KR20230165787A - 환각제의 사용을 위한 개선된 방법 - Google Patents
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Abstract
대상체에서 정신 장애를 치료하는 개선된 방법으로서, 투여 후 30분 미만에 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 실로시빈 또는 실로신의 양을 대상체에게 투여하고; 그 후 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
[대표도]
도 4B
[대표도]
도 4B
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 발명의 명칭이 "환각제의 사용을 위한 개선된 방법"인 2021년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 63/161,070으로부터의 우선권을 주장하며, 이의 내용은 그 전문이 참조로 포함된다.
분야
본 기술은 정신 장애의 치료에서 실로시빈, 실로신 및 다른 환각제 화합물의 제제 및 그의 사용을 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
실로시빈 (4-포스포로일옥시-N,N-디메틸트립타민)은 정신활성 효과를 생성하는 디메틸트립타민 (DMT), 리세르그산 디에틸아미드 (LSD) 및 메스칼린과 유사한 효과를 갖는 트립타민 환각제이다. 실로시빈은 특정 정신 건강 상태에 대한 치료로서 조사되었다. 그러나, 중독에 대한 잠재성 및 용량 및 약동학 파라미터를 제어하는데 있어서의 곤란성이 존재하는 것과 같은 난제를 극복하기 위해 개선된 방법 및 조성물이 필요하다. 이러한 필요를 충족시키는 방법 및 조성물이 본원에서 제공된다.
요약
환각제의 투여를 수반하는 대상체에서 정신 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 임의의 제공된 실시양태에서, 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합이다.
일부 임의의 제공된 실시양태에서, 방법은 정신 장애를 갖는 대상체에게 투여 후 30분 미만에 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 투여하고; 그 후 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하는 것을 수반하고, 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합이다.
일부 임의의 실시양태에서, 방법은 대상체로부터 뇌 활성의 비-침습적 측정을 수득하여 언제 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하는 것을 또한 수반한다.
환각제의 투여를 수반하는 해리 상태를 유도하는 방법이 또한 본원에서 제공된다. 일부 임의의 제공된 실시양태에서, 방법은 정신 장애를 갖는 대상체에게 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 투여하고; 대상체로부터 뇌 활성의 비-침습적 측정을 수득하여 언제 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하는 것을 수반하고, 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합이다.
해리 상태를 유도하는 방법으로서, 정신 장애를 갖는 대상체에게 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 투여하고; 대상체로부터 뇌전도검사 (EEG)의 측정을 수득하여 언제 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하는 것을 수반하고, 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 방법이 또한 본원에서 제공된다.
환각제의 치료 유효 용량을 결정하는 방법이 또한 본원에서 제공된다. 일부 임의의 제공된 실시양태에서, 방법은 정신 장애를 갖는 대상체에게 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 투여하고; 대상체로부터 뇌 활성의 비-침습적 측정을 수득하여 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하고; 대상체가 해리 상태에 들어가는 경우 환각제의 양을 치료 유효 용량으로서 결정하는 것을 수반하고, 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합이다.
정신 장애를 갖는 대상체에서 해리 상태를 유지하는 방법이 또한 본원에서 제공된다. 일부 임의의 제공된 실시양태에서, 방법은 투여 후 30분 미만에 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 대상체에게 투여하고; 대상체로부터 뇌전도검사 (EEG)의 측정을 수득하여 언제 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하고; 그 후 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하는 것을 수반하고, 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합이다.
정신 장애를 치료하는 방법이 또한 본원에서 제공된다. 일부 임의의 제공된 실시양태에서, 방법은 본원에서 제공된 임의의 방법을 수행하고, 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하고; 그에 의해 정신 장애를 치료하는 것을 수반한다.
대상체에서 환지통을 치료하는 방법이 또한 본원에서 제공된다. 일부 임의의 제공된 실시양태에서, 방법은 환지통을 갖는 대상체에게 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 투여하는 것을 수반하고, 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합이다.
일부 임의의 제공된 실시양태에서, 환각제의 투여는 정맥내 투여에 의한 것이다.
일부 임의의 실시양태에서, 해리 상태는 투여 후 15, 30, 60, 90 또는 120분 또는 약 15, 30, 60, 90 또는 120분 미만, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내에 대상체에서 유도된다. 일부 임의의 실시양태에서, 해리 상태는 투여 후 30분 또는 약 30분 미만 내에 대상체에서 유도된다.
일부 임의의 실시양태에서, 방법은 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하는 것을 또한 수반한다.
일부 임의의 실시양태에서, 뇌 활성의 비-침습적 측정은 뇌전도검사 (EEG), 기능적 자기 공명 영상화 (fMRI), 근적외선 분광법 (NIRS), 뇌자도검사 (MEG), 및 광뇌파검사 (OEG) 중으로부터 선택된다. 일부 임의의 실시양태에서, 뇌 활성의 비-침습적 측정은 EEG이다.
일부 임의의 실시양태에서, 뇌 활성의 비-침습적 측정은 경험의 설문지-기반 평가이다. 일부 임의의 실시양태에서, 환각 경험의 설문지-기반 평가은 신비적 경험 설문지 (MEQ30) 평가, 도전적 경험 설문지 (CEQ) 평가, 정신적 통찰력 설문지 (PIQ) 평가, 정성적 서면 평가, 및/또는 모니터 등급화 척도 (MRS) 설문지 중 하나 이상 중으로부터 선택된다.
일부 임의의 실시양태에서, 방법은 대상체로부터 추가의 뇌 활성의 비-침습적 측정을 수득하여 치료 창 동안 해리 상태를 모니터링하는 것을 또한 수반한다. 일부 임의의 실시양태에서, 방법은 대상체로부터 추가의 EEG의 측정을 수득하여 치료 창 동안 해리 상태를 모니터링하는 것을 또한 수반한다.
일부 임의의 실시양태에서, EEG의 측정은 렘펠-지브(Lempel-Ziv) 복잡성 (LZC)에 의해 표현되는 바와 같이 분석된다.
일부 임의의 실시양태에서, 뇌 활성의 비-침습적 측정은 투여 전에, 동안 및/또는 후에 수득된다. 일부 임의의 실시양태에서, EEG의 측정은 투여 전에, 동안 및 후에 수득된다.
일부 임의의 실시양태에서, 투여 후의 뇌 활성의 비-침습적 측정은 해리 상태의 종료를 지시한다. 일부 임의의 실시양태에서, 투여 후의 EEG의 측정은 해리 상태의 종료를 지시한다.
일부 임의의 실시양태에서, 해리 상태는 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20분 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20분 내에 유도된다. 일부 임의의 실시양태에서, 해리 상태는 투여 후 5분 또는 약 5분 내에 유도된다.
일부 임의의 실시양태에서, 치료 창은 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6시간 또는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6시간이다. 일부 임의의 실시양태에서, 치료 창은 0.5시간 또는 약 0.5시간 내지 4시간 또는 약 4시간이다.
일부 임의의 제공된 실시양태에서, 방법은 환각제의 투여를 종료하여 해리 상태를 종료시키는 것을 또한 수반한다.
일부 임의의 실시양태에서, 해리 상태의 종료는 환각제의 투여의 종료 후 30, 60, 90, 120, 또는 180분 또는 약 30, 60, 90, 120, 또는 180분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내에 발생한다. 일부 임의의 실시양태에서, 해리 상태의 종료는 환각제의 투여의 종료 후 60분 또는 약 60분 내에 발생한다.
일부 임의의 실시양태에서, 환각제는 투여의 개시 후 30 내지 120분 또는 약 30 내지 120분 내에 미리 결정된 Cmax를 생성하도록 투여된다. 일부 임의의 실시양태에서, 환각제는 투여의 개시 후 45 내지 90분 또는 약 45 내지 90분 내에 미리 결정된 Cmax를 생성하도록 투여된다. 일부 임의의 실시양태에서, 환각제는 투여의 1 내지 10분 또는 약 1 내지 10분 내에 미리 결정된 Cmax를 생성하도록 투여된다.
일부 임의의 실시양태에서, Cmax는 1 μg/L 내지 50 μg/L 또는 약 1 μg/L 내지 50 μg/L이다. 일부 임의의 실시양태에서, Cmax는 1 μg/L 내지 20 μg/L 또는 약 1 μg/L 내지 20 μg/L이다. 일부 임의의 실시양태에서, Cmax는 10 μg/L 내지 20 μg/L 또는 약 10 μg/L 내지 20 μg/L이다. 일부 임의의 실시양태에서, Cmax는 10 μg/L 내지 15 μg/L 또는 약 10 μg/L 내지 15 μg/L이다.
일부 임의의 실시양태에서, 해리 상태는 환각제의 로딩 용량의 정맥내 투여에 의해 유도된다.
일부 임의의 실시양태에서, 로딩 용량은 환각제의 초기 볼루스의 투여를 포함한다. 일부 임의의 실시양태에서, 초기 볼루스 용량은 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg 또는 5 mg 또는 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg 또는 5 mg이다.
일부 임의의 실시양태에서, 환각제의 로딩 용량은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10분 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 임의의 실시양태에서, 환각제의 로딩 용량은 3분 또는 약 3분의 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 임의의 실시양태에서, 환각제의 초기 볼루스는 0.02 mg/kg 또는 약 0.02 mg/kg 내지 0.2 mg/kg 또는 약 0.2 mg/kg의 용량으로이다.
일부 임의의 실시양태에서, 해리 상태는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg의 용량으로의 환각제의 초기 볼루스의 정맥내 투여에 의해 유도된다.
일부 임의의 실시양태에서, 환각제의 평균 혈장 농도는 환각제의 유지 용량의 투여에 의해 치료 창 동안 미리 결정된 값에서 유지된다.
일부 임의의 실시양태에서, 환각제의 유지 용량은 환각제의 연속적 또는 간헐적 투여에 의해 투여된다. 일부 임의의 실시양태에서, 연속적 또는 간헐적 투여는 정맥내 경로를 통한 것이다.
일부 임의의 실시양태에서, 유지 용량은 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 임의의 실시양태에서, 환각제의 유지 용량은 환각제의 간헐적 투여에 의해 투여되고, 간헐적 투여는 피하, 경구, 경피, 근육내, 비강내, 비/인두내, 또는 협측 경로를 통한 것이다.
일부 임의의 실시양태에서, 유지 용량은 0.2 mg/분 또는 약 0.2 mg/분 내지 1 mg/분 또는 약 1 mg/분의 속도로 환각제의 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 임의의 실시양태에서, 환각제의 연속적 투여는 0.1 mg/분 또는 약 0.1 mg/분 내지 1 mg/분 또는 약 1 mg/분의 속도로이다.
대상체에서 정신 장애를 치료하는 방법이 또한 본원에서 제공된다. 일부 임의의 제공된 실시양태에서, 방법은 환각제의 로딩 용량을 1 mg 또는 약 1 mg 내지 5 mg 또는 약 5 mg의 양으로 초기 볼루스의 정맥내 투여에 의해 정신 장애를 갖는 대상체에게 투여하고; 그 후 환각제의 유지 용량을 0.02 mg/분 또는 약 0.02 mg/분 내지 1 mg/분 또는 약 1 mg/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 연속적으로 투여하여 치료 창 동안 평균 혈장 농도를 유지하는 것을 수반하고, 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합이다.
대상체에서 정신 장애를 치료하는 방법이 또한 본원에서 제공된다. 일부 임의의 제공된 실시양태에서, 방법은 환각제의 로딩 용량을 5분 또는 약 5분 내지 20분 또는 약 20분의 기간에 걸쳐 0.5 mL/분 또는 약 0.5 mL/분 내지 2.0 mL/분 또는 약 2.0 mL/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 정신 장애를 갖는 대상체에게 투여하고; 그 후 환각제의 유지 용량을 30분 또는 약 30분 내지 120분 또는 약 120분의 기간에 걸쳐 0.1 mL/분 또는 약 0.1 mL/분 내지 2.0 mL/분 또는 약 2.0 mL/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 연속적으로 투여하여 치료 창 동안 평균 혈장 농도를 유지하는 것을 수반하고, 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합이다.
일부 임의의 실시양태에서, 환각제의 로딩 용량은 0.1 mL/분 또는 약 0.1 mL/분 내지 2.0 mL/분 또는 약 2.0 mL/분의 속도로 투여된다. 일부 임의의 실시양태에서, 환각제의 로딩 용량은 1.0 mL/분 또는 약 1.0 mL/분의 속도로 투여된다.
일부 임의의 실시양태에서, 유지 용량은 0.1 mL/분 내지 1.0 mL/분 또는 약 1.0 mL/분의 속도로 투여된다. 일부 임의의 실시양태에서, 유지 용량은 0.5 mL/분 또는 약 0.5 mL/분의 속도로 투여된다.
일부 임의의 실시양태에서, 유지 용량은 30, 60, 90 또는 120분 또는 약 30, 60, 90 또는 120분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 임의의 실시양태에서, 유지 용량은 최대 60분 또는 약 60분의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 임의의 실시양태에서, 유지 용량은 최대 120분 또는 약 120분의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 임의의 실시양태에서, 치료 창은 30분 또는 약 30분 내지 120분 또는 약 120분이다.
일부 임의의 실시양태에서, 치료 창은 60분 또는 약 60분이다. 일부 임의의 실시양태에서, 치료 창은 120분 또는 약 120분이다.
일부 임의의 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 환각제의 총량은 대상체당 최대 1.0 mg, 1.5 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg 또는 20 mg 또는 약 1.0 mg, 1.5 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg 또는 20 mg, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위이다. 일부 임의의 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 환각제의 총량은 최대 2.5 mg 또는 약 2.5 mg이다. 일부 임의의 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 환각제의 총량은 최대 5 mg 또는 약 5 mg이다. 일부 임의의 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 환각제의 총량은 최대 10 mg 또는 약 10 mg이다.
일부 임의의 실시양태에서, 환각제는 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염이다. 일부 임의의 실시양태에서, 환각제는 실로신이다.
일부 임의의 실시양태에서, 환각제는 실로시빈, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염이다. 일부 임의의 실시양태에서, 환각제는 실로시빈이다.
일부 임의의 실시양태에서, 환각제는 실로신이고, 대상체에게 투여되는 실로신의 총량은 최대 2.5 mg 또는 약 2.5 mg이고, 실로신의 투여는 60분 또는 약 60분의 기간에 걸쳐 수행된다.
일부 임의의 실시양태에서, 환각제는 실로시빈이고, 대상체에게 투여되는 실로시빈의 총량은 최대 5 mg 또는 약 5 mg이고, 실로시빈의 투여는 60분 또는 약 60분의 기간에 걸쳐 수행된다.
일부 임의의 실시양태에서, 환각제의 평균 혈장 농도의 미리 결정된 값은 1 내지 50 μg/L 또는 약 1 내지 50 μg/L이다. 일부 임의의 실시양태에서, 환각제의 평균 혈장 농도의 미리 결정된 값은 10 내지 20 μg/L 또는 약 10 내지 20 μg/L이다. 일부 임의의 실시양태에서, 환각제의 평균 혈장 농도의 미리 결정된 값은 10 내지 15 μg/L 또는 약 10 내지 15 μg/L이다.
일부 임의의 실시양태에서, 방법은 치료 창 동안 대상체에게 정신적 지원을 제공하는 것을 또한 수반한다.
일부 임의의 실시양태에서, 방법은 5HT2A 수용체 길항제를 투여함으로써 치료 창의 종료시에 대상체를 해리 상태로부터 철회시키는 것을 또한 수반한다.
일부 임의의 실시양태에서, 정신 장애는 PTSD, 알콜 첨가, 약물 중독, 치료 저항성 우울증, 불안증, 임종기 불안증, 섭식 장애, 섬유근육통, 신경성 통증, 환지통, 시상하부 유도 비만, 프라더-윌리 증후군, 및 과식-섭식 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 임의의 실시양태에서, 정신 장애는 시상하부 유도 비만, 프라더-윌리 증후군, 과식-섭식 장애, 및 섬유근육통으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 임의의 실시양태에서, 정신 장애는 침해성 통증 장애이다. 일부 임의의 실시양태에서, 정신 장애는 섬유근육통이다. 일부 임의의 실시양태에서, 정신 장애는 환지통이다. 일부 임의의 실시양태에서, 정신 장애는 복합 부위 통증 증후군이다.
일부 임의의 실시양태에서, 방법은 대상체가 유해 사건을 경험하는 경우 투여를 중단하는 것을 또한 수반한다.
일부 임의의 실시양태에서, 환각제는 적어도 1종의 추가적인 치료제와 함께 투여된다.
일부 임의의 실시양태에서, 방법은 환각제가 투여된 복수의 대상체의 적어도 70%, 80%, 90% 또는 95%에서 해리 상태의 유도를 발생시킨다.
일부 임의의 실시양태에서, 방법은 환각제가 투여된 복수의 대상체의 적어도 70%, 80%, 90% 또는 95%에서 환각제의 평균 혈장 수준의 유지를 발생시킨다.
제1 측면에서, 대상체에서 정신 장애를 치료하는 방법으로서,
투여 후 30분 미만에 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 대상체에게 투여하고;
그 후 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하는 것
을 포함하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 해리 상태는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분 내에, 또는 약 30분 미만 내에 유도된다. 치료 창은 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6시간일 수 있다.
한 실시양태에서, 환각제의 Cmax는 투여의 1 내지 10분 내에 발생한다. Cmax는 1 내지 적어도 약 50 μg/L일 수 있다.
일부 실시양태에서, 해리 상태는 약 0.01 내지 0.2 mg/kg의 용량으로의 환각제의 초기 정맥내로 투여된 볼루스의 투여에 의해 유도된다.
일부 실시양태에서, 해리 상태는 실로시빈 또는 실로신의 초기 정맥내로 투여된 볼루스의 투여에 의해 유도된다. 실로시빈, 실로신 또는 이들의 조합의 초기 정맥내 용량은 약 1, 2, 3, 4, 또는 5 mg일 수 있다. 대안적으로, 실로시빈의 초기 정맥내 용량은 약 0.01 내지 0.2 mg/kg, 예를 들어 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 또는 약 0.1 mg/kg일 수 있다.
일부 실시양태에서, 해리 상태는 0.1 내지 1.0 mg/kg, 예를 들어, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1.0 mg/kg일 수 있는 실로시빈, 실로신 또는 이들의 조합의 초기 경구 용량의 투여에 의해 유도된다. 대안적으로, 실로시빈, 실로신 또는 이들의 조합의 초기 경구 용량은 10 내지 40 mg, 예를 들어 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 mg일 수 있다.
초기 용량 후 환각제의 평균 혈장 농도는 환각제의 연속적 또는 간헐적 투여에 의해 치료 창 동안 미리 결정된 값에서 유지된다. 예를 들어, 환각제는 0.02 mg/분 내지 1 mg/분의 속도로 정맥내로 연속적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서 환각제는 경피로 연속적으로 투여될 수 있다. 대안적으로 환각제는 예를 들어 정맥내로, 또는 경구로 간헐적으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 환각제의 미리 결정된 혈장 농도는 약 1 μg/L 내지 50 μg/L이다.
한 실시양태에서 환각제는 실로시빈, 실로신 또는 이들의 조합이고, 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하도록 정맥내로 투여된다.
실로시빈, 실로신 또는 이들의 조합의 정맥내 용량은 약 1, 2, 3, 4, 또는 5mg일 수 있다. 대안적으로, 실로시빈의 정맥내 용량은 약 0.01 내지 0.2 mg/kg, 예를 들어, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 또는 약 0.1 mg/kg, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 또는 0.2 mg/kg일 수 있다.
한 실시양태에서 실로시빈, 실로신 또는 이들의 조합은 경구로 투여된다.
실로시빈, 실로신 또는 이들의 조합의 경구 용량은 약 2 mg 내지 적어도 약 15 mg, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 적어도 약 15 mg일 수 있다. 대안적으로, 실로시빈의 경구 용량은 약 0.05 내지 0.2 mg/kg, 예를 들어 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 또는 0.2 mg/kg일 수 있다.
방법은 치료 창 동안 대상체에게 정신적 지원을 제공하는 것을 추가로 포함한다.
방법은 치료 창의 종료시에 또는 환자가 유해 사건을 경험하는 경우 5HT2A 수용체 길항제, 예컨대 리스페리돈, 올란자핀, 미르타자핀 또는 미안세린을 투여함으로써 대상체를 해리 상태로부터 철회시키는 것을 추가로 포함할 수 있다.
정신 장애는 PTSD, 알콜 첨가, 약물 중독, 치료 저항성 우울증, 불안증, 임종기 불안증, 섭식 장애, 섬유근육통, 신경성 통증, 환지통, 시상하부 유도 비만, 및 프라더-윌리 증후군, 과식-섭식 장애로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 정신 장애는 시상하부-유도 비만, 프라더-윌리 증후군, 과식-섭식 또는 섬유근육통이다.
일부 실시양태에서, 환각제는 실로시빈, 실로신 또는 이들의 조합이다.
일부 실시양태에서, 환각제는 정신 장애를 위한 적어도 1종의 추가적인 치료제와 함께 투여된다.
바람직한 실시양태에서, 환각제는 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 환각제는 또 다른 제약 작용제와 함께 또는 순차적으로 투여된다.
제2 측면에서 대상체에서 정신 장애를 치료하기 위한 환각제의 치료 유효 용량을 결정하는 방법으로서,
투여 후 30분 미만에 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 실로시빈 또는 실로신의 양을 대상체에게 투여하고;
대상체로부터 EEG를 수득하여 언제 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하고;
그 후 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하는 것
을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서 방법은 대상체로부터 추가의 EEG를 수득하여 치료 창 동안 해리 상태를 모니터링하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
일부 임의의 실시양태에서, 정신 장애를 치료하는 방법, 해리 상태를 유도하는 방법, 환각제의 치료 유효 용량을 결정하는 방법, 및 정신 장애를 갖는 대상체에서 해리 상태를 유지하는 방법, 대상체에서 환지통을 치료하는 방법을 포함하는 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른, 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제의 용도가 본원에서 제공된다. 일부 임의의 실시양태에서, 정신 장애를 치료하는 방법, 해리 상태를 유도하는 방법, 환각제의 치료 유효 용량을 결정하는 방법, 및 정신 장애를 갖는 대상체에서 해리 상태를 유지하는 방법, 대상체에서 환지통을 치료하는 방법을 포함하는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 사용하기 위한 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제가 본원에서 제공된다. 일부 임의의 실시양태에서, 정신 장애를 치료하는 방법, 해리 상태를 유도하는 방법, 환각제의 치료 유효 용량을 결정하는 방법, 및 정신 장애를 갖는 대상체에서 해리 상태를 유지하는 방법, 대상체에서 환지통을 치료하는 방법을 포함하는 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따라 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제의 용도가 본원에서 제공된다.
도 1A 및 도 1B는 10 mg/kg 실로신 (도 1A) 또는 실로시빈 (도 1B)의 1-시간 정맥내 주입 동안 및 후에 3마리의 래트의 혈장 실로신의 농도를 제시한다.
도 2A 및 도 2B는 10 mg/kg 실로시빈의 1-시간 정맥내 주입 전에, 동안, 및 후에 3마리의 래트에서 뇌전도검사 (EEG)에 기반하여 결정된 바와 같은 정규화된 시간적 렘펠-지브 복잡성 (LZCN) 추정을 제시한다. 도 2A는 개별적인 시간적 LZCN 값을 제시한다. 도 2B는 시간적 LZCN 값의 박스 플롯 분포를 제시한다.
도 3은 10 mg/kg 실로시빈의 3-분 정맥내 주입 후에 래트에서의 혈장 실로신의 농도를 제시하며, 래트는 실로시빈 주입 전에 이소플루란 마취제를 받았거나 (ISO+) 또는 받지 않았다 (ISO-).
도 4A 및 도 4B는 포르말린-유도 래트 통증 모델 (뒷발에서 포르말린으로 주사된 래트) 및 정맥내 주입을 통한 10 mg/kg 실로시빈 또는 염수에서의 폰 프레이(Von Frey) 검정 (VFA) 회피 역치를 제시한다. 도 4A는 주사된 발에 대한 회피 역치를 제시한다. 도 4B는 반대쪽 발에 대한 회피 역치를 제시한다.
도 5는 포르말린-유도 래트 통증 모델 (뒷발에서 포르말린으로 주사된 래트) 및 정맥내 주입을 통한 10 mg/kg 실로시빈 또는 염수에서의 52.5 ℃ 핫 플레이트로부터의 핫 플레이트 검정 (HPA) 회피 지연을 제시한다.
도 6은 경구로 (PO) 또는 정맥내 주입에 의한 실로신 또는 실로시빈의 투여 후 360분에 걸친 인간 대상체에서의 혈장 실로신의 예시적인 예상된 농도를 제시한다. 플롯은 문헌 [Brown et al. (2017). Clin Pharmacokinet. 56(12):1543-1554]에 기재된 바와 같이 관찰된 혈장 농도를 포함한다.
도 2A 및 도 2B는 10 mg/kg 실로시빈의 1-시간 정맥내 주입 전에, 동안, 및 후에 3마리의 래트에서 뇌전도검사 (EEG)에 기반하여 결정된 바와 같은 정규화된 시간적 렘펠-지브 복잡성 (LZCN) 추정을 제시한다. 도 2A는 개별적인 시간적 LZCN 값을 제시한다. 도 2B는 시간적 LZCN 값의 박스 플롯 분포를 제시한다.
도 3은 10 mg/kg 실로시빈의 3-분 정맥내 주입 후에 래트에서의 혈장 실로신의 농도를 제시하며, 래트는 실로시빈 주입 전에 이소플루란 마취제를 받았거나 (ISO+) 또는 받지 않았다 (ISO-).
도 4A 및 도 4B는 포르말린-유도 래트 통증 모델 (뒷발에서 포르말린으로 주사된 래트) 및 정맥내 주입을 통한 10 mg/kg 실로시빈 또는 염수에서의 폰 프레이(Von Frey) 검정 (VFA) 회피 역치를 제시한다. 도 4A는 주사된 발에 대한 회피 역치를 제시한다. 도 4B는 반대쪽 발에 대한 회피 역치를 제시한다.
도 5는 포르말린-유도 래트 통증 모델 (뒷발에서 포르말린으로 주사된 래트) 및 정맥내 주입을 통한 10 mg/kg 실로시빈 또는 염수에서의 52.5 ℃ 핫 플레이트로부터의 핫 플레이트 검정 (HPA) 회피 지연을 제시한다.
도 6은 경구로 (PO) 또는 정맥내 주입에 의한 실로신 또는 실로시빈의 투여 후 360분에 걸친 인간 대상체에서의 혈장 실로신의 예시적인 예상된 농도를 제시한다. 플롯은 문헌 [Brown et al. (2017). Clin Pharmacokinet. 56(12):1543-1554]에 기재된 바와 같이 관찰된 혈장 농도를 포함한다.
환각제, 예컨대 실로신 또는 실로시빈의 예를 들어 정맥내 투여에 의한 투여를 수반하는 해리 상태 또는 환각 상태를 유도하는 방법 및 치료 방법이 본원에서 제공된다. 일부 측면에서, 예를 들어, 치료 방법 또는 치료 요법을 위한 환각제의 치료 유효 용량을 결정하는 방법이 또한 제공된다. 정신 장애, 예를 들어, 정신적 성분을 갖는 질환 및 특정 통증 관련 장애, 예컨대 침해성 통증 장애를 치료하거나 개선시키는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 측면에서, 제공된 방법은 예를 들어, 정맥내 투여를 통해 환각제, 예컨대 실로신 또는 실로시빈을 투여하는 것을 수반한다. 일부 측면에서, 정신 장애 또는 그의 하나 이상의 증상을 치료하거나 개선시키기 위한 환각제를 투여하는 방법 및 용도, 예컨대 치료 및 예방 용도가 본원에서 제공된다. 일부 측면에서, 환각제의 투여 전에, 동안 또는 후에 대상체의 해리 상태 또는 환각 상태를 모니터링하는 것을 수반하는 방법이 또한 제공된다. 일부 측면에서, 제공된 방법은 하나 이상의 뇌 활성의 비-침습적 측정, 예를 들어, 뇌전도검사 (EEG)에 의해 모니터링하는 것을 수반한다. 일부 측면에서, 예를 들어, 치료 방법 또는 치료 요법을 위한 환각제의 치료 유효 용량을 결정하는 방법이 또한 제공된다. 일부 측면에서, 제공된 방법 및 용도는 정신 장애의 개선, 예컨대 임상적 개선, 또는 개선을 초래한다.
