WO2017003026A1 - N-(4-아세틸-2,6-디플루오로페닐)메탄술폰아미드의 제조방법 - Google Patents

N-(4-아세틸-2,6-디플루오로페닐)메탄술폰아미드의 제조방법 Download PDF

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WO2017003026A1
WO2017003026A1 PCT/KR2015/010248 KR2015010248W WO2017003026A1 WO 2017003026 A1 WO2017003026 A1 WO 2017003026A1 KR 2015010248 W KR2015010248 W KR 2015010248W WO 2017003026 A1 WO2017003026 A1 WO 2017003026A1
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WO
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methanesulfonamide
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less
equivalent
solvent
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PCT/KR2015/010248
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우병영
이기화
신광현
최준호
조원경
박미영
박영호
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(주)아모레퍼시픽
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof

Definitions

  • the present specification relates to a method for preparing N- (4-acetyl-2,6-difluorophenyl) methanesulfonamide.
  • N- (4-acetyl-2,6-difluorophenyl) methanesulfonamide is a general method using the Heck reaction and the methanesulfonation reaction described in Scheme 1.
  • methanesulfonyl chloride in general, in the case of the reaction of introducing methanesulfone into an amine group, methanesulfonyl chloride can be easily introduced using methanesulfonyl chloride. In the preparation of-(4-acetyl-2,6-difluorophenyl) methanesulfonamide, it is the most widely used method because of the advantage of introducing acetyl groups relatively easily.
  • methanesulfonyl chloride which is known as a genotoxic chemical in this method, is classified as a genotoxic substance, compounds made of methanesulfonyl chloride need data that can clearly demonstrate safety in terms of safety. It is desirable to make this high material.
  • acetyl can be efficiently introduced in the preparation of N- (4-acetyl-2,6-difluorophenyl) methanesulfonamide, but it is economical because it requires the use of an expensive noble metal catalyst, a palladium metal catalyst. It is not easy to use commercially apart.
  • noble metal catalysts since most of the methods of introducing acetyl to aryl halides use noble metal catalysts, there are limitations in utilizing similar organometallic reactions.
  • N- (4-acetyl-2, 6-difluorophenyl) methanesulfonamide (INT-1) in a short time without using a genotoxic substance and an expensive organometallic catalyst. It is an object of the present invention to provide a method for producing a).
  • the present invention in one aspect, 3,4,5-trifluoroacetope as a method for producing N- (4-acetyl-2,6-difluorophenyl) methanesulfonamide It provides a method comprising the step of reacting the paddy and methanesulfonamide in a polar aprotic solvent.
  • the production method it is possible to easily produce INT-1 in a high yield, in particular it does not contain a metal catalyst and exhibits the effect of producing INT-1 without generating impurities.
  • Korean Patent Application No. 10-2015-0093691 filed on June 30, 2015, is hereby incorporated by reference for all purposes.
  • this application claims the benefit of Korean Patent Application No. 10-2015-0093691, which is hereby incorporated by reference in its entirety.
  • the present invention provides N- (4-acetyl-2,6 comprising reacting 3,4,5-trifluoroacetophenone and methanesulfonamide in polar aprotic solvents.
  • the polar aprotic solvent may be at least one selected from the group consisting of nitrile solvent, dimethyl sulfoxide, acetone, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dimethylformamide.
  • the nitrile solvent may be one or more selected from the group consisting of acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, benzonitrile, hexanenitrile, and acrylonitrile.
  • the nitrile solvent may be acetonitrile.
  • the polar aprotic solvent can be a nitrile solvent or dimethylsulfoxide.
  • the polar aprotic solvent may be acetonitrile or dimethylsulfoxide.
  • methanesulfonamide may be 0.1 to 2 equivalents based on 1 equivalent of 3,4,5-trifluoroacetophenone. Specifically, in one aspect of the present invention, methanesulfonamide is 0.1 equivalent or more, 0.2 equivalents, 0.3 equivalents, 0.4 equivalents, 0.5 equivalents, 0.6 equivalents to 1 equivalent of 3,4,5-trifluoroacetophenone.
