CN107073293A - 用于治疗鼻出血的组合物 - Google Patents

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Abstract

局部组合物包含至少一种成膜剂；至少一种表面活性剂；至少一种非极性挥发性硅氧烷溶剂；和选自包括血管收缩剂和抗纤维蛋白溶解剂的组的治疗有效浓度的至少一种药剂，其中所述组合物被充分设计为在施用到体表后60秒内干燥以形成干燥组合物，并且其中所述干燥组合物形成：(i)柔性膜，其中所述柔性膜紧密地遵循鼻孔表面的不规则形以及鼻孔表面的运动，以及(ii)耐久性膜，其中所述耐久性膜不破裂或脱落并保持完整超过12小时，以产生延长的药剂释放时间。

Description

用于治疗鼻出血的组合物
相关申请
本申请特此以参考方式并入于2014年3月10日提交的美国非临时申请No.14/203,246和于2013年3月10日提交的美国临时申请No.61/775,598的全部内容。
背景技术
局部疾病是普遍的且包括身体表面的各种不同状况，例如皮肤、指甲和粘膜。局部疾病包括但不限于各种皮炎、痤疮、红斑痤疮、甲癣、糠疹、光化性角化病、湿疹、红斑、荨麻疹、痔疮、肛裂、肛门瘙痒、寻常疣、生殖器疣、肛门疣、疱疹和鼻出血。目前，有许多用于局部状况治疗的局部施用制剂，包括软膏、乳膏、凝胶、洗剂、凝胶剂和糊剂、泡沫、喷雾剂和药物垫。
鼻出血或鼻流血(用于描述从鼻子出血的术语)是相对常见的，通常在血液通过鼻孔排出时被注意到。有两种类型：鼻前出血(最常见)和鼻后出血(较不常见，更可能需要医疗护理)。有时在更严重的情况下，血液可能向上进入鼻泪管并从眼睛出来。新鲜血液和凝结的血液也可能向下流入胃并引起恶心和呕吐。
虽然通常不威胁生命，但鼻出血是一种局部疾病，没有有效和安全的治疗方法。
发明内容
本文公开了局部治疗鼻出血的局部组合物和方法。
根据本文所示的方面，提供一种局部组合物，其包含至少一种成膜剂；至少一种表面活性剂；至少一种非极性挥发性硅氧烷溶剂；和治疗有效浓度的至少一种药剂，其中该组合物被充分设计为在施用至身体表面(例如鼻孔内部)后60秒内干燥，以形成干燥组合物，并且其中该干燥组合物形成：柔性膜，其中该柔性膜紧密地遵循所述鼻孔内表面的不规则形以及该表面的运动，以及(ii)耐久性膜，其中该耐久性膜不破裂或脱落并保持完整超过12小时，以产生延长的药剂释放时间。
根据本文所示的方面，提供一种局部组合物，其包括硅树脂成膜剂；至少一种表面活性剂，其选自由月桂基硫酸钠、烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚山梨醇酯及其组合组成的组；非极性挥发性硅氧烷溶剂；至少一种血管收缩剂，其选自由苯肾上腺素、肾上腺素、盐酸四氢唑啉、安非他明、抗组胺剂、哌甲酯、甲氧麻黄酮、羟甲唑啉、伪麻黄碱、裸头草碱、麻黄碱和植物提取物；和至少一种抗纤维蛋白溶解剂，其选自由氨甲环酸、抑肽酶、ε-氨基己酸、氨甲苯酸或其盐及其组合组成的组，其中所述组合物被充分设计为在施用至皮肤或粘膜表面后60秒内干燥以形成干燥组合物，并且其中该干燥组合物形成：柔性膜，其中该柔性膜紧密地遵循这些表面的不规则形以及该表面的运动，和(ii)耐久性膜，其中该耐久性膜不破裂或脱落并保持完整超过12小时，以产生延长的药剂释放时间。
根据本文所示的方面，提供一种局部组合物，其包括约10.0％(w/w)至约30.0％(w/w)的三甲基硅氧基硅酸酯；约1.0％(w/w)至约5.0％(w/w)的至少一种表面活性剂，其选自由月桂基硫酸钠、烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚山梨醇酯及其组合组成的组；约30.0％(w/w)至约75.0％(w/w)的非极性挥发性硅氧烷溶剂；约0.005％(w/w)至约25.0％(w/w)的血管收缩剂，其选自由苯肾上腺素、肾上腺素、盐酸四氢唑啉、安非他明、抗组胺剂、哌甲酯、甲氧麻黄酮、羟甲唑啉、伪麻黄碱、裸头草碱、麻黄碱和植物提取物组成的组，以及约0.005％至约25.0％的抗纤维蛋白溶解剂，其选自由氨甲环酸、抑肽酶、ε-氨基己酸、氨甲苯酸或其盐及其组合组成的组，其中所述组合物被充分设计为在施用至身体表面后60秒内干燥以形成干燥组合物，并且其中该干燥组合物形成：柔性膜，其中该柔性膜紧密地遵循该表面的不规则形以及该表面的运动，以及(ii)耐久性膜，其中该耐久性膜不破裂或脱落并保持完整超过12小时，以产生延长的药剂释放时间。
根据本文所示的方面，提供局部鼻出血组合物，其包括至少一种柔性成膜成分、至少一种表面活性剂、至少一种非极性挥发性溶剂和治疗有效浓度的至少一种药剂，其中该组合物被充分设计成在施用到局部表面后60秒内干燥以形成干燥组合物，并且其中该干燥组合物形成：(i)柔性膜，其中该柔性膜紧密地遵循表面的不规则形以及该表面的运动，和(ii)耐久性膜，其中该耐久性膜不破裂或脱落并保持完整超过12小时，以产生延长的药剂释放时间。
根据本文所示的方面，提供预防或治疗鼻出血的方法，其包括当需要出现时或每天多次、每天一次、每隔一天一次或每周两次向需要这种治疗的受试者的受鼻出血影响的鼻孔局部施用治疗有效浓度的本发明的局部鼻出血组合物。
具体实施方式
本发明提供局部组合物和治疗鼻出血疾病的方法。
本发明的局部组合物被施用于有需要的受试者的受鼻出血影响的鼻孔。局部制剂通常包括能够将药物掺入制剂中的极性溶剂。这些包含极性溶剂(例如乙醇)的局部制剂的主要缺点是它们在应用于粘膜表面(粘膜)时的刺痛效应。
与目前可获得的局部制剂相反，本发明的局部组合物包括允许药剂溶解和基本上均匀分布的水相。在一个实施例中，向局部组合物中加入水减少了刺激性极性溶剂的使用，并因此改善了待治疗的受试者的依从性。还公开了本发明的局部组合物在干燥后在鼻粘膜表面上形成膜并因此提供保护层。
此外，当干燥时，本发明的局部组合物形成耐久性膜，其不破裂或脱落并保持完整超过12小时，以产生延长的药剂释放时间，由此增强受影响区的治愈。
来自本发明的组合物的药剂的持续或延长的释放使得治疗方法能够包括比现有市售产品更低频率的给药(例如每天一次、每隔一天一次或每周两次)，而实现类似的或更好的治疗结果。
此外，当干燥时，本发明的局部组合物形成柔性膜，其紧密遵循身体表面的不规则形以及身体表面的运动。
根据一个方面，本发明提供一种局部组合物，其包括：
约10.0％(w/w)至约30.0％(w/w)的硅树脂成膜剂，如三甲基硅氧基硅酸酯；
约1.0％(w/w)至约5.0％(w/w)的至少一种表面活性剂，其选自由月桂基硫酸钠、烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚山梨醇酯及其组合组成的组；
约30.0％(w/w)至约75.0％(w/w)的非极性挥发性硅氧烷溶剂；
约0.005％(w/w)至约25.0％(w/w)的血管收缩剂，其选自由苯肾上腺素、肾上腺素、盐酸四氢唑啉、安非他明、抗组胺剂、哌甲酯、甲氧麻黄酮、羟甲唑啉、伪麻黄碱、裸头草碱、麻黄碱和植物提取物组成的组，和约0.005％至约25.0％的抗纤维蛋白溶解剂，其选自由氨甲环酸、抑肽酶、ε-氨基己酸、氨甲苯酸或其盐及其组合组成的组，其中所述组合物被充分设计为在施用于皮肤表面或粘膜表面后60秒内干燥以形成干燥组合物，并且其中所述干燥组合物形成：
(i)柔性膜，其中该柔性膜紧密地遵循表面的不规则形以及该表面的运动，以及
(ii)耐久性膜，其中该耐久性膜不破裂或脱落并保持完整超过12小时，以产生延长的药剂释放时间。
根据一个方面，本发明提供一种局部组合物，其包括：
(i)至少一种柔性成膜成分，(ii)至少一种表面活性剂，(iii)至少一种非极性挥发性溶剂，(iv)至少15％w/w的水，和(v)治疗有效浓度的至少一种药剂，其中该组合物被充分设计成在施用于粘膜表面后60秒内干燥以形成干燥组合物，其中该干燥组合物形成：(i)柔性膜，其中该柔性膜紧密地遵循粘膜表面的不规则形以及该粘膜表面的运动，和(ii)耐久性膜，其中该耐久性膜不破裂或脱落并保持完整超过12小时，以产生延长的药剂释放时间。
根据一个实施例，本发明的局部组合物为乳剂的形式。在一个实施例中，乳剂是水包油乳剂。乳剂可以是粘性凝胶(25000-45000cP)或粘度为1-1.2cP范围内(接近水的粘度)的液体的形式。当将凝胶照这样施加到粘膜表面时，液体乳剂主要用于制备鼻拭子/擦拭巾。
本发明的局部组合物可以作为凝胶、鼻拭子、擦拭巾、小巾、水基溶液、喷雾或泡沫施用。
根据一个实施例，所述至少一种成膜成分选自硅树脂，其由硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷或其它硅树脂聚合物组成。根据一个实施例，硅氧基硅酸酯是三甲基硅氧基硅酸酯。根据另一个实施例，倍半硅氧烷是聚甲基倍半硅氧烷。
根据一些实施例，所述至少一种表面活性剂是阴离子表面活性剂。阴离子表面活性剂可以选自由烷基硫酸钠、烷基磺酸钠、烷基芳基磺酸钠、硬脂酸钠、二辛基琥珀酸酯磺酸钠、胆酸钠及其任何组合组成的组。根据特定实施例，烷基硫酸钠是月桂基硫酸钠。
根据另外的实施例，至少一种表面活性剂是非离子表面活性剂。非离子表面活性剂可以选自由有机硅表面活性剂、非离子有机表面活性剂及其组合组成的组。根据一些实施例，有机硅表面活性剂包括烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇。根据另外的实施例，烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇是鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚醇。根据特定实施例，鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚醇是鲸蜡基PEG/PPG-10/1二甲基硅氧烷。
根据另外的实施例，非离子有机表面活性剂选自由聚山梨醇酯、硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯(POE)脂肪酸酯、聚(氧乙烯)烷基醚、聚乙氧基蓖麻油衍生物、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、十甘油单/二油酸酯及其任何组合组成的组。聚山梨醇酯可以选自由聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯(吐温40)、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯(吐温60)和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)组成的组。
根据另外的实施例，至少一种表面活性剂是阳离子表面活性剂、两性表面活性剂或其组合。
根据另外的实施例，挥发性溶剂是非极性挥发性硅氧烷，例如甲基硅氧烷或聚二甲基硅氧烷。根据一些实施例，挥发性聚二甲基硅氧烷是线性聚二甲基硅氧烷或环状聚二甲基硅氧烷。根据另外的实施例，挥发性聚二甲基硅氧烷选自由六甲基二硅氧烷、七甲基辛基三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、十甲基四硅氧烷、十二甲基五硅氧烷、十二甲基环六硅氧烷及其组合组成的组。根据特定实施例，挥发性聚二甲基硅氧烷是六甲基二硅氧烷。
根据另外的实施例，挥发性溶剂是挥发性脂肪烃，其选自由烷烃、烯烃、炔烃及其混合物组成的组。根据又一些实施例，烷烃选自戊烷、异辛烷、异十二烷、异十六烷及其组合。根据特定实施例，挥发性脂肪烃是异辛烷。根据另一个实施例，挥发性溶剂是硅氧烷和异辛烷的组合。
根据进一步的实施例，血管收缩剂选自由苯肾上腺素、盐酸苯肾上腺素、肾上腺素、盐酸肾上腺素、盐酸四氢唑啉、安非他明、抗组胺剂、哌甲酯、甲氧麻黄酮、羟甲唑啉，伪麻黄碱、裸头草碱、硫酸麻黄碱及其组合组成的组。根据示例性实施例，血管收缩剂是苯肾上腺素或其盐酸盐。根据一些实施例，血管收缩剂以约0.005％至约2％w/w的量存在于局部组合物中。
根据一个实施例，抗纤维蛋白溶解剂选自由氨甲环酸、抑肽酶、ε-氨基己酸、氨甲苯酸或它们的盐及其组合组成的组。
根据特定实施例，药用局部鼻出血组合物包含氨甲环酸和盐酸苯肾上腺素的组合。
根据一些实施例，本发明的药用局部组合物还可包括选自由二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物、硅橡胶混合物、胶凝剂及其组合组成的组的添加剂/赋形剂。每种可能性是本发明的单独实施例。
根据特定实施例，二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物包括双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷。
根据另外的实施例，硅橡胶混合物包含高分子量和低分子量硅树脂的共混物。根据特定实施例，硅橡胶混合物包括环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇。
根据另外的实施例，胶凝剂是纤维素衍生物。根据特定实施例，纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素。根据其它实施例，胶凝剂选自由卡波姆、卡波姆共聚物、明胶、单硬脂酸铝、糊精、海藻酸钠、海藻酸、果胶、阿拉伯胶、海藻酸、角叉菜胶、黄原胶、黄芪胶、硅酸镁铝、膨润土、泊洛沙姆、聚乙烯醇及其组合组成的组。
根据一些实施例，局部组合物包括：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)选自由阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂及其组合组成的组的表面活性剂；(iii)选自由硅氧烷(如聚甲基硅氧烷或聚二甲基硅氧烷)、脂肪烃及其组合组成的组的挥发性溶剂，(iv)水；和(v)至少一种选自由血管收缩剂、抗纤维蛋白溶解剂、抗炎剂及其组合组成的组的药剂。根据特定实施例，表面活性剂是阴离子表面活性剂。根据一些实施例，局部组合物还包含选自由聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物、硅橡胶混合物、胶凝剂及其组合组成的组的添加剂。
