TW201700454A - N-(4-乙醯基-2,6-二氟苯基)甲磺醯胺的製造方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種製造N-(4-乙醯基-2,6-二氟苯基)甲磺醯胺(INT-1)的方法，該方法包括使3,4,5-三氟苯乙酮與甲磺醯胺在腈溶劑存在下反應的步驟。根據這樣的本發明的製造方法，能夠容易以高收率製造INT-1，特別是顯示出不包含金屬催化劑、不產生雜質但能夠製造INT-1的效果。因此，由於不包含金屬催化劑而與其它方法相比更經濟，其效果也是能夠以高收率獲得INT-1，因此能夠有效地用於INT-1的製造領域。

Description

N-(4-乙醯基-2,6-二氟苯基)甲磺醯胺的製造方法

本說明書涉及N-(4-乙醯基-2,6-二氟苯基)甲磺醯胺的製造方法。

N-(4-乙醯基-2,6-二氟苯基)甲磺醯胺(INT-1)的製造中所使用的常規製造方法是利用反應式1所示的赫克反應(Heck reaction)和甲磺醯化反應的方法。

通常，在將甲磺醯基導入胺基的反應時，一般利用甲磺醯氯可容易導入甲磺醯基，就赫克反應而言，其是可容易將乙醯基導入具有芳基鹵結構的化合物的反應，具有在製造N-(4-乙醯基-2,6-二氟苯基)甲磺醯胺時能夠比較容易導入乙醯基的優點，因此其是最常使用的方法。

但是，該方法中的已知作為遺傳毒性化學物質的甲磺醯氯被分類為引起遺傳毒性的物質，因此由甲磺醯氯製成的化合物在化學安全性方面需要能夠證明安全性的確鑿的資料，從而優選盡可能由安全性高的物質製造。

就赫克反應而言，其雖然是製造N-(4-乙醯基-2,6-二氟苯基)甲磺醯胺時可有效導入乙醯基的反應，但是需要使用昂貴的貴金屬催化劑即鈀金屬催化劑，因此經濟性降低，不易工業應用。此外，就將乙醯基導入芳基鹵的方法而言，由於大多數使用貴金屬催化劑，因此在應用類似的有機金屬反應方面存在局限。   [反應式1]

因此，本說明書中為了解決上述問題，其目的在於提供不使用遺傳毒性物質和昂貴的有機金屬催化劑，在短時間內製造N-(4-乙醯基-2,6-二氟苯基)甲磺醯胺(INT-1)的方法。

為了實現上述目的，在本發明的一個方案中，提供一種製造N-(4-乙醯基-2,6-二氟苯基)甲磺醯胺的方法，該方法包括使3,4,5-三氟苯乙酮與甲磺醯胺在極性非質子性溶劑存在下進行反應的步驟。

根據本發明的一個方案的製造方法，能夠容易地以高收率製造INT-1，特別是顯示出不包含金屬催化劑、不產生雜質但能夠製造INT-1的效果。

於2015年6月30日申請的韓國專利申請號10-2015- 0093691號作為所有目的而其全體以參考形式包含於本說明書。此外，本申請主張全體以參考形式包含於本說明書的韓國專利申請號10-2015-0093691號的利益。

本發明的一個方案可以涉及一種N-(4-乙醯基-2,6-二氟苯基)甲磺醯胺(INT-1)的製造方法，其包括使3,4,5-三氟苯乙酮與甲磺醯胺在極性非質子性溶劑(polar aprotic solvents)存在下進行反應的步驟。

在本發明的一個方案中，極性非質子性溶劑可以為選自腈溶劑、二甲基亞碸(Dimethyl sulfoxide，即DMSO)、丙酮(ACETONE)、乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺中的一種以上。