  • the step may be to add and react potassium carbonate further.
  • the method may be characterized in that the reaction without a metal catalyst.
  • the metal catalyst may be palladium (Pd), rhodium (Rh) or platinum (Pt).
  • the solvent may be 2 to 10 times (v / w) relative to the total weight of the combined 3,4,5-trifluoroacetophenone and methanesulfonamide.
  • the solvent is at least 2 times, at least 3 times, at least 4 times, at least 5 times, at least 5 times, relative to the total weight of the combined 3,4,5-trifluoroacetophenone and methanesulfonamide It may be more than multiples, more than 7 times, more than 8 times, more than 9 times, more than 10 times, or more than 15 times and less than 15 times, less than 10 times, less than 9 times, less than 8 times, less than 7 times, less than 6 times 5 times or less, 4 times or less, 3 times or less, or 2 times or less.
  • the reaction may be to reflux for 6 hours to 12 hours.
  • the reaction may be carried out at a temperature of 80 °C to 130 °C.
  • the reaction temperature may be 80 ° C or higher, 90 ° C or higher, 100 ° C or higher, 110 ° C or higher, 120 ° C or higher, 130 ° C or higher, 140 ° C or higher, or 150 ° C or higher, and 150 ° C or lower, 140 ° C or lower, or 130 ° C. It may be up to 120 ° C, up to 110 ° C, up to 100 ° C, up to 90 ° C, or up to 80 ° C.
  • reaction time may be 2 hours or more, 3 hours or more, 4 hours or more, 5 hours or more, 6 hours or more, or 7 hours or more and 8 hours or less, 7 hours or less, 6 hours or less, 5 hours or less, 4 It may be up to 3 hours, or up to 2 hours.
  • N- (4-acetyl-2,6-difluorophenyl) methanesulfonamide may be described interchangeably with INT-1 and is Cas number 956901-21-6 It may mean a compound having a molecular weight of 249.23 Da.
  • 3,4,5-trifluoroacetophenone is a compound of Cas number 220141-73-1, may mean a compound having a molecular weight of 174.12 Da have.
  • methanesulfonamide is a compound of Cas number 3144-09-0, may mean a compound having a molecular weight of 95.12 Da.
  • the preparation method may be performed in the following steps:
  • (3-1) separating the organic layer by adding ethyl acetate to the separated water layer;
  • the concentrated solid was dissolved in 450 ml of ethyl acetate and 1440 ml of hexane was added to precipitate.
  • the precipitated solid was filtered to give 103.95 g (81%) of a yellow solid compound.
  • the yellow solid compound thus obtained was measured for NMR data using a Bruker 400 MHz NMR spectrometer.
  • the NMR data are as follows.
  • Example 1 In the preparation method of Example 1, using a solvent described in Table 1 instead of acetonitrile (ACN) to obtain a yellow solid compound in the yield of Table 1, respectively.
  • ACN acetonitrile
  • Example 1 ACN reflux 9 1.5 2 81% x
  • Example 3 DME reflux 9 1.5 2 27%
  • Example 4 NMP 120 9 1.5 2 54%
  • Example 5 DMSO 120 9 1.5 2 75%
  • Example 6 MeOH reflux 9 1.5 2 20%
  • Example 7 EtOH reflux 9 1.5 2 25%
  • Example 8 n-BuOH reflux 9 1.5 2 45%
  • Example 12 Ethylacetate reflux 9 1.5 2 51%
  • Example 2 In the preparation of Example 1, the experiment was performed while controlling the equivalent of methanesulfonamide to 1 equivalent of 3,4,5-trifluoroacetophenone while using acetonitrile and DMSO as a solvent. Yellow solid compounds were obtained, respectively.
  • the solvents used, the reaction conditions, the yields, and the impurities of Examples 13 to 19 are summarized in Table 2 below.
