CZ201479A3

CZ201479A3 - Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy

Info

Publication number: CZ201479A3
Application number: CZ2014-79A
Authority: CZ
Inventors: Josef Černý; Ondřej Dammer; Tomáš Pekárek; Pavel Calta
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2014-02-04
Filing date: 2014-02-04
Publication date: 2015-08-12
Also published as: WO2015117576A1; EA031198B1; EA201691559A1; CZ307492B6; EP3102560A1

Abstract

Předložené řešení se týká maleátu tapentadolu forma A vzorce I, přičemž vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeného za použití záření CuK.alfa. 10,7; 11,6; 16,0; 17,1; 20,4; 24,2 a 25,9 .+-. 0,2.degree. 2-theta, hlavní onset teplotu 90,0 .degree.C při měření diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a absorpční maxima 3217, 2971, 2874, 1705, 1619, 1587, 1534, 1484, 1351, 1250, 1188 a 1075 cm-1 v IČ spektru. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I a její použití pro přípravu farmaceutické kompozice.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nové krystalické formy A maleátu tapentadolu-(1¼ chemicky maleátu

3-[(lÁ,27?)-3-(Dimethylamino)-l-ethyl-2-methylpropyl]phenolu, a způsobu její přípravy.

Ό

Dosavadní stav techniky

Patent EP 0 693 475 se zabývá skupinou l-phenyl-3-dimethylaminopropanových sloučenin, procesy jejich přípravy, jejich farmaceutické kompozice a metody použití. Tyto sloučeniny jsou využívány do farmaceutických kompozicí jako účinná analgetika. Patří mezi ně i hydrochlorid tapentadolu, jakožto centrálně působící analgetikum s duálním mechanismem účinku. Jako agonista μ-opioidních receptorů zabraňuje přenosu nervového vzruchu míchou a zároveň zabraňuje zpětnému vstřebávání noradrenalinu v synaptických štěrbinách.

Různé procesy pro přípravu tapentadolu, jeho optických isomerů a farmaceuticky akceptovatelných solí jsou popsány v řadě patentů či patentových aplikací například: US 6 248 737 a US 6 344 558, dále ve W$004Í08658, WC$00$00788, WC^OO^Ó 12046, W0^008jb 12047, Wq200^012283, WqpOll/080736, WC^Ol 1/157390,

WC£011/1026314, WQ^013Á05109, WO$01^089177, ale i v řadě dalších.

Již patent EP 0 693 475 zmiňuje možnost tvorby farmaceuticky akceptovatelných solí tapentadolu a jemu podobných látek s vhodnými kyselinami (jako např. chlorovodíkovou, bromo vodíkovou, sírovou, methansulfonovou, mravenčí, octovou, šťavelovou, jantarovou, vinnou, mandlovou, fumarovou, mléčnou, citrónovou a podobně). Z celé škály navržených solí byl však připraven, izolován a dostatečně popsán pouze krystalický hydrochlorid. Takto izolovaný polymorf hydrochloridu tapentadolu byl označen jak forma B.

Dokument W' popisuje dvě krystalové formy hydrochloridu: již zmíněnou formu B a formu A. Jednotlivé polymorfy jsou zde charakterizovány X-ray práškovou difrakcí, přičemž polymorf A je označen jako stabilnější zobou forem. Další dokumenty demonstrují přípravy a případně charakterizace dalších polymorfú hydrochloridu tapentadolu: CN^02924303 (forma C) CT^ 03254088 (forma D) a 03193659 (nepojmenovaná forma). Dokument U^O 10^72815 popisuje také amorfní formu hydrochloridu tapentadolu, podobně jako patentová přihláška. Patentová přihláška W0^009/)71310 popisuje 3 různé formy báze tapentadolu, proces jejich přípravy a uvádí jejich charakterizaci pomocí X-ray práškové difrakce. Další dvě polymorfní V formy volné báze tapentadolu jsou také popsány v přihlášce WC^O 12()01571. Širokou škálu solí a kokrystalů popisuje přihláška WC^01^Ó10316, většina forem však nebyla nijak fyzikálně chemicky charakterizována a ani nebyl uveden konkrétní postup jejich přípravy. Specifická forma hydrobromidu tapentadolu byla popsána také v WC^O 1^051246.

