ES2334548B1 - Forma de dosificacion de liberacion controlada de compuestos de pirazol para el tratamiento de la incontinencia urinaria. - Google Patents
Forma de dosificacion de liberacion controlada de compuestos de pirazol para el tratamiento de la incontinencia urinaria. Download PDFInfo
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Abstract
Forma de dosificación de liberación controlada
de compuestos de pirazol para el tratamiento de la incontinencia
urinaria.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para la administración oral de compuestos
de pirazol para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
Description
Forma de dosificación de liberación controlada
de compuestos de pirazol para el tratamiento de la incontinencia
urinaria.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para la administración oral de compuestos
de pirazol.
Los compuestos de pirazol descritos en la
fórmula general XI y especialmente en la X (siendo R_{1} H o
metilo) son conocidos como compuestos farmacéuticamente
activos.
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Especialmente, el
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina
de fórmula (I)
ya se describe en US 6.410.582 y EP
1.072.266, incluyendo su síntesis y propiedades analgésicas,
mientras que US 2003/022925, US 2004/0142929 y EP 1 413 305 A1
reivindican su utilización para la incontinencia urinaria,
describiendo, también, algunas composiciones farmacéuticas para la
administración oral del citrato de
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina.
\newpage
Además, la EP 1 086 682 B1 describe la
utilización de cizolirtina para el tratamiento de la inflamación
neurogénica, US 6.518.295 B1 y EP 1.103.243 B1 la utilización para
el tratamiento de trastornos mediados por un exceso de sustancia P
y la EP 1.384.476 A1 y US 2004/0142994 la utilización para el
tratamiento de enfermedades respiratorias.
Otro aspecto de la invención se refiere a los
enantiómeros puros de
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina
(fórmulas (II) y (III)).
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La
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N-metiletanamina
de fórmula (IV) es conocida como metabolito de la
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina
y también sus enantiómeros (fórmulas (V) y (VI)) y son de elevado
interés con respecto a esta invención.
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Todas las patentes/publicaciones citadas se
incluyen aquí por referencia.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para la administración oral de compuestos
de pirazol, especialmente
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina,
sus metabolitos y/o sus enantiómeros y sus sales y solvatos
fisiológicamente aceptables.
\newpage
Las composiciones farmacéuticas orales ya
descritas para
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina
en el estado de la técnica se diseñan más para permitir la
administración de cantidades moderadas del compuesto/principio
activo (a menudo en volúmenes bastante elevados de composición), lo
cual puede no ser suficiente para todos los tratamientos
adecuados. De esta manera, existía una necesidad médica de
composiciones farmacéuticas orales alternativas. Las composiciones
farmacéuticas orales de acuerdo con esta invención permiten la
administración de mayores cantidades del compuesto y,
especialmente, de más compuesto por unidad de volumen de la
composición farmacéutica. Como consecuencia, se hizo disponible una
composición farmacéutica oral de una vez al día, preferiblemente
con una liberación lenta de los compuestos de pirazol,
especialmente
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención son especialmente adecuadas para el tratamiento de la
incontinencia urinaria, incluyendo la micturición imperativa o la
incontinencia de urgencia, la hiperreflexia, la incontinencia
urinaria por estrés, la incontinencia mixta y la enuresis, así
como, por ejemplo, como analgésicos y otras indicaciones descritas
especialmente para la
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina,
su metabolito y/o sus enantiómeros.
Otra ventaja, especialmente de algunas
realizaciones de la presente invención, es la producción de niveles
ventajosos de compuesto/principio activo de pirazol en el plasma
por la composición farmacéutica, cuando se aplica a un mamífero o un
ser humano. Esto incluye un nivel en plasma que permanece
relativamente constante especialmente durante un periodo más largo
de tiempo, el rápido alcance de un cierto nivel en plasma,
preferiblemente seguido por un nivel en plasma que permanece
relativamente constante especialmente durante un periodo de tiempo
más largo, o evitar una concentración pico de compuesto/principio
activo de pirazol, después de la aplicación a un mamífero o un ser
humano. Además de las claras ventajas debido al alcance de estos
niveles en plasma, estos niveles alcanzados en plasma podrían
influir también de manera positiva en la actividad del compuesto
activo y ayudar a evitar efectos secundarios no deseados.
La micción es una función del tracto urinario
inferior que se define como la descarga de orina a través de la
uretra. La micción se considera que es normal en un adulto cuando
es voluntaria, continua, completa, satisfactoria, interrumpible,
espaciada en el tiempo (en intervalos socialmente aceptables) sin
que cause presión abdominal, sin urgencia y solo ocasionalmente por
la noche.
La incontinencia urinaria, un trastorno
urinario, se define como la descarga involuntaria de orina, la cual
se puede demostrar de manera objetiva. Este trastorno funcional de
la vejiga es un problema de salud de relevancia creciente tanto
social como higiénica para la población que la padece. De acuerdo
con nuestros datos, la incontinencia urinaria tiene lugar en
aproximadamente del 1,5% al 5% de los hombres y del 10% al 30% de
las mujeres de la población entre los 15 y 64 años. Sin embargo, si
seleccionamos el sector de la población no hospitalizada por encima
de los 60 años, la prevalencia se encuentra en el rango del 15% al
35% de esta población. Por otro lado, cuando se estudian pacientes
hospitalizados por encima de los 60 años, la incidencia es superior.
La incontinencia urinaria afecta aproximadamente a 2 millones de la
población española.
La incontinencia urinaria se puede considerar
como un síntoma, una señal o una condición patológica. La
siguiente es una de las posibles clasificaciones de este trastorno
funcional.
Micturición imperativa o incontinencia de
urgencia. Ésta tiene lugar cuando la descarga involuntaria de
orina va acompañada de un deseo intenso por orinar (urgencia). Ésta
se puede clasificar en incontinencia de urgencia motora e
incontinencia de urgencia sensorial. La incontinencia de urgencia
motora está asociada con una hiperactividad del músculo destrusor
y/o una distensibilidad reducida del destrusor. La hiperactividad
se caracteriza por contracciones involuntarias del destrusor
durante la etapa de llenado, ya sea espontánea o provocada, que el
paciente no puede suprimir totalmente. La hiperactividad del
músculo destrusor puede tener lugar cuando existe obstrucción del
flujo de orina existente, inflamación y condiciones en las que la
vejiga se irrita o puede ser de etiología desconocida
(idiopática).
Hiperreflexia, se describe como una
condición que presenta contracciones descontroladas del músculo
destrusor asociada con trastornos neurológicos como la esclerosis
múltiple o esclerosis en placa, secuelas de traumatismos medulares
o enfermedad de Parkinson.