  • Example 13 ACN reflux 9 1.0 2 64 - Example 14 ACN reflux 9 1.2 2 77 - Example 15 ACN reflux 9 2.0 2 80 - Example 16 DMSO 120 9 1.0 2 81 ⁇ 0.5 Example 17 DMSO 120 9 1.2 2 80 ⁇ 0.5 Example 18 DMSO 120 9 2.0 2 78 5% Example 19 DMSO 120 9 3.0 2 75 7%
  • Example 5 when using a DMSO solvent it was possible to obtain INT-1 in a higher yield than other solvents. However, when using DMSO, it was difficult to produce impurities such as 3,5-difluoro-4-hydroxyacetophenone to obtain completely pure INT-1.
  • pure INT-1 can be obtained in a high yield without generating impurities even without using a metal catalyst.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 명세서는 N-(4-아세틸-2,6-디플루오로페닐)메탄술폰아미드를 제조하는 방법으로서 3,4,5-트리플루오로아세토페논과 메탄설폰아미드를 니트릴 용매 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 본 명세서의 제조 방법에 따르면 INT-1을 높은 수율로 용이하게 제조할 수 있으며, 특히 금속촉매를 포함하지 않고 불순물을 발생시키지 않으면서 INT-1을 제조할 수 있는 효과를 나타낸다. 따라서, 금속촉매를 포함하지 않으므로 다른 방법에 비하여 경제적이며 그 효과 또한 높은 수율로 INT-1을 수득할 수 있기 때문에 INT-1의 제조분야에서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

N-(4-아세틸-2,6-디플루오로페닐)메탄술폰아미드의 제조방법
본 명세서는 N-(4-아세틸-2,6-디플루오로페닐)메탄술폰아미드의 제조방법에 관한 것이다.
N-(4-아세틸-2,6-디플루오로페닐)메탄술폰아미드의 제조에 사용된 제조방법은 반응식 1에 기술된 헥반응(Heck reaction)과 메탄술폰화 반응을 이용하는 것이 일반적인 방법이다.
일반적으로 아민기에 메탄술폰 도입하는 반응의 경우 일반적으로 메탄술폰닐 클로라이드를 이용하여 쉽게 메탄술폰 기를 도입할 수 있으며 헥 반응의 경우는 아릴할라이드 구조를 갖는 화합물에 쉽게 아세틸 기를 도입할 수 있는 반응으로 N-(4-아세틸-2,6-디플루오로페닐)메탄술폰아미드 제조에 있어서 비교적 쉽게 아세틸 기를 도입할 수 있는 장점이 있기 때문에 가장 많이 사용되는 방법이다.
하지만 본 방법에서 유전독성 화학물질로 알려진 메탄술폰닐 클로라이드는 유전독성을 일으키는 물질로 분류되어 있기 때문에 메탄술폰닐 클로라이드로 만들어진 화합물은 안전성 측면에서 명확한 안전성을 입증할 수 있는 자료가 필요하여 가능하면 안전성이 높은 물질로 제조하는 것이 바람직하다.
헥반응의 경우는 N-(4-아세틸-2,6-디플루오로페닐)메탄술폰아미드 제조 시 효율적으로 아세틸을 도입할 수 있는 방법이지만 고가의 귀금속 촉매인 팔라듐 금속 촉매를 사용해야 하기 때문에 경제성이 떨어져서 상업적으로 활용하기에 쉽지가 않다. 또한 아릴할라이드에 아세틸을 도입하는 방법은 대부분 귀금속 촉매를 사용하기 때문에 유사한 유기금속반응들을 활용하기에는 한계가 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2015010248-appb-I000001
따라서, 본 명세서는 상기 문제점을 해결하기 위하여 유전독성 물질과 고가의 유기금속 촉매를 사용하지 않고 빠른 시간에 N-(4-아세틸-2, 6-디플루오로페닐)메탄술폰아미드(INT-1)를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 일 측면에 있어서, N-(4-아세틸-2,6-디플루오로페닐)메탄술폰아미드를 제조하는 방법으로서 3,4,5-트리플루오로아세토페논과 메탄설폰아미드를 극성 비양자성 용매 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
[유리한 효과]
본 발명의 일 측면에 따른 제조 방법에 따르면 INT-1을 높은 수율로 용이하게 제조할 수 있으며, 특히 금속촉매를 포함하지 않고 불순물을 발생시키지 않으면서 INT-1을 제조할 수 있는 효과를 나타낸다.
