MXPA05007032A - Formulaciones farmaceuticas solidas, en suspension y en emulsion, conteniendo nimesulida y pseudoefedrina. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a las formulaciones en diferentes formas farmaceuticas que contienen Nimesulida y Pseudoefedrina. La presente invencio proporciona nuevas formulaciones que comprenden: (a) Nimesulida, (b) Pseudoefedrina, (c) uno o mas agentes diluentes, (d) uno o mas agentes desintegrantes, (e) uno o mas agentes aglutinantes, (f) uno o mas agentes de solventes, (g) uno o mas agentes lubricantes (h) uno o mas agentes antiadherentes, (i) uno o mas agentes solubilizantes, (j) uno o mas agentes surfactantes, (k) uno o mas agentes emulsificantes, (l) uno o mas agentes edulcorantes, (m) uno o mas agentes saborizantes y/o esencias, (n) uno o mas agentes antioxidantes, (o) uno o mas agentes antimicrobianos, (p) uno o mas agentes de viscosidad, (q) y (r) cualquier otro aditivo que favorezca la formulacion. La presente invencion proporciona ademas un metodo para el tratamiento de padecimientos que cursen con inflamacion, dolor o congestionamiento nasal como el resfriado comun, escurrimiento nasal, estornudos debido a alergias, fiebre del heno, tos, faringitis.

Description

"FORMULACIONES FARMACEUTICAS SÓLIDAS, EN SUSPENSIÓN EMULSIÓN, CONTENIENDO NIMESULIDA Y PSEÜDOEFEDRINA" CAMPO DE LA INVENCIÓN Existen numerosas patologías que cursan con un padecimiento congestivo de la mucosa nasal, como la Influenza, la rinitis alérgica o vasomotora, la rinofaringitis y la rinosinusitis . Todas ellas el común denominador en el proceso inflamatorio y la congestión nasal .

Los síntomas típicos son la rinorrea, estornudos, y obstrucción de las vías nasales, con lagrimeo y prurito de conjuntivas, mucosa nasal y orofaringe, en la gran mayoría de los casos dolor por un proceso inflamatorio secundario.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Para combatir este tipo de enfermedades se ha ensayado con diversas combinaciones con antiinflamatorios no esteroideos y descongestionantes, sin embargo la mayoría de las veces se han reportado efectos adversos sobre todo de índole gástrica que hace necesario continuar investigando las asociaciones con medicamentos menos agresivos y con mejor tolerancia para el paciente.

El descongestionante más utilizado es la pseudoefedrina. La cual tiene actividad simpaticomimética, es considerablemente menos potente que la efedrina para condicionar aumento en la presión arterial y taquicardia, y mucho menos potente como estimulante del sistema nervioso central .

La pseudoefedrina es un agonista adrenergico alfai con menor potencia que la efedrina. Posee un comprobado efecto descongestionante de la mucosa de las vías respiratorias altas, principalmente de la mucosa nasal y los senos paranasales ( Dante Hernández y cois. Evaluación de la eficacia y seguridad clínica de pseudoefedrina. ISSN Vol 51, Num 1 enero-febrero, 2004) .

En la dosis de 60 mg de pseudoefedrina se ha observado que las concentraciones plasmáticas máximas (cmax ) de 180 ng/ml, se alcanzan en dos horas (Tmax ) . La vida media de la pseudoefedrina es aproximadamente 5.5 horas, su efecto descongestionante se produce en los 30 minutos posteriores a su ingestión, y se mantiene, por lo menos durante cuatro horas .

(Diclofenac vs Nimesulida niveles plasmáticos y eficacia clínica. Medicina 53: 307-314) (1996) .

La pseudoefedrina tiene una vida plasmática media de 5.5 horas (acortándose en presencia de alcalinización o acidificación de la orina) y es metabolizado de manera incompleta en el hígado, eliminándose de 55 a 75% sin cambios por la orina. Cuando se administra por vía oral a dosis terapéuticas en estudios realizados no han demostrado cambios en la frecuencia cardiaca ni en la presión arterial en los sujetos estudiados {Dante Hernández y cois. Evaluación de la eficacia y seguridad clínica de pseudoefedrina. ISSN Vol 51, Num 1 enero-febrero, 2004) .

El nimesulide es un antiinflamatorio no esteroideo que químicamente se caracteriza por un grupo sulfonilida el cual se relaciona con la capacidad de inhibición de la síntesis de prostaglandinas . Bittcher y col informaron que la nimesulida presenta una actividad antiinflamatoria y antipirética similar a la indometacina, al diclofenaco y al piroxicam. El nimesulide se utiliza clínicamente en muchas afecciones inflamatorias o dolorosas. También posee propiedades analgésicas y antipiréticas .

Es un potente inhibidor selectivo de la cicloxigenasa 2 y como consecuencia de la biosíntesis de prostaglandinas mediadoras de la inflamación. Inhibe selectivamente a la COX-2 que está presente en las células inflamatorias in vivo e in vitro en mucho mayor grado que la COX-1 la cual es importante para la biosíntesis de prostaglandinas responsables de regular la actividad normal de la célula, lográndose así un efecto citoprotector de la mucosa gástrica, características que no comparten otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos. (Evaluation of Efficacy or Nizer Versus Nimesulide. S. Dasgupta, Journal of the indian medical association oct 2002) .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN.