根据一些实施例，局部组合物包括：(i)约10-40％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约0.5-7％w/w的选自由月桂基硫酸钠、烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚山梨醇酯及其组合组成的组的表面活性剂；(iii)约30-80％w/w的挥发性溶剂，其选自由硅氧烷(如聚甲基硅氧烷或聚二甲基硅氧烷)、挥发性脂肪烃及其组合组成的组；(iv)约20-40％w/w的水；和(v)约0.005％(w/w)至约25.0％(w/w)的选自由苯肾上腺素、肾上腺素、盐酸四氢唑啉、安非他明、抗组胺剂、哌甲酯、甲氧麻黄酮、羟甲唑啉、伪麻黄碱、裸头草碱、麻黄碱和植物提取物组成的组的血管收缩剂以及约0.005％至约25.0％的选自由氨甲环酸、抑肽酶、ε-氨基己酸、氨甲苯酸或它们的盐及其组合组成的组的抗纤维蛋白溶解剂。根据特定实施例，所述至少一种表面活性剂是月桂基硫酸钠。根据另一个实施例，表面活性剂是月桂基硫酸钠和鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚醇的组合。根据另外的实施例，表面活性剂是聚山梨醇酯和鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚醇的组合。根据一些实施例，鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚醇是鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷。根据一些实施例，聚二甲基硅氧烷是六甲基二硅氧烷。根据另外的实施例，挥发性脂肪烃是异辛烷。根据一些实施例，局部组合物还包含约0.2-15％w/w的选自由双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷、环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇、羟丙基甲基纤维素及其组合组成的组的添加剂。根据一些实施例，双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷可以以约5至15％w/w的量存在于局部组合物中。根据另外的实施例，环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇可以以约0.5-2.5％w/w的量存在于局部组合物中。根据另外的实施例，羟丙基甲基纤维素可以以约0.05至5％w/w的量存在于局部组合物中。
根据一些实施例，局部组合物包含：(i)约20％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约3％w/w的月桂基硫酸钠；(iii)约26％w/w的六甲基二硅氧烷和20％w/w的异辛烷；(iv)约30％w/w的水；和(v)约0.1％-0.25％w/w的苯肾上腺素或其盐酸盐作为药剂。或者，药剂是约0.1-0.25％w/w苯肾上腺素或其盐酸盐和约3.0-10.0％w/w氨甲环酸的组合。
根据特定实施例，局部组合物包含：(i)约20％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约3％w/w的月桂基硫酸钠；(iii)约26％w/w的六甲基二硅氧烷和20％w/w的异辛烷；(iv)约30％w/w的水；(v)约5％w/w的氨甲环酸；和(vi)约0.05％w/w的苯肾上腺素。
根据另外的实施例，局部组合物包含：(i)约20％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约1.5％w/w月桂基硫酸钠；(iii)约4％w/w鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷；(iv)约24％w/w六甲基二硅氧烷和20％w/w异辛烷；(v)约30％w/w的水；和(vi)约3-10％w/w的氨甲环酸作为药剂。或者，药剂是量为约0.25％w/w的苯肾上腺素或其盐酸盐。再或者，药剂是约5％w/w的氨甲环酸和约0.25％w/w的苯肾上腺素或其盐酸盐的组合。
根据另外的实施例，局部组合物包含：(i)约20％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约1.5％w/w的吐温(Tween)80；(iii)约4％w/w的鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷；(iv)约24％w/w的六甲基二硅氧烷和20％w/w异辛烷；(v)约30％w/w的水；和(vi)约10％w/w的氨甲环酸作为药剂。或者，药剂是量为约0.25％w/w的苯肾上腺素或其盐酸盐。再或者，药剂是约3％w/w氨甲环酸和约0.25％w/w苯肾上腺素的组合。
根据一些实施例，本发明的局部组合物的pH为约3.5至约5。根据其它实施例，本发明的局部组合物的pH为约4.0至约4.6。根据另外的实施例，本发明的局部组合物的pH为约4.2至约4.4。根据一些实施例，使用柠檬酸盐缓冲液维持pH。
根据另一方面，本发明提供了治疗或预防鼻出血疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者的鼻孔局部施用治疗有效量的本发明的局部组合物的步骤。
根据一个实施例，待治疗的受试者是人。根据另一个实施例，待治疗的受试者是动物。
根据另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包含本发明的局部组合物、适于将所述组合物储存和施用于体表的容器-敷抹装置，以及用于将所述局部组合物施用于需要其的受试者的说明书。
根据一些实施例，容器-敷抹装置选自由单次使用擦拭巾、鼻拭子、注射器、滴管、喷雾分配器、拭子、可压缩瓶或管、药刀、栓剂插入管、挤出管、泵分配器、加压分配器和可充气构件组成的组。
根据另一方面，本发明提供用于治疗或预防鼻出血疾病的局部组合物。
从下面的描述和权利要求书中，本发明的其它目的、特征和优点将变得清楚。
本发明的局部组合物包括至少一种成膜剂、至少一种表面活性剂、至少一种非极性挥发性溶剂、水和至少一种药物活性剂。一种这样的成膜剂可以是硅树脂。局部组合物可以进一步包括添加剂，例如聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物、硅橡胶混合物和胶凝剂。
本文所用的术语“成膜剂(film forming agent)”或“成膜成分”或“成膜物(filmformer)”是指非活性成分，例如硅树脂，其在溶解于至少一种溶剂中并在基材上施用后，例如一旦所述至少一种溶剂蒸发、吸收和/或消散在所述基底上时，其在被施用的基材上留下膜。
硅树脂，例如聚二甲基硅氧烷和聚甲基倍半硅氧烷具有独特的半有机结构并且是柔性的。
当在本发明中使用成膜剂时，希望使用这种柔性成膜剂并将其配制在产生柔性和耐久性膜的这种组合物中。在一个实施例中，提供柔性和耐久性的成膜组合物，提供有益的治疗效果，例如减少出血、疼痛和瘙痒。
在皮肤或粘膜表面上形成的膜允许组织“呼吸”，这是有益的，因为膜停留在组织上的时间延长。
本发明的组合物在粘膜表面上施用后5秒至1分钟内相对较快地干燥以形成耐久性和弹性的膜。
在基底上形成的膜基本上是干的，这意味着其含有小于10％的挥发物，通常小于5％且小于2％的挥发物。无论剩余挥发物的百分比是多少，本发明的基本上干燥的膜的重要方面在于触摸时它们是干燥的。不希望受理论束缚，柔性膜中包含活性药物似乎具有长效或持续的释放效应，与类似的商业产品相比获得相当或更好的结果，同时将患者暴露于较小量的活性药物成分中。
在一个实施例中，提供每日一次的鼻出血局部组合物，其包括：
(i)至少一种柔性成膜成分；
(ii)至少一种表面活性剂；
(iii)至少一种非极性挥发性溶剂；
(iv)至少15％w/w的水；和
(v)治疗有效浓度的至少一种药剂，
其中该组合物被充分设计为在施用于受鼻出血影响的鼻孔的粘膜表面后60秒内干燥以形成干燥组合物，其中该干燥组合物形成：(i)柔性膜，其中该柔性膜紧密地遵循粘膜表面的不规则形以及粘膜表面的运动，和(ii)耐久性膜，其中该耐久性膜不破裂或脱落并保持完整超过12小时，以产生延长的药剂释放时间。干燥的膜是不沾污的。
上述组合物可以被局部施用甚至少于每天一次，例如隔天一次或每周两次。
在一个实施例中，提供每日一次的鼻出血局部组合物，其包括：
(i)至少一种柔性成膜成分；
(ii)至少一种表面活性剂；
(iii)至少一种非极性挥发性溶剂；
(iv)至少15％w/w的水；
(v)至少一种粘度调节剂；和
(vi)治疗有效浓度的至少一种药剂，
其中所述组合物被充分设计成在施用到鼻孔的粘膜表面后60秒内干燥以形成干燥组合物，其中该干燥组合物形成：(i)柔性膜，其中该柔性膜紧密地遵循粘膜表面的不规则形以及粘膜表面的运动，和(ii)耐久性膜，其中该耐久性膜不会破裂或脱落并保持完整超过12小时，以产生延长的药剂释放时间。干燥的膜是不沾污的。
非活性药物成分的选择和它们的浓度对组合物的治疗效果具有影响，使得需要广泛的实验才能开发出最佳组合物。因此，例如，低浓度的水导致活性物质的不完全溶解，高水浓度导致干燥速率慢。
已经令人惊讶地发现，当本发明的局部组合物被配制成用作鼻拭子或擦拭巾时，添加非活性成分(例如)对组合物的粘度具有深远的影响，甚至在浓度低于0.1％w/w时就能降低粘度。因此，可以包括在用于需要较低粘度的鼻拭子或擦拭巾的组合物中。
在一个实施例中，用于本发明组合物中的成膜剂是不可聚合的，因此不同于可聚合试剂，其对湿度较不敏感、更稳定并且更适合重复使用。
本文所用的术语“挥发性溶剂”是指溶剂具有可测量的蒸气压。本发明中使用的挥发性溶剂是非极性溶剂。
根据本发明的一些成膜剂是硅树脂。可用于本发明组合物中的硅树脂的非限制性实例是硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷(通常表示为T-树脂)及其组合。根据本发明的硅氧基硅酸酯的一个非限制性实例是三甲基硅氧基硅酸酯，其可由下式表示：
[(CH3)3-Si-O]x-(SiO4/2)y
其中x和y可以例如为50至80。这样的硅氧基硅酸酯可以商品名从General Electric和Dow Corning商购获得。倍半硅氧烷的一个非限制性实例是聚甲基倍半硅氧烷。三甲基硅氧基硅酸酯和聚甲基倍半硅氧烷由于其成膜性质而广泛用于化妆品工业中。本发明首次公开了三甲基硅氧基硅酸酯用于治疗应用，特别是用于治疗鼻出血疾病的用途。三甲基硅氧基硅酸酯可溶于本发明的局部组合物的挥发性溶剂中。组合物中硅树脂成膜剂的量基于干燥膜对目标表面的所需粘合性质来确定。该量尤其取决于目标表面、待治疗的病况和组合物成分的量。硅树脂成膜剂的量进一步限定了局部组合物的粘度。组合物中硅树脂成膜剂的量通常为约10％至40％w/w。本文所用的术语“约”表示所示值的±10％。
用于溶解硅树脂的挥发性溶剂选自挥发性硅树脂或挥发性脂肪烃。挥发性溶剂的水溶解度小于约0.1％。根据一些实施例，挥发性硅树脂溶剂是具有2至9个硅原子的直链或环状聚二甲基硅氧烷，这些硅树脂任选地被1至10个碳原子的烷基或烷氧基取代。根据本发明的硅氧烷(例如聚甲基硅氧烷或聚二甲基硅氧烷)的非限制性实例是六甲基二硅氧烷、七甲基辛基三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、十甲基四硅氧烷、十二甲基五硅氧烷、十二甲基环六硅氧烷及其混合物。用于组合物中的聚二甲基硅氧烷是六甲基二硅氧烷。
挥发性溶剂可以进一步包含挥发性脂肪烃。根据本发明的脂肪烃可以是任何脂肪烃，包括烷烃、烷烃混合物、烯烃、烯烃混合物、炔烃、炔烃混合物、酯或其混合物。脂肪烃是烷烃，如戊烷、异辛烷、异十二烷、异十六烷或其混合物。根据特定实施例，脂肪烃是异辛烷。用于溶解成膜物的挥发性酯可以是支化酯，如新戊酸异己酯或新戊酸异癸酯及其混合物。
挥发性溶剂可以包括挥发性硅树脂、挥发性脂肪烃或其混合物。根据特定实施例，挥发性溶剂包括聚甲基硅氧烷或六甲基二硅氧烷和异辛烷。
根据一些实施例，本发明的局部组合物中水的存在允许溶解不溶于用于溶解成膜剂的非极性挥发性溶剂中的药物活性剂，从而避免使用极性溶剂。由于药物活性剂完全溶解于本发明的组合物，并且在干燥时不沉淀或结晶，所以包含活性物的所得基本上干燥的膜是清晰透明的，而不是“白色膜”。
乳剂可以是油包水或水包油乳剂。根据示例性实施例，本发明的局部组合物是水包油乳剂，其中水相包括溶解在其中的药剂，油相包括溶解在挥发性溶剂中的成膜剂。水包油乳剂允许成膜物和药物活性剂均匀地分散在局部组合物中。稳定的乳剂提供乳剂成分在局部组合物中、在容器-敷抹装置中和在施用到目标表面上后的良好分散，使得一旦挥发性溶剂和水蒸发，成膜物和药物活性成分都保持良好分散在目标表面上。稳定的乳剂防止极性活性成分在非极性挥发性溶剂中的堆存(clamping)、漂浮和/或沉淀。水相在局部组合物中的存在进一步避免了极性溶剂的使用，以前需要该极性溶剂来将药物活性成分溶解和分散在基于硅树脂的液体绷带中。
挥发性溶剂和水的量影响局部组合物施用于目标表面时的粘度和蒸发时间。确定挥发性溶剂和水的量以将粘度和蒸发时间调节至期望值。挥发性溶剂和水的量进一步影响硅树脂/水乳剂的形态。可以调节挥发性溶剂的量以获得所需的乳剂类型。组合物中挥发性溶剂的量通常为约30％至约80％w/w。可以调节水的量以获得所需的乳剂类型。组合物中水的量通常为约20％至约40％w/w。
本发明的局部组合物还包含至少一种表面活性剂。添加表面活性剂允许硅树脂和水相的混合，产生硅树脂/水乳剂。添加表面活性剂还允许乳剂稳定化。如上所述，所得乳剂可以是水包油乳剂，其中水相包括溶解的药物成分和良好分散的挥发性溶剂相，其含有溶解的成膜物。
表面活性剂选自由阴离子表面活性剂、选自有机硅表面活性剂或非离子有机表面活性剂的非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂及其组合组成的组。每种可能是本发明的一个单独实施例。
可用于本发明组合物中的阴离子表面活性剂包括烷基硫酸钠，例如但不限于月桂基硫酸钠；烷基磺酸钠；烷基芳基磺酸钠，如十二烷基苯磺酸钠等；硬脂酸钠；二辛基琥珀酸酯磺酸钠；胆酸钠；和它们的组合。