2015년 6월 30일에 출원된 한국 특허 출원번호 10-2015-0093691호는 모든 목적으로서 존체가 본 명세서에 참조로 포함된다. 또한, 본 출원은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함되는 한국 특허 출원번호 10-2015-0093691호의 이익을 주장한다.
본 발명은 일 측면에 있어서, 3,4,5-트리플루오로아세토페논과 메탄설폰아미드를 극성 비양자성 용매(polar aprotic solvents)하에서 반응시키는 단계를 포함하는 N-(4-아세틸-2,6-디플루오로페닐)메탄술폰아미드(INT-1)의 제조방법에 관한 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 극성 비양자성 용매는 니트릴 용매, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 에틸아세테이트, 테트라하이드로 퓨란, 디메틸포름아미드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 니트릴 용매는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 벤조니트릴, 헥산니트릴, 및 아크릴로니트릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 것일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 니트릴 용매는 아세토니트릴일 수 있다.
극성 비양자성 용매는 니트릴 용매 또는 디메틸설폭사이드일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 극성 비양자성 용매는 아세토니트릴 또는 디메틸설폭사이드일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 메탄설폰아미드는 3,4,5-트리플루오로아세토페논 1당량에 대하여 0.1당량 내지 2당량일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 메탄설폰아미드는 3,4,5-트리플루오로아세토페논 1당량에 대하여 0.1당량 이상, 0.2당량 이상, 0.3 당량 이상, 0.4당량이상, 0.5당량이상, 0.6당량이상, 0.7당량이상, 0.8당량이상, 0.9당량이상, 1.0당량이상, 1.1당량이상, 1.2당량이상, 1.3당량이상, 1.4당량이상, 1.5당량이상, 1.6당량이상, 1.7당량이상, 1.8당량이상, 1.9당량이상, 2.0당량이상, 2.5당량이상, 또는 3.0당량이상 이거나 3.0당량이하, 2.5당량이하, 2.0당량이하, 1.9당량이하, 1.8당량이하, 1.7당량이하, 1.6 당량 이하, 1.5 당량 이하, 1.4 당량 이하, 1.3 당량 이하, 1.2 당량 이하, 1.1 당량 이하, 1.0 당량 이하, 0.9 당량 이하, 0.8 당량 이하, 0.7 당량 이하, 0.6 당량 이하, 0.5 당량 이하, 0.4 당량 이하, 0.3 당량 이하, 0.2 당량 이하, 또는 0.1 당량 이하 일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 단계는 탄산칼륨을 더 첨가하여 반응시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 금속촉매 없이 반응시키는 것을 특징으로 하는 것일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 금속촉매는 팔라듐(Pd), 로디움(Rh) 또는 플래티늄(Pt)일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 용매는 3,4,5-트리플루오로아세토페논 및 메탄설폰아미드를 합한 총 중량에 대비하여 2배수 내지 10배수(v/w)일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 용매는 3,4,5-트리플루오로아세토페논 및 메탄설폰아미드를 합한 총 중량에 대비하여 2배수이상, 3배수 이상, 4배수 이상, 5배수 이상, 6배수 이상, 7배수 이상, 8배수 이상, 9배수 이상, 10배수 이상, 또는 15배수 이상 일 수 있으며 15배수 이하, 10배수 이하, 9배수 이하, 8배수 이하, 7배수 이하, 6배수 이하, 5배수 이하, 4배수 이하, 3배수 이하, 또는 2배수 이하 일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 반응은 6시간 내지 12시간 동안 가온 환류하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 반응은 80℃ 내지 130℃의 온도에서 수행되는 것일 수 있다. 