V dokumentu US^01ýÓ071120 je popsána příprava a charakterizace několika solí tapentadolu (kafrsulfonát, dibenzoylvinan, jablečnan, a salicylan). Soli s kyselinami s vysokou molekulární hmotností (např. kyselina kafrsulfonová, dibenzoylvinná apod.) však nejsou vhodné pro farmaceutické použití, protože mohou neúnosně zvýšit velikost lékové formy (Handbook of Pharmaceutical Salts, Wiley, 2011, Kapitola 7). Tento problém je třeba brát v úvahu zvláště v případě tapentadolu, protože komerčně prodávané lékové formy obsahují 50 až 250 mg tapentadolu (jako hydrochloridu). V tomto dokumentu je též uveden maleát tapentadolu, charakterizovaný pouze pomocí XRPD, který byl připraven ve velice nízkém výtěžku.

Polymorfismus, výskyt různých krystalových forem je vlastnost některých molekul a molekulárních komplexů. Je obecně známo že různé soli či polymorfy farmaceuticky aktivních látek mohou mít různé fyzikálně-chemické či potažmo farmakologické vlastnosti. Tyto soli a jejich polymorfy pak mohou být využity k získání ideálního složení farmaceutických formulací obsahující danou aktivní látku či její sůl. Z výše uvedeného vyplývá, že je velice důležité neustále vyhledávat vhodné soli či polymorfní formy farmaceuticky aktivních látek. Objevování nových solí a polymorfních forem tapentadolu může poskytnout nové způsoby, jak zlepšit vlastnosti tapentadolu jako aktivní farmaceutické složky formulací.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nová krystalická forma A maleátu tapentadolu vzorce I a způsob její přípravy. Způsob přípravy formy A maleátu tapentadolu vzorce I zahrnuje následující kroky:

a) příprava roztoku báze tapentadolu v etherických rozpouštědlech rozpuštěním báze tapentadolu v etherických rozpouštědlech, či neutralizací vhodné soli tapentadolu v etherických rozpouštědlech přídavkem roztoku anorganické báze a případné vysušení vzniklého roztoku pomocí azeotropické destilace či vysušením pomocí vhodných činidel,

b) zahřátím získaného roztoku a přikapáním roztoku kyseliny maleinové rozpuštěné v alkoholu,

c) přidání krystalizačních ok formy A maleátu tapentadolu, ochlazení získaného roztoku, růstu krystalů, ochlazení na isolační teplotu a isolace.

Roztok báze tapentadolu ve vhodných éterických rozpouštědlech v kroku a) lze získat dvěma způsoby. Prvním je přímé rozpuštění báze tapentadolu v etherických rozpouštědlech jako jsou THF, 2-methlytetrahydrofůran (2-Me-THF), cyklopentylmethylether a terc-butylmethyl etheru (MTBE) ve výhodném provedení v terc-butylmethyl etheru. Druhým způsobem je rozpuštění či suspendování vhodné soli tapentadolu v etherických rozpouštědlech, a neutralizace roztoku/suspenze přídavkem vodného roztoku anorganické báze. Mezi vhodné soli patří zejména hydrobromid, oxalát či salicylát s výhodou se použije hydrochlorid. Mezi vhodná etherická rozpouštědla patří zejména THF, 2-methlytetrahydrofíiran (2-Me-THF), cyklopentylmethylether a terc-butylmethyl ether (MTBE) ve výhodném provedení v terc-butylmethyl ether. Mezi vhodné anorganické báze patří zejména LiOH, NaOH, KOH, K2CO3, Na₂CC>3, NaHCCh, a KHCO3, ve výhodném provedení se použije NaOH.