일부 실시양태에서, 환각제 (예를 들어, 실로신 또는 실로시빈) 및 환각제를 포함하는 조성물은 다양한 치료, 진단, 및 예방 적응증에 유용하다. 예를 들어, 조성물은 대상체에서 다양한 질환 및 장애, 예컨대 정신 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 방법 및 용도는 예를 들어, 질환, 상태, 또는 장애, 예컨대 정신 장애 또는 질환을 갖는 대상체에의 환각제의 투여를 수반하는 치료 방법 및 용도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환각제 (예를 들어, 실로신 또는 실로시빈)는 질환 또는 장애의 치료를 가져오는 유효량으로 투여된다. 용도는 이러한 방법 및 치료에 있어서의, 및 이러한 치료 방법을 수행하기 위한 의약의 제조에 있어서의 조성물의 용도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 환각제 (예를 들어, 실로신 또는 실로시빈)를 질환 또는 상태, 예컨대 정신 장애를 갖거나 가질 것으로 추정되는 대상체에게 투여함으로써 수행된다. 일부 실시양태에서, 방법은 그에 의해 대상체에서 질환, 상태, 또는 장애를 치료한다.
이러한 방법 및 치료에 있어서의, 및 이러한 방법을 수행하기 위한 의약의 제조에 있어서의 환각제, 예컨대 실로신 또는 실로시빈의 용도가 또한 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법 및 용도는 그에 의해 대상체에서 정신 장애 또는 그의 하나 이상의 증상을 개선시키고/거나, 개선시키고/거나, 치료한다. 일부 실시양태에서, 제공된 치료 방법 및 용도는 정신 장애의 하나 이상의 증상을 갖거나, 나타내거나 이를 앓고 있는 대상체에게 대상체에서 해리 상태 또는 환각 상태를 급속하게 유도하는데 충분한 양, 및/또는 정신 장애의 하나 이상의 증상을 개선시키거나 개선시키는 유효량으로 환각제, 예컨대 실로신 또는 실로시빈을 투여, 예컨대 정맥내 투여하는 것을 수반한다.
실로시빈 (4-포스포로일옥시-N,N-디메틸트립타민)은 디메틸트립타민 (DMT), 리세르그산 디에틸아미드 (LSD) 및 메스칼린과 유사한 효과를 갖는 트립타민 환각제이다. 이들 작용제는 형형색색의 시각적 환상, 청각, 촉각, 후각, 미각, 및 운동감각적 지각의 변화, 시간 및 공간의 변경된 지각, 신체 이미지의 변화, 및 자아 해체를 포함하는 감각, 및 경이 및 행복에서 슬픔 및 비탄의 느낌에 이르는 강한 기분 변화를 갖는 강한 꿈과 같은 상태를 형성하는 것으로 특징규명된 정신활성 효과를 생성한다.
적절하게 제어되고 지지적인 환경에서 투여된 실로시빈은 오래 지속되는 긍정적인 정신적 효과를 가질 수 있으며, 우울 및 불안 증상의 감소 및 중독 물질로부터의 자제를 나타내는 임상 연구에서 장기 긍정적인 효과가 관찰되었다.
환각제 (실로시빈을 포함함)의 통상적인 작용의 메카니즘은 세로토닌성 (5-HT) 경로를 통한 것이다. 실로시빈은 강한 5-HT2A 수용체 효능제 뿐만 아니라 5-HT1A 및 5-HT2C 수용체의 중간정도 효능제인 실로신의 프로드러그이다. 시상 (감각적 정보를 지연시키는 뇌의 영역) 내의 5-HT2A 수용체의 활성화는 시상 활성을 감소시키고, 통상적으로 환각으로 지칭되는 감각적 변경을 초래한다. 실로시빈의 직접적 5-HT2A 수용체 효능제 특성은 환경에 대한 민감성을 증진시킬 뿐만 아니라 감정적 해방을 용이하게 하며, 이는, 정신적 지원과 조합되는 경우, 치료적으로 강력한 것으로 가설화되어 있다. 즉, 감각적 지각 및 세로토닌성 활성을 변경시키는 실로시빈의 능력으로 인해, 이는 감각적 지각의 비정상, 예컨대 주요 우울 장애, 치료-저항성 우울증, 불안증 또는 불안-관련 장애를 특징으로 하는 정신 건강 상태를 위한 치료로서 조사되었다. 실로시빈은 물질 남용 장애에서의 용도를 위해서도 연구되었다.
실로시빈은 프로드러그이고, 알칼리성 포스파타제의 작용에 의해 생체내에서 활성 실로신으로 전환된다. 실로시빈의 중독에 대한 역치는 대략 체중의 0.20 mg/kg이고, 정신 장애를 치료하는 환각제 물질의 통상적인 사용을 위한 문제를 제시하는 상당한 대상체간 변동이 있지만, 경구 투여 후 환각유발 효과는 전형적으로 사용의 최초 60 내지 90분 내에 시작되고, 이어서 3 내지 6시간 내에 중단된다. 구체적으로, 환각제, 예컨대 실로시빈의 투여 후, 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적의 폭넓은 대상체간 변동, Cmax 및 Tmax 및 따라서 해리 상태의 유도까지의 시간 및 (유효한 치료를 위해 요구되는) 해리 상태의 지속기간의 큰 대상체간 변동이 있다. 즉, 실로시빈 및 다른 환각제)의 약동학 파라미터의 폭넓은 대상체간 가변성 때문에, 실로시빈, 실로신, 및 다른 환각제에 대한 치료 창을 예측하거나 제어하는 것은 곤란하다. 따라서, 특히 경구로 투여되는 경우, 실로시빈의 전형적인 용량은 환자가 정신병 ('무서운 환각 체험')을 초래할 수 있는 너무 높은 또는 해리 상태가 달성되지 않도록 너무 낮은 혈장 농도를 달성하도록 할 수 있다.
환각제 물질, 예컨대 실로시빈 및 LSD를 사용한 치료가 갖는 또 다른 문제는 대상체가 최소 8 내지 10시간 동안 2명의 치료사로 치료될 필요가 있다는 것이다. 치료사는 환각제의 투여 전에 환자에게 필요하고, 환자가 해리 상태에 들어가기 전에 최대 3시간의 지체 시간이 발생할 수 있으며, 이는 최대 추가적인 6시간 동안 지속될 수 있고, 유용한 치료 창을 훨씬 넘는다.
본 발명자들은 실로신, 실로시빈 및 다른 환각제에 대한 투여 제어가 환각제의 보다 유효한 치료 용도를 가능하게 하는 것을 허용하는 제제 및 방법을 개발하였다. 환각제를 투여하는 기존의 방법의 곤란성 및 한계를 다룰 수 있는 조성물, 방법 및 용도가 제공된다.
방법을 포함하는 제공된 실시양태는 치료하는 의사가 하기 파라미터 중 하나 이상을 제어하는 것을 허용한다:
· 해리 상태의 시작까지의 시간
· 해리 상태의 지속기간
· 환각제 약물의 Cmax.
방법을 포함하는 제공된 실시양태는 치료하는 의사가 하기 파라미터 중 하나 이상을 모니터링하고 제어하는 것을 또한 허용한다.
· 해리 상태에 들어가기까지의 시간
· 해리 상태로부터 빠져나옴
· 환각제의 평균 혈장 농도
· 투여의 지속기간
· 유해 사건이 발생하는 경우 투여의 종료.
이들 파라미터의 제어는 대상체가 정신병적 에피소드를 경험하거나, 또는 대상체가 유해 사건, 예컨대 정신병적 에피소드를 경험할 높은 위험에 처하는 것을 초래할 수 있는 환각제의 높은 혈장 농도의 회피를 포함하는 다수의 이점을 제공한다. 일부 측면에서, 높은 혈장 농도는 성질상 심혈관성인 유해 사건 또는 부작용, 예컨대 혈압, 심박수 및 빈맥 또는 부정맥의 위험의 증가와 연관되며, 혈장 수준의 제어 및 높은 혈장 농도의 회피를 허용하는 제공된 실시양태는 유해 효과를 최소화하면서 환각제로의 치료 개입을 개선시킨다. 추가적으로, 이들 파라미터를 제어하는 것은 환각제의 원하지 않는 효과, 예컨대 증가된 혈압, 빈맥, 공황 발작, 환각제 지속 지각 장애 (HPDD), 불쾌한 감정적 반응 ('무서운 환각 체험') 중 하나 이상을 회피하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본원에 개시된, 방법을 포함하는 실시양태는 다양한 이점, 예컨대 해리 상태를 모니터링하고, 치료 유효 용량을 결정하고, 대상체의 반응에 따라 치료적 치료를 평가하고, 조정하고, 맞추는 능력을 제공한다.
일부 측면에서, 제공된 실시양태는 환각제, 예컨대 실로신 또는 실로시빈의 정맥내 투여가 상이한 대상체에서 재현가능하고 일관된 약동학 및 약역학 프로파일을 발생시킨다는 본원에 기재된 관찰에 기반한다. 일부 측면에서, 본원에 기재된 바와 같이, 예컨대 정맥내 주입에 의한 환각제의 정맥내 투여는 뇌 활성의 비-침습적 측정, 예컨대 EEG를 사용하여 측정된, 해리 상태에 들어감을 수반하는 환각제의 급속하고 일관된 혈장 수준을 발생시킨다. 일부 측면에서, 투여의 종료시, 혈장 수준의 급속한 감소 및 수반되는 해리 상태로부터 빠져나옴이 또한 관찰된다. 관찰은 대상체의 해리 상태를 모니터링하고, 환각제의 용량, 및 환각제의 약동학 파라미터, 예컨대 혈장 농도 및/또는 노출의 제어 및 변경을 허용하는 다양한 예시적인 뇌 활성의 비-침습적 측정, 예컨대 EEG 또는 행동 관찰의 유용성을 또한 지지한다.
일부 측면에서, 제공된 실시양태는 환각제의 정맥내 투여가 통증, 예컨대 침해성 통증과 연관된 질환 및 적응증에 관련된 통증의 동물 모델에서 통증 지각에 대한 유익한 효과를 나타내었다는 관찰에 또한 기반한다. 일부 측면에서, 투여 후 수 주 동안 연장된 비-주사된 발에서의 통증 지각에 대한 정맥내 환각제 투여의 입증된 효과는 통증 관련 장애, 예컨대 침해성 통증 장애, 예를 들어, 섬유근육통, 환지통 또는 복합 부위 통증 증후군의 치료에 있어서의 제공된 실시양태의 유용성을 지지한다. 일부 측면에서, 관찰은 제공된 실시양태의 이점을 지지한다.
일부 측면에서, 치료는 정신요법을 또한 수반한다. 일부 측면에서, 제공된 방법 및 용도는 예를 들어, 하나 이상의 임상적 시즌에서 정신요법을 또한 수반한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 일부 경우에 정신요법과 조합으로 대상체에의 환각제의 투여를 수반하는 제공된 치료 방법 및 용도.
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I. 환각제 화합물의 투여를 수반하는 치료 방법 및 용도
환각제, 예컨대 실로신 또는 실로시빈의 투여를 수반하는 방법 및 용도가 본원에서 제공된다. 일부 측면에서, 제공된 실시양태는 환각제의 정맥내 투여를 수반한다. 일부 측면에서, 제공된 실시양태는 환각제의 1개 이상의 용량, 예컨대 실로신의 1개 이상의 용량 또는 실로시빈의 1개 이상의 용량의 정맥내 투여를 수반한다. 일부 측면에서, 제공된 실시양태는 시간의 기간에 걸친 정맥내 투여, 예를 들어, 환각제의 정맥내 주입을 수반한다. 일부 측면에서, 제공된 실시양태는 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 양으로 환각제를 투여하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 개체는 환각제의 투여와 조합으로 또는 그와 함께 예를 들어, 하나 이상의 임상적 시즌에서 정신요법을 또한 받는다.
본원에 개시된 방법은 정신 장애를 치료하거나 예방하기 위한 대상체에의 환각제, 예컨대 실로신 또는 실로시빈의 투여를 수반한다. 전형적으로, 방법은 간 최초 통과 대사를 회피하기 위한 환각제의 정맥내 투여를 수반한다. 간 최초 통과 효과를 회피하는 다른 투여의 경로, 예컨대 비강내, 비/인두내, 및 협측 경로, 경피는 또한 구상된다. 피하 및 근육내 경로를 통한 비경구 투여는 또한 구상된다. 방법은 치료사, 정신과 의사, 정신치료사 또는 다른 적합하게 자격 있는 건강 전문가에 의한 대상체에의 정신적 지원의 제공을 또한 요구한다.
방법은 대상체가 3가지 카테고리에 해당하는 효과를 특징으로 하는 '환각 상태' 또는 '해리 상태'에 들어갈 것을 요구한다:
· 지각 효과: 변경된 형상 및 색상 (종종 보다 밝고, 보다 선명하고, 강하게 보임); 시각적 왜곡; 시각적 환각 (뜬 눈 시각 및 감은 눈 시각); 환상; 초점조정 곤란; 공감각.
· 심리적 효과: 기분 변화 (황홀한 희열에서 공황까지); 시간 왜곡; 생각 변화 (집중 곤란, 낯선 개념, 사고, 또는 관련성, 창의력 증가); 꿈같은 느낌; 이인증; 인식이 '확장되는' 감각.
· 신체적 효과: 현기증; 떨림; 오심; 기면; 흐린 시력.
특정한 효과의 상대적인 현저성은 특이적인 약물, 투여량, 및 약물이 사용되는 환경에 강하게 좌우될 수 있다. 그러나, 실로시빈 및 실로신으로, 해리 상태는 의식 있는 경험의 흐름이 신규한 신경 상태가 대상체에 의해 탐구되는 보다 유동적이고 동적인 것으로 보이는 인지의 구속받지 않는 형태를 특징으로 한다.
A. 투여
일부 측면에서, 환각제, 예컨대 실로신 또는 실로시빈을 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양으로 대상체에게 투여하는 것을 수반하는 치료 방법 및 용도가 제공된다. 일부 측면에서, 환각제의 양은 투여 후 15, 30, 60, 90 또는 120분 또는 약 15, 30, 60, 90 또는 120분 미만, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내에 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한다. 일부 측면에서, 환각제의 양은 투여 후 30분 또는 약 30분 미만 (예를 들어, 환각제의 투여의 개시 후 30분 또는 약 30분 미만, 또는 환각제의 투여의 종료 후 30분 또는 약 30분 미만) 내에 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분하다. 일부 측면에서, 실시양태는 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하는 것을 또한 수반한다.
일부 측면에서, 환각제는 정맥내 투여에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 환각제는 초기 정맥내 볼루스 주사에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 환각제는 정맥내 주입, 예를 들어, 연속적 주입 및/또는 환각제의 일정한 속도를 전달하는 것에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 초기 볼루스 주사 및 정맥내 주입 둘 다가 투여된다.
일부 측면에서, 제공된 방법은 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양의 예컨대 정맥내 투여에 의한 투여를 수반한다. 일부 측면에서, 환각제의 양은 투여 후 15, 30, 60, 90 또는 120분 또는 약 15, 30, 60, 90 또는 120분 미만, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위, 예컨대 투여 후 30분 또는 약 30분 미만에 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 실로시빈 또는 실로신이다.
일부 측면에서, 제공된 실시양태는 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하는 것을 또한 수반한다. 일부 측면에서, 투여되는 환각제 또는 그의 대사물 (예를 들어, 실로신)의 약동학 파라미터는 대상체에서 평가되고/거나 모니터링된다. 일부 측면에서, 제공된 실시양태는 미리 결정된 값에서의 환각제의 혈장 농도, 예컨대 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 측면에서, 미리 결정된 값은 치료 창 동안 환각 상태를 유지하는데 충분하다. 일부 측면에서, 대상체가 해리 상태에 들어가는 경우 환각제의 양 또는 용량은 치료 유효 용량으로서 결정된다.
일부 측면에서, 약동학 파라미터는 환각제 또는 그의 대사물의 혈장 수준이다. 일부 측면에서, 실로신의 혈장 농도가 측정된다. 일부 실시양태에서, 최대 혈장 농도 (Cmax), 최대 혈장 농도까지의 시간 (Tmax), 및/또는 곡선하 면적 (AUC)이 약동학 파라미터로서 결정된다. 일부 실시양태에서, 투여량, 투여의 속도 또는 시기는 결정된 약동학 파라미터에 기반하여 맞춰지거나, 맞춤화되거나, 변경되거나 또는 조정된다.
약리학적 약물 반응 및 생체이용률을 평가하는데 사용되는 예시적인 약동학 (PK) 파라미터는 Cmax, Tmax, 및 AUC를 포함한다 (Bialer et al., J Pharm Sci 1995;84(10):1160-3). 이들 파라미터를 사용하여 속방형 약물 생성물의 흡수의 정도 및 속도를 결정할 수 있다. PK 분석은 혈장을 수득하고 후속적으로 약물 대사물 수준 (예를 들어, 환각제 또는 그의 대사물, 예컨대 실로신)에 대해 분석하는 혈액 샘플링을 수반할 수 있다. 일부 측면에서, 약동학 파라미터 분석은 치료 창 동안 주어진 시간에서 대사물 (예를 들어, 실로신)의 혈장 농도를 제공한다.
Cmax는 용량이 투여된 후에 분석에 사용되는 혈장, 또는 다른 생물학적 물질 (예를 들어, 혈액, 뇌척수액, 또는 표적 기관) 내의 약물의 가장 높은 농도로 정의된다. 약물이 프로세싱됨에 따라 (즉, 흡수, 분포, 대사, 및 배설), 대상체의 혈장 농도는 변동되고, 약물의 투여 후 약물이 최대 농도 (Cmax)에 도달하는데 걸리는 시간은 Tmax이다. Tmax는 약물 흡수 및 약물 제거의 속도에 의해 지배된다.
mg*h/L의 단위로 표현될 수 있는 약물의 혈장 농도 대 투여량 후의 시간의 플롯하 면적 (즉, 곡선하 면적 또는 AUC)은 약물 노출의 정도 및 신체로부터의 청소율과 연관된다 (Scheff et al., Pharm Res 2011;28(5):1081-9). 시간 경과에 따른 통합은 개별적인 농도 측정에 의존하는 것에 비해 전체 약물 노출의 보다 정확한 추정치를 생성한다. 또한, 이들 측정은 약물의 주어진 용량에 대한 순 약리학적 반응을 평가하는데 유용하다 (Krzyzanski and Jusko, J Pharm Sci 1998;87(1):67-72).
AUC에 대해, 이 파라미터는 AUC (0-t) 또는 AUC (0-∞)로서 계산될 수 있다. 일반적으로, AUC (0-t)는 시간=0 내지 시간=t에서의 투여로부터의 농도-시간 곡선하 면적으로 정의된다. AUC (0-t)는 PK 약물 프로파일의 보다 나은 이해를 얻기 위해 t=시간의 다수의 값에 대해 산출될 수 있다. 일부 경우에, AUC (0-∞)는 검정의 지속기간이 항상 유한하기 때문에, 무한의 시간에 대해 외삽된 AUC 곡선이다. AUC (0-∞)는 상수 (Clast/λz)가 첨가된 AUC (0-t)로부터 계산되고, 여기서 Clast는 마지막 관찰된 정량화가능한 농도이고, λz는 종말 단계 속도 상수이다. AUC 값은 약물 대사를 추적하는데 수반되는 복잡성 및 다수의 변수로 인해 종종 컴퓨터로 계산된다.
일부 실시양태에서, 약동학 파라미터, 예컨대 혈장 농도, Cmax 또는 AUC는 해리 상태에 들어감 및/또는 그로부터 빠져나옴을 지시하거나 그와 연관된다. 일부 측면에서, 약동학 파라미터는 하나 이상의 뇌 활성의 비-침습적 측정, 예컨대 EEG를 지시하거나 그와 연관된다.
0.225 mg/kg의 실로시빈의 단일 경구 투여 후의 실로신의 피크 혈장 수준은 8.2 +/- 2.8 ng 실로신/ml 혈장의 평균 농도를 나타내는 105 +/- 37분 후에 발생하고, 실로시빈의 경구 투여 후의 실로신의 절대 생체이용률에 대한 추정치는 52.7 +/- 20%이다 (Hasler et al., Pharm Acta Helv. 1997 Jun;72(3):175-84).
대조적으로, 일부 실시양태에서 본원에 개시된 방법은 해리 상태를 유도하는데 혈장 실로신 농도 1 내지 20 μg/L를 달성하는 실로신 또는 실로시빈 용량을 이용한다.
일부 실시양태에서, 환각제는 1 μg/L 또는 약 1 μg/L 내지 50 μg/L 또는 약 50 μg/L, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 μg/L 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 μg/L, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위의 미리 결정된 Cmax를 생성하도록 투여된다. 일부 측면에서, 미리 결정된 Cmax는 1 내지 20 μg/L이다. 예를 들어 미리 결정된 Cmax는 약 1 μg/L, 2 μg/L, 3 μg/L, 4 μg/L, 5 μg/L, 6 μg/L, 7 μg/L, 8 μg/L, 9 μg/L, 10 μg/L, 11 μg/L, 12 μg/L, 13 μg/L, 14 μg/L, 15 μg/L, 16 μg/L, 17 μg/L, 18 μg/L, 19 μg/L, 또는 약 20 μg/L일 수 있다.
일부 실시양태에서, 환각제는 투여의 개시 후 1 분 또는 약 1 분 내지 120분 또는 약 120분 내에, 예컨대 투여의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110 또는 120분 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110 또는 120분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내에 발생하는 미리 결정된 Cmax를 생성하도록 투여된다. 일부 측면에서, 환각제는 투여의 개시 후 30 내지 120분 또는 약 30 내지 120분 내에 미리 결정된 Cmax를 생성하도록 투여된다. 일부 측면에서, 환각제는 투여의 개시 후 45 내지 90분 또는 약 45 내지 90분, 예컨대 투여의 개시 후 60분 또는 약 60분 내에 미리 결정된 Cmax를 생성하도록 투여된다. 일부 측면에서, 환각제는 투여의 개시 후 1 내지 10분 또는 약 1 내지 10분 내에 미리 결정된 Cmax를 생성하도록 투여된다. 일부 실시양태에서, 환각제는 투여의 1 내지 10분 내에 발생하는 미리 결정된 Cmax를 생성하도록 투여된다. 일부 측면에서, 환각제는 투여의 개시 후 1 내지 10분 또는 약 1 내지 10분 내에 미리 결정된 Cmax를 생성하도록 투여된다.
일부 실시양태에서, 해리 상태는 환각제의 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg의 단일 용량으로 유도되고 그것으로 생성된 적합한 치료 창일 수 있다. 적합한 단일 용량은 약 0.02 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.15 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.25 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.35 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.45 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg을 포함한다.
대상체에서의 해리 상태의 유도는 치료가 부정적인 효과 (예컨대 정신병적 에피소드 또는 빈맥)를 갖지 않고 유용할 것인 환각제 화합물의 혈장 농도의 범위와 연관된 치료 창의 시작을 표시한다. 일부 측면에서, 치료 창은 환각제의 평균 혈장 농도가 미리 결정된 값에서 유지되어 해리 상태를 유지하는 시간의 기간이다. 일부 측면에서, 치료 창은 15분 또는 약 15분 내지 12시간 또는 약 12시간, 예컨대 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6시간 또는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6시간, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위이다. 일부 실시양태에서, 치료 창은 0.5 또는 약 0.5 내지 4시간 또는 약 4시간, 예컨대 1시간 또는 약 1시간 또는 2시간 또는 약 2시간이다.
일부 임의의 제공된 실시양태에서, 해리 상태는 환각제의 로딩 용량 (예를 들어, 초기 용량)의 투여에 의해 유도된다. 일부 측면에서, 환각제의 로딩 용량은 정맥내 투여에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 로딩 용량은 환각제의 초기 볼루스 주사의 투여를 포함한다. 일부 측면에서, 로딩 용량은 연속적 정맥내 투여, 예컨대 정맥내 주입을 포함한다. 일부 측면에서, 로딩 용량은 초기 주입의 속도로, 이어서 혈액 수준을 유지하기 위한 보다 느린 속도로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 환각제의 로딩 용량은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10분 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 측면에서, 환각제의 로딩 용량은 3분 또는 약 3분의 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 측면에서, 환각제, 예컨대 실로시빈, 실로신 또는 이들의 조합의 예시적인 로딩 용량은 0.1 mg 또는 약 0.1 mg 내지 10 mg 또는 약 10 mg, 예컨대 1, 2, 3, 4, 또는 5 mg 또는 약 1, 2, 3, 4, 또는 5 mg, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위이다. 일부 측면에서, 로딩 용량은 환각제의 초기 볼루스이고, 초기 볼루스는 0.02 mg/kg 또는 약 0.02 mg/kg 내지 0.2 mg/kg 또는 약 0.2 mg/kg, 예컨대 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 또는 0.2 mg/kg 또는 약 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 또는 0.2 mg/kg, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 해리 상태는 0.01 mg/kg 또는 약 0.01 mg/kg 내지 0.2 mg/kg 또는 약 0.2 mg/kg, 또는 0.02 mg/kg 또는 약 0.02 mg/kg 내지 0.2 mg/kg 또는 약 0.2 mg/kg, 예컨대 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 또는 0.2 mg/kg 또는 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 또는 0.2 mg/kg, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위의 용량으로 환각제의 초기 정맥내 볼루스 주사의 투여에 의해 유도된다. 일부 측면에서, 해리 상태는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg의 용량으로 환각제의 초기 볼루스의 정맥내 투여에 의해 유도된다. 일부 실시양태에서, 실로시빈, 실로신 또는 이들의 조합의 초기 정맥내 용량은 5 mg/kg 또는 약 5 mg/kg 내지 15 mg/kg 또는 약 15 mg/kg이다.
일부 측면에서, 환각제의 로딩 용량은 초기 속도로 연속적 투여, 예컨대 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 예시적인 주입의 초기 속도는 0.1 mL/분 또는 약 0.1 mL/분 내지 2.0 mL/분 또는 약 2.0 mL/분, 예컨대 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.25, 1.5, 1.75 또는 2.0 mL/분 또는 약 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.25, 1.5, 1.75 또는 2.0 mL/분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위이다. 일부 측면에서, 환각제의 로딩 용량은 1.0 mL/분 또는 약 1.0 mL/분의 속도로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법 및 용도는 다른 방법 (예컨대 경구 투여에 의해)에 비해 더 급속하게, 대상체에서 해리 또는 환각 상태를 달성하는 것을 초래한다. 일부 측면에서, 해리 상태는 환각제의 투여의 30분 또는 약 30분 내에, 예컨대 환각제의 투여의 개시의 30분 또는 약 30분 내에 유도된다. 일부 측면에서, 해리 상태는 환각제의 투여의 1분 또는 약 1분 내지 30분 또는 약 30분, 예컨대 환각제의 투여, 예컨대 환각제의 투여의 개시의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30분 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내에 유도된다. 일부 측면에서, 해리 상태는 투여의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20분 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20분 내에 유도된다. 일부 실시양태에서, 해리 상태는 투여의 5분 또는 약 5분 내에 유도된다.
다른 실시양태에서, Cmax가 도달되고 해리 상태가 유도된 후, 환각제의 투여의 속도는 치료 창을 유지하기 위해 유지되거나 변경될 수 있다. 예를 들어, 환각제가 정맥내 주입에 의해 투여되는 실시양태에서, 환각제는 대상체 내로 연속적으로 주입될 수 있거나, 또는 주입 속도는 해리 상태를 유지하는데 충분히 높은 환각제의 혈장 농도를 유지하도록 감소될 수 있다. 적합한 주입 속도는 주입액 내의 환각제의 농도에 좌우될 것이고, 예를 들어 1 μg/L 또는 약 1 μg/L 내지 50 μg/L 또는 약 50 μg/L, 예컨대 1 μg/L 또는 약 1 μg/L 내지 20 μg/L 또는 약 20 μg/L, 예를 들어 1 μg/L, 2 μg/L, 3 μg/L, 4 μg/L, 5 μg/L, 6 μg/L, 7 μg/L, 8 μg/L, 9 μg/L, 10 μg/L, 11 μg/L, 12 μg/L, 13 μg/L, 14 μg/L, 15 μg/L, 16 μg/L, 17 μg/L, 18 μg/L, 19 μg/L, 또는 20 μg/L 또는 약 1 μg/L, 2 μg/L, 3 μg/L, 4 μg/L, 5 μg/L, 6 μg/L, 7 μg/L, 8 μg/L, 9 μg/L, 10 μg/L, 11 μg/L, 12 μg/L, 13 μg/L, 14 μg/L, 15 μg/L, 16 μg/L, 17 μg/L, 18 μg/L, 19 μg/L, 또는 20 μg/L일 수 있는 환각제의 미리 결정된 혈장 농도 (즉, 환각제의 평균 혈장 농도의 미리 결정된 값)를 유지하도록 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 환각제의 평균 혈장 농도의 미리 결정된 값은 1 μg/L 또는 약 1 μg/L 내지 50 μg/L 또는 약 50 μg/L, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 μg/L 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 μg/L, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위이다. 일부 측면에서, 환각제의 평균 혈장 농도의 미리 결정된 값은 10 내지 20 μg/L 또는 약 10 내지 20 μg/L, 예컨대 10 내지 20 μg/L 또는 약 10 내지 20 μg/L, 또는 10 내지 15 μg/L 또는 약 10 내지 15 μg/L이다.
