CZ2001775A3 - Krystalické formy EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH - Google Patents

Krystalické formy EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH Download PDF

Info

Publication number
CZ2001775A3
CZ2001775A3 CZ2001775A CZ2001775A CZ2001775A3 CZ 2001775 A3 CZ2001775 A3 CZ 2001775A3 CZ 2001775 A CZ2001775 A CZ 2001775A CZ 2001775 A CZ2001775 A CZ 2001775A CZ 2001775 A3 CZ2001775 A3 CZ 2001775A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
aze
cgl
pab
compound
eto
Prior art date
Application number
CZ2001775A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Edvardsson
Lena HEDSTRÖM
Anita Lundblad
Ursula Pettersson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ2001775A3 publication Critical patent/CZ2001775A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

(5 7) Anotace:
EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl ve formě, která je v podstatě krystalická. Krystalické formy EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH vykazují vysokou chemickou stabilitu a stabilitu v tuhém stavu při srovnání s amorfními formami sloučeniny, jejich použití pro výrobu léčiva pro léčení trombózy.
CZ 2001 - 775 A3
Krystalické formy EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH f>[/
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových tuhých forem léčiva, farmaceutických prostředků je obsahujících a způsobů jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Při formulaci léčivých přípravků je důležité, aby léčivá látka byla ve formě, s níž se dá vhodně nakládat a zpracovávat. Je to důležité nejen z hlediska získání průmyslově proveditelného výrobního způsobu, ale také z hlediska následné výroby farmaceutických přípravků (např. orálních dávkových forem, jako jsou tablety) obsahujících účinnou sloučeninu.
Dále je při výrobě orálních léčivých přípravků důležité po podání pacientovi poskytnout spolehlivý, reprcdukovatelný a konstantní plasmatický profil koncentrací léčiva. To je obzvláště důležité při výrobě přípravků obsahujících antitrombotické látky.
Chemická stabilita, stabilita v tuhém stavu a doba expirace účinných látek jsou rovněž velmi důležitými faktory. Léčivá látka a přípravky ji obsahující musí být schopny účinného skladování po významnou dobu aniž by vykazovaly významnou změnu fyzikálně-chemických vlastností účinné složky (např. jejího chemického složení, hustoty, hygroskopícíty a rozpustnosti).
-2- .· ··· ··· ♦ · ······ · · * · · ·
Navíc je také důležité, aby bylo možno poskytnout léčivo ve formě, která je v maximální možné míře chemicky čistá.
Amorfní materiály mohou v tomto ohledu představovat významné problémy. Například se s takovými materiály obtížně nakládá a obtížně se formulují, přispívají k nespolehlivé rozpustnosti a často jsou nestabilní a chemicky nečisté.
Odborník v oboru zjistí, že pokud se dá léčivo snadno získat ve stabilní krystalické formě, mohou se výše uvedené problémy vyřešit.
Při výrobě průmyslově proveditelných a farmaceuticky přijatelných léčivých přípravků je tedy důležité, kde je to možné, poskytnout léčivo v podstatě v krystalické a stabilní formě.
Je však třeba poznamenat, že tento cíl není vždy dosažitelný. V skutečnosti není obvykle možné ze samotné molekulové struktury předpovídat, jaké bude krystalízačni chování sloučeniny, ať už jako takové nebo ve formě soli . To lze stanovit pouze empiricky.
Mezinárodní patentová přihláška WO 97/23499 popisuje četné sloučeniny, u nichž bylo zjištěno, že jsou užitečné jako prekurzory inhibitorů thrombinu, kteréžto inhibitory thrombinu mají obecný vzorec:
RaO2C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-H ve kterém •••· ·· · · · · ·· • · · · · · · · ·
-3• · ··· · · · ···· ·· ·· · · · · ··
Ra představuje skupinu s 1 atom vodíku, benzyl nebo alkylovou až 6 atomy vodíku,
Cgl představuj e cyklohexylglycin,
Aze představuj e kyselinu S-azetidin-2-karboxylovou a
Pab-H představuj e 4-aminomethylamidinobenzen.
Aktivní inhibitory thrombinu jsou samotné popsány
v dřívější mezinárodní patentové přihlášce WO 94/29336.
WO 97/23499 také obsahuje specifický popis sloučeniny
EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ve které
Pab-OH představuje 4-aminomethylbenzenamidoxim.
Způsob syntézy této sloučeniny je popsán v příkladu 17 mezinárodní patentové přihlášky WO 97/23499, kde je čištěna preparativní RPLC a isolována v amorfní formě.
Zda-li je možné poskytnout EtO2C-CH2— (R)Cgl-Aze-Pab-OH v krystalické formě, není ve WO 97/23499 popsáno. Navíc není poskytnuta žádná informace týkající se toho, jak tuto sloučeninu v této formě získat.
Podstata vynálezu • · • · · ·
-4• · ··· ··· • · · · · ♦ · • ···«· ft·· • · · ··· · · ·«···· · · » ··
Původci překvapivě zjistili, že EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH se může získat v jedné nebo více formách, které jsou v podstatě krystalické povahy.
Podle prvního aspektu tohoto vynálezu je tedy poskytnut EtO2C-CH2— (R)Cgl-Aze-Pab-OH nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl v podstatě v krystalické formě (dále zde označovaná jako „sloučeniny podle tohoto vynálezu).
Ačkoliv původci nalezli, že je možné vyrobit EtO;;C-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab-OH a jeho soli ve formách, které jsou více než z 80 % krystalické, do pojmu „v podstatě krystalická zahrnují krystalinitu vyšší než 10 % (např. vyšší než 20 %), výhodně vyšší než 30 % a ještě výhodněji vyšší než 40 %. Stupeň (%) krystalinity může odborník v oboru stanovit za použití rentgenové difrakce v prášku (XPRD). Jiné postupy, jako je NMR v tuhém stavu, FT-RI, Ramanová spektroskopie, diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) a mikrokalorimetrie, mohou být také použity.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli, které mohou být uvedeny, zahrnují anorganické a organické, adiční soli s kyselinou nebo bází, jako jsou halogeno-vodíkové soli (např. bromovodíkové soli), soli karboxylových kyselin, soli s nižšími alkansulfonaty (např. lineárními nebo rozvětvenými alkansulfonaty s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně alkansulfonaty s 1 až 3 atomy uhlíku a obzvláště ethan- a methansulfonatové soli) a amoniové a aminové soli. Rovněž lze uvést toluensulfonatové soli. Úplný seznam solí, které lze uvést, se nalezne v Berge a kol., J. Pharm. Sci., 66 , 1 (197'7). Původci však upřednostňují sloučeniny podle tohoto vynálezu, které nejsou ve formě soli.
-5Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být ve formě solvátu (kam se řadí i hydrát) nebo jakékoli jiné formě.
Původci překvapivě nalezli, že sloučeniny podle tohoto vynálezu máji ve srovnáni s EtO2C-CH2—(R)Cgl-Aze-Pab-OH připravenou podle popisu ve WO 97/23499 zlepšenou stabilitu.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je tedy poskytnuta stabilní forma EtO2C-CH2—(R)Cgl-Aze-Pab-OH nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Pojem „stabilita, jak je zde definován, zahrnuje chemickou stabilitu a stabilitu v tuhém stavu.
Do pojmu „chemická stabilita se zahrnuje skutečnost, že sloučenina nebo sůl se mohou skladovat v isolované formě nebo ve formě přípravku, ve kterém je sloučenina poskytnuta ve směsi s farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly nebo pomocnými látkami (např. orální dávková forma, jako je tableta, kapsle atd.), za normálních podmínek skladováni, s bezvýznamným stupněm chemického rozpadu nebo rozkladu.
Do pojmu „stabilita v tuhém stavu se zahrnuje skutečnost, že sloučenina nebo sůl se mohou skladovat v isolované tuhé formě nebo ve formě tuhého přípravku, ve kterém je sloučenina poskytnuta ve směsi s farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly nebo pomocnými látkami (např. orální dávková forma, jako je tableta, kapsle atd.), za • · • · · · β ······« • · · ··· · · ······ ·· · ·· · normálních podmínek skladování, s bezvýznamným stupněm transformace tuhého stavu (např. krystalizace, rekrystalizace, přechodu tuhé fáze, hydratace, dehydratace, solvatace nebo desolvatace).
Příklady „normálních podmínek skladování zahrnují teploty od -80 do +50 °C (výhodně od 0 do 40 °C a výhodněji teploty místnosti, jako je od 15 do 30 °C) , tlaky cd 10 kPa do 200 kPa (výhodně atmosférický tlak), relativní vlhkosti od 5 do 95 % (výhodně od 10 do 75 %) a/nebo expozice 460 lux UV/viditelného světla po delší dobu (např. delší než nebo rovnou 6 měsícům). Za takových podmínek lze nalézt, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou z méně než 15 %, výhodněji z méně než 10 % a obzvláště z méně než 5 % chemicky rozpadnuté/rozložené nebo tuhý stav transformován, jak je příhodno. Odborník v oboru zjisti, že výše uvedené horní a dolní limity pro teplotu, tlak a relativní vlhkost představují extrémy normálních podmínek skladování, a že jisté kombinace těchto extrémů se během obvyklého skladování nevyskytnou (např. teplota 50 °C a tlak 10 kPa).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze získat výhodně krystalizací EtO2C-CH2—(R) Cgl-Aze-Pab-OH nebo soli EtO:C-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab-OH.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je poskytnut způsob výroby sloučeniny podle tohoto vynálezu, který zahrnuje krystalizací EtO2C-CH2—(R) Cgl-Aze-Pab-OH nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Je možné krystalovat EtO2C~CH2—(R)Cgl-Aze-Pab-OH a jeho farmaceuticky přijatelné soli za nebo bez přítomnosti systému rozpouštědel (např. krystalizace se
-γ- · :’ · :
• ·· · ·· ·· · může provádět z taveniny, za superkritických podmínek nebo jí lze dosáhnout sublimací). Původci však upřednostňují krystalizaci z příhodného systému rozpouštědel.
Původci nalezli, že je možné výhodně krystalovat EtO?C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH a jeho farmaceuticky přijatelné soli cestou krystalizace po rozpuštění sloučeniny nebo soli, o niž jde, nebo, výhodněji, z roztoků, které byly extrahovány z reakčních roztoků, v nichž byla sloučenina nebo sůl, o niž jde, rozpuštěna, obzvláště výhodně z reakčních roztoků, v nichž se sloučenina nebo sůl, o niž jde, vytvořila.