De acuerdo a lo descrito anteriormente, en un primer aspecto el solicitante se ha dado a la tarea de evaluar la eficacia y seguridad clínica de la Nimesulida asociada con Pseudoefedrina en el tratamiento de padecimientos congestivos de la mucosa nasal .

Por lo que, esta invención se refiere a las formulaciones en diferentes formas farmacéuticas que contienen Nimesulida y Pseudoefedrina.

Siendo desarrolladas nuevas formulaciones que comprenden: (a) Nimesulida, (b) Pseudoefedrina, (c) uno o más agentes diluentes, (d) uno o más agentes desintegrantes, (e) uno o más agentes aglutinantes, (f) uno o más agentes de solventes, (g) uno o más agentes lubricantes ( ) uno o más agentes antiadherentes, (i) uno o más agentes solubilizantes, (j) uno o más agentes surfactantes, (k) uno o más agentes emulsificantes, (1) uno o más agentes edulcorantes, (m) uno o más agentes saborizantes y/o esencias, (n) uno ó más agentes antioxidantes, (o) uno o más agentes antimicrobianos, (p) uno o más agentes de viscosidad, (q) y (r) cualquier otro aditivo que favorezca la formulación.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de padecimientos que cursen con inflamación, dolor o congestionamiento nasal como el resfriado común, escurrimiento nasal, estornudos debido a alergias, fiebre del heno, tos, faringitis, faringoamigdalitis, amigdalectomía, sinusitis, otitis, entre otros, originados por diversas etiologías, mediante la administración de dosis adecuadas de las presentes formulaciones .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para el solicitante existe un considerable interés en el desarrollo de formulaciones farmacéuticas, que permitan lograr una eficacia mejorada de acción y una frecuencia reducida de administración.

Lo cual, lo ha llevado a desarrollar y demostrar que la administración de Nimesulide asociado con Pseudoefedrina es eficaz y bien tolerada, en padecimientos congestivos de la mucosa nasal y en padecimientos congestivos de la mucosa nasal en pacientes pediátricos.

A continuación se describe el desarrollo de estudios que demuestran la eficacia y tolerancia de la combinación de Nimesulide asociado con Pseudoefedrina en padecimientos congestivos de la mucosa nasal.

Método . El solicitante a continuación presenta un estudio prospectivo, abierto, Multicéntrico de 7 días de duración, efectuado en pacientes ambulatorios con datos clínicos de padecimiento congestivo de la mucosa nasal . Los pacientes se incorporaron al grupo luego de haber firmado la carta de aceptación del consentimiento informado. A quienes cumplieron los criterios de inclusión, se les administró por vía oral una tableta en dosis de 100 mg de Nimesulide mas 120 mg de sulfato de Pseudoefedrina, cada 12 horas durante 7 días .

Los criterios de inclusión fueron diagnostico de rinitis vasomotora o alérgica, Influenza, rinofaringitis, rinosinusitis y padecimientos congestivos de la mucosa nasal, ótica y de vías respiratorias altas, tener mas de 12 años de edad, firmar el consentimiento informado.

Los criterios de exclusión fueron 1) embarazo o lactancia 2) Menor de 12 años de edad, antecedentes de reacciones adversas con el uso de algún tipo de AINEs, 3) padecer enfermedades cardiacas, renales, hepáticas previas, así como enfermedades endocrinas descompensadas .

Durante el periodo de selección ( visita 1) y observación de los criterios señalados, se realizo historia clínica y exploración física incluyendo exploración nasal, se evaluaron los síntomas de rinitis. A todas las mujeres en edad fértil se les realizo prueba inmunológica de embarazo. Durante la segunda y cuarta visita a todos los pacientes se les midió: la presión arterial, frecuencia cardiaca, y temperatura. Se realizo exploración nasal y se calificaron los síntomas de rinitis. Se valoró el apego al tratamiento y se reportaron los eventos adversos referidos voluntariamente por el paciente y fue registrada la administración de terapia concomitante.

Al término de los 7 días de tratamiento a todos los sujetos del estudio se les practicó exploración física y nasal completas, se calificaron los síntomas de rinitis y fueron evaluados los informes de laboratorio, además del apego al tratamiento, se documentaron efectos adversos.

La evaluación de los síntomas ( rinorrea, prurito nasal o faringeo, estornudos, y obstrucción nasal) se hizo con base en tres parámetros ( 0= ausente, 1 = leve, 2 = moderado y 3 = severo) : Se consideraron leves cuando no se alteraron las actividades diarias del paciente, moderados cuando la intensidad trastorna las actividades diarias y severo cuando la intensidad impidió la realización de las actividades cotidianas .

Durante el momento de la visita a todos los pacientes se les solicito que marcaran, en una escala visual análoga, la presencia o ausencia total de síntomas: descarga nasal, comezón de nariz o garganta, estornudos y obstrucción nasal .