合适的有机硅表面活性剂的实例包括但不限于聚二甲基硅氧烷共聚醇，例如：烷氧基聚二甲基硅氧烷共聚醇、烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇、具有侧链亲水部分的硅树脂(例如具有侧链聚醚基团的线性硅树脂)、支化聚醚和烷基改性硅树脂、支化聚甘油和烷基改性硅树脂。聚二甲基硅氧烷共聚醇是鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚醇，例如以名称Abil EM-90出售的鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷。其它合适的聚二甲基硅氧烷共聚醇包括支化聚醚和烷基改性的硅树脂，例如以名称KF-6038销售的月桂基PEG-9聚二甲基硅氧基乙基聚二甲基硅氧烷，以及支化聚甘油和烷基改性的硅树脂，例如以名称KF-6105销售的月桂基聚甘油基-3聚二甲基硅氧基乙基聚二甲基硅氧烷。可用于本发明组合物中的另外的聚二甲基硅氧烷共聚醇包括以名称Abil EM-97出售的双-PEG/PPG-14/聚二甲基硅氧烷共聚醇和以名称Abil WE 09出售的聚甘油基-4异硬脂酸酯/乙基聚二甲基硅氧烷共聚醇/月桂酸己酯混合物。另一种合适的聚二甲基硅氧烷共聚醇是以名称KF-6028销售的PEG-9聚二甲基硅氧乙基聚二甲基硅氧烷。Abil EM-90、Abil EM-97和Abil WE 09可从EvonikGoidschmidt GmbH(Essen，Germany)获得。KF-6038和KF-6105可从Shin-Etsu Silicones(Akron，Ohio)获得。
可能的非离子有机表面活性剂的非限制性实例包括聚山梨醇酯，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯(吐温40)、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯(吐温60)和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)；硬脂酸甘油酯；聚氧乙烯(POE)脂肪酸酯，例如Myrj 45，Myrj 49，Myrj 52和Myrj 59；聚(氧乙烯)烷基醚，例如聚(氧乙烯)鲸蜡基醚(Brij 52，Brij 56，Brij 58)、聚(氧乙烯)棕榈基醚、聚环氧乙烷十六烷基醚、聚乙二醇十六烷基醚等；聚乙氧基蓖麻油衍生物，例如Cremophor EL，ELP和RH40；PEG-6辛酸/癸酸甘油酯，例如Softigen 767等；聚氧乙烯甘油三油酸酯，例如但不限于Tagat TO；十甘油单/二油酸酯，例如Caprol PGE860等；和它们的组合。
非离子有机表面活性剂可以进一步包括脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Span 20)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(Span 40)、脱水山梨糖醇单油酸酯(Span 80)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(Span 60)；辛酸/癸酸的单/二甘油酯，例如但不限于Imwitor-742、Imwitor-308及其组合。
可能的阳离子表面活性剂的非限制性实例包括磷脂，例如磷脂酰胆碱等；季铵阳离子表面活性剂，如十六烷基三甲基溴化铵等；嘧啶阳离子表面活性剂，例如但不限于十二烷基氯化吡啶鎓；和它们的组合。
两性表面活性剂可包括卵磷脂、N-十二烷基丙氨酸、椰油酰胺丙基氨基甜菜碱或其组合。
表面活性剂的类型和量可由本领域技术人员确定，以获得适合于水包油体系的表面活性剂或表面活性剂混合物的亲水-亲油平衡(HLB)。
根据一些实施例，在本发明的组合物中使用的表面活性剂是阴离子表面活性剂。根据另外的实施例，表面活性剂可以进一步包含非离子表面活性剂。非离子表面活性剂可以选自由非离子有机表面活性剂、有机硅表面活性剂及其组合组成的组。根据其它实施例，本发明组合物中的表面活性剂是非离子表面活性剂。
根据一个实施例，表面活性剂是烷基硫酸钠，例如月桂基硫酸钠。根据其它实施例，表面活性剂是烷基硫酸钠和烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇的组合，例如月桂基硫酸钠和鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷。根据其它实施例，表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯(吐温40)、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)或其任何混合物。根据另外的实施例，硅树脂表面活性剂是聚山梨醇酯及烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇的组合，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)和鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷。
本发明的局部组合物还可包含选自由聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物、硅橡胶混合物、胶凝剂及其组合组成的组的添加剂。
聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物可得自，例如，Dow Corning作为Dow Corning 9506化妆品粉。根据其它实施例，聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物可以以两部分硅树脂弹性体的形式存在于本发明的组合物中。不受任何作用机制的限制，向局部组合物中加入两部分硅树脂弹性体可以提供膜在目标表面上增强的粘附性并且可以允许减少可能由硅树脂引起的皮肤拉伤(strain)。两部分硅树脂弹性体在混合两部分时通过加成反应形成交联聚合物网络，从而提高组合物的粘合性能。两部分硅树脂弹性体的一部分通常含有乙烯基封端的硅树脂聚合物和适于促进加成反应的催化剂，另一部分含有乙烯基封端的硅树脂聚合物和带有SiH基团的硅树脂聚合物。这两个部分在使用之前分别储存，并且在以确定的比例混合两个部分时开始交联反应。两部分的比例通常为50:50，交联反应可在室温(25±5℃)下进行。两部分硅树脂弹性体可以包括聚二甲基硅氧烷、氢聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷、双乙烯基聚二甲基硅氧烷和苯基聚三甲基硅氧烷。根据特定实施例，本发明的局部组合物包含双乙烯基聚二甲基硅氧烷作为两部分硅树脂弹性体的第一部分，乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷作为第二部分。第一部分可以进一步包含铂催化剂。双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷可例如从KCC以SM9010TM或SM9020TM获得。组合物中聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷的量可以在约5％至15％w/w的范围内。
本发明的局部组合物还可以包括硅橡胶混合物。不受任何作用机制的束缚，加入硅橡胶混合物提高了膜的丝滑性。硅橡胶混合物可以是高分子量和低分子量硅树脂的共混物。高分子量硅树脂的平均分子量为100,000或以上。低分子量硅树脂的平均分子量为10,000或以下。高分子量和低分子量的硅树脂可以包括聚二甲基硅氧烷和/或聚二甲基硅氧烷醇。硅橡胶混合物的非限制性实例是环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇，以及环四硅氧烷和环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇。环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇共混物可例如从KCC作为SF9902ETM或从Momentive以Silsoft 1215dimethiconeTM获得。组合物中硅橡胶混合物的量可以在约0.5％至2.5％w/w的范围内。
当引入所述水相时，胶凝剂增加水相粘度。不受任何作用机制的束缚，凝胶形式的局部组合物包括原始溶解在乳剂的水相中、良好分散在连续胶状相中的药剂和基本上溶解在挥发性溶剂中、良好分散在乳剂的水相中、分散在局部组合物的连续胶冻相中的硅树脂。
可用于本发明的局部组合物中的胶凝剂可以包括羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆、卡波姆共聚物、明胶、单硬脂酸铝、糊精、藻酸钠、藻酸、果胶、阿拉伯胶、海藻酸、角叉菜胶、黄原胶、黄芪胶、硅酸镁铝()、膨润土、泊洛沙姆()、聚乙烯醇或其混合物。每种可能性是本发明的单独实施例。胶凝剂是纤维素衍生物。根据一个实施例，胶凝剂是羟丙基甲基纤维素。根据一些实施例，胶凝剂不溶于挥发性溶剂和/或乳剂的硅油相中。组合物中胶凝剂的量可以在约0.05％至5％w/w的范围内。
根据一些实施例，使用合适的缓冲系统将pH保持在约3.5至约5，或约4.0至约4.6，或约4.2至约4.4的范围内。适用于缓冲本发明组合物的弱酸的非限制性实例包括柠檬酸、柠檬酸一水合物、硼酸和磷酸。可用于本发明组合物的缓冲体系中的一些酸盐的实例包括但不限于柠檬酸钠、柠檬酸钠二水合物、磷酸二氢钾和磷酸二钠。
在将局部组合物施用于粘膜表面时，挥发性溶剂和水蒸发，留下包含至少一种药物活性剂的粘附的干膜。干膜是弹性和耐久性的。应当理解，本发明的组合物不含溶解活性成分所需的极性溶剂，因此提供当施用于粘膜鼻孔表面时具有舒适感的非刺痛局部组合物。
与非水性或极性组合物相比，本发明的乳剂具有减少的刺痛效应的优点。
在一个实施例中，本发明的组合物基本上是非刺痛的。
还应当理解，本发明的组合物不含丙烯酸酯。组合物的粘性不需要丙烯酸酯。
药剂
本发明的组合物还包含至少一种药物活性剂，例如血管收缩剂、抗纤维蛋白溶解剂、抗炎剂、麻醉剂、收敛剂、抗生素、防腐剂或其组合。每种可能性是本发明的单独实施例。另外的药物活性剂包括例如止痛剂、抗微生物剂和植物产品或提取物。本发明的组合物还可以包含抗氧化剂。组合物可以进一步含有一种或多种保护剂活性成分、赋形剂和载体。本领域已知的药学和皮肤学上可接受的赋形剂和载体可以包括在组合物中，特别是用于维持组合物的稳定性和无菌性，以及用于促进活性剂的递送、释放和/施用到被施用组合物的粘膜表面。
应当理解，所述组合物可以含有多于一种活性剂，和/或可以适合用于治疗不同的鼻出血疾病。药物活性剂及其剂量取决于待治疗的具体病症、受试者的年龄和本领域技术人员显而易见的其它因素。在一个示例性实施例中，组合物包含血管收缩剂和抗纤维蛋白溶解剂。上述活性剂的药学上可接受的盐也可以包括在本发明的组合物中。组合物中这些活性剂的合适量可以容易地由本领域普通技术人员确定，并且可以在例如0.15重量％和25重量％之间的范围内。
适用于本发明的血管收缩剂包括安非他明、抗组胺药、哌甲酯、甲氧麻黄酮、羟甲唑啉、苯肾上腺素、伪麻黄碱、裸头草碱、盐酸苯肾上腺素、硫酸麻黄碱、肾上腺素、盐酸肾上腺素、盐酸四氢唑啉及其组合。组合物中此类血管收缩剂的合适量可由本领域普通技术人员容易地确定，并且可在例如0.005％和2％w/w之间的范围内。示例性血管收缩剂是苯肾上腺素HCl。在一个具体的实施例中，本发明的组合物包含浓度为基于组合物总重量约0.25％w/w的苯肾上腺素HCl。
抗炎剂包括水杨酸、吲哚美辛、吲哚美辛三水合物、水杨酰胺、萘普生、秋水仙碱、非诺洛芬、舒林酸、二氟尼柳、双氯芬酸、吲哚洛芬和水杨酰胺钠。
本发明的局部组合物还可以包含收敛剂。如本文所用，“收敛剂”是指导致组织(例如鼻孔)收缩并可任选阻止分泌或控制组织出血的物质。适用于本发明的收敛剂包括例如明矾、丹宁酸、炉甘石、金缕梅、氧化锌或其组合。组合物中这种收敛剂的合适的量可以容易地由本领域普通技术人员确定，并且可以在例如2％和50％w/w之间的范围内。
用于本发明的抗生素是适于局部应用的那些。抗生素可以分类为以下组中的一种或多种：青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、β-内酰胺、抗生素、氨基糖苷类、安菲霉素、安莎霉素、大环内酯类、林可酰胺类、糖肽类、多肽、四环素、氯霉素、喹诺酮、磺酰胺、砜、硝基呋喃、二氨基嘧啶、甲氧苄啶、利福霉素、草酸、链阳性菌素、脂肽、酮内酯、多烯、唑类和棘白菌素。
适合用于本发明的抗生素的具体实例包括：阿米卡星、氨基喋呤、巴龙霉素、氯霉素、环丙沙星、克林霉素、粘菌素-钠、粘菌素、恩夫韦地、依诺沙星、红霉素、氟氯西林、磷霉素、夫沙芬近、庆大霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺、甲氧萘林、甲硝唑、美洛西林、莫西沙星、莫匹罗星、诺氟沙星、氧氟沙星、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、苯氧基甲基青霉素、苯氧基甲基青霉素-苄星青霉素、哌吡啶酸、哌拉西林、哌拉西林+他唑巴坦、氯胍、瑞帕西林、利福昔明、瑞他莫林、利福昔明、罗红霉素、磺胺醋酰钠、舒巴坦、舒巴坦+氨苄西林、磺胺嘧啶、螺旋霉素、舒他西林、他唑巴坦+哌拉西林、替考拉宁、泰利霉素、替加环素、万古霉素及其组合。
适用于本发明的防腐剂包括例如三氯生、苯氧基异丙醇、葡萄糖酸氯己定、聚维酮碘及其任何组合。
抗氧化化合物也可以包括在组合物中，特别是统称为儿茶素的抗氧化化合物。这些包括例如表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯和没食子儿茶素，以及这些化合物的立体异构体和对映异构体及其组合。这样的化合物可以作为合成化合物或作为植物提取物的组分，特别是绿茶提取物的混合物的形式提供。植物产品和提取物包括衍生自薄荷、姜辣根、蓍草、甘菊、迷迭香、辣椒、芦荟、茶树油(白蜡树油)等的那些。