Systém rozpouštědel může být heterogenní nebo homogenní a může tedy obsahovat jedno nebo více organických rozpouštědel, jako jsou alkylacetaty (např. lineární nebo rozvětvené alkylacetaty s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako je ethylacetat, isopropylacetat a butylacetat), nižší (např. lineární nebo rozvětvené s 1 až 6 atomy uhlíku) alkylalkoholy (např. ethanol nebo isopropanol), alifatické (např. se 6 až 12 atomy uhlíku, jako se 7 až 12 atomy uhlíku, alifatické) uhlovodíky (např. isooktan a n-heptan) a aromatické uhlovodíky (např. toluen), dialkylketony (např. aceton nebo methylisobutylketon), acetonitril a dialkylethery (např. diisopropylether) a/nebo vodná rozpouštědla, jako je voda. Mohou se použít směsi kterýchkoli z výše uvedených rozpouštědel.
Různé krystalické formy mohou mít různé rozpustnosti v různých organických rozpouštědlech při jakékoli dané teplotě. V tomto ohledu se mohou výše uvedená rozpouštědla použít jako „antirozpouštědla (tj. rozpouštědla, ve kterých jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu • · • · · · • · • · · · • · ·
-8• · · « β · · · · · · · · · těžko rozpustné) a mohou tedy usnadnit krystalizačni proces.
Tam, kde krystalizace probíhá z reakčniho rozpouštědla, ve kterém se EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH nebo její sul vytvořila, nebo z rozpouštědla po extrakci, zahrnují vhodná rozpouštědla alkylacetaty (jako je ethylacetat), toluen, methylisobutylketon, nižší alkylalkoholy (jako je ethanol) atd.
Krystalizace sloučenin podle tohoto vynálezu z příhodného systému rozpouštědel se dá dosáhnout supersaturací v systému rozpouštědel, který obsahuje EtO?C-CH:-(R)Cgl-Aze-Pab-OH nebo její sůl (např. ochlazením, odpařením tozpouštědla a/nebo přidáním antirozpouštědla (tj. rozpouštědla, ve kterých jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu těžko rozpustné (např. isooktanu, n-heptanu, diisopropyletheru, toluenu nebo acetonu)) nebo snížením rozpustnosti látky přidáním soli (jako je chlorid sodný nebo hydrochlorid triethylaminu).
Teploty krystalizace a časy krystalizace závisejí na koncentraci sloučeniny v roztoku a na použitém systému rozpouštědel.
Krystalizace může být také iniciována a/nebo provedena s nebo bez očkovacích krystalů příslušné krystalické sloučeniny podle tohoto vynálezu a/nebo upravením pH.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny ve formě'solvátu (do níž se zahrnuje forma hydrátu, jako je monohydrát) nebo v jiné formě (např. ve
-9formě anhydrátu). (Pojem „anhydrát, pokud je použit v tomto kontextu rovněž zahrnuje „ansolváty.)
K zajištění vytvoření anhydrátu se musí rozpouštědlo, z nějž krystalizace probíhá, výhodně vysušit, buď před nebo během procesu krystalizace ke snížení obsahu vody pod kritickou mez, která během krystalizace výhodně nesmí být překročena. Rozpouštědlo se může vysušit během procesu krystalizace, například snížením obsahu vody ve směsi sloučeniny, která se má krystalovat a příhodného systému rozpouštědel organické rozpouštědlo/voda (např. zvýšením množství organického rozpouštědla, které je přicomno a/nebo odstraněním vody vytvořením azeotropní smbsi s následnou destilací). Nicméně původci nalezli, že pro jisté sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou anhydráty, není k zajištění tvorby takové sušení rozpouštědla nezbytné.
K zajištění vytvoření monohydrátu musí být voda v rozpouštědle, z nějž probíhá krystaliace, přítomna. Obsah vody musí výhodně být během krystalizace udržován na kritickou mezí uvedenou výše.
„Kritická mez vody závisí na faktorech jako je teplota, koncentrace sloučeniny ke krystalizaci v roztoku, profil nečistot a použitý systém rozpouštědel, ale .lze ji stanovit bez vynálezeckého kroku.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je tudíž poskytnuta sloučenina podle tohoto vynálezu, která je ve formě anhydrátu a sloučenina podle tohoto vynálezu, která je ve formě monohydrátu.
-ίοΦΦΦ· · φ · · φ
Krystalický anhydrát se může připravit krystalizací EtO2C-CH2— (R)Cgl-Aze-Pab-OH z jednoho nebo více organických rozpouštědel (jako je ethylacetat, butylacetat, aceton, ethanol, isopropanol, isooktan nebo diisopropylether), vody nebo jejích směsí, které mohou být vysušené a/nebo mohou být sušeny během procesu krystalizace tak, že obsah vody je pod výše uvedenou kritickou mezí. Anhydrát tedy může být vytvořen krystalizací ze systému rozpouštědel, který se v podstatě prost vody.
Do pojmu „v podstatě prost vody původci zahrnují skutečnost, že obsah vody v systému rozpouštědel je pod obsahem, který povede k vytvoření, nanejvýš, 10 % monohydrátu pro jakýkoli jednotlivý systém rozpouštědel a sestavu podmínek krystalizace.
Naproti tomu krystalický monohydrát se může připravit krystalizací EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH ze systému rozpouštědel obsahujícího vodu nebo kombinace vody a jednoho nebo více organických rozpouštědel včetně organických rozpouštědel, která jsou schopna rozpouštět vodu (např. ethylacetat, ethanol nebo isopropanol).
Krystalický monohydrát lze také získat rozpuštěním látky ve vodném roztoku (např. vodě nebo směsi vody a alkoholu, jako je ethanol nebo isopropanol) s nízkou hodnotou pH a následným přidáváním slabé báze až hodnota pH přesahuje (a je výhodně právě nad) hodnotou od asi 5 do asi 6 'při teplotě místnosti).
Krystalický monohydrát může být rovněž připraven přes jiné krystalické formy (jako je bezvodá forma). Toho se dosáhne pokud je kritický obsah vody uvedený výše během ««·· ·· ·94· ·· ·· ··· 9 · · · .11. .· • · · ··· 9 9
999999 99 9 99 9 krystalizace přestoupen. Podobně se může krystalický anhydrát připravit z krystalického monohydrátu snížením obsahu vody během procesu krystalizace pod výše uvedený kritický obsah vody.
Zda bude krystalovat anhydrát nebo monohydrát má vztah ke kinetickým a rovnovážným podmínkám jednotlivých forem při specifických podmínkách. Jak může odborník v oboru zjistit, závisí tedy získaná krystalická forma jak na kinetice, tak na termodynamice procesu krystalizace. Za jistých termodynamických podmínek (systém rozpouštědel, teplota, tlak a koncentrace sloučeniny podle tohoto vynálezu), může být jedna krystalická forma stabilnější než druhá (nebo vskutku stabilnější než jakákoli jiná).
Krystalické formy, které mají relativně nízkou termodynamickou stabilitu, mohou však být kineticky zvýhodněný. Navíc tedy kinetické faktory, jako je čas, profil nečistot, třepání, a přítomnost nebo nepřítomnost oček atd., mohou rovněž ovlivnit to, která forma vznikne. Postupy zde diskutované tedy mohou být odborníkem v oboru upraveny jak je příhodno k získání různých krystalických forem.
Krystalický monohydrát může být také vytvořen propráním jiných krystalických forem (např. bezvodé formy) ve vodě nebo směsi vody a jednoho nebo více organických rozpouštědel včetně organických rozpouštědel (např. ethanol nebo isopropanol). Suspenze, která se vytvoří, musí být výhodně očkována krystaly krystalického monohydrátu k zajištění proběhnutí příslušné transformace. Stejně jako· výše, existuje zde kritický obsah vody, který závisí na použitém systému rozpouštědel a teplotě.
• · · · · · « · · «
- 12• · • · · « · « • · · · ·
Původci tedy nalezli, že sloučeniny podle tohoto vynálezu v jedné krystalické formě mohou být pomoci rekrystalizace převedeny na jiné krystalické formy.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je poskytnut způsob konverze jedné krystalické formy sloučeniny podle tohoto vynálezu na jinou, který zahrnuje rekrystalizaci sloučeniny podle tohoto vynálezu z příhodného systému rozpouštědel.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou anhydráty obsahují ne více než 3 %, výhodně 2 %, výhodněji 1 1 a ještě výhodněji 0,5 % (hmotnostně) vody, ať už jde o vodu vázanou (krystalickou vodu nebo jinou) nebo nikoli. Hydráty obsahují ne méně než 0,5 mol vody na mol EtC^C-CH?— -(R)Cgl-Aze-Pab-OH.
Výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které jsou ve formě anhydrátu. Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je poskytnuta sloučenina podle tohoto vynálezu, která obsahuje ne více než 3 % (hmotnostně), výhodně ne více než 2 % (hmotnostně) vody, ať už jde o vodu vázanou (krystalickou vodu nebo jinou) nebo nikoli.
Pokud sloučenina podle tohoto vynálezu má být vytvořena ve formě adiční soli s kyselinou nebo s bází, může se přidat do krystalizačni směsi před provedením krystalizace příslušné množství příslušné kyseliny nebo báze. Alternativně se po přidání soli veškeré (všechna) rozpouštědlo (rozpouštědla) může (mohou) odpařit a výsledná krystalická a/nebo amorfní forma soli se může znovu
- 13 • g · ·· · · · · · • · ··· · · · • ····· ··· · ··· ··· ··· ··«··· · · · ·· ··· rozpustit v příhodném systému rozpouštědel, jako je ethylformiat nebo alkylalkohol, jako je n-heptanol nebo n-oktanol, poté následuje třepání výsledného roztoku s cílem navodit krystalizaci.
Výhodné adiční soli zahrnují adiční soli s kyselinou, jako je hydrobromidová a methansulfonatová sůl .
Příprava a charakterizace mezi jinými anhydritových a monohydrátových forem sloučenin podle tohoto vynálezu jsou popsány zde dále. Různé krystalické formy sloučenin podle tohoto vynálezu (např. anhydrát nebo monohydrát) lze snadno charakterizovat za použití způsobů rentgenové difrakce v prášku (XPRD), jak je například popsáno zde dále.
K zajištění toho, aby krystalické formy zde popsané byly připraveny za nepřítomnosti jiných krystalických forem zde popsaných, provádějí se výhodně krystalizace očkováním pomocí jaderných a/nebo očkovacích krystalů požadované krystalické formy za úplné nepřítomnosti jaderných a/nebo očkovacích krystalů jiných zde popsaných forem. To se týká obzvláště každé ze specifických krystalických forem, jejichž příprava je zde . popsána v příkladech.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být isolovány za použití postupů, které jsou odborníkovi v oboru dobře známy, například slitím, filtrací nebo odstředěním.