Takto získaný roztok v kroku a) obsahuje pod 1 % hmotn. vody (hmotnostní, Karl Fischer), ve výhodném provedení pod 0,5 % vody (Karl Fischer). Pokud takto získaný roztok obsahuje více než 0,5 % hmotn. vody je možné ho vysušit pomocí vhodného sušidla, jako jsou Na₂SC>4, MgSC>4 ,CaCl₂, CaSC>4, či použitím molekulových sít či oddestilováním azeotropu MTBE/voda azeotropickou destilací tak, aby byl obsah vody pod 0,5 % hmotn.. Překvapivě bylo zjištěno totiž, že obsah vody vyšší než 0,5 % hmotn. má vliv jak na výtěžek a isolaci (tvorba oleje) maleátu tapentadolu.

Roztok báze tapentadolu získaný v kroku a) obsahuje 2 až 9 mmol, 0,5 až 2g, ve 4 ml éterického rozpouštědla, ve výhodném provedení 0,5 až 1,2 g báze tapentadolu rozpuštěném ve 4 ml MTBE s celkovým obsahem vody pod 0,5 % hmotn. Takto získaný roztok báze tapentadolu s obsahem vody pod 0,5 % hmotn. se v kroku b) ohřeje na teplotu vyšší než 50 °C a začne se do roztoku přidávat roztok kyseliny maleinové ve vhodném alkoholu. Rychlost přidávání se volí taková, aby vnitřní teplota roztoku směsi neklesla pod 40 °C. Mezi vhodné alkoholy patří zejména methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol či terc-butanol, ve výhodném provedení se použije isopropanol. Pro následnou krystalizaci je nutné, aby po dokončení přidávání roztoku kyseliny maleinové byl získán čirý jednofázový roztok. Toho lze dosáhnout právě vhodnou volbou teploty (nad 40 °C) a poměrem rozpouštědel/tapentadol báze. Kyselina maleinová se přidává v přibližně v poměru 1 až 1,5 eqvivaletnu kbázi tapentadolu, ve výhodném provedení 1 až 1,1 ekvivalentu. V nej výhodnějším provedení se k 0,9 až 1,1 g báze tapentadolu rozpuštěném v 4 ml MTBE se přidá 0,53 g kyseliny maleinové v 2,5 až 3,5 ml isopropyl alkoholu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 50 až 55 °C.

Takto získaný roztok se v kroku c) očkuje při teplotě 40±5 °C přídavkem 0,5 až 2 % hmotn. maleátu tapentadolu fomy A. Ve výhodném provedení se použije 1% maleát tapentadolu forma A. Očkování má zásadní vliv na isolaci produktu. Pro získání maleátu tapentadolu formy I je nutné očkovat jednofázový roztok, jinak hrozí získání semikrystalické či olej ovité formy produktu. Vhodně naočkovaná reakční směs se následně ochladí na teplotu 30 až 40 °C, při které se udržuje po dobu minimálně 0,5 hodiny. Ve výhodném provedení je to 35±1 °C. Tento postup napomáhá tvorbě krystalických částic s vhodnými vlastnostmi (dobrá filtrovatelnost, dobře sušitelný produkt).

Poté následuje ochlazení na izolační teplotu rozsah 0 až -20 °C, ve výhodném provedení na teplotu -10±l °C a izolace produktu. Produkt se promyje směsí ether alkohol, ve výhodném provedení MTBE-isopropyl alkohol a usuší se. Pod pojmem teplota uváděná v příkladech, nárocích a popisu se myslí vždy vnitřní teplota směsi, roztoku nebo suspenze.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je forma A maleátu tapentadolu vzorce I charakterizována RTG práškovým záznamem uvedeným na obrázku 1. Tabulka 1 zahrnuje difrakční píky této formy. Charakteristické reflexe jsou následující: 11,6; 17,1; 20,4; 24,2 a 25,9 ± 0,2 2-theta.

Takto získaná forma A je vhodná pro farmaceutické využití. Tato forma maleátu tapentadolu je velmi stabilní při vlhkosti do 80 % a velmi dobře rozpustná s vysokou rychlostí rozpouštění, což jsou podmínky vhodné pro využití při formulaci výsledné lékové formy.

Maleát tapentadolu forma A vzorce I podle tohoto vynálezu je charakterizován práškovým

XRPD záznamem uvedeným v tabulce 1.

