탄소환 또는 복소환 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼5개의 헤테로원자를 함유하는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환이고;
R5가 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이며;
R6가 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이고;
R7이 H, gem-디메틸 또는 C1-C4 알킬(여기서, C1-C4 알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 치환됨)이며;
R8이 H, 히드록실, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록실 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환된 아미노이고;
R9이 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록실 또는 시아노이며;
R14가 독립적으로 각 경우 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택되고;
R15는 독립적으로 각 경우 할로겐, C(O)R13, -CN, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 R14에서 상기 정의된 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택되는 화학식 I(A-E)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는
X가 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 피리딜, 2-옥소-피리딘-1(2H)-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군에서 선택되는 5원 또는 6원 단환식 복소환, 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 다른 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 단환식 탄소환 또는 복소환이거나; 또는
화학식 I로 표시되는 화합물에서 X가 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 알켄 또는 알킨이고;
R1이 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며;
R2가 H, 메틸 또는 gem-디메틸이고;
R3가 H, 메틸, 히드록실, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이며;
R4가 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이거나; 또는
R4가 6∼12개의 탄소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 가교결합된 이환식 고리(여기서, 상기 가교결합된 이환식 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13으로 구성된 군에서 선택된 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이고;
R5가 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이며;
R6가 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이고;
R7이 H, gem-디메틸 또는 C1-C4 알킬(여기서, C1-C4 알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 치환됨)이며;
R8이 H, 히드록실, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록실 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환된 아미노이고;
R9이 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록실 또는 시아노이며;
R14가 독립적으로 각 경우 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택되고;
R15는 독립적으로 각 경우 할로겐, C(O)R13, -CN, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 R14에서 상기 정의된 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택되는 화학식 I(A-E)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는
X가 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 피리딜, 2-옥소-피리딘-1(2H)-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군에서 선택되는 5원 또는 6원 단환식 복소환, 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 다른 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 단환식 탄소환 또는 복소환이거나; 또는
R1이 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며;
R2가 H, 메틸 또는 gem-디메틸이고;
R3가 H, 메틸, 히드록실, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이며;
R4가 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1(2H)-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, 트리아지닐, 피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[6][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일, 옥소옥사졸리딘-3-일이거나 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼5개의 헤테로원자를 함유하는 다른 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 단환식 탄소환 또는 복소환 또는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환이고;
R5가 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이며;
R6가 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이고;
R7이 H, gem-디메틸 또는 C1-C4 알킬(여기서, C1-C4 알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 치환됨)이며;
R8이 H, 히드록실, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록실 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환된 아미노이고;
R9이 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록실 또는 시아노이며;
R14가 독립적으로 각 경우 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택되고;
R15는 독립적으로 각 경우 할로겐, C(O)R13, -CN, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 R14에서 상기 정의된 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택되는 화학식 I(A-E)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는
X가 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 인데닐, 인다닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 4H-크로메닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일로 구성된 군에서 선택되는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환, 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼5개의 헤테로원자를 함유하고 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 다른 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환이고;
R1이 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며;
R2가 H, 메틸 또는 gem-디메틸이고;
R3가 H, 메틸, 히드록실, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이며;
R4가 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이거나; 또는
R4가 6∼12개의 탄소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 가교결합된 이환식 고리(여기서, 상기 가교결합된 이환식 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13으로 구성된 군에서 선택된 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이고;
R5가 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이며;
R6가 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이고;
R7이 H, gem-디메틸 또는 C1-C4 알킬(여기서, C1-C4 알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 치환됨)이며;
R8이 H, 히드록실, 플루오로, 클로로, 히드록실 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환된 아미노이고;
R9이 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록실 또는 시아노이며;
R14가 독립적으로 각 경우 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택되고;
R15는 독립적으로 각 경우 할로겐, C(O)R13, -CN, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 R14에서 상기 정의된 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택되는 화학식 I(A-E)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는
X가 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 인데닐, 인다닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 4H-크로메닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[J]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일로 구성된 군에서 선택되는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환, 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼5개의 헤테로원자를 함유하고 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 다른 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환이고;
R1이 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며;
R2가 H, 메틸 또는 gem-디메틸이고;
R3가 H, 메틸, 히드록실, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이며;
R4가 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-(2H)-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, 트리아지닐, 피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로 [5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일, 옥소옥사졸리딘-3-일이거나 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼5개의 헤테로원자를 함유하는 다른 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환이고;
R5가 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이며;
R6가 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이고;
R7이 H, gem-디메틸 또는 C1-C4 알킬(여기서, C1-C4 알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 치환됨)이며;
R8이 H, 히드록실, 플루오로, 클로로, 히드록실 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환된 아미노이고;
R9이 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록실 또는 시아노이며;
R14가 독립적으로 각 경우 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택되고;
R15는 독립적으로 각 경우 할로겐, C(O)R13, -CN, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 R14에서 상기 정의된 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택되는 화학식 I(A-E)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는
X가 할로겐, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 치환된 C1-C3 알킬, 메탄설포닐, 카르바모일, C1-C3 알킬-치환된 카르바모일 및 아세트아미도로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의로 치환된 티오페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 페닐, 나프틸, 벤조[b]티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐이고;
R1이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸 또는 벤질이며;
R2가 H 또는 gem-디메틸이고;
R3가 H, 클로로 또는 플루오로이며;
R4가 H, 메톡시, 히드록실, 메틸, 플루오로, 브로모, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 아미노메틸, 1-아미노시클로프로필, 모르폴리노메틸, 2-히드록시프로판-2-일, 모르폴린-4-카르보닐, 2-모르폴리노에톡시, 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노, 2-히드록시에틸아미노, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-4-올, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-(에틸설포닐)피페라진-1-일, 4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일, 4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일, 4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 6-메틸피리다진-3-일옥시, 6-아미노피리다진-3-일옥시, 피리다진-3-일옥시, 피라진-2-일옥시, 3-아미노피라진-2-일옥시, 5-아미노피라진-2-일옥시, 6-아미노피라진-2-일옥시, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1H-피라졸-4-일, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐,(메탄설포닐)페닐, 카르바모일페닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-(디플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-((디플루오로메톡시)메틸)피리다진-3-일, 6-아미노피리다진-3-일, 6-(메틸아미노)피리다진-3-일, 6-(디메틸아미노)피리다진-3-일, 6-모르폴리노피리다진-3-일, 6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리다진-3-일, 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일,(6-(히드록시메틸)피리다진-3-일, 6-(메톡시카르보닐)피리다진-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 3-아미노피라진-2-일, 5-아미노피라진-2-일, 6-아미노피라진-2-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피라진-3-일, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일, 3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐 또는 옥소옥사졸리딘-3-일이고;
R5가 H, 클로로 또는 플루오로이며;
R6가 H, 클로로 또는 플루오로이고;
R7이 H이며;
R8이 H, 플루오로, 메틸 또는 히드록실이고;
R9이 H 또는 히드록실이며;
R14가 독립적으로 각 경우 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택되고;
R15는 독립적으로 각 경우 할로겐, C(O)R13, -CN, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 R14에서 상기 정의된 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택되는 화학식 I(A-E)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I(A-E)의 구체적인 화합물은 하기 테트라히드로벤즈아제핀 화합물이다:
8-브로모-2-메틸-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-메톡시-2-메틸-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-페녹시-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-페녹시-8-(1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(2-메틸-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
2-메틸-5-페녹시-8-(피리미딘-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-페녹시-2-메틸-8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-페녹시-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2-아민;
2-메틸-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-8-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-(2-메틸-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴;
8-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-메틸-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2(1H)-온;
8-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-2-메틸-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리미딘-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2-아민;
6-(5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(4-(메틸설포닐)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-(5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴;
8-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
1-(5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2(1H)-온;
8-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리미딘-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2-아민;
6-(5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(4-(메틸설포닐)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-(5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴;
8-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
1-(5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2(1H)-온;
8-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리미딘-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2-아민;
6-(5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(4-(메틸설포닐)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-(5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-y l)벤조니트릴;
8-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
1-(5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2(1H)-온;
8-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-8-(피리미딘-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2-아민;
6-(5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-8-(4-(메틸설포닐)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-(5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴;
8-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
1-(5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2(1H)-온;
5-(2-클로로페녹시)-8-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3-클로로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3-클로로페녹시)-2-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(3-클로로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(3-클로로페녹시)-2-메틸-8-(피리미딘-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3-클로로페녹시)-2-메틸-8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3-클로로페녹시)-2-메틸-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(3-클로로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2-아민;
6-(5-(3-클로로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-클로로페녹시)-2-메틸-8-(4-(메틸설포닐)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-(5-(3-클로로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴;
8-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-5-(3-클로로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
1-(5-(3-클로로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2(1H)-온;
5-(3-클로로페녹시)-8-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-클로로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-8-(피리다진-3-일)-5-(p-톨릴옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-8-(피리다진-3-일)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
4-(2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일옥시)벤조니트릴;
2-메틸-8-(피리다진-3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
2-메틸-8-(피리다진-3-일)-5-(o-톨릴옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(2-메틸-5-(o-톨릴옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(2-메톡시페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(2-메톡시페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리미딘-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2-아민;
6-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(4-(메틸설포닐)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴;
8-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
1-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2(1H)-온;
5-(3,5-디플루오로페녹시)-8-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-2-메틸-2, 3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,4-디클로로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-8-(피리다진-3-일)-5-(피리딘-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-(나프탈렌-2-일옥시)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-(나프탈렌-1-일옥시)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-8-(피리다진-3-일)-5-(퀴놀린-7-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-클로로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀
8-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
1-(5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2(1H)-온;
8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
8-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3(2H)-온;
8-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
4-(2-메틸-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤즈아미드;
4-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴;
5-(2,3-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
3-(2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일옥시)벤조니트릴;
5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀; 및
5-(2,6-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀.
본 발명의 다른 실시양태는 * 표시된 탄소 원자가 R 배열인 화학식 I(A-E)의 화합물이다.
본 발명의 다른 실시양태는 * 표시된 탄소 원자가 S 배열인 화학식 I(A-E)의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 * 표시된 탄소 원자가 S 또는 R 배열인 화학식 I(A-E)의 화합물이다.
이들 실시양태에서, R1-R9 중 어느 하나에서의 특정한 바람직한 치환기의 선택은 R1-R8 중 임의의 다른 것에서의 치환기의 선택에 영향을 주지 않는다. 즉, 본원에 제공되는 바람직한 화합물은 임의의 위치에서 임의의 바람직한 치환기를 가진다. 예컨대, 상기 개시된 바와 같이, R1은 바람직하게는 C1-C6 알킬이며; R1을 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 중 임의의 하나로서 선택하는 것이 R2의 선택을 특히 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 임의의 하나로 한정하지 않는다. 오히려, R1이 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 중 임의의 하나인 경우, R2는 H, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 할로알킬 중 임의의 것이다. 마찬가지로, R2를 H, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 할로알킬 중 임의의 것으로서 선택하는 것이 R3의 선택을 특히 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 또는 치환된 C4-C7 시클로알킬알킬 중 임의의 하나로 한정하지 않는다.
본 발명 화합물의 단독 에난시오머, 라세미 혼합물 또는 부분 입체이성체를 포함하는 (분리된 및 임의의 혼합물로서의) 임의의 에난시오머 혼합물도 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 범위는 또한 본 발명 화합물의 활성 대사물질을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 화학식 I(A-E)의 화합물의 혼합물이며, 여기서 화학식 I(A-E)의 화합물은 방사선 표지된다. 즉, 개시된 원자 중 하나 이상이 상기 원자의 방사성 동위 원소로 대체된다(예컨대, C는 14C로 치환되고 H는 3H로 치환됨). 이러한 화합물은 예컨대 잠재적 약제의 신경 전달 물질 단백질에 대한 결합능을 결정하는 데 있어 시약 및 표준으로서 다양한 잠재적 용도를 가진다.
본 발명의 또다른 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I(A-E)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 이용률 감소로 발생되거나 또는 이에 의존하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I(A-E)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명 방법은 비제한적으로 포함하는 각종 신경 질환 및 정신 질환을 앓고 있는 대상을 치료할 수 있다: 하요추부 통증, 주의력 결핍 과다 행동 장애(ADHD), 인지 장애, 불안 장애, 특히 범불안 장애(GAD), 공황 장애, 조울증 또는 조울 장애로서도 공지된 양극성 장애, 강박 장애(OCD), 외상후 스트레스 장애(PTSD), 급성 스트레스 장애, 사회 공포증, 단순 공포증, 월경전 불쾌 장애(PMDD), 사회적 불안 장애(SAD), 주요 우울 장애(MDD), 산후 우울증, 기분 부전 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 정신병 관련 우울, 핵상 마비, 섭식 장애, 특히 비만, 거식증, 신경성 폭식증 및 폭식증, 무통각증, 니코틴 중독, 코카인 중독, 알콜 및 암페타민 중독과 같은 물질 남용 장애(화학 물질 의존증 포함), 레쉬-나이한 증후군, 파킨슨병, 말기 황체기 증후군 또는 기면 발작과 같은 퇴행성 신경 질환, 분노와 같은 정신의학적 증후군, 거절 민감증, 추체외로 증후군, 틱 장애 및 하지 불안 증후군(RLS)과 같은 운동 장애, 지연성 운동 장애, 핵상 마비, 수면 관련 섭식 장애(SRED), 야식 증후군(NES), 복압성 요실금(SUI), 편두통, 신경병증성 통증, 특히 당뇨병성 신경병증, 섬유근통 증후군(FS), 만성 피로 증후군(CFS), 성기능 장애, 특히 조루증 및 남성 임포텐스 및 고환 온도 조절 실조(예컨대, 폐경과 관련된 홍조).
본원에 제공된 화합물은 적어도 부분적으로 특정 신경 화학 물질을 위한 운반체 단백질에 대하여 다른 신경 화합 물질을 위한 운반체 단백질보다 큰 친화성을 갖고 선택적으로 결합하는 능력으로 인하여 이들 질환 및 다른 질환의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 치료 유효량의 세로토닌 1A 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 더 포함한다. 적당한 세로토닌 1A 수용체 길항제는 WAY 100135 및 스피페론을 포함한다. WAY 100135 (N-(t-부틸)-3-[a-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-페닐프로판아미드)는 본원에 그 전체가 참고 문헌으로 포함되어 있는 Abou-Gharbia 등의 미국 특허 4,988,814호에 세로토닌 1A 수용체에 대하여 친화성을 갖는 것으로 개시되어 있다. 또한, 본원에 그 전체가 참고 문헌으로 포함되어 있는 문헌[Cliffe et al., J Med Chem 36:1509-10(1993)]은 상기 화합물이 세로토닌 1A 길항제임을 나타낸다. 스피페론(8-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온)은 널리 공지된 화합물로서 본원에 그 전체가 참고 문헌으로 포함되어 있는 미국 특허 3,155,669호 및 3,155,670호에 개시된다. 세로토닌 1A 길항제로서 스피페론의 활성은 본원에 그 전체가 참고 문헌으로 포함되어 있는 문헌[Middlemiss et al., Neurosc and Biobehav Rev. 16:75-82(1992)]에 개시된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 치료 유효량의 선택적 뉴로키닌-1 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 더 포함한다. 본 발명에서 화학식 I(A-E)의 화합물과 병용될 수 있는 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 예컨대 본원에 그 전체가 참고 문헌으로 포함되어 있는 미국 특허 5,373,003호, 5,387,595호, 5,459,270호, 5,494,926호, 5,162,339호, 5,232,929호, 5,242,930호, 5,496,833호 및 5,637,699호; PCT 국제 특허 공보 WO 90/05525호, 90/05729호, 94/02461호, 94/02595호, 94/03429호, 94/03445호, 94/04494호, 94/04496호, 94/05625호, 94/07843호, 94/08997호, 94/10165호, 94/10167호, 94/10168호, 94/10170호, 94/11368호, 94/13639호, 94/13663호, 94/14767호, 94/15903호, 94/19320호, 94/19323호, 94/20500호, 91/09844호, 91/18899호, 92/01688호, 92/06079호, 92/12151호, 92/15585호, 92/17449호, 92/20661호, 92/20676호, 92/21677호, 92/22569호, 93/00330호, 93/00331호, 93/01159호, 93/01165호, 93/01169호, 93/01170호, 93/06099호, 93/09116호, 93/10073호, 93/14084호, 93/14113호, 93/18023호, 93/19064호, 93/21155호, 93/21181호, 93/23380호, 93/24465호, 94/00440호, 94/01402호, 94/26735호, 94/26740호, 94/29309호, 95/02595호, 95/04040호, 95/04042호, 95/06645호, 95/07886호, 95/07908호, 95/08549호, 95/11880호, 95/14017호, 95/15311호, 95/16679호, 95/17382호, 95/18124호, 95/18129호, 95/19344호, 95/20575호, 95/21819호, 95/22525호, 95/23798호, 95/26338호, 95/28418호, 95/30674호, 95/30687호, 95/33744호, 96/05181호, 96/05193호, 96/05203호, 96/06094호, 96/07649호, 96/10562호, 96/16939호, 96/18643호, 96/20197호, 96/21661호, 96/29304호, 96/29317호, 96/29326호, 96/29328호, 96/31214호, 96/32385호, 96/37489호, 97/01553호, 97/01554호, 97/03066호, 97/08144호, 97/14671호, 97/17362호, 97/18206호, 97/19084호, 97/19942호, 97/21702호 및 97/49710호; 및 영국 특허 출원 2 266 529호, 2 268 931호, 2 269 170호, 2 269 590호, 2 271 774호, 2 292 144호, 2 293 168호, 2 293 169호 및 2 302 689호; 유럽 특허 공보 EP 0 360 390호, 0 517 589호, 0 520 555호, 0 522 808호, 0 528 495호, 0 532 456호, 0 533 280호, 0 536 817호, 0 545 478호, 0 558 156호, 0 577 394호, 0 585 913호, 0 590 152호, 0 599 538호, 0 610 793호, 0 634 402호, 0 686 629호, 0 693 489호, 0 694 535호, 0 699 655호, 0 394 989호, 0 428 434호, 0 429 366호, 0 430 771호, 0 436 334호, 0 443 132호, 0 482 539호, 0 498 069호, 0 499 313호, 0 512 901호, 0 512 902호, 0 514 273호, 0 514 274호, 0 514 275호, 0 514 276호, 0 515 681호, 0 699 674호, 0 707 006호, 0 708 101호, 0 709 375호, 0 709 376호, 0 714 891호, 0 723 959호, 0 733 632호 및 0 776 893호에 완전히 개시된다. 이러한 화합물의 제조는 상기 언급된 특허 및 공보에 완전히 개시된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 치료 유효량의 노르에피네프린 전구체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 더 포함한다. 적당한 노르에피네프린 전구체는 L-티로신 및 L-페닐알라닌을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 시냅스 노르에피네프린 흡수 억제가 필요한 환자에서 시냅스 노르에피네프린 흡수를 억제하는 방법이다. 상기 방법은 유효량의 화학식 I(A-E)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 시냅스 세로토닌 흡수 억제가 필요한 환자에서 시냅스 세로토닌 흡수를 억제하는 방법이다. 상기 방법은 유효량의 화학식 I(A-E)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 시냅스 도파민 흡수 억제가 필요한 환자에서 시냅스 도파민 흡수를 억제하는 방법이다. 상기 방법은 유효량의 화학식 I(A-E)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I(A-E)의 화합물의 (+)-입체이성체를 사용하는 본원에 개시된 치료 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I(A-E)의 화합물의 (-)-입체이성체를 사용하는 본원에 개시된 치료 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I(A-E)의 화합물 및 세로토닌 1A 수용체 길항제 화합물, 선택적 뉴로키닌-1 수용체 길항제 화합물 및 노르에피네프린 전구체 화합물로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 화합물을 포함하는 키트이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 언급된 실시양태에서 언급된 질환의 치료가 필요한 환자에서의 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이중 작용성 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수 억제제 둘다로서 작용하는 치료 유효 억제량의 화학식 I(A-E)의 화합물을 투여함으로써 시냅스 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수를 억제하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 언급된 실시양태에서 언급된 질환의 치료가 필요한 환자에서의 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이중 작용성 세로토닌 및 도파민 흡수 억제제 둘다로서 작용하는 치료 유효 억제량의 화학식 I(A-E)의 화합물을 투여함으로써 시냅스 세로토닌 및 도파민 흡수를 억제하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 언급된 실시양태에서 언급된 질환의 치료가 필요한 환자에서의 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이중 작용성 도파민 및 노르에피네프린 흡수 억제제 둘다로서 작용하는 치료 유효 억제량의 화학식 I(A-E)의 화합물을 투여함으로써 시냅스 도파민 및 노르에피네프린 흡수를 억제하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 언급된 실시양태에서 언급된 질환의 치료가 필요한 환자에서의 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 삼중 작용성 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수 억제제 둘다로서 작용하는 치료 유효 억제량의 화학식 I(A-E)의 화합물을 투여함으로써 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수를 억제하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 포유동물에서 세로토닌 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 세로토닌의 신경 전달을 증가시킬 필요가 있는 포유동물에게 약학적 유효량의 화학식 I(A-E)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 인간에서 도파민 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 도파민의 신경 전달을 증가시킬 필요가 있는 인간에게 약학적 유효량의 화학식 I(A-E)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 인간에서 노르에피네프린 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 노르에피네프린의 신경 전달을 증가시킬 필요가 있는 인간에게 약학적 유효량의 화학식 I(A-E)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 인간의 흡연 욕구를 억제하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이러한 억제가 필요한 인간에게 흡연 욕구를 완화하기에 유효한 용량의 화학식 I(A-E)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 인간의 음주 욕구를 억제하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이러한 억제가 필요한 인간에게 음주 욕구를 완화하기에 유효한 용량의 화학식 I(A-E)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
명확을 기하기 위하여 별도의 실시양태들로 개시된 본 발명의 특정 특징은 하나의 실시양태에서 함께 제공될 수도 있다고 이해된다. 반대로, 간결을 기하기 위하여 하나의 실시양태로 개시된 본 발명의 여러 특징은 별도로 또는 임의의 적당한 하위 조합으로 제공될 수도 있다.