·« ·♦»· * · · ♦ 14‘ .·’. *: ·: : :* · :
• ·« · φ · · · ·
Sloučeniny mohou být vysušeny za použití standardních postupů. Odborník v oboru zjistí, že teplota sušení a čas sušeni mohou ovlivnit vlastnosti sloučenin (nebo solí) v tuhém stavu, které jsou ve formě solvátu, jako jsou hydráty (např. při zvýšených teplotách a/nebo sníženém tlaku se může objevit dehydratace). Například po vytvoření krystalického monohydrátu existuje kritická vlhkost, pod níž by se sušení nemělo provádět, jelikož může dojít ke ztrátě krystalové vody a může se zjistit transformace tuhého stavu, tj. krystalová voda se ztratí, pokud se krystaly po delší dobu suší při vysokých teplotách nebo při velmi nízkých tlacích.
Původci nalezli, že využitím způsobu krystalizace zde popsaného je možné vytvořit sloučeniny podle tohoto vynálezu s chemickou čistotou, která přesahuje chemickou čistotu EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH nebo její soli, která se má isolovat v prvním případě.
Další čistění sloučenin podle tohoto vynálezu se může provádět za použití postupů, které jsou odborníkovi v oboru dobře známy. Nečistoty mohou například být odstraněny cestou rekrystalizace z příhodného systému rozpouštědel (ethylacetatu, isopropanolu, isooktanu, ethanolu, vody nebo kombinace těchto rozpouštědel). Vhodné teploty a časy pro rekrystalizaci závisejí na koncentraci sloučeniny nebo její soli v roztoku a na použitém systému rozpouštědel.
Při krystalizaci nebo rekrystalizaci sloučenin podle tohoto vynálezu jak je zde popsáno je výsledná sloučenina nebo její sůl ve formě, která má zlepšenou chemickou stabilitu a stabilitu v tuhém stavu uvedené výše.
• Φ «4«*
-15··«>»· v·· • 4« e ·* 9 9 · Φ * Φ « ·
Farmaceutické přípravky a lékařská použití
V souladu s tímto vynálezem mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu podávány orálně, intravenózně, subkutánně, bukálně, rektálně, dermálně, nasálně, tracheálně, bronchiálně, kteroukoli parenterální cestou nebo inhalačně, ve formě farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu podle tohoto vynálezu ve farmaceuticky přijatelné dávkové formě. Původci však upřednostňují, pokud je sloučenina podle tohoto vynálezu ve formě vhodné pro orální podání.
V závislosti na poruše a pacientovi, který má být léčen, stejně jako na cestě podání, mohou být sloučeniny podávány v různých dávkách (viz dále).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou před formulací do vhodného farmaceutického přípravku dále zpracovat. Například krystalická forma může dále být mleta nebo rozmělněna na menší částice.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je poskytnut farmaceutický přípravek zahrnující sloučeninu podle tohoto vynálezu ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
Množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, které je použito v takovém přípravku, bude záviset na stavu a pacientovi, který má být léčen, stejně jako na použité sloučenině (použitých sloučeninách), ale to lze určit bez vynálezeckého kroku.
• * · · · · • · » · · • · * ··· ·· ······ *· u · · ·
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné, jelikož jsou v těle po podání metabolizovány k vytvoření sloučenin, které mají farmakologickou aktivitu. Jsou tedy označeny jako farmaceutika a obzvláště jako prekurzory farmakologicky aktivních sloučenin.
Obzvláště sloučeniny podle tohoto vynálezu, ačkoliv nepůsobí na thrombin jako takové, se v těle metabolisují k vytvoření mocných inhibitorů thrombinu, například jak je ukázáno v testech popsaných ve WO 97/23499. U sloučenin podle tohoto vynálezu se očekává, že jsou užitečné při léčbě stavů, kde je vyžadována nebo žádoucí inhibice thrombinu, včetně stavů popsaných ve WO 97/23499, přičemž poznatky z tohoto dokumentu jsou zde zahrnuty formou odkazu. «
Vhodné dávky sloučeniny podle tohoto vynálezu v terapeutickém a/nebo profylaktickém ošetřování savčích, obzvláště lidských, pacientů jsou v rozmezí od 2 do 200 mg za den při perorálním podání a od 1 do 100 mg za den při parenterálním podání a/nebo od 0,001 do 20 mg/kg, výhodně od 0,01 do 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den při perorálním podání a od 0,0005 do 10 mg/kg, výhodně od 0,005 do 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti za den při parenterálním podání.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je poskytnut způsob léčby stavu, kde je inhibitor thrombinu vyžadován nebo žádoucí, kterýžto způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu pacientovi, který potřebuje takovou léčbu.
- 17·· ···· ·· ···· • · · · ·· • · · · ♦· • ······· • 9 · · · ·* ··· ·· ·· ·
Pro odstraněni pochybností zahrnují původci do pojmu „léčba terapeutické ošetření stejně jako profylaxi stavu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají tu výhodu, že jsou ve formě, která nabízí zlepšenou snadnost zacházení. Dále sloučeniny podle tohoto vynálezu mají tu výhodu, že mohou být vytvořeny ve formách, které mají zlepšenou chemickou stabilitu a stabilitu v tuhém stavu (včetně nižší hygroskopicity). Sloučeniny mohou tedy být stabilní při dlouhodobém skladování.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také mít tu výhodu, že mohou být krystalovány s dobrými výtěžky, ve vyšší čistotě, za kratší dobu, příhodněji a při nižších nákladech než předtím připravené formy EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH.
Přehled obrázků na výkresech
Tento vynález je ilustrován, ale nikterak omezen, následujícími příklady s odkazem na zahrnuté obrázky, ve kterých:
obr. 1 ukazuje rentgenový difraktogram v prášku pro krystalickou formu EtO2C-CH2— (R)Cgl-Aze-Pab-OH získanou způsobem z přikladu 1, obr. 2 ukazuje rentgenový difraktogram v prášku pro krystalickou formu monohydrátu EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH získanou způsobem z přikladu 6, • · • · · · *· ···· • · · · · · -18- .· • · · · · · ···· ·· ·· · obr. 3 ukazuje rentgenový difraktogram v prášku pro krystalickou formu hydrobromidu EtO2C-CH2— (R)Cgl-Aze-Pab-OH získanou způsobem z příkladu 9, obr. 4 ukazuje rentgenový difraktogram v prášku pro krystalickou formu methansulfonatu EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH získanou způsobem z příkladu 12 a obr. 5 ukazuje rentgenový difraktogram v prášku pro krystalickou formu EtO2C-CH2— (R)Cgl-Aze-Pab-OH získanou způsobem z příkladu 14.
Příklady provedeni vynálezu
Obecné postupy
Analýza rentgenovou difrakcí v prášku (XPRD) se provede na vzorcích připravených podle standardních postupů, například podle postupů popsaných v Giacovazzo, C. a kol., Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press (1995), Jenkins, R. a Snyder, R. L., Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Willey & Sons, New York (1996), Bunn, C. W., Chemical Crystallography, Clarendon Press, Londýn (1948) nebo Klug, Η. P. a Alexander, L. E., X-Ray Diffraction Procedures, John Willey & Sons, New York (1974). Rentgenové analýzy byly prováděny za použití difraktometru Siemens D5000 a/nebo Philips X'Pert MPD.
Diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) se provede za použití přístroje Mettler DSC820 podle standardních postupů, například podle postupů popsaných v Hohne, G. W. H. a kol., Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlín (1996).
• · · · · · ···· ·· » · *
Termogravimetrická anylýza (TGA) se provede za použiti přístroje Mettler Toledo TGA850.
Formy připravené podle příkladů uvedených dále vykazovaly „v podstatě stejné vzory rentgenové difrakce v prášku a/nebo DSC a/nebo TGA termogramy jako jiné příklady uvedené dále, pokud bylo z relevantních vzorů/termogramů (s výhradou experimentální chyby) jasné, že se vytvořila stejná krystalická forma. Nástupní teploty DSC tedy mohou kolísat v rozmezí + 5 °C (např. + 2 °C) a hodnoty vzdálenosti XPRD mohou kolísat v rozmezí + 2 na posledním desetinném místě.
Přiklad 1
Krysealizace EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH
200 mg EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH (amorfní, získaný lyofilizací produktu získaného podle způsobu popsaného v příkladu 17 mezinárodní patentové přihlášky WO 97/23499) se rozpustí ve směsi diisopropylether:isopropanol (14 ml, 1:1). Napřed se vytvoří homogenní roztok, který se nechá 24 hodin stát při teplotě místnosti. Filtrace a sušení (teplota místnosti) poskytne 160 mg krystalického produktu.
Krystaly se analyzují pomocí XPRD a výsledky jsou uvedeny v tabulce zařazené dále (tabulka 1, ve které Rl představuje relativní intenzitu) a ukážou se na obr. 1.
Tabulka 1 • · · · • · 9 · · · «··· * · · · *
hodnota d/nm RI hodnota d/nm RI hodnota d/nm RI
1,20 vs 0,442 m 0,310 w
1,00 m 0,422 w 0, 303 w
0,82 s 0,411 m
0,72 m 0,406 m
0, 60 m 0,399 m
0,55 m 0,378 w
0, 50 m 0,372 m
0,492 s 0,362 m
0,485 s 0,334 w
0,480 m 0,311 w
Κ vysvětleni významu zkratek se odkazuje na konec popisné části.
Jednotková buňka byla stanovena z rentgenových údajů pro jediný krystal. Byl trojklonný se symetrií Pl, Z - las následujícími rozměry: a = 0,5149(1) nm, b = 1,0466(1) nm, c = 1,2317(1) nm, a = 80,32(1)°, β = 79,78(1)°, γ = 75, 57(1)° a V = 0, 6272(2) nm3.
DSC vykázala endothermu s extrapolovanou nástupní teplotou přibližně 150 °C (přibližně 113 J/kg). TGA vykázala snížení hmotnosti přibližně 0,6 % (hmdtnostně) okolo 150 °C.