일부 측면에서, 실시양태는 예를 들어 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지함으로써, 대상체에서 해리 상태를 유지하는 것을 수반한다. 일부 측면에서, 환각제의 평균 혈장 농도는 환각제의 유지 용량의 투여에 의해 치료 창 동안 미리 결정된 값에서 유지된다.
일부 측면에서, 환각제의 유지 용량 유지 용량은 환각제의 정맥내 또는 연속적 주입, 또는 간헐적 투여에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 유지 용량은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 연속적 또는 간헐적 투여는 정맥내 경로를 통한 것이다. 일부 측면에서, 유지 용량은 간헐적 투여에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 간헐적 투여는 피하, 경구, 경피, 근육내, 비강내, 비/인두내, 또는 협측 경로를 통한 것이다.
일부 실시양태에서, 유지 용량은 0.1 mL/분 또는 약 0.1 mL/분 내지 1.0 mL/분 또는 약 1.0 mL/분, 예컨대 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1.0 mL/분 또는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1.0 mL/분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 0.1 mL/분 또는 약 0.1 mL/분 내지 1.0 mL/분 또는 약 1.0 mL/분, 예컨대 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1.0 mL/분 또는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1.0 mL/분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위의 속도로 환각제의 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 유지 용량은 0.5 mL/분 또는 약 0.5 mL/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 유지 용량은 0.2 mg/분 또는 약 0.2 mg/분 내지 1.0 mg/분 또는 약 1.0 mg/분, 예컨대 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1.0 mg/분 또는 약 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1.0 mg/분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위의 속도로 투여된다. 일부 측면에서, 유지 용량은 0.2 mg/분 또는 약 0.2 mg/분 내지 1.0 mg/분 또는 약 1.0 mg/분, 예컨대 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1.0 mg/분 또는 약 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1.0 mg/분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위의 속도로 환각제의 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 환각제의 연속적 투여는 0.1 mg/분 또는 약 0.1 mg/분 내지 2 mg/분 또는 약 2 mg/분, 예컨대 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 2.0 mg/분 또는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 2.0 mg/분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위의 속도로이다.
일부 실시양태에서, 환각제의 연속적 투여는 0.1 mL/kg/h 또는 약 0.1 mL/kg/h 내지 5 mL/kg/h 또는 약 5 mL/kg/h의 속도로 0.01 또는 약 0.01 mg/kg 내지 0.2 또는 약 0.2 mg/kg의 용량으로이다. 일부 실시양태에서, 환각제의 연속적 투여는 5 mL/kg/h의 속도로 10 mg/kg으로이다.
일부 측면에서, 유지 용량은 10분 또는 약 10분 내지 120분 또는 약 120분, 예컨대 10, 20, 30, 40, 45, 50, 60, 90 또는 120분 또는 약 10, 20, 30, 40, 45, 50, 60, 90 또는 120분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 30, 60, 90 또는 120분 또는 약 30, 60, 90 또는 120분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 최대 60분 또는 약 60분의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 최대 120분 또는 약 120분의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 측면에서, 유지 용량은 40분 또는 약 40분에 걸쳐 투여된다. 일부 측면에서, 유지 용량은 45분 또는 약 45분에 걸쳐 투여된다. 일부 측면에서, 유지 용량은 50분 또는 약 50분에 걸쳐 투여된다. 일부 측면에서, 유지 용량은 55분 또는 약 55분에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 로딩 용량 및 유지 용량 둘 다는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 로딩 용량은, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여되는 경우, 유지 용량보다 더 높은 주입 속도를 갖는다. 일부 측면에서, 로딩 용량은 0.5 mL/분 또는 약 0.5 mL/분 내지 2.0 mL/분 또는 약 2.0 mL/분, 예컨대 1.0 mL/분 또는 약 1.0 mL/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여되고; 유지 용량은 0.1 mL/분 또는 약 0.1 mL/분 내지 1.0 mL/분 또는 약 1.0 mL/분, 예컨대 0.5 mL/분 또는 약 0.5 mL/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 측면에서, 로딩 용량은 초기 볼루스 주사로서 투여되고, 유지 용량은 연속적 투여에 의해, 예컨대 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 초기 볼루스의 정맥내 투여에 의한 환각제의 로딩 용량은 1 mg 또는 약 1 mg 내지 5 mg 또는 약 5 mg, 예컨대 1 mg 또는 약 1 mg의 양이고, 유지 용량은 0.02 mg/분 또는 약 0.02 mg/분 내지 1 mg/분 또는 약 1 mg/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법 및 용도는 1 mg 또는 약 1 mg 내지 5 mg 또는 약 5 mg의 양으로 초기 볼루스의 정맥내 투여에 의한 환각제의 로딩 용량의 투여를 수반한다. 일부 측면에서, 로딩 용량은 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양이다. 일부 측면에서, 로딩 용량은 1 mg 또는 약 1 mg이다. 일부 실시양태에서, 환각제의 유지 용량은 치료 창 동안 평균 혈장 농도를 유지하기 위해 나중에, 예를 들어, 0.02 mg/분 또는 약 0.02 mg/분 내지 1 mg/분 또는 약 1 mg/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 유지 용량은 0.5 mg/분 또는 약 0.5 mg/분의 속도로 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법 및 용도는 환각제 (예를 들어, 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합)의 로딩 용량을 1 mg 또는 약 1 mg 내지 5 mg 또는 약 5 mg의 양으로 초기 볼루스의 정맥내 투여에 의해 정신 장애를 갖는 대상체에게 투여하고; 그 후 환각제의 유지 용량을 0.02 mg/분 또는 약 0.02 mg/분 내지 1 mg/분 또는 약 1 mg/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 연속적으로 투여하여 치료 창 동안 평균 혈장 농도를 유지하는 것을 수반한다. 일부 측면에서, 유지 용량은 0.5 mg/분 또는 약 0.5 mg/분의 속도로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법 및 용도는 5분 또는 약 5분 내지 20분 또는 약 20분의 기간에 걸쳐 0.5 mL/분 또는 약 0.5 mL/분 내지 2.0 mL/분 또는 약 2.0 mL/분의 속도로 정맥내 주입에 의한 환각제의 로딩 용량의 투여를 수반한다. 일부 측면에서, 로딩 용량은 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양이다. 일부 측면에서, 로딩 용량은 10분 또는 약 10분의 기간에 걸쳐 1.0 mL/분 또는 약 1.0 mL/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 환각제의 유지 용량은 30분 또는 약 30분 내지 120분 또는 약 120분, 예컨대 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 또는 120분 또는 약 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 또는 120분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위의 기간에 걸쳐 0.1 mL/분 내지 1.0 mL/분 또는 약 1.0 mL/분으로 나중에, 예를 들어, 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 유지 용량은 60분 또는 약 60분 동안 0.5 mL/분 또는 약 0.5 mL/분의 속도로 투여된다.
일부 측면에서, 제공된 방법 및 용도는 환각제 (예를 들어, 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합)의 로딩 용량을 5분 또는 약 5분 내지 20분 또는 약 20분의 기간에 걸쳐 0.5 mL/분 또는 약 0.5 mL/분 내지 2.0 mL/분 또는 약 2.0 mL/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 정신 장애를 갖는 대상체에게 투여하고; 그 후 환각제의 유지 용량을 30분 또는 약 30분 내지 120분 또는 약 120분의 기간에 걸쳐 0.1 mL/분 또는 약 0.1 mL/분 내지 2.0 mL/분 또는 약 2.0 mL/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 연속적으로 투여하여 치료 창 동안 평균 혈장 농도를 유지하는 것을 수반한다. 일부 측면에서, 유지 용량은 60분 또는 약 60분 동안 0.5 mL/분 또는 약 0.5 mL/분의 속도로 투여된다.
일부 측면에서, 치료 창은 30분 또는 약 30분 내지 120분 또는 약 120분이다. 일부 측면에서, 치료 창은 60분 또는 약 60분이다. 일부 측면에서, 치료 창은 120분 또는 약 120분이다.
일부 측면에서, 대상체에게 투여되는 환각제의 총량은 대상체당 최대 1.0 mg 또는 약 1.0 mg 내지 20 mg 또는 약 20 mg, 예컨대 대상체당 1.0 mg, 1.5 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg 또는 20 mg 또는 약 1.0 mg, 1.5 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg 또는 20 mg, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 환각제의 총량은 최대 2.5 mg 또는 약 2.5 mg이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 환각제의 총량은 최대 5 mg 또는 약 5 mg이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 환각제의 총량은 최대 10 mg 또는 약 10 mg이다.
일부 실시양태에서, 환각제는 실로신이고, 대상체에게 투여되는 실로신의 총량은 최대 1 mg 또는 약 1 mg 내지 10 mg 또는 약 10 mg, 예컨대 2.5 mg 또는 약 2.5 mg이고, 실로신의 투여는 30분 또는 약 30분 내지 120분, 예컨대 60분 또는 약 60분의 기간에 걸쳐 수행된다.
일부 실시양태에서, 환각제는 실로시빈이고, 대상체에게 투여되는 실로시빈의 총량은 최대 1 mg 또는 약 1 mg 내지 10 mg 또는 약 10 mg, 예컨대 5 mg 또는 약 5 mg이고, 실로시빈의 투여는 30분 또는 약 30분 내지 120분, 예컨대 60분 또는 약 60분의 기간에 걸쳐 수행된다.
환각제의 투여를 종료하여 해리 상태를 종료시키는 것. 일부 측면에서, 투여를 종료하는 것은 정맥내 투여를 중단하는 것, 예컨대 정맥내 주입을 중단하는 것을 수반한다. 일부 측면에서, 해리 상태의 종료는 환각제의 투여의 종료 후 30, 60, 90, 120, 또는 180분 또는 약 30, 60, 90, 120, 또는 180분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내에 발생한다. 일부 측면에서, 해리 상태의 종료는 환각제의 투여의 종료 후 60분 또는 약 60분 내에 발생한다. 일부 측면에서, 해리 상태의 종료는 하나 이상의 뇌 활성의 비-침습적 측정, 예컨대 본원에 기재된 임의의 것, 예를 들어, EEG, 및/또는 약동학 파라미터, 예컨대 혈장 농도, Cmax 또는 AUC를 사용하여 측정되거나 관찰될 수 있다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 뇌 활성의 비-침습적 측정, 예컨대 본원에 기재된 임의의 것, 예를 들어, EEG, 및/또는 약동학 파라미터, 예컨대 혈장 농도, Cmax 또는 AUC는 해리 상태에 들어감 및/또는 그로부터 빠져나옴을 지시하거나 그와 연관된다. 일부 측면에서, 하나 이상의 뇌 활성의 비-침습적 측정, 예컨대 EEG, 및/또는 약동학 파라미터는 해리 상태에 들어감 및 그로부터 빠져나옴을 모니터링하고, 또한 측정에 기반하여 투여량, 투여의 속도 또는 시기를 맞추거나, 맞춤화하거나, 변경하거나 또는 조정하는데 사용될 수 있다.
따라서, 환각제의 정맥내 투여는 초기 용량의 투여 후 10분만큼 적은 시간에 해리 상태에 급속하고 제어가능하게 들어감을 발생시킨다. 이는 경구로 투여되면 실로시빈 또는 실로신의 혈장 수준에 대한 제어를 제공하지 않는 경구 실로시빈의 투여와 대조적이다. 이는 유의한 대상체간 변동에 기여한다. 따라서, 본원에서 제공된 방법, 특히 해리 상태를 유도하고, 이어서 환각제의 미리 결정된 혈장 농도를 유지하는 것을 수반하는 방법은 유해 사건을 최소화하거나 회피하는 것을 허용하고, 환각제의 혈장 수준을 제어하고, 그에 의해 방법의 안전성 및 재현가능성을 증가시킨다.
환각제를 사용한 통상적인 치료는 대상체가 해리 상태에 들어가기 전에 최대 3시간의 지체 시간을 수반하며, 이는 최대 추가적인 6시간 동안 지속될 수 있고, 이는 유용한 치료 창을 훨씬 넘는다. 따라서, 해리 상태를 보다 급속하게 개시하고 대상체를 해리 상태로부터 철회시키는 능력은 치료 창이 치료하는 의사에 의해 제어되고, 그에 의해 총 치료 시간을 최소화할 수 있다는 이점을 갖는다.
일부 측면에서, 대상체에게 투여되는 환각제의 수준을 면밀하게 제어함으로써, 방법은 환각제의 높은 혈장 농도와 연관된 환각제 사용의 일부 유해 효과, 예컨대 정신병, 부정적인 감정적 경험 ('무서운 환각 체험') 또는 빈맥, 혈압의 증가, 혈관수축, 혈관경련, 일시적인, 지연된 두통, 횡문근융해, 일시적인 신부전 또는 기능부전, 시력의 일시적인 소실 또는 감소, '플래시백', 발한, 호전성, 및 환각제 지속 지각 장애 (HPPD)를 회피할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 경구 환각제로의 통상적인 치료에 비해 유해 효과의 발생을 최대 100% 감소시킨다. 예를 들어, 방법은 통상적인 치료에 비해 유해 효과의 발생을 5%, 10%, 15%, 20%, 15%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 15%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 감소시킬 수 있다. 유해 효과는 정신병, 증가된 혈압, 빈맥, 오심, 구토, 운동실조, 근육 약화, 증가된 불안, 공황, 편집증, 공포 또는 '무서운 환각 체험'을 보고하는 대상체를 포함한다.
해리 상태는 예를 들어 정신적 지원을 제공하는 치료사에 의해 주관적으로 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 해리 상태에 들어감 및/또는 해리 상태의 지속기간의 모니터링은 뇌 활성의 비-침습적 측정을 위한 기법, 예컨대 뇌전도검사 (EEG) 기능적 자기 공명 영상화 (fMRI), 근적외선 분광법 (NIRS), 뇌자도검사 (MEG), 광뇌파검사 (OEG)를 사용한다. 일부 측면에서, 본원에 기재된 임의의 뇌 활성의 비-침습적 측정을 사용하여 해리 상태에 들어감, 상태 및/또는 그로부터 빠져나옴을 평가하고 모니터링할 수 있다. 바람직하게는, EEG가 사용된다.
정신적 지원은 해리 상태의 유도 후에 대상체에게 제공된다. 본원에 기재된 방법의 맥락에서, 정신적 지원은 대상체가 그의 정신 건강 및 그의 인지적, 감정적 및 행동적 행복을 증진시키는 것을 돕는 것을 목표로 하는 임의의 형태의 지원이다. 전형적으로, 정신적 지원은 치료사, 정신과 의사, 또는 다른 적합하게 자격 있는 건강관리 전문가에 의해, 및 바람직하게는 환각제의 투여에 대해 구체적으로 훈련된 치료사에 의해 제공된다.
일부 실시양태에서, 정신적 지원이 제공되었으면, 치료 창은 대상체를 해리 상태로부터 철회시키는 것에 의해 닫힐 수 있다. 이는 다수의 방식으로, 예컨대 환각제를 투여하는 것을 중단함으로써 또는 5-HT2AR 길항제의 투여와 함께 환각제를 투여하는 것을 중단함으로써 달성될 수 있다. 적합한 5-HT2AR 길항제는 케탄세린, 리탄세린, 세토페론, 올란자핀, 미르타자핀, 및 미안세린을 포함한다. 조합된 도파민 및 5-HT2AR 길항제 활성을 갖는 화합물, 예컨대 리스페리돈은 또한 사용될 수 있다.
대상체에게 투여될 환각제의 속도 및 양을 결정하여 개별적인 대상체에 대한 투여 요법을 맞춤화하는 방법이 또한 제공된다.
이 방법은 바람직하게는 투여의 적어도 10분 내에 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제 (예컨대 실로시빈 또는 실로신)의 치료 유효 용량을 투여하는 것을 포함한다. 이어서 EEG를 대상체로부터 수득하여 대상체가 해리 상태에 들어갔는지 확인한다. 일부 실시양태에서 EEG 모니터링은 환각제가 투여된 시간 전에 또는 그와 대략 동일한 시간에 시작될 수 있다.
그 후 EEG 모니터링은 환각제의 추가의 용량이 투여되는 동안 대상체의 모니터링을 허용하여 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하도록 연속적 또는 간헐적일 수 있다.
B. 정신적 지원
일부 실시양태에서, 제공된 방법 및 용도는 환각제, 예컨대 실로신 또는 실로시빈의 투여에 추가로 또는 그와 함께 정신적 지원, 예를 들어, 정신요법을 제공하는 것을 수반한다. 일부 측면에서, 방법 또는 용도는 대상체, 예컨대 인간 대상체에의 환각제 및 정신적 지원 또는 정신 건강 지원, 예를 들어, 정신요법의 투여를 수반한다. 일부 측면에서, 방법 또는 용도는 이를 필요로 하는 개체에의 환각제 및 정신요법의 투여를 수반한다. 일부 측면에서, 방법 또는 용도는 이를 필요로 하는 개체에의 환각제 및 대화 요법의 투여를 수반한다. 일부 실시양태에서, 정신적 지원 또는 정신 건강 지원은 직접적으로 및/또는 원격으로, 예컨대 전화 또는 화상 회의에 의해 일어난다. 일부 실시양태에서, 정신요법은 직접적으로 및/또는 원격으로, 예컨대 전화 또는 화상 회의에 의해 일어난다. 일부 실시양태에서, 대화 요법은 직접적으로 및/또는 원격으로, 예컨대 전화 또는 화상 회의에 의해 일어난다.
일부 실시양태에서, 정신적 지원은 정신요법 및/또는 대화 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정신적 지원은 치료사에 의해 인도되거나 또는 개체 이외의 사람 또는 사람들에 의해 인도된다. 일부 실시양태에서, 정신적 지원은 자기-투여된다. 일부 실시양태에서, 정신적 지원은 치료사에 의해 인도되고, 자기-투여된다. 일부 실시양태에서, 정신적 지원은 환각제의 투여에 선행하며, 예컨대 준비 시즌 동안이다. 일부 실시양태에서, 정신적 지원은 환각제의 투여에 선행한다. 일부 실시양태에서, 정신적 지원은 환각제의 투여를 동반한다. 일부 실시양태에서, 정신적 지원은 환각제의 투여 후에 이어지거나 일어나며, 예컨대 통합 시즌 동안이다. 일부 실시양태에서, 정신적 지원은 환각제의 투여 후에 이어진다.
일부 실시양태에서, 방법 또는 용도는 단일-개체 시즌에서 수행되는 정신적 지원을 수반하고, 여기서 1명의 개체는 1명 이상의 치료사와 만난다. 일부 실시양태에서, 방법 또는 용도는 단일-개체 시즌에서 수행되는 정신적 지원을 수반하고, 여기서 1명의 개체는 2명 이상의 치료사와 만난다. 일부 실시양태에서, 방법 또는 용도는 그룹 시즌에서 수행되는 정신적 지원을 수반하고, 여기서 1명 초과의 개체는 1명 이상의 치료사와 만난다. 일부 실시양태에서, 개체의 가족 구성원 또는 친구 중 1명 이상은 하나 이상의 투여 전 정신적 지원 시즌에서 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 정신적 지원 시즌은 직접적으로 또는 원격으로, 예컨대 전화 또는 화상 회의에 의해 수행된다.
환각제의 정신활성 성질로 인해, 임상 연구에서 대상체의 안전성은 환각제를 "세트 및 세팅" 프로토콜 내에서 시험함으로써 증진될 수 있다 (Lyons and Carhart-Harris, J Psychopharmacol 2018;32(7):811-19). 일부 측면에서, "세트"는 환각제 투여 전의, 예컨대 직전의 대상체의 감정적, 인지적, 행동적 상태, 사고방식, 및 기대 중 하나 이상과 관련된다. 일부 측면에서, "세팅"은 환각제의 투여가 일어나는 물리적 환경과 관련된다. 경험의 세트 및 세팅을 다룸으로써, 개체가 우울 사건을 보고하거나 그들 자신을 손상시킬 위험은 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이 접근법은 3가지 성분을 포함한다: 1) 환각제 투여 전의 정신적 지원 (예를 들어, 준비), 2) 투여, 및 3) 고전적인 환각제 경험을 통합하는 투여 후 정신적 지원 (예를 들어, 통합).
일부 실시양태에서, 투여 전에, 대상체는 약물 투여 시즌 동안 존재할 치료사와의 라포 형성을 포함하는 노출 전 준비 시즌을 겪는다. 일부 실시양태에서, 제1 용량 전에, 대상체는 특히 시즌 경험에 영향을 미칠 가능성이 있을 수 있는 개인적 주제 및 싸움을 확인하는 것을 포함하는 노출 전 준비 시즌을 겪는다. 일부 실시양태에서, 약물 투여 시즌 자체는 1명의 치료사에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 약물 투여 시즌 자체는 2명의 치료사, 예컨대 시즌 전반에 걸쳐 존재하는 남성 및 여성 치료사에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 시즌은 조용하고, 편안하고, 미적으로 즐겁도록 디자인된 방에서 전형적으로 수행된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 그들의 주의를 내부로 향하게 하는 것을 돕기 위해 약물 투여 시즌 동안 눈가리개를 착용하고 헤드폰을 통해 음악 프로그램을 듣도록 격려된다.
일부 실시양태에서, 방법 또는 용도는 관찰자가 환각제의 효과가 완전히 진정되었는지 판단할 때까지 개체를 감독하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 방법 또는 용도는 방출 기준을 수반한다. 일부 실시양태에서, 개체가 방출되기 위해 하나의 기준이 충족되어야 한다. 일부 실시양태에서, 개체가 방출되기 위해 하나 초과의 기준이 충족되어야 한다. 일부 실시양태에서, 개체가 방출되기 위해 모든 기준이 충족되어야 한다. 일부 실시양태에서, 방출 기준은 책임 있는 친구 또는 가족 구성원이 개체와 집에 동반 가능한지 여부, 개체의 혈압 및 심박수가 약물 전 수준으로 복귀되었는지 여부, 개체가 관찰자에 의해 임의의 급성 약물 효과로부터 자유로운 것으로 간주되는지 여부, 개체가 그들이 정신적 기준선으로 복귀되었다고 믿는지 여부, 관찰자(들)가 개체를 방출시키는 것인 안전하다고 판단하는지 여부, 및 개체가 집으로 갈 준비가 되었음을 표현하는지 여부 중 하나 이상을 포함한다.
II. 해리 상태의 모니터링
일부 측면에서, 하나 이상의 뇌 활성의 비-침습적 측정을 사용한 해리 상태, 예컨대 해리 상태에 들어감 또는 그로부터 빠져나옴의 모니터링을 또한 수반하는, 환각제의 투여에 의해, 예를 들어 정맥내 투여에 의해 대상체에서 해리 상태를 유도하고/거나 정신 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 측면에서, 하나 이상의 뇌 활성의 비-침습적 측정은 해리 상태에 들어감 및/또는 그로부터 빠져나옴을 지시하거나 그와 연관된다. 일부 측면에서, 하나 이상의 뇌 활성의 비-침습적 측정을 사용하여 해리 상태에 들어감 및 그로부터 빠져나옴을 모니터링하고, 또한 측정에 기반하여 투여량, 투여의 속도 및 시기를 맞추거나, 맞춤화하거나, 변경하거나 또는 조정할 수 있다. 일부 측면에서, 방법은 또한 정신 장애, 유의한 정신적 성분을 갖는 질환 및/또는 통증 또는 통증의 감각과 관련된 질환 또는 적응증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 측면에서, 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제 (예를 들어, 실로신 또는 실로시빈)의 양을 대상체에게 투여하고; 대상체로부터 뇌 활성의 비-침습적 측정을 수득하여 언제 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하는 것을 수반하는 해리 상태를 유도하는 방법이 제공된다. 일부 측면에서, 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제 (예를 들어, 실로신 또는 실로시빈)의 양을 대상체에게 투여하고; 대상체로부터 뇌전도검사 (EEG)의 측정을 수득하여 언제 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하는 것을 수반하는 해리 상태를 유도하는 방법이 제공된다.
일부 측면에서, 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 대상체에게 투여하고; 대상체로부터 뇌 활성의 비-침습적 측정 (예를 들어, EEG)을 수득하여 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하고; 대상체가 해리 상태에 들어가는 경우 환각제의 양을 치료 유효 용량으로서 결정하는 것을 수반하는 환각제 (예를 들어, 실로신 또는 실로시빈)의 치료 유효 용량을 결정하는 방법이 또한 제공된다. 일부 측면에서, 치료 유효 용량은 뇌 활성의 비-침습적 측정 (예를 들어, EEG)에 기반하여 결정된다.
일부 측면에서, 투여 후 30분 미만에 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제 (예를 들어, 실로신 또는 실로시빈)의 양을 대상체에게 투여하고; 대상체로부터 뇌전도검사 (EEG)의 측정을 수득하여 언제 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하고; 그 후 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하는 것을 수반하는 대상체에서 해리 상태를 유지하는 방법이 또한 제공된다.
일부 실시양태에서, 뇌 활성의 비-침습적 측정은 투여 전에, 동안 및/또는 후에 수득된다. 일부 측면에서, 제공된 실시양태는 대상체로부터 추가의 뇌 활성의 비-침습적 측정을 수득하여 치료 창 동안 해리 상태를 모니터링하는 것을 또한 수반한다. 일부 측면에서, 추가의 EEG의 측정을 대상체로부터 수득하여 치료 창 동안 해리 상태를 모니터링한다. 일부 측면에서, 투여 후의 뇌 활성의 비-침습적 측정은 해리 상태의 종료를 지시한다.
A. 뇌 활성의 비-침습적 측정
환각제 (예를 들어, 실로신 또는 실로시빈)가 투여된 환자의 해리 상태를 모니터링하는 뇌 활성의 비-침습적 측정을 수반하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 뇌 활성의 비-침습적 측정은 뇌전도검사 (EEG), 기능적 자기 공명 영상화 (fMRI), 근적외선 분광법 (NIRS), 뇌자도검사 (MEG), 및 광뇌파검사 (OEG), 정량적 감각 시험 (QST), 양성자 자기 공명 분광법 (1H-MRS), 확산 텐서 영상 (DTI), 환각 경험의 설문지 평가, 및 이들의 조합 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 뇌 활성의 비-침습적 측정은 뇌전도검사 (EEG), 기능적 자기 공명 영상화 (fMRI), 근적외선 분광법 (NIRS), 뇌자도검사 (MEG), 및 광뇌파검사 (OEG) 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 뇌 활성의 비-침습적 측정은 뇌전도검사 (EEG)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 뇌 활성의 비-침습적 측정은 환각 경험의 설문지 평가를 포함한다.
일부 측면에서, 예시적인 뇌 활성을 측정하는 비-침습적 방법, 예컨대 뇌전도검사 (EEG), 기능적 자기 공명 영상화 (fMRI), 근적외선 분광법 (NIRS), 뇌자도검사 (MEG), 또는 광뇌파검사 (OEG)를 사용하여, 제공된 방법 및 용도에 따라, 대상체 및 해리 상태 또는 환각 상태에 들어감 및/또는 그로부터 빠져나옴을 모니터링하고 평가할 수 있다. 일부 측면에서, 다른 예시적인 뇌 활성을 측정하는 비-침습적 방법은 정량적 감각 시험 (QST), 양성자 자기 공명 분광법 (1H-MRS), 확산 텐서 영상 (DTI) 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 비-침습적 방법은 발달, 노화, 학습, 질환 동안, 및 소분자 화합물 및/또는 생체분자를 포함하는 급성 자극에 반응하여 뇌-특이적 변화를 측정하는데 사용되었다 (Borsook et al., Nat Rev Drug Discov 2006;5(5):411-24; Matthews and Hampshire, Neuron 2016;91(3):511-28; Carmichael et al., Drug Discov Today 2018;23(2):333-48). 뇌 활성의 비-침습적 측정을 사용하여 해리 상태 및 환각 경험 및 환각제-기반 개입을 보다 면밀하게 평가하고, 모니터링하고, 제어할 수 있으며, 이를 사용하여 예를 들어, 제공된 실시양태에 따라, 환각제 개입 (예를 들어, 실로신 또는 실로시빈의 투여) 동안 변화 및/또는 개선을 측정할 수 있다. 일부 측면에서, 뇌 활성의 비-침습적 측정은 행동의 관찰이다.