Tab. 1: XRPD - charakteristické difrakční píky formy A maleátu tapentadolu vzorce I

Pos. [°2Th.J	d-spacing [A]	Rel. Int. [%]
10,67	8,285	19,2
10,93	8,087	12,4
11,65	7,591	30,4
12,89	6,865	11,7
13,11	6,748	6,8
14,43	6,133	11,6
15,41	5,744	12,8
16,01	5,530	18,8
17,10	5,182	100,0
17,99	4,928	23,0
18,41	4,815	8,0
18,87	4,699	13,5
19,23	4,613	7,5
20,40	4,349	34,0
21,46	4,137	21,7
22,66	3,920	10,1
24,16	3,681	57,9
25,85	3,443	39,9
28,64	3,114	7,4
28,96	3,081	8,3
29,19	3,057	7,5
29,79	2,997	5,9
30,75	2,905	8,7
32,48	2,754	4,8
36,50	2,460	4,8
37,81	2,377	3,6

Maleát tapentadolu vzorce I byl měřen diferenční skenovací kalorimetrií DSC a vykazuje hlavní onset teplotu 90,0 °C. (viz obrázek 2).

Maleát tapentadolu vzorce I je na IČ spektru charakterizován absorpčními maximy 3217,2971, 2874, 1705, 1619, 1587, 1534,1484,1351,1250,1188 a 1075 cm'¹ (viz obrázek 3).

Přehled obrázků

Obr. 1: XRPD záznam formy A maleátu tapentadolu vzorce I

Obr. 2: DSC záznam formy A maleátu tapentadolu vzorce I

Obr 3: IČ spektrum formy A maleátu tapentadolu vzorce I

Příklady provedení

Vzorky v následujících příkladech byly charakterizovány metodou práškové rentgenové difrakce (XRPD), IČ spektroskopie a diferenční skenovací kalorimetrie (DSC).

Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ= 0,1547 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2-40 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Měřící parametry IČ spektroskopie: Spektra byla měřena na FTIR Nicolet Nexus (Thermo, USA). Každé spektrum bylo získáno pořízením 64 scanů v 2 cm'¹ rozlišení.

Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 3-4 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4,0 N₂o průtoku 20 ml/min.

Příprava maleátu tapentadolu vzorce I formy A

Příklad 1:

Báze tapentadolu (5,2 g; 23,5 mmol) se rozpustí v 20,8 ml /erqibutylmethyle'theru a roztok se ohřeje k varu. K roztoku se za varu přikape předem připravený roztok kyseliny maleinové (2,73 g; 23,5 mmol) v 18 ml isopropylalkoholu. Vzniklý roztok směs se ochladí na teplotu 40 °C a přidá se očko maleátu tapentadolu formy A (0,052 g). Následuje ochlazení na teplotu 35 °C a míchání se po dobu 1 hodiny. Vzniklá suspenze se ochladí na teplotu -10 °C. Vyloučená látka se odsaje a promyje minimálním množstvím směsi terč.butylmethyletheru/isopropanolu (3/1). Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 6,9 g (87 % hmotn. teoretického množství) maleátu tapentadolu krystalové formy A odpovídající XRPD záznamu uvedenému na obrázku 1 a DSC uvedenému na obrázku 2.

Příklad 2:

Hydrochlorid tapentadolu (6 kg; 23,3 mol) se suspenduje v 43 1 /ercjbutylmethyletheru. K suspenzi se přilije vodný roztok NaOH (980 g v 10 1) a reakční směs se intenzivně míchá po dobu 30 minut. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se promyje 10 1 vody. Z reakční směsi se odestiluje 141 destilátu. Poté se pokračuje v destilaci za průběžného přidávání suchého /erc. butylmethyletheru (26 1) takovou rychlostí, aby byl v reakční směsi udržován konstantní objem. Teplota roztok se upraví na 50 °C a přidá se roztok kyseliny maleinové (2,7 kg; 23,3 mol) v 13,5 1 isopropanolu. Reakční směs se ochladí na teplotu 40 °C a přidá se očko maleátu tapentadolu formy A (60 g). Následuje ochlazení na teplotu 35 °C a míchání se po dobu 1 hodiny. Vzniklá suspenze se ochladí na teplotu -10 °C. Vyloučená látka se odsaje a promyje 6,5 1 směsi Zercjjbutylmethylétheru/isopropanolu (3/1). Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 7,0 kg (90 % hmotn. teoretického množství) maleátu tapentadolu krystalové formy A odpovídající XRPD záznamu uvedenému na obrázku 1 a DSC uvedenému na obrázku 2.