본 발명 화합물, 예컨대, 출발 물질, 중간체 또는 생성물은 본원에 개시된 바와 같이 또는 공지된 방법(지금까지 사용된 방법 또는 문헌에 개시된 방법)의 적용 또는 적응에 의하여 제조된다.
본 발명에 따른 유용한 화합물은 공지된 방법, 즉 지금까지 사용된 방법 또는 예컨대 본원에 그 전체가 참고 문헌으로 포함되어 있는 문헌[Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers,(1989)]에 개시된 방법의 적용 또는 적응에 의하여 제조될 수 있다.
하나 이상의 질소 고리 원자를 갖는 기를 포함하는 화학식 I(A-E)의 화합물은 약 실온 내지 환류 온도, 바람직하게는 승온에서 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 과산, 예컨대 아세트산 또는 m-클로로퍼옥시벤조산 중 퍼아세트산과 반응시킴으로써 상기 기의 하나 이상의 질소 고리 원자가 N-옥시드로 산화된 해당 화합물로 전환될 수 있다.
이하 개시된 반응에서, 반응에서 예컨대 히드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기와 같은 반응성 작용기의 원치 않는 참가를 회피하기 위하여 최종 생성물에서 필요할 경우, 이들 작용기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 종래의 보호기는 표준 실시에 따라 사용될 수 있다; 예컨대, 본원에 그 전체가 참고 문헌으로 포함되어 있는 문헌[Green, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons(1991) 및 McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press(1973)] 참조.
이하 개시되는 반응식에서는, 화학식 I(A-E)의 테트라히드로벤즈아제핀의 합성이 개시된다.
본 발명의 화학식 I의 신규한 테트라히드로벤즈아제핀 흡수 억제제는 이하 요약된 반응식(반응식 1)에 의하여 제조될 수 있다.
Figure 112009076409548-PCT00003
화학식 III의 R1-치환된 N-벤질 아민은 상업적 공급원으로부터 구입할 수 있거나 또는 대안적으로 간단한 환원 아민화 프로토콜로부터 얻을 수 있다. 따라서, 카르보닐을 함유하는 화학식 II의 화합물은 실온 이하의 온도에서 저급 알킬 알콜계 용매(바람직하게는 메탄올 또는 에탄올) 중에서 H2N-R1으로 처리될 수 있다. 생성되는 이민은 가장 보편적으로는 알칼리 토금속 수소화붕소화물(바람직하게는 수소화붕소나트륨)로 환원시켜 화학식 III의 소정 아민 중간체를 제공할 수 있다. 화학식 III의 화합물을 피리딘과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기로 처리한 다음 화학식 IV의 아크릴산 유도체로 처리하여 화학식 V의 화합물을 얻는다. 폴리인산 또는 이튼 시약과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 강산으로 처리시 화학식 V의 산이 고리화되어 화학식 VI의 해당 5-벤즈아제피논을 얻을 수 있다. 대안적으로, 화학식 V의 산을 유기 합성 업계의 당업자에게 친숙한 방법을 사용하여 해당 염화아실로 전환시킬 수 있다. 염화암모늄과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 루이스산으로 처리시, 염화아실은 고리화되어 화학식 VI의 5-벤즈아제피논이 얻어진다. 화학식 VI의 5-벤즈아제피논은 저급 알킬 알콜 용매 중에서 수소화붕소나트륨과 같은, 그러나 이에 한정되지 안흔 환원제와 반응시 2차 알콜 중간체 VII로 환원될 수 있다. 화학식 VII의 화합물은 유기 합성 당업자에게 친숙한 미츠노부 반응 조건 하에 페놀(X-OH)로 처리하여 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 일반적인 미츠노부 반응 조건은 THF 중 (n-Bu)3P 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리 딘("ADDP")이다. 대안적으로, 화학식 VII의 화합물은 THF와 같은 용매 중 수소화나트륨 또는 알칼리 금속 염기성 조건 하에 X-Y(Y = Cl, Br, I)로 처리하여 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화학식(I; R4 = 아릴, 헤테로아릴)의 화합물은 화학식(I; R4 = OCH3, Cl, Br, I)의 해당 8-메톡시, 8-Cl, 8-Br 또는 8-I-테트라히드로벤즈아제핀으로부터 제조할 수 있다. 8-메톡시 테트라히드로벤즈아제핀(I; R4 = OCH3)은 브롬화수소산 또는 삼브롬화붕소와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 강산 또는 루이스산으로 처리시 화학식(I; R4 = OH)의 해당 페놀로 전환될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I(R4 = OH)의 페놀은 알킬 티올, 바람직하게는 에탄 티올의 나트륨염으로 처리시 화학식 I(R4 = OCH3)의 해당 8-메톡시 테트라히드로벤즈아제핀으로부터 얻을 수 있다. 화학식(I; R4 = OH)의 페놀 중간체는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기의 존재하에 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 트리플레이팅제로 처리시 화학식 (I; R4 = OSO2CF3)의 해당 트리플레이트로 전환될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 디클로로메탄과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 불활성 용매 중에서 실시한다. 화학식(I; R4 = Cl, Br, I, OSO2CF3)의 화합물을 불활성 용매 중에서 염기를 사용하거나 사용하지 않고 금속 촉매의 존재 하에 화학식 R4-Z[여기서, Z는 B(OH)2 또는 B(ORa)(ORb)(여기서, Ra 및 Rb는 저급 알킬, 즉, C1-C6에 해당하거나 또는 Ra 및 Rb는 함께 저급 알킬렌, 즉, C2-C12)이고, R4는 해당 아릴 또는 헤테로아릴 기임]의 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 에스테르로 처리하여 화학식(I; R4 = 아릴, 헤테로아릴)의 벤즈아제핀을 얻는다. 금속 촉매는 Cu, Pd 또는 Ni의 염 또는 포스핀 착물(즉, Cu(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, NiCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 염기는 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 토금속 중탄산염, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수화물, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 토금속 수화물, 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드), 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드[바람직하게는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드], 트리알킬 아민(바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하게는 피리딘)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 불활성 용매는 아세토니트릴, 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 환식 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게 는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬 설폭시드(바람직하게는 디메틸설폭시드), 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔) 또는 할로알칸(바람직하게는 염화메틸렌)을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 온도는 실온응로부터 사용되는 용매의 비점까지의 범위이다. 반응은 종래의 유리 용기 내에서 또는 다수의 시판되는 평행 합성 유닛 중 하나에서 실시할 수 있다. 상업적으로 이용할 수 없는 보론산 또는 보론산 에스테르는 본원에 그 전체가 참고 문헌으로 포함되어 있는 문헌[Gao 등의 tetrahedron, 50:979-988(1994)]에 개시된 바와 같은 해당 임의로 치환된 아릴 할로겐화물로부터 얻을 수 있다.
본원에 그 전체가 참고로 포함되어 있는 문헌[Baudoin et al., J. Org. Chem. 67:1199-1207(2002)]에 개시된 바와 같이 별도의 단계로 또는 연속적으로 화학식(I; R4 = Cl, Br, I, OSO2CF3)의 화합물을 보론산 또는 보로네이트 에스테르로 전환한 다음 소정의 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물로 처리할 수 있음을 당업자라면 이해할 것이다.
본 발명의 화학식(I; R4 = -NR10R11, -NR12C(O)R13)의 화합물은 불활성 용매 중에서 염기를 사용하거나 사용하지 않고 금속 촉매의 존재 하에 적절한 아민, 아미드 또는 락탐과의 반응시 화학식(I; R4 = Cl, Br, I, OSO2CF3)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 금속 촉매는 Cu, Pd 또는 Ni의 염 또는 착물(예컨대, CuI, Cu(OAc)2, PdCl2(dppf), NiCl(OAc)2, Ni(COD)2)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 염기는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수화물, 알칼리 금속 알콕시드(바람직하게는, 나트륨 t-부톡시드) 및 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하게는, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. L-프롤린 또는 디메틸에틸렌디아민과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 지지 리간드가 종종 사용된다. 불활성 용매는 환식 에테르(바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는, 디메틸포름아미드), 디알킬설폭시드(바람직하게는, 디메틸설폭시드) 또는 방향족 탄화수소(바람직하게는, 벤젠 또는 톨루엔)을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 온도는 실온으로부터 사용되는 용매의 비점까지의 범위일 수 있다. 반응은 종래의 유리 용기 또는 밀봉된 반응 용기 중에서 실시될 수 있다.
당업자라면 유기 합성 당업자에게 친숙한 방법에 의하여 화학식(VII; R4 = Cl, Br, I)의 2차 알콜을 비제한적으로 t-부틸디메틸실릴 에테르와 같은 실릴 에테르로 보호할 수 있음을 이해할 것이다. 이후 상기 언급한 방법에 의하여 화학식(VII; R4 = Cl, Br, I)의 실릴 에테르 유도체를 화학식(VII; R4 = 아릴, 헤테로아릴, -NR10R11, -NR12C(O)R13)의 실릴 에테르 유도체로 전환시킬 수 있다. 실릴기를 테트라부틸 암모늄 플루오르화물로 처리하여 제거하여 화학식(VII)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식(VII)의 화합물은 상기 언급된 방법에 의하여 화학식(I)의 화합물 로 전환될 수 있다.
화학식 I(A-E)의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 키랄 염으로 재결정화에 의하여 에난시오머적으로 순수한 (R) 및 (S) 형태로 얻어지거나 또는 대안적으로 시판되는 키랄 카럼을 사용하여 키랄 HPLC를 통하여 분리될 수 있다. 화학식 VII의 화합물 또는 화학식 VII의 화합물의 tert-부틸디메틸실릴 에테르와 같은 에테르 유도체도 또한 당업자에게 널리 공지된 키랄 염으로 재결정화에 의하여 에난시오머적으로 순수한 (R) 및 (S) 형태로 얻어지거나 또는 대안적으로 시판되는 키랄 카럼을 사용하여 키랄 HPLC를 통하여 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있음을 이해할 것이다. 이들 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 배열일 수 있으며 이러한 화합물은 편광계에서 편광면을 회전시킬 수 있다. 상기 편광면이 시계 반대 방향으로 회전하는 화합물에 의하여 야기되는 경우, 이 화합물은 화합물의 (-) 입체이성체라 한다. 상기 편광면이 시계 방향으로 회전하는 화합물에 의하여 야기되는 경우, 이 화합물은 화합물의 (+) 입체이성체라 한다. 본 발명에 따른 유용한 특정 화합물은 또한 기하이성체도 가질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 상기 화학식 I(A-E)의 화합물의 각 기하이성체 및 입체이성체 및 라세미 혼합물을 포함한 이들의 혼합물을 포함한다고 이해될 수 있다. 이러한 이성체는 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 기술 및 재결정 기술을 적용 또는 적응시켜 혼합물로부터 분리될 수 있거나 또는 중간체의 적절한 이성체로부터 따로따로 제조된다.
본 발명의 방사선 표지된 화합물은 예컨대 하나 이상의 방사성 동위원소를 내포하는 출발 물질을 사용함으로써 당업자에게 널리 공지된 다수의 수단으로 합성된다. 카본-14, 트리튬, 요오드-121 또는 또다른 방사성 동위원소와 같은 안정한 방사성 동위원소가 합성적으로 도입된 본 발명 화합물이 노르에피네프린, 도파민 또는 세로토닌 운반체 및 이들의 흡수 메카니즘이 관련될 수 있는 질환에 의한 영향을 받은 뇌 또는 중추 신경계의 영역을 확인하기 위한 유용한 진단제이다.
본 발명은 특히 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 비롯한, 본원에 개시된 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 신규한 병용 치료를 실시하는 데 함께 효과적으로 사용될 수 있는 (담체를 포함하거나 포함하지 않는) 복수의 활성 성분을 갖는 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명에 따라 사용될 수 있는 복수의 활성 성분을 포함하므로 그 자체로 유리한 병용 요법에 사용하기에 효과적인 신규한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 질환의 치료에 유용한 2 이상의 활성 성분을 통합한 키트 또는 단일 포장을 제공한다. 키트는 화학식 I(A-E)의 화합물 및 세로토닌 1A 수용체 길항제, 선택적 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 노르에피네프린 전구체에서 선택되는 (단독의 또는 희석제 또는 담체와 조합된) 추가의 활성 성분)을 (단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여) 제공할 수 있다.
실제로, 본 발명 화합물은 일반적으로 비경구 투여, 정맥내 투여, 피하 투 여, 근내 투여, 결장 투여, 경비 투여, 복강내 투여, 직장 투여 또는 경구 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 생성물은 가장 적당한 경로에 의하여 투여될 수 있는 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 또한 인간 또는 수의 의약에 사용하기 적당한 본 발명에 따른 1 이상의 생성물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제 또는 부형제를 사용하여 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다. 보조제는 특히 희석제, 무균 수성 매질 및 각종 비독성 유기 용매를 포함한다. 조성물은 정제, 필, 과립, 산제, 수용액 또는 현탁액, 주입 가능한 용액, 엘릭시르 또는 시럽의 형태로 존재할 수 있고, 약학적으로 허용 가능한 제제를 얻기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 또는 안정화제를 포함하는 군에서 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다.
비히클의 선택 및 비히클 중의 활성 물질의 함량은 일반적으로 생성물의 용해도 및 화학적 특성, 구체적인 투여 방식 및 약학적 실시에서 관찰되는 조건에 따라 결정된다. 예컨대, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산마그네슘 및 탈크와 같은 윤활제와 배합된, 락토즈, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘과 같은 부형제 및 전분, 알긴산 및 착물 규산염과 같은 붕해제를 정제 제조에 사용될 수 있다. 캡슐을 제조하기 위하여, 락토즈 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 유리하다. 수성 현탁액을 사용하는 경우 유화제 또는 현탁을 용이하게 하는 제제를 함유할 수 있다. 수크로즈, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름 또는 이들의 혼합물과 같은 희석제도 사용될 수 있다.
비경구 투여를 위하여, 식물유, 예컨대 참깨유, 땅콩유 또는 올리브유 중 에멀션, 현탁액 또는 용액 또는 물 및 프로필렌 글리콜과 같은 수성-유기 용액, 올레산에킬과 같은 주입 가능한 유기 에스테르, 및 약학적으로 허용 가능한 염의 무균 수용액이 사용된다. 본 발명에 따른 생성물의 염 용액은 근내 주입 또는 피하 주입에 의항 투여에 특히 유용하다. 또한 순수한 증류수 중의 염 용액을 포함하는 수용액을 정맥내 투여에 사용할 수 있으나, 충분한 양의 글루코스 또는 염화나트륨으로 적절히 완충되고 등장성이 되도록 pH는 적당히 조절되어야 하고 가열, 조사 또는 마이크로 여과에 의하여 살균되어야 한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 적당한 조성물은 종래의 수단으로 제조할 수 있다. 예컨대, 본 발명 화합물은 적당한 담체 중에 용해 또는 현탁되어 네뷸라이저 또는 현탁액 또는 용액 에어로졸로 사용되거나 또는 적당한 고체 담체 상에 흡수 또는 흡착되어 건조 분말 흡인기에서 사용될 수 있다.
직장 투여를 위한 고체 조성물은 1 이상의 화학식 I(A-E)의 화합물을 함유하고 공지된 방법에 따라 제조되는 좌약을 포함한다.
본 발명 조성물 중의 활성 성분의 퍼센트는 달라질 수 있으며, 적당한 투약이 달성되는 비율을 구성하여야 한다. 명백히, 일부 단위 제형은 거의 동시에 투여될 수 있다. 사용되는 용량은 임상의가 결정하며, 소정 치료 효과, 투여 경로 및 치료 지속 시간 및 환자의 상태에 따라 달라진다. 성인에서, 용량은 흡인의 경우 일반적으로 매일 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 mg이고, 경구 투여의 경우 매일 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람 직하게는 0.1 내지 70 mg, 더 특별히 0.5 내지 10 mg이며, 정맥내 투여의 경우 매일 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 50 mg, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg이다. 특히 각 경우, 용량은 연령, 체중, 전반적인 건강 상태 및 의약 생성물의 효능에 영향을 줄 수 있는 다른 특성과 같은 치료 환자의 뚜렷한 요인에 따라 결정될 것이다.
본 발명에 따른 생성물은 소정 치료 효과를 얻기 위하여 필요한 빈도로 투여될 수 있다. 일부 환자는 더 많은 용량 또는 더 적은 용량에 빠르게 반응할 수 있고 훨씬 더 적은 유지 용량이 적당할 수 있다. 다른 환자에서는, 각 환자의 생리학적 조건에 따라 매일 1∼4 용량의 속도로 장기 치료를 받는 것이 필요할 수 있다. 일반적으로, 활성 생성물은 매일 1∼4회 경구 투여될 수 있다. 물론, 다른 환자에 대하여는, 매일 1 또는 2 용량 이하로 처방하는 것이 필요할 것이다.
본 발명은 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수를 억제하므로 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 이용를 감소에 의하여 발생하거나 이것에 의존하는 질환의 치료에 유용하다고 사료되는 화합물을 제공한다. 화학식I(A-E)의 화합물은 임의의 개개 화합물에서 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수를 억제할지라도, 이러한 억제 효과는 동일하거나 또는 매우 상이한 농도 또는 용량에서 발현될 수 있다. 따라서, 화학식 I(A-E)의 일부 화합물은 시냅스 노르에피네프린 흡수는 실질적으로 억제할 수 있으나 시냅스 세로토닌 흡수 또는 도파민 흡수는 실질적으로 억제하지 않는 또는 그 반대의 용량에서 이러한 질환을 치료하는 데 유용하다. 또한, 화학식 I(A-E)의 일부 화합물은 시냅스 도파민 흡수는 실질적으로 억제할 수 있으나 시냅스 노르에피네프린 또는 세로토닌 흡수는 실질적으로 억제하지 않는 또는 그 반대의 용량에서 이러한 질환을 치료하는 데 유용하다. 그리고, 반대로, 화학식 I(A-E)의 일부 화합물은 시냅스 세로토닌 흡수는 실질적으로 억제할 수 있으나 시냅스 노르에피네프린 또는 도파민 흡수는 실질적으로 억제하지 않는 도는 그 반대의 용량에서 이러한 질환을 치료하는 데 유용하다. 화학식 I(A-E)의 다른 화합물은 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수를 실질적으로 억제하는 용량에서 이러한 질환을 치료하는 데 유용하다.
본 발명은 유사한 농도 또는 심지어 동일한 농도에서 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수에 대하여 억제 효과가 발생하면서 도파민 흡수 억제 효과는 매우 상이한 농도 또는 용량에서 발생하는 화합물을 제공한다. 따라서, 일부 화학식 I(A-E)의 화합물은 시냅스 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수는 실질적으로 억제될 수 있으나 시냅스 도파민 흡수는 실질적으로 억제되지 않는 또는 그 반대의 용량에서 이러한 질환을 치료하는 데 유용하다.
본 발명은 유사한 농도 또는 심지어 동일한 농도에서 세로토닌 및 도파민 흡수 억제 효과가 발생하면서 노르에피네프린 흡수 억제 효과는 매우 상이한 농도 또는 용량에서 발생하는 화합물을 제공한다. 따라서, 일부 화학식 I(A-E)의 화합물은 시냅스 세로토닌 및 도파민 흡수는 실질적으로 억제될 수 있으나 시냅스 노르에피네프린 흡수는 실질적으로 억제되지 않는 또는 그 반대의 용량에서 이러한 질환을 치료하는 데 유용하다.
본 발명은 유사한 농도 또는 심지어 동일한 농도에서 노르에피네프린 및 도파민 흡수 억제 효과가 발생하면서 도파민 흡수 억제 효과는 매우 상이한 농도 또 는 용량에서 발생하는 화합물을 제공한다. 따라서, 일부 화학식 I(A-E)의 화합물은 시냅스 노르에피네프린 및 도파민 흡수는 실질적으로 억제될 수 있으나 시냅스 세로토닌 흡수는 실질적으로 억제되지 않는 또는 그 반대의 용량에서 이러한 질환을 치료하는 데 유용하다.
본 발명은 유사한 농도 또는 심지어 동일한 농도에서 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수 억제 효과가 발생하는 화합물을 제공한다. 따라서, 일부 화학식 I(A-E)의 화합물은 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수가 실질적으로 억제될 수 있는 용량에서 이러한 질환을 치료하는 데 유용하다.
테스트 화합물이 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수를 억제하는 농도 또는 용량은 당업자에게 널리 공지되어 친숙한 표준 분석 및 기술을 이용하여 용이하게 결정된다. 예컨대, 래트에서 특정 용량에서의 억제 정도는 본원에 그 전체가 참고 문헌으로 포함되어 있는 문헌[Dudley의 J Pharmacol Exp Ther 217:834-840(1981)]의 방법으로 결정될 수 있다.
치료 유효 억제 용량은 시냅스 노르에피네프린 흡수, 시냅스 도파민 흡수 또는 시냅스 세로토닌 흡수를 실질적으로 억제하거나 또는 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수 중 2 이상의 시냅스 흡수를 억제 하는 데 효과적인 용량이다. 치료 유효 억제 용량은 상기 개시한 테스트 시스템에서 얻어지는 유사한 결과 및 종래의 범위 발견 기술을 이용하여 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명 화합물은 유사한 질환의 치료에 이용될 수 있는 다른 화합물에 비하여 특히 유리한 치료 지수를 제공한다. 이론에 의하여 한정되고자 하는 바는 아니 나, 이것은 적어도 부분적으로 1 또는 2의 신경 전달 물질에 대하여 높은 결합 친화도를 갖는, 예컨대 다른 신경 화학 물질, 예컨대 도파민 운반체 단백질("DAT") 및 세로토닌 운반체 단백질("SERT")에 대하여 노르에피네프린 운반체 단백질("NET")에 대한 선택성이 높은 일부 화합물로 인한 것이라고 사료되어진다.