Příklad 2
Příprava krystalického EtO2C-CH2— (R)Cgl-Aze-Pab-OH z extrahovaného roztoku
♦
-21 • » • · · · • · ml ethylacetátu se vlije do 140,3 g extrahovaného roztoku EtO2C-CH2—(R) Cgl-Aze-Pab-OH (připravený podle syntézy analogické s postupem popsaným ve
WO 97/23499, za použiti ethanolu jako rozpouštědla, zalitím acetonem, odpařením výsledného roztoku a extrakcí ethyl acetatem). Roztok takto připravený zahrnuje ethylacetat, ethanol a vodu (8,7 % hmotnostních). Roztok se odpaří a vysuší následnými destilacemi, prováděnými při tlaku 25 kPa a teplotě lázně 60°C. 70 ml ethylacetátu se vlije do počátečního roztoku, který se odpařuje až zbývá 46 g roztoku. Poté se do roztoku vlije 103 ml ethylacetátu a roztek se znovu odpařuje až zbývá 70,5 g. Přidají se vločky získané analogicky podle způsobu popsaného v příkladu 3 a výsledná suspenze se 3 hodiny třepe při teplotě 40 °C, 5 hodin se chladí na teplotu 20 °C, poté 2,5 hodiny na teplotu 5 °C a nakonec 1 hodinu na teplotu -5 °C. Suspenze se poté při konečné teplotě míchá přes noc a krystaly se odfiltrují, promyji ethylacetatem a přes noc suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku.
Krystaly se analyzují pomocí XPRD, DSC a TGA a vykazují v podstatě stejný vzor difrakce, teplotu nástupu a snížení hmotnosti jako vzor difrakce, teplota nástupu a sníženi hmotnosti vykazované formou získanou podle příkladu 1 uvedeného výše.
Rekrystalizace EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH
Příklad 3
3,0 g EtO2C-CH2—(R) Cgl-Aze-Pab-OH (surový, získaný podle způsobu popsaného v příkladu 2 uvedeném výše) se rozpustí v 49,5 ml isopropanolu a 4,5 ml přečištěné vody
«
-22při replotě 60 °C. Roztok se odpaří a vysuší následnými destilacemi provedenými při tlaku 10 kPa a teplotě lázně 60 °C. Roztok se zpočátku odpařuje až zbývá 17,5 g. 30 ml isopropanolu se poté vlije do výsledného roztoku a ten se odpařuje až zbývá 20 g. Poté se do roztoku přidá 1,8 g isopropanolu a očka krystalického EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH (získané způsobem, který je analogický způsobu popsanému v příkladu 5 dále). Suspenze se 3 hodiny třepe při teplotě 40 °C, poté se 5 hodin chladí na teplotu 20 °C,
2,5 hodiny na teplotu 5 °C a 1 hodinu na teplotu -5 °C. Suspenze se poté při konečné teplotě míchá přes noc.
Krystaly se odfiltrují, promyjí isopropanolem a přes noc se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku.
Krystaly se analyzují pomocí XPRD, DSC a TGA a vykazují v podstatě stejný vzor difrakce, teplotu nástupu a snížení hmotnosti jako vzor difrakce, teplota nástupu a snížení hmotnosti vykazované formou získanou podle příkladu 1 uvedeného výše.
Příklad 4
4,0 g EtO2C-CH2—(R) Cgl-Aze-Pab-OH (surový, získaný podle způsobu popsaného v příkladu 2 uvedeném výše) se rozpustí ve 2 ml přečištěné vody, 16 ml ethanolu a 45 ml ethylacetátu při teplotě 55 °C. Roztok se odpaří a vysuší následnými destilacemi provedenými při tlaku 25 kPa a teplotě lázně 55 °C. Roztok se zpočátku odpařuje až zbývá 30 g. 32 ml isopropanolu se poté vlije do výsledného roztoku a ten se odpařuje až zbývá 28 g. Přidá se dalších 16 ml ethylacetátu a roztok se odpařuje až zbývá 33 g. Do roztoku se přidá krystalický EtO2C-CH2— (R)Cgl-Aze-Pab-OH (získaný způsobem podle příkladu 3 výše). Suspenze se 3
hodiny třepe při teplotě 40 °C, poté se 5 hodin chladí na teplotu 20 °C, 2,5 hodiny na teplotu 5 °C a 1 hodinu na teplotu -5 °C. Suspenze se poté při konečné teplotě míchá přes noc. Krystaly se odfiltrují, promyjí ethylacetatem a přes noc se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku.
Krystaly se analyzují pomocí XPRD, DSC a TGA a vykazují v podstatě stejný vzor difrakce, teplotu nástupu a snížení hmotnosti jako vzor difrakce, teplota nástupu a snížení hmotnosti vykazované formou získanou podle příkladu 1 uvedeného výše.
Příklad 5
3,0 g EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH (surový, získaný podle způsobu popsaného v příkladu.2 uvedeném výše) se rozpustí ve 4,5 ml přečištěné vody a 49,5 ml isopropanolu při teplotě od 55 do 60 °C. Roztok se odpaří a vysuší následnými destilacemi provedenými při tlaku 10 kPa a teplotě lázně 60 °C. Roztok se zpočátku odpařuje až zbývá 16 g. Roztok se zpočátku míchá při teplotě 40 °C, poté se do výsledného roztoku přidá 18 ml isooktanu a do roztoku se přidají očka krystalického EtO2C-CH2— (R)Cgl-Aze-Pab-OH (získaný způsobem podle příkladu 3 výše). Suspenze se 3 hodiny třepe při teplotě 40 °C, poté se 6 hodin chladí na teplotu 15 °C. Suspenze se poté při konečné teplotě míchá přes noc. Krystaly se odfiltrují, promyjí směsí isopropanol:isooktan (1:1) a přes noc se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku.
Krystaly se analyzují pomocí XPRD, DSC a TGA a vykazují v podstatě stejný vzor difrakce, teplotu nástupu a snížení hmotnosti jako vzor difrakce, teplota nástupu a
-24« · e · * · • · » · · snížení hmotnosti vykazované formou získanou podle příkladu 1 uvedeného výše.
Krysualizace monohydrátu EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH
Přiklad 6
3,0 g EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH (surový, získaný podle způsobu popsaného v přikladu 2 uvedeném výše) se rozpustí ve 1,5 ml přečištěné vody, 10,5 ml ethanolu a 36 ml ethylacetátu při teplotě 55 °C. Roztok se odpařuje a vysouší následnými destilacemi provedenými při tlaku 25 kPa a teplotě lázně 55 °C až zbývá 18 g. 30 ml ethylacetátu se poté vlije do výsledného roztoku a ten se odpařuje až zbývá 21 g. Do roztoku se přidá 3,7 g ethylacetátu, 0,9 g přečištěné vody a očka krystalického EtO2C-CH2— (R)Cgl-Aze-Pab-OH (získaný způsobem podle příkladu 3 výše). Suspenze se 3 hodiny třepe při teplotě 40 °C, poté se 5 hodin chladí na teplotu 20 °C, 2,5 hodiny na teplotu 5 °C a 1 hodinu na teplotu -5 °C. Suspenze se poté při konečné teplotě míchá přes noc. Krystaly se odfiltrují, promyjí ethylacetatem a přes noc se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku (15 kPa) .
Krystaly se analyzují pomocí XPRD, přičemž výsledky jsou uvedeny v tabulce uvedené dále (tabulka 2, kde RI představuje relativní intenzitu) a jsou ukázány na obr. 2
DSC vykázala endothermu s extrapolovanou nástupní teplotou přibližně 94 °C (přibližně 171 J/kg). Krystaly byly analyzovány Karl-Fischerovou titrací a TGA. TGA vykázala snížení hmotnosti přibližně 3,5 % (hmotnostně)
-25• · « · · · ···· ·· ·· * okolo 85 °C, což odpovídá monohydrátu, a rozklad počínající okolo teploty 210 °C.
Tabulka 2
hodnota d/nm RI hodnota d/nm RI : hodnota d/nm RI
1, 64 s 0,457 m 0,347 w
1,37 s 0,448 m 0,334 m
0, 94 vs 0,427 s 0,326 w
0,82 w 0,421 w 0,302 w
0,71 m 0,411 m 0,261 w
0, 62 m 0, 404 m 0,242 w
0,55 w 0,393 w
0,51 m 0,389 m
0,498 w 0,383 m
0, 475 s 0, 368 m
0,468 s 0,352 w
Příklad 7
5,0 g EtO2C- -CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH : (surový,
získaný podle způsobu i popsaného v příkladu 2 uvedeném výše
se rozpustí ve ; 45 ml isopropanolu a 30 ml přečištěné v ody
při zeplotě 40 °C. Roztok se filtruje až je čirý a odpařuje se destilací za sníženého tlaku při teplotě 40 °C až zbývá 45 g. Roztok se poté chladí rychlostí 10 °C/h ze 40 °C na -10 3C. Suspenze se poté při konečné teplotě míchá jeden den a krystaly se odfiltrují, promyjí isopropanolem a přes noc se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku (15 kPa).
Krystaly se analyzují pomocí XPRD, DSC a TGA a vykazují v podstatě stejný vzor difrakce, teplotu nástupu a snížení hmotnosti jako vzor difrakce, teplota nástupu a
-26• · « · · ·· • · · · * ·· φ · · · · ·· • ♦ · »· · ·· sníženi hmotnosti vykazované formou získanou podle příkladu uvedeného výše.
Příklad 8
2,7 g EtO2C-CH2—(R) Cgl-Aze-Pab-OH (surový, získaný podle způsobu popsaného v příkladu 2 uvedeném výše) se rozpustí ve 20 ml ethanolu a 30 ml přečištěné vody při teplotě 70 °C. Roztok se míchá a očkuje krystaly EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (získaný analogicky podle způsobu popsaného v příkladu 6 výše). Ethanol se pomalu během dvou dní odpaří. Krystaly se odfiltrují a přes víkend se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku (20 kPa).
Krystaly se analyzují pomocí XPRD, DSC a TGA a vykazují v podstatě stejný vzor difrakce, teplotu nástupu a snížení hmotnosti jako vzor difrakce, teplota nástupu a sníženi hmotnosti vykazované formou získanou podle příkladu 6 uvedeného výše.
Příprava krystalického hydrobromidu EtO2C-CH2—(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Příklad 9
7,08 g EtO2C-CH2—(R) Cgl-Aze-Pab-OH (surový, získaný podle způsobu popsaného v příkladu 2 uvedeném výše) se rozpustí ve 200 ml isopropanolu a 2,52 g 47% kyseliny bromovodikové při teplotě 40 °C. Roztok se odpaří do sucha při zeplotě 40 °C a sníženého tlaku. K výslednému odparku se přidá dalších 120 ml isopropanolu k odstranění vody z jeho obsahu a výsledný roztok se odpaří do sucha. Amorfní látka se poté rozpustí v heptanolu při teplotě místnosti .
• · · · · ♦···
-27- .· .·« ··· ·· ····· ·· · ·· ·
Po určitém třepáni se vytvoří krystaly. Suspenze se míchá přes noc, krystaly se odfiltrují, promyjí heptanolem a přes noc se suší při teplotě 80 °C za sníženého tlaku.
