MXPA06004005A - Moduladores de transportadores con casete de union con atp. - Google Patents

Moduladores de transportadores con casete de union con atp.

Info

Publication number
MXPA06004005A
MXPA06004005A MXPA06004005A MXPA06004005A MXPA06004005A MX PA06004005 A MXPA06004005 A MX PA06004005A MX PA06004005 A MXPA06004005 A MX PA06004005A MX PA06004005 A MXPA06004005 A MX PA06004005A MX PA06004005 A MXPA06004005 A MX PA06004005A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
ring
compound according
aliphatic
taken together
Prior art date
Application number
MXPA06004005A
Other languages
English (en)
Inventor
Ashvani K Singh
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of MXPA06004005A publication Critical patent/MXPA06004005A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/73—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la Formula (I) utiles como moduladores de la actividad del transportador con ABC, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde RB, n, B, RC, RD, RE, A y Z se describen en general y en las clases y subclases posteriores. La presente invencion tambien proporciona las composiciones farmaceuticas, los metodos y equipos asociados con la Formula (I), utiles para los moduladores, y para los tratamientos de una enfermedad y condiciones de enfermedad asociadas con las proteinas del transportador con ABC.

Description

resistencia a múltiples fármacos (similares a la MDR1-P glucoprot eina , o la proteina con resistencia a múltiples fármacos, MRP1), que defienden a las células cancerígenas malignas contra los agentes quimiot erapéut icos . A la fecha, se han identificado 48 Transportadores de ABC Humanos, y éstos se han ordenado en 7 familias con base en su identidad de secuencia y función. Los transportadores de ABC desempeñan una variedad de funciones fisiológicas importantes dentro del organismo, asi como también proporcionan una defensa contra los compuestos perjudiciales del ambiente. Además, los mismos representan blancos farmacológicos potenciales importantes tanto por méritos propios, asi como también, debido a que en muchos casos los fármacos terapéuticos se transportan también fuera de la célula designada por estas moléculas . Se cree que uno de los miembros de la familia de transportadores de ABC, a saber, CFTR, es el responsable del canal de cloruro para la secreción de cloruro provocada por AMPc en células epiteliales, y desempeña una función importante en la secreción de cloruro y mantenimiento de transporte electrolítico normal a lo largo del cuerpo. El CFTR es una proteína de aproximadamente 1480 aminoácidos compuesta de dos elementos repetidos, comprendiendo cada uno seis segmentos transmembrana y un dominio de unión con nucleótidos. Las dos repeticiones se separan por un gran dominio regulador (R) , polar, que contiene múltiples sitios de fosforilación potenciales . Se ha identificado y secuenciado el gen asociado con el CFTR (Véase Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073) . Un defecto en este gen conduce a' fibrosis quística (en lo sucesivo "CF") , la enfermedad genética fatal más común en seres humanos que afecta aproximadamente uno de cada 2,500 lactantes nacidos en los Estados Unidos. Dentro de la población general de los Estados Unidos, hasta 10 millones de personas portan una sola copia del gen defectuoso sin efectos claros de enfermedad. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen asociado con CF padecen de los efectos crónicos de la CF, incluyendo la destrucción pulmonar crónica y la muerte . En los pacientes con CF, la expresión del gen asociado con la CF en las células de las vías respiratorias, lleva a una conductancia de cloruro apical celular reducida provocando un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. Se cree en general que esto conduce a una secreción anormal de mucosidad en los conductillos pancreáticos y en las vías respiratorias que por último da por resultado en infecciones pulmonares y daño a las células epiteliales asociadas típicamente con la progresión de la enfermedad en la CF. Además de los problemas respiratorios, los pacientes con CF típicamente padecen de problemas gastrointestinales, e insuficiencia pancreática. Los varones son casi uniformemente estériles y se disminuye la fertilidad en mujeres. En contraste con los efectos graves de dos copias del gen asociado con la CF, los individuos con una sola copia del gen asociado con la CF exhiben resistencia aumentada al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea -quizás explicando la frecuencia relativamente alta del gen de la CF dentro de la población. El análisis secuencial del gen CFTR de los cromosomas de la CF ha revelado una variedad de enfermedad que provoca mutaciones (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870 ; y Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8 51 ) . En la actualidad, se han identificado más de 1000 mutaciones en el gen de la CF (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/), aunque los estudios en la población han indicado que la mutación de la CF más común, una supresión de los 3 nucleótidos que codifican para fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos del CFTR, se asocia con aproximadamente el 70% de los casos de fibrosis quistica. La proteina del CFTR mutada se denomina como AF508. Se cree que la supresión del residuo 508 en AF508-CFTR impide que la proteina naciente se pliegue correctamente, dando por resultado en que la proteina mutante sea incapaz de salir del retículo endoplásmico (en lo sucesivo "ER"), y que se traslade a la membrana plasmática. Como resultado, en la membrana plasmática están presentes cantidades insuficientes de la proteína madura y se reduce significativamente el transporte del cloruro dentro de los tejidos epiteliales (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4:2709-2727). Por lo tanto, el fenómeno celular del proceso con ER defectuoso de otra proteína o proteínas similares al CFTR, por el mecanismo del ER, se ha mostrado que es la base subyacente para una amplia gama de enfermedades aisladas y hereditarias. Las dos maneras en que el mecanismo del ER puede tener un mal funcionamiento es ya sea por la pérdida de acoplamiento a la exportación del ER de las proteínas que conducen a la degradación, o por la acumulación del ER de estas proteínas defectuosas /sin plegar [Aridor M, et al., Nature Med., 5.(7) , pp 745-751 (1999) ; Shastry, B.S. et al. , Neurochem. International, _4_3_, pp 1-7 (2003) ; Rutishauser , J . , et al., S iss Med kly, 132 , pp 211-222 (2002) ; orello, JP et al., TIPS, 2_1, pp . 466-469 (2000) ; Bross P. , et al. , Human Mut . , 14_, pp . 186-198 (1999) ] . Los estudios han mostrado, sin embargo, que AF508-CFTR, cuando se presenta en la membrana plasmática es funcional como un canal de Cl~ sensible a AMPc (Dalemans et al. (1991) , Nature Lond. 354:526-528 ; Denning et al. , supra. ; Pasyk and Foskett (1995) , J. Cell. Biochem. 270:12347-50) . Aunque el CFTR transporta una variedad de moléculas además de los aniones, esta función representa un elemento importante en el mecanismo celular general para el transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na+ epitelial, el co-transport ador de ENaC, Na+/2C1~/K+, la bomba de Na+-K+-A Pasa y los canales de K+ de la membrana basolateral, que son responsables de la absorción de cloruro en la célula. Estos elementos colaboran para alcanzar el transporte direccional a través del epitelio vía su expresión selectiva y localización dentro de la célula. La absorción del cloruro se lleva a cabo por la actividad coordinada de: (i) ENAC y CFTR presentes en la membrana apical; y (ii) la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de Cl~ expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario del cloruro desde el costado luminal conduce a la acumulación de cloruro int racelula , que entonces puede dejar pasivamente los canales de Cl~ via la célula dando por resultado en un transporte vectorial. La disposición del co-transportador de Na+/2C17 +, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral sobre la superficie basolateral y el CFTR sobre el costado luminal coordinan la secreción del cloruro via el CFTR sobre el costado luminal. Debido a que el agua probablemente nunca se transportará activamente por si misma, su flujo a través de los epitelios depende de los gradientes osmóticos transepiteliales diminutos generados por el flujo global de sodio y cloruro .
Además de la CF, la modulación de la actividad del CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no provocadas directamente por mutaciones en el CFTR, tales como por ejemplo, las enfermedades secretorias y otras enfermedades por pliegue de proteínas provocadas por el CFTR. Éstas incluyen de manera enunciativa: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (en lo sucesivo "COPD"), queratoconjuntivitis seca, y el Síndrome de Sjogren. La COPD se caracteriza por limitación en el flujo de aire que es progresiva y no totalmente reversible. La limitación del flujo de aire es debida a la hiper secreción de mucosidad, enfisema, y bronquiolitis . Los activadores del mutante o CFTR tipo silvestre ofrecen un tratamiento potencial de la hiper secreción de mucosidad y el aclaramiento mucociliar dañado que es común en la COPD. Específicamente, el aumento de la secreción aniónica a través del CFTR puede facilitar el transporte de fluidos en el interior de la superficie de las vías respiratorias para hidratar la mucosa y optimizar la viscosidad de fluido periciliar. Esto podría conducir a un aclaramiento mucociliar mejorado y a una reducción en los síntomas asociados con la COPD. La queratoconjuntivitis seca se caracteriza por una disminución en la producción acuosa de lágrimas y perfiles anormales de lípidos en la película de la lágrima, proteína y mucina. Existen muchas causas de la queratoconj untivitis seca, algunas de las cuales incluyen la edad, cirugía ocular Lasik, artritis, medicamentos, quemaduras químicas/térmicas, alergias, y enfermedades, tales como por ejemplo, Fibrosis Quística y síndrome de Sjogrens. La secreción aniónica cada vez mayor vía el CFTR podría reforzar el transporte de fluidos desde las células endoteliales corneales y las glándulas secretorias que rodean el ojo para aumentar la hidratación corneal. Esto podría ayudar a aliviar los síntomas asociados con la queratoconj untivitis seca. El síndrome de Sjogrens es una enfermedad autoimmune en la cual el sistema inmunológico ataca las glándulas productoras de humedad a lo largo del cuerpo, incluyendo el ojo, boca, piel, tejido respiratorio, hígado, vagina, e intestino. Los síntomas, incluyen, sequedad del ojo, boca, y vagina, así como también, enfermedad pulmonar. La enfermedad también se asocia con la artritis reumatoide, lupus sistémico, esclerosis sistémica, y polimiposit is / dermatomiosit i s . Se cree que el tráfico de proteínas defectuosas provoca la enfermedad, para la cual se limitan las opciones de tratamiento. Los moduladores de la actividad del CFTR pueden hidratar los diversos órganos afligidos por la enfermedad y ayudan a elevar los síntomas asociados. Como se analizó anteriormente, se cree que la supresión del residuo 508 en AF508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente, dando por resultado en la incapacidad de esta proteína mutante para salir del ER, y el tráfico hacia la membrana plasmática. Como resultado, en la membrana plasmática están presentes cantidades insuficientes de la proteína madura y se reduce significativamente el transporte del cloruro dentro de los tejidos epiteliales. De hecho, este fenómeno celular del procesamiento del ER defectuoso de los transportadores de ABC por el mecanismo del ER, se ha mostrado que es la base subyacente no sólo para la enfermedad de CF, sino que también para una amplia gama de otras enfermedades aisladas y hereditarias. Las dos maneras en que el mecanismo del ER puede tener un mal funcionamiento es ya sea por la pérdida de acoplamiento a la exportación del ER de las proteínas que conducen a la degradación, o por la acumulación del ER de estas proteínas defectuosas/sin plegar [Aridor M, et al., Nature Med., _5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S. et al., Neurochem. International, 3_, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al. , S iss Med Wkly, 132 , pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21_, p . 466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut. , 14_, p . 186-198 (1999)]. Las enfermedades asociadas con la primera clase de funcionamiento defectuoso del ER son la CF (debida a AF508-CFTR sin plegar) , enfisema hereditario (debido a a?-ant itripsina ; variantes sin Piz), hemocromat osis hereditaria, deficiencias de coagulación por fibrinolisis , tales como por ejemplo, la deficiencia de proteina C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lipidos, tales como por ejemplo, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproproteinemia, enfermedades por acumulación lisosoraal, tales como por ejemplo, enfermedad de células I /pseudo-Hurler , mucopolisacaridosis (debida a enzimas para procesamiento lisosomal), Sandhof /Tay-Sachs (debida a ß-hexosaminidasa) , Crigler-Naj j ar tipo II (debido a UDP-glucuronil-sialic-transferasa) , poliendocrinopatia /hiperinsulemia , Diabetes mellitus (debida al receptor de insulina), enanismo Laron (debido al receptor de la hormona del crecimiento), deficiencia de mieloperoxidasa , hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroidea), melanoma (debido a tirosinasa) . Las enfermedades asociadas con la última clase de funcionamiento defectuoso del ER son glucanosis CDG tipo 1, Enfisema hereditario (debido a a-Antitripsina (variante PiZ), Hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta (debida al procolágeno Tipo I, II, IV), hipofibrinogenemia hereditaria (debida al fibrinógeno ) , deficiencia ACT (debida a a-antiquimiotripsina ) , Diabetes insápida (DI), DI Neurofiseal (debida a la hormona de Vasopresina/receptor de V2 ) , DI neprogénica (debida a aquaporin II), síndrome de Charcot-Marie Tooth (debido a la Proteina de mielina periférica 22), enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher , enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer (debida a ß??? y presenilinas ) , la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, formaciones supranucleares progresivas, la enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por pol iglutamina tales como por ejemplo, Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, dentatorúbrica palidolui siana , y distrofia miotónica, asi como también encefalopatías espongiformes, tales como por ejemplo, enfermedad de Creut zfeldt-Jakob (debida al defecto en el procesamiento de la proteina Prion) , enfermedad de Fabry (debida a la -galactosidasa A lisosomal) y el síndrome de Straussler-Scheinker (debido al defecto en el procesamiento de Prp) . En la CF, se reduce el transporte de cloruro suministrado por el CFTR se reduce dando por resultado en la secreción anormal de mucosidad que caracteriza la enfermedad. Por contraste en las diarreas secretorias se reduce dramáticamente el transporte de agua epitelial como resultado del transporte de cloruro activado por secret agogos . El mecanismo implica la elevación de AMPc y la estimulación del CFTR. Aunque existen muchas causas de diarrea, las principales consecuencias de las enfermedades diarreicas, que son el resultado del transporte excesivo de cloruro son comunes a todas, e incluyen deshidratación , acidosis, muerte y daño en el crecimiento. Las diarreas agudas y crónicas representan un problema médico principal en muchas áreas del mundo. La diarrea es tanto un factor significativo en la desnutrición como la causa que conduce a la muerte (5,000,000 de muertes/año) en niños menores de cinco años de edad. Las diarreas secretorias también son una condición peligrosa en los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y la enfermedad inflamatoria crónica del intestino (IBD) . Dieciséis millones de viajeros a los países en desarrollo proveniente de . las naciones industrializadas, cada año desarrollan diarrea, con la gravedad y número de casos de diarrea que varían dependiendo del país y área de viaj e . La diarrea en anímales de granja y animales domésticos tales como por ejemplo, vacas, cerdos y caballos, ovejas, cabras, gatos y perros, también conocida como diarrea del ganado, es la principal causa de muerte en estos animales. La diarrea puede ser el resultado de cualquier transición mayor, tal como por ejemplo, destete o movimiento físico, así como también en respuesta a una variedad de infecciones bacterianas o virales y en general se presentan dentro de las primeras pocas horas de la vida del animal. La bacteria más común que provocan diarrea es la E-coli enterotoxogénica (ETEC) que tiene el antígeno pilus K99. Las causas virales comunes de diarrea incluyen rotavirus y coronavirus . Otros agentes infecciosos incluyen cript osporidio , giardia lamblia, y salmonella, entre otros. Los síntomas de la infección rotaviral incluyen la excreción de heces acuosas, deshidratación y debilidad. El coronavirus provoca una enfermedad más severa en los animales recién nacidos, y tiene una mayor proporción de mortalidad que la infección rotaviral. A menudo, sin embargo, un animal joven puede infectarse con más de un virus o con una combinación de microorganismos virales y bacterianos a la vez. Esto aumenta dramáticamente la gravedad de la enfermedad. Por consiguiente, existe una necesidad por moduladores de una actividad del transportador de ABC, y composiciones de los mismos, que se puedan utilizar para modular la actividad del transportador de ABC en la membrana celular de un mamífero. Existe una necesidad por métodos para el tratamiento de enfermedades provocadas por el t ansportador de ABC utilizando esos moduladores de la actividad del transportador de ABC. Existe una necesidad por métodos para modular una actividad del transportador de ABC en una membrana celular ex vivo de un mamífero.
Existe una necesidad por moduladores de la actividad del CFTR que se puedan utilizar para modular la actividad del CFTR en la membrana celular de un mamífero. Existe una necesidad por métodos para el tratamiento de enfermedades provocadas por el CFTR utilizando esos moduladores de la actividad del CFTR. Existe una necesidad por métodos para modular la actividad del CFTR en una membrana celular ex vivo de un mamífero. Existe una necesidad por moduladores que refuercen la actividad y/o función del CFTR en la membrana plasmática.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Actualmente se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles como moduladores de la actividad del transportador de ABC. Estos compuestos tienen la Fórmula general I: I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde RB, n, B, Rc, RD, RE, A, y Z en general se describen y en las siguientes clases y subclases. Estos compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o disminuir la gravedad de una variedad de enfermedades, trastornos, o condiciones, entre los que se incluyen de manera enunciativa: fibrosis quistica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación por fibrinolisis , tales como por ejemplo, la deficiencia de proteina C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lipidos, tales como por ejemplo, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproprot einemia , enfermedades por acumulación lisosomal, tales como por ejemplo, enfermedad de células I /pseudo-Hurler , diarrea secretoria o enfermedad renal poliquistica , mucopolisacaridosis , Sandhof /Tay-Sachs , Crigler- Najjar tipo II poliendocrinopatí a/hiperinsulemia, Diabetes mellitus, enanismo Laron, deficiencia de mieloperoxidasa , hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipert iroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipof ibrinogenemia . hereditaria, deficiencia ACT, Diabetes insípida (DI), DI Neurofiseal, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus -Mer zbacher , enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, formaciones supranucleares progresivas, la enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por poliglut amina , tales como por ejemplo, Huntington, ataxia e spinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, dentatorúbrica palidolui s i ana , y distrofia miotónica, así como también encefalopatías espongiformes, tales como por ejemplo, enfermedad de Creutzfeldt- Jakob, enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker , COPD, queratoconj untivitis seca, y enfermedad de Sjógren.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 1. Definiciones El término "transportador de ABC" en el sentido en que se utiliza en la presente significa una proteina transportadora de ABC o un fragmento de la misma que comprende al menos un dominio de unión, en donde la proteina o fragmento de la misma está presente in vivo o in vitro. El término "dominio de unión" en el sentido en que se utiliza en la presente significa un dominio sobre el transportador de ABC que puede unirse a un modulador. Véase, por ejemplo, Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998) :111 (3), 477-90. El término "CFTR" en sentido en que se utiliza en la presente significa un regulador transmembrana de fibrosis quistica o una mutación del mismo con capacidad de regular su actividad, en parte o totalmente, incluyendo de manera enunciativa: AF508 CFTR y G551D CFTR (véase, por ejemplo, htt : / /www . genet . sickquids . on . ca/cftr/ , para las mutaciones del CFTR) . El término "COPD", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa enfermedad pulmonar obstructiva crónica y comprende bronquitis obstructura crónica, y enfisema.