La evaluación de la inocuidad del fármaco se efectuó mediante el reporte de episodios adversos .

Resultados.

Se incluyeron 200 pacientes ( 123 femeninos y 77 masculinos) con edad promedio de 26.17 años, con una media de peso de 65 Kg, de estos, 20 pacientes presentaron Influenza, 68 pacientes rinitis vasomotora o alérgica, 46 rinofaringitis, y 66 rinosinusitis . 18 pacientes presentaron efectos adversos no serios caracterizados por somnolencia y nerviosismo al inicio del tratamiento, ninguno de los cuales requirió suspender el medicamento o terapia concomitante, no se apreciaron en ningún caso alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas . Al inicio del estudio la evaluación de la gravedad mostró que el mayor porcentaje de los pacientes (82.4%) se clasificó como rinitis moderada y 17.6 % como rinitis severa . La evaluación por el investigador de los signos y síntomas de rinitis mostró disminución significativa en el puntaje final . Con respecto a las manifestaciones clínicas de inicio . En la evaluación de eficacia por el investigador, al término del estudio, 179 pacientes refirieron curación clínica absoluta, y los últimos 21 pacientes mejoría, sin embargo en estos pacientes se detectó un componente alérgico de base por lo que se requirió ínter consulta a inmunología .

Conclusiones Si bien el descongestionante más utilizado es la Pseudoefedrina, que tiene potente actividad simpático mimética, es considerablemente menos potente que la efedrina para condicionar aumento de la presión arterial y taquicardia, y mucho menos potente como estimulante del sistema nervioso central . Se concluye que la combinación de Nimesulide con Pseudoefedrina para el tratamiento de los padecimientos que cursen con un padecimiento congestivo de la mucosa nasal, ofrece grandes ventajas, con eficacia y tolerancia muy adecuadas, y prácticamente con pocos efectos adversos .

A continuación se describe el desarrollo de un estudio que demuestra la eficacia y tolerancia de la combinación de Nimesulide-Pseudoefedrina en padecimientos congestivos de la mucosa nasal en pacientes pediátricos.

Método . Estudio prospectivo, abierto, multicéntrico de 7 días de duración, efectuado en pacientes ambulatorios con datos clínicos de padecimiento congestivo de la mucosa nasal .

Los pacientes se incorporaron al grupo luego de que sus padres o tutores firmaron la carta de aceptación del consentimiento informado.

A quienes cumplieron los criterios de inclusión, se les administró la suspensión por vía oral cada 12 horas, 3 a 6 años 2.5 mi 7 a 12 años 5.0 mi cada mi Contiene Nimesulida 10 mg/ Sulfato de pseudoefedrina 6 mg.

Los criterios de inclusión fueron diagnóstico de rinitis vasomotora o alérgica, Influenza, rinofaringitis, rinosinusitis y padecimientos congestivos de la mucosa nasal, ótica y de vías respiratorias altas, firma de los padres o tutores del consentimiento informado.

Los criterios de exclusión: 1) Menor de 3 años de edad, antecedentes de reacciones adversas con el uso de algún tipo de AINEs, 2) padecer enfermedades congénitas cardiacas, renales, hepáticas previas, así como enfermedades endocrinas descompensadas.

Durante el periodo de selección ( visita 1) y observación de los criterios señalados, se realizó historia clínica y exploración física incluyendo exploración nasal, se evaluaron los síntomas de rinitis .

Durante la segunda y cuarta visita a todos los pacientes se les midió: la presión arterial, frecuencia cardiaca, y temperatura. Se realizó exploración nasal y se calificaron los síntomas de rinitis . Se valoró el apego al tratamiento y se reportaron los eventos adversos referidos voluntariamente por el paciente y/o los padres o tutores y la administración de terapia concomitante se registro.

Al término de los 7 días de tratamiento a todos los sujetos del estudio se les practicó exploración física y nasal completas, se calificaron los síntomas de rinitis y evaluaron los informes de laboratorio, además del apego al tratamiento, se documentaron efectos adversos. La evaluación de los síntomas ( rinorrea, prurito nasal o faríngeo, estornudos, y obstrucción nasal) se hizo con base en tres parámetros ( 0= ausente, 1 = leve, 2 = moderado y 3 = severo) : Se consideraron leves cuando no se alteraron las actividades diarias del paciente, moderados cuando la intensidad trastorno las actividades diarias y severo cuando la intensidad impidió la realización de las actividades cotidianas .

La evaluación de la inocuidad del fármaco se efectuó mediante el reporte de episodios adversos .

Resultados Se incluyeron 100 pacientes ( 46 femeninos y 54 masculinos) con edad promedio de 4 a 7 años, con una media de peso de 30 Kg, de estos, 38 pacientes presentaron Influenza, 20 pacientes rinitis vasomotora o alérgica, 36 rinofaringitis, y 6 rinosinusitis . 3 pacientes presentaron efectos adversos no serios caracterizados por somnolencia e irritabilidad al inicio del tratamiento ninguno de los cuales requirió suspender el medicamento o terapia concomitante, no se apreciaron en ningún caso alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas .

Al inicio del estudio la evaluación de la gravedad mostró que el mayor porcentaje de los pacientes (92.4%) se clasifico con rinitis moderada y 7.6 % con rinitis severa.

La evaluación por el investigador de los signos y síntomas de rinitis mostró disminución significativa en el puntaje final. Con respecto a las manifestaciones clínicas de inicio.

En la evaluación de eficacia por el investigador, al término del estudio, 92 pacientes refieren curación clínica absoluta, y los últimos 8 pacientes mejoría, sin embargo, en 3 de estos pacientes se detectó un componente alérgico de base por lo que se requirió interconsulta a inmunología.

Conclusiones Si bien el descongestionante más utilizado es la pseudoefedrina . La cual tiene potente actividad simpaticomimetica, es considerablemente menos potente que la efedrina para condicionar aumento de la presión arterial y taquicardia, y mucho menos potente como estimulante del sistema nervioso central . Se concluye que la combinación de nimesulide/ pseudoefedrina para el tratamiento de los padecimientos que cursen con un síntomas congestivos de la mucosa nasal, ofrece grandes ventajas, con eficacia y tolerancia muy adecuadas, y prácticamente pocos efectos adversos .

EJEMPLOS DE ELABORACIÓN DE FORMULACIONES Los siguientes ejemplos con carácter de no limitantes sirven para ilustrar la presente invención: EJEMPLO 1 1) Pseudoefedrina sulfato 7.50 % w/w 2) Nimesulida 0.13 % w/w 3) Lactosa monohidratada 25.00 % w/w 4) Celulosa microcristalina PH 101 5) Celulosa microcristalina PH 102 35.37 % w/w 6) Almidón glicolato de sodio 3.00 w/w 7) Polividona 3.00 w/w 8) Estearato de magnesio 1.00 % w/w La preparación de la tableta se realiza de la siguiente manera: se mezcla la Nimesulida con la Lactosa monohidratada, Celulosa microcristalina PH 101 y el Almidón glicolato de sodio, se adiciona la Polividona y por separado, se mezcla la Celulosa microcristalina PH 102 y la Pseudoefedrina sulfato y se adiciona la primera mezcla gradualmente. Finalmente se adiciona el Estearato de magnesio y se mezcla. Se procede al tableteado.

EJEMPLO 2 1) Pseudoefedrina sulfato 6.00 % w/w 2) Nimesulida 0.10 % w/w 3) Lactosa monohidratada 20.00 % w/w 4) Celulosa microcristalina PH 101 20.00 % w/w 5) Celulosa microcristalina PH 102 48.10 % w/w 6) Almidón glicolato de sodio 2.40 % w/w 7) Polividona 2.40 % w/w 8) Estearato de magnesio 1.00 % w/w La preparación del polvo se realiza de la siguiente manera: se mezcla la Nimesulida con la Lactosa monohidratada, por separado, la Celulosa microcristalina PH 101 y el Almidón glicolato de sodio, se adiciona la Polividona y se mezcla se adiciona además la Celulosa microcristalina PH 102 y la Pseudoefedrina sulfato y esto se adiciona a la primera mezcla gradualmente. Finalmente se adiciona el Estearato de magnesio y se mezcla. Se procede al encapsulado. EJEMPLO 3 1) Pseudoefedrina sulfato 6.50 % w/v 2) Nimesulida 6.50 % w/v 3) Poloxamero 188 1.00 % w/v 4) Sacarosa 30.00 % w/v 5) Carboximetilcelulosa de sodio 0.50 % w/v 6) Sabor uva 1.50 % w/v 7) Benzoato de sodio 0.25 % w/v 8) Agua purificada c.b.p. 100.00 % w/v La preparación de la suspensión se realiza de la siguiente manera: en una porción de agua disuelva la Sacarosa y el Poloxamero 188; adicione la Nimesulida hasta su completa incorporación. En otra porción de agua disperse la Carboximetilcelulosa de sodio y adicione el Sabor uva, la Pseudoefedrina sulfato y el Benzoato de sodio. Adicione esta mezcla lentamente a la del primer paso. Afore.

Las definiciones de los términos son como se indican a continuación: Las formas farmacéuticas sólidas son preparados que contienen el o los principios activos y aditivos generalmente en forma discoide, ranurados o no ranurados y de tamaño variado obtenido por compresión de polvos o gránulos, en tabletas, cápsulas, parches, óvulos, perlas, supositorios, trociscos ó pastillas.

Las suspensiones son aquellas que consisten en un sistema disperso, compuesto de dos fases, los cuales contienen el o los principios activos y aditivos . Una de las fases, la continua o externa es generalmente un liquido o un semisólido y la fase dispersa o interna, está constituida de sólidos (principios activos) insolubles pero dispersables en la fase externa.

Una emulsión es un sistema heterogéneo constituido de dos líquidos no miscibles entre si, en el que la fase dispersa está compuesta de pequeños glóbulos distribuidos en el vehículo en el cual son inmiscibles. El o los principios activos pueden estar en la fase externa o interna.

El resfriado común, es la causa más importante de morbilidad aguda y de consulta médica. En México y en todo el mundo su importancia deriva de las altas tasas de morbilidad, además de la frecuencia con que se complica con otros padecimientos. También es una causa importante de ausentismo escolar y laboral .