Krystaly se analyzují titrací O,1M roztokem hydroxidu sodného a titrací O,1M roztokem dusičnanu stříbrného. Koncentrace látky podle titrace hydroxidem sodným je 96,6 % (hmotnostně). Množství Br podle titrace dusičnanem stříbrným je 13,9 % (hmotnostně), což ukazuje, za předpokladu, že jde o monohydrobromidovou sůl, na koncentraci soli 96,4 % (hmotnostně). Ostatní je zbytek rozpouštědla.
Krystaly se analyzují pomocí XPRD, přičemž výsledky jsou uvedeny v tabulce uvedené dále (tabulka 3, kde RI představuje relativní intenzitu) a jsou ukázány na obr. 3
Tabulka 3
hodnota d/nm RI hodnota d/nm RI hodnota d/nm RI
1,20 vs 0,435 m 0, 325 w
1,01 s 0,417 w 0,306 w
0, 95 m 0,407 m 0,292 w
0, 60 m 0,403 m 0,286 w
0,57 s 0,392 m 0, 271 w
0,56 m 0,382 m 0,253 w
0,52 m 0, 372 w 0,233 w
0,51 s 0,369 m
0,495 s 0,362 w
0,474 w 0, 351 w
0,457 w 0,348 m
0,441 m 0,338 m
·· ···« ·· • « · · · · • « · · · • · · · · · • · · · · nástupní
-28• · · · ·
DSC vykázala endothermu s extrapolovanou teplotou přibližně 166 °C (přibližně 69 J/kg).
Příklad 10 g EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH (surový, získaný podle způsobu popsaného v příkladu 2 uvedeném výše) se rozpustí ve 120 ml isopropanolu a 2,9 g 47% kyseliny bromovodíkové při teplotě od 40 do 50 °C. Roztok se odpaří do sucha, čímž se získá amorfní látka, která se rozpustí v 1-oktanolu. Roztok se při teplotě místnosti míchá a po chvíli se vytvoří krystaly. Suspenze se míchá přes noc, krystaly se odfiltrují, promyji 1-oktanolem a přes víkend se suší při teplotě 80 °C za sníženého tlaku.
Krystaly se analyzují pomocí XPRD a DSC a vykazují v podstatě stejný vzor difrakce a teplotu nástupu jako vzor difrakce a teplota nástupu vykazované formou získanou podle příkladu 9 uvedeného výše.
Přiklad 11 g EtO2C-CH2—(R) Cgl-Aze-Pab-OH (surový, získaný podle způsobu popsaného v příkladu 2 uvedeném výše) se rozpustí ve 22 ml isopropanolu a 0,36 g 47% kyseliny bromovodíkové při teplotě 45 °C. Roztok se filtruje až je čirý a odpařuje se destilaci za sníženého tlaku až zbývá 3,85 g. Roztok se při teplotě 40 °C míchá a pomalu se přidá 6 ml toluenu. Roztok se očkuje krystaly bromovodíkové soli (získané analogicky podle způsobu popsaného v příkladu 9 výše). V okamžiku, kdy suspenze zbělá, přidá se dalších 9 ml toluenu. Suspenze se míchá a teplota se sníží na 20 °C.
-29• · · «·
Suspenze se míchá přes noc, krystaly se odfiltrují, promyjí toluenem a suší se při teplotě 40 °C za sníženého tlaku.
Krystaly se analyzují pomocí XPRD a DSC a vykazují v podstatě stejný vzor difrakce, teplotu nástupu a snížení hmotnosti jako vzor difrakce, teplota nástupu a snížení hmotnosti vykazované formou získanou podle příkladu uvedeného výše.
Příprava krystalického methansulfonatu EtO2C-CH2—(R)Cgl-Aze-Pab-OH.CH3SO3H
Příklad 12 g EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH (surový, získaný podle způsobu popsaného v příkladu 2 uvedeném výše) se rozpustí v 500 ml isopropanolu a 2,03 g kyseliny methansulfonové (1 ekv.) při teplotě 50 °C. Roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku, což vede k tvorbě amorfního tuhého materiálu. 1,5 g této látky se rozpustí v ethylformiatu a roztok se přes noc pří teplotě místnosti míchá. Vytvořené krystaly se odfiltrují, promyjí ethylformiatem a suší se přes noc při teplotě 40 °C za sníženého tlaku. Krystaly se analyzují titrací 0,lM roztokem hydroxidu sodného a dvoufázovou titrací. Za předpokladu, že jde o monomesylat se vypočítá koncentrace (99,9 %) .
Krystaly se analyzují pomocí XPRD, přičemž výsledky jsou uvedeny v tabulce uvedené dále (tabulka 4, kde Rl představuje relativní intenzitu) a jsou ukázány na obr. 4
·· ·«*· ·· ···· ·· • · · · · · · -30- • · · · · · · ····· ·· · ·· DSC vykázala endothermu s extrapolovanou nástupní
teplotou přibližně 134 °C (přibližně 93 J/kg).
Tabulka 4
hodnota d/nm Rl hodnota d/nm Rl hodnota d/nm Rl
1,20 s 0,463 m 0,288 m
1, 17 vs 0,454 m 0,276 m
1,04 s 0, 446 s 0,274 m
1,02 s 0,415 s 0,269 w
0,83 w 0,406 s 0,265 m
0,78 s 0,392 s 0,254 w
0, 60 m 0,384 s 0,252 w
0, 56 s 0,374 m 0,249 w
0,55 s 0,365 s 0,227 w
0,52 s 0,356 s 0,221 w
0,51 m 0,347 m 0,204 w
0, 50 s 0, 339 m 0,202 w
0,498 s 0,322 m
0,490 s 0,312 m
0,475 m 0,295 w
Příklad 13
3,0 g amorfní látky z první části příkladu 12 uvedeného výše se rozpustí v 15 ml oktanolu. Roztokem se třepe přes noc při teplotě místnosti. Vytvořené krystaly se odfiltrují, promyjí oktanem a suší se přes noc při teplotě 40 °C za sníženého tlaku.
Krystaly se analyzují pomocí XPRD a DSC a
-31 *·*· vykazuji v podstatě stejný vzor difrakce a teplotu nástupu jako vzor difrakce a teplota nástupu vykazované formou získanou podle přikladu 12 uvedeného výše.
Příprava další krystalické formy EtC^C-Cih— (R)Cgl-Aze-Pab-0H z EtO2C-CH2~ (R) Cgl-Aze-NH-CH2-C6H4-CN
Příklad 14
0,0029 g EDTA se rozpustí v 16,4 g vodného hydroxylaminu (50 % (hmotnostně)) a 110 ml ethanolu a poté se vlije do opláštěné skleněné reakční nádoby, která se udržuje při teplotě 32°C. Do reakční nádoby se přidá 118,5 g roztoku ethylesteru N-[l-cyklohexyl-2-[2-[[[(4-(kyan)fenyl)methyl]amino]karbonyl]-1-azetidinyl]-2-oxoethyl)-, (S-(R*, S*)) (EtO2C-CH2- (R) Cgl-Aze-NH-CH2-C6H4-CN) glycinu v butylacetatu (přibližná koncentrace 36 % (hmotnostně)). Po 18 hodinách třepání je roztok/suspense zakalený/zakalená. Odebere se vzorek ke kontrole konverze pomocí HPLC. Reakce se uhasí přidáním 14,4 ml acetonu, následuje přidání 307 ml butylacetatu. Teplota obalu se nastaví na 70 °C a suspense se míchá 1 hodinu při teplotě 70 °C k rozpuštění sraženiny. Teplota v termostatické lázni se nastaví na 40 °C a roztok se míchá dalších 78 hodin. Částice jsou stále přítomny. Sraženina se odfiltruje. Filtrát se vlije do opláštěné skleněné reakční nádoby a míchá se při teplotě 40 °C. Započne se extrakční program. Veškeré extrakce se provádějí při teplotě 40 °C. Do reakční nádoby se přidá 110 ml Na2CC>3/NaCl (10 %/10 % (hmotnostně)), přičemž roztok se 10 až 20 minut míchá. Míchání se poté zastaví a fáze se nechají oddělit. Vodná fáze se odstraní. Přidá se 12,5 g ethanolu a dalších 110 ml vodného roztoku Na2CO2/NaCl (10 %/10 % (hmotnostně)), roztok se • · • · • ·
-32míchá několik minut a obě fáze se poté
Vodná fáze se oddělí a přidá se 12,5 g vodného roztoku Na2CO2/NaCl (10 %/10 % • · · · · · • · · • · · ♦ · · · · ·*·· ·· ·· nechají oddělit.
ethanolu a 110 ml (hmotnostně)).
Výsledný roztok se míchá několik minut nechají oddělit, fázi se přidají
Vodná fáze se oddělí.
a fáze se poté
K míchané organické g ethanolu a 31 ml vody. Hodnota pH se upraví na 7 přidáním HCI (8% (hmotnostně)). Roztok se míchá, obě fáze se nechají oddělit a vodná fáze se s kulatým dnes se přidá 52,9 g odstraní. Do nádoby extrakčního roztoku, který obsahuje okolo 4 g EtC^C-CH?Do stejné nádoby se přidají 4 ml směsi
-(R)Cgl-Aze-Pab-OH.
butylacetatu a ethanolu v poměru 35:65 (objemově). Rozpouštědlo se odpařuje za použití rotační odparky za tlaku 10 až 20 kPa a teploty lázně 73 °C až zbude 53,1 g roztoku. Poté se přidají další 4 ml výše uvedené směsi rozpouštědel a další rozpouštědlo se odpařuje až zbude 54,74 g roztoku. Tento postup se několikrát opakuje: 4 ml· se přidají, roztok se zahustí odpařováním až zbývá 56,02 g, ml se přidají, roztok se opět odpařuje až zbývá 56,04 g, přidají se další 4 ml a roztok se znovu odpařuje až zbývá 33,43 g. 2,2 g roztoku se odebere pro analýzu složení rozpouštědla pomocí GC a pro analýzu obsahu vody KarlFischerovou titrací. Obsah vody je 1,0 % (hmotnostně). Do lahve se přidá 0,34 ml vody a ta se umístí do termostatické lázně udržované při teplotě 40 °C. Roztok se míchá za použití teflonového míchadla 3 hodiny a poté se během 5 hodin ochladí na teplotu 20 °C, během 2,5 hodiny na teplotu 5 r’C a během 1 hodiny na teplotu -5 °C. Roztok se poté 2 hodiny míchá při teplotě -5 °C. Roztok je stále téměř čirý. Roztok se poté během 1,5 hodiny ochladí na teplotu -20 “C a při této teplotě se míchá dalších 20 hodin. Vytvoří se velmi viskózní bílá suspense. Krystaly se odfiltrují
-33vakuovou filtraci a poté se přes noc suší při teplotě 40 °C při tlaku 15 kPa.