일부 실시양태에서, 뇌 활성의 비-침습적 측정에 의해 측정되는 예시적인 파라미터는 폭발적 동기화 평가, 파워 스펙트럼 분석, 디폴트 모드 네트워크 분석, 기능적 연결성 및 활성화 분석, 글루타민 더하기 글루타메이트 측정, GABA 측정, 및 회색 물질 부피 평가를 포함한다.
1. 뇌전도검사 (EEG)
일부 임의의 제공된 실시양태에서, 뇌 활성을 측정하여, 비-침습적 방법, 예컨대 뇌전도검사 (EEG)를 사용하여 해리 상태에 들어감 및/또는 그로부터 빠져나옴을 모니터링한다. EEG는 신경 장애에 대한 비-침습적 연구를 위한 도구이다 (Neto and Rosa, Neurosci Biobehav Rev 2019;105:83-93). EEG는 신경 연구에서 편리하고도 효과적이다. EEG 분석은 두피를 통해 직접적 전기 신호를 측정하고, 다른 방법론에 대해 필요한 수 초 및 수 분에 비해 밀리초 시간규모 정보를 제공하는 고-해상도 시간적 뇌 활성을 기록한다 (Michel and Brunet, Front Neurol 2019;10:325). EEG 데이터를 다수의 상이한 상태 (예를 들어, 휴식 동안, 토닉 커프 압력 동안, 시각적 자극 동안)로부터 수집하여 객관적 반응 신호 및 뇌 활성의 변화를 포획할 수 있다. EEG는 뇌의 최상층을 측정하는 것에 제한되지만, 다른 뇌 활성 측정 (예를 들어, fMRI)과 쌍을 이루는 경우, EEG는 뇌 활성의 포괄적인 모습 및 정량적 평가를 생성하기 위한 핵심적인 데이터를 제공한다 (Abreu et al., Front Hum Neurosci 2018;12:29). EEG 데이터는 신경 장애, 예컨대 발작, 간질, 두부 손상, 뇌 종양, 및 수면 문제의 진단에 종종 사용된다.
일부 측면에서, EEG 데이터는 상이한 진동수 (헤르츠, Hz), 진폭 (마이크로볼트, μV), 및 형상의 파형으로서 기록되는 뇌의 표면에서의 측정된 전기 활성을 나타낼 것이다. 기록에 사용되는 전극의 물리적 위치는 EEG 데이터 해석을 위한 중요한 인자이다. 가장 통상적인 EEG 파형 진동수는 초당 사이클 또는 헤르츠 (Hz)로 측정되는 델타, 쎄타, 알파, 베타, 또는 감마이다. EEG의 많은 특색은 리드미컬하지만, 스파이크, 예파, 정점파, 및 수면 방추를 포함하는 다른 특색은 일시적이다. 뇌의 다양한 부분에서 상이한 파 진동수의 존재 및 부재, 뿐만 아니라 이들 파의 리드미컬한 특색을 사용하여 신경 질환을 진단하고, 정신약리학에서 진행중인 치료 (예를 들어, 환각제, 예컨대 실로신 또는 실로시빈의 투여)를 모니터링할 수 있다.
일부 실시양태에서, EEG를 이용하여, 예를 들어, 제공된 실시양태에 따라, 해리 상태 또는 환각 상태를 유도하는데 있어서, 및/또는 정신 장애의 치료에 있어서 환각제 (예를 들어, 실로신 또는 실로시빈)의 활성을 평가한다. 일부 측면에서, EEG로 측정되는 예시적인 지표는 휴식시의 네트워크 활성의 폭발적 동기화 및 파워 스펙트럼 분석 (진동수 밴드)을 포함한다.
일부 측면에서, 분석 방법 및 EEG 데이터의 분석, 정량 및 해석을 위한 도구를 사용하여 언제 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정할 수 있다. 예시적인 도구 및 방법은 예를 들어, 문헌 [Burns et al., Version 1. F1000Res. 2015; 4: 137]에 기재된 것들을 포함한다. EEG 데이터의 분석은 자극의 변동 (예를 들어, 치료 개입) 및 환자-특이적 차이 (예를 들어, 간질, 우울증, 알츠하이머병)로 인해 복잡해질 수 있지만, 데이터 해석 동안 복잡성의 측정 (즉, EEG 신호에서의 상이한 패턴)을 처리하는 것은 유익한 것으로 밝혀졌다. 사용될 수 있는 예시적인 복잡성의 측정은 렘펠-지브 복잡성 (Lempel and Ziv, IEEE Trans Inform Theory 1976; 22(1):75-81), 프랙탈 차원 추정 (FD), 순열 엔트로피 (PE), 위너(Wiener) 엔트로피 (WE), 및 스펙트럼 구조 가변성 (SSV) (예를 들어, 문헌 [Burns et al., Version 1. F1000Res. 2015; 4: 137]을 참조한다)을 포함한다. 렘펠-지브 복잡성 (LZC)은 알고리즘-기반 측정이며, 신경 신호 다양성에 대한 대용물이다.
일부 측면에서, LZC는 2진 서열 (예를 들어, 프리-프로세싱된 EEG 신호)이 스트림으로서 반복적으로 보여짐에 따라 직면하는 확인된 상이한 하위-스트링의 수이다. LZC는 기호의 서열에 존재하는 상이한 패턴의 수를 산출한다. 다수의 상이한 패턴이 존재하는 경우, 서열은 복잡한 것으로 간주되고, 압축하기 곤란할 수 있다. LZC는 상이한 패턴의 수를 길이 N의 서열의 최대 복잡성으로 나눔으로써 수득된다 (Hornero et al., Philos Trans A Math Phys Eng Sci 2009;367(1887):317-36). LZC를 결정하기 위해, 시간 계열은 먼저 기호 목록으로 환원된다. EEG 신호는 2진 서열 s = s(1), s(2),..., s(N)으로 전환되고, 여기서 예를 들어 문헌 [Hornero et al., Philos Trans A Math Phys Eng Sci 2009;367(1887):317-36]에 기재된 바와 같이, x(i) < Td인 경우 s(i) = 0이고, 다른 경우 s(i) = 1이다. 역치 Td는 x의 중위값으로서 선택되는데, 이는 후자가 이상치에 대해 로버스트하기 때문이다. 일부 측면에서, EEG의 측정은 렘펠-지브 복잡성 (LZC)에 의해 표현되는 바와 같이 분석된다.
2. 기능적 자기 공명 영상화 (fMRI)
일부 측면에서, 뇌 활성의 비-침습적 측정은 기능적 자기 공명 영상화 (fMRI)을 포함한다. 일부 측면에서, fMRI는 뇌 내의 혈류의 변화를 검출하고, 여기서 이러한 변화는 활성의 영역 및 부위-특이적 변화에 상응한다. 특정 측면에서, fMRI를 사용하여 해리 상태에 들어감 및/또는 그로부터 빠져나옴을 평가할 수 있다. 일부 측면에서, 기능적 연결성 MRI (fMRI)는 디폴트 모드 네트워크 (DMN) 및 현출성 네트워크 (SLN)에 초점을 맞춘다. DMN은 외부로 초점을 맞춘 작업 동안 "비활성화되는" 자기-언급 인지에 관여하는 뇌 영역의 무리이다 (Buckner and Vincent, Neuroimage 2007;37(4):1091-99; Fox and Raichle Nat Rev Neurosci 2007;8(9):700-11). 일부 측면에서, 보다 중심화된 통증을 갖는 대상체는 성공적인 치료에 따라 감소되는 DMN 및 섬 (SLN 영역) 사이의 증가된 연결성을 나타낸다 (Napadow et al., Arthritis Rheum 2012;64(7):2398-2403). 전체-뇌 BOLD 기능적 영상은 기능적 뇌 연결성의 기준선 측정을 얻기 위해 대상체가 스캔 시즌의 시작시에 약 8분 동안 눈을 감고 스캐너에서 편안하게 휴식하고 있는 동안 획득된다. 직후, 대상체는 자극에 대한 기능적 뇌 연결성 반응을 평가하기 위해 감각적 자극 (예를 들어, 통증)으로의 fMRI 스캔을 겪는다.
3. 양성자 자기 공명 분광법 (
1
H-MRS)
1H-MRS는 뇌 조직 내의 대사물 및 생화학적 화합물의 검출, 확인, 및 정량화를 가능하게 하는 비-침습적 신경영상 기법이다 (Castillo et al., AJNR Am J Neuroradiol 1996;17(1):1-15; Sidek et al., Eur Radiol 2016;26(12):4404-12). 일부 경우에, 통증과 관련된 적응증에 관하여, 양성자 자기 공명 분광법 (1H-MRS)을 사용하여, 보고는 뇌의 특이적 영역 (예를 들어, 후방 및 전방 섬) 내의 글루타민 더하기 글루타메이트 (Glx) 및 감마 아미노부티르산 (GABA)의 수준의 변화가 통증 증상의 개선과 강하게 상관됨을 지시하고, 여기서 임상적 통증의 감소는 감소된 Glx 수준 및 상승된 GABA 수준과 연관된다 (Mawla et al., Arthritis Rheumatol 2021;73(7):1318-28; Harris et al., Arthritis Rheum 2009;60(10):3146-52; Harris et al., Arthritis Rheum 2008;58(3):903-7). 1H-MRS는 종적 연구에 사용될 수 있는 계량치를 제공하고, 여기서 고-해상도 해부학적 스캔은 시간 경과에 따라 개체 내의 동일한 뇌 구조를 분리하고, 따라서 그렇지 않다면 하나의 평가로부터 다음 평가로의 복셀 위치의 약간의 차이 때문에 발생할 오류를 최소화한다. 1H-MRS는 자극 전 및 후 둘 다에 우측 후방 섬 피질에 지정된다. 치료를 받는 개체는 1H-MRS 시즌 동안 휴식하고, 여기서 하나 이상의 1H-MRS 평가는 fMRI 신경영상 작업흐름에 통합된다.
4. 확산 텐서 영상 (DTI)
확산 텐서 영상 (DTI)은 집합적으로 신경 데이터 세트의 값을 증진시키는 EEG 데이터 및 fMRI 데이터 사이의 간극을 가교하는데 유용하게 하는 뇌의 미세구조의 해부학적 맵핑 및 특징규명을 위한 방법이다 (Alexander et al., Neurotherapeutics 2007;4(3):316-29). DTI는 fMRI 플랫폼을 레버리징하며, 신경병리학 및 치료 동안 뇌 구조의 작은 변화를 특징규명하는데 사용된다 (Alexander et al., Neurotherapeutics 2007;4(3):316-29; Soares et al., Fron Neurosci 2013;7:31). DTI 데이터는 fMRI 신경영상 절차 동안 수집되고, EEG 데이터의 공간적 맵핑을 보조할 수 있다. 고유한 구조적 뇌 네트워크는 사전 및 후속 EEG 분석을 보다 잘 알리기 위해 치료를 받는 각각의 개체에 대해 생성된다. 일부 실시양태에서, DTI 평가는 해리 상태에 들어감 및 그로부터 빠져나옴에 있어서 환각제의 효과를 평가하기 위한 다른 신경영상 결과를 보충하거나 증진시키는데 이용된다.
5. 정량적 감각 시험 (QST)
정량적 감각 시험 (QST)은 정상 및 병리학적 상태 (예를 들어, 정신 장애, 예컨대 통증 관련 질환) 하의 감각적 프로세싱을 위한 역치 또는 자극 반응 곡선의 결정을 포함하는 정신물리학적 시험 접근법이고, 여기서 자극은 정량화되고 지각을 측정하는데 사용된다 (Yarnitsky and Granot, Handb Clin Neurol 2006;81:397-409). QST는 반-주관적 (예를 들어, 주관적 반응을 평가하는) 기법이지만, 반응은 공지된 자극 투입을 사용하여 유도되어, 개체를 평가하기 위한 객관적 프레임워크를 제공한다 (예를 들어, 치료 개입, 예컨대 환각제의 투여 전에, 동안, 또는 후에). 자극 양상의 예는 전기적, 열적, 침지 열적, 기계적, 화학적, 및 광 터치를 포함하고, 여기서 통증 측정은 통증 역치/내성, 시간적 요약, 조건화된 통증 조정, 통증 등급화, 통증 영역 맵핑, 뇌 반응 (예를 들어, EEG, fMRI, PET), 또는 근육 반사를 포함할 수 있다 (Uddin and MacDermid, Pain Med 2016;17(9):1694-703). 모든 QST 절차는 안전성에 대해 평가되었으며, 통증을 갖는 대상체에 의해 잘 허용된다 (Petersen et al., Pain 2015;156(1):55-61; Goodin et al., J Pain 2009;10(2):180-90; Weissman-Fogel et al., J Pain 2009;10(6):628-36; Price et al., Pain 2002;99(1-2):49-59).
6. 환각 경험의 설문지-기반 평가
일부 측면에서, 해리 상태에 들어감 및 그로부터 빠져나옴, 환각 경험 및 연관된 임상적 영향은 제공된 실시양태에 따라 환각제의 투여 전에, 동안 및/또는 후에 설문지를 사용하여 평가된다. 일부 측면에서, 제공된 실시양태에 따라 치료를 받는 개체에 대한 환각 경험 및 연관된 임상적 영향을 평가하기 위해, 개체는 하나 이상의 설문지 평가에 적용되어 환각 경험 및 치료에 반응하는 임상적 활성을 평가한다 (Davis et al., J Psychopharmacol 2021;35(4):437-46). 일부 실시양태에서, 환각 경험 및 치료에 반응하는 임상적 활성을 평가하는 예시적인 설문지 평가는 신비적 경험 설문지 (MEQ30) 평가, 도전적 경험 설문지 (CEQ) 평가, 정신적 통찰력 설문지 (PIQ) 평가, 정성적 서면 평가, 및/또는 모니터 등급화 척도 (MRS) 설문지 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환각 경험의 설문지-기반 평가는 환각제를 받는 개체의 해리 상태, 및 환각 경험을 모니터링하는데 이용된다. 일부 실시양태에서, 환각 경험의 설문지-기반 평가는 신비적 경험 설문지 (MEQ30) 평가, 도전적 경험 설문지 (CEQ) 평가, 정신적 통찰력 설문지 (PIQ) 평가, 정성적 서면 평가, 및/또는 모니터 등급화 척도 (MRS) 설문지 중 하나 이상 중으로부터 선택된다.
a. 신비적 경험 설문지 (MEQ30)
신비적 경험 설문지 (MEQ 또는 MEQ30; MEQ43으로부터 유래되고 약칭됨)는 4개의 인자를 포함하는 환자에 의해 완결되는 평가이다: 신비적 (예를 들어, 내부적 통합, 외부적 통합, 지성적 질, 및 신성성 척도), 긍정적인 기분, 시간 및 공간의 초월성, 및 형언할 수 없음 (Barrett et al., J Psychopharmacol 2015;29(11):1182-90). MEQ30은 개체의 신비적 경험의 핵심적인 측정으로서 역할을 하는 환각 경험에 기인한 지속적인 치료 유익 (예를 들어, 태도, 행동, 및 행복의 변화)을 예측한다. MEQ30 평가에는 4개의 인자에 걸쳐 분포된 30개의 항목이 포함되며, 각각의 항목은 0 내지 5 포인트 척도로 등급화되고, 여기서 0은 "전혀 없음"이고, 1은 "너무 약간이라 결정할 수 없음"이고, 2는 "약간"이고, 3은 "중간정도"이고, 4는 "강함 (이 설명의 임의의 이전의 강한 경험 또는 기대에 대한 정도에서 등가임)"이고, 5는 "극심함 (삶에서 전에 없을 정도 및 4보다 더 강함)"이다. 이들 30개의 항목에 걸쳐, 4개의 인자, 또는 하위-카테고리는 상이한 항목을 포함하고, 여기서 신비는 항목 4 내지 6, 9 14 내지 16, 18, 20, 21, 23 내지 26, 및 28로 이루어지고; 긍정적인 기분은 항목 2, 8, 12, 17, 27, 및 30으로 이루어지고; 공간/시간은 항목 1, 7, 11, 13, 19, 및 22로 이루어지고; 형언할 수 없음은 항목 3, 10, 및 29로 이루어진다. 하위-카테고리 내의, 또는 전체 MEQ30 세트에 걸친 각각의 항목에 대한 점수는 함께 합계되고, 상응하는 전체 포인트로 나눔으로써 백분율로 전환된다. "완전한 경험"은 모든 4개의 하위-카테고리에 걸쳐 60% (전체의)와 동등하거나 이를 초과하는 MEQ30 점수에 의해 정의되고, 여기서 완전한 경험은 보다 유의한 및/또는 연장된 치료 이익과 연관된다.
b. 도전적 경험 설문지 (CEQ)
고전적인 환각제 (예를 들어, 실로시빈)에 의해 유도되는 강력한 경험으로 인해, 치료를 받는 환자는 하나 이상의 급성 유해 정신적 반응 (즉, 무서운 환각 체험, 또는 도전적 경험)을 견딜 수 있다. 일부 측면에서, 정서적 (공황, 우울한 기분), 인지적 (혼란, 분별을 잃는 느낌), 및 신체적 (오심, 심장 고동)을 포함하는 증상을 지지하는 증거가 가능하다 (Barrett et al., J Psychopharmacol 2016;30(12):1279-95). 증상의 범위 및 중증도를 이해하는 것은 환자 치료를 맞추고 장래의 치료 시즌 동안 환자 필요를 예상하는데 유용하다. 도전적 경험 설문지 (CEQ)는 7개의 중요한 인자 (비탄, 두려움, 죽음, 정신이상, 고립, 신체적 고통, 및 편집증)를 다루고, 환자가 갖는 또는 치료 동안 경험할 수 있는 도전적 측면의 현상학적 프로파일을 제공한다 (Barrett et al., J Psychopharmacol 2016;30(12):1279-95). CEQ 평가에는 26개의 항목이 포함되며, 각각의 반응은 0 내지 5의 범위의 수치 값을 갖고, 여기서 0은 '전혀 없음'이고, 5는 '극심함 (삶에서 전에 없을 정도)'이다. 이들 26개의 항목에 걸쳐, 7개의 인자, 또는 하위-카테고리는 상이한 항목을 포함하고, 여기서 비탄은 항목 2, 6, 9, 11, 23, 및 25로 이루어지고; 두려움은 항목 4, 7, 14, 21, 및 26으로 이루어지고; 죽음은 항목 16 및 20으로 이루어지고; 정신이상은 항목 8, 13, 및 19로 이루어지고; 고립은 항목 1, 10, 및 24로 이루어지고; 신체적 고통은 항목 3, 5, 15, 17, 및 18로 이루어지고; 편집증은 항목 12 및 22로 이루어진다. 반응은 각각의 하위-카테고리 내에서 합계되고, 총 가능한 포인트의 백분율로 전환된다. 또한, 모든 항목에 대한 반응은 합계되고, 총 가능한 포인트의 백분율로 전환된다.
c. 정신적 통찰력 설문지 (PIQ)
환각제 치료의 맥락에서, 기존의 통찰력의 측정은 환각제-유도 경험과 연관된 급성 통찰력을 포획하는데 실패한다. 이 필요를 다루기 위해, 폭넓은 범위의 급성 통찰력의 강도를 평가하기 위한 새로운 도구인 정신적 통찰력 설문지 (PIQ)가 생성되었다 (Davis et al., J Psychopharm 2021;35(4):437-46). PIQ는 2개의 하위척도를 포함하는 23-항목 평가이고, 여기서 하나는 회피 및 부적응 패턴 (AMP)으로의 통찰을 평가하는 반면, 다른 것은 목표 및 적응 패턴 (GAP)을 평가한다 (Davis et al., J Psychopharm 2021;35(4):437-46). 항목 1, 3, 5, 7, 9, 10, 12, 14, 15, 17 내지 19, 21, 및 23은 AMP 하위척도에 관한 것인 반면, 항목 2, 4, 6, 8, 11, 13, 16, 20, 및 20은 GAP 하위척도에 관한 것이다. 개체는 0 내지 5의 6-포인트 척도를 사용하여 각각의 항목에 반응하고, 여기서 0은 "전혀 없음"이고, 3은 "중간정도로"이고, 5는 "극도로 (삶에서 전에 없을 정도)"이다. 반응은 각각의 하위척도에 대해 및 전체적으로 합계되고 평균되며, 각각에 대한 보다 높은 점수는 급성 통찰력 경험의 보다 높은 수준에 상응한다. PIQ, AMP, 및 GAP 점수는 정신적 유연성, 행복, 및 장기 긍정적인 결과의 증가와 잘 상관된다.
d. 모니터 등급화 척도 (MRS)
모니터 등급화 척도 (MRS) 설문지는 임상의에 의해 완결되고, 치료 시즌 동안 대상체의 행동 및/또는 기분의 차원을 등급화하고 점수화하는 것을 수반한다 (Griffiths et al., Psychopharmacology Berl 2006;187(3):268-83). MRS 평가에는 20개의 항목 (또는 차원)이 포함되며, 일부 차원은 0 내지 4의 범위의 수치 값으로 할당되고, 여기서 0은 '없음; 효과 없음'이고, 4는 '피크 효과; 자주 일어남'이다. 다른 차원에 대해, 점수화는 환자 행동 (예를 들어, 임상의와의 대화 또는 총 화법)에 대해 관찰된 총 지속기간 (정의된 시간의 창에 걸쳐 분으로)으로서 할당된다.
e. 정성적 (서면) 평가
환각 경험의 주관적인 서술적 설명은 치료 완결 동안 및/또는 후에 구체적인 개체에 대한 고유한 측면, 필요 및 관심으로의 통찰을 제공할 수 있다. 서술적 설명은 각각의 치료 용량 시즌 (예를 들어, 제1 또는 제2 용량) 후에 기록된다. 최종 투여 시즌 후, 개체는 요법 통합 시즌 (예를 들어, 매주 1시간)에 참여하고, 여기서 하나 이상의 서술적 설명의 논의는 개체가 그들의 경험으로부터 통찰력 및 이해를 얻는 것을 돕는다. 서술적 설명은 이 요법과 연관된 통상적인 주제를 조사하는데 또한 사용된다. 일부 경우에, 개체에게 3개월 추적검사 동안 개방-단부 질문을 하여 치료를 받는 것에 반응하여 행동, 사고 패턴, 및 감정의 지속적인 변화를 판단한다.
7. 행동 반응
일부 측면에서, 뇌 활성의 비-침습적 측정은 대상체의 행동 측면을 관찰하는 것을 포함한다. 관찰될 수 있는 예시적인 행동은 예를 들어, 동물에서, 예컨대 설치류에서 관찰된 바와 같은 헤드-트위칭 반응 (HTR)과 유사한 행동을 포함한다. 예시적인 HTR 관찰은 예를 들어, 문헌 [Zhuk et al., Toxins 2015, 7, 1018-1029]; [Halberstadt et al., J Psychopharmacol. 2011 25(11): 1548-1561]에 기재된 것들을 포함한다.
III. 환각제 화합물 및 조성물
일부 측면에서, 제공된 실시양태는 환각제의 투여를 수반한다. 일부 측면에서, 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합이다. 일부 측면에서, 환각제는 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염이다. 일부 측면에서, 환각제는 실로신이다. 일부 측면에서, 환각제는 실로시빈, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염이다. 일부 측면에서, 환각제는 실로시빈이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 '환각제 화합물', '환각제 약물', '환각제 물질' 및 '환각제'는 세로토닌 2A 수용체 (5-HT2AR)의 효능제를 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용된다. 5-HT2AR에 대한 환각제의 친화도 및 그의 환각 효력 사이에는 강한 양의 상관관계가 있다.
본원에 기재된 방법에 사용하는데 적합한 환각제는 배오시스틴, 노르배오시스틴, N,N-디메틸트립타민, 5-히드록시트립타민 (세로토닌), 5-히드록시트립토판, 실로시빈, 실로신, 그들의 전구체 및 직접 유도체를 포함한다. 실로시빈, 실로신, 배오시스틴 및 노르배오시스틴의 합성 또는 천연 프로드러그, 동류체 및 유사체는 또한 사용될 수 있다.
동류체는 기원, 구조, 또는 기능에 의해 서로 관련된 화학 물질이다. 유사체 (또는 유사체 또는 구조적 유사체)는 또 다른 것과 유사한 구조를 갖지만 1개 이상의 원소 또는 관능기가 다른 원소 또는 기 또는 치환기로 대체되는 특정 치환기의 관점에서 이와 상이한 화합물이다.
유사하게 유용할 수 있는 실로시빈, 실로신 및 유사체는 히드록실 기가 변형된 것들, 또는 말단 아민 질소의 메틸 기가 변형된 것들을 포함한다. 예시 히드록실 기 치환기는 알킬 및 아릴 에테르 및 에스테르, 예를 들어 메톡시 및 에톡시 에테르 및 아세틸 에스테르, 플루오로-, 클로로- 및 브로모-치환기를 포함하는 할로겐, 및 티오 기, 예컨대 메틸티오 또는 벤조티오를 포함한다. 예시 질소 기 치환기는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec부틸, tert부틸, 아밀 또는 알릴 기 및 N-트리메틸 유사체로 치환된 하나 또는 둘 다의 메틸 기를 포함한다. 상응하는 포스페이트 에스테르, 즉, 실로시빈 유사체는, 1개 이상의 수소 원자가 플루오르, 염소, 또는 브롬에 의해 대체된 유사체와 같이, 또한 유용한 것으로 입증될 수 있다.
일부 실시양태에서, 전형적으로 보다 안정한 화합물의 염, 예를 들어 히드로클로라이드, 푸마레이트, 말레에이트, 피크레이트, 옥살레이트, 타르트레이트, 및 술페이트 염이 사용된다. 염은 특히 포스페이트 에스테르 및 4급 암모늄 화합물의 쯔비터이온 형태일 수 있다.
적합한 유사체의 예는 4-아세톡시-N,N-디메틸트립타민 (4-AcO-DMT 또는 O-아세틸 실로신), 실로신의 아세틸화 형태 (4-OH-DMT), 화합물은 실로신의 잠재적 프로드러그 (다른 4-알킬-에스테르와 같이)이고, 실로신보다 더 안정하고, 보다 긴 저장 수명을 가짐; 4-아세톡시-N-메틸-N-에틸트립타민 (4-AcO-MET), 그의 트립타민 백본의 말단 아민 질소에 결합된 메틸 기 및 에틸 쇄를 또한 함유하는 아세톡시 (AcO 또는 CH3COO-) 관능기로 그의 인돌 헤테로사이클의 R4에서 치환된 실로신 유사체. 4-AcO-MET는 4-OH-MET의 아세테이트 에스테르 유사체 및 4-AcO-DMT의 N-치환된 에틸 동족체임; 4-아세톡시-N,N-디에틸트립타민 (4-AcO-DET); 4-아세톡시-N-메틸-N-프로필트립타민 (4-AcO-MPT); 4-아세톡시-N-메틸-N-이소프로필트립타민 (4-AcO-MIPT); 4-아세톡시-N,N-디프로필트립타민 (4-AcO-DPT) 및 4-아세톡시-N,N-디이소프로필트립타민 (4-AcO-DI PT); 4-히드록시-N-메틸-N-에틸트립타민 (4-OH-MET, 메토신, 또는 메틸시빈), 실로신의 4-히드록시 N-치환된 구조적 유사체 및 트립타민 구조의 말단 아민 질소에 결합된 메틸 및 에틸 기를 가짐; 4-히드록시-N-메틸-N-프로필트립타민 (4-OH-MPT); 4-히드록시-N-메틸-N-이소프로필트립타민 (4-OH-MI PT); 4-히드록시-N,N-디에틸트립타민 (4-OH-DET); 4-히드록시-N,N-디프로필트립타민 (4-OH-DPT); 4-히드록시-N,N-디이소프로필트립타민 (4-OH-DI PT); 및 4-히드록시-N,N-디알릴트립타민 (4-OH-DALT); 4-OH 기가 제거된 유사체, 예컨대 N,N-디메틸트립타민 (DMT), N-메틸-N-에틸트립타민 (MET), N-메틸-N-프로필트립타민 (MPT), N,N-디에틸트립타민 (DET), N,N-디프로필트립타민 (DPT), N,N-이소프로필트립타민 (DIPT), N-메틸-N-이소프로필트립타민 (MIPT), α-메틸트립타민 (AMT), N-에틸-N-이소프로필트립타민 (EIPT), N-메틸-N-부틸-트립타민 (MBT) 또는 다른 위치에서 치환된 유사체, 예컨대 N,N-디메틸-5-히드록시트립타민 (5-OH-DMT 또는 부포테닌), 5-메톡시-α-메틸트립타민 (5-MeO-aMT), 5-메톡시-N,N-디메틸트립타민 (5-MeO-DMT), 5-메톡시-N,N-디에틸트립타민 (5-MeO-DET), 5-메톡시-N,N-디프로필트립타민 (5-MeO-DPT), 5-메톡시-N,N-디이소프로필트립타민 (5-MeO-DIPT), 5-메톡시-N-에틸-N-이소프로필트립타민 (5-MeO-EI PT), 2,α-디메틸트립타민 (2,α-DMT), α,N-디메틸트립타민 (α,N-DMT), α-에틸트립타민 (α-ET), 2-메틸-N,N-디메틸트립타민 (2-Me-DMT), 2-메틸-N,N-디에틸트립타민 (2-Me-DET), 1-메틸실로신 및 이보가인 (복합 트립타민)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 등몰량의 실로신 또는 실로시빈 유사체는 실로시빈 및/또는 실로신 대신 사용될 수 있거나, 또는 등가의 기능적 효과를 생성하는 양이 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 환각제는 실로시빈이다. 실로시빈은 집합적으로 실로시빈 버섯으로 공지된 200개 초과의 종의 버섯에 의해 생산되는 천연 발생 환각제 화합물이다. 대상체에게 투여되면, 실로시빈은 내인성 알칼리성 포스파타제에 의해 실로신으로 대사되며, 이는 이어서 뇌에서 세로토닌 수용체 상에서 작용한다. 바람직한 실시양태에서, 환각제는 실로신이다.