El término "modular" en el sentido en que se utiliza en la presente significa aumentar o disminuir una cantidad mensurable. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, la versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a. Ed. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5a. Ed., . Ed. : Smith, M. B. y March, J . , John Wiley & Sons, New York: 2001, el contenido total de los mismos se incorpora en la presente como referencia. Como se describe en la presente, los compuestos de la invención se pueden sustituir opcionalment e con uno o más sus tituyent e s , como se ilustró en general anteriormente, o como se ejemplifica por las clases, subclases, y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "sustituido opcionalmente" se utiliza indistintamente con la frase "sustituido o sin sustituir". En general, el término "sustituido", ya sea que esté precedido o no por el término "opcionalmente", se refiere al reemplazo de los radicales de hidrógeno en una estructura determinada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique de otra manera, un grupo sustituido opcionalment e puede tener un sustituyente en cada posición del grupo que se pueda sustituir, y cuando se pueda sustituir más de una posición en cualquier estructura determinada con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente pueden ser ya sea el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyente s previstas por esta invención de preferencia son aquellas que den por resultado en la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que no se alteren substancialmente cuando se someten a condiciones que permitan su producción, detección, y de preferencia su recuperación, purificación, y utilización para uno o más de los fines expuestos en la presente. En algunas modalidades, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno que no se altere substancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una s emana . El término "alifático" o "grupo alifático", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa una cadena recta (es decir, sin ramificar) o ramificada, o una cadena de hidrocarburo sustituido o sin sustituir que esté saturada completamente o que contenga una o más unidades de ins aturación , o un hidrocarburo monocíclico, biciclico o tricíclico que esté completamente saturado o que contenga una o más unidades de insaturación, pero que no sea aromático (también denominado en la presente como "carbociclo" "cicloalifático" o "cicloalquilo" ) , que tiene un solo punto de unión con el resto de la molécula. A menos que se especifique de otra manera, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifático, es decir, (( Cl -C20 ) alquilo ) . En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifático, es decir, ( (Cl-CIO) alquilo) . En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifático. Todavía en otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, es decir, ( (Ci-C6 ) alquilo ) , y todavía en otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos, es decir ( ( Cl-C ) al quilo ) . En algunas modalidades, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refieren a un C3-C8 hidrocarburo monociclico o Cg-Ci2 hidrocarburo biciclico o triciclico que esté completamente saturado o que contenga una o más unidades de insat uración, pero que no sea aromático, que tenga un solo punto de unión al resto de la molécula en donde cualquier anillo individual en el sistema de anillo biciclico tenga 3-7 miembros. Los grupos alifáticos adecuados incluyen de manera enunciativa: grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, sustituidos o sin sustituir, lineales o ramificados, y los híbridos de los mismos tales como por ejemplo, ( cicloalquil ) alquilo , ( cicloalquenil ) alquilo o ( cicloalquil ) alquenilo . El término "heteroalifático" , en el sentido en que se utiliza en la presente, significa grupos alifáticos en donde uno o dos átomos de carbono se reemplazan independientemente por uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden ser grupos sustituidos o sin sustituir, ramificados o sin ramificar, cíclicos o acíclicos, e incluyen "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", o "heterocíclicos" .
El término "heterocíclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", o "heterocíclico", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa sistemas de anillo no-aromáticos, monocicl icos , bicíclicos, o triciclicos en los cuales uno o más de los miembros en el anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente. En algunas modalidades, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "het erocicloalifático" , o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros en el anillo en los cuales uno o más de los miembros en el anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente de oxigeno, azufre, nitrógeno, o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroátomo" significa uno o más de oxigeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo, o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno que se pueda sustituir de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3 , 4 -dihidro- 2H-pi rrol i lo ) , H (como en pirrolidinilo ) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sust ituido ) ) .
El término "insaturado", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa que una entidad tiene una o más unidades de insaturación . El término "alcoxi", o "tioalquilo" , en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, unido a la cadena de carbono principal a través de un átomo de oxigeno ("alcoxi") o azufre ( "tioalquilo" ) . Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según pueda ser el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br, o I. El término "arilo" utilizado solo o como parte de una entidad mayor como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillo monocíclicos , biciclicos, y triciclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "arilo" se puede utilizar indistintamente con el término "anillo de arilo". El término "arilo" también se refiere a sistemas de anillo de heteroarilo como se definirá más adelante.
El término "heteroarilo", utilizado solo o como parte de una entidad mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroa ilalcoxi", se refiere a sistemas de anillo monociclicos , bicíclieos, y triciclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos , y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroarilo" se puede utilizar indistintamente con el término "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático". Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y lo semejante) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y lo semejante) puede contener uno o más sust ituyentes . Los sust ituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan de halógeno; -R° ; -OR°, -SR°; 1 , 2 -met ilen-dioxi ; 1 , 2-etilendioxi ; fenilo (Ph) sustituido opcionalmente con R°; -O(Ph) sustituido opcionalment e con R°; - ( CH2 ) 1-2 ( Ph ) , sustituido opcionalment e con R°; -CH=CH(Ph), sustituido opcionalmente con R°; -N02; -CN; -N (R°)2; -NR°C(0)R°; -NR°C (0) (R° ) 2; -NR°C02R°; -NR°NR°C (O) R° / -NR°NR°C (O) N (R° ) 2 ; -NR ° NR 0 C02R ° ; -C(O)C(0)R°; -C (0) CH2C (0) R° ; -C02R° ; -C(0)R°; -C(0)N(R)2; -0C ( 0 ) ( R ° ) 2 -S(0)2R°; -S02N(R°)2; -S(0)R°; -NR°S02N (R° ) 2; -NR°S02R°; -C( =S)N(R°)2; ~C (=NH ) -N ( R ° ) 2 ; o - ( CH2 ) 0-2NHC ( 0 ) R ° en donde cada caso independiente de R° se selecciona de hidrógeno, C1-6 alifático sustituido opcionalmente , un anillo de heteroar ilo o herocíclico de 5-6 miembros sin sustituir, fenilo, -O(Ph), o -CH2(Ph), o, no obstante la definición anterior, dos casos independientes de R°, en el mismo sustituyente o diferentes sustituyentes , tomados junto con los átomos a los cuales cada grupo R° está unido, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo , arilo o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R° se seleccionan de NH2, NH ( Ci_4al ifát ico ) , N (Ci_4alifático ) 2 halógeno, Ci_ alifático , OH, 0 (Ci-4alifático) , N02, CN , C02Hf C02 (C1_4alifático ) , 0 ( haloCi_4alifático ) , o haloCi_4alifático, en donde cada uno de los grupos Ci-4alifáticos anteriores de R° está sin sustituir. Un grupo alifático o heteroalifático , o un anillo heterocí clico no aromático puede contener uno o más sust ituyente s . Los sustituyent es adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo alifático o heteroalifático, o de un anillo heter ociclico no aromático se seleccionan de aquellos listados anteriormente para el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalment e incluyen los siguientes: =0, =S, =NNHR* , =NN(R*)2, =NNHC (0} R* , =NNHC02 (alquilo) , =NNHS02 ( alquilo ) , o =NR*, donde cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno o un Ci_6alif áti co sustituido opcionalmente . Los sustituyent es opcionales en el grupo alifático de R* se seleccionan de NH2/ NH(Ci- 4 alifático) , (C1_4alifático) 2 , halógeno, Ci_4alifático, OH, 0 ( Ci_4alifático ) , N02, CN , C02H, CO2 ( Ci_ alifático ) , 0 (halo Ci_4alifático ) , o halo (Ci_4alifático) , en donde cada uno de los grupos C1_4alifáticos de de R* anteriores está sin sustituir. Los sust ituyentes opcionales en el átomo de nitrógeno de un anillo het erociclico no aromático se seleccionan de -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C (0) C (0) R+, -C (0) CH2C (0) R+, -S02R+, -S02N (R+) 2, -C ( =S) N (R+) 2, -C (=NH) -N (R+) 2, o -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un Ci_6alif ático sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, -0(Ph) sustituido opcionalmente, -CH2(Ph) sustituido opcionalment e , - ( CH2 ) 1-2 ( Ph ) sustituido opcionalmente; -CH=CH(Ph) sustituido opci onalmente ; o un anillo de heteroarilo o heterociclico sin sustituir de 5-6 miembros que tiene de uno a cuatro het eroátomos seleccionados independientemente de oxigeno, nitrógeno, o azufre, o, no obstante la definición anterior, dos casos independientes de R+, en el mismo sustituyente o diferentes sustituyentes , tomados junto con los átomos a los cuales cada grupo R+ está unido, forman un anillo de cicloalquilo , heterociclilo , arilo, o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo de fenilo de R+ se seleccionan de NH2, NH ( (Ci_4 ) alifático) , N (( Ci_4 ) ali fático ) 2 , halógeno, (C1-4) alifático, OH, 0 ( (Ci_4 ) alifático) , N02, CN, C02H, C02 (( C1-4 ) alifático ) , O(halo ( Ci_4 ) alifático ) , o halo ( ( C1-4 ) alifático ) , en donde cada uno de los grupos Ci_ 4alifáticos anteriores de R está sin sustituir. El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbono recta o ramificada que se puede saturar totalmente o puede tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de unión al resto de la molécula.
Como se detalló anteriormente, en algunas modalidades, dos casos independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida similarmente en la presente), se toman junto con los átomos a los cuales cada variable se une para formar un anillo de cicloalquilo , heterociclilo , arilo, o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los anillos de ejemplo que se forman cuando dos de los casos independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida similarmente en la presente) se toman junto con los átomos a los cuales cada variable está unida incluyen de manera enunciativa los siguientes: a) dos casos independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida similarmente en la presente) que se unen al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N (R°) 2; donde ambos casos de R° se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-ilo, piperazin-l-ilo , o raorfolin-4-ilo ; y b) dos casos independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida similarmente en la presente) que se unen a los átomos diferentes y se toman junto con ambos de aquellos átomos para formar un anillo, por ejemplo donde un grupo fenilo se sustituye con dos de los casos de 0R° estos dos casos de R° se toman junto con los átomos de oxigeno a los cuales están unidos para formar un anillo fusionado de 6- miembros que contiene oxigeno: v-CO. Se apreciara que se puede formar una variedad de otros anillos cuando dos casos independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida similarmente en la presente) se toman junto con los átomos a los cuales cada variable está unida y que los ejemplos detallados anteriormente no pretenden ser limitantes.
A menos que se establezca de otra manera, se debe entender también que las estructuras representadas en la presente incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enant ioméricas , diastereoméricas , y geométricas (o conformacionales ) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y (E), y los isómeros conformacionales (Z) y (E) . Por lo tanto, los isómeros esterecquimicos individuales, asi como también las mezclas enantioméricas , dias tereoméricas , y geométricas (o conformacionales ) de los compuestos presentes quedan dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otra manera, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención quedan dentro del alcance de la invención. Adicionalment e , a menos que se establezca de otra manera, también se debe entender que las estructuras representadas en la presente incluyen los compuestos que sólo difieren en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras presentes salvo para el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un átomo de carbono por un carbono 13C- o 14C-enriquecido quedan dentro del alcance de esta invención. Estos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o pruebas en análisis biológicos. 2. Descripción General de la Invención La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : ? es C (0) , o S02; Rc y RD se seleccionan independientemente de H, (C1-C4 ) alquilo, y arilo, o se pueden tomar juntos para formar un ( C3-C8 ) cicloalquilo o heterocíclico; RE es H, ( C1-C4 ) alquilo sustituido opcionalment e con un sustituyente seleccionado de CN, N02, CF3, 0CF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, COOH, COOR6, OR6 o fenilo sustituido opcionalment e con Rz ; B es arilo o heterocíclico; en donde, L es ( Ci~C6 ) alquil ideno , -0-( (Ci- C6) alquilideno) , ( ( Ci-C6 ) alquilideno ) -0- , o un enlace, en donde hasta dos átomos de carbono en el alquilideno en L se reemplazan independientemente con 0 , S , o N ; W es arilo, heterociclico, o (C5- C7 ) cicloalquilo ; m y n son independientemente 0 a 5; y y RB y R se seleccionan independientemente de R1, R2, R3, R4, o R5 , en donde: R1 es oxo, R6 o ( ( Cl ~C ) a 1 i fático ) n-Y ; n es 0 ó 1 ; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8 , N(R8)2, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos del anillo adyacentes, tomados juntos, forman 1 , 2 -met ilendioxi o 1, 2-etilendioxi; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalment e hasta 2 sustit uyentes seleccionados independientemente de R1, R4, o R5; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterociclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sust ituyentes , seleccionados independientemente de R1, R2 , R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N (R6R5 ) , SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02MR5R6, S03R6, SO3R5 , C (O) R5, C (O) OR5, C(0)R6, C (O) OR6, C (O) N (R6) 2, C (0) N (R5) 2, C (0) N (R5R6) , C (0) N (0R6) R6, C ( O ) N ( OR5 ) R6 , C (0) N (OR6) R5, C ( 0 ) N ( OR5 ) R5 , C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N ( R5R6 ) , NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR5C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5r NR5C(0)OR5, NR6C ( 0 ) N ( R6 ) 2 , NR6C ( O ) NR5R6 , NR6C (0) N (R5) 2, NR5C ( O ) N ( R6 ) 2 , NR5C ( O ) NR5R6 , NR5C (0) N (R5) 2, NR5S02R6, NRsS02R5, NR5S02R5, NR5S02R6, NR6S02N (R6) 2, NR5S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2 , NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, o N(OR5)R6; R5 es un anillo cicloalifático, arilo, heterociclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sus t ituyentes R1; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalment e un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterociclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opciona lment e hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, (Ci-Cg) -alquilo recto o ramificado, ( C2-C6 ) alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2 -etilendioxi , o (CH2) n-Q; Q se selecciona de halo, C , N02, CF3, 0CF3, OH, S-alifático, S (0) -alifático, S02-ali fático , NH2, NH (alifático) , (alifático) 2 , ( alifático ) R8 , NHR8 , N(R8)2, COOH, C (O) O- (alifático) , u O-alifático ; y R es un grupo protector amino. El término "grupo protector amino" se refiere a un grupo químico adecuado' que puede estar unido a un átomo de nitrógeno. El término "protector" se refiere a un grupo amino designado unido a un grupo químico adecuado (por ejemplo, un grupo con remate) . Los ejemplos de grupos adecuados con remate amino se describen en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. Ed., John Wiley and Sons (1999) ; L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y se ejemplifican en ciertos de los compuestos específicos utilizados en esta invención. En ciertas modalidades distintas en los compuestos de la fórmula I: a) cuando A es C ( 0 ) , L es un enlace, Z es fenilo, Rc y RD tomados juntos son ciclopentilo , B es fenilo, entonces RB y Rz no son metoxi; b) cuando A es C(O) , L es un enlace, Z es fenilo, Rc y- RD tomados juntos son ci clopropilo , B es fenilo, entonces RB no es hidrógeno; c) cuando A es C(O), L es un enlace, Z es benzofuranilo, Rc y RD tomados juntos son ciclopentilo, B es fenilo, entonces RB no es metoxi; d) cuando A es C(0) , L es un enlace, Z es fenilo, Rc y RD tomados juntos son ciclopentilo, B es fenilo, RB es hidrógeno, entonces Rz no es cloro; e) cuando A es C(0), L es un enlace, Z es furanilo, Rc y RD tomados juntos son ciclopentilo, B es fenilo, RB es metoxi, entonces Rz no es bromo; f) cuando A es C (O) , L es un enlace, Z es furanilo, Rc y RD tomados juntos son ciclopentilo, B es fenilo, entonces RB no es hidrógeno; y g) cuando A es C(O), L es un enlace, Z es fenilo, Rc y RD tomados juntos son ciclohexilo, B es fenilo, RB es metoxi, n es 2, Rz es nitro, entonces m no es 2. En ciertas modalidades de compuestos de la presente invención, cuando R° y RD cada uno es metilo, RE es hidrógeno, y A es carbonilo, entonces se excluyen los siguientes compuestos: Anillo B con RB y n Z Pirazol-3-ilo, 2, 3-dimetil-furano- 5-ilo, o pirazin-2 ( 1H) -ona-5-ilo Fenilo, 4-clorofenilo, o 3,4-clorofenilo 4-clorofenilo En una modalidad alternativa, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II: II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : A es C(0) 0 S02; Rc y RD tomados juntos forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros o anillo 4-piranilo; RE es H , (C1-C4 ) alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de (C1-C4 ) alquilo seleccionado de CN, N02, CF3, OCF3, OH SR6, S(0)R6, S02R6, COOH, COOR6, OR6 o fenil sustituido opcionalment e con Rz; B es fenilo; en donde, L es un enlace; W es un anillo monociclico , biciclico, o tricíclico het erociclico o heteroarilo de 5-14 miembro s ; m y n son independientemente 0 a 5; o Z es difenilmetilo en donde cada fenilo tiene hasta 5 sustituyentes Rz ; y RB y R se seleccionan independientemente de R1, R2, R3, R4, o R5, en donde: R1 es oxo, R6 o (( C1-C ) alifático ) n-Y ; n e s 0 ó 1 ; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8 , COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos de anillo adyacentes, tomados juntos, forman 1 , 2-metilendioxi o 1,2-et ilendioxi ; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalment e hasta 2 sustituyentse seleccionados independientemente de R1, R4, o R5 ; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterociclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sust ituyentes , seleccionados independientemente de R1, R2 , R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N (R6R5 ) , SR6, SR5, S(0)Rs, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, SO3R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2 C(0)N(R5R6), C (O) N (OR6) R6, C (O) N (OR5) R6, C (O) N (OR6) R5, C ( O ) N ( OR5 ) R5 , C(0)N(R6)R6, C (O) N (R6) R5,- C(0)N(R5)R5, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R )2, N(R5R6), NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR5C(0)R6, NR6C (O) R5, NR6C (O) OR6, NR5C (O) OR6, NR6C (O) OR5, NR5C (O) OR5 , NR6C (O) N (Re) 2, NR6C (O) NR5R6, NR5C ( O ) N ( R5 ) 2 , NR5C (O) N (R6) 2, NR5C (O) NR5R6, NR5C ( O ) N ( R5 ) 2 , NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R5, NR6S02N ( R6 ) 2 , NR5S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2 , NR5S02NR5R6, NR5 S02N ( R5 ) 2 , N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(0R5)R5, o N(OR5)R6; R° es un anillo cicloalifático, arilo, heterociclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sust ituyentes R1; R6 es H o alif ático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático , arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sus tituyente s seleccionados independientemente de H , ( Ci-C6) -alquilo recto o ramificado, ( C2-C6) alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1, 2-etilendioxi, o (CH2)n-Q; Q se selecciona de halo, CN, N02, CF3 , 0CF3, OH, S-alifático, S ( 0 ) -alifático , S02-alifático , NH2, NH (alifático) , (alifático) 2, N ( alifático ) R8 , NHR8, N(R8)2, COOH, C (O) O- (alifático) , u O-al i fát i co ; y R8 es un grupo protector amino, con la condición de que: (i) cuando Rc y RD se tomen juntos formen un anillo 4-pirano, RE sea hidrógeno, A sea C(O) , y el anillo W junto con R y m sea 2-amino-pirazin-3-ilo , entonces el anillo B junto con (RB)n no es fenilo, 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 3-f luorofenilo , 4-metoxifenilo, 2 , 4-difluorofenilo, o 4-fluorofenilo ; (ii) cuando Rc y RD se tomen juntos formen un anillo de ciclohexilo, RE sea hidrógeno, ? sea C(0) , y L sea 2 -met oxi-piridin- 3 -ilo , entonces el anillo B junto con (RB)n no es fenilo; (iii) cuando Rc y RD se tomen juntos formen un anillo de ciclobutilo, RE sea hidrógeno, ? sea C(0), y el anillo W junto con R y m sea 2,5,7,8-t etramet il- 6-hidroxi-2H- l-benzopiran-2-ilo , entonce s el anillo B junto con (RB)n no es 4 - [ ( imino-tien-2 -metil) amino fenilo; (iv) cuando Rc y RD se tomen juntos formen un anillo de ciclopropilo, RE sea hidrógeno, A sea C(0), y el anillo W junto con Rz y m es 2 , 5-dihidro- 4 -hidroxi-l-metil-5-oxo-lH-pirrol-3-ilo, entonces el anillo B junto con (RB)n no es fenilo; (v) cuando Rc y RD se tomen juntos formen un anillo de ciclopropilo, RE sea hidrógeno, A sea C(O), y el anillo W junto con Rz y m sea 2 , 3 , 4 , 9-t et rahidro-3- [ (3' - (2, 6-diisopropil) -ureido] -lH-carbazol-3-ilo, entonces el anillo B junto con (RB)n no es 4-clorofenilo; (vi) cuando Rc y RD se tomen juntos formen un anillo de ciclopropilo, RE sea hidrógeno, A sea C(O), y el anillo W junto con Rz y m sea 9 , 10-dihidro-9-oxo-acridin-3-ilo , entonces el anillo B junto con ( RB ) n no es 4-clorofenilo; (vii) cuando RE sea hidrógeno y ? sea C(O), entonces se excluyen los siguientes compuestos: Rc y RD jtintos anillo W junto con R2 y m anxllo B con RB y n 4-pirano fenilo 4-pirano difenilmetilo fenilo ciclobutilo fenilo ciclopentilo benzofuran-2-ilo 3, 4-dimetoxifenilo ciclopropilo 4-clorofenilo ciclopropilo fenilo 4-pirano o difenilmetilo 3, -dimetoxifenilo, ciclohexilo 4-pirano 2-furanilo 4-metoxifenilo 4-pirano 5-bromo-2-furanilo fenilo ciclopentilo ??t fenilo 4-pirano 1, 4-benzodioxin-2-ilo fenilo, 4-pirano 4, 5-dimetil-furano-2-ilo fenilo ciclohexilo benzof ran-2-ilo 3, 4-dimetoxifenilo ciclopentilo difenilmetilo 3, 4-dimetoxifenilo Rc y RD Juntos anillo junto con R2 y m anillo B con RB y n ciclopentilo fenilo ciclopentilo 5-bromo-furan-2-ilo 3, 4-dimetoxifenilo ciclopentilo fenilo 4-pirano 2-furanilo, 5-etil-furan- fenilo 2-ilo, 2-tienilo, ciclopentilo furanilo fenilo ciclopentilo fenilo 0 0 4-piranilo 2-benzofuranilo fenilo 4-piranilo 5-bromofuran-2-ilo 4-metoxifenilo ciclopentilo 5-brom.ofuran-2-ilo fenilo 4-piranilo 2-tienilo 4-metoxifenilo 4-piranilo difenilmetilo 4-metoxifenilo ciclopentilo 2-benzofuranilo fenilo 4-piranilo 2-benzofuranilo 3, 4-dimetoxifenilo ciclopentilo 1-fenil-1- ( 4-isobutoxi- fenilo fenil ) -metilo ciclopentilo 1, -benzodioxin-2-ilo 3, 4-dimetoxifenilo (viii) cuando Rc y se tomen juntos formen lio de ciclopentilo, sea hidrógeno, A sea C ( O ) , y el anillo W junto con Rz y m sea difenilmet lio , entonces el anillo B junto con (RB)n no es fenilo, 4 -et oxifenilo , 4-butoxifenilo, 4-isobutoxifenilo, o 4-metoxifenilo . En una modalidad de la presente invención, A sea C (0) . 0, A es S02. En una modalidad, RE es hidrógeno. 0, RE es C1-C4 alquilo. En otra modalidad, Rc y RD, tomados juntos, forman un anillo de 4-piranilo. En otra modalidad, Rc y RD, tomados juntos, forman un anillo de cicloalquilo de 3-6 miembros. En una modalidad, Rc y RD, tomados juntos, forman un anillo de cicloalquilo de 5-6 miembros. En otra modalidad, Rc y RD, tomados juntos, forman un anillo de cicloalquilo de 5 miembros. 0, R° y RD, tomados juntos, forman un anillo de cicloalquilo de 6 miembros . En otra modalidad, W es un indolilo, benzofuranilo, o benzotienilo sustituido opcionalmente. 0, W es indol-2-ilo o i ndo 1 - 3 - i lo. 0 W es benzofuran-2 -ilo . 0, es benzot ien-2-ilo . En otra modalidad, es un pirazolilo o indazolilo sustituido opcionalmente.