Krystaly se analyzují pomocí GC, XPRD, TGA, DSC a Karl-Fischerovou titrací. Výsledky XPRD jsou uvedeny v tabulce uvedené dále (tabulka 5, kde RI představuje relativní intenzitu) a jsou ukázány na obr. 5
Tabulka 5
hodnota d/nm RI hodnota d/nm RI hodnota d/nm RI
1,20 s 0,431 w 0,325 w
1,11 vs 0,429 m 0,322 vw
0,88 m 0,425 m 0,310 w
0,72 m 0,406 w 0,303 w
0, 68 vw 0,400 vw 0,300 vw
0,66 m 0,382 w 0,291 w
0, 65 vw 0,373 w 0,278 w
0, 64 vw 0,371 m 0,273 w
0, 60 w 0,369 w 0,262 vw
0,58 m 0,366 w 0,251 vw
0, 56 w 0, 359 m 0,246 w
0,53 m 0,355 w 0,240 w
0, 52 s 0,341 w 0,238 w
0,475 m 0,337 w 0,234 vw
0,452 w 0,334 w 0,229 vw
0,439 m 0,329 vw 0,226 vw
DSC vykázala endothermu s extrapolovanou nástupní teplotou přibližně 169 °C (přibližně 142 J/kg). TGA vykázala snížení hmotnosti přibližně 0,7 % (hmotnostně) okolo 170 °C.
-34• · · <*
Jednotková buňka byla stanovena z rentgenových údajů pro jediný krystal. Byl orthothrombický se symetrií P2j2;2i, Z = 4 a s následujícími rozměry: a = 0,7753(1) nm, b = 1,4331(1) nm, c = 2,2276(1) nm, α = β = γ = 90° a V = 2,4716(4) nm3.
Příklad 15
K roztoku okolo 9 g EtO2C-CH2- (R) Cgl-Aze-NH-CH2-Cř-.H4-CN ve směsi ethylacetat/přečištěná voda (koncen-trace roztoku okolo 23 % (hmotnost/celkový objem), koncentrace vody okolo 10 % (hmotnost/celková hmotnost)), se přidá 50 ml evhanolu. Teplota roztoku se upraví na °C a do reakční nádoby se přidá 0,61 mg EDTA a 3,62 g hydroxylaminu (vodný, 50% (hmotnostně)). Po 1 hodině a 50 minutách se přidají očkovací krystaly anhydrátu EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (připraven analogicky podle postupu v příkladu 14 uvedeném výše). Suspense se 21 hodin míchá. Do reakční nádoby se poté přidá 3,18 g acetonu a suspense se míchá dalších 30 minut. Suspense se poté během 3 hodin zahřeje na teplotu 60 °C. Teplota se 6 hodin udržuje na 60 °C a poté se ochlazuje snižováním teploty pláště rychlostí 10 °C/hodinu až je teplota blízko -10 °C. Krystaly se poté nechají další 2 hodiny zrát. Krystaly se oddělí z matečného roztoku filtrací, promyjí se 20 ml, poté dalšími 10 ml, ethanolu a poté se za sníženého tlaku suší při teplotě 40
O o
Krystaly se analyzují pomocí XPRD, DSC a TGA.
Analýzy vykazují v podstatě stejný vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení hmotnosti jako vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení “ ,.···« ·· .··· .· ·· · ·· hmotnosti vykazované formou získanou podle příkladu 14 uvedeného výše.
Příklad 16
K roztoku okolo 4,5 g EtC>2C-CH2- (R) Cgl-Aze-NH-CH'-CfHj-CN ve směsi ethylacetat/přečištěná voda (koncentrace roztoku okolo 24 % (hmotnost/celkový objem), koncentrace vody okolo 10 % (hmotnost/celková hmotnost)), se přidá 9 ml ethylacetátu a 11,2 ml ethanolu. Teplota roztoku se upraví na 41 °C a do baňky s kulatým dnem se přidá 0,3 mg EDTA a 1,73 g hydroxylaminu (vodný, 50% (hmotnostně)). Po 1 hodině a 40 minutách se přidají očkovací krystaly anhydrátu EtO2C-CHj-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (připraven analogicky podle postupu v příkladu 14 uvedeném výše). Suspense se 22 hodin míchá.
Do baňky s kulatým dnem se poté přidá 2,79 g acetonu a suspense se míchá dalších 19 minut. Krystaly se oddělí z matečného roztoku filtrací, promyjí se 2 x 10 ml ethanolu a po~é se za sníženého tlaku suší při teplotě 40 °C.
Krystaly se analyzují pomocí XPRD, DSC a TGA.
Analýzy vykazují v podstatě stejný vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení hmotnosti jako vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení hmotnosti vykazované formou získanou podle příkladu 14 uvedeného výše.
Přiklad 17
K roztoku okolo 30 kg EtO2C-CH2- (R)Cgl-Aze-NH-CH?-Cř:.H4-CN ve 130 litrech směsi ethylacetat/voda se přidá 151 kg ethanolu. Teplota roztoku se upraví na 38 °C a do reakční nádoby se přidá 2,1 mg EDTA a 12,0 kg hydroxylaminu ·· ···· ·· 4 · * 4 · · · ·
4··· » · · · * (vodný, 51% (hmotnostně)). Přibližně po 1,5 až 2 hodinách se přidá 171 g očkovacích krystalů anhydrátu EtO2C-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab-OH (připraven analogicky podle postupu v příkladu 14 uvedeném výše). Suspense se asi 23 hodiny míchá. Do reakční nádoby se poté přidá 19 kg acetonu a suspense se míchá dalších 30 minut. Suspense se poté zahřívá na teplotu 73 °C až se krystaly rozpustí. Roztok se ochlazuje snižováním teploty pláště rychlostí 10 °C/hodinu. Když je teplota okolo 61 °C, přidá se 172 g stejných očkovacích krystalů a chlazení pokračuje až je teplota blízko -10 °C. Krystaly se poté nechají dalších 11 hodin zrát. Krystaly se oddělí z matečného roztoku odstředěním, promyjí se 90 kg isopropanolu a poté se za sníženého tlaku suší při teplotě 40 °C.
Krystaly se analyzují pomocí XPRD, DSC a TGA.
Analýzy vykazují v podstatě stejný vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení hmotnosti jako vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení hmotnosti vykazované formou získanou podle příkladu 14 uvedeného výše.
Přiklad 18
K roztoku okolo 5 g EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-NH-CH2-CřH4-CN ve směsi ethylacetat/voda (koncentrace roztoku okolo 26 % (hmotnost/celkový objem), koncentrace vody okolo 10 1 (hmotnost/celková hmotnost)), se přidá 12,5 ml ethanolu. Teplota roztoku se upraví na 41 °C a do baňky s kulatým dnem se přidá směs 0,3 mg EDTA a 7,49 g hydroxylaminu (vodný, 50 % (hmotnostně)). Po 1 hodině a 40 minutách se přidají očkovací krystaly anhydrátu EtO2C-CH2-(R) Cgl9····* ' 9 · · 9 ·· ·Ι ·*·
-Aze-Pab-OH (připraven analogicky podle postupu v příkladu 14 uvedeném výše). Suspense se asi 22 hodiny míchá. Do baňky s kulatým dnem se poté přidá 2,79 g acetonu a suspense se míchá dalších 19 hodin. Krystaly se oddělí z matečného roztoku filtrací, promyjí se 2 x 10 ml ethanolu a poté se za sníženého tlaku suší při teplotě 40 °C.
Krystaly se analyzují pomocí XPRD, DSC a TGA.
Analýzy vykazují v podstatě stejný vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení hmotnosti jako vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení hmotnosti vykazované formou získanou podle přikladu 14 uvedeného výše.
Přiklad 19
K roztoku okolo 9 g EtO2C-CH2- (R) Cgl-Aze-NH-CH2-Cr;H.j-CN ve směsi ethylacetat/voda (koncentrace roztoku okolo 26 % (hmotnost/celkový objem), koncentrace vody okolo 10 í (hmotnost/celková hmotnost)), se přidá 56 ml ethanolu. Teplota roztoku se upraví na 50 °C a do baňky s kulatým dnem se přidá směs 0,6 mg EDTA a 3,49 g hydroxylaminu (vodný, 50 % (hmotnostně)). Po 1 hodině a 40 minutách se přidají očkovací krystaly anhydrátu EtO2C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH (připraven analogicky podle postupu v příkladu 14 uvedeném výše). Suspense se 18 hodin míchá. Do baňky s kulatým dnem se poté přidá 3,1 g acetonu a suspense se míchá dalších 30 minut. Suspense se poté za 0,5 hodiny zahřeje na teplotu 75 °C. 40 minut později se teplota lázně sníží na 25 °C (tj. suspense krystalů se ochladí přirozeným ochlazováním). 0 21 hodinu později se krystaly oddělí z matečného roztoku filtrací a poté se za sníženého tlaku suší při teplotě 40 °C.
• · » r
-38Krystaly se analyzuji pomocí XPRD, DSC a TGA.
Analýzy vykazují v podstatě stejný vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení hmotnosti jako vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení hmotnosti vykazované formou získanou podle příkladu 14 uvedeného výše.
Rekrystalizace EtO2C-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab-OH získaného analogicky podle postupů v příkladech 14 až 19
Příklad 20
2,0 g surového EtO2C-CH2—(R) Cgl-Aze-Pab-OH (získaný analogicky podle způsobů popsaných v příkladech 14 až 19 uvedených výše) se rozpustí ve směsi 13 ml isopropanolu, 5 ml přečištěné vody a 0,65 g ethanolu při teplotě 70 °C. Roztok se míchá a během 1,5 hodiny ochladí ze 70 °C na 55 °C. Poté se přidají 2 ml acetonu a ochlazování pokračuje 5 hodin z 55 °C na 30 °C a ze 30 °C na 0 °C během 3 hodin. Suspense se poté míchá 340 minut při konečné teplotě. Krystaly se odfiltrují a promyjí 4 ml isopropanolu a poté se za sníženého tlaku suší při teplotě 40 °C.
Krystaly se analyzují pomocí XPRD, DSC a TGA.
Analýzy vykazují v podstatě stejný vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení hmotnosti jako vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení hmotnosti vykazované formou získanou podle příkladu 14 uvedeného výše.