실로시빈은 일명 [3-(2-디메틸아미노에틸)-1H-인돌-4-일] 디히드로겐 포스페이트이며, CAS 번호 520-52-5가 주어져 있다. 실로신 (일명 4-히드록시-N,N-디메틸트립타민 (4-HO-DMT), 실로신(psilocine), 실로신(psilocyn), 또는 실로신(psilotsin)) 및 CAS 번호 520-53-6이 주어져 있다.
공결정은 2개의 성분, 즉, 활성 제약 성분 및 이형태체가 화학량론적 비로 존재하고, 수소 결합, π-π 상호작용, 및 반 데르 발스 힘에 의해 결정 격자에서 함께 결합된 다성분계이다. 일부 실시양태에서 이형태체 및 활성제는 비-공유 결합, 예컨대 할로겐 결합으로 결합될 수 있다.
적합한 공형성제의 예는 아세트아미드, 벤즈아미드, (+/-)-리모넨, 1-(페닐아조)-2-나프틸아민, 1,2,6-헥산트리올, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-(포스포-s-(1-글리세롤)), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-(포스포-rac-(1-글리세롤)), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-(포스포-rac-(1-글리세롤)), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 1-o-톨릴비구아니드, 2-에틸-1,6-헥산디올, 4-아미노벤조산, 4-아미노피리딘, 4-아미노살리실산, 4-클로로벤젠-술폰산, 4-에톡시페닐 우레아, 7-옥소-dhea, 아카시아, 아카시아 점액, 아카시아 시럽, 아세술팜, 아세술팜 칼륨, 아세토히드록삼산, 아세톤 나트륨 비술파이트, 아세틸화 라놀린 알콜, 아세틸화 모노글리세리드, 아세틸시스테인, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아크릴레이트 공중합체, 아크릴산-이소옥틸 아크릴레이트 공중합체, 아데닌, 아디프산, 알라닌, 응집된 알부민, 콜로이드성 알부민, 인간 알부민, 알부민, 알긴산, 알킬 암모늄 술폰산 베타인, 알킬 아릴 나트륨 술포네이트, 알란토인, 알로퓨린올, 알릴 알파-이오논, 알파-테르핀올, 알파-토코페롤, 알파-토코페롤 아세테이트, 아미노벤조에이트 나트륨, 아밀 아세테이트, 아네톨, 무수 시트르산, 무수 덱스트로스, 무수 락토스, 무수 삼염기성 나트륨 포스페이트, 무수 트리나트륨 시트레이트, 아르기닌, 아르라셀, 아사페티다, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스파라긴, 아스파르탐, 아스파르트산, 정균성 나트륨 클로라이드 주사, 바륨 술페이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤젠술폰산, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조도데시늄 브로마이드, 벤조산, 벤질 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 벤질 클로라이드, 베타-카로텐, 베타나프톨, 베토스, 비바프시티드, 비스무트 서브카르보네이트, 비스무트 서브갈레이트, 붕산, 브로크리나트, 부틸 스테아레이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸파라벤, 부티르산, C-11-1-아미노시클로헥산카르복실산, C12-15 알킬 락테이트, 카페인, 칼코부트롤, 칼디아미드 나트륨, 칼록세테이트 트리나트륨, 칼테리돌 칼슘, 캄포르산, 카프르산, 캅탄, 캅티솔, 카르복시폴리메틸렌, 카르민, 카르나우바 왁스, 카르나우바 황납, 카라기난, 카라기난 칼슘, 카라기난 염, 카라기난 나트륨, 세레신, 세테아레트-12, 세테아레트-15, 세테아레트-30, 세테아릴 알콜/세테아레트-20, 세테아릴 에틸헥사노에이트, 세테트-10, 세테트-2, 세테트-20, 세테트-23, 세토스테아릴 알콜, 세트리모늄 클로라이드, 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 세틸 팔미테이트, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로크레솔, 클로로크실레놀, 콜레스테롤, 크리신, 신남알데히드, 신남산, 시트레이트, 시트르산, 시트르산 모노히드레이트, 클레미졸, 코카미드 에테르 술페이트, 코카민 옥시드, 코코 베타인, 코코 디에탄올아미드, 코코 모노에탄올아미드, 코코-카프릴레이트, 코코-글리세리드, 크레아틴, 크레아티닌, 크레솔, 황산제2구리, 시클람산, 시클로메티콘, 시클로메티콘 5, 시스테인, 달팜프리딘, 데실 메틸 술폭시드, 데히드로아세트산, 데나토늄 벤조에이트, 데옥시콜산, 덱스트란, 덱스트란 40, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 덱스트로스 모노히드레이트, 디아세틸화 모노글리세리드, 디아트리조산, 이염기성 무수 나트륨 포스페이트, 이염기성 나트륨 포스페이트, 이염기성 나트륨 포스페이트 디히드레이트, 이염기성 나트륨 포스페이트 도데카히드레이트, 이염기성 나트륨 포스페이트 헵타히드레이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 피로카르보네이트, 디에틸 세바케이트, 디에틸아미노에틸 스테아르아미드 포스페이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸헥실 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 디이소프로필 디리놀레에이트, 디이소프로필벤조티아질-2-술펜아미드, 디메티콘 메디칼 플로이드 360, 디메틸 이소소르비드, 디메틸 프탈레이트, 디메틸 술폭시드, 디메틸디옥타데실암모늄 벤토나이트, 디메틸글리신, 디메틸실록산/메틸비닐실록산 공중합체, 디노셉-암모늄, 디프로필렌 글리콜, 디나트륨 코코암포디아세테이트, 디나트륨 히드로겐 시트레이트, 디나트륨 라우레트 술포숙시네이트, 디나트륨 라우릴 술포숙시네이트, 디나트륨 올레아미도 모노에탄올아민 술포숙시네이트, 디나트륨 술포살리실레이트, 디소페닌, dl-a350 락트산, dl-아세틸트립토판, dl-알파-토코페롤, dl-알파-토코페롤 아세테이트, dl-디팔미토일포스파티딜글리세롤, dl-디스테아로일포스파티딜콜린, dl-글루탐산, dl-타르타르산, d-만노스, dmdm 히단토인, 도코사놀, 도쿠세이트 나트륨, d-리보스, 에데테이트 칼슘 디나트륨, 에데테이트 디나트륨, 에데테이트 나트륨, 에데트산, 난 포스파티딜 글리세롤, 난 인지질, 엔트수폰, 엔트수폰 나트륨, 에피락토스, 에피테트라시클린 히드로클로라이드, 에리토르브산, 에리트리톨, 에탄올아민 히드로클로라이드, 에틸 말톨, 에틸 올레에이트, 에틸 바닐레이트, 에틸 바닐린, 에틸렌디아민 디히드로클로라이드, 에틸헥실 히드록시스테아레이트, 에틸파라벤, 유칼립톨, 유게놀, 엑사메타짐, 지방산 에스테르, 지방산 글리세리드, 지방산 펜타에리트리올 에스테르, 지방산, 지방 알콜 시트레이트, 지방 알콜, 염화제2철, 산화제2철, 산화제1철제2철, 푸마르산제1철, 산화제1철, 플루오레세인, 프룩토스, 푸마르산, 푸마릴 디케토피페라진, 가돌리늄 옥시드, 갈락타르산, 갈락토스, 감마 시클로덱스트린, 게니스테인, 겐티스산, 겐티스산 에탄올아미드, 겐티스산 에탄올아민, 글루셉테이트 나트륨, 글루콘산, 글루코노락톤, 글루코스아민, 글루코스, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루탐산 히드로클로라이드, 글루타민, 글루타르산, 글루타티온, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 팔미테이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 리신올레에이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트-라우레트-23, 글리세릴 스테아레이트/peg 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트/peg-100 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트/peg-40 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트-스테아르아미도에틸 디에틸아민, 글리세릴 트리올레에이트, 글리신, 글리신 히드로클로라이드, 글리콜 디스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 글리콜산, 글리시르히진, 구아니딘 히드로클로라이드, 헥실레소르시놀, 히푸르산, 히스티딘, 히알루로네이트 나트륨, 히드로코르티손, 히드로퀴논, 함수-시트르산, 히드록시에틸피페라진 에탄 술폰산, 히드록시옥타코사닐 히드록시스테아레이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린, 히스트렌, 일리슘 아니사툼, 이미다졸, 이미드우레아, 인디고틴디술포네이트 나트륨, 아이오도크삼산, 이오페타민 히드로클로라이드, 이프리플라본, 이소류신, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 미리스테이트-미리스틸 알콜, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 이소스테아르산, 이소스테아릴 알콜, 락테이트, 락티톨 모노히드레이트, 락토비온산, 락토스, 란달긴, 라놀린, 라우르알코늄 클로라이드, 라우르아민 옥시드, 라우레트 술페이트, 라우르산, 라우르산 디에탄올아미드, 라우르산 미리스트산 디에탄올아미드, 라우로일 사르코신, 라우릴 락테이트, 라우릴 술페이트, 레시틴, 류신, 레보멘톨, 레불린산, 리도페닌, I-나트륨 락테이트, 리신, 말레산, 말산, 말론산, 말티톨, 말토덱스트린, 말톨, 무수 말토스, 만델산, 만니톨, 마프로픽스, 메브로페닌, 중간-쇄 트리글리세리드, 메드로네이트 디나트륨, 메드론산, 멘톨, 메타크레솔, 메티오닌, 메틸 살리실레이트, 메틸 스테아레이트, 메틸클로로이소티아졸리논, 메틸이소티아졸리논, 메틸파라벤, 메틸파라벤 나트륨, 미리피륨 클로라이드, 모노 및 디글리세리드, 일염기성 나트륨 포스페이트, 무수 일염기성 나트륨 포스페이트, 일염기성 나트륨 포스페이트 디히드레이트, 일염기성 나트륨 포스페이트 모노히드레이트, 모노글리세리드 시트레이트, 모노글리세리드, 모노나트륨 시트레이트, 모노나트륨 글루타메이트, 모노스테아릴 시트레이트, 모노티오글리세롤, 미리스트산, 미리스틸 알콜, 미리스틸 락테이트, 니아신아미드, 니코틴아미드, 니코틴산, N-메틸 글루카민, 옥탄산, 올레트-20, 올레일 알콜, 올레일 올레에이트, 오로트산, 옥살산, 옥시드로네이트 디나트륨, 옥시퀴놀린, 팔미트아민 옥시드, 팔미트산, 파모산, 펜타데카락톤, 펜타에리트리톨 코코에이트, 펜타나트륨 펜테테이트, 펜테테이트 칼슘 트리나트륨, 펜테트산, 페놀, 페노닙, 페녹시에탄올, 페닐알라닌, 페닐에틸 알콜, 인지질, 피페라진, 피페라진 헥사히드레이트, 프로카인, 프로덕트 와트, 프롤린, 프로페닐 구아에톨, 프로필 갈레이트, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜-레시틴, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 프로필렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 프로필렌 글리콜 리신올레에이트, 프로필렌 글리콜/디아졸리디닐 우레아/메틸파라벤/프로필파르벤, 프로필파라벤, 프로필파라벤 나트륨, p-톨루엔술폰산, 피리독스아민, 피리독신 (4-피리독스산), 퀘르세틴, 레스베라트롤, 리보플라빈, 사카린, 사카린 칼슘, 사카린 나트륨, 무수 사카린 나트륨, 살리실산, 포화 지방산 에스테르, 세바스산, 세린, 나트륨 1,2-에탄디술포네이트, 나트륨 2-나프탈렌술포네이트, 나트륨 아세테이트, 무수 나트륨 아세테이트, 나트륨 알기네이트, 나트륨 알킬 술페이트, 나트륨 암모늄 실리케이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 비카르보네이트, 나트륨 비술페이트, 나트륨 비술페이트 아세톤, 나트륨 비술파이트, 나트륨 비타르트레이트, 나트륨 보레이트, 나트륨 보레이트 데카히드레이트, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트 데카히드레이트, 나트륨 카르보네이트 모노히드레이트, 나트륨 카르복시메틸 베타-글루칸 (ds 065-085), 나트륨 카세이네이트, 나트륨 셀룰로스, 나트륨 세토스테아릴 술페이트, 나트륨 클로레이트, 나트륨 클로라이드, 나트륨 클로라이드 주사, 나트륨 콜레스테릴 술페이트, 나트륨 시트레이트, 함수 나트륨 시트레이트, 나트륨 코코일 사르코시네이트, 나트륨 시클라메이트, 나트륨 데스옥시콜레이트, 나트륨 디티오나이트, 나트륨 도데실벤젠술포네이트, 나트륨 에틸파라벤, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 나트륨 글루코네이트, 나트륨 히드록시드, 나트륨 하이포클로라이트, 나트륨 아이오다이드, 나트륨 락테이트, 나트륨 라우레트-2 술페이트, 나트륨 라우레트-3 술페이트, 나트륨 라우레트-5 술페이트, 나트륨 라우로일 사르코시네이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 라우릴 술포아세테이트, 나트륨 메타비술파이트, 나트륨 니트레이트, 나트륨 올레에이트, 나트륨 포스페이트, 나트륨 포스페이트 디히드레이트, 나트륨 포스파이트, 나트륨 폴리아크릴레이트, 나트륨 폴리아크릴레이트 (2500000 MW), 나트륨 폴리메타포스페이트, 나트륨 프로피오네이트, 나트륨 피로포스페이트, 나트륨 피롤리돈 카르복실레이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 전분 글리콜레이트 유형 a 옥수수, 나트륨 전분 글리콜레이트 유형 a 감자, 유형 B 감자 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 나트륨 숙시네이트 헥사히드레이트, 나트륨 술페이트, 무수 나트륨 술페이트, 나트륨 술페이트 데카히드레이트, 나트륨 술파이트, 나트륨 술포숙시네이트화 운데시클렌산 모노알킬올아미드, 나트륨 타르트레이트, 나트륨 티오글리콜레이트, 나트륨 티오말레이트, 나트륨 티오술페이트, 무수 나트륨 티오술페이트, 나트륨 트리메타포스페이트, 나트륨 트리폴리포스페이트, 나트륨 크실렌술포네이트, 소르브산, 소르비탄, 소르비탄 이소스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비톨, 스쿠알란, 주석 2-에틸헥사노에이트, 스테아르알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 헥토라이트/프로필렌 카르보네이트, 스테아르아미도에틸 디에틸아민, 스테아레이트, 스테아르산, 스테아르산 디에탄올아미드, 스테아록시트리메틸실란, 스테아릴 알콜, 숙신산, 수크랄로스, 수크로스, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 폴리에스테르, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 시럽, 술프아세트아미드 나트륨, 술포부틸에테르 베타-시클로덱스트린, 타가토스, 타르타르산, 테가시드, tert-부틸히드로퀴논, 테트로포스민, 테오필린, 티메로살, 트레오닌, 티몰, 토코페롤, 토코페르솔란, 트라가칸트, 트리아세틴, 삼염기성 나트륨 포스페이트, 삼염기성 나트륨 포스페이트 모노히드레이트, 트리베헤닌, 트리카프릴린, 트리세테아레트-4 포스페이트, 트리에탄올아민 라우릴 술페이트, 트리에틸 시트레이트, 트리히드록시스테아린, 트리라네트-4 포스페이트, 트리라우레트-4 포스페이트, 트리미리스틴, 트리스, 트리나트륨 시트레이트 디히드레이트, 트리나트륨 hedta, 트리스테아린, 트롤라민, 트로만타딘, 트로메타민, 트립토판, 틸록사폴, 티로신, 운데실렌산, 우레아, 우레탄, 우르소디올, 발린, 바닐린, 베르세트아미드, 비스카린, 비타민 E, 비타민 E 아세테이트, 비타민 K5, 크실리톨, 및 아연 술페이트를 포함한다.
공결정의 형성은 약물의 가용성, 물 흡수, 용해 속도, 및 다른 물리화학적 특성을 제어할 수 있기 때문에, 약물의 효과를 개선시키기 위한 약물의 공결정에 대한 많은 연구가 수행되었다. 약물의 공결정은 제조될 수 있고, 불량하게 가용성인 약물의 약물 특성, 예컨대 가용성, 안정성 및 가공성을 개선시킬 수 있다.
실로시빈 및 실로신은 활성제의 불량한 안정성을 특징으로 하는 분말 형태로 사용되며, 실로시빈 제제의 저장은 문제가 된다. 따라서, 개선된 안정성 및 가용성을 갖는 실로시빈 또는 실로신 공결정이 제공된다. 실로시빈 또는 실로신 공결정을 생산하는 방법이 또한 제공된다.
본원에 기재된 바와 같은 실로시빈 및 실로신 공결정은 실로시빈 분자와 초분자 신톤을 형성할 수 있는 적어도 하나의 이형태체를 포함한다. 이들 초분자 신톤의 형성은 공결정이 형성되는 것을 허용한다.
한 실시양태에서, 공형성제는 실로시빈 또는 실로신 분자 내의 질소 원자와 산 아미드 헤테로신톤을 형성할 수 있는 카르복실레이트 모이어티를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 공형성제 분자는 실로시빈의 포스페이트 모이어티와 헤테로신톤을 형성한다.
적어도 하나의 공형성제 분자를 갖는 실로시빈 또는 실로신 분자를 제공하는 것을 포함하는 방법을 위한 실로시빈 또는 실로신 공결정을 제조하는 방법이 또한 제공된다. 실로시빈 또는 실로신 및 적어도 하나의 이형태체는 혼합되어 혼합된 용액을 제조한다. 공결정은 증발 결정화, 냉각 결정화, 반응 결정화, 및 등온 결정화에 의해 혼합된 용액으로부터 형성될 수 있다.
증발 공결정화는 증발을 통한 용액으로부터의 용매의 제거에 의해 제공되는 과포화를 갖는 혼합된 용액으로부터의 공결정의 핵형성 및 성장을 수반한다. 개별적인 공결정, 또는 벌크한 결정 샘플은 깨끗한 결정의 회수를 보장하기 위해 용액이 증발 건조되기 전에 수거되어야 한다.
공결정은 공결정을 초래할 고체 물질을 화학량론적 양으로 혼합하고, 가압하고, 막자사발 및 막자, 볼 믹스 또는 다른 분쇄 유형 제분기로 함께 으깨는 방법인 고체-상태 분쇄에 의해 또한 형성될 수 있다.
액체 보조 분쇄는 분쇄 과정 동안 소량의 용매의 첨가에 의한 고체-상태 분쇄의 변형이며, 결정 시스템에서 다형적 및 화학량론적 둘 다의 초분자 선택성을 증진시키는데 사용된다. 이 방법은 공결정화 속도를 증진시키는데, 이는 일부 공결정이 고체-상태 분쇄 조건 하에서 공결정 형성에서의 불량한 성능을 나타내었기 때문이다.
냉각 결정화는 온도 강하에 의해 제공되는 과포화를 갖는 공결정을 제조하는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 공결정은 등온 슬러리 전환에 의해 형성될 수 있다. 이는 항상 과량으로 잔류하는 고체 분획을 갖는 용매 중의 실로시빈 또는 실로신 및 이형태체의 현탁액을 수반한다. 전형적으로 이는 실로시빈 또는 실로신을 용매 중의 공형성제의 용액 또는 현탁액에 첨가하는 것을 수반하다. 이는 용액 기반 방법이지만, 이는 혼합된 용액이 완전히 용해된 실로시빈 또는 실로신 및 이형태체를 함유하는 것을 요구하지 않는다.
대안적으로, 공결정은 초임계 유체 방법에 의해, 예를 들어 초임계 이산화탄소 (CO2)를 사용하여 수득될 수 있다. 이러한 방법에서, 초임계 CO2는 실로시빈 또는 실로신 및 공형성제를 슬러리로서 액체 또는 초임계 CO2에 현탁시키는데 사용된다. CO2의 열역학적 조건 (예를 들어, 온도, 압력)을 제어함으로써, 그의 밀도 및 용매력을 미세-조정하는 것이 가능하며, 이는 공결정 성분 사이의 공결정화에 대한 제어를 제공한다.
한 실시양태에서, 공결정은 혼합된 용액을 제조하는데 사용되는 용매와는 상이한 비-용매를 사용함으로써 수득될 수 있다.
일부 실시양태에서, 실로시빈 또는 실로신 공결정은 실로시빈 또는 실로신 단독에 비해 개선된 가용성 안정성 또는 둘 다를 갖는다.
방법은 환각제, 그의 제약상 허용되는 염을 이용할 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 적합한 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 에스. 엠. 버지(S. M. Berge) 등은 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19]에서 제약상 허용되는 염을 상세하게 기재한다. 적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서, 또는 유리 염기 기능을 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 별개로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 산 부가 염은 무기 산으로부터 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 아이오드화수소산, 질산, 탄산, 황산, 및 인산이다. 적절한 유기 산은 지방족, 지환족, 방향족, 헤테로시클릭 카르복실산 및 술폰산 부류의 유기 산으로부터 선택될 수 있으며, 이들의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루코론산, 푸마르산, 말레산, 피루브산, 알킬 술폰산, 아릴술폰산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 메탄술폰산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 암본산, 파모산, 판토텐산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알겐산, β-히드록시부티르산, 갈락타르산, 및 갈락투론산이다. 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염기 부가 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 및 아연으로부터 제조된 금속성 염, 및 유기 염기, 예컨대 콜린, 디에탄올아민, 모르폴린으로부터 제조된 유기 염을 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염기 부가 염은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 프로카인으로부터 제조된 유기 염, 암모늄 염, 4급 염, 예컨대 테트라메틸암모늄 염, 아미노산 부가 염, 예컨대 글리신 및 아르기닌과의 염을 포함한다. 고체인 화합물의 경우에, 화합물, 작용제 및 염은 상이한 결정성 또는 다형성 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 범위 내인 것으로 의도됨을 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 이해할 것이다.
본원에 기재된 환각제 화합물, 그의 염, 또는 공결정은 담체, 비히클 및 희석제, 화학 안정화제, 예컨대 항산화제를 포함하는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께, 화합물의 제약상 유효량을 포함하는 제제 또는 조성물로서 투여될 수 있다. 본원에서 용어 "부형제"는 대상체에의 치료제의 전달을 위한 희석제, 아주반트, 또는 비히클로서 사용되거나, 또는 그의 취급 또는 저장 특성을 개선시키기 위해 또는 예컨대 정맥내, 근육내, 피내, 또는 피하, 비강 또는 협측 적용에 의한 비경구 투여에 적합한 투여 형태, 예컨대 용액 또는 현탁액의 형성을 허용하거나 용이하게 하기 위해 제약 조성물에 첨가되는, 그 자체가 치료제는 아닌 임의의 물질을 의미한다.
적합한 염은 무기 산으로부터 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있는 임의의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이러한 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 아이오드화수소산, 질산, 탄산, 황산, 붕산, 술팜산, 및 인산이다. 적절한 유기 산은 지방족, 지환족, 방향족, 헤테로시클릭 카르복실산 및 술폰산 부류의 유기 산으로부터 선택될 수 있으며, 이들의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 부티르산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 뮤스산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루코론산, 푸마르산, 말레산, 에데트산, 히드록시말레산, 피루브산, 알킬 술폰산, 아릴술폰산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 팔미트산, 올레산, 라우르산, 발레르산, 벤젠술폰산, 옥살산, 안트라닐산, 메실산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 암본산, 파모산, 판토텐산, 탄산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알겐산, β-히드록시부티르산, 갈락타르산, 및 갈락투론산이다. 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염기 부가 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 및 아연으로부터 제조된 금속성 염, 및 유기 염기, 예컨대 콜린, 디에탄올아민, 모르폴린으로부터 제조된 유기 염을 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염기 부가 염은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 프로카인으로부터 제조된 유기 염, 암모늄 염, 알킬암모늄, 4급 염, 예컨대 테트라메틸암모늄 염, 아미노산 부가 염, 예컨대 글리신 및 아르기닌과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 디아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸 및 디에틸 술페이트와 같은 작용제로 4급화될 수 있다. 금속 염은 환각제와 금속 히드록시드의 반응에 의해 제조될 수 있다. 산 염은 적절한 산을 환각제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
부형제는 예시로서 및 제한으로서가 아니라, 희석제, 습윤화제, 중합체, 윤활제, 활주제, 안정화제, 및 조성물의 외관을 개선시키기 위해 첨가되는 물질을 포함할 수 있다. 허용되는 부형제는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥시드, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 마그네슘 카르보네이트, 활석, 젤라틴, 아카시아 검, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 수크로스, 전분, 젤라틴, 셀룰로스 물질, 예컨대 알칸산의 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 알킬 에스테르, 저융점 왁스, 코코아 버터 또는 분말, 중합체, 예컨대 폴리비닐-피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 및 폴리에틸렌 글리콜, 및 다른 제약상 허용되는 물질을 포함한다 (그러나 이에 제한되지 않음). 부형제의 예 및 그들의 용도는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2000)]에 기재되어 있다. 부형제의 선택은 많은 정도로 특정한 투여의 방식, 가용성 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 좌우될 것이다.
일부 실시양태에서, 조성물 또는 제제는 항산화제, 예컨대 피루베이트, 아스코르베이트, 또는 타르트레이트를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 제약 조성물은 주사제, 비강, 비경구, 피하, 정맥내, 또는 근육내 전달을 위해 제제화될 수 있다. 특정한 제제 유형의 비-제한적 예는 분말, 과립, 주사제, 앰풀, 바이알, 사용 준비된 용액, 현탁액, 또는 동결건조된 물질을 포함한다.
정맥내, 근육내, 또는 피하 투여를 포함하는 비경구 투여를 위해, 유체 단위 투여 형태는 환각제 및 멸균 비히클, 전형적으로 바람직하게는 대상체의 혈액과 등장성인 멸균 수용액을 배합함으로써 제조될 수 있다. 사용되는 비히클 및 농도에 따라, 환각제는 비히클 또는 다른 적합한 용매에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액을 제조하는데 있어서, 환각제는 적합한 바이알 또는 앰풀 및 실링 내로 충전하기 전에 주사용수에 용해되고, 여과 멸균된다. 유리하게는, 보존제 및 완충제와 같은 작용제는 비히클에 용해될 수 있다. 안정성을 증진시키기 위해, 조성물은 바이알 내로 충전되고 진공 하에서 물 제거되기 전에 동결될 수 있다. 건조 동결건조된 분말은 이어서 바이알에 밀봉되고, 주사용수 또는 다른 적합한 액체의 동반되는 바이알은 사용 전에 액체를 재구성하기 위해 공급될 수 있다.
동결건조 전의 총 액체 부피는 동결건조된 제제의 최종 재구성된 부피 미만이거나, 그와 동등하거나, 그 초과일 수 있다. 동결건조 과정은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 전형적으로 제어된 조건 하에서 동결된 제제로부터의 물의 승화를 포함한다. 동결건조된 제제는 전형적으로 폭넓은 범위의 온도에서 저장될 수 있다. 예를 들어, 동결건조된 제제는 25℃ 미만에서 저장되고, 예를 들어, 2 내지 8℃에서 냉장되거나, 실온 (예를 들어, 대략 25℃)에서 저장될 수 있다. 바람직하게는, 동결건조된 제제는 약 25℃ 미만, 보다 바람직하게는, 약 20℃에서; 약 4℃ 미만; 또는 약 0℃ 미만에서 저장될 수 있다.