本发明的局部组合物还可以包括保护剂活性成分。保护剂活性成分可以选自由氢氧化铝凝胶、可可脂、甘油水溶液、硬脂、高岭土、羊毛脂、矿物油、凡士林、局部用淀粉、白凡士林、鳕鱼肝、鲨鱼肝油和其组合。保护剂活性成分及其剂量取决于待治疗的具体病症、组合物中存在的药物活性剂和本领域技术人员显而易见的其它因素。
根据一些实施例，本公开内容的药用液体粘性组合物可以作为凝胶、鼻拭子/擦拭巾和鼻气雾剂施用。
本发明的局部组合物可以包括一种或多种下列附加成分：乳化剂(例如阴离子、阳离子或非离子乳化剂)、螯合剂、着色剂、软化剂、香料、保湿剂、润滑剂、保湿剂、防腐剂、皮肤渗透增强剂、稳定剂、增稠剂和粘度调节剂。
制剂
根据一个实施例，本发明的局部组合物包括：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)至少一种表面活性剂，其选自由月桂基硫酸钠、烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚山梨醇酯及其组合；(iii)非极性挥发性硅氧烷溶剂，和(iv)选自由普拉莫林、苯肾上腺素、氢化可的松、水杨酸、硝酸甘油、西地那非或其盐及其组合组成的组的药剂。在一个实施例中，组合物还包含约15％(w/w)至约40％(w/w)的水。在一个实施例中，组合物还包含缓冲剂以将组合物的pH调节至约4.2-4.4的pH。在一个实施例中，组合物还包含粘度调节剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约10.0％(w/w)至约30.0％(w/w)的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约1.0％(w/w)至约5.0％(w/w)的至少一种选自由月桂基硫酸钠、烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚山梨醇酯及其组合组成的组的表面活性剂；(iii)约30.0％(w/w)至约75.0％(w/w)的非极性挥发性硅氧烷溶剂，和(iv)约0.005％(w/w)至约25.0％w/w)的选自由苯肾上腺素、肾上腺素、盐酸四氢唑啉、安非他明、抗组胺剂、哌甲酯、甲氧麻黄酮、羟甲唑啉、伪麻黄碱、裸头草碱、麻黄碱和植物提取物的药剂，和约0.005％至约25.0％的选自由氨甲环酸、抑肽酶、ε-氨基己酸、氨甲苯酸或其盐及其组合组成的组的抗纤维蛋白溶解剂。在一个实施例中，组合物还包含约15％(w/w)至约40％(w/w)的水。在一个实施例中，组合物还包含缓冲剂以将组合物的pH调节至约4.2-4.4的pH。在一个实施例中，组合物还包含粘度调节剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)包含硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷或其衍生物或其组合的硅树脂成膜剂；(ii)阴离子表面活性剂；(iii)挥发性溶剂，(iv)水；和(v)至少一种药剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)硅树脂成膜剂，其包含硅氧基硅酸酯，倍半硅氧烷，或其衍生物或组合；(ii)阴离子表面活性剂；(iii)非离子表面活性剂，(iv)挥发性溶剂，(v)水；和(vi)至少一种药剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)包含硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷或其衍生物或其组合的硅树脂成膜剂；(ii)非离子表面活性剂；(iii)挥发性溶剂，(iv)水；和(v)至少一种药剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)包含硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷或其衍生物或其组合的硅树脂成膜剂；(ii)阴离子表面活性剂；(iii)挥发性溶剂，(iv)水；(v)胶凝剂；和(vi)至少一种药剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)包含硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷或其衍生物或其组合的硅树脂成膜剂；(ii)阴离子表面活性剂；(iii)非离子表面活性剂，(iv)挥发性溶剂，(v)水；(vi)胶凝剂；和(vii)至少一种药剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)包含硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷或其衍生物或其组合的硅树脂成膜剂；(ii)非离子表面活性剂；(iii)挥发性溶剂，(iv)水；(v)胶凝剂；和(vi)至少一种药剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)烷基硫酸钠；(iii)挥发性溶剂，其选自由聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、脂肪烃及其组合组成的组；(iv)水；和(v)至少一种药剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)月桂基硫酸钠；(iii)挥发性溶剂，其选自由甲基硅氧烷、六甲基二硅氧烷、异辛烷及其组合组成的组；(iv)水；和(v)至少一种药剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)烷基硫酸钠；(iii)烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇；(iv)挥发性溶剂，其选自由聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、脂肪烃及其组合组成的组；(v)水；和(vi)至少一种药剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)月桂基硫酸钠；(iii)鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷；(iv)挥发性溶剂，其选自由甲基硅氧烷、六甲基二硅氧烷、异辛烷及其组合组成的组；(v)水；和(vi)至少一种药剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)聚山梨醇酯；(iii)烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇；(iv)挥发性溶剂，其选自由聚二甲基硅氧烷、脂肪烃及其组合组成的组；(v)水；和(vi)至少一种药剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)吐温80；(iii)鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷；(iv)挥发性溶剂，其选自由甲基硅氧烷、六甲基二硅氧烷、异辛烷及其组合组成的组；(v)水；和(vi)至少一种药剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)烷基硫酸钠；(iii)挥发性溶剂，其选自由聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、脂肪烃及其组合组成的组；(iv)水；(v)纤维素衍生物；和(vi)至少一种药剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)月桂基硫酸钠；(iii)挥发性溶剂，其选自由甲基硅氧烷、六甲基二硅氧烷、异辛烷及其组合组成的组；(iv)水；(v)羟丙基甲基纤维素；和(vi)至少一种药剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)包含硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷或其衍生物或其组合的硅树脂成膜剂；(ii)表面活性剂；(iii)挥发性溶剂，(iv)水；(v)至少一种药剂；(vi)聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物；和(vii)硅橡胶混合物。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)包含硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷或其衍生物或其组合的硅树脂成膜剂；(ii)表面活性剂；(iii)挥发性溶剂，(iv)水；(v)至少一种药剂；(vi)聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物；(vii)硅橡胶混合物；和(ix)胶凝剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)包含硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷或其衍生物或其组合的硅树脂成膜剂；(ii)阴离子表面活性剂；(iii)挥发性溶剂，(iv)水；(v)至少一种药剂；(vi)聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物；和(vii)硅橡胶混合物。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)包含硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷或其衍生物或其组合的硅树脂成膜剂；(ii)阴离子表面活性剂；(iii)挥发性溶剂，(iv)水；(v)至少一种药剂；(vi)聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物；(vii)硅橡胶混合物；和(ix)胶凝剂。
根据实施例，本发明的局部组合物包含：(i)硅树脂成膜剂；(ii)阴离子表面活性剂；(iii)非离子表面活性剂；(iv)挥发性溶剂，(v)水；(vi)至少一种药剂；(vii)聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物；和(viii)硅橡胶混合物。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)包含硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷或其衍生物或其组合的有机硅树脂成膜剂；(ii)阴离子表面活性剂；(iii)非离子表面活性剂；(iv)挥发性溶剂，(v)水；(vi)至少一种药剂；(vii)聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物；(viii)硅橡胶混合物；和(ix)胶凝剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)硅树脂成膜剂，其包含硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷、或其衍生物或组合；(ii)非离子表面活性剂；(iii)挥发性溶剂，(iv)水；(v)至少一种药剂；(vi)聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物；和(vii)硅橡胶混合物。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)包含硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷或其衍生物或其组合的有机硅树脂成膜剂；(ii)非离子表面活性剂；(iii)挥发性溶剂，(iv)水；(v)至少一种药剂；(vi)聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物；(vii)硅橡胶混合物；和(ix)胶凝剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)烷基硫酸钠；(iii)挥发性溶剂，其选自由聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、脂肪烃及其组合组成的组；(iv)水；(v)至少一种药剂；(vi)双乙烯基聚二甲基硅氧烷\乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；和(vii)聚二甲基硅氧烷醇和硅油共混物。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)烷基硫酸钠；(iii)挥发性溶剂，其选自由聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、脂肪烃及其组合组成的组；(iv)水；(v)至少一种药剂；(vi)双乙烯基聚二甲基硅氧烷，乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；(vii)聚二甲基硅氧烷醇和硅油共混物；和(iv)纤维素衍生物。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)烷基硫酸钠；(iii)烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇；(iv)挥发性溶剂，其选自由聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、脂肪烃及其组合组成的组；(v)水；(vi)至少一种药剂；(vii)双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；和(viii)聚二甲基硅氧烷醇和硅油共混物。