Příklad 21 ·· · · ·· 4 · • 4 4 · 4 • · • ·
-39• · · · · · · <
2,0 g surového EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH (získaný analogicky podle způsobů popsaných v příkladech 14 až 19 uvedených výše) se rozpustí ve směsi 1,5 ml isopro panolu, 4,8 ml přečištěné vody a 0,001 g hydroxidu sodného rozpuštěného v 0,2 ml přečištěné vody při teplotě 70 °C. Roztok se míchá 1,5 hodiny při teplotě 70 °C a během 7 hodin se ochladí na 0 °C. Suspense se poté míchá 55 minut při konečné teplotě. Krystaly se odfiltruji a promyjí 5 ml isopropanolu a poté se za sníženého tlaku suší při teplotě 40 °C.
Krystaly se analyzují pomocí XPRD, DSC a TGA. Analýzy vykazuji v podstatě stejný vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení hmotnosti jako vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení hmotnosti vykazované formou získanou podle příkladu 14 uvedeného výše.
Příklad 22
1,5 g surového EtO2C-CH2—(R) Cgl-Aze-Pab-OH (získaný analogicky podle způsobů popsaných v příkladech 14 až 19 uvedených výše) se rozpustí ve směsi 10,13 ml isopropanolu, 3,75 ml přečištěné vody a 1,13 ml ethylacetátu při teplotě 70 °C. Roztok se během 5,5 hodin ochladí na 55 °C a poté na 0 °C. Suspense se poté míchá 695 minut při konečné teplotě. Krystaly se odfiltrují a promyjí 3 ml isopropanolu a poté se za sníženého tlaku suší při teplotě 40 °C.
Krystaly se analyzují pomocí XPRD, DSC a TGA.
Analýzy vykazují v podstatě stejný vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení hmotnosti jako vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení • · · · • · • ·
• 4
-40hmotností vykazované formou získanou podle příkladu 14 uvedeného výše.
Příklad 23
31,0 kg surového EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH (získaný analogicky podle způsobů popsaných v příkladech 14 až 19 uvedených výše) se rozpustí ve směsi 158 kg isopropanolu, 78 kg přečištěné vody při teplotě 71 °C. Po čiré filtraci se přidá dalších 24 kg isopropanolu. Roztok se poté ochladí na teplotu 57 °C a krystalizace se započne přidáním 78 g očkovacích krystalů (získány analogicky podle postupu popsaného v příkladu 14 uvedeném výše). Suspense se míchá, zatímco je ochlazována rychlostí 10 °C/hodinu na teplotu 0 °C. Suspense se poté míchá 11 hodin při konečné teplotě. Po odstředění suspense se krystaly promyjí 84 kg isopropanolu a poté se za sníženého tlaku suší při teplotě 4 0 °C.
Krystaly se analyzují pomocí XPRD, DSC a TGA. Analýzy vykazují v podstatě stejný vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení hmotnosti jako vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení hmotnosti vykazované formou získanou podle příkladu 14 uvedeného výše.
Příklad 24
3,0 g surového EtO2C-CH2—(R) Cgl-Aze-Pab-OH (získaný analogicky podle způsobů popsaných v příkladech 14 až 19 uvedených výše) se rozpustí ve směsi 22,5 ml isopropanolu, 7,5 ml přečištěné vody a 37,1 mg kyseliny chlorovodíkové (32%) při teplotě 70 °C. Roztok se míchá 3 • · · · · · • · · · • · · ·
-41 hodiny při teplotě 70 °C a poté se během na 55 °C, načež krystalizace započne bez se během 5,5 hodiny ochladí na teplotu 0 míchá 740 minut při konečné teplotě. Krystaly se odfiltrují ····· ·· * ·· ·
0,5 hodiny ochladí očkováni. Suspense °C. Suspense se a promyji 7,5 ml isopropanolu a poté se za sníženého tlaku suší při teplotě 40 °C.
Krystaly se analyzuji pomocí XPRD, DSC a TGA. Analýzy vykazují v podstatě stejný vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení hmotnosti jako vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a snížení hmotnosti vykazované formou získanou podle příkladu 14 uvedeného výše.
Příklad 25
3,0 g surového EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH (získaný analogicky podle způsobů popsaných v příkladech 14 až 19 uvedených výše) se rozpustí ve směsi 22,5 ml isopropanolu a 7,5 ml přečištěné vody při teplotě 70 °C. Roztok se míchá 3 hodiny při teplotě 70 °C a poté se během 0,5 hodiny ochladí na 55 °C, načež krystalizace započne bez očkování. Suspense se během 5,5 hodiny ochladí na teplotu 0 °C. Suspense se míchá 760 minut při konečné teplotě.
Krystaly se odfiltrují a promyji 7,5 ml isopropanolu a poté se za sníženého tlaku suší při teplotě 40 °C.
Krystaly se analyzují pomocí XPRD, DSC a TGA.
Analýzy vykazují v podstatě stejný vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a sníženi hmotnosti jako vzor rentgenové difrakce v prášku, termogram DSC a sníženi hmotnosti vykazované formou získanou podle příkladu 14 uvedeného výše.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ
    1. V podstatě krystalická forma EtC^C-C^—(R) Cgl-Aze-Pab-OH nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Stabilní forma EtO2C-CH2—(R) Cgl-Aze-Pab-OH nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. EtO2C-CH2—(R) Cgl-Aze-Pab-OH nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl ve formě s vysokou stabilitou.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, která není ve formě soli a která je ve.formě anhydrátu.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, která obsahuje ne více než 2 % (hmotnostně) vody.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 4 nebo nároku 5, charakterizovaná křivkou diferenciální skanovací kalorimetrie, při rychlosti zahřívání 5 °C/min v uzavřeném kalíšku s otvorem c průměru špendlíku pod protékajícím dusíkem, vykazující endotermu s extrapolovanou nástupní teplotou okolo 150 °C, vrcholnou teplotou okolo 151 °C a asociačním teplem okolo 113 J/g, následováno exothermou v oblasti 190 až 280 °C a/nebo vzorem rentgenové difrakce v prášku charakterizovaným píky s hodnotami d při 1,20, 1,00, 0,82, 0,72, 0,60, 0,55, 0,50, 0,492, 0,485, 0,480, 0,442, 0,422, 0,411, 0,406, 0,399, 0,378, 0,372, 0,362, 0,334, 0,311, 0,310a
    0 , 3 0 3 nm.
    /. Sloučenina podle nároku 4 nebo nároku 5, charakterizo• · ···· · · ···· »· • · · «· · · · ·
    -44- .· . : : .· .: :
    ··· · · · · · ·*··«· ·· · ·· · váná křivkou diferenciální skanovací kalorimetrie, při rychlosti zahřívání 5 °C/min v uzavřeném kalíšku s otvorem o průměru špendlíku pod protékajícím dusíkem, vykazující endotermu s extrapolovanou nástupní teplotou okolo 169 °C, vrcholnou teplotou okolo 170 °C a asociačním teplem okolo 142 J/g, následováno exothermou v oblasti 180 až 280 °C a/nebo vzorem rentgenové difrakce v prášku charakteri-
    zo váný m píky s hodnotami d při 1,2 0, 1,11 , 0,88, 0,72, o, 68, 0,65, 0, 64, 0,60, 0,58, 0,56 , 0,53, 0,52, 0,475, 0, 452, 0,439, 0,431, 0,429, 0, 425, 0, 406, 0,400, 0,382, o, 37 3, 0,371, 0,369, 0,366, 0, 359, 0,355, 0,341, 0,337, o, 334, 0,329, 0,325, 0,322, 0, 310, 0,303, 0,300, 0,291, o, 278, 0,273, 0,262, 0,251, 0, 246, 0,240, 0,238, 0,234, 0, 22 9 a 0,226 nm. 8. Sic >učenina podle kteréhokol .i z nároků 1 až 3, která
    a která je ve formě monohydrátu.
    formě soli ve není
  7. 9. Sloučenina podle nároku 8, charakterizovaná křivkou diferenciální skanovací kalorimetrie, při rychlosti zahřívání 5 °C/min v uzavřeném kalíšku s otvorem o průměru špendlíku pod protékajícím dusíkem, vykazující endotermu s extrapolovanou nástupní teplotou okolo 94 °C, vrcholnou teplotou okolo 109 °C a asociačním teplem okolo 171 J/g, následováno exothermou v oblasti 170 až 290 °C a/nebo vzorem rentgenové difrakce v prášku charakterizovaným piky s hodnotami d při 1, 64, 1,37, 0, 94, 0,82, 0,71, 0,62, 0,55, 0,51, 0,498, 0,475, 0,468, 0,457, 0,448, 0,427, 0,421, 0,411, 0,404, 0,393, 0,389, 0,383, 0,368, 0,352, 0,347, 0,334, 0,326, 0,302, 0,261 a 0,242 nm.
    ve formě hydrobromidové soli.
  8. 10. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, která je • « • · · ·
    -4511. Sloučenina podle nároku 10, charakterizovaná křivkou diferenciální skanovaci kalorimetrie, při rychlosti zahřívání 5 °C/min v uzavřeném kalíšku s otvorem o průměru špendlíku pod protékajícím dusíkem, vykazující endotermu s extrapolovanou nástupní teplotou okolo 166 °C, vrcholnou teplotou okolo 167 °C a asociačním teplem okolo 69 J/g, následováno exothermou v oblasti 170 až 220 °C a/nebo vzorem rentgenové difrakce v prášku charakterizovaným píky s hodnotami d při 1,20, 1,01, 0,95, 0,60, 0,57, 0,56, 0,52, 0,51, 0,495, 0,474, 0,457, 0,441, 0,435, 0,417, 0,407,
    0,403, 0,392, 0,382, 0,372, 0,369, 0,362, 0,351, 0,348, 0,338, 0,325, 0,306, 0,292, 0,286 , 0,271, 0,253 a 0,233 nm. 12. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, která je ve formě methansulfonatové soli.
  9. 13. Sloučenina podle nároku 12, charakterizovaná křivkou diferenciální skanovaci kalorimetrie, při rychlosti zahřívání 5 °C/min v uzavřeném kalíšku s otvorem o průměru špendlíku pod protékajícím dusíkem, vykazující endotermu s extrapolovanou nástupní teplotou okolo 134 °C, vrcholnou $ teplotou okolo 137 °C a asociačním teplem okolo 93 J/g, následováno exothermou v oblasti 140 až 220 °C a/nebo vzorem rentgenové difrakce v prášku charakterizovaným píky
    s hodn otami d při 1,20, 1,17, 1,04, 1,02, o, 83, 0,78, 0,60, 0, 56, 0,55, 0 ,52, 0,51, 0,50, 0,498 , 0,490 r 0,47 5, 0, 463 , 0, 454 , 0,446, 0,415, 0, 406, 0,392, 0,384, 0, 374, 0,365, o, 3 56, 0,347, 0,339, 0, 322 , 0,312, 0,295, 0 ,288 , 0,276, o, Z / 4 A 0,269, 0,265, 0, 254, 0,252, 0,249, 0, 227, 0,221, o u / n 0 η ZU4 a 0,202 nm.