En otra modalidad, W es un pirazol-3-ilo o pirazol-4-ilo sustituido opcionalmente . 0, W es un indazol-3-ilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, es un fenilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, W es un anillo het eroaromát ico de seis miembros sustituido opcionalmente que tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de 0, S, o N. En ciertas modalidades, W es piridilo. En otra modalidad, Z es difenilmetilo . En ciertas modalidades, W es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de furanilo, tienilo, isoxazolilo, o pirrolilo. En otra modalidad, W es un anillo heteroaromático, biciclico de 10-12 miembros sustituido opcionalment eg . En ciertas modalidades, W es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de quinolinilo o cinolinilo. En una modalidad de la presente invención, Rc y RD cada uno es metilo. De acuerdo una modalidad preferida, R8 es acetilo, arilsulf onilo o alquilsulfonilo . Otra modalidad de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad provocada por un transportador de ABC en un mamífero, que comprende el paso de administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto preferido de la modalidad presente es donde la enfermedad provocada por el transportador de ABC se selecciona de fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosi s hereditaria, deficiencias de coagulación por fibrinolisis , tales como por ejemplo, la deficiencia de proteína C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como por ejemplo, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproproteinemia , enfermedades por acumulación lisosomal, tales como por ejemplo, enfermedad de células I /pseudo-Hurler , diarrea secretoria o enfermedad renal poliquí stica, mucopolisacaridosis , Sandhof /Tay- Sachs , Crigler-Naj j ar tipo II poliendocrinopat í a/hiperinsulemia , Diabetes mellitus, enanismo Laron, deficiencia de mieloperoxidasa , hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipert iroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibr inogenemia hereditaria, deficiencia ACT, Diabetes insípida (DI), DI Neurofiseal, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, formaciones supranucleares progresivas, la enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por poliglutamina , tales como por ejemplo, Huntington, ataxia e spino c er ebe 1 o s a tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, dent atorúbrica palidolui s i ana , y distrofia miotónica, así como también encefalopatías espongiformes, tales como por ejemplo, enfermedad de Creutzfeldt- Jakob (debida al defecto en el procesamiento de la pteína Prion), enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker , COPD, queratoconj untivitis seca, o enfermedad de Sjógren. Un método especialmente preferido es donde la enfermedad es CF. Otra modalidad de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. un compuesto de la presente invención; b. un portador farmacéuticamente aceptable; y c. un agente adicional seleccionado de un agente mucolítíco, broncodilatador, un antibiótico, un agente anti-infeccioso , un agente antiinflamatorio, un modulador del CFTC distinto de un compuesto de la presente invención, o un agente nut itivo . Otra modalidad de la presente invención proporciona un método para modular la actividad del t ansportador de ABC, que comprende el paso de poner en contacto el transportador de ABC con un compuesto de la presente invención. Un aspecto preferido de esta modalidad es donde el transportador de ABC o un fragmento del mismo están in vivo. Otro aspecto preferido de esta modalidad es donde el transportador de ABC o un fragmento del mismo están in vitro. Otro aspecto preferido de esta modalidad es donde el transportador de ABC es CFTR. De acuerdo con una modalidad alternativa, la presente invención proporciona un método para aumentar el número de transportadores de ABC funcionales en una membrana de una célula, que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto de la fórmula (I) . El término "transportador de ABC funcional" en el sentido en que se utiliza en la presente significa un transportador con ABC que tenga la capacidad de una actividad de transporte . De acuerdo con una modalidad preferida, el transportador con ABC funcional es el CFTR. Otra modalidad de la presente invención proporciona un equipo para utilizarse en la medición de la actividad de un transportador con ABC o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo, que comprende: a. una composición que comprende un compuesto de la presente invención; y b. las instrucciones para: i) poner en contacto la composición con la muestra biológica; y ii) medir la actividad del transportador con ABC o un fragmento del mismo. Un aspecto preferido de esta modalidad es donde el transportador de ABC es el CFTR. 3. Descripción de los compuestos de ejemplo Como se describió en general anteriormente, para los compuestos de la invención, Rc y RD se seleccionan independientemente de H, Ci_4alquilo , y arilo, o se pueden tomar juntos para formar un (C3-C8 ) cicle-alquil o ; B es aril; y Z es (C1-C6) alquilo, arilo, ( C 1-C4 alqui 1 ) arilo , C5-C7 cicloalquilo , o ((Cl-4)alquilo) C5-7cicloalquilo . Una modalidad preferida de la presente invención es donde A es C(0) , y L es un enlace. Una modalidad preferida de la presente invención es donde Rc y RD tomados juntos forman (C3-C8) cicloalquilo. Una modalidad particularmente preferida de la presente invención es donde Rc y RD tomados juntos forman ciclopentilo . Otra modalidad particularmente preferida de la presente invención es donde R° y RD tomados el juntos forman ciclohexilo. Una modalidad preferida de la presente invención es donde Rc y RD tomados juntos forman un heterociclico. Una modalidad particularmente preferida de la presente invención es donde Rc y RD tomados juntos forman piranilo. En ciertas modalidades Rc y RD tomados juntos forman 4-piranilo. Todavía otra modalidad particularmente preferida de la presente invención es donde Rc y RD son H .
Todavía otra modalidad particularmente preferida de la presente invención es donde Rc y RD son metilo . Una modalidad preferida de la presente invención es donde B es arilo. Una modalidad particularmente preferida de la presente invención es donde B es fenilo. Una modalidad preferida de la presente invención es donde Z es arilo. Otra modalidad preferida de la presente invención es donde Z es piridinilo. Otra modalidad preferida de la presente invención es donde Z es fenilo. Otra modalidad preferida de la presente invención es donde Z es benzofurano. Otra modalidad preferida de la presente invención es donde Z es benzotiofenilo. Otra modalidad preferida de la presente invención es donde Z es indolilo. Otra modalidad preferida de la presente invención es donde Z es pirazolilo. Otra modalidad preferida de la presente invención es donde Z es furanilo. Otra modalidad preferida de la presente invención es donde Z es quinolinilo. modalidad preferida de la presente invención es donde Z es isoquinolinilo . Otra modalidad preferida de la presente invención es donde Z es cinolinilo. Una modalidad especialmente preferida de la presente invención es donde Z es benzofuranilo, Rc y RD tomados juntos forman ciclohexilo . Otra modalidad especialmente preferida es donde B es un fenilo sustituido. Una modalidad especialmente preferida de la presente invención es un compuesto dónde Z es benzofuranilo, Rc y RD tomados juntos forman ciclohexilo, y B es un fenilo sustituido como representa por la fórmula II: IIIi o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde : Rz se selecciona independientemente de ( Cl- C4)alquilo, ( Cl -C ) al coxi , y halo, particularmente metilo, metoxi, F, o Cl; n e s 0 a 4 ; RB se selecciona independientemente de halo, y (C1-C4 ) alcoxi; y m e s 0 a 5. En una modalidad preferida del compuesto de la fórmula III, m es 3, y RB es flúor o una entidad metoxi . Los compuestos de ejemplo de la presente invención se muestran enseguida en la Tabla 1: Tabla 1 : ?? Com . f Coapuesto 61 CM, 62 63 r Corap . # Compuesto 64 Cl r 65 í, o 66 ?? Comp. # Compuesto 94 95 96 97 ° C^«,^0^^ 80 Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante métodos bien conocidos en la técnica. Un método de ejemplo para producir los compuestos de la presente invención se muestra más adelante en los Esquemas 1-3. El siguiente Esquema 1 ilustra un método de ejemplo para la producción de intermediarios amina para los compuestos de la presente invención en donde Rc y RD se ciclizan para formar un anillo: i) XCH2 (CH2) n' , NaH, THF (X es Cl, Br, I; n' es 1 a 4) ii) LÍAIH4, éter Un ( R* ) 2-fenilacet oni trilo sustituido opcionalment e se hace reaccionar con un compuesto dihalo-alquilo adecuado, hidruro de sodio o lo semejante, en THF o un solvente similar. El compuesto espiro resultante se hace reaccionar con hidruro de litio-aluminio o un reactivo reductor similar para proporcionar la amina cíclica deseada. El siguiente Esquema 2 ilustra un método de ejemplo para producir los intermediarios amina para la presente invención en donde Rc y RD no se ciclizan para formar un anillo.
Esquema 2 : i) RCX seguido por RDX, NaH, THF (X es Cl, Br, I) ii) LiAlH4, éter El siguiente Esquema 3 ilustra un método de ejemplo para producir ciertos compuestos de la presente invención utilizando los intermediarios amina de, por ejemplo, el esquema 1 y el esquema 2 anteriores . (i) Et3N, CH3CN o DMF , HATU, RFRGNH (el intermediario amina del Esquema 1 o el Esquema 2 anterior) (ii) KHMDS , Tolueno o DMF, RHOH De acuerdo con otra modalidad preferida, la enfermedad provocada por el transportador de ABC se selecciona de fibrosis quistica, COPD, Asma, pancreatitis crónica, neumonía, enfermedad renal poliquí st ica , enfisema hereditario, hemocromatosi s hereditaria, deficiencias de coagulación por fibrinolisis , tales como por ejemplo, la deficiencia de proteína C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como por ejemplo, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abet alipoproprot einemia , enfermedades por acumulación lisosomal, tales como por ejemplo, enfermedad de células I /pseudo-Hurler , mucopolisacaridosis , Sandhof/Tay-Sachs , Crigler- Najjar tipo II, pol iendocrinopat ía /hiperinsulemia , Diabetes mellitus, enanismo Laron, deficiencia de mieloperoxidasa , hipoparatiroidismo primario, melanoma. Las enfermedades asociadas con la última clase de funcionamiento defectuoso del ER son glucanosis CDG tipo 1, Enfisema hereditario, Hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia ACT, Diabetes insípida (DI), DI Neurofiseal, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perli zaeus -Mer zbacher , enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, formaciones supranucleares progresivas, la enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por poliglut amina tales como por ejemplo, Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, dentatorúbrica palidoluisiana , y distrofia miotónica, así como también encefalopatías espongiformes, tales como por ejemplo, enfermedad de Creut zfeldt- Jakob hereditaria (debida al defecto en el procesamiento de la proteína Prion) , enfermedad de Fabry y el síndrome de Straus s ler- S chein ker . De mayor preferencia, la enfermedad provocada por el transportador de ABC es fibrosis quística. Otra modalidad de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de fibrosis quística, COPD, Asma, pancreatitis crónica, neumonía, enfermedad renal poliquí stica , enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación por fibrinolisis , tales como por ejemplo, la deficiencia de proteína C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como por ejemplo, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproproteinemia, enfermedades por acumulación lisosomal , tales como por ejemplo, enfermedad de células I /p s eudo -Hurí er , mucopolisacaridosis , Sandhof/Tay-Sachs , Crigler- Najjar tipo II, pol i endocrinopat ía/hiperinsulemia , Diabetes mellitus, enanismo Laron, deficiencia de mieloperoxidasa , hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, Enfisema hereditario, Hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia ACT, Diabetes insípida (DI), DI Neurofiseal, DI neprogéníca, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Pe li zaeus -Mer zbache r , enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, formaciones supranucl eare s progresivas, la enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por poliglutamina tales como por ejemplo, Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, dentatorúbrica palidoluisiana, y distrofia miotónica, y distrofia miotónica, así como también encefalopatías espongiformes, tales como por ejemplo, enfermedad de Creut zfeldt-Ja kob , enfermedad de Fabry o el síndrome de Straussler-Scheinker que comprende el paso de administrar a un mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con una modalidad más preferida, enfermedad así tratada se selecciona de la enfermedad de Tangier, enfermedad de stargardt 1, distrofia macular 2 relacionada con la edad, retinitis pigmentosa, síndrome del linfocito descubierto, PFIC-3, anemia, colestasis-2 intrahepática progresiva, síndrome de Dublin- Johns o , Pseudoxantoma elasticum, fibrosis quística, hipoglucemia hiperinsulinémica persistente familiar de la infancia, adrenoleucodistrofia, sitosterolemia , enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, bronquiectasia diseminada, pancreatitis crónica, infertilidad masculina, enfisema, o neumonía. De acuerdo con otra modalidad más preferida, la enfermedad provocada por el transportador con ABC es diarrea secretoria, o enfermedad renal poliquistica en un mamífero. De acuerdo con una modalidad preferida alternativa, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de fibrosis quistica o diarrea secretoria que comprende el paso de administrar al mamífero una composición que comprende el paso de administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto de la presente invención, o una modalidad preferida del mismo como se estableció anteriormente. De mayor preferencia, la enfermedad es fibrosis quistica. De acuerdo con una modalidad preferida alternativa, la presente invención proporciona un método para modular la actividad del CFTR en una membrana celular ("potenciación") de un mamífero que necesita del mismo, que comprende el paso de administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se definió anteriormente . Las modalidades preferidas de los compuestos de la presente invención útiles para potenciar la actividad del CFTR incluyen las modalidades preferidas de la presente invención descritas anteriormente . De acuerdo con una modalidad alternativa, la presente invención proporciona un método para aumentar el número de transportadores de ABC funcionales en una membrana de una célula, que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto de la presente invención. El término "transportador de ABC funcional", en el sentido en el que se utiliza en la presente significa un transportador de ABC que sea capaz de realizar la actividad de transporte. De acuerdo con una modalidad preferida, el transportador de ABC funcional es el CFTR. Las modalidades preferidas de los compuestos de la presente invención útiles para aumentar el número de transportadores de ABC funcionales incluyen las modalidades preferidas de los compuestos de la presente invención como se describió anteriormente.
De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un método para modular la actividad de un canal aniónico in vitro o in vivo, que comprende el paso de poner en contacto el canal con un compuesto de la presente invención. De preferencia, el canal aniónico es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. De mayor preferencia, el canal aniónico es un canal de cloruro. De acuerdo todavía con otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad provocada por un canal aniónico en un mamífero, que comprende el paso de administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (i) un compuesto de la presente invención como se describió anteriormente; (ü) un portador farmacéuticamente aceptable; y (iii) un agente adicional seleccionado de un agente raucolitico, broncodilatador , un antibiótico, un agente ant i-inf eccios o , un agente anti-inflamatorio , un modulador del CFTC distinto de un compuesto de la presente invención, o un agente nutritivo . Las modalidades preferidas de los compuestos la presente invención en la composición farmacéutica anterior son aquellas como se describió anteriormente . De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un equipo para utilizarse en la medición de la actividad de un transportador con ABC o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo, que comprende: (i) una composición que comprende un compuesto de la presente invención; y (ii) las instrucciones para: a) poner en contacto la composición con la muestra biológica; y b) medir la actividad del transportador con ABC o un fragmento del mismo. De acuerdo con una modalidad preferida, el equipo es útil para medir la actividad del CFTR. 4. Metodología sintética general Los compuestos de esta invención se pueden preparar en general mediante los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para los compuestos análogos, como se ilustrará por los esquemas generales más adelante, y los ejemplos preparativos que siguen. Los materiales de partida están disponibles comerci a lment e de las compañías típicas proveedoras de reactivos químicos, tales como por ejemplo, Aldrich Chemicals Co . , Sigma Chemical Company, ChemBridge Corporation, y lo semejante. Los compuestos que no están disponibles comercialment e se pueden preparar por aquellos con experiencia normal en la técnica siguiendo los procedimientos establecidos en referencias tales como por ejemplo, "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Síntesis", Volúmenes, 1-15, John Wiley and Sons, 1991; "Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds, Volúmenes 1-5 y Suppl emen al s , Elservier Science Publishers, 1989; y "Organic Reactions", Volúmenes 1-40, John Wiley and Sons, 1991. En general, los compuestos de la presente invención se preparan mediante la formación de una amida funcionalment e entre un ácido carboxílico sustituido opcionalment e o cloruro ácido, y una amina primaria sustituida opcionalment e . A menos que se establezca de otra manera, también se debe entender que las estructuras representadas en la presente incluyen todos las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples, así como también las mezclas enantioméricas y diast ereomér icas de los compuestos de la presente están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otra manera, también se debe entender que las estructuras representadas en la presente también incluyen compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente con excepción del reemplazo de un átomo de hidrógeno por uno de deuterio o tritio, o el reemplazo de un átomo de carbono por un átomo de carbono 13C- o 14C-enriquecido están dentro del alcance de esta invención. Estos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o soluciones de ensayo en análisis biológicos. 5. Usos, formulación y administración composiciones farmacéuticamente aceptables Como se analizó anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como moduladores de transportadores de ABC y de esta forma son útiles para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de fibrosis quística, COPD, pancreatitis crónica, neumonía, enfermedad renal po liquí s t ica , enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación por fibrinolisis , tales como por ejemplo, la deficiencia de proteína C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como por ejemplo, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abet alipoproprot einemia , enfermedades por acumulación lisosomal, tales como por ejemplo, enfermedad de células I /pseudo-Hur ler , mucopolisacaridosis , Sandhof /Tay-Sachs , Crigl er-Na j j ar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, Diabetes mellitus, enanismo Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipopar atiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, Enfisema hereditario, Hipert iroidi smo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia ACT, Diabetes insípida (DI), DI Neurofiseal, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Mer zbacher , enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, formaciones supr nucleares progresivas, la enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por poliglut amina tales como por ejemplo, Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, dentat orúbrica palidoluisiana , y distrofia miotónica, asi como también encefalopatías espongiformes, tales como por ejemplo, enfermedad de Creutzf eldt-Jakob hereditaria, enfermedad de Fabry o el síndrome de Straus sler-Scheinker . Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan las composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos según se describen en la presente, y comprenden opcionalment eun un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, estas composiciones además comprenden opcí onalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales. También se apreciará que ciertos de los compuestos de presente invención pueden existir en forma libre para tratamiento, o donde sea adecuado, como un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye de manera enunciativa: sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, sales de estos ésteres, o cualquier otro aducto o derivado que en el momento de la administración a un paciente que necesita del mismo sea capaz de propo cionar, directa o indirectamente, un compuesto como el de otra manera descrito en la presente, o un metabolito o residuo del mismo. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance de un juicio médico acertado, adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad irritación, respuesta alérgica indebidas, y lo semejante, y de acuerdo con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, en el momento de la administración a un recipiente, sea capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibidorament e activo o residuo del mi smo .