Příklad 3:

Hydrobromid tapentadolu (300 g; 1 mol) se suspenduje v 1,8 1 terc.butylmethyletheru. K suspenzi se přilije vodný roztok NaOH (42 g v 450 ml) a reakční směs se intenzivně míchá po dobu 30 minut. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se promyje 2(,x 450 ml vody. Z reakční směsi se oddestiluje 600 ml destilátu. Poté se pokračuje v destilaci za průběžného přidávání suchého íerqdbutylmethyletheru (1000 ml) takovou rychlostí, aby byl v reakční směsi udržován konstantní objem. Teplota roztok se upraví na 50 °C a přidá se roztok kyseliny maleinové (115 g; 1 mol) v 580 ml isopropanolu. Reakční směs se ochladí na teplotu 40 °C a přidá se očko maleátu tapentadolu formy A. Následuje ochlazení na teplotu 35 °C a míchání se po dobu 1 hodiny. Vzniklá suspenze se ochladí na teplotu -10 °C. Vyloučená látka se odsaje a promyje minimálním množstvím směsi /ercTbutylmethyletheru/isopropanolu (3/1). Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 40^C. Bylo získáno 305 g (91 % teoretického množství) maleátu tapentadolu krystalové formy A odpovídající XRPD záznamu uvedenému na obrázku 1 a DSC uvedenému na obrázku 2.

Claims

Nároky:

1. Maleát tapentadolu vzorce I forma A vyznačující se tím, že vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 10,7; 11,6; 16,0; 17,1; 20,4; 24,2 a 25,9 ± 0,2° 2-theta.

(I)
2. Maleát tapentadolu vzorce I forma A podle nároku 1 vyznačující se tím, že vykazuje hlavní onset teplotu 90,0°C při měření diferenční skenovací kalorimetrií ^DSC£
3. Maleát tapentadolu vzorce I forma A dle nároků 1 a 2 vyznačující se tím, že vykazuje charakteristická absorpční maxima 3217, 2971, 2874, 1705, 1619, 1587, 1534, 1484, 1351, 1250,1188 a 1075 cm-1 v IČ spektru.
4. Užití maleátu tapentadolu vzorce I formy A podle nároků 1-3, pro přípravu farmaceutické kompozice.
5. Způsob přípravy maleátu tapentadolu vzorce I formy A podle nároků 1-3 zahrnující následující kroky:

a) příprava roztoku báze tapentadolu v etherických rozpouštědlech rozpuštěním báze tapentadolu v etherických rozpouštědlech, či neutralizací vhodné soli tapentadolu v etherických rozpouštědlech přídavkem roztoku anorganické báze a případné vysušení vzniklého roztoku pomocí azeotropické destilace či vysušením pomocí vhodných činide^

b) zahřátí získaného roztoku a přikapáním roztoku kyseliny maleinové rozpuštěné v alkoholu_;