在本發明的一個方案中，上述腈溶劑可以為選自乙腈(ACN)、丙腈、丁腈、苯甲腈、己腈和丙烯腈中的一種以上。具體地說，在本發明的一個方案中，上述腈溶劑可以為乙腈。

極性非質子性溶劑可以為腈溶劑或二甲基亞碸。

在本發明的一個方案中，極性非質子性溶劑可以為乙腈或二甲基亞碸。

在本發明的一個方案中，相對於3,4,5-三氟苯乙酮1當量，甲磺醯胺可以為0.1當量至2當量。具體地說，在本發明的一個方案中，相對於3,4,5-三氟苯乙酮1當量，甲磺醯胺可以為0.1當量以上、0.2當量以上、0.3當量以上、0.4當量以上、0.5當量以上、0.6當量以上、0.7當量以上、0.8當量以上、0.9當量以上、1.0當量以上、1.1當量以上、1.2當量以上、1.3當量以上、1.4當量以上、1.5當量以上、1.6當量以上、1.7當量以上、1.8當量以上、1.9當量以上、2.0當量以上、2.5當量以上或3.0當量以上，或者3.0當量以下、2.5當量以下、2.0當量以下、1.9當量以下、1.8當量以下、1.7當量以下、1.6當量以下、1.5當量以下、1.4當量以下、1.3當量以下、1.2當量以下、1.1當量以下、1.0當量以下、0.9當量以下、0.8當量以下、0.7當量以下、0.6當量以下、0.5當量以下、0.4當量以下、0.3當量以下、0.2當量以下或0.1當量以下。

在本發明的一個方案中，上述步驟中可以進一步添加碳酸鉀來進行反應。

在本發明的一個方案中，特徵在於，上述方法可以在沒有金屬催化劑的情況下進行反應。具體地說，在本發明的一個方案中，上述金屬催化劑可以為鈀(Pd)、銠(Rh)或鉑(Pt)。

在本發明的一個方案中，上述溶劑可以是3,4,5-三氟苯乙酮和甲磺醯胺的合計總重量的2倍至10倍(v/w)。

在本發明的一個方案中，上述溶劑可以是3,4,5-三氟苯乙酮和甲磺醯胺的合計總重量的2倍以上、3倍以上、4倍以上、5倍以上、6倍以上、7倍以上、8倍以上、9倍以上、10倍以上或15倍以上，可以是15倍以下、10倍以下、9倍以下、8倍以下、7倍以下、6倍以下、5倍以下、4倍以下、3倍以下或2倍以下。

在本發明的一個方案中，上述反應可以進行6小時至12小時的加熱回流。

在本發明的一個方案中，上述反應可以在80℃至130℃的溫度下進行。具體地說，上述反應溫度可以為80℃以上、90℃以上、100℃以上、110℃以上、120℃以上、130℃以上、140℃以上或150℃以上，可以為150℃以下、140℃以下、130℃以下、120℃以下、110℃以下、100℃以下、90℃以下或80℃以下。具體地說，上述反應時間可以為2小時以上、3小時以上、4小時以上、5小時以上、6小時以上或7小時以上，可以為8小時以下、7小時以下、6小時以下、5小時以下、4小時以下、3小時以下或2小時以下。

在本發明的一個方案中，N-(4-乙醯基-2,6-二氟苯基)甲磺醯胺可以與INT-1交互記載，其Cas號(化學文摘社登記號)為956901-21-6，可以指分子量為249.23 Da(道爾頓，Dalton)的化合物。

在本發明的一個方案中，3,4,5-三氟苯乙酮(3,4,5-trifluoroacetophenone)是Cas號為220141-73-1的化合物，其可以指分子量具有174.12 Da的化合物。