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)烷基硫酸钠；(iii)烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇；(iv)挥发性溶剂，其选自由聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、脂肪烃及其组合组成的组；(v)水；(vi)至少一种药剂；(vii)双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；(viii)聚二甲基硅氧烷醇和硅油共混物；和(ix)纤维素衍生物。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)聚山梨醇酯；(iii)烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇；(iv)挥发性溶剂，其选自由聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、脂肪烃及其组合组成的组；(v)水；(vi)至少一种药剂；(vii)双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；和(viii)聚二甲基硅氧烷醇和硅油共混物。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)聚山梨醇酯；(iii)烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇；(iv)挥发性溶剂，其选自由聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、脂肪烃及其组合组成的组；(v)水；(vi)至少一种药剂；(vii)双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；(viii)聚二甲基硅氧烷醇和硅油共混物；和(ix)纤维素衍生物。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)月桂基硫酸钠；(iii)挥发性溶剂，其选自由甲基硅氧烷、六甲基二硅氧烷、异辛烷及其组合组成的组；(iv)水；(v)至少一种药剂，其选自由抗纤维蛋白溶解剂、血管收缩剂、抗炎剂及其组合组成的组；(vi)双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；和(vii)环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)月桂基硫酸钠；(iii)挥发性溶剂，其选自由甲基硅氧烷、六甲基二硅氧烷、异辛烷及其组合组成的组；(iv)水；(v)至少一种选自由抗纤维蛋白溶解剂、血管收缩剂、抗炎剂及其组合组成的组的至少一种药剂的药剂；(vi)双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；(vii)环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇；和(iv)羟丙基甲基纤维素。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)月桂基硫酸钠；(iii)鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷；(iv)挥发性溶剂，其选自由甲基硅氧烷、六甲基二硅氧烷、异辛烷及其组合组成的组；(v)水；(vi)至少一种选自由抗纤维蛋白溶解剂、血管收缩剂、抗炎剂及其组合组成的组的至少一种药剂的药剂；(vii)双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；和(viii)环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)月桂基硫酸钠；(iii)鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷；(iv)挥发性溶剂，其选自由六甲基二硅氧烷、异辛烷及其组合组成的组；(v)水；(vi)至少一种选自由抗纤维蛋白溶解剂、血管收缩剂、抗炎剂及其组合组成的组的至少一种药剂的药剂；(vii)双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；(viii)环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇；和(ix)羟丙基甲基纤维素。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)吐温80；(iii)鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷；(iv)挥发性溶剂，其选自由甲基硅氧烷、六甲基二硅氧烷、异辛烷及其组合组成的组；(v)水；(vi)至少一种选自以下的药剂：抗纤维蛋白溶解剂、血管收缩剂、抗炎剂和它们的组合的药剂；(vii)双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；和(viii)环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)吐温80；(iii)鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷；(iv)挥发性溶剂，其选自由甲基硅氧烷、六甲基二硅氧烷、异辛烷及其组合组成的组；(v)水；(vi)至少一种选自由抗纤维蛋白溶解剂、血管收缩剂、抗炎剂及其组合组成的组的至少一种药剂的药剂；(vii)双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；(viii)环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇；和(ix)羟丙基甲基纤维素。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约10-40％w/w的硅树脂成膜剂，其包含由硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷或其衍生物或其组合组成的组；(ii)约0.5-7％w/w的表面活性剂；(iii)约30-80％w/w的挥发性溶剂；(iv)约20-40％w/w的水；和(v)约0.005-25％w/w的至少一种药剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约10-40％w/w的硅树脂成膜剂，其包含由硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷或其衍生物或其组合组成的组；(ii)约0.5-2.5％w/w的阴离子表面活性剂；(iii)约30-80％w/w的挥发性溶剂；(iv)约15-40％w/w的水；和(v)约0.005-25％w/w的至少一种药剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约10-40％w/w的硅树脂成膜剂，其包含由硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷或其衍生物或其组合组成的组；(ii)约0.5-2.5％w/w的阴离子表面活性剂；(iii)约30-80％w/w的挥发性溶剂；(iv)约20-40％w/w的水；(v)约0.005-25％w/w的至少一种药剂；和(vi)约0.05-5％w/w的胶凝剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约10-40％w/w的硅树脂成膜剂，其包含由硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷或其衍生物或其组合组成的组；(ii)约0.5-2.5％w/w的阴离子表面活性剂；(iii)约2-7％w/w的非离子表面活性剂；(iv)约30-50％w/w的挥发性溶剂；(v)约25-40％w/w的水；和(vi)约0.005-25％w/w的至少一种药剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约10-40％w/w的硅树脂成膜剂，其包含由硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷或其衍生物或其组合组成的组；(ii)约0.5-2.5％w/w的阴离子表面活性剂；(iii)约2-7％w/w的非离子表面活性剂；(iv)约30-80％w/w的挥发性溶剂；(v)约20-40％w/w的水；(vi)约0.005-25％w/w的至少一种药剂和(vii)约0.05-5％w/w的胶凝剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约10-40％w/w的硅树脂成膜剂，其包含由硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷或其衍生物或其组合组成的组；(ii)约0.5-7％w/w的非离子表面活性剂；(iii)约30-80％w/w的挥发性溶剂；(iv)约20-40％w/w的水；和(v)约0.005-25％w/w的至少一种药剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约10-40％w/w的硅树脂成膜剂，其包含由硅氧基硅酸酯、倍半硅氧烷或其衍生物或其组合组成的组；(ii)约0.5-7％w/w的非离子表面活性剂；(iii)约30-80％w/w的挥发性溶剂；(iv)约20-40％w/w的水；(v)约0.005-25％w/w的至少一种药剂；和(vi)约0.05-5％w/w的胶凝剂。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约10-40％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约0.5-2.5％w/w的烷基硫酸钠；(iii)约30-80％w/w的选自由聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、脂肪烃及其组合的挥发性溶剂；(iv)约15-40％w/w的水；(v)约0.005-25％w/w的至少一种选自由抗纤维蛋白溶解剂、血管收缩剂、抗炎剂及其组合组成的组的药剂；(vi)约5-15％w/w的双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；和(vii)约0.5-2.5％w/w的聚二甲基硅氧烷醇和硅油共混物。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约10-40％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约0.5-2.5％w/w的烷基硫酸钠；(iii)约30-80％w/w的选自由聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、脂肪烃及其组合组成的组的挥发性溶剂；(iv)约15-40％w/w的水；(v)约0.005-25％w/w的至少一种药剂，所述药剂选自至少一种药剂，所述药剂选自由抗纤维蛋白溶解剂、血管收缩剂、抗炎剂、和它们的组合组成的组；(vi)约5-15％w/w的双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；(vii)约0.5-2.5％w/w聚二甲基硅氧烷醇和硅油共混物；和(viii)约0.05-5％w/w的纤维素衍生物。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约10-40％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约0.5-2.5％w/w的烷基硫酸钠；(iii)约2-7％w/w的烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇；(iv)约30-80％w/w的选自由聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、脂肪烃及其组合组成的组的挥发性溶剂；(v)约15-40％w/w的水；(vi)约0.005-25％w/w的至少一种药剂，所述药剂选自至少一种药剂，其选自由抗纤维蛋白溶解剂、血管收缩剂、抗炎剂和其组合组成的组；(vii)约5-15％w/w的双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；和(viii)约0.5-2.5％w/w的聚二甲基硅氧烷醇和硅油共混物。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约10-40％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约0.5-2.5％w/w的烷基硫酸钠；(iii)约2-7％w/w的烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇；(iv)约30-80％w/w的选自聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、脂肪烃及其组合的挥发性溶剂；(v)约15-40％w/w的水；(vi)约0.005-25％w/w的至少一种药剂，所述药剂选自至少一种药剂，其选自由抗纤维蛋白溶解剂、血管收缩剂、抗炎剂和其组合组成的组；(vii)约5-15％w/w的双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；(viii)约0.5-2.5％w/w的聚二甲基硅氧烷醇和硅油共混物和(viii)约0.05-5％的纤维素衍生物。