본 발명의 다른 화합물은 예컨대 DAT 및 NET와 같은 다른 신경 화학 물질을 위한 운반체에 비하여 SERT에 대한 선택성을 보일 수 있다.
본 발명의 다른 화합물은 예컨대 SERT 및 NET와 같은 다른 신경 화학 물질을 위한 운반체에 비하여 DAT에 대한 선택성을 보일 수 있다.
본 발명의 다른 화합물은 예컨대 DAT와 같은 다른 신경 화학 물질을 위한 운반체에 비하여 SERT 및 NET에 대한 선택성을 보일 수 있다.
본 발명의 다른 화합물은 예컨대 NET와 같은 다른 신경 화학 물질을 위한 운반체에 비하여 SERT 및 DAT에 대한 선택성을 보일 수 있다.
본 발명의 다른 화합물은 예컨대 SERT와 같은 다른 신경 화학 물질을 위한 운반체에 비하여 NET 및 DAT에 대한 선택성을 보일 수 있다.
끝으로, 다른 화합물은 NET, DAT 및 SERT에 대하여 거의 동일한 친화성을 가진다.
결합 친화도는 비제한적으로 이하의 실시예 부분에 개시된 것을 포함하는 당업자에게 널리 공지된 다수의 수단에 의하여 입증된다. 요약하면, 예컨대, 운반체 단백질을 발현시키는 HEK293E 세포와 같은 세포에서 유래하는 단백질 함유 추출물을 상기 단백질에 대한 방사선 표지된 리간드와 함께 항온처리한다. 상기 단백질에 대한 방사선 리간드의 결합은 예컨대 본 발명 화합물과 같은 다른 단백질 리간드의 존재 하에 가역적이며; 상기 가역성은 이하에 개시되는 바와 같이 단백질에 대한 화합물의 결합 친화도를 측정하는 수단을 제공한다(Ki 또는 IC50). 화합물에 대한 Ki 또는 IC50 값이 더 높으면 더 낮은 Ki 또는 IC50을 갖는 화합물에 대해서보다 상기 화합물의 단백질에 대한 결합 친화성이 더 낮음을 나타내며, 역으로 Ki 또는 IC50 값이 더 낮으면 결합 친화성이 더 큼을 나타낸다.
따라서, 단백질에 대한 화합물의 선택성 차이는 화합물이 더 선택적인 단백질에 대하여 더 낮은 Ki 또는 IC50 및 화합물이 덜 선택적인 단백질에 대하여 더 높은 Ki 또는 IC50으로 표시된다. 따라서, 단백질 B에 비하여 단백질 A에 대한 화합물의 Ki 또는 IC50 값에서의 비율이 더 높으면, 단백질 A에 비하여 단백질 B에 대한 화합물의 선택성이 더 크다(화합물에 대하여 단백질 A의 Ki 또는 IC50이 더 높고 단백질 B의 Ki 또는 IC50은 더 낮음). 본원에 제공된 화합물은 실험적으로 측정된 Ki 또는 IC50 값의 비에 의하여 반영되는 바와 같이 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 운반체에 대하여 광범위한 선택성 프로필을 가진다.
본 발명의 선택된 화합물("단일 작용성 운반체 재흡수 억제제")은 각 생원성 아민 운반체인 NET, DAT 또는 SERT에 대한 강한 결합 친화성을 가진다. 예컨대, 본 발명의 선택된 화합물은 효능(NET Ki 또는 IC50 < 100 nM) 및 NET(DAT/NET 및 SERT/NET의 Ki 또는 IC50 비는 10:1 초과)에 대한 선택적 결합 친화성을 가진다. 본 발명의 다른 선택된 화합물은 효능(SERT Ki 또는 IC50 < 100 nM) 및 SERT(여기서, NET/SERT 및 DAT/SERT의 Ki 또는 IC50 비는 10:1 초과)에 대한 선택적 결합 친화성을 가진다. 본 발명의 다른 선택된 화합물은 효능(DAT Ki 또는 IC50 < 100 nM) 및 DAT(여기서, NET/DAT 및 SERT/DAT의 Ki 또는 IC50 비는 10:1 초과)에 대한 선택적 결합 친화성을 가진다.
본 발명의 선택된 화합물("이중 작용성 운반체 재흡수 억제제")은 생원성 아민 운반체, NET, DAT 또는 SERT 중 둘에 대하여 강한 결합 친화성을 가진다. 예컨대, 본 발명의 다른 선택된 화합물은 효능(NET & SERT Ki 또는 IC50 값 < 100 nM) 및 NET 및 SERT(여기서, DAT/NET 및 DAT/SERT의 Ki 비는 10:1을 초과하는 반면 SERT/NET 또는 NET/SERT의 Ki 또는 IC50 비는 10:1 미만)에 대한 선택적 결합 친화성을 가진다. 본 발명의 다른 선택된 화합물은 효능(NET & DAT Ki 또는 IC50 값 < 100 nM) 및 NET 및 DAT(여기서, SERT/NET 및 SERT/DAT의 Ki 비는 10:1을 초과하는 반면 DAT/NET 또는 NET/DAT의 Ki 또는 IC50 비는 10:1 미만)에 대한 선택적 결합 친화성을 가진다. 본 발명의 다른 선택된 화합물은 효능(DAT & SERT Ki 또는 IC50 값 < 100 nM) 및 DAT 및 SERT(여기서, NET/DAT 및 SERT/DAT의 Ki 또는 IC50 비는 10:1 을 초과하는 반면 SERT/NET 또는 NET/SERT의 Ki 또는 IC50 비는 10:1 미만)에 대한 선택적 결합 친화성을 가진다.
본 발명의 선택된 화합물("삼중 작용성 운반체 재흡수 억제제")은 세 모든 생원성 아민 운반체인 NET, DAT 및 SERT에 대하여 동시에 강한 결합 친화성을 가진다. 예컨대, 본 발명의 선택된 화합물은 효능(NET, DAT 및 SERT Ki 또는 IC50 값 < 100 nM)을 가지며, 여기서 NET/DAT, NET/SERT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET 및 SERT/DAT의 Ki 또는 IC50 비는 모두 10:1 미만이다.
본 발명의 선택된 화합물은 1, 2 또는 3의 생원성 아민 운반체인 NET, DAT 및 SERT에 대하여 강한 결합 친화성(Ki 또는 IC50 값 < 100 nM)을 가지며, 여기서 임의의 NET/SERT, NET/DAT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET 및 SERT/DAT에 대한 Ki 또는 IC50 비는 상기 정의된 "단일 작용성, 이중 작용성 또는 삼중 작용성 운반체 재흡수 억제제"에 대하여 정의된 범위 밖이다.
본 발명의 선택된 화합물은 1, 2 또는 3의 생원성 아민 운반체인 NET, DAT 및 SERT에 대하여 덜 강한 결합 친화성(Ki 또는 IC50 값 100 nM 내지 1000 nM)을 가지며, 여기서 임의의 NET/SERT, NET/DAT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET 및 SERT/DAT에 대한 Ki 또는 IC50 비는 상기 정의된 "단일 작용성, 이중 작용성 또는 삼중 작용성 운반체 재흡수 억제제"에 대하여 정의된 범위 내이다.
끝으로, 본 발명의 선택된 화합물은 1, 2 또는 3의 생원성 아민 운반체인 NET, DAT 및 SERT에 대하여 덜 강한 결합 친화성(Ki 또는 IC50 값 100 nM 내지 1000 nM)을 가지며, 여기서 임의의 NET/SERT, NET/DAT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET 및 SERT/DAT에 대한 Ki 또는 IC50 비는 상기 정의된 "단일 작용성, 이중 작용성 또는 삼중 작용성 운반체 재흡수 억제제"에 대하여 정의된 범위 밖이다.
이하의 실시예는 본 발명의 실시양태를 예시하기 위하여 제공되나 어떤 방식으로든 그 범위를 한정하려는 의도는 아니다.
실시예 1 - (+)-2-메틸-5-(나프탈렌-2-일옥시)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
단계 A: 0℃에서 메탄올(500 mL) 중 3-브로모벤즈알데히드(75.5 g, 408 mmol)의 용액에 메틸아민(수중 40%, 38 g, 490 mmol) 및 요오드(1 g, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨(23.2 g, 614 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 흡수시켰다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 벤질아민(80 g, 미정제)을 담황색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.48(s, 1H), 7.38(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19(t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.72(s, 1H), 2.46(s, 3H); ESI MS m/z 200 [M+H]+.
단계 B: 상기 단계 A에서 얻은 벤질아민(26.4 g, 131 mmol), 아크릴산(9.5 g, 131 mmol) 및 피리딘(150 mL)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공 건조시켜 산(37.6 g, 미정제)을 담황색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.75-7.68(m, 2H), 7.48-7.43(m, 2H), 3.67(s, 2H), 2.84(t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.56(t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.34(s, 3H); ESI MS m/z 272 [M+H]+.
단계 C: 상기 단계 B에서 얻은 산(80 g, 미정제) 및 트리플산(350 g, 2333 mmol)의 혼합물을 120℃에서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 0℃에서 물(1000 mL)로 서서히 희석하였다. 수성 혼합물을 NaOH를 사용하여 pH = 9로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 케톤(38 g, 미정제)을 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.52-7.51(m, 1H), 7.38-7.37(m, 1H), 7.31-7.28(m, 1H), 3.89(s, 2H), 2.84(m, 4H), 2.43(s, 9H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 D: 메탄올(20 mL) 중 케톤(1.9 g, 7.3 mmol)의 용액에 NaBH4(418 mg, 11.0 mmol)를 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄/물로 흡수시켰다. 유기층을 분리하여 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 알콜(2.1 g, 미정 제)을 짙은색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.60-7.42(m, 1H), 7.37-7.33(m, 1H), 7.26-7.23(m, 1H), 4.86-4.82(m, 1H), 3.90-3.84(m, 1H), 3.72-3.67(m, 1H), 3.22-3.18(m, 1H), 2.90-2.82(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.14-2.07(m, 1H), 1.95-1.91(m, 1H); ESI MS m/z 256 [M+H]+.
단계 E: 상기 단계 D에서 얻은 알콜(15.2 g, 미정제), t-부틸디메틸실릴 클로라이드(10 g, 66 mmol), 이미다졸(11.1 g, 166 mmol) 및 DMF(100 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액, 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄)로 정제하여 TBS 에테르(12 g, 59%)를 갈색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.33(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.24(d, J= 7.9 Hz, IH ), 4.82(t, J= 4.9 Hz, 1H), 3.64-3.61(m, 1H), 3.27-3.18(m 1H), 2.36(s, 3H), 1.95-1.85(m, 2H), 1.80-1.63(m, 2H), 0.91(s, 9H), 0.097-0.085(m, 6H); ESI MS m/z 370 [M+H]+.
단계 F: DMSO(120 mL) 중 단계 E로부터의 브롬화물(12 g, 미정제)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(8.7 g, 34.1 mmol) 및 아세트산칼륨(9.5 g, 97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 상기 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(1.9 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 물, 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 소정 보로네이트 에스테르(19 g, 미정제)를 진한 흑색 액체로서 얻었다: ESI MS m/z 418 [M+H]+.
단계 G: 상기 단계 F에서 얻은 보로네이트 에스테르(19 g, 미정제), 3-클로로-피리다진(4.8 g, 42 mmol) 및 탄산세슘(21 g, 63 mmol)을 DMF(120 mL) 및 물(30 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(240 mg, 0.33 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 물, 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄)로 정제하여 5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(4.7 g, 2 단계에서 40%)을 오일로서 얻었다. 이 오일을 Chiralcel OD 칼럼(용리제: 80 Hep: 20 IPA:0.1 DEA)을 사용하여 분해하여 (+)-에난시오머(2.3 g, 98%, ([a]25 D, +26.9°(C, 0.29 메탄올)) 및 (-)-에난시오머(2.3 g, 98%, [a]25 D, -23.2°(C, 0.28 메탄올))를 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.15(d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.91-7.84(m, 3H), 7.54-7.50(m, 2H), 4.96(t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.26-4.05(m, 1H), 3.85-3.73(m, 1H), 3.30-3.21(m, 1H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.32(s, 3H) 1.95-1.85(m, 2H), 0.91(s, 9H), 0.097-0.085(m, 6H); ESI MS m/z 370 [M+H]+.
단계 H: THF 중 상기 단계 G에서 얻은 (-)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(2.14 g, 5.8 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1.0 M, 10 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(97:2.7:0.3 내지 93:6.3:0.7 아세트산에틸/메탄올/농축 수산화암모늄)로 정제하여 (-)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올(1.34 g, 90%)을 백색 고체([a]25 D, -28.6°,(C, 0.18 메탄올))로서 얻었다: ESI MS m/z 256 [M+H]+.
단계 I: 메탄올(1 mL) 중 상기 단계 H에서 얻은 (-)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3 ,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올(17.8 mg, 0.070 mmol)의 용액에 L-타르타르산(11 mg, 0.073 mmol)을 첨가한 다음 물(5 mL)을 서서히 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결건조하여 (-)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올, 타르트레이트 염(28 mg, 97%, AUC HPLC >99%)을 회백색 고체로서 얻었다: 융점 102∼104℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.18(d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.21(d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 8.13(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.82(dd, J= 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.69-7.65(m, 1H), 5.09-5.07(m, 1H), 4.88-4.81(m, 1H), 4.45-4.41(m, 1H), 3.50-3.44(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.24-2.22(m, 1H); ESI MS m/z 256 [M+H].
단계 J: THF(5 mL) 중 상기 단계 H에서 얻은 (-)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올(80 mg, 0.31)의 용액에 나프탈렌-2-올(67 mg, 0.47 mmol), 트리부틸포스핀(95 mg, 0.47 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(118 mg, 0.47 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물, 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(98:2 내지 95:5 아세트산에틸/메탄올)로 정제한 다음 HPLC로 정제하여 (+)-5-(나프탈렌-2-일옥시)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(60 mg, 48%)을 검과 같은 고체로 얻었다.
단계 K: 메탄올(1 mL) 중 상기 단계 J에서 얻은 생성물(45 mg, 0.12 mmol)의 용액에 Z-타르타르산(17 mg, 0.12 mmol)을 첨가한 다음 물(5 mL)을 서서히 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 (+)-5-(나프탈렌-2-일옥시)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(58 mg, 94%, AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다: 융점 122∼124℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.18(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.19(d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.09(d, J= 8.0Hz, 1H), 7.81-7.76(m, 4H), 7.70(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40(t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.34-7.31(m, 2H), 5.94(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.88-4.81(m, 1H), 4.60-4.56(m, 1H), 4.40(s, 2H), 3.98-3.90(m, 1H), 3.70-3.60(m, 1H), 2.92(s, 3H), 2.54-2.48(m, 2H); ESI MS m/z 382 [M+H].
실시예 2 - (+)-5-(4-클로로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
이 화합물은 실시예 1의 단계 J 및 K의 절차에 따라 실시예 1의 단계 H로부터 얻은 (-)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 및 4-클로로페놀로부터 제조하였다. (+)-5-(4-클로로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC >99%)은 백색 고체이다: 융점 106∼108℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.18(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20-8.17(m, 2H), 8.07(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80(dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 7.66(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.25(d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.05(d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.73(d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.92-4.84(m, 1H), 4.52-4.46(m, 1H), 4.42(s, 3H), 3.90-3.80(m, 1H), 3.56-3.50(m, 1H), 2.86(s, 3H), 2.46-2.37(m, 2H); ESI MS m/z 366 [M+H].
실시예 3 - (+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-5-(p-톨릴옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
이 화합물은 실시예 1의 단계 J 및 K의 절차에 따라 실시예 1의 단계 H로부터 얻은 (-)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5- 올 및 p-크레졸을 제조하였다. (+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-5-(p-톨릴옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC >99%)은 백색 고체이다: 융점 104∼106℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.18(d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.20-8.18(m, 2H), 8.08(d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.80(dd, J= 8.7, 3.8 Hz, 1H), 7.66(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.06(d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.93(d, J= 9.0 Hz, 2H), 5.69(d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.96-4.88(m, 1H), 4.55-4.52(m, 1H), 4.43(s, 3H), 3.98-3.93(m, 1H), 3.60-3.58(m, 1H), 2.93(s, 3H), 2.54-2.35(m, 2H); ESI MS m/z 346 [M+H].
실시예 4 - (+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
이 화합물은 실시예 1의 단계 J 및 K의 절차에 따라 실시예 1의 단계 H로부터 얻은 (-)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 및 A-(트리플루오로메톡시)페놀로부터 제조하였다. (+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC 98.4%)은 백색 고체이다: 융점 104∼106℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.18(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20-8.18(m, 2H), 8.08(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81(dd, J= 8.7, 3.8 Hz, 1H), 7.68(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19(d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.14(d, J= 9.0 Hz, 2H), 5.76(d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.92-4.84(m, 1H), 4.50-4.47(m, 1H), 4.42(s, 3H), 3.90-3.80(m, 1H), 3.58-3.52(m, 1H), 2.87(s, 3H), 2.54-2.38(m, 2H); ESI MS m/z 416 [M+H].
실시예 5 - (+)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
이 화합물은 실시예 1의 단계 J 및 K의 절차에 따라 실시예 1의 단계 H로부터 얻은 (-)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 및 3,5-디플루오로페놀로부터 제조하였다. (+)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC >99%)은 백색 고체이다: 융점 94∼96℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.18(d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.22-8.20(m, 2H), 8.12(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81(dd, J= 8.7, 3.8 Hz, 1H), 7.70(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.75(m, 2H), 6.58-6.53(m, 1H), 5.82(d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.88-4.81(m, 1H), 4.58-4.53(m, 1H), 4.43(s, 3H), 3.92-3.82(m, 1H), 3.65-3.58(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.58-2.40(m, 2H); ESI MS m/z 368 [M+H].
실시예 6 - (+)-4-(2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일옥시)벤조니트릴, 타르트레이트 염의 제조
이 화합물은 실시예 1의 단계 J 및 K의 절차에 따라 실시예 1의 단계 H로부터 얻은 (-)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 및 A-히드록시벤조니트릴로부터 제조하였다. (+)-4-(2-메틸-8-(피리다진-3-일)- 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일옥시)벤조니트릴, 타르트레이트 염(AUC HPLC >99%)은 백색 고체이다: 융점 94∼96℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.18(d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.21-8.19(m, 2H), 8.11(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.65(m, 3H), 7.24(d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.92(d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.88-4.81(m, 1H), 4.56-4.52(m, 1H), 4.43(s, 3H), 3.90-3.80(m, 1H), 3.65-3.58(m, 1H), 2.88(s, 3H), 2.66-2.40(m, 2H); ESI MS m/z 357 [M+H].
실시예 7 - (+)-5-(3,4-디클로로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
이 화합물은 실시예 1의 단계 J 및 K의 절차에 따라 실시예 1의 단계 H로부터 얻은 (-)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 및 3,4-디클로로페놀로부터 제조하였다. (+)-5-(3,4-디클로로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC 98.8%)은 백색 고체이다: 융점 102∼104℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.18(d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.21-8.19(m, 2H), 8.11(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.67(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.40(d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.29(d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.05(d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.79(d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.88-4.80(m, 1H), 4.53-4.45(m, 1H), 4.42(s, 3H), 3.90-3.80(m, 1H), 3.60-3.52(m, 1H), 2.88(s, 3H), 2.56-2.38(m, 2H); ESI MS m/z 400 [M+H].
실시예 8 - (+)-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
이 화합물은 실시예 1의 단계 J 및 K의 절차에 따라 실시예 1의 단계 H로부터 얻은 (-)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 및 3,4-디플루오로페놀로부터 제조하였다. (+)-5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC >99%) 백색 고체이다: 융점 100∼102℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.18(d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.21-8.19(m, 2H), 8.11(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83-7.80(m, 1H), 7.67(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.13(m, 1H), 7.09-7.05(m, 1H), 6.89-6.87(m, 1H), 5.73(d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.89-4.81(m, 1H), 4.60-4.50(m, 1H), 4.44(s, 3H), 3.96-3.88(m, 1H), 3.64-3.55(m, 1H), 2.92(s, 3H), 2.56-2.38(m, 2H); ESI MS m/z 368 [M+H].
실시예 9 - (+)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
이 화합물은 실시예 1의 단계 J 및 K의 절차에 따라 실시예 1의 단계 H로부터 얻은 (-)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 및 2,4-디플루오로페놀로부터 제조하였다. (+)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC >99%)은 백색 고체이다: 융점 98∼100℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.18(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.21-8.19(m, 2H), 8.05(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83-7.80(m, 1H), 7.56(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.17(m, 1H), 7.00-6.95(m, 1H), 6.86-6.83(m, 1H), 5.62(d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.96-4.92(m, 1H), 4.44-4.41(m, 3H), 4.44(s, 3H), 3.95-3.86(m, 1H), 3.53-3.50(m, 1H), 2.86(s, 3H), 2.56-2.52(m, 1H), 2.45-2.40(m, 1H); ESI MS m/z 368 [M+H].
실시예 10 - (-)-2-메틸-5-페녹시-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
단계 A: THF(30 mL) 중 실시예 1의 단계 G에서 얻은 (+)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(2.2 g, 5.8 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1.0 M, 10 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(97:2.7:0.3 내지 93:6.3:0.7 아세트산에틸/메탄올/농축 수산화암모늄)로 정제하여 2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올(1.01 g, 66%)을 백색 고체로서 얻었다[[a]25 D, +37.1°,(C, 0.21 메탄올)]: ESI MS m/z 256 [M+H]+.
