CN106316893A - N-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲磺酰胺的制造方法 - Google Patents

N-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲磺酰胺的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种制造N-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲磺酰胺的方法，该方法包括使3,4,5-三氟苯乙酮与甲磺酰胺在腈溶剂存在下反应的步骤。根据这样的本发明的制造方法，能够容易以高收率制造INT-1，特别是显示出不包含金属催化剂、不产生杂质但能够制造INT-1的效果。因此，由于不包含金属催化剂而与其它方法相比更经济，其效果也是能够以高收率获得INT-1，因此能够有效地用于INT-1的制造领域。

Description

N-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲磺酰胺的制造方法
技术领域
本说明书涉及N-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲磺酰胺的制造方法。
背景技术
N-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲磺酰胺的制造中所使用的常规制造方法是利用反应式1所示的赫克反应(Heck reaction)和甲磺酰化反应的方法。
通常，在将甲磺酰基导入胺基的反应时，一般利用甲磺酰氯可容易导入甲磺酰基，就赫克反应而言，其是可容易将乙酰基导入具有芳基卤结构的化合物的反应，具有在制造N-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲磺酰胺时能够比较容易导入乙酰基的优点，因此其是最常使用的方法。
但是，该方法中的已知作为遗传毒性化学物质的甲磺酰氯被分类为引起遗传毒性的物质，因此由甲磺酰氯制成的化合物在化学安全性方面需要能够证明安全性的确凿的资料，从而优选尽可能由安全性高的物质制造。
就赫克反应而言，其虽然是制造N-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲磺酰胺时可有效导入乙酰基的反应，但是需要使用昂贵的贵金属催化剂即钯金属催化剂，因此经济性降低，不易工业应用。此外，就将乙酰基导入芳基卤的方法而言，由于大多数使用贵金属催化剂，因此在应用类似的有机金属反应方面存在局限。
[反应式1]
方案
关键反应
发明内容
因此，本说明书中为了解决上述问题，其目的在于提供不使用遗传毒性物质和昂贵的有机金属催化剂，在短时间内制造N-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲磺酰胺(INT-1)的方法。
为了实现上述目的，在本发明的一个方案中，提供一种制造N-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲磺酰胺的方法，该方法包括使3,4,5-三氟苯乙酮与甲磺酰胺在极性非质子性溶剂存在下进行反应的步骤。
根据本发明的一个方案的制造方法，能够容易地以高收率制造INT-1，特别是显示出不包含金属催化剂、不产生杂质但能够制造INT-1的效果。
具体实施方式
于2015年6月30日申请的韩国专利申请号10-2015-0093691号作为所有目的而其全体以参考形式包含于本说明书。此外，本申请主张全体以参考形式包含于本说明书的韩国专利申请号10-2015-0093691号的利益。
本发明的一个方案可以涉及一种N-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲磺酰胺(INT-1)的制造方法，其包括使3,4,5-三氟苯乙酮与甲磺酰胺在极性非质子性溶剂(polar aprotic solvents)存在下进行反应的步骤。
在本发明的一个方案中，极性非质子性溶剂可以为选自腈溶剂、二甲基亚砜、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种以上。
在本发明的一个方案中，上述腈溶剂可以为选自乙腈、丙腈、丁腈、苯甲腈、己腈和丙烯腈中的一种以上。具体地说，在本发明的一个方案中，上述腈溶剂可以为乙腈。
极性非质子性溶剂可以为腈溶剂或二甲基亚砜。
在本发明的一个方案中，极性非质子性溶剂可以为乙腈或二甲基亚砜。
在本发明的一个方案中，相对于3,4,5-三氟苯乙酮1当量，甲磺酰胺可以为0.1当量至2当量。具体地说，在本发明的一个方案中，相对于3,4,5-三氟苯乙酮1当量，甲磺酰胺可以为0.1当量以上、0.2当量以上、0.3当量以上、0.4当量以上、0.5当量以上、0.6当量以上、0.7当量以上、0.8当量以上、0.9当量以上、1.0当量以上、1.1当量以上、1.2当量以上、1.3当量以上、1.4当量以上、1.5当量以上、1.6当量以上、1.7当量以上、1.8当量以上、1.9当量以上、2.0当量以上、2.5当量以上或3.0当量以上，或者3.0当量以下、2.5当量以下、2.0当量以下、1.9当量以下、1.8当量以下、1.7当量以下、1.6当量以下、1.5当量以下、1.4当量以下、1.3当量以下、1.2当量以下、1.1当量以下、1.0当量以下、0.9当量以下、0.8当量以下、0.7当量以下、0.6当量以下、0.5当量以下、0.4当量以下、0.3当量以下、0.2当量以下或0.1当量以下。