동결건조된 제제는 바람직하게는 물 (예를 들어, USP WFI, 또는 주사용수) 또는 정균수 (예를 들어, 0.9% 벤질 알콜을 갖는 USP WFI)로 주로 이루어진 용액으로 재구성된다. 대안적으로, 완충제 및/또는 부형제 및/또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 용액이 사용될 수 있다. 동결-건조 또는 동결건조를 겪을 액체는 바람직하게는 최종 재구성된 액체 제제에 요망되는 모든 성분을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법에 사용하기 위한 키트이며, 동결건조된 제제 및 임의로 동결건조된 제제의 재구성을 위한 용액 및 사용을 위한 지시서를 포함하는 키트가 제공된다.
환각제 및 1종 이상의 다른 제약 작용제의 사용을 정의하는데 있어서 용어 "조합 요법" 또는 "부가 요법"은 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 요법에서 순차적 방식으로 각각의 작용제의 투여를 포함하는 것으로 의도되며, 순차적으로 동시 방식으로, 예컨대 이들 활성제의 고정된 비를 갖는 단일 제제로, 또는 각각의 작용제의 다수의, 별개의 제제로 이들 작용제의 공동-투여를 포함하는 것으로 또한 의도된다.
본 발명의 다양한 실시양태에 따르면, 1종 이상의 환각제는 1종 이상의 다른 치료제, 예컨대 NSAID, 또는 팔미토일에탄올아미드 (PEA)와 조합으로 제제화되거나 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다양한 실시양태에 따르면, 1종 이상의 환각제는 다른 공지된 치료제 또는 예방제와의 조합 치료 요법에 포함될 수 있다.
대안적으로, 대상체는 1종 이상의 다른 치료제, 예컨대 NSAID, 또는 팔미토일에탄올아미드 (PEA)로 사전-치료될 수 있다. 예를 들어 환각제 작용제의 투여 전 수 주에 시작할 수 있는 초기 정신요법 시즌 동안. 일부 실시양태에서 1종 이상의 다른 치료제, 예컨대 NSAID로의 치료는 환각제의 투여 후 계속된다.
조합 요법은 활성제가 각각의 경우에 적절한 바와 같이 함께, 순차적으로, 또는 이격되어 투여되는 것을 수반할 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 활성제의 조합은 상승작용적일 수 있다.
본 발명의 화합물의 공동-투여는 또 다른 활성제와 동일한 단위 용량인 환각제에 의해 실행될 수 있거나, 또는 화합물 및 1종 이상의 다른 활성제(들)는 투여 요법 또는 스케줄에 따라 동일한, 또는 유사한 시간에, 또는 상이한 시간에 투여되는 개별적인 및 별개의 단위 용량에 존재할 수 있다. 순차적 투여는 요구에 따라 임의의 순서일 수 있으며, 제2 또는 나중의 화합물이 투여되는 경우, 특히 누적 또는 상승작용적 효과가 요망되는 경우, 제1 또는 초기 화합물의 진행중인 생리학적 효과가 현재적일 것을 요구할 수 있다.
예를 들어, 본원에 기재된 방법이 섬유근육통을 치료하는데 사용되는 경우, 통증을 감소시킬 뿐만 아니라 잠재적인 CNS 염증을 감소시키기 위한 진통제 (예컨대 NSAID)의 투여는 해리 상태 동안 강화될 수 있는 긍정적인 환경을 제공하는 것에 기여할 수 있음이 예상된다. 즉, 일부 실시양태에서 환각제의 영향을 증진시키고, 그렇지 않다면 CNS 염증에 의해 약화될 수 있는 보다 지속적인 효과를 유도하기 위해 대상체를 환각제의 투여를 위해 준비시키는 "사전-치료 기간"이 있다.
일부 실시양태에서 치료에 적합한 치료제가 뇌를 환각제 개입을 위해 준비시켜 환각제의 영향을 증진시켜 CNS 염증에 의해 약화되지 않을 보다 지속적인 효과를 유도하는데 사용되는 '사전-치료 기간'이 있다.
일부 실시양태에서, 환각제 (예를 들어 실로시빈 또는 실로신)는 오를리스타트, 로르카세린, 펜테르민토피라메이트, 날트렉손-부프로피온, 리라글루티드, 펜테르민, 벤즈페타민, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 및 SGLT2 억제제 (글리포지나) 중 1종 이상과 함께 투여될 수 있다. 이들 조합은 섭식 장애, 예컨대 시상하부 비만, ROHHAD (시상하부 조절장애를 갖는 급속-시작 비만, 환기저하, 및 자율신경 조절장애, 과식-섭식, 폭식증, 식욕부진, 이식증, 반추 장애, 회피성/제한성 식품 섭취 장애 (ARFID), 변통 장애, 야식 증후군, 및 건강식품탐욕증을 치료하는데 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 환각제 (예를 들어 실로시빈 또는 실로신)는 섬유근육통의 치료를 위해 통증 완화제, 항우울제 및 항발작 약물 중 1종 이상과 함께 투여될 수 있다. 이 맥락에서, 적합한 통증 완화제, 예컨대 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 나프록센 나트륨은 도움이 될 수 있다. 가바펜틴 또는 프레가발린은 또한 사용될 수 있다.
적합한 항우울제는 섬유근육통과 연관된 통증 및 피로를 완화시키는데 도움이 될 수 있는 둘록세틴 및 밀나시프란 (사벨라(Savella))을 포함한다. 적합한 항-발작 약물은 카르바마제핀, 클로바잠, 라모트리진, 레베티라세탐, 옥스카르바제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 토피라메이트, 라코스아미드, 및 조니스아미드를 포함한다.
섬유근육통 치료의 맥락에서, 환각제 (예를 들어 실로시빈 또는 실로신)는 대안적으로 또는 추가적으로, 근육 이완제, 예컨대 시클로벤자프린과 공동-투여되거나, 또는 경두개 자기 자극과 공동-투여될 수 있다.
IV. 치료를 위한 정신 장애 및 적응증
본원에 개시된 방법 및 용도는 임의의 정신 장애, 또는 유의한 정신적 성분을 갖는 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 일부 측면에서, 정신 장애 또는 정신적 성분을 갖는 질환은 통증 또는 통증의 감각과 관련된 질환 또는 적응증을 또한 포함한다.
본원에 개시된 방법에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 정신 장애의 예는 PTSD, 알콜 및 약물 중독, 치료 저항성 우울증, 불안증, 임종기 불안증 (예를 들어 말기 질환, 예컨대 암과 연관됨), 섭식 장애, 섬유근육통, 신경성 통증, 환지통 시상하부 유도 비만 (HO) 및 프라더-윌리 증후군 (PWS), 식욕부진, 폭식증, 및 과식-섭식 장애를 포함한다. 일부 측면에서, 제공된 실시양태에 따라 치료될 수 있는 예시적인 정신 장애는 침해성 통증을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 시상하부 유도 비만 (HO), 프라더-윌리 증후군 (PWS), 과식-섭식 또는 섬유근육통을 치료하는데 사용된다.
본원에 개시된 방법에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 정신 장애의 다른 예는 정신병적 장애, 정신분열병, 정신분열형 장애 (급성 정신분열 에피소드); 분열정동 장애; 양극성 I 장애 (조증, 조증 장애, 조울 정신병); 양극성 II 장애; 정신병적 특색 (정신병적 우울증)을 갖는 또는 갖지 않는 주요 우울 장애; 망상 장애 (편집증); 공유 정신병적 장애 (공유 편집증 장애); 단기 정신병적 장애 (기타 및 비특정성 반응성 정신병); 다른 방식으로 특정되지 않는 정신병적 장애 (비특정성 정신병); 편집 인격 장애; 분열 인격 장애; 분열형 인격 장애, 불안 장애, 공황 장애, 공황 발작, 광장공포증, 및 주의력 결핍 증후군을 포함한다.
일부 측면에서, 장애 또는 질환은 통증 관련 장애, 예컨대 정신 장애 또는 정신적 성분을 갖는 질환인 통증 관련 장애를 포함한다. 일부 측면에서, 통증 관련 장애는 침해성 통증과 연관되거나 또는 침해성 통증 특징을 갖는 통증 관련 질환을 포함한다. 일부 측면에서, 제공된 실시양태에 따라 치료될 질환 또는 장애, 예를 들어, 정신 장애는 침해성 통증 장애를 포함한다.
일부 측면에서, 침해성 통증은 신경병증의 징후와 연관되지 않지만, 겉보기에 정상 조직에서의 과민증을 특징으로 한다. 일부 측면에서, 침해성 통증은 실제 또는 위협적인 조직 손상의 명백한 증거 또는 병변 또는 질환의 증거가 없음에도 불구하고 변경된 통각으로부터 초래된다. 일부 측면에서, 침해성 통증은 만성이다. 침해성 통증의 예시적인 유형은 섬유근육통, 과민성 장 증후군, 환지통, 복합 부위 통증 증후군, 및 비-특이적 만성 허리 통증을 포함한다. 일부 측면에서, 침해성 통증은 진행중인 염증 및 조직의 손상에 의해 유발되는 통각적 통증, 및 신경 손상에 의해 유발되는 신경성 통증과는 메카니즘적으로 별개이다. 침해성 통증의 기저를 이루는 메카니즘은 완전히 이해되어 있지는 않지만, 증강된 중추 신경계 (CNS) 통증 및 감각적 프로세싱 및 변경된 통증 조정을 수반할 수 있다. 침해성 통증에서 관찰되는 예시적인 증상은 확인가능한 조직 또는 신경 손상의 양을 고려하여 예상될 보다 널리 퍼진 또는 강한, 또는 둘 다인 다초점성 통증, 뿐만 아니라 다른 CNS-유래 증상, 예컨대 피로, 수면, 기억, 및 기분 문제를 포함한다. 침해성 통증은 만성 허리 통증에서 일어날 수 있는 것과 같이, 고립적으로, 예를 들어 섬유근육통 또는 긴장-유형 두통으로서, 또는 진행중인 통각적 또는 신경성 통증과 조합으로 혼합-통증 상태의 일부로서 발생할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Fitzcharles et al. 2021 Lancet 397(10289):2098-2110]을 참조한다).
일부 실시양태에서, 정신 장애 또는 침해성 통증 장애는 섬유근육통이다. 일부 실시양태에서, 정신 장애 또는 침해성 통증 장애는 환지통이다. 일부 실시양태에서, 정신 장애 또는 침해성 통증 장애는 복합 부위 통증 증후군이다.
일부 측면에서, 침해성 통증의 동물 모델은 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이 환각제의 투여의 활성 및 효과를 평가하는데 사용될 수 있다. 일부 예에서, 포르말린의 주사에 의해 통증을 갖도록 유도된 래트는 침해성 통증의 동물 모델로서 사용된다. 포르말린 통증 모델은 섬유근육통, 환지통 또는 복합 부위 통증 증후군을 포함하는 만성 침해성 통증에 대한 번역적 동물 모델이다 (Vanini G., Sleep 2016;39(1):133-42). 포르말린 통증 모델에서, 포르말린-주사된 발에서 추가의 통증을 경험하는 것 외에도, 동물은 포르말린으로 주사되지 않은 사지 (예를 들어, 포르말린으로 주사된 것에 비해 반대쪽 발)에서 증가된 통증 지각 (즉, 통각과민증)을 경험한다. 통증 지각은 침해성 통증 장애에서 환각제의 활성을 평가하기 위해 반대쪽 발에서 측정되었다.
폭넓게 기재된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범위로부터 벗어나지 않으면서 다수의 변동 및/또는 변형이 구체적인 실시양태에서 제시된 바와 같은 본 발명에 이루어질 수 있음을 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 인정할 것이다. 따라서, 본 실시양태는 모든 측면에서 예시적인 것으로 및 제한적이 아닌 것으로 간주되어야 한다.
V. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 관련 기술 분야의 모든 용어, 기호 및 다른 기술 및 과학 용어 또는 용어들은 청구된 요지가 관련되는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우에, 통상적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성을 위해 및/또는 용이한 참조를 위해 본원에서 정의되며, 본원에서 이러한 정의의 포함은 반드시 관련 기술 분야에서 일반적으로 이해되는 것에 비해 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되지는 않아야 한다.
Cmax는 약물이 혈청 또는 혈장에서 달성하는 피크 농도를 의미한다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 맥락적으로 명백하게 달리 요구하지 않는 한, 용어 "포함하다(comprise)", 또는 파생어, 예컨대 "포함하다(comprises)" 또는 "포함하는"은 언급된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 군의 포함을 암시하지만, 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 군의 배제를 암시하지는 않음이 이해될 것이다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 용어 '이루어진'은 단지 그것으로 이루어진을 의미한다.
용어 "본질적으로 이루어진"은 언급된 요소(들), 정수(들) 또는 단계(들)의 포함을 의미하지만, 본 발명의 실시를 본질적으로 변경하거나 그에 기여하지 않는 다른 요소(들), 정수(들) 또는 단계(들)는 또한 포함될 수 있다.
본 명세서에 포함된 문서, 작용, 물질, 장치, 물품 등의 임의의 논의는 단지 본 기술을 위한 맥락을 제공하는 목적을 위한 것이다. 이는 임의의 및 모든 이러한 물질이 종래 기술 기반의 일부를 형성하거나, 또는 본 명세서의 각각의 청구항의 우선일 전에 그것이 존재한 것처럼 본 기술에 관한 분야에서 통상적인 일반적 지식이었음을 인정하는 것으로서 취해지지 않아야 한다.
맥락적으로 달리 요구되거나 또는 구체적으로 반대로 언급되지 않는 한, 단수형 정수, 단계 또는 요소로서 본원에 나열된 기술의 정수, 단계, 또는 요소는 나열된 정수, 단계 또는 요소의 단수 및 복수 형태 둘 다를 명백하게 포함한다.
본 명세서의 맥락에서, 단수 형태 (부정 관사)는 관사의 문법적 목적어의 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)를 지칭하는데 사용된다. 예로서, '요소'에 대한 언급은 하나의 요소, 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 '약'은 숫자 또는 값에 대한 언급이 절대 숫자 또는 값으로서 취해지지 않아야 하지만, 전형적인 오차 범위 또는 계기 제한 내를 포함하여, 통상의 기술자가 관련 기술 분야에 따라 이해할 것에 의거하여 숫자 또는 값 초과 또는 미만의 변동의 범위를 포함함을 의미한다. 달리 말하면, 용어 '약'의 사용은 관련 기술 분야의 통상의 기술자가 동일한 기능 또는 결과를 달성하는 맥락에서 나열된 값과 등가인 것으로 간주할 범위 또는 근사치를 지칭하는 것으로 이해된다.
용어 "치료함", "치료" 및 "요법"은 치유적 요법, 예방적 요법, 고식적 요법 및 예방적 요법을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 따라서, 본 개시내용의 맥락에서 용어 "치료함"은 정신적 상태 또는 그의 연관된 증상 중 하나 이상의 치유, 개선, 또는 중증도의 완화를 포함한다.
용어 "치료 유효량" 또는 "약리학상 유효량" 또는 "유효량"은 치료될 대상체에서 원하는 치료적 또는 약리학적 효과를 생성하는데 충분한 작용제의 양을 지칭한다. 상기 용어들은 동의어이며, 바람직하게는 전형적으로 다른 요법과 연관된 부작용을 포함하는 유해 부작용을 회피하거나 최소화하면서, 각각의 작용제 그것만으로의 치료에 비해 질환 중증도 및/또는 발생의 빈도의 개선의 목표를 달성할 각각의 작용제의 양을 한정하는 것으로 의도된다.
"제약 담체, 희석제 또는 부형제"는 적합한 수용성 유기 담체, 용매, 분산 매질, 충전제, 담체, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성제 및 흡수 지연제를 포함하는 임의의 생리학적 완충된 (즉, 약 pH 7.0 내지 7.4) 매질을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 수용성 유기 담체는 염수, 덱스트로스, 옥수수 오일, 디메틸술폭시드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 첨가제는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 붕해제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및 윤활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
"대상체"는 임의의 인간을 포함한다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 "투여함" 및 "투여하다" 및 "투여"를 포함하는 상기 용어의 파생어는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 임의의 적절한 수단에 의해 대상체에게 접촉시키거나, 적용하거나, 전달하거나, 또는 제공하는 것을 포함한다.
관련 기술 분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 기술이 구체적으로 기재된 것들 이외의 변동 및 변형에 적용됨을 인정할 것이다. 본 기술은 모든 이러한 변동 및 변형을 포함함을 이해해야 한다. 의심을 피하기 위해, 본 기술은 개별적으로 또는 집합적으로 본 명세서에서 언급되거나 지시된 모든 단계, 특색, 및 화합물, 및 상기 단계, 특색 및 화합물 중 임의의 2개 이상의 임의의 및 모든 조합을 또한 포함한다.
본 기술을 보다 명확하게 이해할 수 있기 위해, 바람직한 실시양태가 하기 설명을 참조로 기재될 것이다.
VI. 예시적인 실시양태
제공된 실시양태 중에는 하기가 있다:
1. 대상체에서 정신 장애를 치료하는 방법으로서,
정신 장애를 갖는 대상체에게 투여 후 30분 미만에 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 투여하고;
그 후 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하는 것을 포함하고; 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 방법.
2. 방법이 대상체로부터 뇌 활성의 비-침습적 측정을 수득하여 언제 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하는 것을 추가로 포함하는 것인 실시양태 1의 방법.
3. 해리 상태를 유도하는 방법으로서,
정신 장애를 갖는 대상체에게 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 투여하고;
대상체로부터 뇌 활성의 비-침습적 측정을 수득하여 언제 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하는 것을 포함하고; 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 방법.
4. 해리 상태를 유도하는 방법으로서,
정신 장애를 갖는 대상체에게 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 투여하고;
대상체로부터 뇌전도검사 (EEG)의 측정을 수득하여 언제 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하는 것을 포함하고; 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 방법.
5. 환각제의 치료 유효 용량을 결정하는 방법으로서,
정신 장애를 갖는 대상체에게 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 투여하고;
대상체로부터 뇌 활성의 비-침습적 측정을 수득하여 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하고;
대상체가 해리 상태에 들어가는 경우 환각제의 양을 치료 유효 용량으로서 결정하는 것을 포함하고; 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 방법.
6. 정신 장애를 갖는 대상체에서 해리 상태를 유지하는 방법으로서,
투여 후 30분 미만에 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 대상체에게 투여하고;
대상체로부터 뇌전도검사 (EEG)의 측정을 수득하여 언제 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하고;
그 후 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하는 것을 포함하고; 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 방법.
7. 정신 장애를 치료하는 방법으로서,
실시양태 1 내지 6 중 어느 하나의 방법을 수행하고;
환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하고; 그에 의해 정신 장애를 치료하는 것을 포함하는 방법.
8. 대상체에서 환지통을 치료하는 방법으로서,
환지통을 갖는 대상체에게 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 투여하는 것을 포함하고; 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 방법.
9. 환각제의 투여가 정맥내 투여에 의한 것인 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나의 방법.
10. 해리 상태가 투여 후 15, 30, 60, 90 또는 120분 또는 약 15, 30, 60, 90 또는 120분 미만, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내에 대상체에서 유도되는 것인 실시양태 1 내지 5 및 7 내지 9 중 어느 하나의 방법.
11. 해리 상태가 투여 후 30분 또는 약 30분 미만 내에 대상체에서 유도되는 것인 실시양태 1 내지 5 및 7 내지 10 중 어느 하나의 방법.
12. 방법이 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하는 것을 추가로 포함하는 것인 실시양태 3 내지 5 및 8 내지 11 중 어느 하나의 방법.
13. 뇌 활성의 비-침습적 측정이 뇌전도검사 (EEG), 기능적 자기 공명 영상화 (fMRI), 근적외선 분광법 (NIRS), 뇌자도검사 (MEG), 및 광뇌파검사 (OEG) 중으로부터 선택되는 것인 실시양태 2, 3, 5, 7, 및 9 내지 12 중 어느 하나의 방법.
14. 뇌 활성의 비-침습적 측정이 EEG인 실시양태 2, 3, 5, 7, 및 9 내지 13 중 어느 하나의 방법.
15. 뇌 활성의 비-침습적 측정이 경험의 설문지-기반 평가인 실시양태 2, 3, 5, 7, 및 9 내지 12 중 어느 하나의 방법.
16. 환각 경험의 설문지-기반 평가가 신비적 경험 설문지 (MEQ30) 평가, 도전적 경험 설문지 (CEQ) 평가, 정신적 통찰력 설문지 (PIQ) 평가, 정성적 서면 평가, 및/또는 모니터 등급화 척도 (MRS) 설문지 중 하나 이상 중으로부터 선택되는 것인 실시양태 15의 방법.
17. 방법이 대상체로부터 추가의 뇌 활성의 비-침습적 측정을 수득하여 치료 창 동안 해리 상태를 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 것인 실시양태 2, 3, 5, 7, 및 9 내지 16 중 어느 하나의 방법.
18. 방법이 대상체로부터 추가의 EEG의 측정을 수득하여 치료 창 동안 해리 상태를 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 것인 실시양태 4, 6 내지 12, 및 14 중 어느 하나의 방법.
19. EEG의 측정이 렘펠-지브(Lempel-Ziv) 복잡성 (LZC)에 의해 표현되는 바와 같이 분석되는 것인 실시양태 4, 6 내지 12, 14, 및 18 중 어느 하나의 방법.
20. 뇌 활성의 비-침습적 측정이 투여 전에, 동안 및/또는 후에 수득되는 것인 실시양태 2, 3, 5, 7, 및 9 내지 17 중 어느 하나의 방법.
21. 투여 후의 뇌 활성의 비-침습적 측정이 해리 상태의 종료를 지시하는 것인 실시양태 20의 방법.
22. EEG의 측정이 투여 전에, 동안 및 후에 수득되는 것인 실시양태 4, 6 내지 12, 14, 18, 및 19 중 어느 하나의 방법.
23. 투여 후의 EEG의 측정이 해리 상태의 종료를 지시하는 것인 실시양태 22의 방법.
24. 해리 상태가 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20분 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20분 내에 유도되는 것인 실시양태 1 내지 23 중 어느 하나의 방법.
25. 해리 상태가 투여 후 5분 또는 약 5분 내에 유도되는 것인 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나의 방법.
26. 치료 창이 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6시간 또는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6시간인 실시양태 1, 6, 7, 및 9 내지 25 중 어느 하나의 방법.
27. 치료 창이 0.5시간 또는 약 0.5시간 내지 4시간 또는 약 4시간인 실시양태 1, 6, 7, 및 9 내지 26 중 어느 하나의 방법.
28. 환각제의 투여를 종료하여 해리 상태를 종료시키는 것을 추가로 포함하는 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나의 방법.
29. 해리 상태의 종료가 환각제의 투여의 종료 후 30, 60, 90, 120, 또는 180분 또는 약 30, 60, 90, 120, 또는 180분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내에 발생하는 것인 실시양태 28의 방법.
30. 해리 상태의 종료가 환각제의 투여의 종료 후 60분 또는 약 60분 내에 발생하는 것인 실시양태 28 또는 29의 방법.
31. 환각제가 투여의 개시 후 30 내지 120분 또는 약 30 내지 120분 내에 미리 결정된 Cmax를 생성하도록 투여되는 것인 실시양태 1 내지 30 중 어느 하나의 방법.
32. 환각제가 투여의 개시 후 45 내지 90분 또는 약 45 내지 90분 내에 미리 결정된 Cmax를 생성하도록 투여되는 것인 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나의 방법.
33. 환각제가 투여의 1 내지 10분 또는 약 1 내지 10분 내에 미리 결정된 Cmax를 생성하도록 투여되는 것인 실시양태 1 내지 30 중 어느 하나의 방법.
34. Cmax가 1 μg/L 내지 50 μg/L 또는 약 1 μg/L 내지 50 μg/L인 실시양태 30 내지 33 중 어느 하나의 방법.
35. Cmax가 10 μg/L 내지 20 μg/L 또는 약 10 μg/L 내지 20 μg/L인 실시양태 30 내지 34 중 어느 하나의 방법.
36. Cmax가 10 μg/L 내지 15 μg/L 또는 약 10 μg/L 내지 15 μg/L인 실시양태 30 내지 35 중 어느 하나의 방법.
37. 해리 상태가 환각제의 로딩 용량의 정맥내 투여에 의해 유도되는 것인 실시양태 1 내지 36 중 어느 하나의 방법.
38. 로딩 용량이 환각제의 초기 볼루스의 투여를 포함하는 것인 실시양태 37의 방법.
39. 초기 볼루스 용량이 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg 또는 5 mg 또는 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg 또는 5 mg인 실시양태 37 또는 38의 방법.
40. 환각제의 로딩 용량이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10분 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 실시양태 37 내지 39 중 어느 하나의 방법.
41. 환각제의 로딩 용량이 3분 또는 약 3분의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 실시양태 37 내지 40 중 어느 하나의 방법.
42. 환각제의 초기 볼루스가 0.02 mg/kg 또는 약 0.02 mg/kg 내지 0.2 mg/kg 또는 약 0.2 mg/kg의 용량으로인 실시양태 38 내지 41 중 어느 하나의 방법.
43. 해리 상태가 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg의 용량으로의 환각제의 초기 볼루스의 정맥내 투여에 의해 유도되는 것인 실시양태 1 내지 42 중 어느 하나의 방법.
44. 환각제의 평균 혈장 농도가 환각제의 유지 용량의 투여에 의해 치료 창 동안 미리 결정된 값에서 유지되는 것인 실시양태 1, 6, 7, 및 9 내지 43 중 어느 하나의 방법.
45. 환각제의 유지 용량이 환각제의 연속적 또는 간헐적 투여에 의해 투여되는 것인 실시양태 44의 방법.
46. 연속적 또는 간헐적 투여가 정맥내 경로를 통한 것인 실시양태 45의 방법.
47. 유지 용량이 정맥내 주입에 의해 투여되는 것인 실시양태 44 내지 46 중 어느 하나의 방법.
48. 환각제의 유지 용량이 환각제의 간헐적 투여에 의해 투여되고, 간헐적 투여가 피하, 경구, 경피, 근육내, 비강내, 비/인두내, 또는 협측 경로를 통한 것인 실시양태 45의 방법.
49. 유지 용량이 0.2 mg/분 또는 약 0.2 mg/분 내지 1 mg/분 또는 약 1 mg/분의 속도로 환각제의 정맥내 주입에 의해 투여되는 것인 실시양태 45 내지 47 중 어느 하나의 방법.
50. 환각제의 연속적 투여가 0.1 mg/분 또는 약 0.1 mg/분 내지 1 mg/분 또는 약 1 mg/분의 속도로인 실시양태 45 내지 47 중 어느 하나의 방법.
51. 대상체에서 정신 장애를 치료하는 방법으로서,
환각제의 로딩 용량을 1 mg 또는 약 1 mg 내지 5 mg 또는 약 5 mg의 양으로 초기 볼루스의 정맥내 투여에 의해 정신 장애를 갖는 대상체에게 투여하고;
그 후 환각제의 유지 용량을 0.02 mg/분 또는 약 0.02 mg/분 내지 1 mg/분 또는 약 1 mg/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 연속적으로 투여하여 치료 창 동안 평균 혈장 농도를 유지하는 것을 포함하고; 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 방법.
52. 대상체에서 정신 장애를 치료하는 방법으로서,
환각제의 로딩 용량을 5분 또는 약 5분 내지 20분 또는 약 20분의 기간에 걸쳐 0.5 mL/분 또는 약 0.5 mL/분 내지 2.0 mL/분 또는 약 2.0 mL/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 정신 장애를 갖는 대상체에게 투여하고;
그 후 환각제의 유지 용량을 30분 또는 약 30분 내지 120분 또는 약 120분의 기간에 걸쳐 0.1 mL/분 또는 약 0.1 mL/분 내지 2.0 mL/분 또는 약 2.0 mL/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 연속적으로 투여하여 치료 창 동안 평균 혈장 농도를 유지하는 것을 포함하고; 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 방법.
53. 환각제의 로딩 용량이 0.1 mL/분 또는 약 0.1 mL/분 내지 2.0 mL/분 또는 약 2.0 mL/분의 속도로 투여되는 것인 실시양태 37 내지 52 중 어느 하나의 방법.
54. 환각제의 로딩 용량이 1.0 mL/분 또는 약 1.0 mL/분의 속도로 투여되는 것인 실시양태 37 내지 53 중 어느 하나의 방법.
55. 유지 용량이 0.1 mL/분 내지 1.0 mL/분 또는 약 1.0 mL/분의 속도로 투여되는 것인 실시양태 44 내지 54 중 어느 하나의 방법.
56. 유지 용량이 0.5 mL/분 또는 약 0.5 mL/분의 속도로 투여되는 것인 실시양태 44 내지 55 중 어느 하나의 방법.
57. 유지 용량이 30, 60, 90 또는 120분 또는 약 30, 60, 90 또는 120분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 실시양태 44 내지 56 중 어느 하나의 방법.