구체적으로 상기 반응 온도는 80℃이상, 90℃이상, 100℃이상, 110℃이상, 120℃이상, 130℃이상, 140℃이상, 또는 150℃이상 일 수 있으며 150℃이하, 140℃이하, 130℃이하, 120℃이하, 110℃이하, 100℃이하, 90℃이하, 또는 80℃이하일 수 있다. 구체적으로 상기 반응 시간은 2시간 이상, 3시간 이상, 4시간 이상, 5시간 이상, 6시간 이상, 또는 7시간 이상 일 수 있으며 8시간 이하, 7시간 이하, 6시간 이하, 5시간 이하, 4시간 이하, 3시간 이하, 또는 2시간 이하 일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, N-(4-아세틸-2,6-디플루오로페닐)메탄술폰아미드는 INT-1과 상호 교환적으로 기재될 수 있는 것이며, Cas 번호 956901-21-6이고, 분자량이 249.23 Da인 화합물을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 3,4,5-트리플루오로아세토페논(3,4,5-trifluoroacetophenone)은 Cas 번호 220141-73-1 인 화합물로서, 분자량 174.12 Da를 가지는 화합물을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 메탄설폰아미드(methanesulfonamide)는 Cas 번호 3144-09-0인 화합물로서, 분자량이 95.12 Da인 화합물을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 제조방법은 하기와 같은 단계들로 수행될 수 있다:
(1) 3,4,5-트리플루오로아세토페논을 니트릴 용매에 녹인 후 메탄설폰아미드와 탄산칼륨을 첨가하고 가온 환류하여 반응시키는 단계;
(2) (1) 단계의 반응 종결 후 실온으로 냉각시키는 단계;
(3) 냉각된 반응액에 에틸아세테이트와 염산을 첨가하여 유기층과 물층을 분리하는 단계;
(3-1) 분리된 물층에 에틸아세테이트를 첨가하여 유기층을 다시 분리하는 단계;
(4) (3)과 (3-1)에서 분리된 유기층을 혼합하여 물과 소금물로 씻은(washing) 뒤, 마그네슘설페이트를 넣고 교반하는 단계;
(5) 교반한 유기층을 여과 및 감압 농축하는 단계;
(6) 농축된 고체를 에틸아세테이트에 녹인 뒤 헥산을 넣고 교반하여 석출시키는 단계;
(7) 석출된 고체를 여과하여 INT-1 화합물을 수득하는 단계.
이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 하기 예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1] INT-1의 제조
3리터 둥근바닥 플라스크에 3,4,5-트리플루오로아세토페논(알파-케미스트리사로부터 입수, alfa-chemistry) 88.8g(510mmol)을 아세토니트릴(시그마알드리치사) 450ml에 녹인 후 메탄설폰아미드(시그마알드리치사) 72.83g(764.99mmol, 1.5당량)과 포타슘카보네이트(시그마알드리치사) 140.94g(1019.99mmol, 2당량)을 첨가하였다. 그런 후 외부 온도 95℃에서 5시간 동안 가온환류하고, 반응이 종결이 되면 실온(25℃)으로 냉각시켰다. 냉각된 반응액에 에틸아세테이트(시그마알드리치사) 900ml 와 2N의 염산 900ml를 첨가한 후 유기층을 물층과 분리하고 분리된 물층에 다시 에틸아세테이트 400ml를 투입 후 유기층을 다시금 분리하였다. 이렇게 두 단계로 분리된 각각의 유기층이 혼합된 유기층을 물 400ml와 포화된 소금물 400ml로 씻은(washing) 후, 마그네슘설페이트 5g을 넣고, 교반한 뒤 뷰흐너 깔때기로 여과 후 40℃ 및 10 Torr에서 감압 농축하였다. 농축된 고체를 에틸아세테이트 450ml에 녹이고 헥산 1440ml를 넣고 교반하여 석출시켰다. 석출된 고체를 여과하여 황색고체화합물 103.95g(81%)를 얻었다.
이렇게 수득한 황색고체화합물을 Bruker 400 MHz NMR 스펙트로미터를 사용하여 NMR데이터를 측정하였으며, 그 NMR데이터는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.58 (d, 2H, J = 11.6Hz), 3.13 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
[실시예 2 내지 12]
상기 실시예 1의 제조방법에 있어서, 아세토니트릴(ACN) 대신 용매를 하기 표 1에 기재되어 있는 것을 사용하여 황색고체화합물을 각각 표 1의 수율로 수득하였다.