Por lo tanto, la presente invención proporciona nuevas formulaciones que comprenden: (a) Nimesulida, (b) Pseudoefedrina, (c) uno o más agentes diluentes, (d) uno o más agentes desintegrantes, (e) uno o más agentes aglutinantes, (f) uno o más agentes de solventes, (g) uno o más agentes lubricantes (h) uno o más agentes antiadherentes, (i) uno o más agentes solubilizantes, (j) uno o más agentes surfactantes, (k) uno o más agentes emulsificantes, (1) uno o más agentes edulcorantes, (m) uno o más agentes saborizantes y/o esencias, (n) uno ó más agentes antioxidantes, (o) uno o más agentes antimicrobianos, (p) uno o más agentes de viscosidad, (q) y (r) cualquier otro aditivo que favorezca la formulación.

La Nimesulida es la N- (4-nitro-2-fenoxifenil) metanosulfonamida, y se puede representar por la fórmula (I) .

El compuesto de la fórmula (I) es conocido por su actividad farmacológica antiinflamatoria, analgésica y antipirética que actúa directamente inhibiendo preferencialmente a la ciclooxigenasa tipo dos (COX-2) que se expresa principalmente durante la inflamación, con mínima inhibición de la COX-1, la cual juega un importante papel en la gastroprotección. Inhibición de la fosfodiesterasa tipo IV. Reducción en la generación de aniones superóxido, captación de ácido hipocloroso, inhibición de las proteasas (elastasa y colagenasa) que degradan el cartílago y el tejido pulmonar, prevención de la inactivación del inhibidor la alfa 1-proteinasa, inhibición de la liberación de histamina desde los basófilos y los mastocitos, inhibición de la actividad de la histamina.

La Pseudoefedrina es la d-Isoefedrina y se puede representar por la fórmula (II) .

El compuesto de la fórmula (II) es conocido por su actividad farmacológica como descongestionante y actualmente está indicado en el tratamiento de procesos que cursen con congestión nasal como el resfriado común.

La concentración del fármaco en la formulación se encuentra en una proporción del 0.001% a un 95.0% /v, preferentemente de un 0.05 a un 40.0% w/v para la Nimesulida y en una proporción del 0.001% a un 50.0% w/v, preferentemente de un 0.01 a un 50.0% w/v para la Pseudoefedrina.

La presente invención se caracteriza porque los fármacos combinados en la misma pueden encontrarse como su base anhidra o hidratada o como una sal fisiológicamente aceptable prefiriéndose Nimesulida base para la Nimesulida y Pseudoefedrina sulfato en el caso del Pseudoefedrina.