58. 유지 용량이 최대 60분 또는 약 60분의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 실시양태 44 내지 57 중 어느 하나의 방법.
59. 유지 용량이 최대 120분 또는 약 120분의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 실시양태 44 내지 58 중 어느 하나의 방법.
60. 치료 창이 30분 또는 약 30분 내지 120분 또는 약 120분인 실시양태 1, 6, 7, 및 9 내지 59 중 어느 하나의 방법.
61. 치료 창이 60분 또는 약 60분인 실시양태 1, 6, 7, 및 9 내지 60 중 어느 하나의 방법.
62. 치료 창이 120분 또는 약 120분인 실시양태 1, 6, 7, 및 9 내지 60 중 어느 하나의 방법.
63. 대상체에게 투여되는 환각제의 총량이 대상체당 최대 1.0 mg, 1.5 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg 또는 20 mg 또는 약 1.0 mg, 1.5 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg 또는 20 mg, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위인 실시양태 1 내지 62 중 어느 하나의 방법.
64. 대상체에게 투여되는 환각제의 총량이 최대 2.5 mg 또는 약 2.5 mg인 실시양태 1 내지 63 중 어느 하나의 방법.
65. 대상체에게 투여되는 환각제의 총량이 최대 5 mg 또는 약 5 mg인 실시양태 1 내지 63 중 어느 하나의 방법.
66. 대상체에게 투여되는 환각제의 총량이 최대 10 mg 또는 약 10 mg인 실시양태 1 내지 63 중 어느 하나의 방법.
67. 환각제가 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염인 실시양태 1 내지 66 중 어느 하나의 방법.
68. 환각제가 실로신인 실시양태 1 내지 67 중 어느 하나의 방법.
69. 환각제가 실로시빈, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염인 실시양태 1 내지 66 중 어느 하나의 방법.
70. 환각제가 실로시빈인 실시양태 1 내지 66 및 69 중 어느 하나의 방법.
71. 환각제가 실로신이고, 대상체에게 투여되는 실로신의 총량이 최대 2.5 mg 또는 약 2.5 mg이고, 실로신의 투여가 60분 또는 약 60분의 기간에 걸쳐 수행되는 것인 실시양태 1 내지 68 중 어느 하나의 방법.
72. 환각제가 실로시빈이고, 대상체에게 투여되는 실로시빈의 총량이 최대 5 mg 또는 약 5 mg이고, 실로시빈의 투여가 60분 또는 약 60분의 기간에 걸쳐 수행되는 것인 실시양태 1 내지 66, 69, 및 70 중 어느 하나의 방법.
73. 환각제의 평균 혈장 농도의 미리 결정된 값이 1 내지 50 μg/L 또는 약 1 내지 50 μg/L인 실시양태 1, 2, 6, 7, 및 12 내지 72 중 어느 하나의 방법.
74. 환각제의 평균 혈장 농도의 미리 결정된 값이 10 내지 20 μg/L 또는 약 10 내지 20 μg/L인 실시양태 1, 2, 6, 7, 및 12 내지 73 중 어느 하나의 방법.
75. 환각제의 평균 혈장 농도의 미리 결정된 값이 10 내지 15 μg/L 또는 약 10 내지 15 μg/L인 실시양태 1, 2, 6, 7, 및 12 내지 74 중 어느 하나의 방법.
76. 방법이 치료 창 동안 대상체에게 정신적 지원을 제공하는 것을 추가로 포함하는 것인 실시양태 1 내지 75 중 어느 하나의 방법.
77. 방법이 5HT2A 수용체 길항제를 투여함으로써 치료 창의 종료시에 대상체를 해리 상태로부터 철회시키는 것을 추가로 포함하는 것인 실시양태 1 내지 76 중 어느 하나의 방법.
78. 정신 장애가 PTSD, 알콜 첨가, 약물 중독, 치료 저항성 우울증, 불안증, 임종기 불안증, 섭식 장애, 섬유근육통, 신경성 통증, 환지통, 시상하부 유도 비만, 프라더-윌리 증후군, 및 과식-섭식 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 1 내지 7 및 9 내지 77 중 어느 하나의 방법.
79. 정신 장애가 시상하부 유도 비만, 프라더-윌리 증후군, 과식-섭식 장애, 및 섬유근육통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 1 내지 7 및 9 내지 78 중 어느 하나의 방법.
80. 정신 장애가 침해성 통증 장애인 실시양태 1 내지 7 및 9 내지 77 중 어느 하나의 방법.
81. 정신 장애가 섬유근육통인 실시양태 1 내지 7 및 9 내지 80 중 어느 하나의 방법.
82. 정신 장애가 환지통인 실시양태 1 내지 7 및 9 내지 80 중 어느 하나의 방법.
83. 정신 장애가 복합 부위 통증 증후군인 실시양태 1 내지 7 및 9 내지 80 중 어느 하나의 방법.
84. 방법이 대상체가 유해 사건을 경험하는 경우 투여를 중단하는 것을 추가로 포함하는 것인 실시양태 1 내지 83 중 어느 하나의 방법.
85. 환각제가 적어도 1종의 추가적인 치료제와 함께 투여되는 것인 실시양태 1 내지 84 중 어느 하나의 방법.
86. 방법이 환각제가 투여된 복수의 대상체의 적어도 70%, 80%, 90% 또는 95%에서 해리 상태의 유도를 발생시키는 것인 실시양태 1 내지 85 중 어느 하나의 방법.
87. 방법이 환각제가 투여된 복수의 대상체의 적어도 70%, 80%, 90% 또는 95%에서 환각제의 평균 혈장 수준의 유지를 발생시키는 것인 실시양태 1 내지 86 중 어느 하나의 방법.
88. 대상체가 인간인 실시양태 1 내지 87 중 어느 하나의 방법.
89. 대상체에서 정신 장애를 치료하는 방법으로서,
투여 후 30분 미만에 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 실로시빈 또는 실로신의 양을 대상체에게 투여하고;
그 후 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하는 것
을 포함하는 방법.
90. 해리 상태가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20분 내에 유도되는 것인 실시양태 89의 방법.
91. 치료 창이 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6시간인 실시양태 89 또는 90의 방법.
92. 환각제의 Cmax가 투여의 1 내지 10분 내에 발생하는 것인 실시양태 89 내지 91 중 어느 하나의 방법.
93. Cmax가 약 1 μg/L 내지 50 μg/L인 실시양태 92의 방법.
94. 해리 상태가 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg의 용량으로의 환각제의 초기 볼루스의 정맥내 투여에 의해 유도되는 것인 실시양태 89 내지 93 중 어느 하나의 방법.
95. 환각제의 평균 혈장 농도가 환각제의 연속적 또는 간헐적 투여에 의해 치료 창 동안 미리 결정된 값에서 유지되는 것인 실시양태 89 내지 94 중 어느 하나의 방법.
96. 연속적 또는 간헐적 투여가 정맥내 경로를 통한 것인 실시양태 95의 방법.
97. 간헐적 투여가 피하, 경구, 경피, 근육내, 비강내, 비/인두내, 또는 협측 경로를 통한 것인 실시양태 95의 방법.
98. 환각제가 0.1 mg/분 내지 1 mg/분의 속도로 연속적으로 투여되는 것인 실시양태 95 또는 96의 방법.
99. 환각제의 미리 결정된 혈장 농도가 1 내지 50 μg/L인 실시양태 89 내지 98 중 어느 하나의 방법.
100. 방법이 치료 창 동안 대상체에게 정신적 지원을 제공하는 것을 추가로 포함하는 것인 실시양태 89 내지 99 중 어느 하나의 방법.
101. 5HT2A 수용체 길항제를 투여함으로써 치료 창의 종료시에 대상체를 해리 상태로부터 철회시키는 것을 추가로 포함하는 실시양태 89 내지 100 중 어느 하나의 방법.
102. 정신 장애가 PTSD, 알콜 첨가, 약물 중독, 치료 저항성 우울증, 불안증, 임종기 불안증, 섭식 장애, 섬유근육통, 신경성 통증, 환지통 시상하부 유도 비만 및 프라더-윌리 증후군, 과식-섭식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 89 내지 101 중 어느 하나의 방법.
103. 정신 장애가 시상하부 유도 비만, 프라더-윌리 증후군, 과식-섭식 또는 섬유근육통인 실시양태 102의 방법.
104. 환각제가 실로시빈, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 실로신 또는 이들의 조합인 실시양태 89 내지 103 중 어느 하나의 방법.
105. 환각제가 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염인 실시양태 104의 방법.
106. 환각제가 적어도 1종의 추가적인 치료제와 함께 투여되는 것인 실시양태 89 내지 105 중 어느 하나의 방법.
107. 대상체에서 정신 장애를 치료하기 위한 환각제의 치료 유효 용량을 결정하는 방법으로서,
투여 후 30분 미만에 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 실로시빈 또는 실로신의 양을 대상체에게 투여하고;
대상체로부터 EEG를 수득하여 언제 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하고;
그 후 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하는 것
을 포함하는 방법.
108. 대상체로부터 추가의 EEG를 수득하여 치료 창 동안 해리 상태를 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 실시양태 107의 방법.
109. 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제.
110. 정신 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제이며, 여기서 방법은 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나의 방법을 포함하는 것인 환각제.
111. 해리 상태를 유도하는 방법에 사용하기 위한 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제이며, 여기서 방법은 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나의 방법을 포함하는 것인 환각제.
112. 환각제의 치료 유효 용량을 결정하는 방법에 사용하기 위한 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제이며, 여기서 방법은 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나의 방법을 포함하는 것인 환각제.
113. 정신 장애를 갖는 대상체에서 해리 상태를 유지하는 방법에 사용하기 위한 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제이며, 여기서 방법은 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나의 방법을 포함하는 것인 환각제.
114. 환지통을 치료하는 방법에 사용하기 위한 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제.
115. 환지통을 치료하는 방법에 사용하기 위한 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제이며, 여기서 방법은 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나의 방법을 포함하는 것인 환각제.
116. 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제의 용도.
117. 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나의 방법에 따라 정신 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제의 용도.
118. 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나의 방법에 따라 해리 상태를 유도하기 위한 의약의 제조에 있어서의 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제의 용도.
119. 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나의 방법에 따라 환각제의 치료 유효 용량을 결정하기 위한 의약의 제조에 있어서의 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제의 용도.
120. 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나의 방법에 따라 정신 장애를 갖는 대상체에서 해리 상태를 유지하기 위한 의약의 제조에 있어서의 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제의 용도.
121. 환지통을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제의 용도.
122. 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나의 방법에 따라 환지통을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제의 용도.
123. 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나의 방법에 있어서의 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제의 용도.
124. 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나의 방법에 따라 정신 장애를 치료하기 위한 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제의 용도.
125. 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나의 방법에 따라 해리 상태를 유도하기 위한 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제의 용도.
126. 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나의 방법에 따라 환각제의 치료 유효 용량을 결정하기 위한 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제의 용도.
127. 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나의 방법에 따라 정신 장애를 갖는 대상체에서 해리 상태를 유지하기 위한 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제의 용도.
128. 환지통을 치료하기 위한 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제의 용도.
129. 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나의 방법에 따라 환지통을 치료하기 위한 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 환각제의 용도.
VII. 실시예
하기 실시예는 단지 예시적인 목적을 위해 포함되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1:
래트에서의 환각제의 정맥내 주입의 약동학 및 약역학
본 실시예는 시간의 기간에 걸친 환각제의 정맥내 주입 후 동물에서의 약동학 및 약역학 반응을 기재한다. 실로시빈 또는 실로신의 1-시간 정맥내 주입 후 실로신의 혈장 농도, 및 기록된 헤드 트위칭 운동에 의해 결정된 바와 같은 해리 또는 환각 상태의 지표를 연구 동안 평가하였다.
3마리의 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트를 표 E1에 기재된 바와 같이, 실로신 또는 실로시빈 중 어느 하나로 1-시간 (60분) 기간에 걸쳐 10 mg/kg 정맥내 (IV) 주입을 투여하였다. 실로시빈 또는 실로신을 60-분의 간격에 걸쳐 시린지 펌프에 부착된 IV 주입 세트를 통해 대퇴 정맥 카테터 내로 투여하였다.
혈장 실로신 농도, 최대 혈장 농도 (Cmax)를 포함하는 약동학 파라미터, 및 해리 상태의 지표로서 헤드 트위칭 행동의 발생을 포함하는 약역학 파라미터를 시간 경과에 따라 평가하였다. 모든 동물은 7 내지 12주령이고, 연구 전에 허용되는 건강 평가로 중량이 250 내지 400 그램이었다. 연구 전에, 모든 동물을 1일 동안 실험실 환경에 순응시켰다. 동물을 임상적 변화의 징후에 대해 매일 관찰하였다.
표 E1. 래트에서의 실로신 또는 실로시빈의 투여의 정맥내 주입
A. 약동학
주입의 개시 후, 각각 약 0.5 mL의 일련의 혈액 샘플을 주입의 개시로부터 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 및 8시간을 포함하는 몇몇 시점에서 경정맥 카테터를 통해 각각의 동물로부터 수집하였다. 각각의 혈액 샘플링 시점 직전에, 카테터 튜브 공극 부피보다 약간 더 큰 혈액의 부피를 뽑아내고 버렸다. 0.5 mL 혈액 샘플을 뭉툭한 바늘을 갖는 시린지를 사용하여 경정맥 카테터로부터 수득하였다. 혈액 샘플을 항응고제를 함유하는 냉각된 혈액 수집 튜브 내로 즉시 옮기고, 냉각시켰다. 냉각된 혈액 샘플을 3000 RPM에서 10분 동안 4 ℃에서 원심분리하여 혈장을 수거하였다. 혈장 샘플을 분석을 위해 준비될 때까지 -70℃에서 저장하였다.
IV 실로신 주입 (표 E2; 도 1A) 또는 IV 실로시빈 주입 (표 E4; 도 1B)을 받은 3마리의 래트 각각에 대한 각각의 시점에서 결정된 바와 같은 혈장 실로신 수준, 및 최대 혈장 농도 (Cmax), 최대 혈장 농도의 시간 (Tmax), 및 하기 식 (시간 T = 0에서의 농도 (ng/mL) = 0이라는 가정이 포함됨):
에 기반하여 계산된 Tmax에서의 곡선하 면적 (AUCT)을 포함하는 약동학 파라미터를 결정하였다. 제시된 바와 같이, 각각의 시점에서의 평균 혈장 농도 및 Cmax는 각각의 동물에서 현저하게 유사하였으며, 실로신- (표 E2 및 E3) 및 실로시빈-처리된 동물 (표 E4 및 E5) 둘 다에서 작은 표준 편차를 가졌다. 표 E3 및 E5에 제시된 바와 같이, AUCT는 또한 상이한 동물 사이에 현저하게 유사하였다. 결과는 1-시간 주입이 완결된 후 약물의 혈장 농도의 일관된 급속한 감소를 또한 제시하였다 (도 1A 및 도 1B에서 시간 2, 4, 6, 및 8에서의 혈장 실로신 농도의 감소를 참조한다).
결과는 실로시빈 또는 실로신의 정맥내 주입 동안 상이한 개별적인 동물 대상체에서 일관된 혈장 농도 및 노출, 및 혈장 농도가 정맥내 주입의 완결 후 급속하게 및 재현가능하게 감소됨을 지지한다.
표 E2. 실로신의 1-시간 IV 주입 동안 및 후의 실로신의 혈장 농도 (ng/mL)
표 E3. 실로신 IV 주입 후의 약동학 파라미터
표 E4. 실로시빈의 1-시간 IV 주입 동안 및 후의 실로신의 혈장 농도 (ng/mL)
표 E5. 실로시빈 IV 주입 후의 약동학 파라미터
B. 약역학/행동
정맥내로 주입된 환각제의 약역학 (PD)을 평가하기 위해, 동물 헤드-트위칭을 해리 상태를 달성하는 지표로서 기록하였다. 헤드 트위칭 반응 (HTR)은 해리 또는 환각 상태를 달성하거나 그에 있는 동물에 대한 대용물 PD 마커로서 사용된다 (예를 들어, 문헌 [Zhuk et al., Toxins 2015, 7, 1018-1029]; [Halberstadt et al., J Psychopharmacol. 2011 25(11): 1548-1561]에 기재된 바와 같음). HTR은 IV 주입의 중단 후 언제 해리 상태의 종료가 발생하였는지 결정하는데 또한 사용되었다.
HTR을 평가하기 위해, 비디오 모니터링 시스템을 사용하여 주입의 중단으로부터 말단 샘플링 시점 (주입 후 1-시간)까지 이 연구에서 동물을 기록하였다. 카메라를 동물을 위로부터 볼 수 있도록 위치시켰다. 기록을 검토를 위해 저장하고, 관찰된 헤드-트위칭 행동의 시간, 관찰된 행동의 지속기간, 및 임의의 추가적인 비전형적 관찰을 문서화하였다.
실로신 또는 실로시빈을 받은 3마리의 래트 각각의 1시간 정맥내 주입 후 60분 시간 기간 내에 관찰된 헤드-트위칭 사건의 수를 비디오 기록으로부터 결정하였다. 헤드-트위칭은 실로신 IV 주입을 받은 3마리의 래트 중 2마리, 및 실로시빈 IV 주입을 받은 3마리의 래트 중 2마리에서 관찰되었으며, 각각의 동물은 1시간 정맥내 주입 후 60분 시간 기간 동안 2 내지 6회의 헤드-트위칭 사건을 경험하였다. 특히, 실로신을 받은 래트에 대해, 주입의 종료 후 16분 초과에 임의의 동물에서 헤드 트위칭이 관찰되지 않았으며, 이는 환각 또는 해리 상태로부터의 급속하고 제어된 반전과 상관되었다. 실로시빈을 받은 래트에 대해, 헤드 트위칭은 주입의 종료 후 최대 50분 동안 관찰되었다. 실로신 또는 실로시빈 중 어느 하나의 IV 주입의 종료시, 헤드 트위칭 활성은 50분 내에 진정되었으며, 이는 실로시빈의 경구 투여 후 이전에 보고된 해리 상태의 종료에 비해, 해리 또는 환각의 급속한 종료를 지지한다.
환각제의 경구 투여의 경로는 혈액 수준의 제어를 위한 메카니즘을 제공하지 않으며, 해리 상태 또는 환각 경험의 지속기간의 제어, 또는 유해 사건을 종료시키거나 반전시키는 능력이 가능하지 않다. 25 mg 경구 캡슐 후, 환각 상태의 해리의 시작은 투여 후 1 내지 2시간에 시작되고, 경험을 조작하거나 종료시키는 능력 없이 6 내지 8시간 동안 지속될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Hasler et al., (1997) Pharm Acta Helv, 72(3), 175-184]을 참조한다). 정맥내 투여는 해리 상태 또는 환각 경험의 지속기간이 제어되는 것을 허용하며, 유해 사건의 경우에, 혈액 수준 및 해리 또는 환각 상태의 약역학 마커의 급속한 감소에 의해 입증된 바와 같이, 경험은 종료되었다.
결과는 시간, 예컨대 1시간의 기간에 걸친 환각제 (실로신 또는 실로시빈)의 정맥내 주입이 해리 상태를 유도하기 위한 유효한 농도의 급속한 달성, 일관되고 재현가능한 혈장 수준, 및 주입의 종료 후 혈장 수준의 추가의 일관되고 재현가능한 감소를 발생시킴을 입증하였다. 이는 대상체 중에서 폭넓은 가변성을 발생시키는 것으로 제시된 경구 투여 후의 혈장 수준의 이전의 보고와 대조적이다 (예를 들어, 문헌 [Brown et al. (2017). Clin Pharmacokinet. 56(12):1543-1554]을 참조한다). 본원에서 입증된 바와 같이 정맥내 투여는 투여의 속도에 따라 보다 급속한 제어된 해리 상태에 들어감, 투여의 지속기간에 기반한 해리 상태에서의 시간의 지속기간을 제어하는 능력을 허용하는 투여의 방법을 제공하며, 유해 사건이 발생하는 경우 해리 상태의 보다 급속한 종료를 제공한다. 결과는 치료 창 동안, 환각제, 예컨대 활성 대사물 실로신의 평균 혈장 농도를 모니터링하고 유지하는 능력을 또한 지지한다.
결과는 실로신 (활성 약리학적 작용제)의 일관되고 제어가능한 혈장 농도를 달성하기 위한 투여를 위한 방법으로서 정맥내 주입의 유용성을 지지한다. 결과는 실로신의 표적 혈장 수준을 갖는 해리 상태를 평가하고 그와 상관되는 수단으로서, 실로신의 혈장 수준을 모니터링하고, 치료 창 동안 특이적 값에서의 환각제의 평균 혈장 농도의 유지를 모니터링하는 것의 유용성을 또한 지지한다. 결과는 정맥내 주입을 포함하는 정맥내 투여, 및 해리 상태에 들어감 및 그로부터 빠져나옴 및 투여된 환각제의 약역학을 모니터링하는, 투여 동안 또는 후의 예시적인 뇌 활성의 비-침습적 측정으로서, 인간에서 해리 상태 또는 환각 효과로 일반적으로 번역될 수 있는, 래트에서의 행동, 예를 들어 헤드-트위칭 행동을 모니터링하는 것의 유용성을 지지한다.
실시예 2:
뇌전도검사 (EEG)를 사용한 환각제의 정맥내 주입 전의, 동안, 및 후의 해리 상태의 모니터링
본 실시예는 시간의 기간에 걸쳐 환각제의 정맥내 주입을 받은 동물에서, 뇌전도기록장치 (EEG)를 사용한 또 다른 예시적인 뇌 활성의 비-침습적 측정을 기재한다.
실로시빈 또는 실로신의 정맥내 주입에 대한 신경생리학적 복잡성 및 뇌 반응의 변화를 실로시빈 또는 실로신 중 어느 하나로의 60분 기간에 걸친 10 mg/kg 정맥내 (IV) 주입 전에, 동안 및 후에 래트에서 평가하였다. 스프라그 돌리 래트를 일반적으로 실시예 1에 기재된 바와 같이, 실로시빈 또는 실로신으로의 60분 IV 주입에 적용하였다. EEG의 변화를 주입 전에, 동안 및 후에 모니터링하였다. 또한, 약역학 반응의 추가적인 지표로서, 헤드 트위칭 반응의 발생을 주입 전에, 동안 및 후에 평가하였다.
동물을 IV 약물 주입 및 EEG 모니터링을 위해 준비시키기 위해, 래트를 먼저 표준 절차에 따라 마취시켜 IV 카눌라화를 위한 수술을 수행하였다. 내재 카눌라를 경정맥 내로 삽입하고, 실로신 또는 실로시빈의 IV 주입을 위해 두개골의 기부에서 표면화하였다. 표면화된 카눌라를 자유롭게 움직이고 의식 있는 동물에의 IV 주입을 허용한 주입 포트에 부착시켰다.
래트를 마취시키고, EEG 전극 삽입을 위해 정위 장비 (모델 963, 데이비드 코프 인스트루먼츠(David Kopf Instruments), 미국 캘리포니아주 터헝가)에 위치시켰다. 정위 장비는 래트의 뇌의 정확한 영역 내의 전극의 3D 위치화를 허용하였다. 두개골을 노출시키고, 버 홀 (30)을 천공하여 피질에 걸쳐로부터 EEG를 기록하기 위한 스테인레스-스틸 스크류 전극 (B000FN89DM, 스몰 파츠(Small Parts), 미국 인디아나주 로간스포트)을 삽입하였다. 스크류 전극을 부비동 위로 삽입하여 기준 전극으로서 역할을 하게 하고, 또 다른 스크류 전극을 접지 전극으로서 소뇌 위로 삽입하였다. 전극을 받침대와 접속시키고, 정맥 카테터 주입을 위한 주입 포트와 함께 전체 어셈블리를 치과 아크릴 (메틸 메타크릴레이트)로 고정시켰다.
EEG 기록 및 데이터 획득을 위해, 각각의 래트로부터의 단극성 EEG 데이터를 32-채널 세레플렉스(Cereplex) μ 헤드스테이지 (블랙록 마이크로시스템스(Blackrock Microsystems), 미국 유타주 솔트 레이크 시티)를 사용하여 획득하였다. 신호를 1 kHz에서 디지털화하고, 밴드패스를 세레플렉스 다이렉트 소프트웨어와 쌍을 이룬 세레플렉스 다이렉트 시스템을 사용하여 0.1 내지 1 kHz에서 필터링하였다.
약물 IV 투여 전에, 기준선 EEG를 자유롭게 움직이고, 정상적으로 행동하는 상태 하에서 20분 동안 기록하였다. 기준선 기록 직후, 실로시빈 (5 mL/kg/h의 속도로 10 mg/kg)의 연속적 정맥내 주입을 개시하였다. 주입은 EEG 데이터를 기록하는 60분 동안 지속되었다. 주입 후 EEG 데이터를 또한 각각의 동물에 대해 120분의 기간 동안 수집하였다.
EEG 결과가 수집되었으면, 원 EEG 신호를 MATLAB (버전 2021a; 매트웍스, 인크.(MathWorks, Inc.), 미국 매사추세츠주 내틱) 내로 보내고, 500 Hz로 다운-샘플링하였다. 7개의 5-분 인공물-무함유 EEG 기를 1) 기준선 기간, 2) 실로시빈 또는 실로신 주입 기간의 시작, 중간, 및 종료, 및 3) 실로시빈/실로신 주입 후 회복 기간으로부터 추출하였다. 분석 전에, 신호를 크로눅스(Chronux) 분석 소프트웨어에서 5-초 단계 크기에서 10-초 창을 갖는 국소 선형 회귀 방법을 사용하여 탈경향화하였다 (Mitra & Bokil, Observed Brain Dynamics; Oxford University Press, NY, 2008). 라인 잡음 (60 Hz) 및 그의 배음을 확인하고, 클린라인(CleanLine) EEGLAB 플러그인을 사용하여 배경 신호 왜곡을 최소화하면서 다중-테이퍼 회귀 접근법을 통해 제거하였다 (Mullen T., Neuroimaging Informatics Tools Resource, Clear, San Diego:2012). 신호를 오더 5의 버터워쓰(Butterworth) 필터를 통해 30 Hz에서 저주파 필터링하고, 분석을 위해 비-중첩된 2-초 창으로 나누었다.
렘펠-지브 복잡성 (LZC)-신경 신호 다양성에 대한 대용물-을 사용하여 실로시빈 주입 전에, 동안, 및 후에 EEG 복잡성을 분석하였다 (Lempel and Ziv, IEEE Trans Inform Theory 1976; 22(1):75-81). LZC 분석을 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다 (Schartner et al., PLoS One 2015; 10(8):e0133532; Schartner et al., Sci Rep 2017;7:46421; Schartner et al., Neuroscie Conscious 2017;2017(1):niw022; Li and Mashour, Neuroimage 2019;196:32-40; Pal et al., J Neurosci 2020;40(3):605-18).
사전-프로세싱 후, 각각의 2-초 창에 대해, 순간 진폭을 신호의 힐버트(Hilbert) 전환으로부터 계산하고, 이어서 이를 각각의 채널에 대한 역치로서 그의 평균 값을 사용하여 2진화하였다. 이어서 LZC 값을 각각의 5-분 기에 걸쳐 평균하였다. 원래 LZC를 2진 서열을 무작위로 셔플링함으로써 생성된 n = 50 대용물 시간 계열로부터 LZC 값의 평균을 사용함으로써 정규화하였는데, 이는 이것이 고정된 길이에 대한 2진 서열에 대한 최대 값을 초래하기 때문이다.
LZC에 의해 반영된 바와 같은 복잡성이 신호의 스펙트럼 함량으로부터 분리가능한지 조사하기 위해, 시간-셔플링된 LZC (상기 기재된 바와 같음)를 신호의 파워 스펙트럼이 보존된 대용물 데이터로부터 수득된 상-무작위화를 통해 정규화된 LZC와 비교한 추가적인 제어 측정을 적용하였다. 생성된 정규화된 LZC 측정 (LZCN으로 표시됨)은 신호의 스펙트럼 함량을 넘어서는 복잡성의 변화를 반영하였다. LZC 및 LZCN 둘 다를 임의 단위로 보고하였다. 각각의 채널에 대한 LZC 및 LZCN을 별개로 산출하고, 이어서 채널에 걸쳐 평균하였다.