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约10-40％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约0.5-2.5％w/w的聚山梨醇酯；(iii)约2-7％w/w的烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇；(iv)约30-80％w/w的选自由聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、脂肪烃及其组合组成的组的挥发性溶剂；(v)约15-40％w/w的水；(vi)约0.005-25％w/w的至少一种药剂，所述药剂选自至少一种药剂，其选自由抗纤维蛋白溶解剂、血管收缩剂、抗炎剂和其组合组成的组；(vii)约5-15％w/w的双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；和(viii)约0.5-2.5％w/w聚二甲基硅氧烷醇和硅油共混物。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约10-40％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约0.5-2.5％w/w的聚山梨醇酯；(iii)约2-7％w/w的烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇；(iv)约30-80％w/w的选自由聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、脂肪烃及其组合组成的组的挥发性溶剂；(v)约15-40％w/w的水；(vi)约0.005-25％w/w的至少一种选自由抗纤维蛋白溶解剂、血管收缩剂、抗炎剂及其组合组成的组的药剂；(vii)约5-15％w/w的双乙烯基聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；(viii)约0.5-2.5％w/w的聚二甲基硅氧烷醇和硅油共混物；和(viii)约0.05-5％的纤维素衍生物。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约15％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约3％w/w的月桂基硫酸钠；(iii)约22％w/w的六甲基二硅氧烷和21％w/w的异辛烷；(iv)约27％w/w的水或柠檬酸盐缓冲液或其组合；(v)约7％w/w的氨甲环酸；(vi)约0.25％w/w苯肾上腺素；(vii)约5％w/w的双乙烯基聚二甲基硅氧烷和5％w/w的乙烯基聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；和(viii)约1％w/w的环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约15％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约3％w/w的月桂基硫酸钠；(iii)约22％w/w的六甲基二硅氧烷和21％w/w的异辛烷；(iv)约27％w/w的水或柠檬酸盐缓冲液或其组合；(v)约10％w/w的氨甲环酸；(vi)约0.25％w/w苯肾上腺素；(vii)约5％w/w的双乙烯基聚二甲基硅氧烷和5％w/w的聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；(viii)约1％w/w的环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇；和(ix)约0.5％w/w羟丙基甲基纤维素。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约15％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约1.5％w/w月桂基硫酸钠；(iii)约4％w/w的鲸蜡基PEG/PPG-1.0/1聚二甲基硅氧烷；(iv)约22％w/w的六甲基二硅氧烷和21％w/w的异辛烷；(v)约25％w/w的水；(vi)约5％w/w的氨甲环酸；(vii)约0.25％w/w苯肾上腺素；(viii)约5％w/w的双乙烯基聚二甲基硅氧烷和5％w/w的聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；和(ix)约1％w/w的环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约15％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约1.5％w/w月桂基硫酸钠；(iii)约4％w/w鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷；(iv)约18％w/w的六甲基二硅氧烷和19％w/w的异辛烷；(v)约30％w/w的水；(vi)约5％w/w的氨甲环酸；(vii)约0.25％w/w苯肾上腺素；(viii)约5％w/w的双乙烯基聚二甲基硅氧烷和5％w/w的聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；(ix)约1％w/w环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇；和(x)约0.5％w/w羟丙基甲基纤维素。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约15％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约1.5％w/w的月桂基硫酸钠；(iii)约4％w/w的鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷；(iv)约22％w/w的六甲基二硅氧烷和21％w/w的异辛烷；(v)约25％w/w的水；(vi)约5％w/w的氨甲环酸；(vii)约0.25％w/w苯肾上腺素；(viii)约5％w/w的双乙烯基聚二甲基硅氧烷和5％w/w的聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；和(ix)约1％w/w的环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约15％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约1.5％w/w月桂基硫酸钠；(iii)约4％w/w鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷；(iv)约18％w/w的六甲基二硅氧烷和19％w/w的异辛烷；(v)约30％w/w的水；(vi)约5％w/w的氨甲环酸；(vii)约0.25％w/w的苯肾上腺素；(viii)约5％w/w的双乙烯基聚二甲基硅氧烷和5％w/w的聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；(ix)约1％w/w的环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇；和(x)约0.5％w/w羟丙基甲基纤维素。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约15％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约1.5％w/w的吐温80；(iii)约4％w/w的鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷；(iv)约22％w/w的六甲基二硅氧烷和21％w/w的异辛烷；(v)约25％w/w的水；(vi)约10％w/w的氨甲环酸；(vii)约0.25％w/w的苯肾上腺素；(viii)约5％w/w的双乙烯基聚二甲基硅氧烷和5％w/w的聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；和(ix)约1％w/w的环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约15％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约1.5％w/w的吐温80；(iii)约4％w/w的鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷；(iv)约18％w/w的六甲基二硅氧烷和19％w/w的异辛烷；(v)约30％w/w的水；(vi)约7％w/w的氨甲环酸；(vii)约0.25％w/w的苯肾上腺素；(viii)约5％w/w的双乙烯基聚二甲基硅氧烷和5％w/w的聚二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；(ix)约1％w/w的环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇；和(x)约0.5％w/w羟丙基甲基纤维素。
根据一个实施例，凝胶形式的本发明的局部组合物包含：(i)约25％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约43％的聚甲基硅氧烷；(iii)约4％的鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷；(iv)约1.5％的吐温80；(v)约25％的水；(vi)约10％的传明酸；(vi)约0.25％的盐酸苯肾上腺素；和(viii)约0.6％羟乙基纤维素(Natrosol HHX)。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约25％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约38％的聚甲基硅氧烷(0.54cP)；(iii)约4％的鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷；(iv)约3％的吐温80；(v)约30％的乙酸盐缓冲液pH4.4；(vi)约5％的氨甲环酸；和(vii)约0.25％的苯肾上腺素HCl。
根据一个实施例，本发明的局部组合物包含：(i)约15％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；(ii)约47％的聚甲基硅氧烷(0.54cP)；(iii)约4％的鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷；(iv)约3％的吐温80；(v)约20％的乙酸盐缓冲液pH4.4；(vi)约5％氨甲环酸；和(vi)约0.25％的苯肾上腺素HCl；和(viii)约0.01-0.1％的Pemulen TR-1。
根据一个实施例，提供用于治疗和预防所有类型的出鼻血(鼻出血)的局部组合物，其包含：
(i)15.0％至30％的至少一种硅树脂成膜剂，其选自由硅氧基硅酸酯、硅氧烷丙烯酸酯及其组合组成的组；
(ii)30％至75％的至少一种挥发性溶剂，其选自由非极性挥发性硅氧烷、挥发性脂肪烃、挥发性氢氟烷烃及其组合组成的组；
(iii)0.05％(w/w)至20％的至少一种血管收缩活性剂，其选自苯肾上腺素、肾上腺素、四氢唑啉、安非他明、抗组胺药、哌甲酯、甲氧麻黄酮、羟甲唑啉、伪麻黄碱、裸头草碱、麻黄碱、其盐及其组合组成的组。
根据另一个实施例，提供了如上详述的组合物，其中还包含0.05％至20％的至少一种更多的活性剂，其中所述至少一种更多的活性剂是抗纤维蛋白溶解活性剂，其选自氨甲环酸、抑肽酶、ε-氨基己酸、氨甲苯酸或其盐及其组合。
上述组合物可任选地进一步包含15％(w/w)至40％(w/w)的水或缓冲剂和1％(w/w)至5％的至少一种表面活性剂，其选自由月桂基硫酸钠、烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚山梨醇酯及其组合组成的组。这样的组合物可以以凝胶或鼻拭子/擦拭巾的形式施用。
上述至少一种硅氧基硅酸酯可以是三甲基硅氧基硅酸酯。
上述至少一种血管收缩剂可以是苯肾上腺素、其盐酸盐或其组合。
上述至少一种抗纤维蛋白溶解剂可以是氨甲环酸、其盐或其组合。
在一个实施例中，提供了包含0.05％至2％的苯肾上腺素或其盐酸盐和3％至10％的氨甲环酸或其盐的组合物。
在另一个实施例中，提供了包含约0.25％w/w的苯肾上腺素或其盐酸盐和约5％w/w的氨甲环酸或其盐的组合物。
上述非极性挥发性硅氧烷选自由六甲基二硅氧烷、七甲基辛基三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、十甲基四硅氧烷、十二甲基五硅氧烷、十二甲基环六硅氧烷及其组合。
上述挥发性脂族烃选自由戊烷、异辛烷、异十二烷、异十六烷及其组合组成的组。
上述挥发性氢氟烷烃选自由1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)，1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷(HFA 227)和其组合组成的组。
上述至少一种表面活性剂是硅表面活性剂，并且任选地另外的表面活性剂是阴离子表面活性剂。
任选的附加阴离子表面活性剂选自由烷基硫酸钠、烷基磺酸钠、烷基芳基磺酸钠、硬脂酸钠、二辛基琥珀酸酯磺酸钠、胆酸钠及其任意组合组成的组。
烷基硫酸钠可以是月桂基磺酸钠。至少一种表面活性剂可以是非离子表面活性剂。
上述非离子表面活性剂选自由有机硅表面活性剂、非离子有机表面活性剂及其组合。