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al., describen en detalle sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences , 1977, 66, 1-19, incorporada en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos y bases adecuados. Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como por ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica tales como por ejemplo, intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecil sulfato , etansulfonato , formiato, fumarato, glucohept onato , gl icerofo s fat o , gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etansulfonato , lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, met ansul fonat o , 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato , fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-t oluensulf onato , undecanoato, sales de valerato, y lo semejante. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino, de metal alcalinotérreo, de amonio y de N+ ( Ci_4alquilo ) 4. Esta invención también prevé la cuat erni zación de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos expuestos en la presente. Mediante esta cuaterni zación se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite. Las sales alcalinas o de metal alcalinotérreo representati as incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y lo semejante. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea adecuado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes amina formados utilizando contraiones tales como por ejemplo, haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalment e un portador adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable que, en el sentido en que se utiliza en la presente, incluya cualquiera y todos los solventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioact ivos , agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y lo semejante, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington' s Pharmaceutical Sciences, 16ava. Edición, E. . Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa. , 1980) expone diversos portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como por ejemplo, al producir cualquier efecto biológico indeseable o de otra manera interactuar de una manera dañina con cualesquiera otros componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, su utilización se contempla para estar dentro del alcance de esta invención . Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como port adores farmacéuticamente aceptables incluyen de manera enunciativa : íntercambiadores iónicos , alúmina , estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como por ejemplo, albúmina del suero humano, sustancias amortiguadoras tales como por ejemplo, fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como por ejemplo, sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido potásico, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como por ejemplo, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como por ejemplo, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como por ejemplo, carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; excipientes tales como por ejemplo, manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; un propilenglicol o poliet ilenglicol ; ásteres tales como por ejemplo, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como por ejemplo, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos ; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como también, otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como por ejemplo, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes para recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y agentes aromatizantes, también pueden estar presentes en la composición conservadores y antioxidantes, de acuerdo con el juicio del formulador . 6. Usos de los compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables Todavía en otro aspecto, se proporciona un método para tratar una condición, enfermedad, o trasstorno implicado por la actividad del transportador de ABC. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar una condición, nfermedad o trastorno implicado por una deficiencia de la actividad del transportador de ABC , el método comprende administrar una composición que comprende un compuesto de la fórmula I a un sujeto, de preferencia un mamífero que necesita del mi smo . En ciertas modalidades preferidas, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromato s i s hereditaria, deficiencias de coagulación por fibr inoli s i s , tales como por ejemplo, la deficiencia de proteína C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como por ejemplo, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproprot eí nemia , enfermedades por acumulación lisosomal, tales como por ejemplo, enfermedad de células I /ps eudo-Hurler , diarrea secretoria o enfermedad renal poliquí stica, mucopolisacaridosis, Sandhof /Tay-Sachs , Crigler-Naj j ar tipo II poliendocrinopat í a /hiperinsulemia , Diabetes mellitus, enanismo Laron, deficiencia de mieloperoxidasa , hipoparat iroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia ACT, Diabetes insípida (DI) , DI Neurof iseal, DI neprogénica, síndrome de Charcot -Mari e Tooth, enfermedad de Perli z aeus -Mer zbacher , enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo, la enfermedad de Alzheímer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, formaciones supranucleares progresivas, la enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por poliglutamina, tales como por ejemplo, Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, dentatorúbrica palidoluisiana , y distrofia miotónica, así como también encefalopatías espongiformes, tales como por ejemplo, enfermedad de Creut zfeldt- Jakob (debida al defecto en el procesamiento de la proteína Prion), enfermedad de Fabry, síndrome de St raussler-Scheinker , COPD, queratoconj untivitis seca, o enfermedad de Sjógren, que comprende el paso de administrar al mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, o una modalidad preferida del mismo como se estableció anteriormente. De acuerdo con una modalidad preferida alternativa, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de fibrosis quistica que comprende el paso de administrar al mamífero una composición que comprende el paso de administrar al mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la presente invención. De acuerdo con la invención, una "cantidad eficaz" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad eficaz para tratar o disminuir la gravedad de una o más de fibrosis quistica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación por fibrinolisis , tales como por ejemplo, la deficiencia de proteína C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como por ejemplo, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproproteinemia , enfermedades por acumulación lisosomal, tales como por ejemplo, enfermedad de células I /pseudo-Hurler , diarrea secretoria o enfermedad renal poliquí st ica , mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs , Crigler- Najjar tipo II poliendocrinopatía/hiperinsulemia , Diabetes mellitus, enanismo Laron, deficiencia de mieloperoxidasa , hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidi srao congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia ACT, Diabetes insípida (DI) , DI Neurofiseal, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Mer zbacher , enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica , formaciones supranucleares progresivas, la enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por poliglut amina , tales como por ejemplo, Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, dent atorúbrica palidoluisiana , y distrofia miotónica, así como también encefalopatías espongiformes, tales como por ejemplo, enfermedad de Creut zfeldt- Jakob (debida al defecto en el procesamiento de la proteína Prion) , enfermedad de Fabry, síndrome de St rau s s ler-Scheinker , COPD, queratoconj unt ivitis seca, o enfermedad de Sjogren. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de una o más de fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación por fibrinolisis , tales como por ejemplo, la deficiencia de proteina C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como por ejemplo, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproprot einemia , enfermedades por acumulación lisosomal, tales como por ejemplo, enfermedad de células I /pseudo-Hurler , diarrea secretoria o enfermedad renal poli qui s tica , mucopolisacaridosis, Sandhof /Tay-Sachs , Crigler-Na j ar tipo II poliendocrinopatí a/hiperinsulemia , Diabetes mellitus, enanismo Laron, deficiencia de mieloperoxida s a , hipoparatiroidi smo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia ACT, Diabetes insípida (DI), DI Neurofiseal, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Per 1 i z aeus -Mer zbacher , enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, formaciones supranucleares progresivas, la enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por poliglutamina , tales como por ejemplo, Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, dentatorúbrica pal idolui siana , y distrofia miotónica, asi como también encefalopatías espongiformes, tales como por ejemplo, enfermedad de Creut zfeldt- Jakob (debida al defecto en el procesamiento de la proteína Prion), enfermedad de Fabry, síndrome de Straus s ler-Scheinker , COPD, querat oconj untivitis seca, o enfermedad de Sjogren. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y lo semejante. Los compuestos de la invención de preferencia se formulan en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma unitaria de dosificación", en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a una unidad físicamente discreta del agente adecuado para el paciente que será tratado. Se debe entender, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico que está atendiendo dentro del alcance del juicio médico acertado. El nivel de dosificación eficaz específica para cualquier paciente particular u organismo dependerá de una variedad de factores, entre los que se incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno, la actividad del compuesto especifico empleado; la composición especifica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del compuesto especifico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o en coincidencia con el compuesto especifico empleado, y factores similares bien conocidos en el campo médico. El término "paciente", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero, y de mayor preferencia un ser humano. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales, oral, rectal, parenteral, intracisternal , intravaginal , intraperit oneal , ' tópicamente (por ejemplo, mediante polvos, ungüentos, o gotas), bucalmente, como un rocío oral o nasal, o lo semejante, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tratando. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención se pueden administrar oral o parent eralmente a niveles de dosificación entre aproximadamente 0.01 mg/kg y 50 mg/kg y de preferencia entre aproximadamente 1 mg/kg y 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Las formas de dosificación liquida para administración oral incluyen de manera enunciativa: emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación liquida pueden contener diluyentes inertes normalmente utilizados en la técnica tales como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropilico , carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 , 3-butilenglicol , dimet il formamida , aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, coco rallado, maíz, germen, oliva, ricino, y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de sorbitán y ácido graso, y mezclas de los mismos. Junto con los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como por ejemplo, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, y aromatizantes . Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralment e aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles, como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de soluciones inyectables se utilizan ácidos grasos tales como por ejemplo, ácido oleico . Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retenga bacterias, o al incorporar agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de utilizarse. Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, con frecuencia es conveniente retardar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión liquida de material cristalino o amorfo con deficiente solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto luego depende en su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrado parent eralment e se lleva a cabo al disolver o suspender el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectable se producen al formar matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como por ejemplo, el poliláct ido-poliglicólido . Dependiendo de la proporción de compuesto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli ( ortoést eres ) y poli (anhídridos ) . Las formulaciones inyectables para depósito también se preparan al atrapar el compuesto en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales . Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como por ejemplo, manteca de cacao, poliet ilenglicol o una cera para supositorios que sea sólida a temperatura ambiente pero liquida a la temperatura corporal y por consiguiente se funda en el recto o cavidad vaginal y libere el compuesto activo. Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como por ejemplo, citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) materiales de relleno o extendedores tales como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como por ejemplo, glicerol, d) agentes desintegrantes tales como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes para retardar la solución tales como por ejemplo, parafina, f) aceleradores de absorción tales como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como por ejemplo, alcohol cetilico y monoest earato de glicerol, h) absorbentes tales como por ejemplo, caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores . Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como materiales de relleno en cápsulas de gelatina suave y dura, rellenas, utilizando estos excipientes tales como por ejemplo, lactosa o azúcar láctea, asi como también, polietilenglicoles de alto peso molecular y lo semejante. Las formas de dosificación sólida en tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos o capas tales como por ejemplo, recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas. Las mismas opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición de tal forma que liberen los ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en una cierta porción del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incorporación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como materiales de relleno en cápsulas de gelatina suave y dura, rellenas, utilizando estos excipientes como lactosa o azúcar láctea, asi como también poletilenglicoles de alto peso molecular y lo semejante. Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como se observó anteriormente. Las formas de dosificación sólida en tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y capas tales como por ejemplo, recubrimientos entéricos, recubrimientos para control de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulaciones farmacéuticas . En estas formas de dosificación sólida el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como por ejemplo, sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para formación de tabletas y otros auxiliares para formación de tabletas tales como por ejemplo, un estearato de magnesio y celulosa microcri stalina . En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Las mismas pueden contener opcionalment e agentes opacificantes y también pueden ser de una composición de tal forma que liberen los ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en una cierta porción del tracto _ intestinal, opcionalment e , de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incorporación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras . Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores o amortiguadores necesarios según se pueda requerir. También se contemplan la formulación oftálmica, gotas para los oídos, y gotas para los ojos a medida que estén dentro del alcance de esta invención. Adicionalment e , la presente invención contempla el uso de parches transdérmí eos , que tengan la ventaja agregada de proporcionar el suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Estas formas de dosificación se preparan al disolver o suministrar el compuesto en el medio adecuado. También se pueden utilizar intensificadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea al proporcionar una membrana para control de velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz poliméríca o gel. Como se describió en general anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como moduladores de los transportadores de ABC. De esta forma, sin desear estar vinculados con ninguna teoría particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición, o trastorno donde se implica la hiper actividad o inactividad de los transportadores de ABC en la enfermedad, condición, o trastorno. Cuando se implica la hiperact ividad o inactividad de un transportador de ABC en una enfermedad, condición, o trastorno, particular, la enfermedad, condición, o trastorno también se puede denominar como una "enfermedad, condición o trastorno provocado por el transportador de ABC". Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición, o trastorno donde se implica la hiperact ividad o inactividad de un transportador de ABC en el estado de enfermedad. La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un modulador de un transportador de ABC se puede analizar de acuerdo con los métodos descritos en general en la técnica y en los Ejemplos de la presente. También se apreciará gue los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden emplear en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar concurrentemente con, antes de, o después de, uno o más de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación particular de terapias (terapéuticas o procedimientos) para emplear en un régimen de combinación tomará en cuenta la compatibilidad de los terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado que será alcanzado. También se apreciará que las terapias empleadas pueden alcanzar un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto inventivo se puede administrar concurrentemente con otro agente utilizado para tratar el mismo trastorno), o pueden alcanzar diferentes efectos (por ejemplo, el control de cualesquiera efectos adversos) . En el sentido en que se utiliza en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad particular, o condición, se conocen como "adecuados para la enfermedad, o condición, que será tratada". La cantidad del agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que se podría administrar normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. De preferencia, la cantidad del agente terapéutico adicional en las composiciones expuestas actualmente variará entre aproximadamente 50% y 100% de la cantidad presente normalmente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo. Los compuestos de esta invención o las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden incorporar en composiciones para recubrir un dispositivo médico implant able , tale como por ejemplo, prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, sujetadores y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se describió en general anteriormente, y en las clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable. Todavía en otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se describió en general anteriormente, y en las clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de los dispositivos implant ables se describen en las patentes de los Estados Unidos 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los recub imientos son materiales poliméricos típicamente bi ocompat ibles tales por ejemplo, un polímero de hidrogel, polimet ildisiloxano , policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato etilenviní lico , y mezclas de los mismos. Los recubrimientos se pueden recubrir opcionalment e además por una . capa superior adecuada de fluorosilicona , polisacáridos , polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir característicos de liberación controlada en la composición. Otro aspecto de la invención se relaciona con la modulación de la actividad del transportador de ABC en una muestra biológica o un paciente (por ejemplo, ín Vitro o in vivo), el método comprende administrar al paciente, o poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de la presente invención o una composición que comprenda el compuesto. El término "muestra biológica", en el sentido en que se utiliza en la presente, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material sometido a biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La modulación de la actividad del transportador de ABC en una muestra biológica es útil para una variedad de fines que se conocen para alguien con experiencia en la técnica. Los ejemplos de estos fines incluyen de manera enunciativa: el estudio de los transportadores de ABC en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de los moduladores novedosos de los transportadores de ABC. Todavía en otra modalidad, se proporciona un método para modular la actividad de un canal aniónico in vitro o in vivo, que comprende el paso de poner en contacto el canal con un compuesto de la presente invención. En modalidades preferidas, el canal aniónico es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. En otras modalidades preferidas, el canal aniónico es un canal de cloruro. De acuerdo con una modalidad alternativa, la presente invención proporciona un método para aumentar el número de transportadores con ABC funcionales en una membrana de una célula, que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto de la presente invención. El término "transportador con ABC funcional" en el sentido en que se utiliza en la presente significa un transportador con ABC que tenga la capacidad de una actividad de transporte. En modalidades preferidas, el transportador con ABC funcional es el CFTC. De acuerdo con otra modalidad preferida, la actividad del transportador con ABC se mide al calibrar el potencial de voltaje transmembrana. Los medios para medir el potencial de voltaje a través de una membrana en la muestra biológica pueden emplear cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, tales como por ejemplo, el análisis potencial de membrana óptica u otros métodos electrofisiológicos . El análisis potencial de membrana óptica utilizó detectores FRET sensibles al voltaje como se describe por González y Tsien (Véase, González, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Volt age sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69 (4) : 1272-80, y González, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4 (4) :269-77) en combinación con la instrumentación para la medición de estos cambios de fluorescencia tales como por ejemplo el Lector por Sonda del Vol t a j e / I one s (VIPR) (Véase, González, J. E., K . Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrument at ion for screening ion-channel targets "Drug Discov Today 4 (9) : 431-439) . Estos análisis sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía resonante por fluorescencia (FRET) entre el tinte sensible al voltaje, membrana-soluble, DiSBAC2(3), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE que se une a la ho j illa exterior de la membrana plasmática y actúa como un donador de FRET. Los cambios en el potencial membranono (Vm) provoca que el DiSBAC2(3) cargado negativamente se redistribuya a través de la membrana plasmática y la cantidad de transferencia de energía proveniente de CC2-DMPE cambia por consiguiente. Los cambios en la emisión de fluorescencia se pueden supervisar utilizando VIPRMR II, que es un transportador de líquidos integrado y el detector fluorescente diseñado para conducir las separaciones con base celular en placas microt ituladoras de 96 o 384 cavidades . En otro aspecto, la presente invención proporciona un equipo para utilizarse en la medición de la actividad de un transportador con ABC o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo, que comprende: (i) una composición que comprende un compuesto de la presente invención; y (ii) las instrucciones para a) poner en contacto la composición con la muestra biológica; y b) medir la actividad del transportador con ABC o un fragmento del mismo. En una modalidad, el equipo comprende las instrucciones para a) poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad del transportador de ABC o un fragmento del mismo en presencia del compuesto adicional, y c) comparar la actividad del transportador de ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del transportador de ABC en presencia de una composición de la presente invención. En modalidades preferidas, el equipo se utiliza para medir la densidad del CFTR. Para que que la invención descrita en la presente se pueda comprender de manera más completa, se establecen los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos tienen fines ilustrativos únicamente y no se deben interpretar como limitantes de esta invención de ninfuna forma.
EJEMPLOS Procedimientos generales Todos los reactivos y solventes se utilizaron como se recibieron sin purificación adicional. La cromatografía de capa fina se realizó en 60 placas pre-recubiertas con gel de sílice con respaldo vitreo con un tinte fluorescente de EM Science. La espectrometría másica se realizó en el modo positivo en un espectrómetro másico PE SCIEX EX150. La pureza se determinó por la corriente iónica total observada, y absorción ultravioleta a 220 nm y 254 nm .
EJEMPLO 1 PREPARACIÓN DE CIERTAS AMINAS DE EJEMPLO C- [1- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -ciclopentil] -metilamina Se disolvió ( 3 , 4 -dimetoxi-fenil ) -acetonitrilo (5.00 g, 28.2 mmol) en 60 mL de tetrahidrofurano anhidro en un matraz del fondo redondo de 250 mL . Se agregó lentamente hidruro de sodio (2.03 g, 84.6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50-60°C. Luego se agregó 1 , 4-diclorobutano (4.30 g, 33.9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Se agregó una alícuota adicional de 1,4-diclorobut ano (4.30 g, 33.9 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante aproximadamente 24 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo con la adición lenta de metanol. La mezcla de reacción se evaporó a a sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para proporcionar un aceite amarillo pálido (1.61 g, 6.98 mmol, 24.8%) . El 1- (3, 4-dimetoxi-fenil) -ciclopentancarbonitrilo resultante (363 mg, 1.57 mmol) se disolvió en éter seco (4 mL) y se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó lentamente hidruro de litio-aluminio (1.57 mL, 1M en éter) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivo con la adición lenta de metanol. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se separó, y se evaporó a sequedad para proporcionar un aceite incoloro (356 mg, 1.38mmol, 87.9%). ESI-MS m/z cale. 235.3, encontrado 236.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 1.64 minutos . [2- ( 3 , 4-Dimetoxi-fenil) -2 -metil] -propilamina . Inciando a partir de 3 , 4-dimetoxifenil-acetonitrilo (lg, 5.64 mmol) y siguiendo un procedimiento similar al único reportado para la preparaciónde C- [ 1 - ( 3 , 4-dimetoxi-fenil ) -ciclopent il ] -met il amina , se obtuvieron 250 mg (21% de rendimiento, 2 pasos) de [ 2 - ( 3 , 4 -dimet oxi -fenil ) -2 -met il ] -propilamina como un aceite incoloro. ESI-MS m/z cale. 209.3, encontrado 210 (M+l)+. 1R N R (400 MHz, CDC13) d 1.26 (s, 6H), 2.76 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) , 6.3-6.82 (m,3H) .
C- [1- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -ciclohexil] -metilamina Se disolvió ( 3 , 4 -dimetoxi-fenil ) -acet oni tri 1 o (5.00 g, 28.2 mmol) en 60 mL de tetrahidrofurano anhidro en un matraz del fondo redondo de 250 mL . Se agregó lentamente hidruro de sodio (2.03 g, 84.6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50-60 °C. Luego se agregó 1 , 4-dicloropentane (4.78 g, 33.9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo con la adición lenta de metanol. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para proporcionar un aceite amarillo pálido (3.65 g, 14.9 mmol, 52.8%) . El 1-(3, 4-dimetoxi-fenil ) -ciclohexancarbonitrilo resultante (2.00 g, 8.15 mmol) se disolvió en éter seco (40 mL) y se enfrió a 0 ° C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó lentamente hidruro de litio-aluminio (8.15 mL , 1 en éter) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivo con 0.34 mL de agua, 0.34 mL de hidróxido de sodio al 15%, y luego aproximadamente 1.4mL de agua. La mezcla de reacción luego se filtró a través de celite, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar un aceite incoloro (1.91 g, 7.66 mmol, 94.0%) . ESI-MS m/z cale. 249.2, encontrado 250.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 1.76 minutos.
EJEMPLO 2 PREPARACIÓN DE LO S COMPUESTOS DE EJEMPLO DE LA FÓRMULA I [ 1 - ( 3 , -Dimetoxi-fenil ) ciclopentilmetil] -amida del ácido benzofuran-2-carboxílico . Se disolvió C- [ 1 - ( 3 , 4-dimetoxi-fenil ) -ciclopentil] -metilamina (141 mg, 0.600 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (2 mL ) conteniendo trietilamina (167 µL, 1.20 mmol) . Luego se agregó cloruro de benzofuran-2-carbonilo (108 mg, 0.600 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró, se evaporó a sequedad, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una gradiente de 5-50% de acetato etílico en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para proporcionar un sólido blanco (0.1775 g, 0.4678 mmol, 78.0%) ESI-MS m/z cale. 379.5. encontrado 380.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 3.36 minutos. XH NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) d 1.57-2.03 (m, 8H) , 3.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.72 (s, 6H), 6.81-6.89 (m, 3H) , 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7. 8 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dr J = 8.4 Hz, 1H) , 7.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) d 23.1, 35.3, 47.2, 51.8, 55.5, 109.2, 111.5, 111.6, 111.7, 118.8, 122.6, 123.6, 126.7, 127.1, 139.3, 147.1, 148.3, 149.1, 154.1, 158.2. [1- (3 , 4 -Dimetoxi-fenilo) ciclohexilmetil ] -amida del ácido benzofuran-2 -carboxilico . Se disolvieron C- [ 1 - ( 3 , 4 -dimet oxi -feni 1 ) -ciclohexil ] -met ilamina (276 mg, 1.12 mmol) y cloruro de benzofuran-2 -carbonilo (223 mg , 1.23 mmol) en 6 mL de 1,4-dioxano que contenía trietilamina (312 L, 2.24 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se volvió a disolver en diclorometano, y se extrajo con ácido clorhídrico 1M, hidróxido de sodio 1M y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El producto crudo luego se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-20% de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para proporcionar un sólido blanco (195mg, 0.496 mmol, 44.2%). ESI-MS m/z calz. 393.2, encontrado 394.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 2.96 minutos. XH NMR ( 400 MHz, CD3CN) d 1.45-2.20 (m- 10H), 3.48 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.68 (s, 1H) , 6.92-7.02 (m, 3H), 7.30-7.38 (m, 2H) , 7.72-7.49 (m, 1H) , 7.51-7.55 (ra, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H) [1- (3 , 4 -dimetoxi-fenil) -ciclopentilmetil ] -amida del ácido q-uinolin-2 -carboxílico Se disolvieron ácido quinolin-2-carboxí lico { 0.502 g , 2.90 mmol) y C- [ 1~ ( 3 , -dimet oxi-fenil ) -ciclopentil]—metilamina (0.678g, 2.90 mmol) en acetonitrilo (20 mL) que contenía trietilamina (894 µ?, 6.38 mmol) . Se agregó hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetramet iluronio (1.54 g, 4.06 mmol)- y la solución se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla de reación se evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografía en columa sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0.40% de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para proporcionar un sólido blanco (0.426 g, 1.09 mmol, 37.7%) ESI-MS m/z cale. 390.2, encontrado 391.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 3.94 minutos. -"-H NMR ( 400 MHz , CD3CN) d 1.69-2.15 (m, 8H), 3.62 (d, J = 30.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.90 (s, 3H) , 6.91-7.03 (m, 3H) , 7.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.99 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 2 -Fl oro-N-fenetil-nicotinamida Se disolvieron ácido 2-Fluoro-nicotínico (0.793g, 5.59 mmol) y fenetilamina (0.705 rtiL , 5.59 mmol) en acetonitrilo (20 mi) que contenía triet ilamina (1.56 mL, 11.2 mmol) . Se agregó hexafluorofosfato de O- ( 7-a z abe z otri a zol -1 - i 1 ) - , , N ' , ' -1etrametilu onio (2.97g, 7.83 mmol) y la solución se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla de reación se evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografía en columa sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-40% de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para proporcionar un sólido blanco (0.196 g, 0.802 raraol, 14.3%) . ESI-MS m/z cale. 244.1, encontrado 245.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 2.76 minutos. 2 -Butoxi-H-fenetil-nicotinamida Se combinaron 2-fluoro-N-fenetil-nicotinamida (196 mg, 0.802 mmol), n-butanol (700pL, 7.65 mmol) y potasio bis (trimetilsilil ) amida (2.5 mL , 0.5 M en tolueno) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-20% de acetato de etilo en hexanos . Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para proporcionar un aceite incoloro (207 mg, 0.694 mmol, 86.5%) . ESI-MS m/z cale. 298.2, encontrado 299.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 3.46 minutos. 1 ñ NMR ( 400 MHz, CD3CN) d 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m,-2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.65-3.73 (m,2H), 4.41 (t, J = 6.7Hz, 2H) , 7.08 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H) , 8.01 (s,lH), 8.25 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H) , 8.39 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H) . [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -2-metil-propil] -amida del ácido benzofuran-2 -carboxí lico Se disolvieron 2- ( 3 , 4-dimetoxi-fenil ) -2-metil-propilamina (106 mg , 0.506 mmol) y cloruro de benzofuran-2-carbonilo (90.7 mg, 0.502 mmol) en 2 mL de 1,4-dioxano que contenia trietilamina (139 pL, 1.00 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas, se evaporó a sequedad, se volvió a disolver en diclorometano, y se extrajo con ácido clorhídrico 1M, hidróxido de sodio 1M, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El producto crudo luego se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 1-30% de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para proporcionar un sólido blanco (153 mg, 0.433 mmol, 86.3%). ESI-MS m/z cale. 353.2, encontrado 354.2 ( +l)+. Tiempo de retención de 2.99 minutos. XH NMR ( 400 MHz, CD3CN) ó 1.38 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 3H) , 6.85-7.06 (m, 4H) , 7.31-7.39 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.52-7.56 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H) . [1- (3 , , 5-Trimetoxi-fenil) -ciclopentilmetil] -amida del ácido benzofuran-2 -carboxílico Se disolvieron C- [1- (-3, 4 , 5-trimetoxi-fenil) -ciclopentil] -metilamina (53.1 mg , 0.200 mmol) y cloruro de benzofuran-2 -carbonilo (36.1 mg , 0.200 mmol) en 2 mi de 1,4-dioxano que contenia trietilamina (84 pL, 0.60 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas, se evaporó a sequedad, y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa para proporcionar el producto puro (9.59 mg , 0.0234 mmol, 11.7%) . ESI-MS m/z cale. 409.2, encontrado 410.4 ( +l ) + . Tiempo de retención de 3.29 minutos. ( 1 -benzo [1,3] dioxol-5-il-ciclopentilmetil) -amida del ácido benzofuran-2 -carboxílico Se disolvieron C- ( 1-ben zo [ 1 , 3 ] dioxol-5 -i 1 -ciclopentil ) -metilamina (43.8 mg, 0.200 mmol) y cloruro de benzofuran-2-carbonilo (36.1 mg , 0.200 mmol) en 2 mL de 1,4-dioxano que contenía trietilamina (83.6 µ?, 0.600 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas, se evaporó a sequedad, y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa para proporcionar el producto puro (13.0 mg , 0.0358 mmol, 17.8%) . ESI-MS m/z cale. 363.2, encontrado 364.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 4.22 minutos. 2 -Ciclopentiloxi-N-fenetil -nicotinamida Se combinaron ácido 2-fluoro-nicotinico (84.7 mg, 0.600 mmol , ciclopent anol (51.6 mg, 0.600 mmol) y bis (trimetilsilil) amida de potasio (478 mg, 2.40 mmol) en 0.6 mi de , N-dimet ilformamida y se sometieron a irradiación de microondas durante 3 minutos a 180°C. Se agregó fenetilamina (72.7 mg, 0.600 mmol) y hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' , N' -tet ramet iluronio (304 mg, 0.800 mmol) y la solución se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla luego se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa para proporcionar el producto puro (2.9 mg, 0.0093 mmol, 1.6%) ESI-MS m/z cale. 310.2, encontrado 311.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 3.40 minutos.
N- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] -N-metil-2 - (3-me il-butoxi) -nico inamida Se combinaron ácido 2-fluoro-nicot ínico (84.7mg, 0.600 mmol), 3-metil-butan-l-ol (52.9 mg, 0.600 mmol) y bis (trimetilsilil ) amida de potasio (478 mg, 2.40 mmol) en 0.6 mL de N, -dimetilformamida y se sometieron a irradiación de microondas durante 3 minutos a 180°C. Se agregaron [ 2- ( 3 , 4 -dimetoxi-feni 1 ) - et i 1 ] -met il- amina (117 mg , 0.600 mmol) y hexafluorofosfato de 0- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -?,?,?' , N ' -tetrametiluronio (304 mg, 0.800 mmol) y la solución se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla luego se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa para proporcionar el producto puro (1.5 mg, 0.0039 mmol, 0.65%) ESI-MS m/z cale. 386.2, encontrado 387.4 (M+l)+. Tiempo de retención de 2.98 minutos. [ 1 - ( 3 , 4 -dimetoxi-fenil ) -ciclopentilmetil ] -amida del ácido lH-indazol-3-carboxilico Se disolvieron ácido lH-indazol-3-carboxí lico (32.4 mg, 0.200 mmol) y C- [ 1 - ( 3 , 4-dimet oxi - feni 1 ) -ciclopentil ] -metilamina (47.1 g, 0.200 mmol) en acetonitrilo (1 mL ) que contenía trietilamina (83.6 µ??, 0.600 mmol) . Se agregó hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (76.0 mg, 0.200 mmol) y la solución se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla luego se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa para proporcionar el producto puro (7.47 mg, 0.0197 mmol, 9.84%) ESI-MS m/z cale. 379.2, encontrado 380.4 (M+l)+. Tiempo de retención de 3.02 minutos . 4-Bencil-N- [1- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -ciclopentilme il] -benzamida Se disolvieron ácido -bencil-benzoico (21.2 mg, 0.100 mmol) y C- [ 1- ( 3 , 4 -dimetoxi-fenil ) -ciclopent il ] -metilamina (23.5 g, 0.100 mmol) en acetonitrilo (lmL) que contenia trietilamina (41.8 µ?, 0.300 mmol) . se agregó hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N , N , ' , N' -t et rametiluronio (38.0 mg, 0. 100 mmol) y la solución se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla luego se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa para proporcionar el producto puro (24.1 mg, 0.0561 mmol, 56.1%) ESI-MS m/z cale. 429.2, encontrado 430.4 (M+l)+. Tiempo de retención de 3.75 minutos .
N- [1- (3 , -Dimetoxi-fenil) -ciclopentilmetil] -2,2-difenilacetamida Se disolvieron ácido difenil-acético (42.4 mg, 0.200 mmol) y C- [1- ( 3 , -dimetoxi-fenil ) -ciclopentil] -metilamina (47.1 g, 0.200 mmol) en acetonitrilo (1 mL ) que contenía trietilamina (83.6pL, 0.600 mmol) . Se agregó hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, ?,?' , ' -tetrametiluronio (76.0 mg, 0.200 mmol) y la solución se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla luego se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa para proporcionar el producto puro (13.3 mg, 0.0310 mmol, 15.5%) ESI-MS m/z cale. 429.2, encontrado 430.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 3.47 minutos . [1- (3 , 4 -dimetoxi-fenil) -ciclopentilmetil ] -amida del ácido 2 -metil-5 -fenil-furan-3 -carboxilico Se disolvieron ácido 2 -metil-5-fenil-furan-3-carboxílico (40.4 mg , 0.200 mmol) y C-[l-(3,4-dimetoxi-fenil ) -ciclopentil] -metilamina (47.1 g, 0.200 mmol) en acetonitrilo (1 mL) que contenía trietilamina (83.6L, 0.600 mmol) . Se agregró hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' , N ' -tetrametiluronio (76.0 mg, 0.200 mmol) y la solución se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla luego se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa para proporcionar el producto puro (17.0 mg, 0.0405 mmol, 20.3%) ESI-MS m/z cale. 419.2, encontrado 420.4 (M+l)+. Tiempo de retención de 3.62 minutos.
N- [1- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -ciclopentilmetil ] -2-fenilsulfanil-acetamida . Se disolvieron ácido fenilsulfanil-acét ico (33.6 mg, 0.200 mmol) y C- [ 1- ( 3 , 4-Dimetoxi-fenil ) -ciclopentil] -metilamina (47. lg, 0.200 mmol) en acetonitrilo (1 mL) que contenia trietilamina (83.6 L, 0.600 mmol) . Se agregró hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-t etrametiluronio (76.0 mg, 0.200 mmol) y la solución se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla luego se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa para proporcionar el producto puro (11.3 mg, 0.0293 mmol, 14.6%) ESI-MS m/z cale. 385.2, encontrado 386.0 ( +l)+. Tiempo de retención de 3.12 minutos.
N- [1- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -ciclopentilmetil] -3-fenil-propionamida . Se disolvieron ácido 3-fenil-propiónico (30.0 mg, 0.200 mmol) y C- [1- ( 3, 4-Dimetoxi-fenil) -ciclopentil ] -metilamina (47.1 g, 0.200 mmol) en acetonitrilo (1 mL ) que contenía trietilamina (83.6pL, 0.600 mmol). Se agregró hexafluorofosfato de O- (7-Azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?'-tetrametiluronio (76.0 mg, 0.200 mmol) y la solución se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla luego se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa para proporcionar el producto puro (19.0 mg, 0.0517 mmol, 25.8%) ESI- S m/z cale. 367.2, encontrado 367.5 (M+l)+. Tiempo de retención 3.05 minutos. Los datos de caracterización para ciertos compuestos de la presente invención se muestran enseguida en la Tabla 2.