단계 B: THF(5 mL) 중 단계 A에서 얻은 (+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올(65 mg, 0.25)의 용액에 페놀(73 mg, 0.77 mmol), 트리부틸포스핀(156 mg, 0.77 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(192 mg, 0.77 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물, 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(98:2 내지 95:5 아세트산에틸/메탄올)로 정제한 다음 HPLC로 정제하여 (-)-2-메틸-5-페녹시-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(52 mg, 62%)을 검과 같은 고체로 얻었다.
단계 C: 메탄올(1 mL) 중 상기 단계 B에서 얻은 아릴옥시벤즈아제핀(52 mg, 0.16 mmol)의 용액에 Z-타르타르산(23.5 mg, 0.16 mmol)을 첨가한 다음 물(5 mL)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결 건조하여 (-)-2-메틸-5-페녹시-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(70 mg, 93%, AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다: 융점 98∼100℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.17(d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.21-8.18(m, 2H), 8.08(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.79(m, 1H), 7.68(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.25(m, 2H), 7.06(d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.95(t, J= 7.4 Hz, 1H), 5.75(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92-4.84(m, 1H), 4.51-4.48(m, 1H), 4.41(s, 2H), 3.95-3.85(m, 1H), 3.57-3.55(m, 1H), 2.88(s, 3H), 2.46-2.38(m, 2H); ESI MS m/z 332 [M+H].
실시예 11 - (-)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-5-(피리딘-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
이 화합물은 실시예 10의 단계 B 및 C의 절차에 따라 실시예 10의 단계 A로부터 얻은 (+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 및 3-히드록시피리딘으로부터 제조하였다. 상기 염(AUC HPLC >99%)은 백색 고체이다: 융점 120∼123℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.18(d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.36-8.38(m, 1H), 8.21-8.19(m, 2H), 8.16(d, J= 4.7, 1H), 8.11(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.83-7.80(m, 1H), 7.70(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.38-7.35(m, 1H), 5.87(d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.92-4.84(m, 1H), 4.52-4.46(m, 1H), 4.42(s, 4H), 3.95-3.85(m, 1H), 3.60-3.59(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.55-2.42(m, 2H); ESI MS m/z 333 [M+H].
실시예 12 - (-)-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
이 화합물은 실시예 10의 단계 B 및 C의 절차에 따라 실시예 10의 단계 A로부터 얻은 (+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 및 2-플루오로페놀로부터 제조하였다. (-)-5-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC >98.4%)은 백색 고체이다: 융점 96∼98℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) 9.17(d, J= 6.3 Hz, 1H), 8.20-8.19(m, 2H), 8.06(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.61(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.20(d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.12-7.04(m, 2H), 6.98- 6.96(m, 1H), 5.71(d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.00-4.94(m, 1H), 4.48-4.45(m, 1H), 4.42(s, 2H), 3.98-3.93(m, 1H), 3.60-3.54(m, 1H), 2.89(s, 3H), 2.55-2.44(m, 2H); ESI MS m/z 350 [M+H].
실시예 13 - (-)-5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
이 화합물은 실시예 10의 단계 B 및 C의 절차에 따라 실시예 10의 단계 A로부터 얻은 (+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 및 3-플루오로페놀로부터 제조하였다. (-)-5-(3-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC 97.4%)은 백색 고체이다: 융점 96∼98℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.18-9.17(m, 1H), 8.21-8.18(m, 2H), 8.11-8.09(m, 1H), 7.83-7.80(m, 1H), 7.70-7.68(m, 1H), 7.28-7.26(m, 1H), 6.91-6.83(m, 2H), 6.70(t, J= 7.9 Hz, 1H), 5.79(d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.86-4.84(m, 1H), 4.52-4.48(m, 1H), 4.42(s, 2H), 3.92-3.83(m, 1H), 3.62-3.52(m, 1H), 2.85(s, 3H), 2.47-2.42(m, 2H); ESI MS m/z 350 [M+H].
실시예 14 - (-)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
이 화합물은 실시예 10의 단계 B 및 C의 절차에 따라 실시예 10의 단계 A로부터 얻은 (+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀- 5-올 및 3,5-디플루오로페놀로부터 제조하였다. (-)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC 98.3%)은 백색 고체이다: 융점 120∼122℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.17(d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.75-8.74(m, 1H), 8.29(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.19(d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.11(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.91(d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.81-7.77(m, 2H), 7.50-7.48(m, 2H), 7.42-7.39(m, 1H), 6.02(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.88-4.80(m, 1H), 4.65-4.55(m, 1H), 4.42(s, 2H), 3.95-3.85(m, 1H), 3.67-3.60(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.62-2.48(m, 2H); ESI MS m/z 368 [M+H].
실시예 15 - (-)-2-메틸-5-(나프탈렌-1-일옥시)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
이 화합물은 실시예 10의 단계 B 및 C의 절차에 따라 실시예 10의 단계 A로부터 얻은 (+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 및 4-히드록시벤조니트릴로부터 제조하였다. (+)-2-메틸-5-(나프탈렌-1-일옥시)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC >99%)은 백색 고체이다: 융점 100∼102℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.17(d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.39(d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.22-8.19(m, 2H), 8.10(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.80(m, 2H), 7.47(d, J= 8.1Hz, 1H), 7.32(t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.99(d, J= 7.8 Hz, 1H) 5.99(d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.92-4.84(m, 1H), 4.61-4.58(m, 1H), 4.42(s, 2H), 3.95-3.85(m, 1H), 3.70-3.63(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.68-2.52(m, 2H); ESI MS m/z 382 [M+H].
실시예 16 - (+)- 및 (-)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
단계 A: 0℃에서 메탄올(500 mL) 중 3-브로모벤즈알데히드(75.5 g, 408 mmol)의 용액에 메틸아민(수중 40%, 38 g, 490 mmol) 및 요오드(1 g, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨(23.2 g, 614 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 흡수시켰다. 유기층을 분리하고 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 벤질아민(80 g, 미정제)을 담황색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.48(s, 1H), 7.38(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19(t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.72(s, 1H), 2.46(s, 3H); ESI MS m/z 200 [M+H]+.
단계 B: 상기 단계 A로부터 얻은 벤질아민(26.4 g, 131 mmol), 아크릴산(9.5 g, 131 mmol) 및 피리딘(150 mL) 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공 건조시켜 소정 산(37.6 g, 미정제)을 담황색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.68-7.75(m, 2H), 7.48-7.43(m, 2H), 3.67(s, 2H), 2.84(t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.56(t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.34(s, 3H); ESI MS m/z 272 [M+H]+
단계 C: 상기 단계 B에서 얻은 산(80 g, 미정제) 및 트리플산(350 g, 2333 mmol)의 혼합물을 120℃에서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙조를 사용하여 냉각하면서 물(1000 mL)로 서서히 희석하였다. 수성 혼합물을 NaOH을 사용하여 pH = 9로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 건조 및 농축하여 소정 락톤(38 g, 미정제)을 짙은색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.52-7.51(m, 1H), 7.38-7.37(m, 1H), 7.31-7.28(m, 1H), 3.89(s, 2H), 2.84(m, 4H), 2.43(s, 9H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 D: 메탄올(20 mL) 중 상기 단계 C에서 얻은 락톤(1.9 g, 7.3 mmol)의 용액에 NaBH4(418 mg, 11.0 mmol)를 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄/물로 흡수시켰다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, 건조 및 농축하여 소정 알콜(2.1 g, 미정제)을 짙은색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.60-7.42(m, 1H), 7.37-7.33(m, 1H), 7.26-7.23(m, 1H),4.86-4.82(m, 1H), 3.90-3.84(m, 1H), 3.72-3.67(m, 1H), 3.22-3.18(m, 1H), 2.90-2.82(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.14-2.07(m, 1H), 1.95-1.91(m, 1H); ESI MS m/z 256 [M+H]+.
단계 E: THF(50 mL) 중 상기 단계 D에서 얻은 알콜(2.1 g, 미정제)의 용액에 페놀(928 mg, 9.8 mmol), 트리부틸포스핀(2.0 g, 9.8 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(2.48 g, 9.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 브라인으로 세정하고, 건조 및 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(98:2 내지 95:5 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여 아릴옥시에테르(3.8 g, 미정제)를 갈색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.34-7.22(m, 5H), 6.96-6.87(m, 3H), 5.34(dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.00-3.75(m, 1H), 3.49-3.31(m 3H), 3.12-2.98(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.18-1.08(m, 1H); ESI MS m/z 332 [M+H]+.
단계 F: DMSO(25 mL) 중 단계 E에서 얻은 브롬화물(3.8 g, 미정제)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(2.5 g, 9.8 mmol) 및 아세트산칼륨(2.41 g, 24.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(600 mg, 0.82 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 물, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 소정 보로네이트 에스테르(7.O g, 미정제)를 진한 흑색 액체로서 얻었다: ESI MS m/z 380 [M+H]+.
단계 G: 상기 단계 F에서 얻은 보로네이트 에스테르(3.5 g, 미정제), 3-클로로-6-메틸피리다진(625 mg, 5.1 mmol) 및 탄산세슘(4.0 g, 6.8 mmol)을 DMF(20 mL) 및 물(5 mL)에 현탁하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(240 mg, 0.33 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 물, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄)으로 정제하여 2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(500 mg, 3 단계에 대하여 40%)을 오일로서 얻었다.
단계 I: 상기 단계 H에서 얻은 벤즈아제핀의 유리 염기를 분취용 키랄 HPLC(CHIRALPAK AD 칼럼, 80:20:0.1 헵탄/이소프로판올/디에틸아민을 용리제로서 사용)로 분해하여 에난시오머 A[[a]25 D, +30°,(C, 0.07 메탄올)] 및 에난시오머 B[[a]25 D, 62.8°(C, 0.07 메탄올)]를 얻었다.
단계 J: 메탄올(2 mL) 중 단계 I에서 얻은 에난시오머 A(160 mg, 0.46 mmol)의 용액에 L-타르타르산(70 mg, 0.47 mmol)을 첨가한 다음 물(10 mL)을 서서히 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 (+)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(200 mg, 87%, AUC HPLC 98.6%)을 회백색 고체로서 얻었다: 융점 82∼84℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 8.16(s, 1H), 8.07(t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.26(t, J= 8.2 Hz, 2H), 7.06(d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.95(t, J= 7.3 Hz, 1H) 5.75(d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.63-4.53(m, 1H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.68-3.58(m, 1H), 2.93(s, 3H), 2.72(s, 3H), 2.55-2.38(m, 2H); ESI MS m/z 346 [M+H].
단계 K: 메탄올(2 mL) 중 상기 단계 I에서 얻은 에난시오머 B(150 mg, 0.43 mmol)의 용액에 L-타르타르산(66 mg, 0.44 mmol)을 첨가한 다음 물(10 mL)을 서서히 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 (-)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(210 mg, 97%, AUC HPLC >99%)을 회백색 고체로서 얻었다: 융점 80∼82℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 8.16(s, 1H), 8.07(t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69(d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.67(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.26(t, J= 8.2 Hz, 2H), 7.06(d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.95(t, J= 7.3 Hz, 1H) 5.75(d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.63-4.53(m, 1H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.68-3.58(m, 1H), 2.93(s, 3H), 2.72(s, 3H), 2.55-2.38(m, 2H); ESI MS m/z 346 [M+H].
실시예 17 - (+)- 및 (-)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
단계 A: 0℃에서 메탄올(500 mL) 중 3-브로모벤즈알데히드(75.5 g, 408 mmol)의 용액에 메틸아민(수중 40%, 38 g, 490 mmol) 및 요오드(1 g, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨(23.2 g, 614 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 O℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 흡수하였다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 벤질아민(80 g, 미정제)을 담황색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.48(s, 1H), 7.38(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19(t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.72(s, 1H), 2.46(s, 3H); ESI MS m/z 200 [M+H]+.
단계 B: 상기 단계 A에서 얻은 벤질아민(26.4 g, 131 mmol), 아크릴산(9.5 g, 131 mmol) 및 피리딘(150 mL)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공 건조시켜 산(37.6 g, 미정제)을 담황색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.75-7.68(m, 2H), 7.48-7.43(m, 2H), 3.67(s, 2H), 2.84(t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.56(t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.34(s, 3H); ESI MS m/z 272 [M+H]+
단계 C: 상기 단계 B에서 얻은 산(80 g, 미정제) 및 트리플산(350 g, 2333 mmol)의 혼합물을 120℃에서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 0℃에서 물(1000 mL)로 서서히 희석하였다. 수성 혼합물을 NaOH를 사용하여 pH = 9로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 케톤(38 g, 미정제)을 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.52-7.51(m, 1H), 7.38-7.37(m, 1H), 7.31-7.28(m, 1H), 3.89(s, 2H), 2.84(m, 4H), 2.43(s, 9H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 D: 0℃에서 메탄올(20 mL) 중 케톤(1.9 g, 7.3 mmol)의 용액에 NaBH4(418 mg, 11.0 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄/물에 흡수시켰다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 알콜(2.1 g, 미정제)을 짙은색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.60-7.42(m, 1H), 7.37-7.33(m, 1H), 7.26-7.23(m, 1H), 4.86-4.82(m, 1H), 3.90-3.84(m, 1H), 3.72-3.67(m, 1H), 3.22-3.18(m, 1H), 2.90-2.82(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.14-2.07(m, 1H), 1.95-1.91(m, 1H); ESI MS m/z 256 [M+H]+.
단계 E: 상기 단계 D에서 얻은 알콜(15.2 g, 미정제), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(10 g, 66 mmol), 이미다졸(11.1 g, 166 mmol) 및 DMF(100 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물, 포화 NaHCO3 수용액, 브라인으로 희석하고, 건조 및 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄)로 정제하여 소정 실릴 에테르(12 g, 미정제)를 갈색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.33(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.24(d, J= 7.9 Hz, IH ), 4.82(t, J= 4.9 Hz, 1H), 3.64-3.61(m, 1H), 3.27-3.18(m 1H), 2.36(s, 3H), 1.95-1.85(m, 2H), 1.80-1.63(m, 2H), 0.91(s, 9H), 0.097-0.085(m, 6H); ESI MS m/z 370 [M+H]+.
단계 F: DMSO(120 mL) 중 단계 E에서 얻은 브롬화물(12 g, 미정제)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(8.7 g, 34.1 mmol) 및 아세트산칼륨(9.5 g, 97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(1.9 mg, 2.5 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 물, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 소정 보로네이트 에스테르(19 g, 미정제)를 진한 흑색 액체로서 얻었다: ESI MS m/z 418 [M+H]+.
단계 G: 상기 단계 F에서 얻은 보로네이트 에스테르(5.5 g, 미정제), 3-클로로-피리다진(2.0 g, ~16 mmol) 및 탄산세슘(4.2 g, 13 mmol)을 DMF(30 mL) 및 물(8 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(400 mg, 0.52 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 물, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄)로 정제하여 5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로- 1H-벤조[c]아제핀(1.3 g, 2 단계에 대하여 55%)을 갈색 오일로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.15(d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.91-7.84(m, 3H), 7.54-7.50(m, 2H), 4.96(t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 3.85-3.73(m, 1H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.32(s, 3H) d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.24(d, J= 7.9 Hz, IH ), 4.82(t, J= 4.9 Hz, 1H), 3.64-3.61(m, 1H), 3.27-3.18(m 1H), 2.36(s, 3H), 1.95-1.85(m, 2H), 1.80-1.63(m, 2H), 0.91(s, 9H), 0.097-0.085(m, 6H); ESI MS m/z 370 [M+H]+.
단계 H: THF 중 상기 단계 G에서 얻은 에테르(1.3 g, 3.8 mmol) 용액에 TBAF(THF 중 1.0 M, 10 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(97:2.7:0.3 내지 93:6.3:0.7 아세트산에틸/메탄올/농축 수산화암모늄)로 정제하여 소정 알콜(340 mg, 37%)을 백색 고체로서 얻었다: ESI MS m/z 256 [M+H]+.
단계 J: THF(5 mL) 중 상기 단계 H에서 얻은 2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올(170 mg, 0.67)의 용액에 4-플루오로페놀(98 mg, 0.87 mmol), 트리부틸포스핀(176 mg, 0.52 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(220 mg, 0.87 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(98:2 내지 95:5 아세트산에틸/메탄올)로 정제한 다음 분취용 HPLC로 정제하여 5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(120 mg, 51%)을 검과 같은 고체로 얻었다. 이 화합물을 Chiralcel OJ 칼럼(용리제 :80 Hep:20 EtOH:0.1 DEA)을 사용하여 분해하여 (+)-에난시오머(36 mg)) 및 (-)-에난시오머(37 mg)를 얻었다.
단계 K: 메탄올(1 mL) 중 상기 단계 J에서 얻은 (+)-에난시오머(36 mg, 0.10 mmol)의 용액에 Z-타르타르산(16 mg, 0.11 mmol)을 첨가한 다음 물(5 mL)을 서서히 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 (+)-5-(-4-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염 [46 mg, 88%, AUC HPLC >99%, [a]25 D, +57.8°, (C, 0.19 메탄올)을 백색 고체를 얻었다: 융점 96∼98℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.18(d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.21-8.19(m, 2H), 8..09(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81(dd, J= 8.7, 3.8 Hz, 1H), 7.65(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07-6.97(m, 4H), 5.68(d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.92-4.84(m, 1H), 4.56-4.50(m, 1H), 4.42(s, 3 H), 3.96-3.88(m, 1H), 3.62-3.55(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.54-2.38(m, 2H); ESI MS m/z 350 [M+H].
단계 L: 메탄올(1 mL) 중 상기 단계 J에서 얻은 (-)-에난시오머(37 mg, 0.10 mmol)의 용액에 Z-타르타르산(16 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고 물(5 mL)을 서서히 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 (-)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염 [47 mg, 88%, AUC HPLC >99%, [a]25 D, 46.8°,(C, 0.22 메탄올)]을 백색 고체로서 얻었다: 융점 90-92℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.18(d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.21-8.19(m, 2H), 8..09(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81(dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 7.65(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07-6.97(m, 4H), 5.68(d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.92-4.84(m, 1H), 4.56-4.50(m, 1H), 4.42(s, 3 H), 3.96-3.88(m, 1H), 3.62-3.55(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.54-2.38(m, 2H); ESI MS m/z 350 [M+H].
실시예 18 - (-)-5-(나프탈렌-2-일옥시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
상기 화합물은 실시예 17의 단계 J, K 및 L의 절차에 따라 실시예 17의 단계 H로부터 얻은 2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올로부터 제조하였다. (-)-5-(나프탈렌-2-일옥시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염[AUC HPLC >99%, [a]25 D, -33°,(C, 0.033 메탄올)은 백색 고체이다: 융점 120∼122℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.17(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.19(d, J = 8.7 Hz, 1H),7.81-7.76(m, 4H), 7.71(d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.42-7.32(m, 4H), 5.95(d, J= 8.1Hz, 1H), 4.96-4.84(m, 1H), 4.68-4.60(m, 1H), 4.44(s, 3H), 4.05-3.92(m, 1H), 3.72-3.65(m, 1H), 2.96(s, 3H), 2.65-2.49(m, 2H); ESI MS m/z 382 [M+H].
실시예 19 - (±)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀의 제조
단계 A: 0℃에서 메탄올(500 mL) 중 3-브로모벤즈알데히드(75.5 g, 408 mmol)의 용액에 메틸아민(40% 수용액, 38 g, 490 mmol) 및 요오드(1 g, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨(23.2 g, 614 mmol)을 상기 혼합물에 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 물 및 디클로로메탄 간에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 벤질아민(80 g, 미정제)을 담황색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.48(s, 1H), 7.38(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19(t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.72(s, 2H), 2.46(s, 3H); ESI MS m/z 200 [M+H]+.
단계 B: 상기 단계 A에서 얻은 벤질아민(26.4 g, 131 mmol), 아크릴산(9.5 g, 131 mmol) 및 피리딘(150 mL)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공 건조하여 산(37.6 g, 미정제)을 담황색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.68-7.75(m, 2H), 7.48-7.43(m, 2H), 3.67(s, 2H), 2.84(t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.56(t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.34(s, 3H); ESI MS m/z 272 [M+H]+
단계 C: 상기 단계 B에서 얻은 산(80g, 미정제) 및 트리플산(350 g)의 혼합 물을 120℃에서 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고 물(1000 mL)로 서서히 희석하였다. 수성 혼합물의 pH를 NaOH를 사용하여 pH = 9로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 케톤(38 g, 미정제)을 짙은색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.52-7.51(m, 1H), 7.38-7.37(m, 1H), 7.31-7.28(m, 1H), 3.89(s, 2H), 2.84(m, 4H), 2.43(s, 3H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 D: 0℃에서 메탄올(20 mL) 중 케톤(1.9 g, 7.3 mmol)의 용액에 NaBH4(418 mg, 11.0 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄/물 간에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 알콜(2.1 g, 미정제)을 짙은색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.60-7.42(m, 1H), 7.37-7.33(m, 1H), 7.26-7.23(m, 1H),4.86-4.82(m, 1H), 3.90-3.84(m, 1H), 3.72-3.67(m, 1H), 3.22-3.18(m, 1H), 2.90-2.82(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.14-2.07(m, 1H), 1.95-1.91(m, 1H); ESI MS m/z 256 [M+H]+.
단계 E: THF(87 mL) 중 상기 단계 D에서 얻은 알콜(3.0 g, 미정제)의 용액에 4-플루오로페놀(1.71 g, 15.2 mmol), 트리부틸포스핀(3.8 mL, 15.2 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(3.84 g, 15.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼 합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 세정하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 여과 및 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄, 이어서 99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄)로 정제하여 부분적으로 정제된 아릴옥시에테르를 얻고, 이후 이것을 헥산(약 100 mL) 중에서 음파 처리하였다. 형성된 백색 불용성 침전물을 여과로 제거하고 여액을 감압 하에 농축하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸, 이어서 99:1 내지 95:5 아세트산에틸/메탄올)로 재정제하여 아릴오시에테르(2.5 g, 부분적으로 순수)를 갈색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.34-7.31(m, 2H), 7.18(d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.93(t, J= 8.6 Hz, 2H), 6.84-6.79(m, 2H), 5.24(dd, J= 7.8, 2.9 Hz, 1H), 4.00-3.75(m, 2H), 3.40-3.20(m, 1H), 3.10-2.90(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.20-2.05(m, 2H).