在本发明的一个方案中，上述步骤中可以进一步添加碳酸钾来进行反应。
在本发明的一个方案中，特征在于，上述方法可以在没有金属催化剂的情况下进行反应。具体地说，在本发明的一个方案中，上述金属催化剂可以为钯(Pd)、铑(Rh)或铂(Pt)。
在本发明的一个方案中，上述溶剂可以是3,4,5-三氟苯乙酮和甲磺酰胺的合计总重量的2倍至10倍(v/w)。
在本发明的一个方案中，上述溶剂可以是3,4,5-三氟苯乙酮和甲磺酰胺的合计总重量的2倍以上、3倍以上、4倍以上、5倍以上、6倍以上、7倍以上、8倍以上、9倍以上、10倍以上或15倍以上，可以是15倍以下、10倍以下、9倍以下、8倍以下、7倍以下、6倍以下、5倍以下、4倍以下、3倍以下或2倍以下。
在本发明的一个方案中，上述反应可以进行6小时至12小时的加热回流。
在本发明的一个方案中，上述反应可以在80℃至130℃的温度下进行。具体地说，上述反应温度可以为80℃以上、90℃以上、100℃以上、110℃以上、120℃以上、130℃以上、140℃以上或150℃以上，可以为150℃以下、140℃以下、130℃以下、120℃以下、110℃以下、100℃以下、90℃以下或80℃以下。具体地说，上述反应时间可以为2小时以上、3小时以上、4小时以上、5小时以上、6小时以上或7小时以上，可以为8小时以下、7小时以下、6小时以下、5小时以下、4小时以下、3小时以下或2小时以下。
在本发明的一个方案中，N-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲磺酰胺可以与INT-1交互记载，其Cas号为956901-21-6，可以指分子量为249.23Da的化合物。
在本发明的一个方案中，3,4,5-三氟苯乙酮(3,4,5-trifluoroacetophenone)是Cas号为220141-73-1的化合物，其可以指分子量具有174.12Da的化合物。
在本发明的一个方案中，甲磺酰胺(methanesulfonamide)是Cas号为3144-09-0的化合物，可以指分子量为95.12Da的化合物。
在本发明的一个方案中，上述制造方法可以通过如下步骤实施：
步骤(1)，将3,4,5-三氟苯乙酮溶解于腈溶剂后，添加甲磺酰胺和碳酸钾，加热回流来进行反应；
步骤(2)，步骤(1)的反应结束后冷却至室温；
步骤(3)，向冷却的反应液中添加乙酸乙酯和盐酸，将有机层与水层分离；
步骤(3-1)，向分离的水层中添加乙酸乙酯，再次将有机层分离；
步骤(4)，将步骤(3)和(3-1)中分离的有机层混合，用水和盐水洗涤(washing)后，放入硫酸镁并搅拌；
步骤(5)，将搅拌的有机层过滤和减压浓缩；
步骤(6)，将浓缩的固体溶解于乙酸乙酯后，放入己酸并搅拌而进行析出；
步骤(7)，将析出的固体过滤而获得INT-1化合物。
以下，举出实施例和试验例，更具体地说明本发明的构成和效果。但是，这些实施例和试验例是为了有助于理解本发明而仅以示例的目的提供的，本发明的范畴和范围并不限于下述例子。
[实施例1]INT-1的制造
在3升圆底烧瓶中，将3,4,5-三氟苯乙酮(购自alfa-chemistry公司)88.8g(510mmol)溶解于乙腈(Sigma-Aldrich公司)450ml后，添加甲磺酰胺(Sigma-Aldrich公司)72.83g(764.99mmol、1.5当量)和碳酸钾(Sigma-Aldrich公司)140.94g(1019.99mmol、2当量)。然后在95℃外部温度下，加热回流5小时，反应结束后，冷却至室温(25℃)。向冷却的反应液中添加乙酸乙酯(Sigma-Aldrich公司)900ml和2N的盐酸900ml后，将有机层与水层分离，向分离的水层中再投入乙酸乙酯400ml，然后再次分离有机层。将混合有这样通过两个步骤分离的各有几层的有机层用水400ml和饱和的盐水400ml洗涤(washing)后，放入硫酸镁5g，搅拌后用布氏漏斗过滤，然后在40℃及10Torr下进行减压浓缩。将浓缩的固体溶解于乙酸乙酯450ml，放入己酸1440ml并搅拌而进行析出。将析出的固体过滤，获得黄色固体化合物103.95g(81％)。
对于这样获得的黄色固体化合物，使用Bruker 400MHz NMR光谱仪，测定NMR数据，该NMR数据如下。
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.58(d，2H，J＝11.6Hz)，3.13(s，3H)、2.29(s，3H)。
[实施例2至12]
上述实施例1的制造方法中，使用下述表1所示的溶剂来代替乙腈(ACN)，以表1的收率获得各黄色固体化合物。
将各实施例的使用溶剂、反应条件、收率和杂质的有无整理后示于下述表1。
【表1】
*DME：二甲氧基乙烷(dimethoxyethane)
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮(N-methyl-2-pyrrolidone)
Reflux：加热回流
THF：四氢呋喃(tetrahydrofuran)
DMF：二甲基甲酰胺(dimethylformamide)
[实施例13至19]
上述实施例1的制造中，溶剂使用乙腈和DMSO，并且边调节相对于1当量的3,4,5-三氟苯乙酮的甲磺酰胺的当量边进行实验，其结果获得各黄色固体化合物。实施例13至19的使用溶剂、反应条件、收率和杂质的有无整理后示于下述表2。
【表2】