각 실시예의 사용 용매, 반응 조건, 수율 및 불순물 여부를 정리하여 하기 표 1에 나타내었다.
용매 온도(℃) 시간 NH2MS(당량) K2CO3(당량) 수율 불순물
실시예 1 ACN reflux 9 1.5 2 81% x
실시예 2 t-BuOH reflux 9 1.5 2 24%
실시예 3 DME reflux 9 1.5 2 27%
실시예 4 NMP 120 9 1.5 2 54%
실시예 5 DMSO 120 9 1.5 2 75%
Figure PCTKR2015010248-appb-I000002
실시예 6 MeOH reflux 9 1.5 2 20%
실시예 7 EtOH reflux 9 1.5 2 25%
실시예 8 n-BuOH reflux 9 1.5 2 45%
실시예 9 THF reflux 9 1.5 2 46%
실시예 10 ACTONE reflux 9 1.5 2 47%
실시예 11 DMF 120 9 1.5 2 67%
실시예 12 Ethylacetate reflux 9 1.5 2 51%
* DME : 디메톡시에탄(dimethoxyethane)
NMP : N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone)
Reflux : 가온 환류
THF : 테드라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)
DMF : 디메틸포름아미드(dimethylformamide)
[실시예 13 내지 19]
상기 실시예 1의 제조에 있어서, 용매를 아세토니트릴과 DMSO를 사용하면서 1 당량의 3,4,5-트리플루오로아세토페논에 대한 메탄설폰아미드의 당량을 조절하면서 실험을 수행하였으며, 그 결과로 황색고체화합물을 각각 수득하였다. 실시예 13 내지 19의 사용 용매, 반응 조건, 수율 및 불순물 여부를 정리하여 하기 표 2에 나타내었다.
용매 온도(℃) 시간 NH2MS(당량) K2CO3(당량) 수율 불순물
실시예13 ACN reflux 9 1.0 2 64 -
실시예14 ACN reflux 9 1.2 2 77 -
실시예15 ACN reflux 9 2.0 2 80 -
실시예16 DMSO 120 9 1.0 2 81 <0.5
실시예17 DMSO 120 9 1.2 2 80 <0.5
실시예18 DMSO 120 9 2.0 2 78 5%
실시예19 DMSO 120 9 3.0 2 75 7%
상기 표 1에 따르면, 실시예 6 내지 8의 경우 유기화학 반응에서 일반적으로 사용될 수 있는 유기 용매를 대상으로 실험을 진행하였으나, 모두 수율이 낮은 것 확인할 수 있었다. 이는 본 발명에 따른 방법의 경우 아릴 할라이드 아민화 반응(aryl halide amination)에 있어서, 반응 물질의 할로겐 인접에 질소가 없으므로, 본디 팔라듐과 같은 금속촉매가 있어야 반응 수율이 높게 되므로, 이러한 금속촉매 없이 반응을 진행할 경우 실시예 6 내지 8과 같이 낮은 수율로 INT-1이 수득되는 결과를 나타내는 것이다.
또한, 극성 비양자성 용매들로서 THF, 아세톤, DMF, 및 에틸아세테이트를 사용하는 경우 비록 수율이 높지는 않으나 3,4,5-트리플루오로아세토페논과 메탄설폰아미드를 반응시켜 INT-1을 수득할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다. 각 수율의 경우 DMF인 경우에 가장 높은 결과를 나타내었다. 따라서, 극성 비양자성 용매를 이용하는 경우 본 발명에서 달성하고자 하는 목적인 INT-1을 합성할 수 있음을 확인할 수 있다.
실시예 5의 결과에 따르면 DMSO 용매를 사용하는 경우에는 다른 용매들에 비하여 높은 수율로 INT-1을 수득할 수 있었다. 그러나, DMSO를 사용하는 경우에는 3,5-디플루오로-4-하이드록시아세토페논(3,5-difluoro-4-hydroxyacetophenone)과 같은 불순물이 생성되어 온전히 순수한 INT-1을 수득하는 것은 어려웠다.