上述有机硅表面活性剂选自包括烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇的组。
典型的烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇是鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚醇。
典型的鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚醇是鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷。
上述非离子有机表面活性剂选自由聚山梨醇酯、硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯(POE)脂肪酸酯、聚(氧乙烯)烷基醚、聚乙氧基蓖麻油衍生物、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、十聚甘油单/二油酸酯及其任何组合。
上述聚山梨醇酯选自由聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯(吐温40)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温60)和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)组成的组。
上述至少一种表面活性剂选自由阳离子表面活性剂、两性表面活性剂及其组合组成的组。
在一个实施例中，提供一种组合物，其包括
(i)10.0％(w/w)至30.0％(w/w)的硅树脂丙烯酸酯；
(ii)1.0％(w/w)至5.0％(w/w)的至少一种表面活性剂，其选自由硅表面活性剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂及其组合组成的组；
(iii)30.0％(w/w)至75.0％(w/w)的挥发性溶剂，其选自由聚二甲基硅氧烷、脂肪烃及其组合组成的组；
(iv)15％(w/w)至40％(w/w)的水；和
(v)0.005％(w/w)至约25.0％(w/w)的血管收缩剂，其选自由苯肾上腺素、苯肾上腺素、肾上腺素、肾上腺素、四氢唑啉、安非他明、抗组胺剂、哌甲酯、甲氧麻黄酮、羟甲唑啉、伪麻黄碱、裸头草碱、麻黄碱、它们的盐及其组合组成的组。
在另一个实施例中，提供一种组合物，其包括
(i)约10-40％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；
(ii)约0.5-7％w/w的表面活性剂，其选自由月桂基硫酸钠、烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚物、聚山梨酸酯及其组合组成的组；
(iii)约30-80％w/w的挥发性溶剂，其选自由六甲基二硅氧烷、异辛烷及其组合组成的组；
(iv)20％(w/w)至40％(w/w)的水；和
(v)0.005％w/w至25％w/w的血管收缩剂，其选自由苯肾上腺素、盐酸苯肾上腺素、肾上腺素、盐酸肾上腺素、盐酸四氢唑啉、安非他明、抗组胺药、哌甲酯、甲氧麻黄酮、羟甲唑啉、伪麻黄碱、裸头草碱、硫酸麻黄碱及其组合组成的组。
在另一个实施例中，提供一种组合物，其包括
(i)15％w/w至20％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；
(ii)1.5％w/w至3.0％w/w的月桂基硫酸钠；
(iii)22％w/w至30％w/w的六甲基二硅氧烷和20-25％w/w的异辛烷；
(iv)25％w/w至30％w/w的水；
(v)10％w/w至15％的硅氧烷丙烯酸酯；和
(vi)0.05％w/w至0.25％w/w的盐酸苯肾上腺素。
在另一个实施例中，提供一种组合物，其包括
(i)15％w/w至20％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；
(ii)1.5％w/w至3.0％w/w的月桂基硫酸钠；
(iii)22％w/w至30％w/w的六甲基二硅氧烷和20-25％w/w的异辛烷；
(iv)25％w/w至30％w/w的水；
(v)10％w/w至15％的硅氧烷丙烯酸酯；
(vi)0.05％w/w至0.25％w/w的盐酸苯肾上腺素；和
(vii)3％w/w至10％w/w的氨甲环酸。
本公开的组合物可以以鼻拭子、单次使用擦拭巾、凝胶、鼻喷雾剂、泡沫、小巾、注射器、滴管、喷雾分配器、可压缩的瓶或管、药刀、栓剂插入管、挤出管和可充气构件的形式施用于有需要的受试者。
在一个实施例中，提供治疗或预防任何类型的鼻出血(包括鼻出血疾病)的方法，所述方法包括将需要这种治疗的受试者的受影响的鼻孔的粘膜表面局部施用治疗有效量的本公开的组合物的步骤。
提供一种试剂盒，其包含药用液体粘性组合物和容器-敷抹装置，其适于将组合物储存并施用到鼻部，进入受影响的鼻孔。
前述试剂盒的容器-敷抹装置包括单次使用的擦拭巾、小巾、注射器、滴管、喷雾分配器、可压缩的瓶或管、药刀、栓剂插入管、挤出管和可充气构件中的至少一种。
在一个实施例中，提供本公开的药用液体粘性组合物，其用于预防或治疗任何类型的鼻出血，包括鼻出血疾病。
在一个实施例中，提供具有计量阀的HFA鼻喷雾剂/气雾剂形式的组合物，其包含：
(i)0.025％w/w至2％w/w的微粉化盐酸苯肾上腺素；
(ii)3％w/w至10％w/w的微粉化的氨甲环酸；
(iii)15％w/w至30％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯粉末；和
(iv)50％w/w至75％w/w的1,1,1,2-四氟乙烷。
施用方式，容器和敷抹器
用于本发明的组合物通常储存在用于单剂量施用(例如，一次性包装中的擦拭巾或鼻拭子)或用于重复施用至肛门和直肠的容器-敷抹装置中。单剂量施用器包括具有防止水分(包括大气水分)接触制剂的可破坏或可移除密封的那些敷抹器。
所述组合物可以以凝胶、鼻拭子/擦拭巾或鼻喷雾剂/气雾剂的形式施用于需要的受鼻出血影响的受试者。
在本公开的一个实施例中，局部水基组合物是预包装的鼻拭子/小巾/擦拭巾的形式。鼻拭子或擦拭巾基底通常用局部用水基组合物均匀地浸渍。根据一个实施例，当施用于擦拭巾时，局部水基组合物为液体形式。根据一个实施例，当施用于鼻拭子或擦拭巾时，局部水基组合物为凝胶形式。擦拭巾为使用者提供单剂量的无菌药物。在使擦拭巾与目标表面接触时，将局部组合物转移到体表。
鼻拭子或擦拭巾的设计是本领域技术人员公知的。每个鼻拭子或擦拭巾通常包装为一次性密封单元。鼻拭子/擦拭巾由织造或非织造织物、布或组织基底形成，并且浸渍的鼻拭子/擦拭巾被密封到包封的小袋或口袋中。小袋或口袋通过将折叠和浸渍的鼻拭子或擦拭巾夹在两片铝箔/聚乙烯膜层压物之间形成。层压片可以包括这种材料的单片的折叠部分。
容器-敷抹装置还可以包括两个部分：(1)保存组合物并保护其免受空气、水和污染物的存储区域或储存器；和(2)敷抹器，其通常包括设计成有助于将组合物涂敷于鼻粘膜的特殊形状的末端。在特定实施例中，敷抹器是与容器成一体的元件，例如从储存器延伸的细长插入管。或者，存储区域和敷抹器可以是分离的部件，例如管储存器和单独提供的滴管。在其它实施例中，容器和敷抹器可以作为单独元件供应，其在使用期间连接，例如通过分别设置在容器和敷抹器上的相容的阳性和阴性连接器，反之亦然。
对于重复和间歇使用，需要最小暴露于大气水分。这可以通过具有非常窄的施用器出口和低的初始死区的装置来实现。用于这种重复间歇使用的一个施用器以受控滴注方式分配组合物，例如在美国专利No.4,958,748。
另一个容器-敷抹装置包括刷子或固体桨叶施用器，其中局部组合物被“涂抹”到需要处理的鼻孔上。
用于重复和间歇使用的容器-敷抹装置可以包括适于组合物的无菌储存的容器，以及适于在打开施用器之后计量分配组合物的敷抹器。在具体实施例中，敷抹器的特征在于具有不超过约0.05平方英寸(0.323平方厘米)的可再密封开口，以允许组合物从敷抹器计量分配，并且能够多次施用组合物，并且其特征还在于具有再密封装置，例如与敷抹器紧密配合或拧到敷抹器上的帽。开口可以在适于插入鼻孔中的细长且锥形的管状构件的末端。敷抹器的开口为约0.001至约0.01平方英寸(约0.00645至约0.0645平方厘米)。
在一个实施例中，容器-敷抹装置的壁由柔韧材料制成，使得在向壁施加压力时，壁充分压下以迫使容器中的组合物进入敷抹器并通过开口。在另一个实施例中，组合物通过本领域公知的重力进料方法从敷抹器中释放。这种方法不需要对容器的壁施加压力。
在一个实施例中，敷抹器被制造成其开口被金属箔或其它类似结构覆盖，其封闭该开口，直到该装置准备好使用。然后通过使用刺穿包衣的销或类似装置恢复开口。
这种用于间歇使用的装置允许局部组合物在不同时间点由相同个体进行多次使用。
在适于重复间歇使用的容器-敷抹装置中，局部组合物在环境条件下储存，并选择为抑菌的(参见例如美国专利No.3,527,224)。当所选的组合物是抑菌剂时，可以在环境条件下实现长期储存，而不考虑制剂的无菌性，因为在储存期间没有不利的细菌堆积。
容器-敷抹装置的储存器可以是气密和水密的，并且保持其中的介质免受污染。储存器可以包含干燥剂材料以保持介质不含水。尽管提供使介质平滑内部流动的形状，例如圆柱形或圆锥形，但储存器可以是任何形状。储存器的尺寸可在宽范围内变化，但略大于将放置在储存器内的组合物的体积以最小化储存器内的气体量。储存器可以由多种医疗级材料中的任何一种制成，例如除玻璃之外的塑料。当储存在玻璃储存器中时，局部组合物的药剂遭受结块。储存器可以是刚性的、可收缩的或可压缩的。可压缩或可收缩的储存器的使用允许用户对表达组合物的速率具有更大的控制，因为在可压缩或可收缩的储存器上施加压力将对组合物施加力，使其比在没有这样的压力下以更快的速度流动。可压缩或可收缩的储存器设计特别用于凝胶形式的局部组合物，其重力可能不足够强以使得流过施用器的流动足以治疗鼻出血。保持其收缩形状的可收缩储存器具有减少在使用后进入储存器的空气量的额外优点。可收缩容器的这个优点在多次使用(可重复使用)装置中更重要，其中介质在使用之间保持相对没有潜在的污染物。
敷抹器尖端可以是多种形状、尺寸和构造中的任何一种。它们可以是相当刚性的，并且可以由与介质制剂相容的任何材料制成，例如除了玻璃之外的塑料。对于给定应用，适当的敷抹器尖端的选择将取决于诸如组合物的粘度、组合物的期望施用率、鼻出血疾病的性质及其严重性等因素。
本发明的容器-敷抹装置可以是单次使用或多次使用的装置。用于多次施用的含有足够的局部组合物的容器或储存器可以被配置为容纳可替换的尖端。在这样的实施例中，在可更换尖端与储存器连接的位置处，储存器将具有诸如阀、隔膜或密封垫圈的装置，其允许在没有敷抹器尖端的情况下密封储存器。将敷抹器尖端放置在储存器上将使阀打开，允许组合物从储存器流出。以这种方式，可以在数小时、数天或数周的时间内使用包含用于若干应用的足够组合物的一个储存器。该实施例还将允许使用者选择使用具有不同形状和尺寸的敷抹器尖端的一个储存器以在愈合过程期间最佳地适应鼻出血疾病。
在一个实施例中，提供用于治疗和预防鼻出血的鼻喷雾剂/气雾剂(参见实施例8-11)。
本公开的鼻喷雾剂/气雾剂是药物活性剂的悬浮液，其选自由在包含成膜剂的至少一种HFA(氢氟烷烃)中的血管收缩剂、抗纤维蛋白溶解剂和任选的抗炎剂组成的组。由于气雾剂旨在用于鼻孔局部外用使用而不用于吸入肺部，所以喷嘴最好设计用于输送宽柱气雾(a wide plume of aerosol)，以侧向沉积在鼻孔壁上。
本公开的鼻喷雾剂可以是用HFAs、水性鼻喷雾剂或干粉鼻喷雾剂配制的计量剂量的鼻喷雾剂。
鼻喷雾剂中的组合物可以以计量剂量递送，也称为驱动或“抽吸”。根据医生的说明，可能需要每天从计量剂量的气雾剂中进行多次致动(抽吸)以治疗和预防鼻出血。
在蒸发HFA后，组合物在鼻孔表面留下柔性和耐久性的膜，其含有治疗有效剂量的活性药物成分。这些活性成分在一段时间内缓慢递送，提供对鼻出血延长的释放效果和预防。获得的膜除了提供活性成分的治疗效果之外，还提供物理闭塞效应。
HFAs选自FDA批准的氢氟烷烃，包括1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷(HFA 227)及其组合。
在一些实施例中，本发明的组合物是具有计量阀的HFA鼻喷雾剂/气雾剂，其包含：
(i)0.025％w/w至2％w/w的微粉化盐酸苯肾上腺素；
(ii)3％w/w至10％w/w的微粉化氨甲环酸；
(iii)15％w/w至30％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯粉末；和
(iv)50％w/w至75％w/w的1,1,1,2-四氟乙烷。
用途
本发明提供可用于有效治疗由鼻部损伤、血友病、上呼吸道感染、高血压、抗血小板药物、异物、吹入药物、气压伤、鼻腔手术、鼻腔喷雾、过敏反应及其组合引起的各种鼻出血疾病的组合物。
将组合物在适合于组合物成膜的条件下施用于受鼻出血影响的鼻孔，以便形成保护性包衣，并且通常在非无菌条件下。通常，使用足够量的局部组合物来覆盖整个受影响的粘膜表面积。包衣延伸超过受影响的表面积至少约1厘米和至少约5厘米。
本文所用的术语“治疗有效量”是指药剂的量，其足以对施用药剂的受试者提供有益效果。更具体地，治疗有效量是指有效缓解或改善所治疗的受试者的鼻出血疾病的症状的药剂的量。
由于局部疾病用某些固定浓度的局部组合物治疗，本文中提及“治疗有效浓度”。
在已经施用初始的局部组合物层并且溶剂已经蒸发之后，提供初始的干膜包衣，可以在初始膜上施用第二层。如果需要，可以施用额外量的局部组合物。
在一个实施例中，使用局部组合物形成小于约0.5mm厚和更多至少约0.1mm厚的包衣。这种包衣可以通过例如每平方厘米受影响的表面积施用约0.02ml的局部组合物来形成。
通常，成膜所需的特定时间长度将根据诸如施用的组合物的量、粘膜区域的温度、用于组合物施用的表面积的水分含量等因素而变化。然而，在一个实施例中，成膜通常在约10至约60秒内完成。在此期间，施用局部组合物的人使动作和身体运动最小化，从而使组合物形成干膜包衣。