Incontinencia urinaria por estrés, debida
a un mecanismo defectuoso de cierre de la uretra, existe una
descarga de orina involuntaria en ausencia de la contracción del
destrusor que sucede cuando la presión intravesical excede la
presión en la uretra. La descarga involuntaria tiene lugar cuando se
realiza algún esfuerzo físico como saltar, toser, bajar escaleras,
etc. Un factor adicional puede ser debido a cambios estructurales
en la uretra debidos a la hipoestrogenia menopáusica.
Incontinencia mixta, este término se
refiere a la existencia de incontinencia tanto de urgencia como por
estrés.
Enuresis, este término se refiere a
cualquier pérdida involuntaria de orina y más especialmente se
refiere a la incontinencia durante el sueño. Esta se asocia muy
frecuentemente con los niños, con una incidencia superior en los
chicos y en el grupo de edad de hasta los 5 años.
Para más definiciones y una estandarización de
la Terminología, se hace referencia a Abrams et al.,
Neurology and Urodynamics 21:167-178 (2002).
"Partes distintas" tal y como se utiliza en
esta solicitud quiere decir cualquier parte de la formulación
farmacéutica que tenga un área diferente, ya sea físicamente o por
una distribución no continua de los compuestos químicos. Un ejemplo
sería el núcleo del pellet o el núcleo del núcleo del pellet.
El término "alquilo inferior
C_{(1-4)}" representa un radical alquilo de
cadena lineal o ramificada derivado de un hidrocarburo saturado de
1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo.
El término "O-Alquilo
C_{(1-4)}" representa un radical alquilo de
cadena lineal o ramificada derivado de un hidrocarburo saturado de 1
a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, conectado
a la molécula central por un enlace éter.
El término "sal" se debe de entender que
significa cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la
invención en el que este asume una forma fónica o está cargado y se
acopla a un contraión (un catión o anión) o está en disolución. Por
esto también se debe de entender complejos del compuesto activo con
otras moléculas e iones, en concreto complejos que están enlazados
mediante interacciones fónicas.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" se entiende, en particular, en el contexto de esta
invención, como la sal formada con a) un ácido farmacéuticamente
aceptable o b) una base farmacéuticamente aceptable. Especialmente,
esto significa sales del compuesto activo en particular con ácidos
inorgánicos u orgánicos que son farmacéuticamente aceptables -
especialmente si se utiliza en humanos y/o mamíferos - o con al
menos un catión, preferiblemente inorgánico, que es
farmacéuticamente aceptable - especialmente si se utiliza en seres
humanos y/o mamíferos. Ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables de ácidos concretos son las sales de: ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido
fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido
málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido
láctico, ácido cítrico, ácido glutámico,
1,1-dioxo-1,2-dihidrolb6-benzo[d]isotiazol-3-ona
(sacarina ácida), ácido monometilsebácico,
5-oxo-prolina, ácido
hexano-1-sulfónico, ácido
nicotínico, ácido 2-, 3- ó 4-aminobenzóico, ácido
2,4,6-trimetilbenzóico, ácido
alfa-lipóico, acetilglicina, ácido
acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o aspártico. Ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables de bases particulares son las sales de
metales alcalinos y metales alcalinotérreos y NH_{4}.
En el contexto de esta invención, la sal
preferida es una sal del compuesto activo en particular con un
ácido farmacéuticamente aceptable.
La sal particularmente preferida en el contexto
de esta invención es el citrato.
El término "solvato" se entiende, en
particular, en el contexto de esta invención, como un compuesto
formado por solvatación (la combinación de moléculas de disolvente
con moléculas o iones del soluto).
En el contexto de esta invención, el término
"plastificante" se entiende como una sustancia química añadida
para conferir flexibilidad, capacidad de moldeo y de dilatación. Se
utilizan plastificantes, por ejemplo, para el recubrimiento con una
película o para la extrusión/esferonización. Los plastificantes
preferidos para la invención son polietilenglicoles, los de tipo
macrogol, como el Macrogol 8000, un polietilenglicol. Otros
plastificantes utilizados habitualmente en el recubrimiento con
película etc., y que también son adecuados para la invención son
(como ejemplos no limitativos):
* Clase polioles: polietilenglicoles (en general
i.e. PEG 8000), propilenglicol, glicerol;
* Clase de ésteres orgánicos: ftalato de
dietilo, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo;
* Clase Aceite/Glicéridos: aceite de ricino,
monoglicéridos acetilados, aceite de coco fraccionado.
En el contexto de la presente invención, el
término "potenciador de extrusión/esferonización" se entiende
como una sustancia química añadida para producir una masa plástica
que se deforma fácilmente y extruye a bajas presiones. Se utilizan
potenciadores de la extrusión/esferonización, por ejemplo, para
permitir una extrusión satisfactoria y/o tras una esferonización.
Un potenciador preferido de extrusión/esferonización para la
presente invención es la celulosa microcristalina. Por ejemplo, la
inclusión de celulosa microcristalina al 10-50% en
una formulación, producirá una masa plástica que se deforma
fácilmente y extruye a bajas presiones. Para cargas de fármaco
particularmente elevadas (por encima del 80%) se recomiendan formas
coloidales consistentes en celulosa microcristalina recubierta con
un aglutinante, carboximetilcelulosa sódica. Otros potenciadores de
la extrusión/esferonización utilizados habitualmente y también
apropiados para la invención son (como ejemplos no limitativos)
lactosa, almidón, almidón pregelatinizado y fosfato de calcio.
En el contexto de la presente invención, el
término "agente de recubrimiento" se entiende como una
sustancia química añadida a un recubrimiento o como un
recubrimiento para producir un efecto en la superficie de la
composición farmacéutica o una de sus subunidades. Los efectos
deseados incluyen el control de la liberación, la potenciación de
la estabilidad química (por ejemplo, el recubrimiento
gastrointestinal, exclusión ligera), potenciación de la estabilidad
física (endurecimiento, limitación/conservación de la superficie)
o, por ejemplo, coloración. En un sentido preferido "agente de
recubrimiento" se entiende como "un agente de recubrimiento de
liberación controlada", una sustancia química añadida a o como
recubrimiento para controlar la liberación del compuesto/principio
activo de la composición farmacéutica o de una de sus subunidades.
Un agente de recubrimiento preferido para la presente invención es
la etilcelulosa. En una realización preferida, la etilcelulosa se
utiliza como un pseudo-látex que contiene un
plastificante ya incorporado en partículas dispersas en agua o
"in situ" con etilcelulosa más disolventes orgánicos o
una mezcla de disolventes. Otros agentes de recubrimiento,
especialmente para el control de la liberación, utilizados
frecuentemente y que también son adecuados para la invención son
(como ejemplos no limitativos):
* Grasas y ceras (es decir, gliceril
monoestearato, cera de abejas, cera de carnaúba, ...). Estos
recubrimientos funcionan normalmente por erosión y no por difusión
como la etilcelulosa;
* Polímeros acrílicos (polimetacrilatos): series
Eudagrit;
* Aquacoat (FMC): dispersión de etilcelulosa, un
pseudo-látex estabilizado en agua con laurilsulfato
sódico;
* Otros tipos de celulosas: HPMC
(hidroxipropilmetilcelulosa), HPC (hidroxipropilcelulosa),
metilcelulosa, etc.