이에 반하여, 실시예 1에 따라 니트릴 용매로서 아세토니트릴을 사용한 경우에는 INT-1의 수득 수율이 81%로 현저히 높았으며 3,5-디플루오로-4하이드록시 아세토페논과 같은 불순물도 발생하지 않아 온전히 순수한 INT-1을 수득하는 것이 가능함을 확인할 수 있었다.
표 2에 따르면 아세토니트릴과 DMSO 용매를 사용함에 있어서 메탄설폰아미드의 당량을 서로 달리하면서 INT-1의 생산 수율 및 불순물의 생성 정도를 확인할 수 있었다. 구체적으로 아세토니트릴을 용매로 사용하는 경우(실시예 13 내지 15) 메탄설폰아미드의 당량이 증가할수록 수율이 증가하는 경향을 보였으며 표 1의 결과와 비교하면 메탄설폰아미드가 1.5당량인 경우에 그 수율이 최대가 되는 것을 확인할 수 있다.
또한, 용매가 DMSO인 경우(실시예 16 내지 19) 3,4,5-트리플루오로아세토페논에 대한 메탄설폰아미드의 당량이 증가할수록 INT-1의 수율이 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 메탄설폰아미드의 당량이 1.0 및 1.2인 경우에는 표 1에 기재된 화학식의 불순물이 0.5% 이하로서 거의 발생하지 않는 반면, 메탄설폰아미드의 당량이 2.0 이상인 경우에는 불순물이 5% 및 7%로 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 불순물의 함량은 약 10배가 차이 나는 것으로서, 이러한 실험결과에 따르면 DMSO 용매를 사용함에 있어서는 메탄설폰아미드의 당량이 2.0 미만인 경우에 낮은 불순물 함량과 높은 INT-1의 수율을 달성할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 일 측면에 따른 제조방법의 경우 금속 촉매를 사용하지 않음에도 불순물을 발생시키지 않으면서 높은 수율로 순수한 INT-1을 수득할 수 있다.

Claims (13)

  1. 3,4,5-트리플루오로아세토페논과 메탄설폰아미드를 극성 비양자성 용매하에서 반응시키는 단계를 포함하는 N-(4-아세틸-2,6-디플루오로페닐)메탄술폰아미드(INT-1)의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,극성 비양자성 용매는 니트릴 용매, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 에틸아세테이트, 테트라하이드로 퓨란, 디메틸포름아미드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 방법.
  3. 제2항에 있어서,상기 니트릴 용매는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 벤조니트릴, 헥산니트릴, 및 아크릴로니트릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 방법.
  4. 제2항에 있어서,극성 비양자성 용매는 니트릴 용매 또는 디메틸설폭사이드인 방법.
  5. 제4항에 있어서,극성 비양자성 용매는 아세토니트릴 또는 디메틸설폭사이드인 방법.
  6. 제1항에 있어서,메탄설폰아미드는 3,4,5-트리플루오로아세토페논 1당량에 대하여 0.1당량 내지 2당량인 방법.
  7. 제6항에 있어서,메탄설폰아미드는 3,4,5-트리플루오로아세토페논 1당량에 대하여 0.5당량 내지 1.5당량인 방법.
  8. 제1항에 있어서,상기 단계는 탄산칼륨을 더 첨가하여 반응시키는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서,상기 방법은 금속촉매 없이 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제5항에 있어서,상기 금속촉매는 팔라듐(Pd), 로디움(Rh) 또는 플래티늄(Pt)인 방법.
  11. 제1항에 있어서,상기 용매는 3,4,5-트리플루오로아세토페논 및 메탄설폰아미드를 합한 총 중량에 대비하여 2배수 내지 10배수(v/w)인 방법.
  12. 제1항에 있어서,상기 반응은 6시간 내지 12시간 동안 가온 환류하는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서,상기 반응은 80℃ 내지 130℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
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