    • ·
  10. 14. Způsob výroby sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že zahrnuje krystalizací EtO2C-CH2— (R) Cgl-Aze-Pab-OH nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  11. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se t í m, že zahrnuje krystalizací EtO2C-CH2~(R)Cgl-Aze-Pab-OH nebo jeho soli z rozpouštědla.
  12. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se t í m, že rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny zahrnující acetaty, nižší alkylalkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, dialkylethery, dialkylketony, acetonitril, vodná rozpouštědla nebo jejich směsi.
  13. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t í m, že rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny zahrnující alkylacetaty s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, lineární nebo rozvětvené alkylalkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku, alifatické uhlovodíky se 6 až 12 atomy uhlíku, aromatické uhlovodíky se 6 až 10 atomy uhlíku, dialkylethery s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylketony s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, acetonitril, vodu nebo jejich směsi.
  14. 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se t i m, že rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny zahrnující ethylacetat, butylacetat, ethanol, isopropanol, isooktan, n-heptan, toluen, diisopropylether, aceton, methylisobutylketon, acetonitril, vodu nebo jejich směsi.
  15. 19. Způsob výroby sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 4 • · • · · ·
    4 ·
    47- · :
    ······ ·· · ·♦ až 7, vyznačující se tím, že zahrnuje způsob podle kteréhokoli z nároků 15 až 18 a rozpouštědlo je v podstatě prosté vody.
  16. 20. Způsob výroby sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 4,
    5 nebo 7, vyznačující se tím, že zahrnuje způsob podle kteréhokoli z nároků 15 až 18 a rozpouštědlo obsahuje vodu.
  17. 21. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 8 nebo 9, v yznačující se tím, že zahrnuje způsob podle kteréhokoli z nároků 15 až 18 a rozpouštědlo obsahuje vodu.
  18. 22. Způsob konverze jedné krystalické formy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 na jinou formu, v yznačující se tím, že zahrnuje rekrystalizaci sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 z příhodného systému rozpouštědel.
  19. 23. Sloučenina připravitelná způsobem podle kteréhokoli z nároků 14 až 22.
  20. 24. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 nebo 23 pro použití jako léčivo.
  21. 25. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 nebo 23 pro použití jako prekurzoru léčiva.
  22. 26. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 nebo 23 ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
    -48• · · ·
  23. 27. Použiti sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 nebo 23 pro výrobu léčiva k léčbě stavu, kde je inhibice thrombinu vyžadována nebo žádoucí.
  24. 28. Způsob léčby stavu, kde je inhibice thrombinu vyžadována nebo žádoucí, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 nebo 23 pacientovi, který takovou léčbu potřebuje.
CZ2001775A 1998-09-03 1999-09-02 Krystalické formy EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH CZ2001775A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9802974A SE9802974D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 New crystalline forms

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2001775A3 true CZ2001775A3 (cs) 2001-10-17

Family

ID=20412468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001775A CZ2001775A3 (cs) 1998-09-03 1999-09-02 Krystalické formy EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH

Country Status (38)

Country Link
US (5) US6225287B1 (cs)
EP (1) EP1107980B1 (cs)
JP (2) JP3493341B2 (cs)
KR (1) KR100629825B1 (cs)
CN (1) CN1204143C (cs)
AP (1) AP1520A (cs)
AR (1) AR029312A1 (cs)
AT (1) ATE231521T1 (cs)
AU (1) AU763421B2 (cs)
BG (1) BG105384A (cs)
BR (1) BR9913464A (cs)
CA (1) CA2341259A1 (cs)
CU (1) CU23015A3 (cs)
CZ (1) CZ2001775A3 (cs)
DE (1) DE69905054T2 (cs)
DK (1) DK1107980T3 (cs)
EA (1) EA003264B1 (cs)
EE (1) EE200100135A (cs)
ES (1) ES2192101T3 (cs)
HR (1) HRP20010132B1 (cs)
HU (1) HUP0104330A2 (cs)
ID (1) ID28779A (cs)
IL (1) IL141433A0 (cs)
IS (1) IS1942B (cs)
MY (1) MY121394A (cs)
NO (1) NO20011083L (cs)
NZ (2) NZ524486A (cs)
OA (1) OA11908A (cs)
PL (1) PL346544A1 (cs)
SA (1) SA99200682B1 (cs)
SE (1) SE9802974D0 (cs)
SK (1) SK2802001A3 (cs)
TR (1) TR200100700T2 (cs)
TW (1) TWI247013B (cs)
UA (1) UA66869C2 (cs)
WO (1) WO2000014110A1 (cs)
YU (1) YU17301A (cs)
ZA (1) ZA200101763B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9802974D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms
SE9900070D0 (sv) 1999-01-13 1999-01-13 Astra Ab New use
SE9902550D0 (sv) * 1999-07-02 1999-07-02 Astra Ab New crystalline forms
US20020115603A1 (en) * 2000-06-22 2002-08-22 Chiron Corporation Methods and compositions for the treatment of peripheral artery disease
GB0015981D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
RU2264408C2 (ru) * 2000-10-12 2005-11-20 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Производное эритромицина, имеющее новые кристаллические структуры, и способы их получения
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) * 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
EP1485345B1 (de) 2002-03-11 2008-06-25 Curacyte AG Hemmstoffe der urokinase, ihre herstellung und verwendung
SE0201659D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
DE10342108A1 (de) 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
US20050111007A1 (en) * 2003-09-26 2005-05-26 Zetetic Institute Catoptric and catadioptric imaging system with pellicle and aperture-array beam-splitters and non-adaptive and adaptive catoptric surfaces
US20050209211A1 (en) * 2004-03-16 2005-09-22 Devalina Law Trihemihydrate, anhydrate and novel hydrate forms of Cefdinir
WO2005091696A1 (en) * 2004-03-29 2005-10-06 Quanta Display Inc. A frame structure for backlight module
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
EP2062909A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-27 SOLVAY (Société Anonyme) Peptide production and purification process
EP2361572B1 (en) * 2010-02-26 2013-04-17 Biedermann Technologies GmbH & Co. KG Implant for stabilizing bones or vertebrae
US9550585B2 (en) 2014-06-09 2017-01-24 Space Systems/Loral, Llc Highly inclined elliptical orbit de-orbit techniques

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1075277B (it) * 1977-02-11 1985-04-22 Erba Carlo Spa Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione
US4315011A (en) * 1978-07-12 1982-02-09 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. 1-Alkyl-9-bromohexahydroindolo quinolizium salts and use thereof to increase blood flow
GB2096988B (en) * 1980-11-20 1984-08-01 Beecham Group Ltd Aromatic hydroxyamines
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
SE504185C2 (sv) * 1994-11-08 1996-12-02 Astra Ab Lagringsstabil vattenlösning för infusion av trombininhibitorer
AR005245A1 (es) * 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion
US5830805A (en) * 1996-11-18 1998-11-03 Cornell Research Foundation Electroless deposition equipment or apparatus and method of performing electroless deposition
SE9802974D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms

Also Published As

Publication number Publication date
AP1520A (en) 2005-12-28
US20030017992A1 (en) 2003-01-23
ATE231521T1 (de) 2003-02-15
AU763421B2 (en) 2003-07-24
US6225287B1 (en) 2001-05-01
ES2192101T3 (es) 2003-09-16
US20050054579A9 (en) 2005-03-10
US20010023244A1 (en) 2001-09-20
SK2802001A3 (en) 2001-09-11
NZ524486A (en) 2004-10-29
KR100629825B1 (ko) 2006-09-29
KR20010088795A (ko) 2001-09-28
IL141433A0 (en) 2002-03-10
JP2004075687A (ja) 2004-03-11
UA66869C2 (uk) 2004-06-15
EP1107980B1 (en) 2003-01-22
CN1204143C (zh) 2005-06-01
HK1034721A1 (en) 2001-11-02
JP2002524467A (ja) 2002-08-06
ZA200101763B (en) 2002-06-03
SE9802974D0 (sv) 1998-09-03
EE200100135A (et) 2002-06-17
US6440939B2 (en) 2002-08-27
DE69905054D1 (de) 2003-02-27
NO20011083L (no) 2001-05-03
IS5870A (is) 2001-02-28
NZ510070A (en) 2003-04-29
HUP0104330A2 (hu) 2002-04-29
CN1325406A (zh) 2001-12-05
DK1107980T3 (da) 2003-04-22
TWI247013B (en) 2006-01-11
US20050153901A1 (en) 2005-07-14
AU6014799A (en) 2000-03-27
BR9913464A (pt) 2001-06-12
SA99200682B1 (ar) 2006-08-22
YU17301A (sh) 2004-05-12
IS1942B (is) 2004-08-13
EA003264B1 (ru) 2003-02-27
US20060287249A1 (en) 2006-12-21
EA200100194A1 (ru) 2001-10-22
MY121394A (en) 2006-01-28
EP1107980A1 (en) 2001-06-20
CU23015A3 (es) 2005-01-25
TR200100700T2 (tr) 2001-07-23
JP3493341B2 (ja) 2004-02-03
ID28779A (id) 2001-07-05
AP2001002078A0 (en) 2001-03-31
WO2000014110A1 (en) 2000-03-16
CA2341259A1 (en) 2000-03-16
US6888007B2 (en) 2005-05-03
HRP20010132A2 (en) 2002-02-28
OA11908A (en) 2006-04-10
BG105384A (en) 2001-11-30
NO20011083D0 (no) 2001-03-02
AR029312A1 (es) 2003-06-25
PL346544A1 (en) 2002-02-11
DE69905054T2 (de) 2003-11-06
HRP20010132B1 (en) 2004-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2001775A3 (cs) Krystalické formy EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
JP2007302658A (ja) イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法
EP3613733A1 (en) Novel crystalline solid compound of 3-phenyl-4-propyl-1-(pyridin-2-yl)-1h-pyrazol-5-ol hydrochloride
EP2646457B1 (en) Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size
US6479078B1 (en) Substantially crystalline form of melagatran
US8143409B2 (en) Crystalline form of rabeprazole sodium
KR20070083679A (ko) 약학적으로 순수한 비정질 도네페닐 염산염의 제조를 위한정제된 도네페질 말레산염의 용도
US20200283381A1 (en) Solid state forms of elafibranor
US20230075170A1 (en) Novel salts of nilotinib and polymorphic forms thereof
HK1034721B (en) Crystalline forms of eto2c-ch2-(r)cgl-aze-pab-oh
MXPA01002044A (en) CRYSTALLINE FORMS OF EtO2