c) přidání krystalizačních ok formy A maleátu tapentadolu vzorce I, ochlazení získaného roztoku, růstu krystalů, ochlazení na isolační teplotu a isolace.
6. Způsob přípravy maleátu tapentadolu vzorce I formy A podle nároku 5, kde se v kroku a) použije jako éterické rozpouštědlo THF, 2-methlytetrahydrofuran,f2-Me-THF); cyklopentylmethylether nebo terc-butylmethyl ether^MTBEý.
7. Způsob přípravy podle nároků 5až 6 kde se v kroku a) použije jako éterické rozpouštědlo terc-butylmethyl éther^MTBE):
8. Způsob přípravy podle nároků 5 až 7 kde se použije v kroku a) jako éterické rozpouštědlo terc-butylmethyl ether <fMTBE£ jako sůl vhodná pro neutralizaci se použije hydrobromid, oxalát, salicylát či hydrochlorid tapentadolu, jako vhodná anorganické báze LiOH, NaOH, KOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, NaHCO₃, a KHCO₃ a vhodné sušení se provádí pomocí Na₂SO₄, MgSO₄, CaCl₂, CaSO₄, molekulovými síty nebo oddestilováním azeotropu MTBE/voda azeotropickou destilací.
9. Způsob přípravy podle nároků 5 až 8 kde se v kroku a) jako éterické rozpouštědlo použije terc-butylmethyl ether₍(MTBE£ jako sůl vhodná se použije hydrochlorid, jako vhodná anorganické báze NaOH a pro sušení se použije oddestilování azeotropu MTBE/voda.
10. Způsob přípravy podle nároku 5 až 9, kdy se v kroku a) získá roztok tapentadolu báze obsahující 2 až 9 mmol, 0,5 až 2 g, ve 4 ml éterického rozpouštědla s celkovým obsahem vody pod 0,5 % hmotn.
11. Způsob přípravy podle nároků 5až 10, kdy se v kroku a) získá roztok tapentadolu báze 0,5 až 1,2 g tapentadolu báze rozpuštěném ve 4 ml MTBE s celkovým obsahem vody pod 0,5 % hmotn.
12. Způsob přípravy podle nároků 5až 11, kdy se roztok získaný v kroku a) obsahující 0,5 až 1,2 g tapentadolu báze v 4 ml MTBE s celkovým obsahem vody pod 0, 5 % hmotn. v kroku b) ohřeje na teplotu vyšší než 50 °C a do tohoto roztoku se začne přidávat roztok kyseliny maleinové v alkoholu.
13. Způsob přípravy podle nároků 5 až 12, kdy se v kroku b) kyselina maleinová rozpuštěná v alkoholu přidává v poměru laž 1,5 ekvivalentu k tapentadolu bázi a rychlost přidávání se volí taková, aby vnitřní teplota roztoku tapentadolu neklesla pod 40 °C.
14. Způsob přípravy podle nároků 5 až 13, kdy se v kroku b) přidává roztok 0,53 g kyseliny maleinové v 2,5 až 3,5 ml isopropyl alkoholu k roztoku získaného v kroku a) obsahující 0,9 až 1,1 g tapentadolu báze v 4 ml MTBE, přičemž se teplota vnitřní udržuje v rozmezí 50 až 55 °C.
15. Způsob přípravy podle nároků 5 až 14, kdy se v kroku c) očkuje při vnitřní teplotě 35 až 45 °C roztok získaný v kroku b) přídavkem 0,5 až 2 % tapentadolu maleátu fomy A, naočkovaná reakční směs se následně ochladí na vnitřní teplotu 30 až 40 Ca nadále se chladí po dobu minimálně 0,5 hodiny.
16. Způsob přípravy podle nároků 5 až 15, kdy se v kroku c) očkuje roztok získaný v kroku b) přídavkem 1% tapentadolu maleátu fomy A, naočkovaná reakční směs se následně ochladí na vnitřní teplotu 34 až 36 °C a nadále se chladí po dobu minimálně 0,5 hodiny.
17. Způsob přípravy podle nároků 5 až 16, kdy se v kroku c) po naočkování a ochlazení na vnitřní teplotu 34 až 36 °C po dobu minimálně 0,5 hodiny získá suspenze s krystalickým produktem, která se ochladí na izolační teplotu 0 až -20 °C.
18. Způsob přípravy podle nároku 5 až 18, kdy se v kroku c) po naočkování a ochlazení na vnitřní teplotu 34 až 36°C po dobu minimálně 0,5 hodiny získá suspenze s krystalickým produktem, která se ochladí na izolační teplotu od -9 do -11 °C, produkt se izoluje filtrací, promyje se a vysuší.