단계 F: DMSO(38 mL) 중 단계 E에서 얻은 브롬화물(2.5 g, 부분적으로 순수)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(1.64 g, 6.48 mmol) 및 아세트산칼륨(1.73 g, 17.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 10분 동안 아르곤으로 퍼징하고 여기에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(140 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 소정 보로네이트 에스테르(3.0 g, 미정제)를 흑색 오일로서 얻고, 이것을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: 1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.65(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.31(d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.91(t, J= 8.6 Hz, 2H), 6.83-6.81(m, 2H), 5.31-5.29(m, 1H), 4.10-3.75(m, 2H), 3.40-3.25(m, 1H), 3.10-3.00(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.20-2.05(m, 2H), 1.33-1.27(m, 12H).
단계 G: DMF(6 mL) 및 물(1.5 mL)의 용액 중 상기 단계 F에서 보로네이트 에스테르(0.5 g, 0.98 mmol, 미정제), 5-브로모피리미딘(0.31 g, 1.96 mmol) 및 탄산세슘(0.96 g, 2.94 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 약 10분 동안 퍼징하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(240 mg, 0.33 mmol)을 상기 혼합물에 첨가한 다음 이것을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(90:9:1 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄)로 2회 정제하여 소정 벤즈아제핀(126 mg, 3 단계에 대하여 35%)을 갈색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.20(s, 1H), 8.92(s, 2H), 7.50-7.39(m, 3H), 6.99-6.84(m, 4H), 5.37(dd, J= 7.5, 3.2 Hz, 1H), 4.10-3.80(m, 2H), 3.40-3.30(m, 1H), 3.05-2.95(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.20-2.10(m, 2H).
실시예 20 - (±)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)- 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀의 제조
이 화합물은 실시예 19의 단계 G와 유사한 절차에 따라 상기 실시예 19의 단계 E로부터 얻은 브롬화물(0.25 g, 0.71 mmol, 미정제) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 제조하였다. 생성물을 갈색 발포체(40% 수율)로서 얻었다: MS m/z 338 [M+H]+.
실시예 21 - (±)-6-(5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민의 제조
이 화합물은 실시예 19의 단계 G와 유사한 절차에 따라 실시예 19의 단계 F로부터 얻은 붕산염 에스테르 및 6-클로로피리다진-3-아민을 사용하여 제조하였다. 생성물을 갈색 오일(37% 수율)로서 얻었다: MS m/z 365 [M+H]+.
실시예 22 - (±)-8-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀의 제조
이 화합물은 환류 톨루엔 중에서 Pd(OAc)2, X-phos 및 Cs2CO3를 사용하여 크로스 커플링 반응에 의하여 실시예 19의 단계 E로부터 얻은 브롬화물 및 1-(에틸설포닐)피페라진을 사용하여 제조하였다(31% 수율): MS m/z 448 [M+H]+.
실시예 23 - (+)- 및 (-)-2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
단계 A: 벤질아민(47.2 g, 390 mmol), 아크릴산(29.5 g, 410 mmol) 및 피리 딘(500 mL)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공 건조시켜 소정 산(80 g, 미정제)을 담황색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.38-7.29(m, 5H), 3.74(s, 2H), 2.87(t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.56(t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.35(s, 3H); ESI MS m/z 194 [M+H]+.
단계 B: 상기 단계 B에서 얻은 산(15.3 g, 미정제) 및 염화티오닐(18.9 g, 180 mmol)의 혼합물을 합하여 2시간 동안 교반하였다. 과량의 염화티오닐을 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(200 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 AlCl3(31.7 g, 240 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 빙수에 붓고 생성되는 슬러리를 pH 9로 중화하였다. 셀라이트(50 g)를 상기 슬러리와 혼합하고 혼합물을 여과하고 디클로로메탄으로 세정하였다. 여액을 브라인으로 세정하고, 건조 및 농축시켜 소정 락톤(9.2 g, 미정제)을 갈색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.77(d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.47(t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.37(t, J = 6,.2 Hz, 1H), 7.19(d, J= 6.2 Hz, 1H), 3.94(s, 2H), 2.95-2.82(m, 4H), 2.43(s, 3H); ESI MS m/z 176 [M+H]+.
단계 C: 0℃에서 메탄올(100 mL) 중 상기 단계 C에서 얻은 락톤(9.2 g, 미정제)의 용액에 NaBH4(3 g, 미정제)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄/물로 흡수시켰다. 유 기층을 분리하고 브라인으로 세정하고 건조하고 농축하여 소정 알콜(6.3 g, 미정제)을 짙은색 오일로서 얻었다: ESI MS m/z 178 [M+H]+.
단계 D: THF(50 mL) 중 상기 단계 C에서 얻은 알콜(270 mg, 1.53 mmol)의 용액에 4-트리플루오로메톡시페놀(442 mg, 3.1 mmol), 트리부틸포스핀(615 mg, 3.1 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(772 mg, 3.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 브라인으로 세정하고, 건조 및 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄)로 정제하여 아릴옥시에테르(300 mg, 62%)를 담황색 오일로서 얻었다: ESI MS m/z 332 [M+H]+.
단계 E: 상기 단계 H에서 얻은 벤즈아제핀의 유리 염기를 분취용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 칼럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용)로 분해하여 에난시오머 A 및 에난시오머 B를 얻었다.
단계 F: 메탄올(1 mL) 중 상기 단계 E에서 얻은 에난시오머 A(100 mg, 0.31 mmol)의 용액에 L-타르타르산(48 mg, 0.32 mmol)을 첨가한 다음 물(5 mL)을 서서히 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 (-)-2-메틸-5-(4-트리플루오로메톡시페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(148 mg, 100%, AUC HPLC 97.8%)을 회백색 고체로서 얻었다: 융점 86∼88℃; ESI MS m/z 322 [M+H].
단계 G: 메탄올(1 mL) 중 상기 단계 E에서 얻은 에난시오머 B(130 mg, 0.40 mmol)의 용액에 L-타르타르산(61 mg, 0.40 mmol)을 첨가한 다음 물(5 mL)을 서서히 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 (+)-2-메틸-5-(4-트리플루오로메톡시페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(191 mg, 100%, AUC HPLC 97.2%)을 회백색 고체로서 얻었다: 융점 88-90℃; ESI MS m/z 322 [M+H].
실시예 24 - (±)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀의 제조
이 화합물은 실시예 19의 단계 G와 유사한 절차에 따라 실시예 19의 단계 F로부터 얻은 붕산염 에스테르 및 2-클로로피리진을 사용하여 제조하였다. 생성물을 백색 발포체(40% 수율)로서 얻었따: MS m/z 350 [M+H]+.
실시예 25 - (±)-6-(5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2-아민의 제조
이 화합물은 실시예 19의 단계 G와 유사한 절차에 따라 실시예 19의 단계 F로부터 얻은 붕산염 에스테르(0.35 g, 0.88 mmol, 미정제) 및 6-클로로피리딘-2-아민을 사용하여 제조하였다. 생성물을 회백색 발포체(40% 수율)로서 얻었다: MS m/z 364 [M+H]+.
실시예 26 - (±)-6-(5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3(2H)-온의 제조
이 화합물은 실시예 19의 단계 G와 유사한 절차에 따라 실시예 19의 단계 F로부터 얻은 붕산염 에스테르(0.32 g, 0.81 mmol, 미정제) 및 6-클로로피리다진-3(2H)-온을 사용하여 제조하였다. 생성물을 회백색 발포체(17% 수율)로서 얻었다: MS m/z 366 [M+H]+.
실시예 27 - (±)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-8-(4-(메틸설포닐)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀의 제조
이 화합물은 실시예 19의 단계 G와 유사한 절차에 따라 실시예 19의 단계 E로부터 얻은 브롬화물(0.35 g, 1.0 mmol, 미정제) 및 4-(메틸설포닐)페닐보론산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 밝은 황갈색 고체(54% 수율)로서 얻었다: MS m/z 426 [M+H]+.
실시예 28 - (±)-2-(5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴의 제조
이 화합물은 실시예 19의 단계 G와 유사한 절차에 따라 실시예 19의 단계 E로부터 얻은 브롬화물(0.35 g, 1.0 mmol, 미정제) 및 2-시아노페닐보론산을 사용하여 제조하였다(64% 수율): MS m/z 373 [M+H]+.
실시예 29 - (±)-8-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀의 제조
이 화합물은 실시예 19의 단계 G와 유사한 절차에 따라 실시예 19의 단계 F로부터 얻은 붕산염 에스테르 및 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 사용 하여 제조하였다. 생성물을 백색 발포체(32% 수율)로서 얻었다: MS m/z 389 [M+H]+.
실시예 30 - (±)-8-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀의 제조
이 화합물은 실시예 19의 단계 G와 유사한 절차에 따라 실시예 19의 단계 E로부터 얻은 붕산염 에스테르 및 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(23% 수율)을 사용하여 제조하였다: MS m/z 389 [M+H]+.
실시예 31 - (±)-1-(5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2(1H)-온의 제조
단계 A: 0℃에서 메탄올(500 mL) 중 3-브로모벤즈알데히드(75.5 g, 408 mmol)의 용액에 메틸아민(40% 수용액, 38 g, 490 mmol) 및 요오드(1 g, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨(23.2 g, 614 mmol)을 상기 혼합물에 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 물 및 디클로로메탄 간에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 벤질아민(80 g, 미정제)을 담황색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.48(s, 1H), 7.38(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19(t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.72(s, 2H), 2.46(s, 3H); ESI MS m/z 200 [M+H]+.
단계 B: 상기 단계 A에서 얻은 벤질아민(26.4 g, 131 mmol), 아크릴산(9.5 g, 131 mmol) 및 피리딘(150 mL)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 감압 건조시켜 산(37.6 g, 미정제)을 담황색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.68-7.75(m, 2H), 7.48-7.43(m, 2H), 3.67(s, 2H), 2.84(t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.56(t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.34(s, 3H); ESI MS m/z 272 [M+H]+
단계 C: 상기 단계 B에서 얻은 산(80g, 미정제) 및 트리플산의 혼합물을 120℃에서 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고 물(1000 mL)로 서서히 희석하였다. NaOH를 사용하여 수성 혼합물의 pH를 pH = 9로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 케톤(38 g, 미정제)을 짙은색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.52-7.51(m, 1H), 7.38-7.37(m, 1H), 7.31-7.28(m, 1H), 3.89(s, 2H), 2.84(m, 4H), 2.43(s, 3H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 D: 0℃에서 메탄올(20 mL) 중 케톤(1.9 g, 7.3 mmol)의 용액에NaBH4(418 mg, 11.0 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 제거하고 잔류물을 디클로로메탄/물 간에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 알콜(2.1 g, 미정제)을 짙은색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.60-7.42(m, 1H), 7.37-7.33(m, 1H), 7.26-7.23(m, 1H),4.86-4.82(m, 1H), 3.90-3.84(m, 1H), 3.72-3.67(m, 1H), 3.22-3.18(m, 1H), 2.90-2.82(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.14-2.07(m, 1H), 1.95-1.91(m, 1H); ESI MS m/z 256 [M+H]+.
단계 E: THF(87 mL) 중 상기 단계 D에서 얻은 알콜(3.0 g, 미정제)의 용액에 4-플루오로페놀(1.71 g, 15.2 mmol), 트리부틸포스핀(3.8 mL, 15.2 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(3.84 g, 15.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 여과 및 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄, 이어서 99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄)로 정제하여 부분적으로 정제된 아릴옥시에테르를 얻고, 이후 이것을 헥산(약 100 mL) 중에서 음파 처리하였다. 형성된 백색 불용성 침전물을 여과로 제거하고 여액을 감압 하에 농축하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸, 이어서 99:1 내지 95:5 아세트산에틸/메탄올)로 재정제하여 8-브로모-5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(2.5 g, 부분적으로 순수)을 갈색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.34-7.31(m, 2H), 7.18(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93(t, J= 8.6 Hz, 2H), 6.84-6.79(m, 2H), 5.24(dd, J= 7.8, 2.9 Hz, 1H), 4.00-3.75(m, 2H), 3.40-3.20(m, 1H), 3.10-2.90(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.20-2.05(m, 2H).
단계 F: 1,4-디옥산(1.4 mL) 중 단계 E에서 얻은 브롬화물(0.4 g, 1.1 mmol, 약간 불순함) 및 단계 E에서 얻은 2-히드록시-피리딘(0.13 g, 1.37 mmol)의 용액에 N,N'-디메틸에틸렌디아민(50 μL, 0.46 mmol) 및 인산칼륨(0.48 g, 2.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 약 10분 동안 퍼징하고 여기에 요오드화구리(I)(40 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 11O℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 분취용 박층 크로마토그래피(90:9:1 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄)로 2회 정제하여 소정 생성물(144 mg, 36 %)을 회백색 발포체로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.45-7.26(m, 3H), 7.25-7.21(m, 2H), 6.95(t, J= 8.6 Hz, 2H), 6.88-6.83(m, 2H), 6.64(d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.30-6.25(m, 1H), 5.36-5.30(m, 1H), 4.05-3.83(m, 2H), 3.35-3.20(m, 1H), 3.10-3.00(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.20-2.13(m, 2H).
실시예 32 - (-)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
단계 A: 디클로로에탄(6 mL) 중 실시예 16의 단계 I에서 얻은 에난시오머 B(120 mg, 0.18 mmol, 타르트레이트로서)의 용액에 프로톤 스폰지(114 mg, 0.53 mmol)를 첨가한 다음 1-클로로에틸 클로로포르메이트(102 mg, 0.71 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이후 상기 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물에 MeOH(20 mL)를 첨가혹 생성되는 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄)로 정제하여 (-)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(16 mg, 27%)을 무색 반고체로서 얻었다.
단계 B: MeOH(1 mL) 중 상기 단계 A에서 얻은 N-데스메틸벤즈아제핀(16 mg, 0.048 mmol)의 용액에 L-타르타르산(8 mg, 0.053 mmol)을 첨가한 다음 물(5 mL)을 서서힌 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 (-)-N-데스메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(24 mg, quant., AUC HPLC 98.9%)을 회백색 고체로서 얻었다: 융점 115∼118℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 8.15(s, 1H), 8.08-8.04(m, 2H), 7.69-7.67(m, 1H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.06-7.04(m, 2H), 6.96-6.93(m, 1H), 5.80-5.78(m, 1H), 4.90-4.84(m, 1H), 4.55-4.50(m, 1H), 4.42(s, 3H), 3.94-3.84(m, 1H), 3.65-3.55(m, 1H), 2.74(s, 3H), 2.58-2.50(m, 1H), 2.63-2.45(m, 1H); ESI MS m/z 332 [M+H].
실시예 33 - (-)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-5-(퀴놀린-7-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
(+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올은 실시예 1의 단계 H의 절차에 따라 실시예 1의 단계 G에서의 (+)-5-(tert-부틸디 메틸실릴옥시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀으로부터 얻었다. 실시예 10의 단계 B 및 C의 절차와 유사한 절차를 사용하여 (+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 및 7-히드록시퀴놀린 간에 에테르를 형성함으로써 (-)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-5-(퀴놀린-7-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC 98.3%)을 백색 고체로서 얻었다: [a]25 D-168 °(c 0.22, MeOH); mp 120∼122℃; ESI MS m/z 383 [M+H].
실시예 34 - (-)-5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
(+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올은 실시예 1의 단계 H의 절차에 따라 실시예 1의 단계 G에서의 (+)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀으로부터 얻었다. 실시예 10의 단계 B 및 C의 절차와 유사한 절차를 사용하여 (+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 및 2-클로로페놀 간에 에테르를 형성함으로써 (-)-5-(3-클로로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다: 융점 100∼102℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) 5 9.18(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20-8.18(m, 2H), 8.09(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.80(m, 1H), 7.68(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14-7.13(m, 1H), 7.02(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.86-4.79(m, 1H), 4.55-4.48(m, 1H), 4.42(s, 2H), 3.90-3.85(m, 1H), 3.60-3.54(m, 1H), 2.88(s, 3H), 2.55-2.40(m, 2H); ESI MS m/z 366 [M+H].
실시예 35 - (-)-5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
(+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올은 실시예 1의 단계 H의 절차에 따라 실시예 1의 단계 G에서의 (+)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀으로부터 얻었다. 실시예 10의 단계 B 및 C의 절차와 유사한 절차를 사용하여 (+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 및 2-클로로페놀 간에 에테르를 형성함으로써 (-)-5-(2-클로로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC 98.6%)을 백색 고체로서 얻었다: 융점 104∼106℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.20-9.19(m, 1H), 8.23-8.21(m, 2H), 8.13-8.11(m, 1H), 7.84-7.82(m, 1H), 7.73-7.72(m, 1H), 7.41-7.40(m, 1H), 7.25-7.19(m, 2H), 6.98-6.96(m, 1H), 5.85-5.84(m, 1H), 5.20-5.05(m, 1H), 4.51-4.43(m, 3H), 4.00-3.92(m, 1H), 3.66-3.61(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.58-2.44(m, 2H); ESI MS m/z 366 [M+H].
실시예 36 - (+/-)-2-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H- 벤조[c]아제핀-8-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온, 타르트레이트 염의 제조
단계 A: THF(40 mL) 중 실시예 19의 단계 D에서 얻은 알콜(0.5 g, 1.95)의 용액에 3,5-디플루오로페놀(0.38 g, 2.93 mmol), 트리부틸포스핀(0.73 mL, 2.93 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(0.74 g, 2.93 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 헥산으로 희석하고 형성되는 추가의 침전물을 또한 여과로 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(클로로포름, 이어서 99:1 내지 80:20 클로로포름/이소프로판올)로 정제하여 부분적으로 정제된 아릴옥시에테르(0.4 g)를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다: 1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.37-7.32(m, 2H), 7.16(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.43-6.39(m, 3H), 5.30-5.27(m,1H), 4.05-3.63(m, 2H), 3.37-3.21(m, 1H), 3.10-2.94(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.21-1.95(m, 2H).
단계 B: 1,4-디옥산(1 mL) 중 단계 A에서 얻은 브롬화물(0.3 g, 0.8 mmol, 부분적으로 순수)의 용액에 피리다진-3(2H)-온(94 mg, 0.98 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(35 μL, 0.33 mmol) 및 인산칼륨(0.35 g, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고 이것에 요오드화구리(I)(31 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상 에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 역상 반분취용 HPLC(35분에 걸쳐 5% B 내지 50% B; A = 95:5 물/아세토니트릴 + 0.05% TFA, B = 95:5 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA)로 정제하고 2N 탄산나트륨을 사용하여 해당 유리 염기로 전환시켜 커플링된 생성물(202 mg, 64%)을 담황색 발포체로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.89(dd, J= 3.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.48(m, 2H), 7.40(d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.27-7.22(m, 2H), 7.05-7.03(m, 1H), 6.46-6.40(m, 3H), 5.38(dd, J= 9.2, 1.1Hz, 1H), 4.05-3.79(m, 2H), 3.37-3.26(m, 1H), 3.10-2.95(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.26-2.05 m, 2H).
단계 C: 1,2-디클로로에탄(4.6 mL) 중 단계 B에서 얻은 벤즈아제핀(0.17 g, 0.39 mmol) 및 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌(프로톤-스폰지, 0.25 g, 1.18 mmol)의 빙냉 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.21 mL, 1.98 mmol)를 한방울씩 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 1N 염산으로 세정하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 세정하였다. 수거한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 여과 및 농축하고, 메탄올(4.2 mL)을 상기 잔류물에 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류 하에 가열하고 감압하에 농축하였다. 분취용 박층 크로마토그래피(90:9:1 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄)로 부분적으로 순수한 물질을 얻었다. 분취용 박층 크로마토그래피(95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄)로 다시 정제한 다음 역상 반분취용 HPLC(30% B 내지 50% B; A = 95:5 물/아세토니트릴 + 0.05% TFA, B = 95:5 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA)로 다시 정제하고 2N 탄산나트륨을 사용하여 해당 유리 염기로 전환시켜 N-데스메틸 생성물(45 mg, 28%)을 얻었다: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.98-7.83(m, 3H), 7.52-7.47(m, 1H), 7.28-7.21(m, 2H), 6.67-6.50(m, 3H), 6.50-6.40(m, 1H), 5.70-5.60(m, 1H), 4.30-4.10(m, 1H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.60-3.40(m, 1H), 3.30-3.20(m, 1H), 2.20-2.00(m, 2H).
메탄올(1.5 mL) 중 N-데스메틸 유도체(44 mg, 0.11 mmol)의 용액에 L-타르타르산(16 mg, 0.11 mmol)을 첨가한 다음, 물(6 mL)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 2-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온(60 mg, >99%, AUC HPLC 98.2%)을 회백색 고체로서 얻었다: 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 8.21(d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14(dd, J= 8.4, 2.1Hz, 1H), 7.86(dd, J= 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.65(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.21(m, 2H), 6.76-6.60(m, 3H), 6.59-6.50(m, 1H), 5.79(d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.74(d, J= 14.6 Hz, 1H), 4.69-4.40(m, 1H), 4.40(s, 2H), 3.90-3.80(m, 1H), 3.65-3.45(m, 1H), 2.60-2.30(m, 2H); ESI MS m/z 409 [M+H]+.