도 2A 및 도 2B에 제시된 바와 같이, 60분 실로시빈 주입을 받은 동물에 대해, 시간적 LZCN 추정은 주입의 지속기간 동안 지속된, 주입이 시작된 후 5분 동안 1 내지 30 Hz 신호 복잡성의 증가를 지시하였다. 주입 기간의 종료 후, 시간적 LZCN은 주입 전 기준선 수준으로 급속하게 복귀하였다. 이러한 변화는 3마리의 래트에 걸쳐 일관되게 관찰되었다 (도 2A: 개별적인 래트 G, H 및 I; 도 2B; 평균). 이들 결과는 인간 뇌자도검사 (MEG) 데이터에서의 시간적 LZCN의 관찰과 일치하며, 이는 실로시빈 주입이 인간 및 래트에서 뇌 네트워크 역학에 대한 상응하는 영향을 가짐을 지시한다.
별개의 연구에서, 억제되지 않은 래트를 60분 기간에 걸쳐 10 mg/kg 실로시빈으로 주입하고, 헤드 트위칭 반응 (HTR)을 IV 투여 전에, 동안 및 후에 기록하였다. HTR은 주입의 개시 후 5분 내에 모든 시험된 래트에서 일관되게 관찰되었으며, 60-분 주입 기간 동안 지속되었다. HTR은 주입을 종료하자 마자, 일반적으로 주입의 종료 후 30분 내에 동물에서 중단되었다. HTR의 결과는 전신 혈장 실로신 수준의 상승과 일치하는 해리 또는 환각 상태의 보다 급속한 달성, 및 주입의 종료 후 해리 또는 환각 상태로부터의 급속한 빠져나옴을 지지하였다 (예를 들어, 실시예 1에서 평가된 바와 같음).
결과는 환각제, 예컨대 실로시빈 또는 실로신의 IV 투여가 EEG 측정에 대한 변화에 의해 입증된 바와 같이, 연속적 주입 기간 동안 유지될 수 있는 해리 상태에 급속히 들어감을 발생시킴을 입증하였다. 또한, IV 주입의 종료시, 대상체는 해리 상태로부터 기준선 EEG 측정으로 급속하게 복귀하였다. 결과는 환각제의 IV 투여가 예시적인 뇌 활성의 비-침습적 측정인 EEG에 의해 제시된 바와 같이, 해리 상태에 급속히 들어감, 그의 유지, 및 그로부터 빠져나옴을 달성할 수 있음을 제시하였다. 또한, 헤드 트위치 반응 (HTR) 측정의 결과 및 약동학 파라미터는 해리 상태에 급속히 들어감, 유지 및 그로부터 빠져나옴을 또한 지지하였다.
결과는 대상체 중에서 폭넓은 가변성을 발생시키는 것으로 제시된 경구 투여와 대조적으로, 일관되고, 재현가능하고, 제어가능한 약동학 및 약역학 외에도, 대상체에서 해리 상태를 급속하게 및 정확하게 제어하는데 사용될 수 있는, 정맥내 주입을 포함하는 정맥내 투여에 의해 환각제를 투여하는 것의 유용성을 지지한다. 결과는 해리 상태를 모니터링하고, 치료 유효 용량을 결정하고, 대상체의 반응에 따라 치료적 치료를 평가하고, 조정하고, 맞추기 위한 뇌 활성의 비-침습적 측정의 방법, 예컨대 EEG를 사용하는 것의 유용성을 또한 지지한다.
실시예 3:
환각제의 정맥내 볼루스 투여 후의 약동학
실로시빈의 정맥내 볼루스 투여 후의 시간 경과에 따른 혈장 실로신 농도를 평가하였다.
이소플루란 마취제를 받은 (ISO+) 또는 이소플루란 마취제를 받지 않은 (ISO-) 래트를 3분에 걸쳐 투여된 10 mg/kg 실로시빈의 정맥내 볼루스로 투여하였다. 혈장 실로신 농도를 일반적으로 상기 실시예 2에 기재된 바와 같이 측정하였다. 혈액 샘플을 3분 볼루스 투여 후 대략 40분에 걸쳐 주기적으로 수집하였다.
이소플루란 마취제를 받은 (ISO+) 또는 이소플루란 마취제를 받지 않은 (ISO-) 동물에서, 실로시빈 볼루스 주입 후의 혈장 실로신 수준은 도 3에 제시된다. 결과는 정맥내 볼루스 투여 후 적어도 40분 동안 일정한 혈장 농도 및 환각 상태를 달성하는데 충분한 혈액 수준을 제시한다.
실시예 4:
통증과 연관된 질환에 대한 환각제의 정맥내 투여의 효과
본 실시예는 통증의 동물 모델에서, 통증 지각 및 통증, 예컨대 침해성 통증과 연관된 질환에 대한 환각제의 정맥내 투여의 효과를 기재한다.
래트에서의 만성 통증을 뒷발 내로의 포르말린의 주사에 의해 유도하였다. 후속적으로 래트를 실로시빈으로 정맥내로 투여하고, 연장된 시간의 기간에 걸쳐 통증 지각의 변화에 대해 평가하였다. 포르말린 통증 모델은 섬유근육통, 환지통 또는 복합 부위 통증 증후군을 포함하는 만성 침해성 통증에 대한 번역적 동물 모델이다 (Vanini G., Sleep 2016;39(1):133-42). 포르말린 통증 모델에서, 포르말린-주사된 발에서 추가의 통증을 경험하는 것 외에도, 동물은 포르말린으로 주사되지 않은 사지 (예를 들어, 포르말린으로 주사된 것에 비해 반대쪽 뒷발)에서 증가된 통증 지각 (즉, 통각과민증)을 경험한다. 통증 지각을 반대쪽 발에서 측정하여 침해성 통증 장애에서 환각제의 잠재적 이익을 평가하였다. 통증 지각의 감소 및 통증 감소의 지속기간을 3분에 걸쳐 투여된 10 mg/kg 실로시빈의 정맥내 볼루스 투여 후 조사하였다.
2가지 유형의 통증 지각을 측정하였다. 먼저, 폰 프레이 검정 (VFA)을 사용하여 사지에 대해 가해진 압력으로 인한 통증 (즉, 기계적 무해자극통증)을 측정하였다. 구체적으로, VFA는 7개의 필라멘트를 채용하였다: 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 15 g. 각각의 필라멘트를 래트의 뒷발의 발바닥 표면에 굽힐 때까지 상승하는 순서로 적용하였다. 필라멘트를 굽힐 때, 필라멘트를 5초 동안 또는 래트가 그 발을 회피할 때까지 제자리에 유지하였다. 래트가 걷거나, 털을 손질하거나, 코를 킁킁거리고 있었던 경우 자극을 적용하지 않았다. 자극 사이에 적어도 30초 휴식을 갖고, 각각 5회의 시험에 대해 주사된 및 반대쪽 뒷발에 자극을 적용하였다. 각각의 시험에서 발 회피 반응을 유발하는데 요구되는 최소량의 힘을 그 동물 시험에 대한 최소 회피 역치인 것으로 결정하였다. 각각의 발에 대해 5회의 시험 후, 발 회피 반응을 유발하는데 요구되는 최소량의 힘을 모든 시험에 걸쳐 평균하여 각각의 발에 대한 평균 최소 회피 역치를 각각 계산하였다.
제2 통증 측정은 고통스러운 반응 (즉, 열 통각과민증)을 등록하는 온도에서 회피 지연을 측정하는 핫 플레이트 검정 (HPA)에 기반하였다. VFA의 완결 후 15 내지 20분에 HPA를 개시하였다. 핫 플레이트를 52.5 ℃의 온도로 사전가열하였다. 가열되면, 각각의 동물을 핫 플레이트 상의 원통형 튜브에 놓고, 뒷발을 핥기까지의 지연 또는 관찰된 명시적인 탈출 행동 (예를 들어, 원통으로부터 점프하는 시도)을 기록하였다 (Ingram et al., Neruopsychopharmacology 2007;32(3):600-6; Gunn et al., J Pain 2011;12(2):222-7; Hestehave et al., Lab Anim 2016;51(3):264-72). 안전성 목적을 위해, 래트가 핫 플레이트 상에 있는 최대 시간은 30초로 제한되었다. 15분 휴식 후, 이 운동을 1회 더 반복하였다.
통증 지각의 전체 검사는 하기 표 E6에 기재된 바와 같이, 각각의 동물에 대해 30일 동안 지속되었다.
표 E6. 시험 절차 및 스케줄
도 4A 및 도 4B는 회피 역치 (즉, 기계적 무해자극통증)에 대한 실로시빈 또는 염수 주사의 효과를 비교하는 VFA에 대한 결과를 제시한다. 둘 다의 그룹에 대한 회피 역치는 초기에는 기준선 (BL)에서 높고, 포르말린 주사 (FBL) 후 실질적으로 감소하였다. 제2일에 실로시빈 또는 염수 주사 후, 회피 역치의 현저하고 격심한 차이가 포르말린-주사된 발 (도 4A) 및 반대쪽 발 (도 4B) 둘 다에서 관찰되었으며, 이는 실로시빈 투여의 진통 특성을 지시한다. 다른 진통제 약물 (예를 들어, NSAID, 오피오이드)에 대해, 이 반응은 순환으로부터 약물 청소 후 급속하게 사라졌다. 정맥내 실로시빈이 투여된 래트는 주사된 발 (도 4A) 및 반대쪽 발 (도 4B) 둘 다에 대해, 단일 실로시빈 투여 후 적어도 2주 동안 감소된 통증 민감성을 나타내었다. 반대쪽 발에서, 단일 실로시빈 투여 후 3주 동안 회피 역치의 통계적으로 유의한 감소가 관찰되었다.
도 5에 제시된 바와 같이, HPA 결과에 의해 제시된 바와 같이, 열적 민감성에 대해 유사한 결과가 관찰되었다. 실로시빈 투여 후 회피 지연에서의 급성 회복 반응 후, 개선된 통증 민감성 반응은 염수 대조군에 비해 적어도 4주 동안 지속되었다.
결과는 기계적 및 열적 통증 민감성에 대한 환각제, 예컨대 실로시빈 또는 실로신의 정맥내 투여의 급성 및 지속되는 효과를 입증하였다. 결과는 침해성 통증의 동물 모델에서 적어도 최대 4주 동안 통증 민감성에 대한 오래 지속되는 개선을 나타내었다. 중요하게는, 효과는 침해성 통증과 밀접하게 연관된 비-주사된 반대쪽 발에 대해 관찰되었다. 결과는 침해성 통증 장애, 예컨대 섬유근육통, 환지통 또는 복합 부위 통증 증후군을 포함하는 통증 지각에 관련된 질환 및 장애를 치료하고 개선시키기 위한, 정맥내 투여에 의해 환각제를 투여하는 것의 유용성을 지지한다.
실시예 5:
인간 대상체에서 실로신 또는 실로시빈의 정맥내 투여 및 모니터링
환각제, 예컨대 실로신 및 실로시빈은 인간 대상체, 예컨대 정신 장애 또는 정신적 성분을 갖는 질환을 갖는 인간 대상체에게 정맥내 투여에 의해 투여된다. 해리 또는 환각 상태에 들어감 및 그로부터 빠져나옴 및 환각제의 혈장 수준을 모니터링하고 평가한다. 일부 측면에서, 정맥내 투여는 투여 후 30분 미만에 대상체에서 해리 상태의 유도를 허용하며, 환각제의 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지한다.
1차 중심-작용 세로토닌성 효과를 갖는 임의의 의약 (예컨대 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 또는 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI))을 공동으로 취하고 있지 않은 성인 인간 대상체를 환각제의 하기 용량 중 하나로 투여한다: (1) 60분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되는 2.5 mg 실로신; (2) 60분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되는 5 mg 실로시빈; (3) 경구로 투여되는 25 mg 실로시빈; (4) 주입의 최초 10 또는 15분 동안 1 ml/분 주입의 속도로 로딩 용량으로서 투여되고, 이어서 주입의 총 시간의 잔류 시간 최대 120분 동안 0.5 ml/분 주입의 속도로 유지 용량으로 조정되는 총 10 mg 실로신; (5) 주입의 최초 10 또는 15분 동안 1 ml/분 주입의 속도로 로딩 용량으로서 투여되는 총 10 mg 실로시빈, 및 주입의 총 시간의 잔류 시간 최대 120분 동안 0.5 ml/분 주입의 속도로 유지 용량. 대부분의 경우에, 정맥내로 투여되는 실로시빈 또는 실로신의 총량은 대상체당 최대 약 10 mg이다.
일부 측면에서, 초기 용량 (즉, 로딩 용량)은 투여의 개시의 30분 내에 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분하다. 일부 측면에서, 유지 용량은 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하는데 충분하다.
대상체를 투여 전에, 동안 및 후에 모니터링한다. 대상체의 활력 징후, 예를 들어 혈압 (BP), 맥박, 및 심박수 (HR), 뿐만 아니라 해리 상태를 투여 동안 및 후에, 예를 들어, 투여 전에 및 투여 후 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 및 360분 중 하나 이상에서 모니터링한다. 시즌 모니터는 대상체의 행동 및 기분, 예를 들어, 행동의 존재/강도, 징후, 및 보고된 증상, 예컨대 평온함, 하품, 오심/구토, 말의 양, 불안, 졸음, 울음, 초조함, 시각적 변화, 희열, 및 비현실의 느낌의 몇몇 차원을 등급화하거나 점수화하는 것을 수반하는 모니터 등급화 척도 (MRS) 형태를 완결한다.
일부 측면에서, 혈액 샘플을 투여 전에, 및 투여의 개시 후 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90분 및 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 24시간 중 하나 이상에서 수집하고, 실로시빈 및 실로신의 혈장 농도를 시점에서 결정한다. 일부 측면에서, 대상체를 예시적인 뇌 활성의 비-침습적 측정으로, 예컨대 뇌전도기록장치 (EEG)에 의해 모니터링한다. EEG의 경우에, 대상체를 주입 전에, 동안 및 후에 모니터링한다.
도 6은 60분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된 2.5 mg 실로신; 60분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된 5 mg 실로시빈; 15 mg 경구 실로시빈 또는 25 mg 경구 실로시빈의 투여 후 360분에 걸쳐 인간 대상체에서의 예시적인 예상된 혈장 실로신 농도를 제시한다. 플롯은 문헌 [Brown et al. (2017). Clin Pharmacokinet. 56(12):1543-1554]에 기재된 바와 같이 0.6 mg/kg에서의 경구 실로시빈 투여로부터의 관찰된 혈장 농도를 또한 포함한다.
대상체를 또한 안전성과 관련된 결과, 해리 상태에 들어감 및 그로부터 빠져나옴, 및 치료 결과, 예를 들어, 정신 장애 또는 정신적 성분을 갖는 질환의 치료에 대해 모니터링하고 평가한다.
본 발명은 범위에 있어서 예를 들어, 본 발명의 다양한 측면을 예시하기 위해 제공되는 특정한 개시된 실시양태에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 기재된 조성물 및 방법에 대한 다양한 변형은 본원의 설명 및 교시내용으로부터 명백해질 것이다. 이러한 변동은 본 개시내용의 진정한 범위 및 취지로부터 벗어나지 않으면서 실시될 수 있으며, 본 개시내용의 범위 내에 해당하는 것으로 의도된다.
Claims (88)
- 대상체에서 정신 장애를 치료하는 방법으로서,
정신 장애를 갖는 대상체에게 투여 후 30분 미만에 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 투여하고;
그 후 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하는 것을 포함하고; 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 방법. - 제1항에 있어서, 방법이 대상체로부터 뇌 활성의 비-침습적 측정을 수득하여 언제 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 해리 상태를 유도하는 방법으로서,
정신 장애를 갖는 대상체에게 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 투여하고;
대상체로부터 뇌 활성의 비-침습적 측정을 수득하여 언제 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하는 것을 포함하고; 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 방법. - 해리 상태를 유도하는 방법으로서,
정신 장애를 갖는 대상체에게 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 투여하고;
대상체로부터 뇌전도검사 (EEG)의 측정을 수득하여 언제 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하는 것을 포함하고; 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 방법. - 환각제의 치료 유효 용량을 결정하는 방법으로서,
정신 장애를 갖는 대상체에게 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 투여하고;
대상체로부터 뇌 활성의 비-침습적 측정을 수득하여 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하고;
대상체가 해리 상태에 들어가는 경우 환각제의 양을 치료 유효 용량으로서 결정하는 것을 포함하고; 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 방법. - 정신 장애를 갖는 대상체에서 해리 상태를 유지하는 방법으로서,
투여 후 30분 미만에 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 대상체에게 투여하고;
대상체로부터 뇌전도검사 (EEG)의 측정을 수득하여 언제 대상체가 해리 상태에 들어가는지 결정하고;
그 후 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하는 것을 포함하고; 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 방법. - 정신 장애를 치료하는 방법으로서,
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 방법을 수행하고;
환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하고; 그에 의해 정신 장애를 치료하는 것을 포함하는 방법. - 대상체에서 환지통을 치료하는 방법으로서,
환지통을 갖는 대상체에게 대상체에서 해리 상태를 유도하는데 충분한 환각제의 양을 투여하는 것을 포함하고; 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제의 투여가 정맥내 투여에 의한 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 해리 상태가 투여 후 15, 30, 60, 90 또는 120분 또는 약 15, 30, 60, 90 또는 120분 미만, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내에 대상체에서 유도되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 해리 상태가 투여 후 30분 또는 약 30분 미만 내에 대상체에서 유도되는 것인 방법.
- 제3항 내지 제5항 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 환각제의 평균 혈장 농도를 미리 결정된 값에서 유지하여 치료 창 동안 해리 상태를 유지하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제2항, 제3항, 제5항, 제7항, 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌 활성의 비-침습적 측정이 뇌전도검사 (EEG), 기능적 자기 공명 영상화 (fMRI), 근적외선 분광법 (NIRS), 뇌자도검사 (MEG), 및 광뇌파검사 (OEG) 중으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제2항, 제3항, 제5항, 제7항, 및 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌 활성의 비-침습적 측정이 EEG인 방법.
- 제2항, 제3항, 제5항, 제7항, 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌 활성의 비-침습적 측정이 경험의 설문지-기반 평가인 방법.
- 제15항에 있어서, 환각 경험의 설문지-기반 평가가 신비적 경험 설문지 (MEQ30) 평가, 도전적 경험 설문지 (CEQ) 평가, 정신적 통찰력 설문지 (PIQ) 평가, 정성적 서면 평가, 및/또는 모니터 등급화 척도 (MRS) 설문지 중 하나 이상 중으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제2항, 제3항, 제5항, 제7항, 및 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 대상체로부터 추가의 뇌 활성의 비-침습적 측정을 수득하여 치료 창 동안 해리 상태를 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제4항, 제6항 내지 제12항, 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 대상체로부터 추가의 EEG의 측정을 수득하여 치료 창 동안 해리 상태를 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제4항, 제6항 내지 제12항, 제14항, 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, EEG의 측정이 렘펠-지브(Lempel-Ziv) 복잡성 (LZC)에 의해 표현되는 바와 같이 분석되는 것인 방법.
- 제2항, 제3항, 제5항, 제7항, 및 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌 활성의 비-침습적 측정이 투여 전에, 동안 및/또는 후에 수득되는 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 투여 후의 뇌 활성의 비-침습적 측정이 해리 상태의 종료를 지시하는 것인 방법.
- 제4항, 제6항 내지 제12항, 제14항, 제18항, 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, EEG의 측정이 투여 전에, 동안 및 후에 수득되는 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 투여 후의 EEG의 측정이 해리 상태의 종료를 지시하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 해리 상태가 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20분 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20분 내에 유도되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 해리 상태가 투여 후 5분 또는 약 5분 내에 유도되는 것인 방법.
- 제1항, 제6항, 제7항, 및 제9항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 창이 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6시간 또는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6시간인 방법.
- 제1항, 제6항, 제7항, 및 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 창이 0.5시간 또는 약 0.5시간 내지 4시간 또는 약 4시간인 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제의 투여를 종료하여 해리 상태를 종료시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제28항에 있어서, 해리 상태의 종료가 환각제의 투여의 종료 후 30, 60, 90, 120, 또는 180분 또는 약 30, 60, 90, 120, 또는 180분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위 내에 발생하는 것인 방법.
- 제28항 또는 제29항에 있어서, 해리 상태의 종료가 환각제의 투여의 종료 후 60분 또는 약 60분 내에 발생하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제가 투여의 개시 후 30 내지 120분 또는 약 30 내지 120분 내에 미리 결정된 Cmax를 생성하도록 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제가 투여의 개시 후 45 내지 90분 또는 약 45 내지 90분 내에 미리 결정된 Cmax를 생성하도록 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제가 투여의 1 내지 10분 또는 약 1 내지 10분 내에 미리 결정된 Cmax를 생성하도록 투여되는 것인 방법.
- 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Cmax가 1 μg/L 내지 50 μg/L 또는 약 1 μg/L 내지 50 μg/L인 방법.
- 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Cmax가 10 μg/L 내지 20 μg/L 또는 약 10 μg/L 내지 20 μg/L인 방법.
- 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Cmax가 10 μg/L 내지 15 μg/L 또는 약 10 μg/L 내지 15 μg/L인 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 해리 상태가 환각제의 로딩 용량의 정맥내 투여에 의해 유도되는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 로딩 용량이 환각제의 초기 볼루스의 투여를 포함하는 것인 방법.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, 초기 볼루스 용량이 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg 또는 5 mg 또는 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg 또는 5 mg인 방법.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제의 로딩 용량이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10분 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 방법.
- 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제의 로딩 용량이 3분 또는 약 3분의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 방법.
- 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제의 초기 볼루스가 0.02 mg/kg 또는 약 0.02 mg/kg 내지 0.2 mg/kg 또는 약 0.2 mg/kg의 용량으로인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 해리 상태가 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg의 용량으로의 환각제의 초기 볼루스의 정맥내 투여에 의해 유도되는 것인 방법.
- 제1항, 제6항, 제7항, 및 제9항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제의 평균 혈장 농도가 환각제의 유지 용량의 투여에 의해 치료 창 동안 미리 결정된 값에서 유지되는 것인 방법
- 제44항에 있어서, 환각제의 유지 용량이 환각제의 연속적 또는 간헐적 투여에 의해 투여되는 것인 방법.
- 제45항에 있어서, 연속적 또는 간헐적 투여가 정맥내 경로를 통한 것인 방법.
- 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 용량이 정맥내 주입에 의해 투여되는 것인 방법.
- 제45항에 있어서, 환각제의 유지 용량이 환각제의 간헐적 투여에 의해 투여되고, 간헐적 투여가 피하, 경구, 경피, 근육내, 비강내, 비/인두내, 또는 협측 경로를 통한 것인 방법.
- 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 용량이 0.2 mg/분 또는 약 0.2 mg/분 내지 1 mg/분 또는 약 1 mg/분의 속도로 환각제의 정맥내 주입에 의해 투여되는 것인 방법.
- 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제의 연속적 투여가 0.1 mg/분 또는 약 0.1 mg/분 내지 1 mg/분 또는 약 1 mg/분의 속도로인 방법.
- 대상체에서 정신 장애를 치료하는 방법으로서,
환각제의 로딩 용량을 1 mg 또는 약 1 mg 내지 5 mg 또는 약 5 mg의 양으로 초기 볼루스의 정맥내 투여에 의해 정신 장애를 갖는 대상체에게 투여하고;
그 후 환각제의 유지 용량을 0.02 mg/분 또는 약 0.02 mg/분 내지 1 mg/분 또는 약 1 mg/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 연속적으로 투여하여 치료 창 동안 평균 혈장 농도를 유지하는 것을 포함하고; 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 방법. - 대상체에서 정신 장애를 치료하는 방법으로서,
환각제의 로딩 용량을 5분 또는 약 5분 내지 20분 또는 약 20분의 기간에 걸쳐 0.5 mL/분 또는 약 0.5 mL/분 내지 2.0 mL/분 또는 약 2.0 mL/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 정신 장애를 갖는 대상체에게 투여하고;
그 후 환각제의 유지 용량을 30분 또는 약 30분 내지 120분 또는 약 120분의 기간에 걸쳐 0.1 mL/분 또는 약 0.1 mL/분 내지 2.0 mL/분 또는 약 2.0 mL/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 연속적으로 투여하여 치료 창 동안 평균 혈장 농도를 유지하는 것을 포함하고; 여기서 환각제는 실로시빈, 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염, 또는 이들의 조합인 방법. - 제37항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제의 로딩 용량이 0.1 mL/분 또는 약 0.1 mL/분 내지 2.0 mL/분 또는 약 2.0 mL/분의 속도로 투여되는 것인 방법.
- 제37항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제의 로딩 용량이 1.0 mL/분 또는 약 1.0 mL/분의 속도로 투여되는 것인 방법.
- 제44항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 용량이 0.1 mL/분 내지 1.0 mL/분 또는 약 1.0 mL/분의 속도로 투여되는 것인 방법.
- 제44항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 용량이 0.5 mL/분 또는 약 0.5 mL/분의 속도로 투여되는 것인 방법.
- 제44항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 용량이 30, 60, 90 또는 120분 또는 약 30, 60, 90 또는 120분, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 방법.
- 제44항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 용량이 최대 60분 또는 약 60분의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 방법.
- 제44항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 용량이 최대 120분 또는 약 120분의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 방법.
- 제1항, 제6항, 제7항, 및 제9항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 창이 30분 또는 약 30분 내지 120분 또는 약 120분인 방법.
- 제1항, 제6항, 제7항, 및 제9항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 창이 60분 또는 약 60분인 방법.
- 제1항, 제6항, 제7항, 및 제9항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 창이 120분 또는 약 120분인 방법.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 투여되는 환각제의 총량이 대상체당 최대 1.0 mg, 1.5 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg 또는 20 mg 또는 약 1.0 mg, 1.5 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg 또는 20 mg, 또는 상기 중 임의의 것에 의해 한정되는 범위인 방법.
- 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 투여되는 환각제의 총량이 최대 2.5 mg 또는 약 2.5 mg인 방법.
- 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 투여되는 환각제의 총량이 최대 5 mg 또는 약 5 mg인 방법.
- 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 투여되는 환각제의 총량이 최대 10 mg 또는 약 10 mg인 방법.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제가 실로신, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염인 방법.
- 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제가 실로신인 방법.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제가 실로시빈, 그의 공결정, 공형성제, 또는 염인 방법.
- 제1항 내지 제66항 및 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제가 실로시빈인 방법.
- 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제가 실로신이고, 대상체에게 투여되는 실로신의 총량이 최대 2.5 mg 또는 약 2.5 mg이고, 실로신의 투여가 60분 또는 약 60분의 기간에 걸쳐 수행되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제66항, 제69항, 및 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제가 실로시빈이고, 대상체에게 투여되는 실로시빈의 총량이 최대 5 mg 또는 약 5 mg이고, 실로시빈의 투여가 60분 또는 약 60분의 기간에 걸쳐 수행되는 것인 방법.
- 제1항, 제2항, 제6항, 제7항, 및 제12항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제의 평균 혈장 농도의 미리 결정된 값이 1 내지 50 μg/L 또는 약 1 내지 50 μg/L인 방법.
- 제1항, 제2항, 제6항, 제7항, 및 제12항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제의 평균 혈장 농도의 미리 결정된 값이 10 내지 20 μg/L 또는 약 10 내지 20 μg/L인 방법.
- 제1항, 제2항, 제6항, 제7항, 및 제12항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제의 평균 혈장 농도의 미리 결정된 값이 10 내지 15 μg/L 또는 약 10 내지 15 μg/L인 방법.
- 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 치료 창 동안 대상체에게 정신적 지원을 제공하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 5HT2A 수용체 길항제를 투여함으로써 치료 창의 종료시에 대상체를 해리 상태로부터 철회시키는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 및 제9항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 정신 장애가 PTSD, 알콜 첨가, 약물 중독, 치료 저항성 우울증, 불안증, 임종기 불안증, 섭식 장애, 섬유근육통, 신경성 통증, 환지통, 시상하부 유도 비만, 프라더-윌리 증후군, 및 과식-섭식 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 및 제9항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 정신 장애가 시상하부 유도 비만, 프라더-윌리 증후군, 과식-섭식 장애, 및 섬유근육통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 및 제9항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 정신 장애가 침해성 통증 장애인 방법.
- 제1항 내지 제7항 및 제9항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 정신 장애가 섬유근육통인 방법.
- 제1항 내지 제7항 및 제9항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 정신 장애가 환지통인 방법.
- 제1항 내지 제7항 및 제9항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 정신 장애가 복합 부위 통증 증후군인 방법.
- 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 대상체가 유해 사건을 경험하는 경우 투여를 중단하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 환각제가 적어도 1종의 추가적인 치료제와 함께 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 환각제가 투여된 복수의 대상체의 적어도 70%, 80%, 90% 또는 95%에서 해리 상태의 유도를 발생시키는 것인 방법.
- 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 환각제가 투여된 복수의 대상체의 적어도 70%, 80%, 90% 또는 95%에서 환각제의 평균 혈장 수준의 유지를 발생시키는 것인 방법.
- 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
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