在本發明的一個方案中，甲磺醯胺(methanesulfonamide)是Cas號為3144-09-0的化合物，可以指分子量為95.12 Da的化合物。

在本發明的一個方案中，上述製造方法可以通過如下步驟實施：

步驟(1)，將3,4,5-三氟苯乙酮溶解於腈溶劑後，添加甲磺醯胺和碳酸鉀，加熱回流來進行反應；

步驟(2)，步驟(1)的反應結束後冷卻至室溫；

步驟(3)，向冷卻的反應液中添加乙酸乙酯和鹽酸，將有機層與水層分離；

步驟(3-1)，向分離的水層中添加乙酸乙酯，再次將有機層分離；

步驟(4)，將步驟(3)和(3-1)中分離的有機層混合，用水和鹽水洗滌(washing)後，放入硫酸鎂並攪拌；

步驟(5)，將攪拌的有機層過濾和減壓濃縮；

步驟(6)，將濃縮的固體溶解於乙酸乙酯後，放入己酸並攪拌而進行析出；

步驟(7)，將析出的固體過濾而獲得INT-1化合物。

以下，舉出實施例和試驗例，更具體地說明本發明的構成和效果。但是，這些實施例和試驗例是為了有助於理解本發明而僅以示例的目的提供的，本發明的範疇和範圍並不限於下述例子。

[實施例1] INT-1的製造 在3升圓底燒瓶中，將3,4,5-三氟苯乙酮（購自alfa-chemistry公司）88.8g(510mmol)溶解於乙腈（Sigma-Aldrich公司）450ml後，添加甲磺醯胺（Sigma-Aldrich公司）72.83g（764.99mmol、1.5當量）和碳酸鉀（Sigma-Aldrich公司）140.94g（1019.99mmol、2當量）。然後在95℃外部溫度下，加熱回流5小時，反應結束後，冷卻至室溫(25℃)。向冷卻的反應液中添加乙酸乙酯（Sigma-Aldrich公司）900ml和2N的鹽酸900ml後，將有機層與水層分離，向分離的水層中再投入乙酸乙酯400ml，然後再次分離有機層。將混合有這樣通過兩個步驟分離的各有幾層的有機層用水400ml和飽和的鹽水400ml洗滌(washing)後，放入硫酸鎂5g，攪拌後用布氏漏斗過濾，然後在40℃及10Torr下進行減壓濃縮。將濃縮的固體溶解於乙酸乙酯450ml，放入己酸1440ml並攪拌而進行析出。將析出的固體過濾，獲得黃色固體化合物103.95g(81%)。

對於這樣獲得的黃色固體化合物，使用Bruker 400 MHz NMR光譜儀，測定NMR資料，該NMR資料如下。 1H NMR(400MHz，CDCl3): δ7.58(d，2H，J=11.6Hz)，3.13(s，3H)、2.29(s，3H)。

[實施例2至12] 上述實施例1的製造方法中，使用下述表1所示的溶劑來代替乙腈(ACN)，以表1的收率獲得各黃色固體化合物。

將各實施例的使用溶劑、反應條件、收率和雜質的有無整理後示於下述表1。 【表1】 * t-BuOH ：叔丁醇 (tert-Butanol) DME：二甲氧基乙烷(dimethoxyethane) NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮(N-methyl-2-pyrrolidone) MeOH ：甲醇 (Methanol) EtOH ：乙醇 (Ethanol) n-BuOH ：正丁醇 (n-Butanol)Reflux：加熱回流 THF：四氫呋喃(tetrahydrofuran) DMF：二甲基甲醯胺(dimethylformamide)

[實施例13至19] 上述實施例1的製造中，溶劑使用乙腈和DMSO，並且邊調節相對於1當量的3,4,5-三氟苯乙酮的甲磺醯胺的當量邊進行實驗，其結果獲得各黃色固體化合物。實施例13至19的使用溶劑、反應條件、收率和雜質的有無整理後示於下述表2。 【表2】

根據上述表1可以確認到，就實施例6至8而言，雖然以有機化學反應中可常規使用的有機溶劑為對象進行實驗，但是收率均低。這表示如下結果：在根據本發明的方法的情況下，在芳基鹵胺化反應(aryl halide amination)中，由於反應物質的鹵素鄰位沒有氮，因此只有原來存在鈀等金屬催化劑才使反應收率高，在沒有這樣的金屬催化劑的情況下進行反應時，如實施例6至8所示那樣以低收率獲得INT-1。