실시예 37 - (+)- 및 (-)-8-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
단계 A: 상기 실시예 36의 단계 A에서 얻은 N-메틸 벤즈아제핀(1.5 g, 4.1 mmol)의 용액에 프로톤 스폰지(1.3 g, 6.2 mmol)를 첨가한 다음, 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.49 mL, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄으로 희석하고 HCl 수용액(1 N)으로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올에 용해시키고 90분 동안 환류시켰다. 이후 반응 용액을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 얻어지는 잔류물을 디클로로메탄으로 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 얻어지는 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/ 농축 수산화암모늄 99:0.9:0.1 내지 92:7.2:0.8)로 정제하여 데스-메틸 벤즈아제핀(1.14 g, 78%)을 짙은색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.35-7.31(m, 2H), 7.18(d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.43-6.38(m, 3H), 5.35(dd, J= 7.5, 3.0 Hz, 1H), 4.10(d, J= 15.0 Hz, 1H), 3.87(d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.51-3.46(m, 1H), 3.24-3.19(m, 1H), 2.20-1.99(m, 2H).
단계 B: 디클로로메탄(30 mL) 중 상기 단계 A에서 얻은 데스-메틸 벤즈아제핀(1.14 g, 2.1 mmol)의 용액에 디이소프로필 에틸아민(0.46 mL, 2.6 mmol) 및 2-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.49 g, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실오넹서 2시간 동안 교반한 다음 중탄산나트륨 수용액 및 1N HCl로 세정하였다. 생성되는 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 얻어지는 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 95:5 내지 50:50)로 정제하여 소정 N-보호 벤즈아제핀(1.1 g, 63%)을 얻었다: 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.79(dd, J= 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.72-7.62(m, 3H), 7.45(d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.40(dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.16(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.43-6.39(m, 3H), 5.34(dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.72(d, J= 14.5 Hz, 1H), 4.49(d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.93-3.74(m, 2H), 2.32-2.20(m, 2H).
단계 C: DMSO(20 mL) 중 상기 단계 B에서 얻은 브롬화물(1.1 g, 2.0 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(0.62 g, 2.4 mmol) 및 아세트산칼륨(0.59 g, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 약 10분 동안 퍼징하고 이것에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(0.12 g, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축하였다. 얻어지는 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 95:5 내지 60:40)로 부분적으로 정제하여 소정 보로네이트 에스테르(1.4 g, 부분적으로 순수)를 황색 발포체로 얻었다.
단계 D: DMF(8 mL) 및 물(2 mL)의 용액에 상기 단계 C에서 얻은 보로네이트 에스테르(0.45 g, 0.76 mmol, 부분적으로 순수), 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.18 g, 0.92 mmol) 및 탄산세슘(0.74 g, 2.3 mmol)의 혼합물을 약 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(56 mg, 0.076 mmol)을 상기 혼합물에 첨가한 다음, 이것을 80℃에서 2시간 동안 가열 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축하였다. 얻어지는 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 99:1 내지 96:4)로 정제한 다음 분취용 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제하여 벤즈아제핀(0.27 g, 부분적으로 순수)을 황색 고체로서 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 E: 디클로로메탄(2 mL) 및 에탄올(8 mL)의 혼합물 중 단계 D에서 얻은 보호된 벤즈아제핀(0.27 g, 부분적으로 순수)의 용액에 탄산칼륨(0.18 g, 1.3 mmol) 및 티오페놀(0.10 mL, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반한 다음 수산화나트륨 수용액(2N)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 및 클로로포름과 2-프로판올의 3:1 혼합물로 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 얻어진 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄 99:0.9:0.1 내지 90:9:1)로 정제하여 데스메틸 벤즈아제핀(102 mg, 59%)을 백색 발포체로 얻었다: 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.77(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.83(d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.76(dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.46-7.43(m, 2H), 7.40(s, 1H), 6.50-6.40(m, 3H), 5.50-5.47(m, 1H), 4.24(d, J= 15.0 Hz, 1H), 4.01(d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.57-3.52(m, 1H), 3.31-3.25(m, 1H), 2.21-2.11(m, 2H). 이후 라세미 벤즈아제핀을 분취용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 칼럼, 용리제로서 40:60:0.1 헵탄/2-프로판올/ 디에틸아민 사용)로 분해하여 (+)-에난시오머 [[a]25 D +42.0°(c 0.067, CDCl3)](49 mg) 및 (-)-에난시오머[[a]25 D-48.0°(c 0.067, CDCl3)](46 mg)를 얻었다.
단계 F: 메탄올 중 단일 에난시오머 유리 염기의 용액에 Z-타르타르산을 첨가한 다음 물을 첨가하였다. 생성되는 용액을 동결 건조하여 해당 타르트레이트 염을 얻었다. (+)-8-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, Z-타르트레이트[AUC HPLC 99%, Chiralcel OJ 99%]를 백색 고체로서 얻었다: 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 9.12(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.04(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82-7.79(m, 2H), 7.67(d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.76(dd, J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.55(t, J= 7.5 Hz, 1H), 5.83(d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.75(d, J= 14.5 Hz, 1H), 4.50(d, J= 14.5 Hz, 1H), 4.40(s, 2.2H), 3.83(t, J= 10.0 Hz, 1H), 3.64-3.57(m, 1H), 2.57-2.32(m, 2H); ESI MS m/z 393 [M + H]+. (-)-8-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, Z-타르트레이트[AUC HPLC 99%, Chiralcel OJ 99%]를 백색 고체로서 얻었다: 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 9.12(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.04(d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.87(d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.82-7.79(m, 2H), 7.67(d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.76(dd, J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.55(t, J= 7.5 Hz, 1H), 5.83(d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.75(d, J= 14.5 Hz, 1H), 4.50(d, J= 14.5 Hz, 1H), 4.40(s, 2.2H), 3.83(t, J= 10.0 Hz, 1H), 3.64-3.57(m, 1H), 2.57-2.32(m, 2H); ESI MS m/z 393 [M + H]+.
실시예 38 - (+/-) 8-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
단계 A: DMF(8 mL) 및 물(2 mL)의 용액 중 실시예 37의 단계 C에서 얻은 보로네이트 에스테르(0.45 g, 0.76 mmol, 부분적으로 순수), 3-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리다진(0.16 g, 0.91 mmol) 및 탄산세슘(0.74 g, 2.3 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 약 10분 동안 퍼징하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(56 mg, 0.076 mmol)을 상기 혼합물에 첨가한 다음, 이것을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축하였다. 얻어지는 잔류물을 FCC(헥산/아세트산에틸 95:5 내지 45:55)로 정제하여 보호된 벤즈아제핀(0.29 g, 부분적으로 순수)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B: 클로로메탄(3 mL) 및 에탄올(8 mL)의 혼합물 중 상기 단계 A에서 얻은 보호된 벤즈아제핀(0.29 g, 부분적으로 순수)의 용액에 탄산칼륨(0.30 g, 2.1 mmol) 및 티오페놀(0.15 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고 클로로포름 및 IPA의 3:1 혼합물로 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 얻어지는 미정제 생성물을 분취용 박막 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄 90:9:1)로 정제하여 라세미 벤즈아제핀(127 mg, 40%)을 황색 발포체로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.92(d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.89(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.81(dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.75(t, J= 72.0 Hz, 1H), 7.47(dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.21(d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.47-6.39(m, 3H), 5.49(d, J=10.5 Hz, 1H), 4.25(d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.02(d, J= 15.0 Hz, 1H), 3.55-3.51(m, 1H), 3.30-3.25(m, 1H), 2.30-2.04(m, 2H).
메탄올 중 이 유리 염기의 용액에 Z-타르타르산을 첨가한 다음 물을 첨가하였다. 생성되는 용액을 동결 건조하여 (+/-)-8-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염[AUC HPLC 95.4%]을 회백색 고체로서 얻었다: 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 8.25(d, J= 9.5 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.05(d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.76(t, J= 71.5 Hz, 1H), 7.69(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48(d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.74(d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.55(t, J= 9.0 Hz, 1H), 5.84(d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.74(d, J= 15.0 Hz, 1H), 4.49(d, J= 15.0 Hz, 1H), 4.40(s, 2.3H), 3.84-3.75(m, 1H), 3.65-3.56(m, 1H), 2.54-2.35(m, 2H); ESI MS m/z 420 [M + H]+.
실시예 39 - (+/-)-2-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3(2H)-온 및 (+/-)-2-(5-(3,5-디플루오로페녹 시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3(2H)-온, 타르트레이트 염의 제조
단계 A: 1,4-디옥산(1 mL) 중 실시예 36의 단계 A에서 얻은 브롬화물(0.3 g, 0.8 mmol, 부분적으로 순수)의 용액에 피리다진-3(2H)-온(94 mg, 0.98 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(35 μL, 0.33 mmol) 및 인산칼륨(0.35 g, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고 이것에 요오드화구리(I)(31 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 역상 반분취용 HPLC(35분에 걸쳐 5% B 내지 50% B; A = 95:5 물/아세토니트릴 + 0.05% TFA, B = 95:5 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA)로 정제하고 2N 탄산나트륨을 사용하여 해당 유리 염기로 전환시켜 커플링된 생성물 2-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3(2H)-온(202 mg, 64%)을 담황색 발포체로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.89(dd, J= 3.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.48(m, 2H), 7.40(d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.27-7.22(m, 2H), 7.05-7.03(m, 1H), 6.46-6.40(m, 3H), 5.38(dd, J= 9.2, 1.1Hz, 1H), 4.05-3.79(m, 2H), 3.37-3.26(m, 1H), 3.10-2.95(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.26-2.05 m, 2H).
단계 B: 1,2-디클로로에탄(4.2 mL) 중 단계 A에서 얻은 벤즈아제핀(0.14 g, 0.15 mmol) 및 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌(프로톤-스폰지, 0.23 g, 1.07 mmol)의 빙냉 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.19 mL, 1.78 mmol)를 한방울씩 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 1N 염산으로 세정하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 세정하였다. 수거한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 여과 및 농축하고, 메탄올(4.2 mL)을 상기 잔류물에 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류 하에 가열하고 감압하에 농축하였다. 분취용 박층 크로마토그래피(90:9:1 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄)로 부분적으로 순수한 물질을 얻었다. 분취용 박층 크로마토그래피(95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄)로 다시 정제한 다음 역상 반분취용 HPLC(30% B 내지 50% B; A = 95:5 물/아세토니트릴 + 0.05% TFA, B = 95:5 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA)로 다시 정제하고 2N 탄산나트륨을 사용하여 해당 유리 염기로 전환시켜 N-데스메틸 생성물(23 mg, 17%)을 얻었다: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.01(m, 1H), 7.52-7.42(m, 4H), 7.09-7.05(m, 1H), 6.67-6.63(m, 2H), 6.55-6.40(m, 1H), 5.70-5.60(m, 1H), 4.20-4.05(m, 1H), 4.05-6.90(m, 1H), 3.50-3.20(m, 2H), 2.20-2.05(m, 2H).
메탄올(1 mL) 중 N-데스메틸 유도체(21 mg, 0.06 mmol)의 용액에 L-타르타르산(9 mg, 0.06 mmol)을 첨가한 다음, 물(5 mL)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 (+/-)-2-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3(2H)-온, 타르트레이트 염(30 mg, >99%, AUC HPLC 97.1 %)을 회백색 고체로서 얻었다: 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 8.04(dd, J= 3.8, 1.6 Hz, 1H), 7.69(d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.65-7.64(m, 2H), 7.48(dd, J= 9.5, 3.8 Hz, 1H), 7.09(dd, J= 9.5, 1.6 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H), 6.58-6.47(m, 1H), 5.84-5.73(m, 1H), 5.73-5.58(m, 1H), 4.41-4.39(m, 1H), 4.39(s, 2H), 3.84-3.68(m, 1H), 3.58-3.47(m, 1H), 2.53-2.21(m, 2H); ESI MS m/z 370 [M+H]+.
실시예 40 - (+)- 및 (-)-8-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
단계 A: DMSO(21 mL)를 실시예 36의 단계 A에서 얻은 브롬화물(1.21 g, 3.29 mmol, 부분적으로 순수), 아세트산칼륨(0.97 g, 9.86 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론(0.92 g, 3.62 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 약 10분 동안 퍼징하고 이것에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(81 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄 간에 분할하였다. 수성층을 분리하고 디클로로메탄(2x)으로 재추출하였다. 수거한 유기 추출물을 1:1 물/브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 소정 보로네이트 에스테르(1.24 g, 미정제)를 흑색 액체로서 얻고, 이것을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: DMF(5 mL) 및 물(1.25 mL)의 용액 중 상기 단계 A에서 얻은 보로네이트 에스테르(0.3 g, 미정제), 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(0.32 g, 1.64 mmol) 및 탄산세슘(0.80 g, 2.47 mmol)의 혼합물을 약 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(40 mg, 0.05 mmol)을 상기 혼합물에 첨가한 다음, 이것을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축하였다. 얻어지는 잔류물을 역상 반분취용 HPLC(50분에 걸쳐 5% B 내지 50% B; A = 95:5 물/아세토니트릴 + 0.05% TFA, B = 95:5 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA)로 정제하고 2N 탄산나트륨을 사용하여 해당 유리 염기로 전환시켜 커플링된 생성물(70 mg, 20%)을 갈색 발포체로서 얻고, 이것을 분취용 키랄 HPLC(CHIRALPAK AD 칼럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/이소프로판올/디에틸아민 사용)로 분해하여 에난시오머 A 및 에난시오머 B를 얻었다. 에난시오머 A를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄, 이어서 95:4.5:0.5 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄)로 처리하여 미량의 디에틸아민을 제거하였다. 에난시오머 B를 추가의 키랄 정제(CHIRALCEL OD 칼럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민 사용)로 처리한 다음 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄, 이어서 95:4.5:0.5 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄)로 처리하였다.
메탄올(0.5 mL) 중 에난시오머 A(23 mg, 0.05 mmol)의 용액에 L-타르타르산(8 mg, 0.05 mmol)을 첨가한 다음 물(4 mL)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 (+)-8-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(30 mg, 95%, AUC HPLC 99%)을 회백색 고체로서 얻었다: [[a]25 D +44.3 °(c 0.09, CD3OD)]; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.22(s, 1H), 8.81(s, 1H), 7.86-7.80(m, 2H), 1.11-1.1 A(m, 2H), 7.64(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.74(dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 2H), 6.57-6.53(m, 1H), 5.77(d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.76-4.63(m, 1H), 4.42(s, 2H), 4.43-4.30(m, 1H), 3.89-3.74(m, 1H), 3.58-3.47(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.58-2.31(m, 2H); ESI MS m/z 407 [M+H]+.
메탄올(0.5 mL) 중 에난시오머 B(24 mg, 0.06 mmol)의 용액에 L-타르타르산(9 mg, 0.06 mmol)을 첨가한 다음 물(4 mL)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 (-)-에난시오머의 해당 타르트레이트 염(32 mg, >99%, AUC HPLC >99%)을 회백색 고체로서 얻었다: [[a]25 D-54.5 0(c 0.11, CD3OD)]; ESI MS m/z 407 [M+H]+.
실시예 41 - (+)- 및 (-)-8-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
단계 A: DMF(5 mL) 및 물(1.25 mL)의 용액 중 실시예 40의 단계 A에서 얻은 보로네이트 에스테르(0.3 g, 미정제), 3-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리다진(0.17 g, 0.94 mmol) 및 탄산세슘(0.80 g, 2.47 mmol)의 혼합물에 약 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(40 mg, 0.05 mmol)을 상기 혼합물에 첨가한 다음, 이것을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 얻어지는 잔류물을 역상 반분취용 HPLC(50분에 걸쳐 5% B 내지 50% B; A = 95:5 물/아세토니트릴 + 0.05% TFA, B = 95:5 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA)로 정제하고 2N 탄산나트륨을 사용하여 해당 유리 염기로 전환시켜 커플링된 생성물(114 mg, 32%)을 얻고, 이것을 분취용 키랄 HPLC(CHIRALPAK AD 칼럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/이소프로판올/디에틸아민 사용)로 분해하여 에난시오머 A 및 에난시오머 B를 얻었다. 에난시오머 A를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄, 이어서 99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄)로 처리하여 미량의 디에틸아민을 제거하였다. 에난시오머 B를 추가의 키랄 정제(CHIRALCEL OD 칼럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민 사용)로 처리한 다음 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄, 이어서 99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄)로 처리하였다.
메탄올(0.5 mL) 중 에난시오머 A(18 mg, 0.04 mmol)의 용액에 L-타르타르산(6 mg, 0.04 mmol)을 첨가한 다음 물(4 mL)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 (+)-8-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-5-(3,5-디플루오로페녹 시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(에난시오머 A), 타르트레이트 염(24 mg, >99%, AUC HPLC >99%)을 회백색 고체로서 얻었다[[a]25 D +53.1 °(c 0.10, CD3OD)]; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 8.26(d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.10(d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.04(dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.76(t, J= 71.9Hz, 1H), 7.65(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48(d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.73(dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 2H), 6.56-6.52(m, 1H), 5.78(d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.74-4.58(m, 1H), 4.43-4.39(m, 1H), 4.41(s, 2H), 3.84-3.68(m, 1H), 3.53-3.37(m, 1H), 2.79(s, 3H), 2.53-2.26(m, 2H); ESI MS m/z 434 [M+H]+.
메탄올(0.5 mL) 중 에난시오머 B(34 mg, 0.08 mmol)의 용액에 L-타르타르산(12 mg, 0.08 mmol)을 첨가한 다음 물(4 mL)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 (-)-에난시오머의 해당 타르트레이트 염(46 mg, >99%, AUC HPLC >99%)을 회백색 고체로서 얻었다: [[a]25 D-60.0 °(c 0.08, CD3OD)]; ESI MS m/z 434 [M+H]+.
실시예 42 - (+)- 및 (-)-6-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민, 타르트레이트 염의 제조
단계 A: DMF(5 mL) 및 물(1.25 mL)의 용액 중 실시예 40의 단계 A에서 얻은 보로네이트 에스테르(0.3 g, 미정제), 6-클로로피리다진-3-아민(0.21 g, 1.64 mmol) 및 탄산세슘(0.80 g, 2.47 mmol)의 혼합물에 약 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(40 mg, 0.06 mmol)을 상기 혼합물에 첨가한 다음, 이것을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 얻어지는 잔류물을 역상 반분취용 HPLC(50분에 걸쳐 5% B 내지 50% B; A = 95:5 물/아세토니트릴 + 0.05% TFA, B = 95:5 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA)로 정제하고 2N 탄산나트륨을 사용하여 해당 유리 염기로 전환시켜 커플링된 생성물(99 mg, 32%)을 백색 발포체로 얻고, 이것을 분취용 키랄 HPLC(CHIRALPAK AD 칼럼, 용리제로서 90:10:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민 사용)로 분해하여 에난시오머 A 및 에난시오머 B를 얻었다.
메탄올(1 mL) 중 에난시오머 A(30 mg, 0.08 mmol)의 용액에 L-타르타르산(12 mg, 0.08 mmol)을 첨가한 다음 물(5 mL)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 (+)-6-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민, 타르트레이트 염(41 mg, 99%, AUC HPLC >99%)을 회백색 고체로서 얻었다: [[a]25 D +133.3 °(c 0.07, 메탄올)]; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 8.08(s, 1H), 7.91(dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.82(d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.59(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.02(d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.75-6.71(m, 2H), 6.55-6.51(m, 1H), 5.75(d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.83-4.80(m, 1H), 4.44-4.40(m, 1H), 4.41(s, 2H), 3.90-2.75(m, 1H), 3.70-3.55(m, 1H), 2.87(s, 3H), 2.55-2.30(m, 2H); ESI MS m/z 383 [M+H]+.
메탄올(1 mL) 중 에난시오머 B(29 mg, 0.08 mmol)의 용액에 L-타르타르산(11 mg, 0.08 mmol)을 첨가한 다음 물(5 mL)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 (-)-에난시오머의 해당 타르트레이트 염(40 mg, >99%, AUC HPLC >99%)을 회백색 고체로서 얻었다: [[a]25 D-45.2 0(c 0.10, 메탄올)]; ESI MS m/z 383 [M+H]+.
실시예 43 - (+)- 및 (-)-2-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온, 타르트레이트 염의 제조
단계 A: 1,4-디옥산(1 mL) 중 실시예 36의 단계 A에서 얻은 브롬화물(0.3 g, 0.8 mmol, 부분적으로 순수)의 용액에 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온(0.13 g, 0.98 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(35 μL, 0.33 mmol) 및 인산칼륨(0.35 g, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고 이것에 요오드화구리(I)(31 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 역상 반분취용 HPLC(35분에 걸쳐 5% B 내지 50% B; A = 95:5 물/아세토니트릴 + 0.05% TFA, B = 95:5 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA)로 정제하고 2N 탄산나트륨을 사용하여 해당 유리 염기로 전환시켜 커플링된 생성물(158 mg, 46%)을 황색 발포체로 얻고, 이것을 분취용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 칼럼, 용리제로서 60:40:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민 사용)로 분해하여 에난시오머 A 및 에난시오머 B를 얻었다.
메탄올(1 mL) 중 에난시오머 A(65 mg, 0.15 mmol)의 용액에 L-타르타르산(23 mg, 0.15 mmol)을 첨가한 다음 물(5 mL)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 2-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온(에난시오머 A), 타르트레이트 염(86 mg, 98%, AUC HPLC 97.9%)을 회백색 고체로서 얻었다: 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 8.20(d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14(dd, J = 8.4, 2.1Hz, 1H), 7.88(d, J= 7.1Hz, 1H), 7.62(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30(dd, J= 6.4, 1.1Hz, 1H), 7.23(d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.74(dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 2H), 6.70-6.65(m, 1H), 6.56-6.52(m, 1H), 5.74-5.72(m, 1H), 4.80-4.63(m, 1H), 4.43-4.26(m, 1H), 4.42(s, 2H), 3.89-3.63(m, 1H), 3.52-3.37(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.47-2.26(m, 2H); ESI MS m/z 423 [M+H]+. C23H2OF2N4O2ㆍ1.1C4H6O6ㆍ0.75H2O에 대한 분석. 계산치: C, 54.75; H, 4.71; N, 9.32. 측정치: C, 54.70; H, 4.68; N, 9.03.