La forma farmacéutica puede contener una serie de aditivos o excipientes como por ejemplo agentes diluentes como lo son lactosa, manitol, fosfato de calcio, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, azúcar compresible, almidón de maíz, entre otros. El agente diluente puede encontrarse en una proporción desde 5 % a 99 %. Agentes desintegrantes como lo son almidón de maíz, ácido algínico, celulosas y sus derivados, povidona, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, entre otros. El agente desintegrante puede encontrarse desde 0.0001 % a 25.0 %. Agentes aglutinantes como lo son polivinilpirrolidona, tragacanto, acacia, almidón, metilcelulosa, entre otros. El agente aglutinante puede encontrarse desde 0.01% a 10.0%. Agentes disolventes polares y no polares como lo son: agua, alcohol etílico, miristato de isopropilo, polioxipropilenos, propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, sorbitol al 70%, polietilenglicoles, aceites mineral, petrolato, lanolina, ceras vegetales, ceras animales, aceites vegetales como aceite de oliva, de algodón, de maíz, entre otros, los preferentemente empleados son el alcohol etílico, solución de sorbitol al 70 %, aceites vegetales y disolvente polares como el agua. La formulación final puede contener de un 1 % a un 95% w/v del disolvente. Agentes lubricantes como lo son ácido esteárico, estearato y talco, entre otros. El agente lubricante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001 % a 10.0 %. Agentes antiadherentes como lo son, dióxido de silicio coloidal, sulfato de calcio, cloruro de calcio, talco, almidón de maíz, entre otros prefiriéndose el dióxido de silicio coloidal . El agente antiadherente puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a 10.0%. Agentes solubilizantes como povidona, ciclodextrinas, n-metilglucamina, lecitina, monoetanolamina, glicina, benzoato de bencilo, poloxámeros, polioxietilen alkil éteres, entre otros. El agente solubilizante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% al 50.0 %. Uno o más agentes surfactantes como lo son laurato de sodio, oleato de sodio, laurilsulfato de sodio, colato de sodio, desoxicolato de sodio, diamilsulfosuccinato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio, poloxámeros, lecitina, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de hexadecilpiridinio, polisorbato 20, polisorbato 60, entre otros . El agente surfactante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a 30 %. Agentes emulsificantes como lo son goma arábiga, tragacanto, alginatos, chondrus, pectina, silicato de aluminio, bentonita, silicato de aluminio magnésico, sulfato de dodecil sódico, cloruro de benzalconio, monoestearato de sorbitan polioxietileno, monoestearato 400 de polietilenglicol, etilenglicol diestearato, triestearato de sorbitan, sorbitan monopalmitato, monoestearato de dietilenglicol, oleato de sodio, oleato de potasio, lauril sulfato de sodio, entre otros . El agente emulsificante puede encontrarse desde 0.0001% a 10%. Agentes edulcorantes como lo son aspartamo, acesulfame k, dextrosa, fructosa, glucosa, manitol, sorbitol, azúcar, sacarosa, entre otros. El agente edulcorante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a un 60.0% /v. Agentes saborizantes, como lo son mentol, vainillina, canela, sorbitol, ácido cítrico, esencia sabor cereza, esencia sabor naranja, esencia sabor piña, esencia sabor durazno, esencia sabor uva, esencia sabor fresa, entre otros. El agente saborizante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a un 5.0% w/v. Agentes antioxidantes como lo son el edetato disódico (E.D.T.A.), ácido ascórbico, Butilhidroxitolueno (BHT) , tocoferóles, bisulfito de sodio o metabisulfito de sodio, ácido gálico, propilgalato, ascorbil palmitato , entre otros . El agente antioxidante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001 % a 20.0 %. Agentes antimicrobianos como lo son ácido sórbico, sorbato de potasio, benzoato de potasio, clorobutanol, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, timerosal entre otros. El agente antimicrobiano puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a un 5.0% w/v. Agentes de viscosidad como acacia, agar, ácido alginico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, pectina, gelatina, goma guar, goma xantana, carbómero, bentonita, hidroxipropilcelulosa, entre otros, preferentemente carboximetilcelulosa de sodio. La formulación final puede contener de un 0.0001% a un 10.0% w/v del agente de viscosidad. Las cápsulas pueden ser de gelatina dura o blanda, prefiriéndose las de gelatina dura. La formulación puede contener además otros componentes como lo son un agente floculante como cloruro de sodio o cloruro de potasio; un sistema amortiguador de pH como lo son los de fosfatos, ácido fosfórico, citratos, ácido cítrico, carbonatos, bicarbonatos, acetatos, lactatos entre otros; pueden encontrarse como su base anhidra o hidratada o como una sal fisiológicamente aceptable. El agente floculante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% - 5.0% w/v y el sistema amortiguador de pH puede estar contenido en una proporción que va desde un 0.01 % hasta un 10 %w/V. Recubrimientos como los metacrilatos, derivados de la celulosa, combinación de polímeros y polisacáridos para el recubrimiento peliculado con solventes acuosos u orgánicos, con colorantes, saborizantes, azúcares y cualquier otro ingrediente que sea utilizado para aplicaciones de películas, recubrimiento y grageado.

Las formulaciones pueden estar contenidas en: envases de capacidad adecuada que van desde 5 mL hasta 150 mL, fabricados de polietileno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, Cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, vidrio tipo I, II, III y IV, entre otros, con o sin color. La tapa podrá ser inviolable, de rosca, cap to cap, child proof, fabricadas de polietileno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, Cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, con o sin color. Además son incluidos auxiliares de dosificación tales como cucharillas dosificadoras, vasos dosificadores, pipetas, jeringuillas, insertos fabricados con materiales como polietileno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, entre otros, con o sin color. En envase de burbuja de Cloruro de polivinilo (P.V.C.) desde 200 µ a 250 µ, que puede o no estar recubierto de Cloruro de polivilideno (P.V.D.C.) de 25 g/m2 hasta 120 g/m2 y adherido con papel aluminio o en papel celopolial . Se prefiere para la suspensión y/o emulsión frasco de vidrio con color de tipo III y tapa de polipropileno y para las formas sólidas se prefiere envase de burbuja de cloruro de polivinilo recubierto con cloruro de polivilideno.

La preparación de las diferentes formas farmacéuticas se realiza con la mezcla de los activos con los correspondientes aditivos, en las concentraciones adecuadas .

La Nimesulida se absorbe rápida y extensamente, las concentraciones plasmáticas se obtienen en una a cuatro horas después de su administración oral . Se une a proteínas plasmáticas en más de 95%. Tiene una vida media de casi 3 horas. Se metaboliza principalmente en un derivado 4-hidroxi y sus metabolitos excretándose por riñon en más de 80%. La Pseudoefedrina es rápida y completante absorbida después de su administración por vía oral . Su vida media plasmática que es de 5 a 8 horas puede ser incrementada si se alcaliniza la orina y disminuir si se acidifica. Su volumen de distribución es de 3 L/Kg. Es excretada principalmente en la orina en 55 a 90%, sin cambios, en 24 horas, sin embargo, una pequeña proporción es metabolizada en el hígado (menos de 1%) por N-desmetilación y su vida media plasmática se ha determinado en aproximadamente 6 horas. El sulfato de Pseudoefedrina, tiene un efecto descongestivo gradual pero constante, que reduce el edema de la mucosa de las vías respiratorias superiores. Su vida media es de aproximadamente 6 horas, acortándose en presencia de alcalinización o acidificación de la orina y es metabolizada de manera incompleta en el hígado, siendo eliminada en 55 a 75% sin cambios por la orina.