Un aspecto principal de la invención es una
composición farmacéutica (denominada de aquí en adelante
composición farmacéutica A) para la administración oral de un
compuesto de pirazol de fórmula (XI)
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con
m es 1 ó 2,
R_{8} se selecciona de entre hidrógeno,
fluoruro, cloruro, bromuro y alquilo C_{1-4},
especialmente metilo;
R_{9} y R_{10} se seleccionan
independientemente de entre alquilo C_{(1-4)} o
junto con el Nitrógeno forma un anillo azaheterocíclico;
R_{11} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, alquilo
C_{1-4}, especialmente metilo o trifluorometilo y
O-alquilo C_{1-4}, especialmente
metoxi;
de uno de sus enantiómeros o una mezcla de sus
enantiómeros en cualquier proporción de mezcla, incluyendo el
racemato,
incluyendo sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables (denominados de manera colectiva, de aquí en adelante
principio activo)
que comprende
- \geq 70% en peso del principio activo
- en al menos una de sus distintas partes.
Preferiblemente, la composición farmacéutica A
está en forma de un comprimido, una cápsula, un pellet, un sobre o
una suspensión, preferiblemente en forma de un comprimido, una
cápsula, un pellet o un sobre.
\newpage
Una realización preferida de la composición
farmacéutica A es una composición farmacéutica para la
administración oral de un compuesto de pirazol de fórmula (X)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con R_{1} siendo H o
CH_{3},
de uno de sus enantiómeros o una mezcla de sus
enantiómeros en cualquier proporción de mezcla, incluyendo el
racemato,
incluyendo sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables (denominados de manera colectiva de aquí en adelante
principio activo)
que comprende:
- \geq 70% en peso del principio activo
- en al menos una de sus distintas partes.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización preferida de la composición
farmacéutica A es una composición farmacéutica para la
administración oral de
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina
de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
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de uno de sus enantiómeros o una
mezcla de sus enantiómeros en cualquier proporción de mezcla,
incluyendo el
racemato,
incluyendo sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables (denominados de manera colectiva de aquí en adelante
principio activo)
que comprende:
- \geq 70% en peso del principio activo
- en al menos una de sus distintas partes.
\newpage
Otra realización preferida de la composición
farmacéutica A es una composición farmacéutica para la
administración oral de
(+)2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina
o
(-)2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetil
etanamina de acuerdo con las fórmulas II ó III respectivamente o
cualquier mezcla de los compuestos de fórmulas II ó III incluyendo
una mezcla racémica (denominados de manera colectiva de aquí en
adelante principio activo)
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
incluyendo sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables,
que comprende:
- \geq 70% en peso del principio activo
- en al menos una de sus distintas partes.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización preferida de la composición
farmacéutica A es una composición farmacéutica para la
administración oral de
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N-metiletanamina
de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
de uno de sus enantiómeros o una
mezcla de sus enantiómeros en cualquier proporción de mezcla,
incluyendo el
racemato,
incluyendo sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables,
(denominados de manera colectiva de aquí en
adelante principio activo)
que comprende:
- \geq 70% en peso del principio activo
- en al menos una de sus distintas partes.
\newpage
Otra realización preferida de la composición
farmacéutica A es una composición farmacéutica para la
administración oral de
(+)2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N-metiletanamina
o
(-)2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N-metiletanamina
de acuerdo con las fórmulas V ó VI respectivamente o cualquier
mezcla de los compuestos de fórmulas V ó VI, incluyendo una mezcla
racémica (denominados de manera colectiva de aquí en adelante
principio activo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que incluye sales y solvatos
farmacéuticamente
aceptables,
que comprende:
- \geq 70% en peso del principio activo
- en al menos una de sus distintas partes.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica A, la cantidad de principio activo es \geq 500 mg y
\leq a 1100 mg, preferiblemente \geq a 600 mg y \leq a 1000
mg, más preferiblemente \geq a 700 mg y \leq a 900 mg, aún más
preferiblemente 800 mg.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica A la cantidad de base libre del principio activo es
\geq a 250 mg y \leq a 650 mg, preferiblemente \geq 350 mg y
\leq a 600 mg, más preferiblemente \geq a 400 mg y \leq a 500
mg, aún más preferiblemente 450 mg.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica A, la cantidad de principio activo es \geq a 100 mg
y \leq a 500 mg, preferiblemente \geq a 150 mg y \leq a 450
mg, más preferiblemente \geq a 200 mg y \leq a 400 mg.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica A la cantidad de base libre del principio activo es
\geq a 50 mg y \leq a 300 mg, preferiblemente \geq a 85 mg y
\leq a 250 mg, más preferiblemente \geq a 120 mg y \leq a 200
mg.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica A la parte distinta se recubre con un agente de
recubrimiento, preferiblemente un agente de recubrimiento de control
de la liberación, más preferiblemente un derivado de celulosa, aún
más preferiblemente etilcelulosa.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica A, la parte distinta comprende un potenciador de
extrusión/esferonización, preferiblemente un derivado de
celulosa.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica A, la parte distinta comprende un plastificante,
preferiblemente un polietilenglicol, más preferiblemente un
macrogol.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica A la parte distinta comprende un agente de
recubrimiento, preferiblemente un agente de recubrimiento de
control de la liberación, más preferiblemente un derivado de
celulosa, aún más preferiblemente etilcelulosa.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica A la composición farmacéutica es un comprimido, una
cápsula, un pellet, un gránulo, un sobre o una suspensión,
preferiblemente un comprimido, una cápsula, un pellet, un sobre o
una suspensión.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica A la parte distinta es el núcleo de un comprimido, una
capa de un comprimido, un gránulo, un pellet o el núcleo de un
pellet o una capa de un pellet; preferiblemente es el núcleo de un
comprimido, una capa de un comprimido, el núcleo de un pellet o una
capa de un pellet, más preferiblemente el núcleo de un pellet.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica A, la composición farmacéutica comprende:
\geq 75% en peso del principio activo,
preferiblemente \geq 75% a 95%, más preferiblemente del 80% al
95%;
en al menos una de sus distintas partes.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica A, la composición farmacéutica comprende en total:
\geq 60% en peso del principio activo,
preferiblemente \geq 70%, preferiblemente de 70% a 95%, más
preferiblemente del 75% al 95%, preferiblemente de 80% al 95%.
Por "total" se entiende que la base para
calcular este porcentaje es el peso del conjunto de la composición
farmacéutica.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica A, el principio activo es citrato de
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetil
etanamina.