메탄올(1 mL) 중 에난시오머 B(60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 L-타르타르산(21 mg, 0.14 mmol)을 첨가한 다음 물(5 mL)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 에난시오머 B의 해당 타르트레이트 염(80 mg, 98%, AUC HPLC 98.5%)을 회백색 고체로서 얻었다; ESI MS m/z 423 [M+H]+. C23H20F2N4O2ㆍ1.1C4H6O6ㆍO.25H2O에 대한 분석: 계산치: C, 55.59; H, 4.61; N, 9.46. 측정치: C, 55.48; H, 4.48; N, 9.31.
실시예 44 - 1-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2(1H)-온(에난시오머 A), 타르트레이트 염 및 에난시오머 B의 타르트레이트 염의 제조
단계 A: 1,4-디옥산(1 mL) 중 실시예 36의 단계 A에서 얻은 브롬화물(0.3 g, 0.8 mmol, 부분적으로 순수)의 용액에 2-히드록시피리딘(93 mg, 0.98 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(35 μL, 0.33 mmol) 및 인산칼륨(0.35 g, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고 이것에 요오드화구리(I)(31 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 역상 반분취용 HPLC(35분에 걸쳐 5% B 내지 50% B; A = 95:5 물/아세토니트릴 + 0.05% TFA, B = 95:5 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA)로 정제하고 2N 탄산나트륨을 사용하여 해당 유리 염기로 전환시켜 커플링된 생성물(103 mg, 33%)을 담황색 발포체로 얻고, 이것을 분취용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 칼럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민 사용)로 분해하여 에난시오머 A 및 에난시오머 B를 얻었다.
메탄올(1 mL) 중 에난시오머 A(40 mg, 0.1 mmol)의 용액에 L-타르타르산(16 mg, 0.1 mmol)을 첨가한 다음 물(5 mL)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 1-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아 제핀-8-일)피리딘-2(1H)-온(에난시오머 A),(55 mg, 99%, AUC HPLC >99%)을 회백색 고체로서 얻었다: 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 7.65-7.60(m, 3H), 7.48(d, J= 2.1Hz, 1H), 7.44(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.73(dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 2H), 6.64(d, J= 9.1Hz, 1H), 6.58-6.42(m, 2H), 5.78(d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.68-4.47(m, 1H), 4.41(s, 2H), 4.37-4.16(m, 1H), 3.79-3.58(m, 1H), 3.47-3.37(m, 1H), 2.76(s, 3H), 2.47-2.26(m, 2H); ESI MS m/z 383 [M+H]+. C22H20F2N2O2ㆍ1.1C4H6O6ㆍO.25H2O에 대한 분석: 계산치: C, 57.44; H, 4.95; N, 5.07. 계산치: C, 57.36; H, 5.05; N, 4.94.
메탄올(1 mL) 중 에난시오머 B(32 mg, 0.08 mmol)의 용액에 L-타르타르산(12 mg, 0.08 mmol)을 첨가한 다음 물(5 mL)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 에난시오머 B의 해당 타르트레이트 염(44 mg, 98%, AUC HPLC 98.6%)을 회백색 고체로서 얻었다: ESI MS m/z 383 [M+H]+. C22H20F2N2O2ㆍ1.1C4H6O6에 대한 분석: 계산치: C, 58.64; H, 4.92; N, 5.26. 측정치: C, 58.70; H, 5.12; N, 5.23.
실시예 45 - (+)- 및 (-)-4-(2-메틸-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤즈아미드, 타르트레이트 염의 제조
실시예 45의 두 에난시오머는 실시예 16의 단계 G, H, I 및 J의 절차에 따라 실시예 16의 단계 F로부터 얻은 붕산염 에스테르 및 4-브로모-벤즈아미드로부터 제조하였다. (+)-4-(2-메틸-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤즈아미드, 타르트레이트 염(AUC HPLC 98.9%)은 백색 고체이다: 융점 106∼108 ℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.11(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.03(d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.87(79.11(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.03(d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.87(d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.80-7.78(m, 2H), 7.63(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.26(t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.06(d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.95(t, J= 7.3 Hz, 1H), 5.74(d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.92-4.84(m, 1H), 4.54-4.50(m, 1H), 4.42(s, 3H), 3.93-3.90(m, 1H), 3.60-3.54(m, 1H), 2.91(s, 1H), 2.49 2.38(m 2H); ESI MS m/z 373 [M+H]. (-)-4-(2-메틸-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤즈아미드, 타르트레이트 염(AUC HPLC 98.9%)은 백색 고체이다: 융점 118∼120℃; ESI MS m/z 373 [M+H].
실시예 46 - (+)- 및 (-)-2-메틸-8-(4-메틸설포닐페닐)-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염 및 (-)-2-메틸-8-(4-메틸설포닐페닐)-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
실시예 46의 두 에난시오머는 실시예 16의 단계 G, H, I 및 J의 절차에 따라 실시예 16의 단계 F로부터 얻은 붕산염 에스테르 및 1-클로로-메틸설포닐벤젠으로부터 제조하였다. (+)-2-메틸-8-(4-메틸설포닐페닐)-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC 98.9%)은 백색 고체이다: 융점 116∼118℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 8.03(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76-7.72(m, 2H), 7.61(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.24(m, 2H), 7.04(d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.94(t, J= 7.4 Hz, 1H), 5.71(d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.91-4.80(m, 1H), 4.44-4.40(m, 3H), 3.90-3.85(m, 1H), 3.58-3.54(m, 1H), 3.15(s, 3H), 2.85(s, 3H), 2.45-2.36(m 2H); ESI MS m/z 408 [M+H]. (-)-2-메틸-8-(4-메틸설포닐페닐)-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC 98.9%)은 백색 고체이다: 융점 116∼118℃; ESI MS m/z 408 [M+H].
실시예 47 - (+)- 및 (-)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(4-(메틸설포닐)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
단계 A: DMF(3 mL) 및 물(0.75 mL)의 용액 중 실시예 36의 단계 A에서 얻은 브롬화물(0.2 g, 부분적으로 순수), 4-(메틸설포닐)페닐보론산(0.15 g, 0.76 mmol) 및 탄산세슘(0.49 g, 1.52 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 약 10분 동안 퍼징하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(25 mg, 0.03 mmol)을 상기 혼합물에 첨가한 다음 이것을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 얻어지는 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(90:10 클로로포름/이소프로판올)로 정제하여 소정 아릴옥시벤즈아제핀(129 mg, 59%)을 회백색 고체로서 얻고, 이것을 분취 키랄HPLC(CHIRALCEL OD 칼럼, 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 용리제로 사용)로 분해하여 에난시오머 A 및 에난시오머 B를 얻었다.
메탄올(1 mL) 중 에난시오머 A(60 mg, 0.13 mmol)의 용액에 L-타르타르산(20 mg, 0.13 mmol)을 첨가한 다음 물(5 mL)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 (-)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(4-(메틸설포닐)페닐)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(80 mg, >99%, AUC HPLC 99%)을 회백색 고체로서 얻었다: [[a]25 D-42.0 °(c 0.07, CD3OD)]; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 8.04(d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.91(d, J= 8.5 Hz, 2H), 1.11-1.1 A(m, 2H), 7.62(d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.73(dd, J= 8.9, 2.0 Hz, 2H), 6.55(t, J= 9.9 Hz, 1H), 5.76(d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.79-4.63(m, 1H), 4.43-4.40(m, 1H), 4.42(s, 2H), 3.84-3.68(m, 1H), 3.58-3.42(m, 1H), 3.15(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.53-2.26(m, 2H); ESI MS m/z 444 [M+H]+. C24H23F2NO3Sㆍ1.1C4H6O6ㆍH2O에 대한 분석: 계산치: C, 54.44; H, 5.08; N, 2.24. 측정치: C, 54.61; H, 4.88; N, 2.18.
메탄올(1 mL) 중 에난시오머 B(62 mg, 0.14 mmol)의 용액에 L-타르타르산(21 mg, 0.14 mmol)을 첨가한 다음 물(5 mL)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 해당 (+)-에난시오머, 타르트레이트 염(81 mg, 97%, AUC HPLC >99%)을 회백색 고체로서 얻었다: [[a]25 D+58.8 °(c 0.09, CD3OD)]; ESI MS m/z 444 [M+H]+. C24H23F2NO3Sㆍ1.1C4H6O6ㆍ0.5H2O에 대한 분석: 계산치: C, 55.23; H, 4.99; N, 2.27. 측정치: C, 55.06; H, 4.95; N, 2.13.
실시예 48 - (+)- 및 (-)-4-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴, 타르트레이트 염의 제조
단계 A: DMF(3 mL) 및 물(0.75 mL)의 용액 중 실시예 36의 단계 A에서 얻은 브롬화물(0.19 g, 부분적으로 순수), 4-시아노페닐보론산(0.11 g, 0.78 mmol) 및 탄산세슘(0.51 g, 1.56 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 약 10분 동안 퍼징하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(25 mg, 0.03 mmol)을 상기 혼합물에 첨가한 다음 이것을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 얻어지는 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(90:10 클로로포름/이소프로판올)로 정제하여 소정 아릴옥시벤즈아제핀(113 mg, 56%)을 갈색 고체로서 얻고, 이것을 분취용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OD 칼럼, 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 용리제로 사용)로 분해하여 에난시오머 A 및 에난시오머 B를 얻었다.
메탄올(1 mL) 중 에난시오머 A(50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 L-타르타르산(19 mg, 0.13 mmol)을 첨가한 다음 물(5 mL)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 (-)-4-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴, 타르트레이트 염(68 mg, 98%, AUC HPLC 97.3%)을 회백색 고체로서 얻었다: [[a]25 D-39.6 °(c 0.09, CD3OD)]; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 7.85-7.80(m, 4H), 7.75-7.73(m, 2H), 7.61(d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.74(dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 2H), 6.56-6.53(m, 1H), 5.76(d, J= 8.1Hz, 1H), 4.80-4.58(m, 1H), 4.43-4.39(m, 1H), 4.42(s, 2H), 3.89-3.74(m, 1H), 3.58-3.37(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.53-2.21(m, 2H); ESI MS m/z 391 [M+H]+. C24H20F2N2Oㆍ1.2C4H6O6ㆍ0.5H2O에 대한 분 석: 계산치: C, 59.69; H, 4.90; N, 4.83. 측정치: C, 59.62; H, 4.89; N, 4.85.
메탄올(1 mL) 중 에난시오머 B(51 mg, 0.13 mmol)의 용액에 L-타르타르산(20 mg, 0.13 mmol)을 첨가한 다음 물(5 mL)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 동결 건조하여 해당 (+)-에난시오머, 타르트레이트 염(68 mg, 98%, AUC HPLC >99%)을 회백색 고체로서 얻었다: [[a]25 D +58.9 °(c 0.09, CD3OD)]; ESI MS m/z 391 [M+H]+. C24H20F2N2Oㆍ1.1C4H6O6ㆍ0.5H2O에 대한 분석: 계산치: C, 60.42; H, 4.93; N, 4.96. 측정치: C, 60.45; H, 4.96; N, 4.72.
실시예 49 - (-)-2-메틸-5-페녹시-8-(피리미딘-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
이 화합물은 실시예 16의 단계 G, H 및 J의 절차에 따라 실시예 16의 단계 F로부터 얻은 붕산염 에스테르 및 2-브로모피리미딘으로부터 제조하였다. (-)-2-메틸-5-페녹시-8-(피리미딘-2-일)--2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC 98.9%)은 백색 고체이다: [[a]25 D-52.5°(c 0.04, MeOH)]; 융점 108∼110℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 8.85(d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.45(s, 1H), 8.41(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38(t, J = 4.9 Hz, 1H), m, 2H), 7.28-7.24(m, 2H), 7.05(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.73(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90-4.84(m, 1H), 4.52-4.48(m, 1H), 4.41(s, 3H), 3.88-3.84(m, 1H), 3.58-3.54(m, 1H), 2.88(s, 3H), 2.55-2.35(m, 2H); ESI MS m/z 332 [M+H].
실시예 50 - (+)- 및 (-)-8-(6-아미노피리다진-3-일)-2-메틸-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
실시예 50의 두 에난시오머는 실시예 16의 단계 G, H, I 및 J의 절차에 따라 실시예 16의 단계 F로부터 얻은 붕산염 에스테르 및 6-클로로피리다진-3-아민을 제조하였다. (+)-8-(6-아미노피리다진-3-일)-2-메틸-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC 97%)은 백색 고체이다: 융점 102∼104℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 8.20(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.00(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.69(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.24(m, 2H), 7.04(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.95(t, J= 7.4 Hz, 1H), 5.71(d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.90-4.86(m, 1H), 4.49-4.46(m, 1H), 4.43(s, 3H), 3.90-3.85(m, 1H), 3.64-3.44(m, 3H), 2.91(s, 3H), 2.48-2.36(m, 2H); ESI MS m/z 347 [M+H]. (-)-8-(6-아미노피리다진-3-일)-2-메틸-5-페녹시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC 97%)은 백색 고체이다: 융점 112∼114℃; ESI MS m/z 347 [M+H].
실시예 51 - (-)-5-(2,3-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
(+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올은 실시예 1의 단계 H의 절차에 따라 실시예 1의 단계 G에서의 (+)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀 으로부터 얻었다. 실시예 10의 단계 B 및 C의 절차와 유사한 절차를 사용하여 (+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 및 2,3-디플루오페놀 간에 에테르를 형성함으로써 (-)-5-(2,3-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다: 융점 112∼114℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.18(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20-8.19(m, 2H), 8.08(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.61(m, 1H), 7.64-7.62(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05-7.03(m, 1H), 6.89-6.85(m, 1H), 5.78(,d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98-4.94(m, 1H), 4.54-4.48(m, 1H), 4.42(s, 3H), 3.98-3.92(m, 1H), 3.63-3.58(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.64-2.44(m, 2H); ESI MS m/z 368 [M+H].
실시예 52 - (-)-5-(3-시아노페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
(+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올은 실시예 1의 단계 H의 절차에 따라 실시예 1의 단계 G에서의 (+)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀으로부터 얻었다. 실시예 10의 단계 B 및 C의 절차와 유사한 절차를 사용하여 (+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 및 3-히드록시벤조니트릴 간에 에테르를 형성함으로써 (-)-5-(3-시아노페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다: 융점 113∼115℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.17(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.20-8.17(m, 2H), 8.08(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.67(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.40(m, 3H), 7.32(d, J = 7.5 hz, 1H), 5.84(d, J = 8.1Hz, 1H), 4.79-4.74(m, 1H), 4.45-4.40(m, 3H), 3.85-3.75(m, 1H), 3.56-3.50(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.44-2.38(m, 2H); ESI MS m/z 357 [M+H].
실시예 53 - (-)-5-(4-시아노페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
(+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올은 실시예 1의 단계 H의 절차에 따라 실시예 1의 단계 G에서의 (+)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀으로부터 얻었다. 실시예 10의 단계 B 및 C의 절차와 유사한 절차를 사용하여 (+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 및 A-히드록시벤조니트릴 간에 에테르를 형성함으로써 (-)-5-(4-시아노페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다: 융점 110∼112℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.17(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.20-8.17(m, 2H), 8.08(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68-7.64(m, 2H), 7.23(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.90(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.74-4.70(m, 1H), 4.46-4.42(m, 3H), 3.85-3.75(m, 1H), 3.56-3.50(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.44- 2.38(m, 2H); ESI MS m/z 357 [M+H].
실시예 54 - (-)-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
(+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 은 실시예 1의 단계 H의 절차에 따라 실시예 1의 단계 G에서의 (+)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀으로부터 얻었다. 실시예 10의 단계 B 및 C의 절차와 유사한 절차를 사용하여 (+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 및 2,5-디플루오로페놀 간에 에테르를 형성함으로써 (-)-5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다: 융점 102∼104℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.17(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20-8.18(m, 2H), 8.08(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.63(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.04(m, 2H), 3.72-3.68(m, 1H), 5.75(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90-4.82(m, 1H), 4.44-4.41(m, 3H), 3.90-3.80(m, 1H), 3.58-3.54(m, 1H), 2.82(s, 3H), 2.60-2.40(m, 2H); ESI MS m/z 368 [M+H].
실시예 55 - (-)-5-(2,6-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염의 제조
(+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올은 실시예 1의 단계 H의 절차에 따라 실시예 1의 단계 G에서의 (+)-5-(tert-부틸디 메틸실릴옥시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀으로부터 얻었다. 실시예 10의 단계 B 및 C의 절차와 유사한 절차를 사용하여 (+)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올 및 2,6-디플루오로페놀 간에 에테르를 형성함으로써 (-)-5-(2,6-디플루오로페녹시)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 타르트레이트 염(AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다: 융점 98∼100℃; 1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 9.02-9.00(m, 1H), 8.35-8.00(m, 4H), 7.50-7.40(m, 1H), 7.02-6.92(m, 3H), 5.52-5.48(m, 1H), 5.16-5.10(M, 1H), 4.42(S, 3H), 4.02-4.00(M, 1H), 3.88-3.78(M, 2H), 2.50(S, 3H), 2.76-2.42(m, 2H); ESI MS m/z 368 [M+H].
실시예 56 - 1차 결합 분석
멤브레인의 제조
hSERT, hDAT 또는 hNET를 발현시키는 재조합 HEK-293 세포를 다음과 같이 T-175 플라스크로부터 수집하였다. 배지를 플라스크로부터 제거하고 세포를 Ca 및 Mg를 포함하지 않는 HBSS로 세정하였다. 이후 세포를 5∼10분 동안 10 mM Tris-Cl, pH 7.5, 5 mM EDTA에서 항온처리한 다음 필요에 따라 피펫팅 및 스크랩핑을 함께 사용하여 세포를 추출하였다. 세포 현탁물을 원심분리병에 수집하고 Polytron 균질화기를 사용하여 30초 동안 균질화하였다. 현탁물을 4℃에서 32,000 x g에서 30분 동안 원심분리하였다. 상청액을 디캔팅하고 펠릿을 재현탁시키고 50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 1 mM EDTA에서 10초 동안 균질화하였다. 이어서 현탁물을 32,000 x g, 4℃ 에서 30분 동안 다시 원심분리하였다. 상청액을 디캔팅하고 펠릿을 50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 1 mM EDTA에 재현탁시키고 잠시 균질화하였다. Bradford 분석(바이오-레드)을 실시하고 50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 1 mM EDTA를 사용하여 멤브레인 제조물을 2 mg/ml로 희석하였다. 분취액을 제조한 다음 동결건조시키고 -80℃에서 저장하였다.
SERT 방사선 리간드 결합 분석
화합물을 소정 최고 분석 농도의 100배 농도에서 100% DMSO에 용해시키고, 100% DMSO에서 1:3으로 연속적으로 희석하고 0.4 μl/웰의 각 용액을 Nunc 폴리프로필렌의 둥근 바닥 384-웰 플레이트에 분배하였다. 100% 억제는 DMSO에 용해된 0.4 μl/웰의 1 mM 플루옥세틴으로 정의된다. 20 μl/웰의 2x 멤브레인 제제(50 mM Tris-Cl 중 15 μg/ml, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl) 및 20 μl/웰의 2 x 방사선 리간드 용액(50 mM Tris-Cl 중 520 pM[125I]RTI-55, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5mM KCl)을 각 웰에 첨가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 분석 플레이트의 내용물을 1시간 이상 동안 0.5% PEI로 미리 처리한 Millipore MultiscreenHTS GF/B 필터 플레이트로 옮겼다. 상기 플레이트를 진공 여과하고 4℃로 냉각시킨 100 μl/웰 50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl의 7 세정액으로 세정하였다. 여과 및 세정을 90초 미만에 완료하였다. 플레이트를 밤새 공기 건조하고, 12 μl/웰의 MicroScint 섬광 용액을 첨가하고 플레이트를 Trilux에서 계측하였다.
DAT 방사선 리간드 결합 분석
화합물을 소정 최고 분석 농도의 100배 농도에서 100% DMSO에 용해시키고, 100% DMSO에서 1:3으로 연속적으로 희석하고, 0.4 μl/웰의 각 용액을 Nunc 폴리프로필렌의 둥근 바닥 384-웰 플레이트에 분배하였다. 100% 억제는 DMSO에 용해시킨 0.4 μl/웰의 1 mM GBR-12935로 정의된다. 20 μl/웰의 2 x 멤브레인 제제(30 mM의 인산나트륨 완충액 중 12.5 μg/ml, 4℃에서 pH 7.9) 및 20 μl/웰의 2 x 방사선 리간드 용액(30 mM의 인산나트륨 완충액 중 250 pM[125I]RTI-55, 4℃에서 pH 7.9)을 웰에 첨가하고 반응물을 실온에서 1 시간 동안 항온 처리하였다. 이후 분석 플레이트의 내용물을 1시간 이상 동안 0.5% PEI로 미리 처리한 Millipore MultiscreenHTS GF/B 필터 플레이트로 옮겼다. 상기 플레이트를 진공 여과하고 4℃로 냉각시킨 100 μl/웰 50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5mM KCl의 7 세정액으로 세정하였다. 여과 및 세정을 90초 미만에 완료하였다. 플레이트를 밤새 공기 건조하고, 12 μl/웰의 MicroScint 섬광 용액을 첨가하고 플레이트를 Trilux에서 계측하였다.