Tabla 2 : Comp f LC-MS LC-R¾ ¦ Comp # LC-MS LC-RT <(M+1>+) (mili) <<M+1)+) (min) 7 379.50 3.90 45 299.20 3.40 17 319.20 3.03 46 359.00 3.00 27 394.20 2.96 47 387.40 3.03 34 35 .20 3.70 48 359.00 3.03 35 36 .20 4.22 49 257.00 2.65 36 359.20 2.51 50 271.20 2.93 37 345.00 2.80 51 299.20 3.38 38 31 .20 2.36 52 313.00 3.60 39 345.20 2.81 53 285.00 3.17 40 243.20 3.17 54 359.20 2.55 41 371.20 2.81 55 373.20 2.83 42 373.40 2.64 56 385.40 2.86 43 373.20 3.22 57 331.40 2.13 44 331.40 2.60 58 345.20 2.40 Coiop # LC-MS LC-RS Comp # LC-MS LC-RT <(M+1)+) (nti.ii) ( (M+l) +) (min) 59 398.40 2.81 84 430.20 3.47 60 414.40 3.00 85 368.20 3.05 61 412.20 2.76 86 447.40 3.45 62 428.40 2.93 87 420.40 3.62 63 338.00 3.07 88 379.40 2.83 6 354.20 3.25 89 410.40 3.25 65 452.20 3.37 90 311.20 3.40 66 468.20 3.57 91 433.40 3.27 67 391.20 3.27 92 425.40 3.60 68 393.20 3.42 93 457.40 3.72 69 391.00 2.50 94 463.40 3.23 70 391.00 2.24 95 455.40 3.53 71 534.40 3.57 96 378.40 2.23 72 490.20 3.87 97 432.60 2.83 73 454.40 3.90 98 393.40 2.60 74 485.40 3.63 99 407.40 2.95 75 414. 0 3.53 100 379.40 2.68 76 420.00 3.02 101 358.20 3.05 77 47 .40 3.70 102 331.40 2.65 78 392.00 2.58 103 421.20 3.20 79 380.40 3.02 104 359.20 2.70 80 483.20 3.35 105 345.00 2.91 81 391.00 3.45 106 410.40 3.29 82 396.20 3.38 107 481.20 2.75 83 386.00 3.12 108 430.40 3.75 EJEMPLO 3 Preparación de los compuestos adicionales de la fórmula I Siguiendo los procedimientos mostrados en la especificación y los Ejemplos anteriores, se pueden preparar los siguientes compuestos de la fórmula I. 3-7 3-8 3-9 5-metoxi-N- ( ( 1- ( 3 , 4 -dimetoxi fenil ) -ciclohexil )metil) benzofuran- 2- carboxamida N- ( (1- (2-fluoro-3, 4 -dimetoxifenil ) ciclohexil) metil) -benzofuran-2 -carboxamida N- ( (1- (2-fluoro-4, 5-dimetoxifenil ) ciclohexil) metil) -benzofuran-2-carboxamida N- ( (1- (4-etoxi-3-metoxifenil) ciclohexil) -metil) -benzofuran- 2 - carboxamida 5-fluoro-N- ( (1- (3, 4-dimetoxifenil) ciclohexil) metil ) benzofuran-2 -carboxamida N- ( (1- (3, 4-dimetoxifenil) ciclohexil) -metil) benzo [b] tiofen-2 - carboxamida 5-cloro-N- ( (1- (3, 4-dimetoxifenil ) -ciclohexil) metil ) benzofuran- 2 -carboxamida N- ( (1- (3-fluoro-4, 5 -dimetoxifenil ) ciclohexil) metil) -benzofuran-2-carboxamida N- ( (1- (3-etoxi-4-metoxifenil) ciclohexil) -metil ) -benzofuran- 2 -carboxamida EJEMPLO 4 ANÁLISIS PARA DETECTAR Y MEDIR LAS PROPIEDADES DE CORRECCIÓN DE AF508-CFT DE LOS COMPUESTOS Métodos ópticos potenciales de membrana para analizar las propiedades de modulación de AF508-CFTR de los compues tos El análisis para potencial de membrana óptica utilizó los detectores sensibles al voltaje descritos por González y Tsien (Véase, González, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4) : 1272-80, y González, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4) :269-77) en combinación con la instrumentación para medir los cambios de fluorescencia tales como por ejemplo, el Lector con Sonda para Voltaje/Iones (VIPR) (Véase, González, J. E. K. Oades, et al. (1999) "Cell-based asaays and inst rument at ion for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4 ( 9 ) : 431-439 ) . Estos análisis sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía resonante por fluorescencia (FRET) entre el tinte sensible al voltaje, membrana- soluble , DiSBAC2 (3), y un fosfolipido fluorescente, CC2-DMPE, que se une a la hoja suelta exterior de la membrana plasmática y actúa como un donador de FRET . Los cambios en potencial de membrana (Vm) provocan que el DÍSBAC2 cargado negati amente (3) se redistribuya a través de la membrana plasmática y la cantidad de transferencia de energía a partir de cambios en CC2-DMPE por consiguiente. Se supervisaron los cambios en la emisión de fluorescencia utilizando VIPRMR II, que es un transportador líquido integrado y el detector fluorescente diseñado para conducir las separaciones con base celular en placas microt ituladoras de 96 o 384 cavidade s .
Identificación de los compuestos de corrección Para identificar pequeñas moléculas que corrigen el defecto de trafico asociado con AF508-CFTR; se desarrolló un formato de análisis HTS de una sola adición. Las células se incubaron en medio libre de suero durante 16 horas a 37°C en presencia o ausencia (control negativo) del compuesto de prueba. Como un control positivo, se incubaron células colocadas en placas de 384 cavidades durante 16 hrs a 27°C para "corregir por temperatura" el ñF508-CFTR. Las células se enjuagaron posteriormente 3X con la solución de Krebs Ringer y se cargaron con los tintes sensible al voltaje. Para activar el ñF508-CFTR, se agregaron 10 miti de forskolina y el potenciador del CFTR, genisteína (20 mm) , junto con medio libre de Cl~ a cada cavidad. La adición de medio libre de Cl~ estimuló la emanación de Cl~ en respuesta a la activación de AF508-CFTR y la despolarización de la membrana resultante se supervisó ópticamente utilizando los tintes detectores de voltaje con base en FRET.
Identificación de los compuestos potenciadores Para identificar los potenciadores de AF508-CFTR, se desarrolló un formato de análisis HTS de doble adición. Durante la primera adición, se agregó un medio libre de Cl~ a cada cavidad. Después de 22 seg, se agregó una segunda adición de medio libre de Cl~ que contuvo forskolina 2-10 M para activar el AF508-CFTR. La concent ación de Cl~ extracelular después de ambas adiciones fue de 28 mM lo cual estimuló la emanación de Cl~ en respuesta a la activación de AF508-CFTR y la despolarización de la membrana resultante se supervisó ópticamente utilizado los tintes detectores de voltaje con base en FRET .
Soluciones Solución de baño #1: (en raM) NaCl 160, Cl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4 con NaOH . Solución de baño libre de cloruro: Sales de cloruro en la solución de baño #1 se sustituyeron con sales de gluconato. CC2-DMPE: Preparado como una solución madre 10 mM en D SO y se almacenó a -20°C. DiSBAC2(3) : Preparado como una solución madre 10 mM en DMSO y se almacenó a -20°C.
Cultivo celular Se utilizaron fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR para las mediciones ópticas del potencial de membrana. Las células se mantuvieron a 37°C en C02 al 5% y humedad al 90% en medio modificado en Dulbecco suplementado con glutamina 2 mM, suero de bovino fetal al 10%, 1 X NEAA, ß-??, 1 X t inta/estrep , y HEPES 25 mM en matraces para cultivo de 175 cm2. Para todos los análisis ópticos, las células se sembraron a 30 , 000 /cavidad en placas recubiertas con matrigel de 384 cavidades y se cultivaron durante 2 hrs a 37°C antes de cultivar a 27°C durante 24 hrs para el análisis potenciador. Para los análisis de corrección, las células se cultivaron a 27°C o 37°C con y sin los compuestos durante 16-24 horas.
Análisis electrofi siológicos para analizar las propiedades de modulación de AF508-CFTR de los compuestos 1. Análisis en cámara Ussing Se realizaron experimentos en una cámara Ussing en células epiteliales polarizadas que expresan AF508-CFTR para caracterizar adicionalmente los moduladores de AF508-CFTR identificados en los análisis ópticos. Las células epiteliales FRTAF508-CFTR desarrolladas en insertos de cultivo celular Costar Snapwell se montaron en una cámara Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) , y las monocapas se colocaron en corto circuito continuamente utilizando un Sistema de alerta por voltaje (Departament of Bioengineering, Universidad of Iowa, IA, y, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) . Se midió la resistencia transepit elial al aplicar un pulso de 2-mV. Bajo estas condiciones, los epitelios de FRT demostraron resistencias de 4 ?O/cm2 o más. Las soluciones se mantuvieron a 27°C y se burbujearon con aire. Se corrigieron el potencial de compensación de los electrodos y la resistencia fluida utilizado un inserto libre de células. Bajo estas condiciones, la corriente refleja el flujo de Cl~ a través de AF508-CFTR expresado en la membrana apical. Se obtuvo digitalmente el Isc utilizando una interfaz MP100A-CE y el software AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA) .
Iden ificación de los compuestos para corrección El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de Cl~ en la membrana basolateral a apical. Para preparar este gradiente, se utilizó solución de Ringer normal en la membrana basolateral, mientras que se reemplazó el NaCl apical mediante gluconato de sodio equimolar (valorado a pH 7.4 con NaOH) para proporcionar un gradiente mayor de concentración de Cl~ a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron con monocapas intactas. Para activar totalmente el AF508-CFTR, se aplicaron forskolina (10 mm) y el inhibidor de PDE, IBMX (100 µ?) , seguido por la adición del potenciador del CFTR, genisteína (50 µ?) . Como se observó en otros tipos celulares, la incubación a bajas temperaturas de las células FRT que expresan establemente AF508-CFTR aumenta la densidad funcional del CFTR en la membrana plasmática. Para determinar la actividad de los compuestos para corrección, las células se incubaron con el compuesto de prueba 10 µ? durante 24 horas a 37°C y se lavaron posteriormente 3X antes del registro. El Isc suministrado por AMPc y genisteina en las células tratadas con el compuesto se normalizó para los controles a 270 C y 37 ° C y se expresó como una actividad porcentual. La preincubación de las células con el compuesto de corrección aumentó significativamente el Isc suministrado por AMPc y genisteina en comparación con los controles a 37°C.
Identi icación de los compuestos potenciadores El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de Cl~ de la membrana basolateral a la apical. Para preparar este gradiente, se utilizó solución de Ringer normal sobre la membrana basolateral y se permeabilizó con nistatina (360 µg ml) , mientras que el NaCl apical se reemplazó por gluconato de sodio equimolar (valorado al pH 7.4 con NaQH) para proporcionar un gradiente de gran concentración de Cl~ a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron 30 después de la permeabili zación con nistatina. La Forskolina (10 µp?) y todos los compuestos de prueba se agregaron a ambos lados de los insertos de cultivo celular, La eficacia de los potenciadores AF508-CFTR putativos s e comparó con el potenciador conocido, genisteina.
Soluciones Solución basolateral (en mM) : NaCl (135), caCl2 (1.2), MgCl2 (1-2), K2HP04 (2.4), KHP04 (0.6), ácido ?-2-hidroxietilpiperazina-N' -2- etanosulfónico (HEPES) (10), y dextrosa (10) . La solución se valoró a pH 7.4 con NaOH . Solución Apical (en mM) : Al igual que la solución basolateral con NaCl reemplazada con gluconato de Na (135) .
Cultivo celular Se utilizaron células epiteliales de rata Fisher (FRT) que expresan AF508-CFTR ( FRTAF508_CFTR) para los experimentos en la cámara üssing para los moduladores AF508-CFTR putativos identificados a partir de los análisis ópticos. Las células se cultivaron en insertos de cultivo celular Costar Snapwell y se cultivaron durante cinco días a 37°C y CO2 al 5% en medio F-12 de Ham modificado de Coon complementado con suero fetal de ternero al 5%, 100 U/ml de penicilina, y 100 µg/ml de estreptomicina. Antes de utilizarse para la caracterización de la actividad del potenciador de los compuestos, las células se incubaron a 27°C durante 16-48 hrs para corregir el AF508-CFTR. Para determinar la actividad de los compuestos para correcciones, las células se incubaron a 27°C o 37°C con y sin los compuestos durante 24 horas. 2. Registros con células enteras La corriente macroscópica de AF508-CFTR (IAFSOS) en células NIH3T3 corregidas para temperatura y el compuesto de prueba que expresan establemente AF508-CFTR se supervisaron utilizando el registro de células enteras con parche perforado. En resumen, se realizaron registros de la alerta por voltaje de IAFSOS a temperatura ambiente utilizando un amplificador de alerta por parche Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA) . Todos los registros se obtuvieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron a paso bajo a 1 kHz. Las pipetas tuvieron una resistencia de 5-6?O cuando se llenaron con la solución int racelular . Bajo estas condiciones de registro, el potencial de inversión calculado para Cl~ (ECi) a temperatura ambiente fue de -28 mV . Todos los registros tuvieron una resistencia de sellado de >20 GQ y una resistencia en serie de <15 ?O . Se realizaron la generación de pulsos, la obtención de datos, y el análisis utilizando una PC equipada con una inferfaz Digidata 1320 A/D junto con Clampex 8 (Axon Instrumentos Inc.) . El baño contuvo < 250 mi de solución salina y se perfundió continuamente a una velocidad de 2 ml/min utilizando un sistema de perfusión conducido por gravedad.
Identificación de los compuestos para corrección Para determinar la actividad de los compuestos para corrección para aumentar la densidad del AF508 -CFTR funcional en la membrana plasmática, se utilizaron las técnicas de registro por parche perforado descritas anteriormente para medir la densidad de la corriente después de un tratamiento durante 24 -hr con los compuestos para corrección. Para activar completamente el AF508-CFTR, se agregaron a las células forskolina 10 mM y genisteina 20 mM . Bajo estas condiciones de registro, la densidad de la corriente después de la incubación durante 24-hr a 27°C fue mayor que la observada después de la incubación durante 24-hr a 37°C. Estos resultados son consistentes con los efectos conocidos de la incubación a baja temperatura sobre la densidad de AF508-CFTR en la membrana plasmática. Para determinar los efectos de los compuestos para corrección sobre la densidad de la corriente CFTR, las células se incubaron con 10 µ? del compuesto de prueba durante 24 horas a 37°C y la densidad de la corriente se comparó con los controles a 27°C y 37 °C (% de actividad) . Antes del registro, las células se lavaron 3X con un medio de registro extracelular para eliminar cualquier compuesto de prueba restante. La preincubación con 10 µ? de los compuestos para corrección aumentó significativamente la corriente dependiente de A Pc y genisteina en comparación con los controles a 370 C .
Identificación de los compuestos potenciadores La capacidad de los potenciadores de ?G508-CFTR para aumentar la corriente macroscópica Cl~ de ñF508-CFTR (IAFSOS) en células NIH3T3 que exprean establemente AF508-CFTR también se investigó utilizando técnicas de registro con parche perforado. Los potenciadores identificados a partir de los análisis ópticos evocaron un aumento dependiente de la dosis en IÜFSOS con una potencia similar y la eficacia observadas en los análisis ópticos. En todas las células examinadas, el potencial inverso antes y durante la aplicación del potenciador fue de aproximadamente -30 mV el cual es el Eci calculado (-28mV) .
Soluciones Solución Intracelular (en mM) : Cs-aspartato (90), CsCl (50), MgCl2 (1) , HEPES (10), y 240 µg ml de anfotericina-B (pH ajustado a 7.35 con CsOH) . Solución extracelular (en mM) : N-metil-D-glucamina (NMDG)-Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (pH ajustado a 7.35 con HCl) .
Cultivo celular Se utilizaron para los registros de células enteras fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR. Las células se mantuvieron a 37°C en C02 al 5% y humedad al 90% en medio Eagle modificado con Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, 10% de suero fetal de bovino, 1 X NE7AA, ß-??, 1 S tinta/estrep , y HEPES 25 mM en matraces para cultivo de 175 cm2. Para los registros de células enteras, se sembraron las células a una proporción de' 2,500-5,000 sobre cubreobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-Usina y se cultivaron durante 24-48 hrs a 27 °C antes de utilizarse para probar la actividad de los potenciadores; y se incubaron con o sin el compuesto para corrección a 37°C para medir la actividad de los correctores . 3. Registros de canal individual Las actividades de canal individual del AF508-CFTR corregido para temperatura expresado establemente en células NIH3T3 y las actividades de los compuestos potenciadores se observaron utilizando el parche de la membrana interna-externa extirpada. En resumen, los registros de alerta por voltaje de la actividad de canal individual se realizaron a temperatura ambiente con un amplificador de alerta por parche Axopatch 200B (Axon Instrumentos Inc.). Todos los registros se obtuvieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron a paso bajo a 400 Hz. Se fabricaron pipetas para parche a partir de cristal Corning Kovar Sealing #7052 (World Precisión Instruments, Inc., Sarasota, FL ) y tuvieron una resistencia de 5-8 ?O cuando se llenaron con la solución extracelular . El AF508-CFTR se activó después de la extirpación, al agregar Mg-ATP 1 m , y 75 nM de la proteina cinasa dependiente de AMPc, subunidad catalítica ( PKA ; Promega Corp. Madison, WI) . Después de que se estabilizó la actividad del canal, el parche se perfundió utilizando un sistema de microperfusión conducido por gravedad. El flujo se colocó adyacente al parche, dando por resultado en el intercambio de la solución completa dentro de 1-2 seg. Para mantener la actividad de AF508~CFTR durante la perfusión rápida, el inhibidor de fosfatasa no específico F" (NaF 10 mM) se agregó a la solución para baño. Bajo estas condiciones de registro, la actividad del canal permaneció constante a lo largo de la duración de registro por parche (hasta 60 miri) . Las corrientes producidas por la carga positiva en movimiento proveniente de las soluciones intra a extracelulares (aniones que se mueven en dirección opuesta) se muestran como corrientes positivas. El potencial de la pipeta ( Vp ) se mantuvo a 80 mV . La actividad del canal se analizó a partir de los parches de membrana que contienen = 2 canales activos. El número máximo de aberturas simultáneas determinó el número de canales activos durante el transcurso de un experimento. Para determinar la amplitud de corriente del canal individual, los datos registrados de 120 seg de la actividad AF508-CFTR se filtraron "fuera de linea" a 100 Hz y luego se utilizaron para construir los histogramas de amplitud en todos los puntos que se probaron con funciones multigaus sianas utilizando el software Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. Francia) . La corriente microscópica total y la probabilidad abierta (P0) se determinaron a partir de 120 seg de la actividad del canal. El P0 se determinó utilizando el software Bio-Patch o a partir de la relación. P0 = l/i(N), donde I = corriente media, i = amplitud de corriente de canal individual, y N = número de canales activos en el parche .
Soluciones Solución extracelular (en mM) : NMDG (150) , ácido aspártico (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2), y HEPES (10) (pH ajustado a 7.35 con base Tris ) . Solución intracelular (en mM) : NMDG-Cl (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10), y base Tris (14) (pH ajustado a 7.35 con HC1) .
Cultivo celular Se utilizaron para los registros de alerta por parche de membrana extirpada fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente ñF508-CFTR. Las células se mantuvieron a 37°C en CO2 al 5% y humedad al 90% en medio Eagle modificado con Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, 10% de suero fetal de bovino, 1 X NEAA, ß-??, 1 X tinta/estrep, y HEPES 25 mM en matraces para cultivo de 175 cm2. Para los registros de canal individual, se sembraron 2,500-5,000 células sobre cubreobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24-48 hrs a 27°C antes de utilizarse. Los compuestos de la invención demostraron actividad como moduladores de los transportadores de cásete de unión con ATP, específicamente el CFTR.
EJEMPLO 5 Mediciones AMPc de ciertos compuestos Este ejemplo muestra que ciertos compuestos con estructuras similares tienen efectos variables sobre los niveles de AMPc (adenosina 3, monofosf ato 5-ciclico) . Las proteínas de transferencia con ABC, y CFTR en particular son canales iónicos regulados con AMPc. Idealmente, un compuesto modulador de esta proteína no debe provocar un cambio en los niveles de AMPc .
En el siguiente ejemplo, se determinó el efecto sobre los niveles de AMPc mediante tres compuestos est ructuralment e similares de la Tabla 1 utilizando los niveles de AMPc de forskolina 20 µ? como la medida de referencia normalizada.
Análisis Tropix® para la medición de AMPc El nivel de AMPc en células FRT después de la aplicación de forskolina 0.5 µ? o el compuesto de prueba se determino utilizando un sistema de inmunoensayo por quimi oluminiscencia disponible comercialmente para las células mamíferas denominado Tropix® (Applied Biosystems, Bedford, MA) . En resumen, se incubaron células FRT durante 15 minutos con un compuesto de prueba en presencia y ausencia de forskolina 0.5 µ? . Los compuestos se aspiraron y las células luego se lisaron y se transfirieron junto con el amortiguador de lisis en una placa para ELISA Tropix© de 96-cavidades . Luego se agregó un conjugado AMPc-Alk Phos a la placa de ensayo, seguido por la adición de un anti-cuerpo AMPc. Después de varios pasos de lavado y aspiración, se agregó solución Sapphire blue II y la emisión de fluorescencia se lee en el lector de fluorescencia, y las concentraciones de AMPc se determinaron utilizando una curva estándar de AMPc que estuvo presente en cada placa.
Resultados El compuesto N- ( (1- (3, 4-dimetoxifenil) -ciclopentil ) metil ) benzofuran-2-carboxamida , (Tabla 1, Compuesto 49) , anteriormente se había reportado en la literatura como potentiator de AF508-CFTR (J Biol Chem; 277(40): 37235-41, 2002) . Los autores han mostrado que el mecanismo de esta activación se realizó vía el aumento en el AMPc celular. Se mostró que este compuesto aumenta el contenido de AMPc solo y también potenció la elevación de AMPc deducida por la baja concent ación (0.5 µ?) de forskolina, similar a la encontrada para forskolina 20 µ? . Se tuvo la capacidad de producir resultados similares en el sistema Tropix®. El compuesto 49 solo, generó un promedio de 40.3 ± 3.5% de AMPc producidos por 20 µ? de forskolina, que fue un aumento significativo en comparación con el control DMSO, 24.8 ± 3.9% de forskolina 20 µ?, n = 4, p < 0.05. En presencia de forskolina 0.5 µ?, el compuesto 49 generó un promedio de 92.3 ± 2.7% de AMPc producido por 20 µ? de forskolina, que también fue un aumento significativo en comparación con el control de forskolina 0.5µ?, 45.9 + 3.0% de forskolina 20 µ?, n = 4, p < 0.05. Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos con estructuras similares muestran niveles variables estadísticamente significativos de las actividades en este análisis de AMPc. Por ejemplo, el compuesto N- ( 2 - (3, 4-dimetoxifenil) -2 -metilpropil ) benzofurano-2 -carboxamida (Tabla 1, Compuesto 29) solo, generó un promedio de 24.4 ± 1.1% de AMPc producido por 20 µ? de forskolina, que no fue un aumento significativo en comparación con el DMSO control 24.8 ± 3.9% de forskolina 20 µ?, n = 4. Aunque en presencia de forskolina 0.5 µ?, el Compuesto 29 generó un promedio de 61.5 + 1.8% de AMPc producido por 20 µ? de forskolina que fue un aumento significativo en comparación con el control de forskolina 0.5 µ?, 45.9 ± 3.0% de forskolina 20 µ?, n = 4, p < 0.05. En comparación, el compuesto N-((l-(3,4-dimetoxifenil ) ciclohexil ) metil ) benzofuran-2-carboxamida, Tabla 1, Compuesto 21, por sí mismo generó un promedio de 7.9 ± 1.1% de AMPc producido por 20 µ? de forskolina, que no fue un aumento significativo en comparación con el DMSO control de 8.4 ± 2.8% de forskolina 20 µ?, n = 4.
Sorprendentemente, el Compuesto 21 en presencia de forskolina 0.5 µ? generó un promedio de 27.1 ± 1.8% de AMPc producido por 20 µ de forskolina que tampoco fue un aumento significativo en comparación con el control forskolina 0.5 µ?, 32.2 ± 3.2% de forskolina 20 µ?, n = 4. El ejemplo muestra que los compuestos pueden tener actividad potenciadora sin tener un aumento agregado en las concentraciones de AMPc.