Para el tratamiento de la inflamación se recomienda el uso de 100 mg de Nimesulida cada 12 horas en adultos y de 5 mg/kg/día en niños. En el caso de Pseudoefedrina se recomienda de 120 mg cada 12 horas en adultos y en niños de peso corporal mayor de 30 kg: 60 mg cada 12 horas y en niños de peso corporal menor o igual de 30 kg: 30 mg cada 12 horas . El tratamiento indicado para la presente invención es de 25 a 50 mg de Nimesulida y 15 a 30 mg de Pseudoefedrina cada 12 horas en niños y de 100 mg de Nimesulida y 120 mg de Pseudoefedrina cada 12 horas en adultos .

Así la presente invención proporciona una formulación farmacéutica sólida, en suspensión o en emulsión que proporciona 5 mg a 1000.0 mg de Nimesulida y 1 mg a 600.0 mg de Pseudoefedrina en dosis adecuadas.

La presente invención puede ser representada en otras formas específicas sin apartarse de su espíritu o características esenciales . Las modalidades descritas serán consideradas en todos los aspectos, únicamente como ilustrativas. Por lo tanto, las presentes modalidades se van a considerar en todos los aspectos como ilustrativas y no como restrictivas .

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes : REIVINDICACIONES

1. Formulación farmacéutica que contiene uno o más agentes diluentes, uno o más agentes desintegrantes, uno o más agentes aglutinantes, uno o más agentes de solventes, uno o más agentes lubricantes, uno o más agentes antiadherentes , uno o más agentes solubilizantes, uno o más agentes surfactantes, uno o más agentes emulsificantes, uno o más agentes edulcorantes, uno o más agentes saborizantes y/o esencias, uno ó más agentes antioxidantes, uno o más agentes antimicrobianos, uno o más agentes de viscosidad, y cualquier otro aditivo que favorezca la formulación, caracterizada la formulación porque comprende Nimesulida y Pseudoefedrina.

2. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de los fármacos Nimesulida y Pseudoefedrina en la formulación se encuentra en una proporción de 0.001% a un 95.0% w/v, siendo de manera preferente de 0.05 a un 40.0% w/v para la Nimesulida; y en una proporción de 0.001% a un 50.0% w/v, siendo de manera preferentemente de 0.01 a un 50.0% w/v para la Pseudoefedrina .

3. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque los fármacos combinados en la misma pueden encontrarse como su base anhidra o hidratada o como una sal fisiológicamente aceptable prefiriéndose Nimesulida base para la Nimesulida y Pseudoefedrina sulfato en el caso del Pseudoefedrina .

4. Una formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque las formas farmacéuticas sólidas contienen uno o más agentes diluentes como lo son lactosa, manitol, fosfato de calcio, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, azúcar compresible, almidón de maíz, entre otros; agentes desintegrantes que se seleccionan del grupo que consiste de almidón de maíz, ácido algínico, celulosas y sus derivados, povidona, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, entre otros; y agentes aglutinantes como lo son polividona, tragacanto, acacia, almidón, metilcelulosa, entre otros; agentes disolventes polares y no polares como lo son: agua, alcohol etílico, miristato de isopropilo, polioxipropilenos, propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, sorbitol al 70%, polietilenglicoles, aceites mineral, petrolato, lanolina, ceras vegetales, ceras animales, aceites vegetales como aceite de oliva, de algodón, de maíz, entre otros; de agentes lubricantes como lo son ácido esteárico, estearato y talco, entre otros; y de agentes antiadherentes como lo son, dióxido de silicio coloidal, sulfato de calcio, cloruro de calcio, talco, almidón de maíz, entre otros.

5. La formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque las formas farmacéuticas sólidas pueden contener además otros componentes como lo son recubrimientos como los metacrilatos, derivados de la celulosa, combinación de polímeros y polisacáridos para el recubrimiento peliculado con solventes acuosos u orgánicos, con colorantes, saborizantes, azúcares y cualquier otro ingrediente que sea utilizado para aplicaciones de películas, recubrimiento y grageado.

6. La formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque las formas farmacéuticas sólidas pueden ser cápsulas de gelatina blanda o de gelatina.