NET 방사선 리간드 결합 분석
화합물을 소정 최고 분석 농도의 100배 농도에서 100% DMSO에 용해시키고, 100% DMSO에서 1:3으로 연속적으로 희석하고, 1.0 μl/웰의 각 용액을 Nunc 폴리프로필렌의 둥근 바닥 384-웰 플레이트에 분배하였다. 100% 억제는 DMSO에 용해시킨 0.1 μl/웰의 10 mM 데시프라민으로 정의된다. 50 μl/웰의 2 x 멤브레인 제제(50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5mM KCl 중 0.4 mg/ml) 및 50 μl/웰의 2 x 방 사선 리간드 용액(50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl 중 4 nM [3H]니속세틴)을 웰에 첨가하고 반응물을 실온에서 1 시간 동안 항온 처리하였다. 이후 분석 플레이트의 내용물을 1시간 이상 동안 0.5% PEI로 미리 처리한 Millipore MultiscreenHTS GF/B 필터 플레이트로 옮겼다. 상기 플레이트를 진공 여과하고 4℃로 냉각시킨 100 μl/웰 50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5mM KCl의 7 세정액으로 세정하였다. 여과 및 세정을 90초 미만에 완료하였다. 플레이트를 밤새 공기 건조하고, 12 μl/웰의 MicroScint 섬광 용액을 첨가하고 플레이트를 Trilux에서 계측하였다.
데이터 분석
원 데이터를 각 플레이트에서 실행되는 0%(DMSO만) 및 100%(선택적 억제제) 억제를 정의하는 대조군 웰을 사용하여 억제 퍼센트로 표준화한다. 각 플레이트를 3회 실행하고 생성되는 농도 응답 곡선을 4 매개변수 용량 응답 방정식, Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10⌒((LogIC50-X)*HillSlope))을 사용하여 맞추어 각 화합물에 대한 IC50 값을 측정한다. 각 분석에 대하여 선택된 방사선 리간드 농도는 각 분석에 대한 포화 결합 분석을 통해 측정된 Kd 농도에 해당한다.
실시예 57 - 점유 분석
수컷 Sprague-Dawley(180∼30Og)(미국 메사추세츠주 윌밍톤에 소재하는 Charles River Laboratories)에게 시험 화합물(증류수 중 0.25% 메틸셀룰로즈에 현 탁시킴)을 경구 투여하였다. 투약후 60분간 생존한 후, 래트가 희생되었고 뇌를 꺼내어 저온 이소펜탄 내에서 빠르게 냉동하였다. 냉동된 뇌 조직을 사용시까지 -80℃에서 저장하였다.
뇌 조직을 해동하고 폴리트론 균질화기(스위스 리타우-루체른 소재 Kinematica사)를 사용하여 7∼10 부피의 항온 처리 완충액 중에서 균질화하였다. 샘플 분취물을 즉시 드라이 아이스/에탄올에서 냉동시키고 -80℃에서 저장하였다. 각 뇌에 대하여 Coomassie 단백질 분석 키트(Pierce, Rockford, IL)를 사용하여 단백질 함량을 측정하였다. 96 딥웰 플레이트에서, 100 μg의 조직(0.4 mg/ml)을 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 뇌 부분 결합에 대한 것과 동일한 조건 하에서 적절한 방사선 리간드로 항온 처리하였다. 항온 처리 시간 및 온도가 점유 분석에 미치는 효과도 또한 평가하였다. 항온 처리 시간 말기에, 40℃에서 1시간 동안 0.5∼1%의 폴리에틸렌이민에 적신 FPXLR-196 필터(미국 매릴랜드주 게더스버그 소재 Brandel사)로 여과하여 반응을 중지하였다. 필터를 빙냉한 항온 처리 완충액으로 2회 세정하고, Wallac Microbeta 액체 섬광 계측기를 사용하여 트리튬을 측정하였다.
생체외 균질 현탁액 결합 분석을 위한 방사선 리간드 및 항온 처리 조건
운반체 방사선 리간드 농도 비특이적 약물 완충액 항온 처리 시간 온도
SERT [3H]-시탈로프람 2 nM 10 uM 플록세틴 50 mM Tris 120 mM NaCl, 5 mM KCl(25℃에서 pH 7.4) 20분 4℃
DAT [125I]-RTI-55 0.4 nM 10 uM GBR-12935 30 mM 인산나트륨(4℃에서 pH 7.9) 10분 4℃
NET [3H]-니속세틴 5 nM 10 uM 레복세틴 50 mM Tris 300 mM NaCl, 5 mM KCl(25℃에서 pH 7.4) 20분 4℃
필터의 방사 활성을 LKB Trilux 액체 섬광 계측기 또는 Packard Cobra II 감마 계측기에서 분당 붕괴로서 측정하였다. 특이적 결합은 해당 부위 또는 조직 균질 현탁액에서 전체 결합 밀도값(약물로 처리되지 않은 조직)에서 비특이적 결합 밀도값을 감산하여 계산하였다. 특이적 결합의 퍼센트는 다음과 같이 계산하였다: 특이적 결합(%) = (처리된 약물에서 특이적 결합 - 비특이적 결합)/(전체 결합 - 비특이적 결합) x 100%. 약물 처리된 조건에서 특이적 결합의 퍼센트는 약물에 의한 수용체 점유 퍼센트 또는 억제 퍼센트에 반비례한다.
실시예 58 - 생체내 거동 분석
모든 시험에서
모든 동물은 브리스톨-마이어스 스퀴브 컴파니의 동물 위원회의 지침 및 실험 동물 자원 기구의 실험 동물의 보호 및 이용에 대한 지침(본원에 그 전체 내용이 참고로 포함됨)에 따라 유지하였다. 연구 프로토콜은 브리스톨-마이어스 스퀴브 컴파니 동물 보호 및 이용 기구 위원회의 승인을 받았다.
마우스 꼬래 현탁물 분석
수컷 Swiss Webster 마우스를 12 시간의 명/암 주기로 일정한 온도(21∼23℃) 및 습도(50 ± 10%)에서 유지시킨 방에 우리당 3∼4 마리 수용한다. 연구 동안 동물들을 물 및 음식에 자유로이 접근하게 둔다. 시험일에, 이들 동물을 시험실에 두고 1 시간 동안 적응하게 한다. 시험을 개시하기 위하여, 꼬리를 테이프 조각에 부착한 다음 이것을 소리를 낮춘 챔버의 천장의 후크에 부착한다. Med Associates 소프트웨어를 사용하여 부동을 자동적으로 기록한다. 기간 전에 정확하게 고정된 전처리 간격에서 화합물을 투여한다.
래트 강제 수영 평가
수컷 Sprague Dawley 래트를 12 시간의 명/암 주기로 일정한 온도(21∼23℃) 및 습도(50 ± 10%)에서 유지시킨 방에 쌍으로 수용한다. 연구 동안 동물들을 물 및 음식에 자유로이 접근하게 둔다. 시험 개시 전에 2일마다 2분 동안 동물들을 길들인다. 시험 제1일에, 래트를 수영 탱크(Pyrex 실린더 46 cm(높이) x 21 cm(직경), 24∼26℃ 범위의 30 cm 물로 채움)에 15분(수영전 기간) 동안 둔다. 15분 기간 종료시에, 래트를 건조시키고 우리에 다시 넣는다. 제2 시험 수영 전, 다음 24 시간의 세 시점(23.5, 5 및 1 시간)에서 화합물을 투여한다. 이 수영 시험은 5분간 지속되며 동물의 거동을 비디오로 녹화하고 능동적 거동(부동, 수영, 기어 오름)을 채점한다. 5분의 시험 기간 동안 매 5초마다 래트의 거동을 다음 중 하나로서 채점한다: 부동(래트가 저항 없이 물에 떠 있고 머리를 물 위로 유지하는 데 필요한 운동만을 함), 수영(래트가 단지 머리를 물 위로 유지하는 데 필요한 것 이상의 능동적인 수영 운동을 함, 예컨대 실린더 주위에서 움직임) 또는 기어 오름(래트가 보통 실린더 벽에 대하여 물 안밖에서 앞발로 능동적인 운동을 함). 화합물은 단지 미리 지정된 코드로 확인되고 실험자는 (비디오 테이프 채점 중을 포함하여) 실험 기간 동안 블라인드 상태이다.
래트 및 마우스 운동 활성
두 종에 대하여 상기 개시된 조건에 따라 동물들을 수용한다. 시험 장치는 Digiscan 활동 모니터(미국 오하이오주 콜럼비아에 소재하는 Omnitech Electronics사)가 장착된 Plexiglas 챔버로 이루어졌다. 수평적 활동은 총 60분 동안 5개의 작은 상자 안에서 기록하고 커버된 총 거리(cm)로서 표현하였다. 화합물을 시험 전에 정확히 고정된 전처리 간격으로 투여하였다.
본 발명은 예시의 목적으로 상세히 개시되었으나, 이러한 세부 사항은 예시를 목적으로 하는 것이며 이하의 청구범위에서 정의되는 본 발명의 사상 및 범위에서 일탈하지 않는 한 당업자가 변경할 수 있는 것으로 이해된다.

Claims (28)

  1. 하기 구조를 갖는 화학식 I(A-E)의 화합물 또는 이의 산화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112009076409548-PCT00004
    상기 화학식에서,
    *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 배열이고;
    X는 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1(2H)-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군에서 선택되는 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 단환식 탄소환 또는 복소환, 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 다른 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 단환식 탄소환 또는 복소환이거나; 또는
    X는 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 인데닐, 인다닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 4H-크로메닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일로 구성된 군에서 선택되는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환, 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 ∼5개의 헤테로원자를 함유하고 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 다른 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환이고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬(이들 각각은 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이며;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬(이들 각각은 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이거나; 또는
    R2는 gem-디메틸이고;
    R3, R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R3, R5 및 R6는 각각 독립적으로 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 5원 또는 6원 단환식 탄소환 또는 복소환이며;
    R4는 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이고;
    R4는 6∼12개의 탄소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 가교결합된 이환식 고리(여기서, 상기 가교결합된 이환식 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13로 구성된 군에서 선택된 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이거나; 또는
    R4는 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1(2H)-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 인다 졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일, 2-옥소옥사졸리딘-3-일 또는 다른 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 단환식 탄소환 또는 복소환 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼5개의 헤테로원자를 함유하는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환이며;
    단, 화학식 IA의 화합물에 대하여, X는 치환된 페닐이고, R4는 치환된 단환 식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이며; 화학식 IB의 화합물에 대하여, X는 치환된 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이고, R4는 치환된 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이며; 화학식 IC의 화합물에 대하여, X는 치환된 페닐이고, R4는 H, -OR12, -S(O)nR13, C(O)R13, -NR10R11, -CN, 할로겐 또는 C1-C6 알킬(여기서, 각 C1-C6 알킬은 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 치환됨)이며; 화학식 ID의 화합물에 대하여, X는 치환된 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이고, R4는 H, -OR12, -S(O)nR13, C(O)R13, -NR10R11, -CN, 할로겐 또는 C1-C6 알킬(여기서, 각 C1-C6 알킬은 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 치환됨)이며; 화학식 IE의 화합물에 대하여, X는 치환된 단환식 헤테로아릴이고, R4는 치환된 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R7은 H, -S(O)nR13, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되고;
    R8은 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R7 및 R8은 gem-디메틸인데, 단 R7 및 R8 중 하나만이 gem-디메틸이며;
    R9는 H, 할로겐, -OR12, -SR10, C1-C6 알킬, -CN 또는 -NR10R11(여기서, 각 C1-C6 알킬은 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 치환됨)이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되며;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 페닐, 벤질 및 다른 5원 또는 6원 단환식 복소환(여기서, 페닐, 벤질 및 5원 또는 6원 단환식 복소환은 각각 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)으로 구성된 군에서 선택되고;
    R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, [1,2]옥사지난, 이속사졸리딘, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 3-옥소모르폴리노, 3-옥소티오모르폴리노, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 및 산소, 질소 및 황에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 함유하는 다른 단환식 또는 융합 이환식 복소환으로 구성된 군에서 선택되는 포화 또는 부분 포화 단환식 또는 융합 이환식 복소환[이것은 독립적으로 각 경우 할로겐, 시아노, -OR12, -NR12R13, -S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬(여기서, 각 C1-C4 알킬은 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨]을 형성하며;
    R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께 피페라진, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소-1,4-디아제파닐, 5-옥소-1,4-디아제파닐, 1,4-디아제판 및 고리 내에 하나의 추가 질소 원자를 함유하는 다른 복소환으로 구성된 군에서 선택되는 복소환을 형성하는데, 상기 복소환은 고리 탄소에서 독립적으로 각 경우 할로겐, 시아노, -OR12, -NR12R13, -S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환되거나 또는 추가의 질소 원자에서 독립적으로 각 경우 S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬(여기서, 각 C1-C4 알킬은 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환되며;
    R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께 피페라진, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소-1,4-디아제파닐, 5-옥소-1,4-디아제파닐, 1,4-디아제판 및 고리 내에 하나의 추가 질소 원자를 함유하는 다른 복소환으로 구성된 군에서 선택되는 복소환을 형성하는데, 상기 복소환은 추가의 질소 원자에서 독립적으로 각 경우 페닐, 벤질 및 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 복소환(여기서, 페닐, 벤질 및 5- 및 6-원 복소환은 각각 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)으로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R4가 -NR10R11 또는 -C(O)NR10R11일 경우, R10 또는 R11은 6∼12개의 탄소 원자를 함유하고 임의로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 가교결합된 이환식 고리[여기서, 상기 가교결합된 이환식 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨]이거나 또는 R10 또는 R11은 6∼12개의 탄소 원자를 함유하고 임의로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 가교결합된 이환식 고리[여기서, 상기 가교결합된 이환식 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨]로 치환된 C1-C3 알킬이며;
    R12는 H, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 및 -C(O)R13, (여기서, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되고;
    R13은 H, -NR10R11, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 R14에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 페닐, 벤질, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 5원 또는 6원 방향족 단환식 복소환 및 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼5개의 헤테로원자를 함유하는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환으로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R12 및 R13은 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 1,4-디아제판, 모르폴린, 티오모르폴린 및 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 함유하는 다른 복소환으로 구성된 군에서 선택되는 복소환을 형성하는데, 이 복소환은 독립적으로 각 경우 할로겐, 시아노, -OR10, -S(O)nR10, -C(O)R10, -C(O)NR10R11 및 C1-C4 알킬(여기서, 각 C1-C4 알킬은 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 1∼3회 임의로 치환되며;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R14는 독립적으로 각 경우 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 하기 정의되는 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택되고;
    R15는 독립적으로 각 경우 -CN, 할로겐, C(O)R13, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 R14에서 상 기 정의된 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환됨)로 구성된 군의 치환기에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X는 치환된 페닐이고, R4는 치환된 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X는 치환된 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이고, R4는 치환된 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X는 치환된 페닐이고, R4는 H, -OR12, -S(O)nR13, C(O)R13, -NR10R11, -CN, 할로겐 및 C1-C6 알킬(여기서, 각 C1-C6 알킬은 R15에서 정의된 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X는 치환된 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이고, R4는 H, -OR12, -S(O)nR13, C(O)R13, -NR10R11, -CN, -S(O)nR13, 할로겐 및 C1-C6 알킬(여기서, 각 C1-C6 알킬은 R15에서 정의된 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)인 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X는 치환된 단환식 헤테로아릴이고, R4는 치환된 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    X는 R14에서 정의된 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 페닐이고;
    R1은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며;
    R2는 H, 메틸 또는 gem-디메틸이고;
    R3는 H, 메틸, 히드록실, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이며;
    R5는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이고;
    R6는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이며;
    R7은 H, gem-디메틸 또는 C1-C4 알킬(여기서, 각 C1-C4 알킬은 R15에서 하기 정의된 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이고;
    R8은 H, 히드록실, 플루오로, 클로로, 메틸, 임의로 히드록실 또는 아미노로 치환된 C1-C3 알킬 또는 임의로 C1-C3 알킬로 치환된 아미노이며;
    R9은 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록실 또는 시아노인 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R4는 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 정의된 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환되는 것인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R4는 R14에서 정의된 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1(2H)-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일, 옥소옥사졸리딘-3-일인 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    X는 R14에서 정의된 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 피리딜, 2-옥 소-피리딘-1(2H)-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군에서 선택된 5원 또는 6원 단환식 복소환이고;
    R1은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며;
    R2는 H, 메틸 또는 gem-디메틸이고;
    R3는 H, 메틸, 히드록실, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이며;
    R5는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이고;
    R6는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이며;
    R7은 H, gem-디메틸 또는 C1-C4 알킬(여기서, 각 C1-C4 알킬은 R15에서 하기 정의된 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이고;
    R8은 H, 히드록실, 플루오로, 클로로, 메틸, 임의로 히드록실 또는 아미노로 치환된 C1-C3 알킬 또는 임의로 C1-C3 알킬로 치환된 아미노이며;
    R9은 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록실 또는 시아노인 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R4는 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 정의된 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환되는 것인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R4는 R14에서 정의된 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1(2H)-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥 시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일, 옥소옥사졸리딘-3-일인 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    X는 R14에서 정의된 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 인데닐, 인다닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 나프 틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 4H-크로메닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일로 구성된 군에서 선택된 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합 이환식 탄소환 또는 복소환이고;
    R1은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며;
    R2는 H, 메틸 또는 gem-디메틸이고;
    R3는 H, 메틸, 히드록실, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이며;
    R5는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이고;
    R6는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이며;
    R7은 H, gem-디메틸 또는 C1-C4 알킬(여기서, 각 C1-C4 알킬은 R15에서 하기 정의된 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환됨)이고;
    R8은 H, 히드록실, 플루오로, 클로로, 메틸, 임의로 히드록실 또는 아미노로 치환된 C1-C3 알킬 또는 임의로 C1-C3 알킬로 치환된 아미노이며;
    R9은 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록실 또는 시아노인 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R4는 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각각 R15에서 정의된 바와 같은 치환기로 1∼3회 임의로 치환되는 것인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, R4는 R14에서 정의된 바와 같은 치환기로 1∼4회 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1(2H)-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일 및 옥소옥사졸리딘-3-일인 것인 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    X는 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 치환된 C1-C3 알킬, 메탄설포닐, 카르바모일, C1-C3 알킬-치환된 카르바모일 및 아세트아미도로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의로 치환된 티오페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 페닐, 나프틸, 벤조[b]티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐이고;
    R1은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필이며;
    R2는 H 또는 gem-디메틸이고;
    R3는 H, 클로로 또는 플루오로이며;
    R4는 H, 메톡시, 히드록실, 메틸, 플루오로, 브로모, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 아미노메틸, 1-아미노시클로프로필, 모르폴리노메틸, 2-히드록시프로판-2-일, 모르폴린-4- 카르보닐, 2-모르폴리노에톡시, 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노, 2-히드록시에틸아미노, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-4-올, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-(에틸설포닐)피페라진-1-일, 4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일, 4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일, 4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 6-메틸피리다진-3-일옥시, 6-아미노피리다진-3-일옥시, 피리다진-3-일옥시, 피라진-2-일옥시, 3-아미노피라진-2-일옥시, 5-아미노피라진-2-일옥시, 6-아미노피라진-2-일옥시, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1H-피라졸-4-일, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-(메탄설포닐)페닐, 3-(메탄설포닐)페닐, 2-(메탄설포닐)페닐, 카르바모일페닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-(디플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-((디플루오로메톡시)메틸)피리다진-3-일, 6-아미노피리다진-3-일, 6-(메틸아미노)피리다진-3-일, 6-(디메틸아미노)피리다진-3-일, 6-모르폴리노피리다진-3-일, 6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리다진-3-일, 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일, 6-(히드록시메틸)피리다진-3-일, 6-(메톡시카르보닐)피리다진-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 3-아미노피라진-2-일, 5-아미노피라진-2-일, 6-아미노피라진-2-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피라진-3-일, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 3-(트리 플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일, 3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐 또는 옥소옥사졸리딘-3-일이고;
    R5는 H, 클로로 또는 플루오로이며;
    R6는 H, 클로로 또는 플루오로이고;
    R7은 H이며;
    R8은 H, 플루오로, 메틸 또는 히드록실이고;
    R9은 H 또는 히드록실인 것인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, * 표시된 탄소 원자가 R 배열인 것인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, * 표시된 탄소 원자가 S 배열인 것인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, (+) 입체이성체인 것인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, (-) 입체이성체인 것인 화합물.
  21. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 치료 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  22. 노르에피네프린, 도파민 또는 세로토닌의 이용률 감소에 의하여 발생되거나 또는 노르에피네프린, 도파민 또는 세로토닌의 이용률 감소에 의존하는 질환의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서, 치료 유효량의 세로토닌 1A 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 세로토닌 1A 수용체 길항제는 WAY 100135 또는 스피페론인 것인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 치료 유효량의 선택적 뉴로키닌-1 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  26. 제22항에 있어서, 치료 유효량의 노르에피네프린 전구체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 노르에피네프린 전구체는 L-티로신 또는 L-페닐알라닌인 것인 방법.
  28. 제22항에 있어서, 상기 질환은 하요추부 통증, 주의력 결핍 과다 행동 장애(ADHD), 인지 장애, 불안 장애, 범불안 장애(GAD), 공황 장애, 양극성 장애 또는 조울증 또는 조울 장애, 강박 장애(OCD), 외상후 스트레스 장애(PTSD), 급성 스트레스 장애, 사회 공포증, 단순 공포증, 월경전 불쾌 장애(PMDD), 사회적 불안 장애(SAD), 주요 우울 장애(MDD), 산후 우울증, 기분 부전 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 정신병 관련 우울증, 핵상 마비, 섭식 장애, 비만, 거식증, 신경성 폭식증, 폭식증, 무통각증, 물질 남용 장애, 화학 물질 의존증, 니코틴 중독, 코카인 중독, 알콜 및 암페타민 중독, 레쉬-나이한 증후군, 퇴행성 신경 질환, 파킨슨병, 말기 황체기 증후군 또는 기면 발작, 정신의학적 증후군, 분노, 거절 민감증, 운동 장애, 추체외로 증후군, 틱 장애, 하지 불안 증후군(RLS), 지연성 운동 장애, 핵상 마비, 수면 관련 섭식 장애(SRED), 야식 증후군(NES), 복압성 요실금(SUI), 편두통, 신경병증성 통증, 당뇨병성 신경병증, 섬유근통 증후군(FS), 만성 피로 증후군(CFS), 성기능 장애, 조루증, 남성 임포텐스 및 고환 온도 조절 실조로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
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