Claims (6)

  1. (12) INTERNATIONAL APPLICATION PUBLISHED UNDER THE PATENT COOPERATION TREATY (PCT) (19) World InteUectual Propcrty Organizaron International Bureau (43) International Publication Date 21 April 2005 (21.04.2005) (51) International Patent Classiflcation7: C07D 307/00 (74) Agents: HALEY, James F., .Ir.? et al.; Fish & Neavc, 1251 Avenue of the Amcricas, New York, New York 10020 (21) International Application Number: (US). PCT/US2004/033367 (81) Designaled States (unless otherwise indicated, for every (22) International Filing Date: 8 October 2004 (08.10.2004) kind of national protection available): AE, AG, AL, AM, AT, AU, ??, BA, BB, BG, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, D , DM, DZ, EC, EE, EG, ES, I I, (25) Filing Language: English GB, GD, GE, GH, GM, HR, IIU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, P, KR, KZ, LC, L , LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, (26) Publication Language: English MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NA, NI, NO, NZ, OM, PG, PH, PL, PT, RO, RU, SC, SD, SE, SG, S , SL, SY, TJ, TM, (30) Priority Data: TN, TR, IT, TZ, UA, UG, US, ÜZ, VC, VN, YU, ??, ZM, 60/509,642 8 October 2003 (08.10.2003) US ZW. (71) Applicant (for all designaled States except US): VER(84) Designaled States (unless otherwise indicated, for every TEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED? kind of regional protection available): ARIPO (BW, GH, [US/US]; 130 Waverly Street, Cambridge, Massachusetts GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, 02139-4242 (US). ZW), Eurasian (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), European (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, E, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LU, MC, NL, PL, PT, RO, SE, SI, (72) Invcntors; and SK, TR), OAPI (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, (75) Inventors/AppUcants (for US only): HADDDA RUAH, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG). Sara S.? [ES/US]; 3717 Nobel Drivc #1401, San Diego, California 92122 (US). SINGH, Ashvani K.? [IN US]; 13597 Tivcrton Road, San Diego, California 92130 (US). Published: MILLER, Mark T-? [USAJS]; 5075 La Jolla Blvd., — wilhout International search report and lo be rep blished #9, San Diego, California 92109 (US). HAMILTON, upon re.ceipt of that report Matthew? [US/US]; 3005 Ridgecliff Lañe, Spring Vallcy, California 91977 (US). GROOTENHUIS, Petcr D.J.? For two-letter codes and ther abbrevialions, refer lo the "Guid- [NI TUS]; 4801 Riding Ridge Road, San Diego, California ance Notes on Codes and Abbrevialions" appearing at the begin- 92122 (US). ning of each regular issue of the PCT Cazette. (54) Tille: MODULATORS OF ???-BINDING CASSETTE TRANSPORTERS tivity, or a subclasses useful for REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : A es C (0) 0 S02 ; Rc y RD tomados juntos forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros o anillo 4-piranilo; RE es H, (C1-C4 ) alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de (C1-C4 ) alquilo seleccionado de C , N02, CF3, 0CF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, COOH, COOR6, OR6 o fenilo sustituido opcionalmente con Rz; B es fenilo; donde, es un enlace; W es un anillo monociclí co , biciclico, o triciclico heterociclico o heteroarilo de 5-14 miembros ; m y n son independientemente 0 a 5; o Z es di fenilmetilo en donde cada fenilo tiene hasta 5 sust ituyentes Rz; y RB y Rz se seleccionan independientemente de R1, R2, R3, R , o R5, en donde: R1 es oxo, R6 o ( (C1-C4 ) alifático) n-Y; n es 0 ó 1 ; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos de anillo adyacentes, tomados juntos, forman 1 , 2-metilendioxi o 1,2-et ilendioxi ; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyent se seleccionados independientemente de R1, R4, o R5; R3 es un anillo cicloalifático , arilo, heterociclico , o heteroarilo que comprende opcionalment e hasta 3 sust ituyentes , seleccionados independientemente de R1 , R2 , R4 o R5 ; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC ( 0 ) N ( R6R5 ) , SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, SO3R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C (0) OR6, C(0)N(R6)2, C(0) (R5)2 C(0)N(R5R6), C ( 0 ) N ( OR6 ) R6 , C (0) N (OR5) R6, C ( 0 ) N ( OR6 ) R5 , C ( 0 ) N ( OR5 ) R5 , C(0)N(R6)R6, C(0)N(R6)R5, C(0)N(R5)R5, C(N0R5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR5C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C (0) N (R6) 2 , NR6C (0) NR5R6, NR5C ( 0 ) N ( R5 ) 2 , NR5C (0) N (R6) 2, NR5C ( 0 ) NR5R6 , NR5C ( 0 ) N ( R5 ) 2 , NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R5, NR6S02N ( R6 ) 2 , NR5S02N ( R6) 2 , NR6S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2 , NR5S02NR5R6, NR5S02N ( R5 ) 2 , N(ORs)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, o N(OR5)R6; R5 es un anillo cicloalifático, arilo, heterociclico, o heteroarilo, que comprende opcionalment e hasta 3 sustituyent es R1 ; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalment e un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterociclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalment e hasta 2 sustituyente s seleccionados independientemente de H, ( Ci-C6) -alquilo recto o ramificado, ( C2-C6 ) alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2 -meti 1 endioxi , 1 , 2-et ilendioxi , o Q se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S ( 0 ) -alifático , S02-alifático , NH2, H (alif ático) , N ( alifático ) 2 , N (alif ático) Rs , NHR , N(R8)2, COOH, C (0) O- (alifático) , u O-alifático; y R8 es un grupo protector amino, con la condición de que: (i) cuando Rc y RD se tomen juntos formen un anillo 4-pirano, RE sea hidrógeno, A sea C(0), y el anillo W junto con Rz y m sea 2-amino-pirazin-3-ilo , entonces el anillo B junto con (RB)n no es fenilo, 4-metilfenilo, 4 -clorofenilo , 3-fluorofenilo , 4-metoxifenilo , 2 , 4-difluorofenilo, o 4-fluorofenilo; (ii) cuando Rc y RD se tomen juntos formen un anillo de ciclohexilo, RE sea hidrógeno, ? sea C(0), y L sea 2-metoxi-piridin-3-ilo, entonces el anillo B junto con (RB)n no es fenilo; (iü) cuando Rc y RD se tomen juntos formen un anillo de ciclobutilo, RE sea hidrógeno, A sea C ( 0 ) , y el anillo W junto con Rz y m sea 2,5,7,8-tetrametil-6-hidroxi-2H-l-benzopiran-2-ilo , entonces el anillo B junto con (RB)n no es 4 - [ ( imino- 1 ien-2 -metil) amino fenilo; (iv) cuando Rc y RD se tomen juntos formen un anillo de ciclopropilo, RE sea hidrógeno, A sea C(0), y el anillo W junto con R y m es 2 , 5 -dihidro - 4 -hidroxi-l-metil-5-oxo-lH-pirrol-3-ilo, entonces el anillo B junto con (RB)n no es fenilo; (v) cuando Rc y RD se tomen juntos formen un anillo de ciclopro ilo, RE sea hidrógeno, A sea C(0), y el anillo W junto con Rz y m sea 2 , 3 , 4 , 9-t et rahidro-3- [ (3' - (2, 6-diisopropil) -ureido] -lH-carbazol-3-ilo, entonces el anillo B junto con (RB)n no es 4-clorofenilo; (vi) cuando Rc y RD se tomen juntos formen un anillo de ciclopropilo, RE sea hidrógeno, A sea C(0), y el anillo W junto con Rz y m sea 9 , 10 -dihidro- 9-oxo-acridin-3-ilo , entonces el anillo B junto con ( RB ) n no es 4-clorofenilo; (vii) cuando RE sea hidrógeno y ? sea C(O), entonces se excluyen los siguientes compuestos : Rc y RD j-untOS anillo W junto con S?,y m anillo B con RE y n 4-pirano fenilo 4-pirano difenilmetilo fenilo ciclobutilo fenilo ciclopentilo benzofuran-2-ilo 3, -dimetoxifenilo Rc y RB juntos anillo W junto con R2 y m anillo B con RB y n ciclopropilo 4-clorofenilo ciclopropilo fenilo 4-pirano o difenilmetilo 3, 4-dimetoxifenilo, ciclohexilo 4-pirano 2-furanilo 4-metoxifenilo 4-pirano 5-bromo-2-furañilo fenilo ciclopentilo fenilo 4-pirano 1, 4-benzodioxin-2-ilo fenilo, 4-pirano 4, 5-dimetil-furano-2-ilo fenilo ciclohexilo benzofuran-2-ilo 3, 4-dimetoxifenilo ciclopentilo difenilmetilo 3, -dimetoxifenilo ciclopentilo fenilo ciclopentilo 5-bromo-furan-2-ilo 3, 4-dimetoxifenilo ciclopentilo fenilo 4-pirano 2-furanilo, 5-etil-furan- fenilo 2-ilo, 2-tienilo, ciclopentilo furanilo fenilo Rc y RD juntos anillo junto con R2 y m anillo B con RB y n ciclopentilo fenilo 4-piranilo 2-benzofuranilo fenilo 4-piranilo 5-bromofuran-2-ilo -metoxifenilo ciclopentilo 5-bromofuran-2-ilo fenilo 4-piranilo 2-tienilo -metoxifenilo 4-piranilo difenilmetilo 4-metoxifenilo ciclopentilo 2-benzofuranilo fenilo 4-piranilo 2-benzofuranilo 3, -dimetoxifenilo ciclopentilo 1-fenil-l- ( 4-isobutoxi- fenilo fenil) -metilo ciclopentilo 1, 4-benzodioxin-2-ilo 3, -dimetoxifenilo ( viii ) cuando Rc y RD se tomen juntos formen un anillo de ciclopentilo, RE sea hidrógeno, A sea C(0) , y el anillo W junto con Rz y m sea difenilmetilo , entonces el anillo B junto con (RB)n no es fenilo, 4-etoxifenilo, 4 -but oxi fenilo , 4-isobutoxifenilo, o 4 -metoxifenilo . 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde ? es C (0) . 3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde ? es SO2. 4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Rc y RD, tomados juntos, forman un anillo 4-piranilo . 5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Rc y RD, tomados juntos, forman un anillo de cicloalquilo de 3-6 miembros. 6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde Rc y RD, tomados juntos, forman un anillo de cicloalquilo de 5-6 miembros. 7. El compuesto según la reivindicación 6, en donde Rc y RD, tomados juntos, forman un anillo de cicloalquilo de 5-miembros . 8. El compuesto según la reivindicación 6, en donde Rc y RD, tomados juntos, forman un anillo de cicloalquilo de 6 miembros. 9. El compuesto según la reivindicación 1, en donde W es un indolilof benzofuranilo, o benzotienilo sustituido opcionalmente. 10. El compuesto según la reivindicación 9, en donde el compuesto es indol-2-ilo, indol-3-ilo, benzofuran-2-ilo, o benzotien-2-ilo . 11. El compuesto según la reivindicación 1, en donde W es un pirazolilo o indazolilo sustituido opcionalmente. 12. El compuesto según la reivindicación 11, en donde W es un pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, o indazol-3-ilo sustituido opcionalmente. 13. El compuesto según la reivindicación 1, en donde RE es hidrógeno. 14. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Z es difenilmetilo . 15. El compuesto según la reivindicación 1, en donde W es un anillo heteraromático de 6-miembros sustituido opcionalmente que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S , o N . 16. El compuesto según la reivindicación 1, en donde es un anillo sustituido opcionalraente seleccionado de furanilo, tienilo, isoxazolilo, o pirrolilo . 17. El compuesto según la reivindicación 1, en donde W es un anillo het eroaromát ico , biciclico sustituido opcionalmente de 10-12 miembros. 18. El compuesto según la reivindicación 17, en donde es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de quinolinilo o cinolinilo. 19. ün compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : A es C (O) , o S02; Rc y RD se seleccionan independientemente de H, (C1-C4 ) alquilo, y arilo, o se pueden tomar juntos para formar un (C3-C8 ) cicloalquilo o het erocí clico ; RE es H, (C1-C4 ) alquilo sustituido opcionalment e con un sustituyente seleccionado de CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, COOH, COOR6, OR6 o fenilo sustituido opcionalment e con R ; B es arilo o het erocí el i co ; en donde, L es ( Ci-C6) alquilideno, -0-((Ci- C6 ) alquilideno ) , (( Ci-C6) alquilideno) -0- , o un enlace, en donde hasta dos átomos de carbono en el alquilideno en L se reemplazan independientemente con 0, S, o N ; W es arilo, heterocí clico , o (C5-C ) ciel oal quilo ; m y n son independientemente 0 a 5; y RB y R se seleccionan independientemente de R1, R2 , R3, R4, o R5, en donde: R1 es oxo, R6 o ( (C1-C ) alifático) n-Y; n e s O ó 1 ; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8 , N(R8)2, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos del anillo adyacentes, tomados juntos, forman 1, 2-met ilendioxi o 1, 2-etilendioxi ; R es alifatxco, en donde cada R comprende opcionalment e hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4, o R5; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterociclico, o heteroarilo que comprende opcionalment e hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de R1, R2 , R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, 0C(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, 0C(O)N(R5)2, OC ( O ) N ( R6R5 ) , SR6, SR5, S (O) R6, S (O) R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N ( R5 ) 2 , S02NR5R6, S03R6, SO3R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C ( O ) N ( OR6 ) R6 , C (O) N (OR5) R6, C (O) N (OR6) R5, C ( O ) N ( OR5 ) R5 , C(NOR6)R6, C(NORs)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2/ N(R5)2, N(R5R6), NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR5C(0)R5, NR6C(0)R5, NR6C (O) OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)0R5, NR6C (O) (R6) 2, NR6C (O) NR5R6, NR6C (O) N (R5) 2, NR5C ( O ) N ( R6 ) 2 , NR C ( O ) NR5R6 , NR5C (O) N (R5) 2, NR5S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6, NR6S02N (R6) 2, NR5S02N ( R6 ) 2 , NR6S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2 , NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, o M (OR5) R6 ; R5 es un anillo cicloalifático , arilo, heterociclico , o heteroarilo, que comprende opcionalment e hasta 3 sustituyentes R1 ; Rs es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático , arilo, heterocí clico , o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, ( Ci-Ce) -alquilo recto o ramificado, ( C2-C6 ) alqueni 1 o o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2-etilendioxi , o (CH2)n-Q; Q se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S ( 0 ) -a 1 i fático , S02-ali fático , NH2, NH (alifático ) , N (alifático) 2, N ( alifático ) R8 , NHR8, N(R8)2, COOH, C (0) 0- (alifático) , u 0-alifático; y R8 es un grupo protector amino; con la condición de que: a) cuando A se C(0), L sea un enlace, Z sea fenilo, Rc y RD tomados juntos sean ci clopent i lo , B sea fenilo, entonces RB y Rz no son metoxi; b) cuando A sea C(O), L sea un enlace, Z sea fenilo, Rc y RD tomados juntos sean ciclopropilo , B sea fenilo, entonces RB no es hidrógeno; c) cuando A sea C(0) , L sea un enlace, Z sea benzofuranilo, Rc y RD tomados juntos sean ciclopentilo, B sea fenilo, entonces RB no es metoxi; d) cuando A sea C(0) , L sea un enlace, Z sea fenilo, Rc y RD tomados juntos sean ciclopentilo, B sea fenilo, RB sea hidrógeno, entonces Rz no es cloro; e) cuando A sea C(O) , L sea un enlace, Z sea furanilo, Rc y RD tomados juntos sean ciclopentilo, B sea fenilo, RB sea metoxi, entonces Rz no es bromo; f) cuando A sea C(O), L sea un enlace, Z sea furanilo, Rc y RD tomados juntos sean ciclopentilo, B sea fenilo, entonces RB no es hidrógeno; y g) cuando A sea C(O), L sea un enlace, Z sea fenilo, Rc y RD tomados juntos sean ciclohexilo, B sea fenilo, RB sea metoxi, n sea 2, Rz sea nitro, entonces m no es 2. 20. El compuesto según la reivindicación 19 en donde A es C(0) , y L es un enlace. 21. El compuesto según la reivindicación 19 en donde Rc y RD juntos forman ciclopentilo. 22. El compuesto según la reivindicación 19 en donde Rc y RD juntos forman ciclohexilo. 23. El compuesto según la reivindicación 19 en donde Rc y RD son hidrógeno. 24. El compuesto según la reivindicación 19 en donde Rc y RD son metilo. 25. El compuesto según la rei indicación 19 en donde W es un arilo sustituido opcionalment e . 26. El compuesto según la reivindicación 19 en donde e s un heterociclico sustituido opcionalment e . 27. El compuesto según la reivindicación 19 en donde W es un cicloalquilo sustituido opcionalmente . 28. El compuesto según la reivindicación 19 en donde Z es fenilo. compuesto según la reivindicación en donde W e s un benz ofurano sustituido opcionalmente. compuesto según la reivindicación en donde W e s un benzotiofenilo sustituido opcionalmente . 31. El compuesto según la reivindicación 1 en donde W es un indolilo sustituido opcionalmente. 32. El compuesto según la reivindicación 1 en donde W es un pirazolilo u oxazazolilo sustituido opcionalmente . 33. El compuesto según la reivindicación 1 en donde W es un furanilo sustituido opcionalmente. 34. El compuesto según la reivindicación 1 en donde W es un quinolinilo sustituido opcionalmente . 35. compuesto según la reivindicación 1 en donde es un i s oquinolini lo sustituido o cionalment 36. El compuesto según la reivindicación 19 en donde W es un cinolinilo sustituido opcionalmente. 37. El compuesto según la reivindicación 1 ó 19 en donde Rc y RD tomados juntos forman ciclohexilo. 38. El compuesto según la reivindicación 37 en donde B es fenilo. 39. El compuesto según la rei indicación 1 ó 19, en donde n es 2. 40. El compuesto según la reivindicación 39, en donde n es 2, y cada RB es (C1-C4 ) alcoxi . 41. El compuesto según la reivindicación 40 en donde RB es metoxi. 42. El compuesto según la reivindicación 1 ó 19, en donde n es 3. 43. El compuesto según la reivindicación 42, en donde cada RB es (C1-C4 ) alcoxi o flúor. 44. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-43, y un portador farmacéuticamente aceptable. 45. Un método para modular la actividad del transportador con ABC que comprende el paso de poner en contacto el transportador con un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : A es C (0) , o S02; Rc y RD se seleccionan independientemente de H, (C1-C ) alquilo, y arilo, o se pueden tomar juntos para formar un (C3-C8) cicloalquilo o heterocíclico; RE es H, (C1-C4 ) alquilo sustituido opcionalment e con un sustituyente seleccionado de CN, N02, CF3, 0CF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, COOH, COOR6, 0Re o fenilo sustituido opcionalmente con Rz ; B es arilo o heterociclico; en donde, L es (Ci-C6) alquilideno, -0- ( (Ci-Cg) alquilideno) , ( (Ci-C6) alquilideno) -0-, o un enlace, en donde hasta dos átomos de carbono en el alquilideno en L se reemplazan independientemente con 0, S, o N; W es arilo, heterociclico, o (C5-C7 ) cicloalquilo; m y n son independientemente 0 a 5; y RB y Rz se seleccionan independientemente de R1, R2, R3, R4, o R5, en donde: R1 es oxo, Rs o ( (C1-C ) alifático) n-Y; n e s 0 ó 1 ; Y es halo, CN, N02, CF3, 0CF3, OH, SR6, S(0)R5, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos del anillo adyacentes, tomados juntos, forman 1, 2-metilendioxi o 1, 2-etilendioxi; R2 es alifático, en donde cada R comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4, o R5; R3 es un anillo cicloalifático , arilo, heterociclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes , seleccionados independientemente de R1, R2, R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(Rs)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N ( R6R5 ) , SR6, SR5, S(0)R5, S (0) R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N (R5) 2, S02NR5R6, S03R6, SO3R5, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)R6, C(0)0R6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R )2, C(0)N(R5R6), C ( 0 ) N ( OR6 ) R6 , C (0) N (OR5) R6, C (0) N (OR6) R5, C ( 0 ) N ( OR5 ) R5 , C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5RS), NR C(0)R5, NR6C(0)R6, NR5C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)0R5, NR5C(0)OR5, NR5C ( O ) N ( R6 ) 2 , NR6C ( 0 ) NR5R6 , NR6C (0) N (R5) 2, NR5C ( 0 ) N ( R6) 2 , NR5C ( 0 ) NR5R6 , NR5C (O) N (R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6, NR6S02N (R6) 2, NR5S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2 , NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5 ) 2 , N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, o N(OR5)R6; R5 es un anillo cicloalifático, arilo, heterociclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1 ; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalment e un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterociclico, o heteroarilo, y cada R1 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, (Cj-C6) -alquilo recto o ramificado, (C2-C6) alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1,2-metilendioxi, 1, 2-etilendioxi, o (CH2) n~Q Q se selecciona de halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-alífático, S ( 0 ) -alifático , S02-alifático, NH2, NH (alifático) , N (alifático) 2, ( ali fát i co ) R8 , NHR8, N(R8)2, COOH, C (0) 0- (alifático) , u O-alifático; y R8 es un grupo protector amino. 46. El método según la reivindicación 45, en donde el compuesto se selecciona de cualquiera de las reivindicaciones 1-44. 47. El método según la eivindicación 45, en donde la enfermedad se selecciona de fibrosis quistica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación por fibrinolisis , tales como por ejemplo, la deficiencia de proteina C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como por ejemplo, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproproteinemia , enfermedades por acumulación 1 i sos omal , tales como por ejemplo, enfermedad de células I/pseudo-Hurler , diarrea secretoria o enfermedad renal poliquí stica , mucopolisacaridosis , Sandhof /Tay-Sachs , Crigler- Najjar tipo II, poliendocr inopat í a/hiperinsulemia , Diabetes mellitus, enanismo Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidi smo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia ACT, Diabetes insípida (DI), DI Neurofiseal, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perl i z aeus -Mer zbacher , enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, formaciones supranucleares progresivas, la enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por pol iglut amina , tales como por ejemplo, Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, dent atorúbrica pal idolui s i ana , y distrofia miotónica, asi como también encefalopatías espongiformes, tales como por ejemplo, enfermedad de Creut zfeldt- Jakob (debida al defecto en el procesamiento de la pteína Prion), enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker , COPD, queratoconj untivitis seca, o enfermedad de Sjogren. 48. El método según la reivindicación 45, en donde la enfermedad es fibrosis quistica. 49. Un método para inocular la actividad de un canal aniónico in vitro o in vivo, que comprende el paso de poner en contacto el canal con un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones reivindicacións 1-45. 50. El método según la reivindicación 49, en donde el canal aniónico es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. 51. El método según la reivindicación 50, en donde el canal aniónico es un canal de cloruro. 52. Un método para tratar una enfermedad provocada por un canal aniónico en un mamífero, que comprende el paso de administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-45. 53. El método según la reivindicación 52, en donde la enfermedad es fibrosis quistica. 54. Una composición farmacéutica que comprende : (i) un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-43; (ii) un portador farmacéuticamente aceptable; y (iii) un agente adicional seleccionado de un agente mucolitico, un broncodilatador, un anti-biótico, un agente anti-infeccioso, un agente anti-inflamatorio, un modulador de CFTR, o un agente nutritivo. 55. Un equipo para utilizarse en la medición de la actividad de un transportador de ABC o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo, qie comprende : (i) una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-43; y (ii) las instrucciones para: a) poner en contacto la composición con la muestra biológica; b) medir la actividad del transportador de ABC o un fragmento del mismo. 56. El equipo según la reivindicación 55, en donde el transportador de ABC es el CFTR.
MXPA06004005A 2003-10-08 2004-10-08 Moduladores de transportadores con casete de union con atp. MXPA06004005A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50964203P 2003-10-08 2003-10-08
PCT/US2004/033367 WO2005035514A2 (en) 2003-10-08 2004-10-08 Modulators of atp-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06004005A true MXPA06004005A (es) 2006-06-28