La composición farmacéutica A de acuerdo con la
presente invención puede tomar muchas formas diferentes y puede
producirse de muchas maneras diferentes, incluyendo, por ejemplo,
cápsulas recubiertas, cápsulas rellenas con pellets o con gránulos,
pero también composiciones producidas por granulaciones húmedas con
grasas, compactación seca o compresión directa. Solamente como
ejemplos de la bibliografía disponible y conocida por los expertos
en la materia de la producción de composiciones farmacéuticas en
general, se hace referencia a M.J. Bogda I "Tablet Compression:
Machine Theory, Design, and Process Troubleshooting", pág.
2669-2688 en Encyclopedia of Pharmaceutical
Technology; 2003, Marcel Dekker Inc., y Y. Fukumori y H. Ichikawa
"Fluid Bed Proceses for Forming Functional Particles", pág.
1-7 en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology;
2003, Marcel Dekker Inc.
Otro aspecto principal de la invención es una
composición farmacéutica (denominada de aquí en adelante
composición farmacéutica B) para la administración oral de un
compuesto de pirazol de fórmula (XI)
con
m es 1 ó 2;
R^{8} se selecciona de entre hidrógeno,
fluoruro, cloruro, bromuro y alquilo C_{1-4},
especialmente metilo;
R_{9} y R_{10} se seleccionan
independientemente de entre alquilo C_{1-4} o
junto con el Nitrógeno forma un anillo azaheterocíclico;
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, alquilo
C_{1-4}, especialmente metilo o trifluorometilo y
O-alquilo C_{1-4}, especialmente
metoxi;
de uno de sus enantiómeros o una mezcla de sus
enantiómeros en cualquier proporción de mezcla, incluyendo el
racemato,
incluyendo sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables (denominados de manera colectiva, de aquí en adelante
principio activo)
que comprende
- (a)
- un núcleo que comprende el principio activo y un potenciador de la extrusión/esferonización;
- (b)
- un recubrimiento que comprende un agente de recubrimiento.
Otra realización preferida de la composición
farmacéutica B es una composición farmacéutica para la
administración oral de un compuesto de pirazol de fórmula (X)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con R_{1} siendo H o
CH_{3},
de uno de sus enantiómeros o una mezcla de sus
enantiómeros en cualquier proporción de mezcla, incluyendo el
racemato,
incluyendo sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables (denominados de manera colectiva de aquí en adelante
principio activo)
que comprende:
- (a)
- un núcleo que comprende el principio activo y un potenciador de la extrusión/esferonización;
- (b)
- un recubrimiento que comprende un agente de recubrimiento.
Otra realización preferida de la composición
farmacéutica B es una composición farmacéutica para la
administración oral de
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina
de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
de uno de sus enantiómeros o una
mezcla de sus enantiómeros en cualquier proporción de mezcla,
incluyendo el
racemato,
incluyendo sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables
(denominados de manera colectiva de aquí en
adelante principio activo)
que comprende:
- -
- (a) un núcleo que comprende el principio activo y un potenciador de la extrusión/esferonización,
- -
- (b) un recubrimiento que comprende un agente de recubrimiento.
Otra realización preferida de la composición
farmacéutica B es una composición farmacéutica para la
administración oral de
(+)2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina
o
(-)2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetil
etanamina de acuerdo con las fórmulas II ó III respectivamente o en
cualquier mezcla de los compuestos II ó III incluyendo una mezcla
racémica (denominados de manera colectiva de aquí en adelante
principio activo)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
incluyendo solvatos o sales farmacéuticamente
aceptables,
que comprende:
- -
- (a) un núcleo que comprende el principio activo y un potenciador de la extrusión/esferonización;
- -
- (b) un recubrimiento que comprende un agente de recubrimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización preferida de la composición
farmacéutica B es una composición farmacéutica para la
administración oral de
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N-metiletanamina
de fórmula IV
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\vskip1.000000\baselineskip
de uno de sus enantiómeros o una
mezcla de sus enantiómeros en cualquier proporción de mezcla,
incluyendo el
racemato,
incluyendo sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables,
(denominados de manera colectiva de aquí en
adelante principio activo)
que comprende:
- -
- (a) un núcleo que comprende el principio activo y un potenciador de la extrusión/esferonización,
- -
- (b) un recubrimiento que comprende un agente de recubrimiento.
\newpage
Otra realización preferida de la composición
farmacéutica B es una composición farmacéutica para la
administración oral de
(+)2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N-metiletanamina
o
(-)2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N-metiletanamina
de acuerdo con las fórmulas V ó VI respectivamente o cualquier
mezcla de los compuestos de fórmulas V ó VI incluyendo una mezcla
racémica (denominados de manera colectiva de aquí en adelante
principio activo)
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
incluyendo sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables,
que comprende:
- (a)
- un núcleo que comprende el principio activo y un potenciador de extrusión/esferonización,
- (b)
- un recubrimiento que comprende un agente de recubrimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica B, la composición farmacéutica comprende
- \geq 70% en peso del principio activo
en al menos una de sus distintas partes,
preferiblemente
- \geq 75% en peso del principio activo, preferiblemente \geq 75% a 95%, más preferiblemente de un 80% a un 95%,
en al menos una de sus distintas partes.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica B de la invención la cantidad del principio es \geq
500 mg y \leq 1100 mg, preferiblemente \geq 600 mg y \leq 1000
mg, más preferiblemente \geq 700 mg y \leq 900 mg, aún más
preferiblemente 800 mg.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica B la cantidad de base libre del principio activo es
\geq 250 mg y \leq 650 mg, preferiblemente \geq 350 mg y
\leq 600 mg, más preferiblemente \geq 400 mg y \leq 500 mg,
aún más preferiblemente 450 mg.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica B la cantidad de principio activo es \geq 100 mg y
\leq 500 mg, preferiblemente \geq 150 mg y \leq 450 mg, más
preferiblemente \geq 200 mg y \leq 400 mg.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica B la cantidad de la base libre del principio activo es
\geq 50 mg y \leq 300 mg, preferiblemente \geq 85 mg y \leq
250 mg, más preferiblemente \geq 120 mg y \leq 200 mg.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica B, el agente de recubrimiento es un agente de
recubrimiento de control de liberación, preferiblemente un derivado
de celulosa, más preferiblemente etilcelulosa.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica B, la parte distinta comprende un potenciador de
extrusión/esferonización, preferiblemente un derivado de
celulosa.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica B el núcleo comprende un plastificante,
preferiblemente un polietilenglicol, más preferiblemente un
macrogol.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica B el núcleo comprende un agente de recubrimiento,
preferiblemente un agente de recubrimiento de control de
liberación, más preferiblemente un derivado de celulosa, aún más
preferiblemente etilcelulosa.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica B la composición farmacéutica es un comprimido, una
cápsula, un pellet, un sobre o una suspensión, preferiblemente un
comprimido, una cápsula, un pellet, un sobre o una suspensión.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica B el núcleo comprende:
- \geq 65% en peso del principio activo, preferiblemente \geq 70%, más preferiblemente de 70% a 95%, aún más preferiblemente de 75% a 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica B la composición farmacéutica comprende en total:
- \geq 60% en peso del principio activo, preferiblemente \geq 70%, más preferiblemente de 70% a 95%, aún más preferiblemente de 75% a 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica B existe al menos una capa adicional entre el núcleo
(a) y el recubrimiento (b), que comprende un principio y/o un
ingrediente activo.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica B existe una capa externa dispuesta en el
recubrimiento (b) que comprende un principio y/o un ingrediente
activo.