溶剂 温度(℃) 时间 NH2MS(当量) K2CO3(当量) 收率 杂质
实施例13 ACN reflux 9 1.0 2 64 -
实施例14 ACN reflux 9 1.2 2 77 -
实施例15 ACN reflux 9 2.0 2 80 -
实施例16 DMSO 120 9 1.0 2 81 <0.5
实施例17 DMSO 120 9 1.2 2 80 <0.5
实施例18 DMSO 120 9 2.0 2 78 5％
实施例19 DMSO 120 9 3.0 2 75 7％
根据上述表1可以确认到，就实施例6至8而言，虽然以有机化学反应中可常规使用的有机溶剂为对象进行实验，但是收率均低。这表示如下结果：在根据本发明的方法的情况下，在芳基卤胺化反应(arylhalide amination)中，由于反应物质的卤素邻位没有氮，因此只有原来存在钯等金属催化剂才使反应收率高，在没有这样的金属催化剂的情况下进行反应时，如实施例6至8所示那样以低收率获得INT-1。
此外可以确认到，在使用THF、丙酮、DMF和乙酸乙酯作为极性非质子性溶剂时，虽然收率不高，但能够使3,4,5-三氟苯乙酮与甲磺酰胺进行反应来获得INT-1。关于各收率，在DMF的情况下显示出最高的结果。由此可以确认到，在利用极性非质子性溶剂时，能够合成本发明要实现的目的的INT-1。
根据实施例5的结果，在使用DMSO溶剂时，与其它溶剂相比能够以更高收率获得INT-1。但是，在使用DMSO时，生成3,5-二氟-4-羟基苯乙酮(3,5-difluoro-4-hydroxyacetophenone)等杂质，从而难以稳定地获得纯INT-1。
与此相反，根据实施例1可以确认到，在使用乙腈作为腈溶剂时，INT-1的收率显著高，为81％，也不产生3,5-二氟-4-羟基苯乙酮等杂质，从而能够稳定地获得纯INT-1。
根据表2，使用乙腈和DMSO溶剂时，采用不同当量的甲磺酰胺，可以确认到INT-1的生产收率和杂质的生成程度。具体地说，在使用乙腈作为溶剂时(实施例13至15)显示出甲磺酰胺的当量越增加收率越增加的趋势，如果与表1的结果比较，则可以确认到，当甲磺酰胺为1.5当量时，其收率变最大。
此外可以确认到，在溶剂为DMSO时(实施例16至19)，相对于3,4,5-三氟苯乙酮的甲磺酰胺的当量越增加INT-1的收率越减少。可以确认到，尤其当甲磺酰胺的当量为1.0和1.2时，几乎不产生表1所示的化学式的杂质，为0.5％以下，而在甲磺酰胺的当量为2.0以上时，杂质增加为5％和7％。这样的杂质含量有约10倍的差异，根据这样的实验结果，在使用DMSO溶剂时，甲磺酰胺的当量小于2.0时，能够实现低杂质含量和INT-1的高收率。
因此，就根据本发明的一个方案的制造方法而言，即使不使用金属催化剂，也不产生杂质，并且能够以高收率获得纯INT-1。

Claims (13)

1.一种N-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲磺酰胺即INT-1的制造方法，其中，包括使3,4,5-三氟苯乙酮与甲磺酰胺在极性非质子性溶剂存在下进行反应的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，极性非质子性溶剂为选自腈溶剂、二甲基亚砜、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种以上。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述腈溶剂为选自乙腈、丙腈、丁腈、苯甲腈、己腈和丙烯腈中的一种以上。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，极性非质子性溶剂为腈溶剂或二甲基亚砜。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，极性非质子性溶剂为乙腈或二甲基亚砜。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，相对于3,4,5-三氟苯乙酮1当量，甲磺酰胺为0.1当量至2当量。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，相对于3,4,5-三氟苯乙酮1当量，甲磺酰胺为0.5当量至1.5当量。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤中进一步添加碳酸钾来进行反应。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法在没有金属催化剂的情况下进行反应。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述金属催化剂为钯(Pd)、铑(Rh)或铂(Pt)。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述溶剂是3,4,5-三氟苯乙酮和甲磺酰胺的合计总重量的2倍至10倍(v/w)。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应进行6小时至12小时的加热回流。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应在80℃至130℃的温度下进行。
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