7. Una formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la forma farmacéutica en suspensión o emulsión, contienen. 1 o más agentes disolventes polares y no polares como lo son: agua, alcohol etílico, miristato de isopropilo, polioxipropilenos, propilenglicol , polietilenglicol, glicerol, sorbitol al 70%, polietilenglicoles, aceites mineral, petrolato, lanolina, ceras vegetales, ceras animales, aceites vegetales como aceite de oliva, de algodón, de maíz, entre otros, preferentemente son empleados el alcohol etílico, solución de sorbitol al 70 %, aceites vegetales y disolvente polares como el agua, agentes solubilizantes como povidona, ciclodextrinas, n-metilglucamina, lecitina, monoetanolamina, glicina, benzoato de bencilo, poloxámeros, polioxietilen alkil éteres, entre otros, uno o más agentes surfactantes como lo son laurato de sodio, oleato de sodio, laurilsulfato de sodio, colato de sodio, desoxicolato de sodio, diamilsulfosuccinato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio, poloxámeros, lecitina, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de hexadecilpiridinio, polisorbato 20, polisorbato 60, entre otros, de agentes emulsificantes que se seleccionan de goma arábiga, tragacanto, alginatos, chondrus, pectina, silicato de aluminio, bentonita, silicato de aluminio magnésico, sulfato de dodecil sódico, cloruro de benzalconio, monoestearato de sorbitan polioxietileno, monoestearato 400 de polietilenglicol, etilenglicol diestearato, triestearato de sorbitan, sorbitan monopalmitato, monoestearato de dietilenglicol, oleato de sodio, oleato de potasio, lauril sulfato de sodio, entre otros, y de agentes edulcorantes como lo son aspartame, acesulfame k, dextrosa, fructosa, glucosa, manitol, sorbitol, azúcar, sacarosa, entre otros, de agentes saborizantes, como lo son mentol, vainillina, canela, sorbitol, ácido cítrico, esencia sabor cereza, esencia sabor naranja, esencia sabor durazno, esencia sabor uva, esencia sabor fresa, entre otros, de agentes antioxidantes como lo son el edetato disódico (E.D.T.A.), ácido ascórbico, Butil idroxitolueno (BHT) , tocoferóles, bisulfito de sodio o metabisulfito de sodio, ácido gálico, propilgalato, ascorbil palmitato, entre otros, y de agentes antimicrobianos como lo son ácido sórbico, benzoato de potasio, clorobutanol, p-hidroxibenzoato de metilo, p- idroxibenzoato de propilo, timerosal entre otros, de agentes de viscosidad como acacia, agar, ácido alginico, povidona, idroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, pectina, gelatina, goma guar, goma xantana, carbómero, bentonita, hidroxipropilcelulosa, entre otros.

8. Una formulación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque las formas farmacéuticas en suspensión o emulsión pueden contener además otros componentes como lo son un agente floculante como cloruro de sodio o cloruro de potasio; de agentes de tonicidad como cloruro de sodio, cloruro de potasio, dextrosa, manitol, entre otros, de un sistema amortiguador de pH como lo son los fosfatos, citratos, carbonatos, bicarbonatos, acetatos, lactatos, entre otros y de agentes alcalinizantes o acidificantes como son Hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, monoetanolamina, trietanolamina, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido acético, entre otros, y de agentes aglutinantes como lo son polividona, tragacanto, acacia, almidón, metilcelulosa, entre otros.

9. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende Nimesulida en una dosis administrable de 100 mg de Nimesulida cada 12 horas en adultos; y Pseudoefedrina una dosis administrable de 120 mg cada 12 horas en adultos y en niños de peso corporal mayor de 30 kg: 60 mg cada 12 horas y en niños de peso corporal menor o igual de 30 kg: 30 mg cada 12 horas .

10. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende Nimesulida en una dosis administrable de 5 mg/kg/día de Nimesulida en niños y Pseudoefedrina una dosis administrable en niños de peso corporal mayor de 30 kg: 60 mg cada 12 horas y en niños de peso corporal menor o igual de 30 kg: 30 mg cada 12 horas.

11. Una formulación farmacéutica sólida, en suspensión o en emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende de 5 mg a 1000.0 mg de Nimesulida y 1 mg a 600.0 mg de Pseudoefedrina por día en dosis adecuadas .

12. El uso de Nimesulida y Pseudoefedrina en la elaboración de una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, que sirve para el tratamiento de padecimientos que cursen inflamación, dolor, o congestionamiento nasal, estornudos debidos a alergias, fiebre del heno, tos faringitis, faringoamigdalitis, amigdalectomía, sinusitis, otitis, entre otros, originados por diversas etiologías, mediante la administración de dosis adecuadas . RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a las formulaciones en diferentes formas farmacéuticas que contienen Nimesulida y Pseudoefedrina. La presente invención proporciona nuevas formulaciones que comprenden: (a) Nimesulida, (b) Pseudoefedrina, (c) uno o más agentes diluentes, (d) uno o más agentes desintegrantes, (e) uno o más agentes aglutinantes, (f) uno o más agentes de solventes, (g) uno o más agentes lubricantes (h) uno o más agentes antiadherentes, (i) uno o más agentes solubilizantes, (j) uno o más agentes surfactantes, (k) uno o más agentes emulsificantes, (1) uno o más agentes edulcorantes, (m) uno o más agentes saborizantes y/o esencias, (n) uno ó más agentes antioxidantes, (o) uno o más agentes antimicrobianos, (p) uno o más agentes de viscosidad, (q) y (r) cualquier otro aditivo que favorezca la formulación. La presente invención proporciona además un método para el tratamiento de padecimientos que cursen con inflamación, dolor o congestionamiento nasal como el resfriado común, escurrimiento nasal, estornudos debido a alergias, fiebre del heno, tos, faringitis, faringoamigdalitis, amigdalectomía, sinusitis, otitis, entre otros, originados por diversas etiologías, mediante la administración de dosis adecuadas de las presentes formulaciones .