En otra realización preferida de la composición
farmacéutica B el principio activo es citrato de
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetil
etanamina.
Otro aspecto de la invención es un procedimiento
para producir una composición farmacéutica A y/o B, que comprende
al menos (a) granulación del principio activo con un líquido
humectante y (c) una esferonización.
Una realización muy preferida del procedimiento
para producir una composición farmacéutica A y/o B es un
procedimiento que comprende al menos (a) granulación del principio
activo con un líquido humectante, (b) una etapa de extrusión y (c)
una esferonización, caracterizado porque la etapa de extrusión (b)
se lleva a cabo a presión reducida.
En una realización preferida del procedimiento,
la etapa de extrusión se realiza con una extrusora,
preferiblemente con una extrusora de presión inferior a la de la
extrusora de alimentación de un husillo, más preferiblemente con
una extrusora de cesta.
En una realización preferida del procedimiento
existe al menos una etapa adicional de secado, al menos una etapa
adicional de recubrimiento y/o al menos una etapa adicional de
aplicación de una capa.
Un último aspecto principal de la invención es
una composición farmacéutica (denominada de aquí en adelante
composición farmacéutica C) producida por el procedimiento descrito
anteriormente.
Los ejemplos en la siguiente sección son
meramente ilustrativos y la invención no se puede considerar en
ningún caso que está limitada a estos ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Como observación general, los procedimientos
para medir los perfiles de liberación con las composiciones según
la presente invención se pueden medir de cualquier manera conocida
por un experto en la materia. Esto también incluye la toma de
muestras de sangre de un mamífero o un ser humano en ciertas
ventanas de tiempo después de la aplicación de una composición
según la presente invención y, a continuación, la medición de la
cantidad de muestra en el plasma sanguíneo mediante procedimientos
convencionales conocidos en la técnica (HPLC;
HPLC-MS, etc.).
\newpage
(\pm)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina
o citrato de
(\pm)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ya se describe en US 6.410.582 y EP
1.072.266 como base o citrato, incluyendo su síntesis y propiedades
analgésicas. Este compuesto, también denominado principio activo
más abajo, se utiliza
micronizado.
\vskip1.000000\baselineskip
En general el procedimiento de obtención de
pellets recubiertos implica cinco etapas:
1. Granulación: preparación de una masa húmeda
que contiene el principio activo mediante mezclado y granulación
del polvo o polvos con un líquido, preferiblemente agua
(10-30%). El líquido preferido (definido como
"líquido humectante") es agua o mezclas de alcohol/agua, por
ejemplo, etanol/agua. Se puede añadir aquí un agente de control de
la liberación.
2. Extrusión: moldeado de la masa húmeda en
cilindros especialmente en largas varillas o extrudados. En
principio se puede realizar, y habitualmente se realiza, a alta
presión, normalmente con una extrusora de alimentación de husillo.
Esto también se puede realizar a baja presión, por ejemplo, con una
extrusora de cesta. En una extrusora de alimentación de husillo, se
introduce la masa húmeda en el hueco del husillo, lo cual lo fuerza
hacia arriba hasta y a través del orificio de extrusión
("boquilla"). Los husillos compactan y densifican la masa
húmeda antes de la extrusión y proporcionan la fuerza para la
extrusión. En una extrusora de cesta, el material se empuja a
través de una malla mediante paletas de rotación de extrusión. Con
las de tipo hélice existe, en particular, una pequeña
precompactación antes de la extrusión, la cual resulta,
generalmente, en extrudados de baja densidad. Las extrusoras de
cesta son versiones de alimentación por gravedad de las de tipo de
husillo rotativo.
3. Esferonización: desintegración del extrudado
y redondeo de las partículas en esferas. Durante esta etapa se
puede añadir algún agente de desintegración para evitar que se
peguen.
4. Secado: el secado de los pellets, por
ejemplo, en un lecho fluido entre 40º y 60ºC y durante 20 minutos
hasta 1 hora.
5. Recubrimiento: Los pellets se recubrirán con
un recubrimiento que contenga un agente de control de la
liberación.
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La Tabla 1 muestra los componentes de un núcleo
de pellet, la cantidad de cada componente para 100 g de fórmula y
la composición (%) para el procedimiento de fabricación A:
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\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se granuló, se añadió del 10% al 30% de
agua (preferiblemente 10%) a los polvos.
\vskip1.000000\baselineskip
El núcleo del pellet de acuerdo con el ejemplo 3
se recubrirá (véase etapa 5 en ejemplo 2) con una cantidad
determinada de una dispersión de etilcelulosa acuosa seca al 25%,
que es un excipiente que modifica de manera específica la
liberación y que es independiente del pH del medio. Las cantidades
recubiertas se muestran en la Tabla 2.
Cuando se llevó a cabo la esferonización (Etapa
3 de acuerdo con el ejemplo 2 y antes del recubrimiento - etapa 5)
se añadió del 2% al 5% (preferiblemente 5%) de celulosa
microcristalina para evitar que se pegaran. Los cálculos y
cantidades de la tabla incluyen rangos ya que no es posible medir
la cantidad pegada al núcleo ni la cantidad que permanece en la
máquina.
El núcleo del pellet de acuerdo con el ejemplo 3
se recubrirá (véase etapa 5 en el ejemplo 2) con una cantidad
determinada (diferente de la del ejemplo 4) de una dispersión
acuosa de etilcelulosa seca al 25%, que es un excipiente que
modifica de manera específica la liberación y que es independiente
del pH del medio. Las cantidades recubiertas se muestran en la
Tabla 3.
Cuando se llevó a cabo la esferonización (Etapa
3 de acuerdo con el ejemplo 2 y antes del recubrimiento - etapa 5)
se añadió del 2% al 5% (preferiblemente 5%) de celulosa
microcristalina para evitar que se pegaran. Los cálculos y
cantidades de la tabla incluyen rangos ya que no es posible medir
la cantidad pegada al núcleo ni la cantidad que permanece en la
máquina.
El núcleo del pellet de acuerdo con el ejemplo 3
se recubrirá (véase etapa 5 en el ejemplo 2) con una cantidad
determinada (diferente de la de los ejemplos 4 ó 5) de una
dispersión acuosa de etilcelulosa seca al 25% (Surelease
E-7-7050), que es un excipiente que
modifica de manera específica la liberación y que es independiente
del pH del medio. Las cantidades recubiertas se muestran en la
Tabla 4.
Cuando se llevó a cabo la esferonización (Etapa
3 de acuerdo con el ejemplo 2 y antes del recubrimiento - etapa 5)
se añadió del 2% al 5% (preferiblemente 5%) de celulosa
microcristalina para evitar que se pegaran. Los cálculos y
cantidades de la tabla incluyen rangos ya que no es posible medir
la cantidad pegada al núcleo ni la cantidad que permanece en la
máquina.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El núcleo del pellet de acuerdo con el ejemplo 3
se recubrirá (véase etapa 5 en el ejemplo 2) con una cantidad
determinada (diferente de la de los ejemplos 4, 5 ó 6) de una
dispersión acuosa de etilcelulosa seca al 25%, que es un excipiente
que modifica específicamente la liberación y que es independiente
del pH del medio. Las cantidades recubiertas se muestran en la
Tabla 5.
Cuando se llevó a cabo la esferonización (Etapa
3 de acuerdo con el ejemplo 2 y antes del recubrimiento - etapa 5)
se añadió del 2% al 5% (preferiblemente 5%) de celulosa
microcristalina para evitar que se pegaran. Los cálculos y
cantidades de la tabla incluyen rangos ya que no es posible medir
la cantidad pegada al núcleo ni la cantidad que permanece en la
máquina.
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla 6 muestra los componentes de un núcleo
de un pellet, la cantidad de cada componente para 100 g de
formulación y la composición en (%) para el procedimiento de
fabricación B:
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se granuló, se añadió del 10% al 30% de
agua (preferiblemente el 10%) a los polvos.
El núcleo del pellet se ha modificado añadiendo
una dispersión acuosa de etilcelulosa seca al 25%. Esto permite el
control de la liberación del fármaco del núcleo del pellet y
facilita la función de la capa, que en el procedimiento de
fabricación A (ejemplos 4 a 7) es el principal factor de control de
la liberación del fármaco.
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El núcleo del pellet de acuerdo con el ejemplo 8
se recubrirá con una cantidad determinada de una dispersión acuosa
de etilcelulosa seca al 25%, que es un excipiente que modifica de
manera específica la liberación y que es independiente del pH del
medio. Las cantidades recubiertas se muestran en la Tabla 7.
Cuando se llevó a cabo la esferonización (Etapa
3 de acuerdo con el ejemplo 2 y antes del recubrimiento - etapa 5)
se añadió del 2% al 5% (preferiblemente 5%) de celulosa
microcristalina para evitar que se pegaran. Los cálculos y
cantidades de la tabla incluyen rangos ya que no es posible medir
la cantidad pegada al núcleo ni la cantidad que permanece en la
máquina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El núcleo del pellet de acuerdo con el ejemplo 8
se recubrirá con una cantidad determinada de una dispersión acuosa
de etilcelulosa seca al 25% (Surelease
E-7-7050)*, que es un excipiente que
modifica de manera específica la liberación y que es independiente
del pH del medio. Las cantidades recubiertas se muestran en la
Tabla 8.
Cuando se llevó a cabo la esferonización (Etapa
3 de acuerdo con el ejemplo 2 y antes del recubrimiento - etapa 5)
se añadió del 2% al 5% (preferiblemente 5%) de celulosa
microcristalina para evitar que se pegaran. Los cálculos y
cantidades de la tabla incluyen rangos ya que no es posible medir
la cantidad pegada al núcleo ni la cantidad que permanece en la
máquina.
Se intentaron dos aproximaciones diferentes para
ejecutar la etapa de extrusión (Etapa 2 de ejemplo 2).
Sorprendentemente, la manera habitual de extrusión utilizando
presión elevada no funcionó, de manera que existía el riesgo de que
la etapa de extrusión no fuera posible. Sin embargo,
afortunadamente, funcionó, con resultados muy satisfactorios, la
extrusión a presión reducida utilizando, por ejemplo, una extrusora
de cesta.
Los resultados de los dos ejemplos paralelos se
muestran en la Tabla 9:
- 1)
- Se cargan en un mezclador-granulador el citrato de 2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina y la celulosa microcristalina y se mezclan.
- 2)
- Se disuelve el Macrogol 8000 con agua purificada en un cuenco de acero inoxidable. El agua purificada se evaporará durante el proceso de secado en el lecho fluido (etapa 6).
- 3)
- La solución preparada en la segunda etapa se añade lentamente a la mezcla contenida en el granulador. La mezcla se amasa hasta que se obtiene el granulado.
- 4)
- El granulado se extruye en una extrusora de cesta.
- 5)
- Los extrudados se transforman en pellets esféricos en el proceso de esferonización.
- 6)
- Los pellets obtenidos se secan en un lecho fluido durante 0,5 h por encima de 40ºC.
- 7)
- Los núcleos de los pellets obtenidos se tamizan para conseguir una distribución de tamaño más estrecha.
- 8)
- Los pellets se recubren con una dispersión acuosa de etilcelulosa.
- 9)
- Finalmente los pellets recubiertos se tamizan.
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- 1)
- Se cargan el citrato de 2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina, la celulosa microcristalina y macrogol 8000 en un mezclador-granulador y se mezclan.
- 2)
- La dispersión acuosa de etilcelulosa se pulveriza sobre la masa hasta obtener un granulado uniforme.
- 3)
- El granulado se seca en un lecho fluido durante 0,5 h por encima de 40ºC.
- 4)
- El granulado seco se carga en un mezclador-granulador y se mezcla.
- 5)
- Se pulveriza la dispersión acuosa de etilcelulosa sobre la masa hasta obtener un granulado uniforme.
- 6)
- El granulado se extruye en una extrusora de cesta.
- 7)
- Los extrudados se transforman en pellets esféricos en el proceso de esferonización.
- 8)
- Los pellets obtenidos se secan en un lecho fluido durante 0,5 h por encima de 40ºC.
- 9)
- Los núcleos de los pellets obtenidos se tamizan para conseguir una distribución de tamaño más estrecha.
- 10)
- Los pellets se recubren con una dispersión de etilcelulosa.
- 11)
- Finalmente, los pellets se tamizan.
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Claims (46)
1. Composición farmacéutica para la
administración oral de un compuesto de pirazol de fórmula (XI)
con
m es 1 ó 2,
R^{8} se selecciona de entre hidrógeno,
fluoruro, cloruro, bromuro y alquilo C_{(1-4)},
especialmente metilo;
R_{9} y R_{10} se seleccionan
independientemente de entre alquilo C_{(1-4)} o
junto con el Nitrógeno forma un anillo azaheterocíclico;
R_{11} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, alquilo
C_{(1-4)}, especialmente metilo o trifluorometilo
y O-alquilo C_{(1-4)},
especialmente metoxi;
de uno de sus enantiómeros o una mezcla de sus
enantiómeros en cualquier proporción de mezcla, incluyendo el
racemato,
incluyendo sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables (denominados de manera colectiva, de aquí en adelante
principio activo)
que comprende
- \geq 70% en peso del principio activo
- en al menos una de sus distintas partes.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica es un
comprimido, una cápsula, un pellet, un gránulo, un sobre o una
suspensión.
3. Composición farmacéutica para la
administración oral de un compuesto de pirazol de fórmula (X) según
la reivindicación 1 ó 2
con R_{1} siendo H o
CH_{3},
de uno de sus enantiómeros o una mezcla de sus
enantiómeros en cualquier proporción de mezcla, incluyendo el
racemato,
incluyendo sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables (denominados de manera colectiva de aquí en adelante
principio activo)
que comprende:
- \geq 70% en peso del principio activo
- en al menos una de sus distintas partes.
4. Composición farmacéutica para la
administración oral de
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina
de fórmula I según la reivindicación 1 ó 2
de uno de sus enantiómeros o una
mezcla de sus enantiómeros en cualquier proporción de mezcla,
incluyendo el
racemato,
incluyendo sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables (denominados de manera colectiva de aquí en adelante
principio activo)
que comprende:
- \geq 70% en peso del principio activo
- en al menos una de sus distintas partes.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2 para la administración oral de
(+)2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina
o
(-)2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-1)metoxi)-N,N-dimetiletanamina
según la fórmulas II ó III respectivamente o cualquier mezcla de
los compuestos de fórmulas II ó III, incluyendo una mezcla racémica
(denominada de manera colectiva de aquí en adelante principio
activo)
incluyendo sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables,
que comprende:
- \geq 70% en peso del principio activo
- en al menos una de sus distintas partes.
6. Composición farmacéutica para la
administración oral de
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N-metiletanamina
de fórmula IV según la reivindicación 1 ó 2
de uno de sus enantiómeros o una
mezcla de sus enantiómeros en cualquier proporción de mezcla,
incluyendo el
racemato,
incluyendo sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables,
(denominados de manera colectiva de aquí en
adelante principio activo)
que comprende:
- \geq 70% en peso del principio activo
- en al menos una de sus distintas partes.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2 para la administración oral de
(+)2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N-metiletanamina
o
(-)2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N-metiletanamina
según las fórmulas V ó VI respectivamente o cualquier mezcla de
los compuestos de fórmulas V ó VI, incluyendo una mezcla racémica
(denominada de manera colectiva de aquí en adelante principio
activo)
que incluye sales y solvatos
farmacéuticamente
aceptables,
que comprende:
- \geq 70% en peso del principio activo
- en al menos una de sus distintas partes.
8. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en la que la cantidad de
principio activo es \geq 500 mg y \leq a 1100 mg,
preferiblemente \geq a 600 mg y \leq a 1000 mg, más
preferiblemente \geq a 700 mg y \leq a 900 mg, aún más
preferiblemente 800 mg.
\global\parskip0.900000\baselineskip
9. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en la que la cantidad de
base libre del principio activo es \geq a 250 mg y \leq a 650
mg, preferiblemente \geq 350 mg y \leq a 600 mg, más
preferiblemente \geq a 400 mg y \leq a 500 mg, aún más
preferiblemente 450 mg.
10. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en la que la cantidad
de principio activo es \geq a 100 mg y \leq a 500 mg,
preferiblemente \geq a 150 mg y \leq a 450 mg, más
preferiblemente \geq a 200 mg y \leq a 400 mg.
11. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en la que la cantidad
de base libre del principio activo es \geq a 50 mg y \leq a 300
mg, preferiblemente \geq a 85 mg y \leq a 250 mg, más
preferiblemente \geq a 120 mg y \leq a 200 mg.
12. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en la que la parte
distinta se recubre con un agente de recubrimiento, preferiblemente
un agente de recubrimiento de control de la liberación, más
preferiblemente un derivado de celulosa, aún más preferiblemente
etilcelulosa.
13. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en la que la parte
distinta comprende un potenciador de extrusión/esferonización,
preferiblemente un derivado de celulosa.
14. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en la que la parte
distinta comprende un plastificante, preferiblemente un
polietilenglicol, más preferiblemente un macrogol.
15. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en la que la parte
distinta comprende un agente de recubrimiento, preferiblemente un
agente de recubrimiento de control de la liberación, más
preferiblemente un derivado de celulosa, aún más preferiblemente
etilcelulosa.
16. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en la que la parte
distinta es el núcleo de un comprimido, una capa de un comprimido,
el núcleo de un pellet o una capa de un pellet, preferiblemente el
núcleo de un pellet.
17. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, que comprende:
\geq 75% en peso del principio activo,
preferiblemente \geq 75% a 95%, más preferiblemente del 80% al
95%;
en al menos una de sus distintas partes.
18. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, que comprende en
total:
\geq 60% en peso del principio activo,
preferiblemente \geq 70%, preferiblemente del 70% al 95%, más
preferiblemente del 75% al 95%, preferiblemente del 80% al 95%.
19. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18, en la que el principio activo es
citrato de
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina.
20. Composición farmacéutica para la
administración oral de un compuesto de pirazol de fórmula (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
con
m es 1 ó 2;
R^{8} se selecciona de entre hidrógeno,
fluoruro, cloruro, bromuro y alquilo C_{1-4},
especialmente metilo;
\global\parskip1.000000\baselineskip
R_{9} y R_{10} se seleccionan
independientemente de entre alquilo C_{-4} o junto con el
Nitrógeno forma un anillo azaheterocíclico;
R_{11} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, alquilo
C_{1-4}, especialmente metilo o trifluorometilo y
O-alquilo C_{1-4}, especialmente
metoxi;
de uno de sus enantiómeros o una mezcla de sus
enantiómeros en cualquier proporción de mezcla, incluyendo el
racemato,
incluyendo sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables (denominados de manera colectiva, de aquí en adelante
principio activo)
que comprende
- (a)
- un núcleo que comprende el principio activo y un potenciador de la extrusión/esferonización;
- (b)
- un recubrimiento que comprende un agente de recubrimiento.
21. Composición farmacéutica para la
administración oral de un compuesto de pirazol de fórmula (X) según
la reivindicación 20
con R_{1} siendo H o
CH_{3},
de uno de sus enantiómeros o una mezcla de sus
enantiómeros en cualquier proporción de mezcla, incluyendo el
racemato,
incluyendo sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables (denominados de manera colectiva de aquí en adelante
principio activo)
que comprende:
- (a)
- un núcleo que comprende el principio activo y un potenciador de la extrusión/esferonización;
- (b)
- un recubrimiento que comprende un agente de recubrimiento.
22. Composición farmacéutica para la
administración oral de
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina
de fórmula I según la reivindicación 20
de uno de sus enantiómeros o una
mezcla de sus enantiómeros en cualquier proporción de mezcla,
incluyendo el
racemato,
incluyendo sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables
(denominados de manera colectiva de aquí en
adelante principio activo)
que comprende:
- -
- (a) un núcleo que comprende el principio activo y un potenciador de la extrusión/esferonización,
- -
- (b) un recubrimiento que comprende un agente de recubrimiento.
23. Composición farmacéutica según la
reivindicación 20 para la administración oral de
(+)2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetil
etanamina o
(-)2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina
según las fórmulas II ó III respectivamente o en cualquier mezcla
de los compuestos de fórmulas II ó III, incluyendo una mezcla
racémica (denominados de manera colectiva de aquí en adelante
principio activo)
que incluye solvatos o sales
farmacéuticamente
aceptables,
que comprende:
- -
- (a) un núcleo que comprende el principio activo y un potenciador de la extrusión/esferonización,
- -
- (b) un recubrimiento que comprende un agente de recubrimiento.
24. Composición farmacéutica para la
administración oral de
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N-metiletanamina
de fórmula IV según la reivindicación 20
de uno de sus enantiómeros o una
mezcla de sus enantiómeros en cualquier proporción de mezcla,
incluyendo el
racemato,
incluyendo sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables,
(denominados de manera colectiva de aquí en
adelante principio activo)
que comprende:
- -
- (a) un núcleo que comprende el principio activo y un potenciador de la extrusión/esferonización,
- -
- (b) un recubrimiento que comprende un agente de recubrimiento.
25. Composición farmacéutica según la
reivindicación 4 para la administración oral de
(+)2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N-metiletanamina
o
(-)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N-metiletanamina
según las fórmulas V ó VI respectivamente o cualquier mezcla de los
compuestos de fórmulas V ó VI, incluyendo una mezcla racémica
(denominados de manera colectiva de aquí en adelante principio
activo)
que incluye sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables,
que comprende:
- -
- (a) un núcleo que comprende el principio activo y un potenciador de extrusión/esferonización,
- -
- (b) un recubrimiento que comprende un agente de recubrimiento.
26. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 20, 21, 22, 23, 24 ó 25, que comprende:
- \geq 70% en peso del principio activo
- en al menos una de sus distintas partes.
27. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 20, 21, 22, 23, 24, 25 ó 26, que
comprende:
- \geq 75% en peso del principio activo, preferiblemente \geq 75% a 95%, más preferiblemente de un 80% a un 95%,
- en al menos una de sus distintas partes.
28. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 20, 21, 22, 23, 24, 25 ó 26 en la que la
cantidad del principio activo es \geq 500 mg y \leq 1100 mg,
preferiblemente \geq 600 mg y \leq 1000 mg, más preferiblemente
\geq 700 mg y \leq 900 mg, aún más preferiblemente 800 mg.
29. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 20, 21, 22, 23, 24, 25 ó 26, en la que la
cantidad de base libre del principio activo es \geq 250 mg y
\leq 650 mg, preferiblemente \geq 350 mg y \leq 600 mg, más
preferiblemente \geq 400 mg y \leq 500 mg, aún más
preferiblemente 450 mg.
30. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 20, 21, 22, 23, 24, 25 ó 26, en la que la
cantidad de principio activo es \geq 100 mg y \leq 500 mg,
preferiblemente \geq 150 mg y \leq 450 mg, más preferiblemente
\geq 200 mg y \leq 400 mg.
31. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 20, 21, 22, 23, 24, 25 ó 26, en la que la
cantidad de base libre del principio activo es \geq 50 mg y
\leq 300 mg, preferiblemente \geq 85 mg y \leq 250 mg, más
preferiblemente \geq 120 mg y \leq 200 mg.
32. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 20, 21, 22, 23, 24, 25 ó 26, en la que el
agente de recubrimiento es un agente de recubrimiento de control de
liberación, preferiblemente un derivado de celulosa, más
preferiblemente etilcelulosa.
33. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 20, 21, 22, 23, 24, 25 ó 26, en la que la
parte distinta comprende un potenciador de extrusión/esferonización,
preferiblemente un derivado de celulosa.
34. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 20, 21, 22, 23, 24, 25 ó 26, en la que el
núcleo comprende un plastificante, preferiblemente un
polietilenglicol, más preferiblemente un macrogol.
35. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 20, 21, 22, 23, 24, 25 ó 26, en la que el
núcleo comprende un agente de recubrimiento, preferiblemente un
agente de recubrimiento de control de liberación, más
preferiblemente un derivado de celulosa, aún más preferiblemente
etilcelulosa.
36. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 20, 21, 22, 23, 24, 25 ó 26, en la que la
composición farmacéutica es un comprimido, una cápsula, un pellet,
un sobre o una suspensión.
37. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 20, 21, 22, 23, 24, 25 ó 26, en la que el
núcleo comprende:
- \geq 65% en peso del principio activo, preferiblemente \geq 70%, más preferiblemente del 70% al 95%, aún más preferiblemente 75% al 95%.
38. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 20, 21, 22, 23, 24, 25 ó 26 que comprende en
total:
- \geq 60% en peso del principio activo, preferiblemente \geq 70%, más preferiblemente del 70% al 95%, aún más preferiblemente del 75% al 95%.
39. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 20, 21, 22, 23, 24, 25 ó 26 en la que existe
al menos una capa adicional entre el núcleo (a) y el recubrimiento
(b), que comprende un principio y/o un ingrediente activo.
40. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 20, 21, 22, 23, 24, 25 ó 26, en la que existe
una capa externa dispuesta en el recubrimiento (b) que comprende un
principio y/o un ingrediente activo.
41. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 20 a 40, en la que el principio activo es
citrato de
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N,N-dimetiletanamina.
42. Procedimiento para producir una composición
farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, que
comprende al menos (a) granulación del principio activo con un
líquido humectante y (c) una esferonización.
43. Procedimiento para producir una composición
farmacéutica según la reivindicación 42, que comprende al menos (a)
granulación del principio activo con un líquido humectante, (b) una
etapa de extrusión y (c) una esferonización, caracterizado
porque la etapa de extrusión (b) se lleva a cabo a presión
reducida.
44. Procedimiento según la reivindicación 43, en
el que la etapa de extrusión se realiza con una extrusora,
preferiblemente con una extrusora de presión inferior a la de la
extrusora de alimentación de husillos, más preferiblemente con una
extrusora de cesta.
45. Procedimiento según la reivindicación 43, en
el que existe al menos una etapa adicional de secado, al menos una
etapa adicional de recubrimiento y/o al menos una etapa adicional
de aplicación de una capa.
46. Composición farmacéutica producida por un
procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 42 a 45.
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| EP1674465A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-06-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines |
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