此外可以確認到，在使用THF、丙酮、DMF和乙酸乙酯作為極性非質子性溶劑時，雖然收率不高，但能夠使3,4,5-三氟苯乙酮與甲磺醯胺進行反應來獲得INT-1。關於各收率，在DMF的情況下顯示出最高的結果。由此可以確認到，在利用極性非質子性溶劑時，能夠合成本發明要實現的目的的INT-1。

根據實施例5的結果，在使用DMSO溶劑時，與其它溶劑相比能夠以更高收率獲得INT-1。但是，在使用DMSO時，生成3,5-二氟-4-羥基苯乙酮(3,5-difluoro-4-hydroxyacetophenone)等雜質，從而難以穩定地獲得純INT-1。

與此相反，根據實施例1可以確認到，在使用乙腈作為腈溶劑時，INT-1的收率顯著高，為81%，也不產生3,5-二氟-4-羥基苯乙酮等雜質，從而能夠穩定地獲得純INT-1。

根據表2，使用乙腈和DMSO溶劑時，採用不同當量的甲磺醯胺，可以確認到INT-1的生產收率和雜質的生成程度。具體地說，在使用乙腈作為溶劑時（實施例13至15）顯示出甲磺醯胺的當量越增加收率越增加的趨勢，如果與表1的結果比較，則可以確認到，當甲磺醯胺為1.5當量時，其收率變最大。

此外可以確認到，在溶劑為DMSO時（實施例16至19），相對於3,4,5-三氟苯乙酮的甲磺醯胺的當量越增加INT-1的收率越減少。可以確認到，尤其當甲磺醯胺的當量為1.0和1.2時，幾乎不產生表1所示的化學式的雜質，為0.5%以下，而在甲磺醯胺的當量為2.0以上時，雜質增加為5%和7%。這樣的雜質含量有約10倍的差異，根據這樣的實驗結果，在使用DMSO溶劑時，甲磺醯胺的當量小於2.0時，能夠實現低雜質含量和INT-1的高收率。

因此，就根據本發明的一個方案的製造方法而言，即使不使用金屬催化劑，也不產生雜質，並且能夠以高收率獲得純INT-1。

Claims (13)

1. 一種N-(4-乙醯基-2,6-二氟苯基)甲磺醯胺即INT-1的製造方法，其中，包括使3,4,5-三氟苯乙酮與甲磺醯胺在極性非質子性溶劑存在下進行反應的步驟。
2. 根據請求項1所述的方法，其中，極性非質子性溶劑為選自腈溶劑、二甲基亞碸、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺中的一種以上。
3. 根據請求項2所述的方法，其中，所述腈溶劑為選自乙腈、丙腈、丁腈、苯甲腈、己腈和丙烯腈中的一種以上。
4. 根據請求項2所述的方法，其中，極性非質子性溶劑為腈溶劑或二甲基亞碸。
5. 根據請求項4所述的方法，其中，極性非質子性溶劑為乙腈或二甲基亞碸。
6. 根據請求項1所述的方法，其中，相對於3,4,5-三氟苯乙酮1當量，甲磺醯胺為0.1當量至2當量。
7. 根據請求項6所述的方法，其中，相對於3,4,5-三氟苯乙酮1當量，甲磺醯胺為0.5當量至1.5當量。
8. 根據請求項1所述的方法，其中，所述步驟中進一步添加碳酸鉀來進行反應。
9. 根據請求項1所述的方法，其特徵在於，所述方法在沒有金屬催化劑的情況下進行反應。
10. 根據請求項9所述的方法，其中，所述金屬催化劑為鈀(Pd)、銠(Rh)或鉑(Pt)。
11. 根據請求項1所述的方法，其中，所述溶劑是3,4,5-三氟苯乙酮和甲磺醯胺的合計總重量的2倍至10倍(v/w)。
12. 根據請求項1所述的方法，其中，所述反應進行6小時至12小時的加熱回流。
13. 根據請求項1所述的方法，其中，所述反應在80℃至130℃的溫度下進行。