本发明的局部组合物通常在室温(20℃)和体温(37℃)之间的温度下起作用。干燥的膜是顺性和舒适的，并且可以是弹性和柔性的，并且在施用和干燥后的使用中不刺激皮肤和粘膜。干燥的膜基本上是无痛的，并且易于基本上无痛地除去。由局部组合物形成的干燥膜也基本上不对水敏感和防水。由局部组合物形成的干燥膜包含细分散的药物成分，其可以逐渐释放到粘合区域。
本发明的组合物适用于人类患者和非人哺乳动物受试者，例如用于兽医用途，例如用于治疗犬科动物、猫科动物、马科动物、牛科动物、猪科和灵长类动物。
特定实施例的前述描述将完全揭示本发明的一般性质，其他人可以通过应用当前知识容易地修改和/或适应各种应用这样的特定实施例而无需过度实验并且不脱离一般概念，因此，这样的适应和修改应当并且旨在在所公开的实施例的等同物的含义和范围内理解。应当理解，本文采用的措辞或术语是为了描述而不是限制的目的。用于执行各种公开的功能的装置、材料和步骤可以采取各种替代形式，而不脱离本发明。
以下实施例说明了本发明的某些实施例，但不意味着以任何方式限制权利要求的范围。提出以下实施例以便向本领域普通技术人员提供如何制备和使用所述发明的完全公开和描述，并且不旨在限制发明人认为是其发明的范围，它们并非旨在表示以下实验是所进行的全部或唯一的实验。已经做出努力以确保关于使用的数字(例如量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，份数是重量份，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。
实例
以下实例进一步说明本发明，因为它可以进行，但当然不应该被解释为以任何方式限制其范围。
实例1-用于制备鼻拭子/擦拭物的液体组合物
在室温下将25g(25％w/w)三甲基硅氧基硅酸酯粉末溶解在38.25g(38.25％w/w)的甲基硅氧烷中。将4g(4％w/w)鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷加入到三甲基硅氧基硅酸酯溶液中。将00.25g(0.25％)盐酸苯肾上腺素溶于水中。用乙酸盐缓冲液(30％w/w)将水溶液的pH调节至4.2-4.4。将1.5g(1.5％w/w)吐温80加入到水溶液中。将三甲基硅氧基硅酸酯溶液与水溶液合并，并在室温下通过均化器混合。
将所得的局部液体溶液施用于擦拭巾基底并密封以提供浸渍有局部液体组合物的一次性使用擦拭巾的密封包装。该组合物被配置为使用一次性使用擦拭巾来施用于受鼻出血影响的鼻孔。
实例2-用于制备鼻拭子/擦拭巾的具有Pemulen TR-1的液体组合物
该组合物类似于实例1的组合物制备，但加入有Pemulen TR-1：
在室温下将25g(25％)三甲基硅氧基硅酸酯粉末溶解在38.25g(38.25％w/w)的甲基硅氧烷中。将4g(4％w/w)鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷加入到三甲基硅氧基硅酸酯溶液中。将0.25g(0.25％w/w)盐酸苯肾上腺素溶于水中。使用乙酸盐缓冲液(30％w/w)将水溶液的pH调节至4.2-4.4。将1.5g(1.5％w/w)吐温80加入到水溶液中。将三甲基硅氧基硅酸酯溶液与水溶液合并，并在室温下通过均化器混合。加入0.1g(0.1％w/w)Pemulen TR-1，在室温下通过均化器混合。
得到粘度范围为1-1.2cP(接近水的粘度)的局部液体组合物。
将所得的局部液体组合物施用于擦拭巾基底并密封以提供浸渍有局部液体组合物的一次性使用擦拭巾的密封包装。该组合物被配置成使用一次性使用鼻拭子/擦拭巾来施用于受鼻出血影响的鼻孔。
实例3-凝胶组合物
在室温下将25g(25％w/w)三甲基硅氧基硅酸酯粉末溶解在47.25g(47.25％w/w)的甲基硅氧烷中。将4g(4％w/w)硅表面活性剂鲸蜡基PEG/PPG-10/1r聚二甲基硅氧烷加入到三甲基硅氧基硅酸酯的溶液中。将0.25g(0.25％w/w)盐酸苯肾上腺素溶于水中。使用乙酸盐缓冲液25g(25％w/w)将水溶液的pH调节至4.2-4.4。在缓慢混合下将1.5g(1.5％w/w)吐温80加入到水溶液中以避免起泡。将0.6g(0.6％w/w)羟乙基纤维素(Natrosol HHX)在强烈混合下分散在水相中并加热至70℃。获得混合物后继续混合，并继续进行直至混合物冷却至室温。将三甲基硅氧基硅酸酯溶液与水溶液混合并在室温下在均化器中混合。当羟丙基甲基纤维素溶解在水相中时，形成粘度范围为25000-45000cP的粘性凝胶。
实例4
2.5g(2.5％w/w)烷基硫酸钠，50g(50％w/w)挥发性溶剂聚二甲基硅氧烷，30g(30％w/w)水，(vi)0.25g(0.25％w/w)盐酸苯肾上腺素，12g(12％w/w)有机硅丙烯酸酯(FA4001-Dow)，5.4g(5.4％w/w)硅表面活性剂(ES 5612-Dow)在低剪切混合器中在室温下混合在一起并储存在避光保存的密闭容器中。
实例5
1g(1％w/w)烷基硫酸钠，50g(50％w/w)挥发性溶剂聚二甲基硅氧烷，30g(30％w/w)水，(vi)0.1g(0.1％w/w)羟甲唑啉，12g(12％w/w)有机硅丙烯酸酯(FA 4001-Dow)，6.9g(6.9％w/w)硅表面活性剂(ES 5612-Dow)在低剪切混合器中在室温下混合在一起并储存在避光保存的密闭容器中。
实例6
50g挥发性溶剂聚二甲基硅氧烷，32.5g(32.5％w/w)水，(vi)0.1g(0.1％w/w)盐酸苯肾上腺素，12g(12％w/w)有机硅丙烯酸酯(FA 4002-Dow)，5.4g(5.4％w/w)硅表面活性剂(ES 5612-Dow)在低剪切混合器中在室温下混合在一起并储存在避光保存的密闭容器中。
实例7
70g(70％w/w)挥发性溶剂聚二甲基硅氧烷，10g(10％w/w)水；(vi)0.1g(0.1％w/w)盐酸苯肾上腺素，12g(12％w/w)有机硅丙烯酸酯(FA 4001-Dow)，5.4g(5.4％w/w)硅表面活性剂(ES5612-Dow)在低剪切混合器中在室温下混合在一起并储存在避光保存的密闭容器中。
实例8-具有推进剂134a、氨甲环酸和苯肾上腺素的计量气雾鼻出血组合物
将微粉化氨甲环酸(5.0g，5％w/w)、微粉化苯肾上腺素(0.25g，0.25％w/w)、氨甲环酸(5g，5％w/w)、三甲基硅氧基硅酸酯粉末(25.0g，25％w/w)和1,1,1,2-四氟乙烷(69.75g，69.75％w/w)称量到压力容器中并用高剪切混合器混合20分钟以得到悬浮液。将悬浮液的等分试样(20g)填充到用计量阀封闭的铝罐中，使用常规填充设备通过阀在压力下填充。所得的吸入器含有1克氨甲环酸和0.05克苯肾上腺素，并且每次驱动递送100次10mg氨甲环酸和0.5mg苯肾上腺素。
实例9-具有推进剂134a、氨甲环酸和盐酸苯肾上腺素的计量气雾鼻出血组合物
微粉化苯肾上腺盐酸盐(0.25g，0.25％w/w)，氨甲环酸(5g，5％w/w)，三甲基硅氧基硅酸酯粉末(25.0g，25％w/w)和1,1,1,2-四氟乙烷(74.75g，74.75％w/w)称量到压力容器中并用高剪切混合器混合20分钟以得到悬浮液。将悬浮液的等分试样(20g)填充到用计量阀封闭的铝罐中，使用常规填充设备通过阀在压力下填充。所得到的吸入器含有0.05g苯肾上腺素，并且每次驱动递送100次0.5mg盐酸苯肾上腺素。
实例10-具有推进剂134a和苯肾上腺素的计量气雾鼻出血组合物
微粉化苯肾上腺素(0.25g，0.25％w/w)，三甲基硅氧基硅酸酯粉末(25.0g，25％w/w)和1,1,1,2-四氟乙烷(74.75g，74.75％w/w)称量到压力容器中并用高剪切混合器混合20分钟以得到悬浮液。将悬浮液的等分试样(20g)填充到用计量阀封闭的铝罐中，使用常规填充设备通过阀在压力下填充。所得到的吸入器含有0.05g苯肾上腺素，并且每次驱动递送100次0.5mg苯肾上腺素。
实例11-具有推进剂134a和盐酸苯肾上腺素的计量气雾鼻出血组合物
将微粉化的苯肾上腺素盐酸盐(0.25g，0.25％w/w)，三甲基硅氧基硅酸酯粉末(25.0g，25％w/w)和1,1,1,2-四氟乙烷(74.75g，74.75％w/w)称量到压力容器中并用高剪切混合器混合20分钟以得到悬浮液。将悬浮液的等分试样(20g)填充到用计量阀封闭的铝罐中，使用常规填充设备通过阀在压力下填充。所得到的吸入器含有0.05g苯肾上腺素，并且每次驱动递送100次0.5mg盐酸苯肾上腺素。

Claims (20)

1.一种局部组合物，其包含：
(i)15.0％至30％的至少一种硅树脂成膜剂，其选自由硅氧基硅酸酯、硅丙烯酸酯及其组合组成的组；
(ii)30％至75％的至少一种挥发性溶剂，其选自由非极性挥发性硅氧烷、挥发性脂肪烃、挥发性氢氟烷烃及其组合组成的组；和
(iii)0.05％(w/w)至20％的至少一种血管收缩活性剂，其选自由苯肾上腺素、肾上腺素、四氢唑啉、安非他明、抗组胺药、哌甲酯、甲氧麻黄酮、羟甲唑啉、伪麻黄碱、裸头草碱、麻黄碱、它们的盐及其组合组成的组。
2.根据权利要求1所述的组合物，还包含0.05％至20％的至少一种另外的活性剂，
其中所述至少一种另外的活性剂是抗纤维蛋白溶解活性剂，其选自由氨甲环酸、抑肽酶、ε-氨基己酸、氨甲苯酸、它们的盐及其组合组成的组。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述硅氧基硅酸酯是三甲基硅氧基硅酸酯。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种血管收缩剂是苯肾上腺素、它的盐酸盐或其组合。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是氨甲环酸。
6.根据权利要求2所述的组合物，还包含0.05％至2％的苯肾上腺素或其盐酸盐和3％至10％的氨甲环酸或其盐。
7.根据权利要求2所述的组合物，还包含0.25％w/w的苯肾上腺素或其盐酸盐和约5％w/w的氨甲环酸或其盐。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非极性挥发性硅氧烷选自由六甲基二硅氧烷、七甲基辛基三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、十甲基四硅氧烷、十二甲基五硅氧烷、十二甲基环六硅氧烷及其任意组合组成的组。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述挥发性脂肪烃选自由戊烷、异辛烷、异十二烷、异十六烷及其组合组成的组。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述挥发性氢氟烷烃选自由1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷(HFA227)及其组合组成的组。
11.根据权利要求1所述的组合物，还包含15％(w/w)至40％(w/w)的水或缓冲剂。
12.一种组合物，其包括：
(i)10.0％(w/w)至30.0％(w/w)的硅丙烯酸酯；
(ii)1.0％(w/w)至5.0％(w/w)的至少一种表面活性剂，其选自由硅表面活性剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂及其组合组成的组；
(iii)30.0％(w/w)至75.0％(w/w)的挥发性溶剂，其选自由聚二甲基硅氧烷、脂肪烃及其组合组成的组；
(iv)15％(w/w)至40％(w/w)的水；和
(v)0.005％(w/w)至约25.0％(w/w)的血管收缩剂，其选自由苯肾上腺素、苯肾上腺素、肾上腺素、肾上腺素、四氢唑啉、安非他明、抗组胺剂、哌甲酯、甲氧麻黄酮、羟甲唑啉、伪麻黄碱、裸头草碱、麻黄碱、它们的盐及其组合组成的组。
13.一种组合物，其包括：
(i)10-40％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；
(ii)0.5-7％w/w的表面活性剂，其选自由月桂基硫酸钠、烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚山梨醇酯及其组合组成的组；
(iii)30-80％w/w的挥发性溶剂，其选自由六甲基二硅氧烷、异辛烷及其组合组成的组；
(iv)20％(w/w)至40％(w/w)的水；和
(v)0.005％w/w至25％w/w的血管收缩剂，其选自由苯肾上腺素、盐酸苯肾上腺素、肾上腺素、盐酸肾上腺素、盐酸四氢唑啉、安非他明、抗组胺剂、哌甲酯、甲氧麻黄酮、羟甲唑啉、伪麻黄碱、裸头草碱、硫酸麻黄碱及其组合组成的组。
14.根据权利要求13所述的组合物，其包括：
(i)15％w/w至20％w/w的三甲基硅氧基硅酸酯；
(ii)1.5％w/w至3.0％w/w的月桂基硫酸钠；
(iii)22％w/w至30％w/w的六甲基二硅氧烷和20-25％w/w的异辛烷；
(iv)25％w/w至30％w/w的水；
(v)10％w/w至15％的硅丙烯酸酯；和
(vi)0.05％w/w至0.25％w/w的盐酸苯肾上腺素。
15.根据权利要求14所述的组合物，还包含3％w/w至10％w/w的氨甲环酸。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述局部组合物以鼻拭子、单次使用擦拭巾、凝胶、鼻喷雾剂、泡沫、小巾、注射器、滴管、喷雾分配器、可压缩瓶或管、药刀、栓剂插入管、挤出管和可充气构件的形式施用于有需要的受试者。
17.一种治疗或预防任何类型的包括鼻出血疾病的鼻流血的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者的受影响的鼻孔的粘膜表面局部施用治疗有效量的根据权利要求1所述的组合物的步骤。
18.一种试剂盒，其包含根据权利要求1所述的药用液体粘性组合物和适于将所述组合物储存和施用到鼻子以进入到受影响的鼻孔中的容器-敷抹装置。
19.根据权利要求18所述的试剂盒，其中所述容器-敷抹装置包括单次使用擦拭巾、小巾、注射器、滴管、喷雾分配器、可压缩瓶或管、药刀、栓剂插入管、挤出管和可充气构件中的至少一者。
20.根据权利要求1所述的药用液体粘性组合物，其用于预防或治疗任何类型的鼻流血，包括鼻出血疾病。
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