Family

ID=34435000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06004005A MXPA06004005A (es) 2003-10-08 2004-10-08 Moduladores de transportadores con casete de union con atp.

Country Status (14)

Country Link
US (4) US7598412B2 (es)
EP (1) EP1680411A2 (es)
JP (1) JP2007509044A (es)
KR (1) KR20060121909A (es)
CN (1) CN1886393A (es)
AU (1) AU2004279855A1 (es)
CA (1) CA2540978A1 (es)
IL (1) IL174820A0 (es)
MX (1) MXPA06004005A (es)
NO (1) NO20062040L (es)
NZ (1) NZ546365A (es)
RU (1) RU2006115602A (es)
WO (1) WO2005035514A2 (es)
ZA (1) ZA200603515B (es)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
ZA200602755B (en) 2003-09-06 2007-06-27 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP2140865A1 (en) * 2003-11-14 2010-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
FR2866886B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
US7932268B2 (en) * 2004-03-05 2011-04-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects
FR2870846B1 (fr) 2004-05-25 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de tetrahydroisoquinolylsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
EP2502913A3 (en) * 2004-06-24 2013-11-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP2530075A3 (en) 2004-06-24 2014-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2618057A1 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HUE032640T2 (en) 2005-11-08 2017-10-30 Vertex Pharma Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts
AU2006331565A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in CFTR assays and methods therewith
AU2006332726B2 (en) 2005-12-28 2012-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2006336504C9 (en) * 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
KR101294014B1 (ko) * 2006-01-06 2013-08-09 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 모노아민 재흡수 저해제로서의 시클로알킬아민
US8008481B2 (en) 2006-03-31 2011-08-30 Ericsson Anna M Indazole compounds
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
PL3091011T3 (pl) 2006-04-07 2018-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
JP5244904B2 (ja) 2007-05-07 2013-07-24 ノバルティス アーゲー 有機化合物
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
MY154668A (en) * 2007-07-19 2015-07-15 Lundbeck & Co As H 5-membered heterocyclic amides and related compounds
AU2008302598B2 (en) 2007-08-24 2014-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) Cystic Fibrosis
ES2658064T3 (es) * 2007-11-16 2018-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
CN101910156B (zh) 2007-12-07 2013-12-04 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
PT2639222T (pt) * 2007-12-07 2016-11-01 Vertex Pharma Processo de produção de ácidos cicloalquilcarboxamido-piridina-benzoicos
NZ586272A (en) * 2007-12-07 2012-05-25 Vertex Pharma Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
EA017919B1 (ru) 2007-12-10 2013-04-30 Новартис Аг Производные пиразин-2-карбоксамида для лечения заболеваний, которые поддаются лечению путем блокирования эпителиальных натриевых каналов
CN103382201B (zh) 2008-02-28 2016-12-28 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
HUE026220T2 (en) * 2008-03-31 2016-05-30 Vertex Pharma Pyridyl derivatives as CFTR modulators
CA2727196A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds
EP2149554A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indolylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149552A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG 5,6 substituierte Benzamid-Derivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149551A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG N-(Indol-3-ylalkyl)-(hetero)arylamidderivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
MX2011003249A (es) * 2008-09-29 2011-05-19 Vertex Pharma Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co.
NZ592685A (en) 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI504395B (zh) 2009-03-10 2015-10-21 Substituted 3-amino-2-mercaptoquinoline as a KCNQ2 / 3 modifier
TWI461197B (zh) 2009-03-12 2014-11-21 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide as a KCNQ2 / 3 modifier
TW201038565A (en) 2009-03-12 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-mercapto-3-aminopyridines as KCNQ2/3 modulators
TWI475020B (zh) * 2009-03-12 2015-03-01 The substituted nicotine amide as a KCNQ2 / 3 modifier
SG10201504084QA (en) 2009-03-20 2015-06-29 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP5775072B2 (ja) * 2009-06-17 2015-09-09 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 分離剤としてのシクロフルクタン用の組成物および方法
WO2011048525A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Pfizer Inc. Novel heteroaryl imidazoles and heteroaryl triazoles as gamma-secretase modulators
US20110098311A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorported Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
MX345541B (es) 2010-03-25 2017-02-03 Vertex Pharma Formas solidas de (r)-1(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-n-( 1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -1h-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida.
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
US8507687B2 (en) 2010-04-07 2013-08-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
SI3150198T1 (sl) 2010-04-07 2021-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavki 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo(D)(1,3)dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojske kisline in dajanje le-teh
MX2012012204A (es) 2010-04-22 2012-12-05 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
CA2808501A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration therof
US8653102B2 (en) 2010-08-27 2014-02-18 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-oxo- and 2-thioxo-dihydroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
JP5887345B2 (ja) 2010-08-27 2016-03-16 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Ｋｃｎｑ２／３調節因子としての置換２−アミノ−キノリン−３−カルボキサミド
CA2809341A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
JP5976649B2 (ja) 2010-09-01 2016-08-24 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Ｋｃｎｑ２／３調節因子としての置換１−オキソ−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
ES2622154T3 (es) 2011-11-08 2017-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de transportadores de cassete de unión atp-binding
MX355183B (es) 2012-01-25 2018-04-09 Vertex Pharma Formulaciones de acido 3- (6- (1- (2.2- difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3- metilpiridin-2-il) benzoico.
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
BR112014027983B1 (pt) 2012-05-08 2022-05-24 Aeromics, Inc Uso de inibidores de aquaporina seletivos
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
CN104736530A (zh) 2012-08-23 2015-06-24 艾丽奥斯生物制药有限公司 治疗副粘病毒病毒性感染的化合物
HRP20181740T4 (hr) 2012-11-02 2024-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci za liječenje bolesti koje su posredovane s cftr
CA2915975A1 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 Proteostasis Therapeutics, Inc. Methods of modulating cftr activity
CN105636936B (zh) * 2013-08-21 2022-04-05 詹森生物制药有限公司 抗病毒化合物
CN112402434A (zh) 2013-11-06 2021-02-26 埃罗米克斯公司 新配方
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
EP3116870A1 (en) 2014-03-13 2017-01-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
EP3116501A1 (en) 2014-03-13 2017-01-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
SI3925607T1 (sl) 2014-04-15 2023-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavki za zdravljenje bolezni, ki jih povzroča regulator transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi
WO2015196071A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
MA41051B1 (fr) 2014-10-06 2020-11-30 Vertex Pharma Modulateurs du régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose
WO2016057730A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Strohmeier Mark Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA2966023A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Abbvie S.A.R.L. Substituted tetrahydropyrans and method of use
BR112017010406B1 (pt) 2014-11-18 2021-03-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated processo de realização de teste de alta produtividade de cromatografia líquida de alta eficiência
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
WO2016105477A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylthiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
CA2971855A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
CA2971835A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
MA42488A (fr) 2015-07-24 2018-05-30 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
JP6929276B2 (ja) 2015-10-06 2021-09-01 プロテオステイシス セラピューティクス，インコーポレイテッド 化合物、医薬的に許容される塩又はその立体異性体及び医薬組成物
AR108203A1 (es) 2016-04-07 2018-07-25 Proteostasis Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y métodos para modular cftr (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística)
MA45397A (fr) 2016-06-21 2019-04-24 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
JP2022551794A (ja) * 2019-08-21 2022-12-14 カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド 酵素阻害剤

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2846438A (en) * 1954-03-15 1958-08-05 Olin Mathieson Nu-(beta-diethylaminoethyl) isonicotinamide
GB874206A (en) 1956-09-05 1961-08-02 Knoll Ag Basic derivatives of salicylamide
FR2665440B1 (fr) * 1990-07-31 1994-02-04 Lipha Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
US5281714A (en) * 1990-08-16 1994-01-25 American Home Products Corporation N,N',N'-trisubstituted-5-bisaminomethylene-1,3-dioxane-4,6-dione inhibitors of acyl-CoA: cholesterol-acyl transferase
US6632836B1 (en) * 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
FR2796070B1 (fr) * 1999-07-06 2003-02-21 Lipha Derives de benzodiazepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparation
AUPQ309399A0 (en) * 1999-09-28 1999-10-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzothiazoline derivatives
AU2284001A (en) * 1999-12-27 2001-07-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted aminoalkylamide derivatives as antagonists of follicle stimulating hormone
US6451814B1 (en) * 2000-07-17 2002-09-17 Wyeth Heterocyclic β-3 adrenergic receptor agonists
US6908934B2 (en) * 2001-06-11 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds for treating dyslipidemic conditions
PA8557501A1 (es) * 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003051877A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Bayer Corporation 2-substituted pyrrolo[2.1-a]isoquinolines against cancer
US7351725B2 (en) * 2002-01-18 2008-04-01 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function

Also Published As

Publication number Publication date
CN1886393A (zh) 2006-12-27
US7598412B2 (en) 2009-10-06
NZ546365A (en) 2010-01-29
EP1680411A2 (en) 2006-07-19
JP2007509044A (ja) 2007-04-12
RU2006115602A (ru) 2007-11-20
IL174820A0 (en) 2006-08-20
US20100125090A1 (en) 2010-05-20
US20050148648A1 (en) 2005-07-07
KR20060121909A (ko) 2006-11-29
NO20062040L (no) 2006-06-06
WO2005035514A3 (en) 2005-07-14
ZA200603515B (en) 2007-11-28
US20130012536A1 (en) 2013-01-10
US20120035179A1 (en) 2012-02-09
AU2004279855A1 (en) 2005-04-21
CA2540978A1 (en) 2005-04-21
WO2005035514A2 (en) 2005-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA06004005A (es) Moduladores de transportadores con casete de union con atp.
JP5937540B2 (ja) Ｃｆｔｒモジュレーターとしてのアザインドール誘導体
ES2647531T3 (es) Derivados de heteroarilo como moduladores de CFTR
CN101925603B (zh) 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
JP4869072B2 (ja) Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとして有用なチアゾールおよびオキサゾール
RU2569678C2 (ru) Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
AU2008302598B2 (en) Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) Cystic Fibrosis
JP2009521468A (ja) Ａｂｃ輸送体の調節因子としてのキノリン−４−オン誘導体
BRPI0821039B1 (pt) Formas sólidas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
MX2011004832A (es) Moduladores de transportadores de casete de unión a atp.
EP1865949A2 (en) Modulators of atp-binding cassette transporters
AU2015228930B2 (en) Heteroaryl derivatives as CFTR modulators
AU2017202271A1 (en) Azaindole derivatives as CFTR modulators
MX2008004673A (es) Moduladores de transportadores con casete de union a atp

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal