BRPI0821039B1 - Formas sólidas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico - Google Patents

Formas sólidas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico Download PDF

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dioxol
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Beili Zhang
Ali Keshavarzshokri
Mariusz Krawiec
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Abstract

formas sólidas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico. a presente invenção refere-se a uma forma em estado sólido livre e substancialmente cristalina de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico (forma i), composições farmacêuticas do mesmo, e métodos de tratamento a partir destes.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. § 119 para o pedido de patente provisório dos Estados Unidos número de série 61/012.162, depositado em 7 de dezembro de 2007, cujos teores totais estão incorporados aqui por referência.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se às formas em estado sólido, por exemplo, formas cristalinas, de ácido 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoico, composições farmacêuticas do mesmo, e métodos a partir destes.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[0003] CFTR é um canal de ânion mediado por cAMP/ATP que é expresso em uma variedade de tipos de células, incluindo células epiteliais secretoras e absortivas, onde regula fluxo de ânion através da membrana, bem como a atividade de outros canais de íon e proteínas. Em células epiteliais, o funcionamento normal de CFTR é crítico para a manutenção de transporte de eletrólito ao longo do corpo, incluindo tecido respiratório e digestivo. CFTR é composto de aproximadamente 1480 aminoácidos que codificam uma proteína feita de uma repetição tandem de domínios de transmembrana, cada qual contendo seis hélices de transmembrana e um domínio de ligação de nucleotídeo. Os dois domínios de transmembrana são ligados por um grande, polar, (R)- domínio regulador com sítios de fosforilação múltiplos que regulam a atividade de canal e tráfego celular.
[0004] O gene codificando CFTR foi identificado e sequenciado (Veja Gregory, R. J. e outros (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. e outros (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. e outros (1989) Science 245: 1066-1073). Um defeito neste gene causa mutações em CFTR resultando em fibrose cística ("CF"), a doença genética fatal mais comum em seres humanos. Fibrose cística afeta aproximadamente uma entre cada 2.500 crianças nos Estados Unidos. Dentro da população dos Estados Unidos em geral, até 10 milhões de pessoas levam uma cópia isolada do gene defeituoso sem efeitos de doença aparentes. Em comparação, indivíduos com duas cópias do gene associado a CF sofrem de debilitação e efeitos fatais de CF, incluindo doença pulmonar crônica.
[0005] Em pacientes com fibrose cística, mutações em CFTR endogenamente expressada em contas epiteliais respiratórias a secreção de ânion apical reduzida causando um desequilíbrio em transporte de íon e fluido. A diminuição resultante em transporte de ânion contribui a acúmulo de muco aumentado no pulmão e as infecções microbianas acompanhantes que ultimamente causam morte em pacientes com CF. Além de doença das vias respiratórias, pacientes com CF tipicamente sofrem de problemas gastrointestinais e insuficiência pancreática que, se deixada sem tratar, resulta na morte. Além disso, a maioria dos homens com fibrose cística são estéreis e a fertilidade é diminuída entre mulheres com fibrose cística. Em comparação com os efeitos severos de duas cópias do gene associado a CF, indivíduos com uma cópia isolada do gene associado a CF exibe resistência aumentada à cólera e à desidratação resultando em diarreia - talvez explicando a frequência relativamente alta do gene de CF dentro da população.
[0006] A análise da sequência do gene de CFTR de cromossomas de CF revelou uma variedade de doença causando mutações (Cutting, G. R. e outros (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. e outros (1990) Cell 61:863: 870; e Kerem, B-S. e outros (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S e outros (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Até agora, > 1000 de doenças que causa mutações no gene de CF foram identificadas (http:// www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). A mutação mais prevalecente é uma deleção de fenilalanina na posição 508 da sequência aminoácido CFTR, e é geralmente referida como ΔF508-CFTR. Esta mutação ocorre em aproximadamente 70% dos casos de fibrose cística e está associada com uma doença severa.
[0007] A deleção do resíduo 508 em ΔF508-CFTR impede a proteína nascente de duplicar-se corretamente. Isto resulta na incapacidade da proteína mutante encerrar o ER, e tráfego à membrana plasmática. Como um resultado, o número de canais presentes na membrana é muito menor do que observado em células expressando CFTR para tipo selvagem. Além de tráfego prejudicado, a mutação resulta em passagem de canal defeituosa. Juntamente, o número reduzido de canais na membrana e a passagem defeituosa levam ao transporte de ânion reduzido através de epitélios levando a transporte de fluido e íon defeituoso. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 27092727). Estudos mostraram, entretanto que os números reduzidos de ΔF508-CFTR na membrana são funcionais, embora menores do que CFTR tipo silvestre. (Dalemans e outros (1991), Nature Lond. 354: 526528; Denning e outros, supra; Pasyk e Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Além de ΔF508-CFTR, outra doença que causa mutações em CFTR que resulta no tráfego defeituoso, síntese, e/ou passagem de canal poderiam ser supra ou sub-reguladas para alterar a secreção de ânion e modificar o progresso da doença e/ou severidade.
[0008] Embora CFTR transporte uma variedade de moléculas além dos ânions, está claro que este papel (o transporte de ânions) representa um elemento em um mecanismo importante de transporte de íons e água através do epitélio. Os outros elementos incluem o canal de Na+ epitelial, ENaC, co-transportador de Na+/2Cl-/K+, bomba de Na+- K+-ATPase e os canais de K+ de membrana basolateral que são responsáveis pela captação de cloreto na célula.
[0009] Estes elementos trabalham juntos para obter o transporte direcional através do epitélio por meio de sua expressão seletiva e localização dentro da célula. A absorção de cloreto ocorre pela atividade coordenada de ENaC e CFTR presentes na membrana apical e a bomba de Na+-K+-ATPase e canais de Cl- expressos na superfície basolateral da célula. Transporte ativo secundário de cloreto a partir dos lados luminais leva ao acúmulo de cloreto intracelular, que pode em seguida passivamente deixar a célula por meio de canais de Cl-, resultando em um transporte vetorial. Disposição de co-transportador de Na+/2Cl-/K+, bomba de Na+-K+-ATPase e a os canais de K+ da membrana basolateral na superfície basolateral e CFTR na coordenada lateral luminal a secreção de cloreto por meio de CFTR no lado luminal. Porque água é provavelmente nunca ativamente transportada ela mesma, seu fluxo através de epitélios depende de gradientes osmóticos transepiteliais minúsculos gerados pelo fluxo de volume de sódio e cloreto.
[00010] Como discutido acima, acredita-se que a deleção de resíduo 508 em ΔF508-CFTR impede a proteína nascente de duplicar-se corretamente, resultando na incapacidade desta proteína mutante encerrar o ER, e tráfego à membrana plasmática. Como resultado, quantidades insuficientes da proteína madura estão presentes na membrana plasmática e transporte de cloreto dentro de tecidos epiteliais é significativamente reduzido. De fato, este fenômeno celular de ER defeituoso que processa transportadores de ABC pela maquinaria de ER, foi mostrado ser a base subjacente não apenas para doença CF, porém para uma ampla faixa de outras doenças isoladas e herdadas. As duas maneiras que a maquinaria de ER pode funcionar mal é por perda de acoplamento a exportação pelo ER de proteínas levando à degradação, ou pelo acúmulo de ER destas proteínas defeituosas/má duplicadas [Aridor M, e outros, Nature Med., 5(7), pp 745 - 751 (1999); Shastry, B.S., e outros, Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., e outros, Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP e outros, TIPS, 21, pp. 466 - 469 (2000); Bross P., e outros, Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)].
[00011] Ácido 3-(6-(1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico na forma de sal é descrito na Publicação PCT Internacional WO 2007056341 (a referida publicação sendo incorporada aqui por referência em sua totalidade) como um modulador de atividade de CFTR e desse modo útil no tratamento de doenças mediadas por CFTR tal como fibrose cística. Entretanto, há uma necessidade quanto a formas sólidas estáveis do referido composto que pode ser usado facilmente em composições farmacêuticas adequadas para uso como terapêuticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00012] A presente invenção refere-se a formas sólidas de ácido 3- (6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoico (em seguida "Composto 1") tendo a estrutura abaixo:
Figure img0001
Composto 1.
[00013] O Composto 1 e composições farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são úteis para tratar ou diminuir a severidade da fibrose cística. Em um aspecto, o Composto 1 está em uma forma substancialmente cristalina e livre de sal referida como Forma I como descrito e caracterizado aqui.
[00014] Processos descritos aqui podem ser usados para preparar as composições desta invenção compreendendo a Forma I. As quantidades e as características dos componentes usados nos processos seriam como descrito aqui.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00015] Figura 1 é um padrão de difração de Raios X calculado a partir de uma única estrutura cristalina do Composto 1 na Forma I.
[00016] Figura 2 é um padrão de difração de pó de Raios X atual do Composto 1 na Forma I.
[00017] Figura 3 é um revestimento de um padrão de difração de Raios X calculado a partir de um único cristal do Composto 1 na Forma I, e um padrão de difração de pó de Raios X atual do Composto 1 na Forma I.
[00018] Figura 4 é um traço de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do Composto 1 na Forma I.
[00019] Figura 5 é um quadro conformacional do Composto 1 na Forma I com base em única análise de Raios X de cristal.
[00020] Figura 6 é um quadro conformacional do Composto 1 na Forma I com base em única análise de Raios X de cristal como um dímero formado pelos grupos ácido carboxílico.
[00021] Figura 7 é um quadro conformacional do Composto 1 na Forma I com base em única análise de Raios X de cristal mostrando que as moléculas são empilhadas umas com as outras.
[00022] Figura 8 é quadro conformacional do Composto 1 na Forma I com base em única análise de Raios X de cristal mostrando uma visão diferente (abaixo a).
[00023] Figura 9 é uma análise de 1HRMN do Composto 1 na Forma I em uma suspensão a 50 mg/mL, 0,5% metil celulose-polissorbato 80 a T(0).
[00024] Figura 10 é uma análise de 1HRMN do Composto 1 na Forma I em uma suspensão a 50 mg/mL, 0,5% metil celulose- polissorbato 80 armazenada em temperatura ambiente durante 24 horas.
[00025] Figura 11 é uma análise de 1HRMN do Composto 1 • padrão de HCl.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[00026] Quando aqui usadas, as seguintes definições se aplicarão a menos que de outra maneira indicado.
[00027] O termo "CFTR" quando aqui usado significa regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística ou uma mutação do mesmo capaz de regular a atividade, incluindo, porém não limitada a, ΔF508 CFTR e G551D CFTR (veja, por exemplo, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, para mutações de CFTR).
[00028] Quando aqui usado "cristalino" refere-se a compostos ou composições onde as unidades estruturais são organizadas em padrões geométricos fixos ou treliças, de forma que sólidos cristalinos têm ordem de faixa longa rígida. As unidades estruturais que constituem a estrutura cristalina podem ser átomos, moléculas, ou íons. Sólidos cristalinos mostram pontos de fusão definidos.
[00029] O termo "modular" quando aqui usado significa aumentar ou diminuir, por exemplo a atividade, por uma quantidade mensurável.
[00030] Em um aspecto, a invenção caracteriza uma forma de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)- 3-metilpiridin-2-il)benzoico caracterizada como a Forma I.
[00031] Em outra modalidade, a Forma I é caracterizada por um ou mais picos a 15,2 a 15,6 graus, 16,1 a 16,5 graus, e 14,3 a 14,7 graus em uma difração de pó de Raios X obtida usando radiação alfa de Cu K.
[00032] Em outra modalidade, a Forma I é caracterizada por um ou mais picos a 15,4, 16,3, e 14,5 graus.
[00033] Em outra modalidade, a Forma I é também caracterizada por um pico a 14,6 a 15,0 graus.
[00034] Em outra modalidade, a Forma I é também caracterizada por um pico a 14,8 graus.
[00035] Em outra modalidade, a Forma I é também caracterizada por um pico a 17,6 a 18,0 graus.
[00036] Em outra modalidade, a Forma I é também caracterizada por um pico a 17,8 graus.
[00037] Em outra modalidade, Forma I é também caracterizada por um pico a 16,4 a 16,8 graus.
[00038] Em outra modalidade, a Forma I é também caracterizada por um pico a 16,4 a 16,8 graus.
[00039] Em outra modalidade, a Forma I é também caracterizada por um pico a 16,6 graus.
[00040] Em outra modalidade, a Forma I é também caracterizada por um pico a 7,6 a 8,0 graus.
[00041] Em outra modalidade, a Forma I é também caracterizada por um pico a 7,8 graus.
[00042] Em outra modalidade, a Forma I é também caracterizada por um pico a 25,8 a 26,2 graus.
[00043] Em outra modalidade, a Forma I é também caracterizada por um pico a 26,0 graus.
[00044] Em outra modalidade, a Forma I é também caracterizada por um pico a 21,4 a 21,8 graus.
[00045] Em outra modalidade, a Forma I é também caracterizada por um pico a 21,6 graus.
[00046] Em outra modalidade, a Forma I é também caracterizada por um pico a 23,1 a 23,5 graus.
[00047] Em outra modalidade, a Forma I é também caracterizada por um pico a 23,3 graus.
[00048] Em algumas modalidades, a Forma I é caracterizada por um padrão de difração substancialmente similar àquele da Figura 1.
[00049] Em algumas modalidades, a Forma I é caracterizada por um padrão de difração substancialmente similar àquele da Figura 2.
[00050] Em algumas modalidades, a distribuição de tamanho de partícula de D90 é cerca de 82 μm ou menos para a Forma I.
[00051] Em algumas modalidades, a distribuição de tamanho de partícula de D50 é cerca de 30 μm ou menos para a Forma I.
[00052] Em um aspecto, a invenção caracteriza uma composição farmacêutica compreendendo a Forma I e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00053] Em um aspecto, a presente invenção caracteriza um método de tratar uma doença mediada por CFTR em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano uma quantidade eficaz da Forma I.
[00054] Em algumas modalidades, o método compreende administrar um agente terapêutico adicional.
[00055] Em algumas modalidades, a doença é selecionada a partir de fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tal como deficiência de proteína C, angioedema hereditário tipo 1, deficiências de processamento de lipídio, tal como hipercolesterolemia familiar, cilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento lisossomal, tal como doença da célula I/ pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay- Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, Diabete melito, nanismo de Laron, deficiência de mileoperoxidase, hipoparatiroidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, enfisema hereditário, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ATO, Diabete insipidus (DI), DI neurofiseal, DI neprogênico, síndrome de Charcot-Marie Tooth, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doença neurodegenerativa tal como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina tal como Huntington, ataxia espinocerebular tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, pallidoluysian dentatorubal, e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tal como doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob, doença de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, COPD, doença do olho seco, e doença de Sjogren.
[00056] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar fibrose cística em um ser humano, compreendendo administrar ao referido humano uma quantidade eficaz da Forma I.
[00057] Em um aspecto, a presente invenção caracteriza um kit compreendendo a Forma I e instruções para uso do mesmo.
[00058] Em um aspecto, a presente invenção caracteriza um processo de preparar a Forma I compreendendo dispersar ou dissolver o sal de HCl de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico em um solvente apropriado durante uma quantidade eficaz de tempo.
[00059] Em uma modalidade, a presente invenção caracteriza um processo de preparar a Forma I compreendendo dispersar o sal de HCl de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico em um solvente apropriado durante uma quantidade eficaz de tempo.
[00060] Em algumas modalidades, o solvente apropriado é água ou uma mistura de álcool/água.
[00061] Em algumas modalidades, o solvente apropriado é água ou mistura de metanol/água a 50%.
[00062] Em algumas modalidades, o solvente apropriado é água.
[00063] Em algumas modalidades, o solvente apropriado é uma mistura compreendendo 50% de metanol e 50% de água.
[00064] Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de tempo é cerca de 2 a cerca de um dia. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de tempo é cerca de 2 a cerca de 18 horas. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de tempo é cerca de 2 a cerca de 12 horas. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de tempo é cerca de 2 a cerca de 6 horas.
[00065] Em um aspecto, a invenção caracteriza uma forma cristalina de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico tendo um sistema cristalino monoclínico, um grupo de espaço P21/n, e as seguintes dimensões de célula unitária: a = 4,9626 (7) Â, b = 12,2994 (18) Â, c = 33,075 (4) Â, α = 90°, β = 93,938 (9)°, e y = 90°.
Métodos de Preparar a Forma I.
[00066] Em uma modalidade, a Forma I é preparada a partir de dispersar ou dissolver uma forma de sal, tal como HCL, de ácido 3-(6-(1- (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoico em um solvente apropriado durante uma quantidade eficaz de tempo. Em outra modalidade, a Forma I é preparada a partir de dispersar uma forma de sal, tal como HCL, de ácido 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo [d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2- il)benzoico em um solvente apropriado durante uma quantidade eficaz de tempo. Em outra modalidade, a Forma I é formada diretamente a partir de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato e um ácido apropriado, tal como ácido fórmico. Em uma modalidade, a forma de sal de HCl de ácido 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo [d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2- il) benzoico é o ponto de partida e em uma modalidade pode ser preparada acoplando-se uma porção de cloreto de ácido com uma porção de amina de acordo com os Esquemas 1-3. Esquema 1. Síntese da porção de cloreto de ácido.
Figure img0002
Esquema 2. Síntese da porção de amina.
Figure img0003
Esquema 3. Formação de um sal de ácido a partir de ácido 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il) benzoico.
Figure img0004
[00067] Usando-se a HCl, por exemplo, a forma de sal de ácido 3-(6- (1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoico como um ponto de partida, a Forma I pode ser formada em rendimentos altos dispersando-se ou dissolvendo-se a forma de sal de HCl de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico em um solvente apropriado durante uma quantidade eficaz de tempo. Outras formas de sal de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico podem ser usadas tal como, por exemplo, outras formas de ácido orgânico ou mineral. As outras formas de sal resultam em hidrólise do éster de t- butila com o ácido correspondente. Outras formas de ácidos/sal incluem nítrico, sulfúrico, fosfórico, bórico, acético, benzoico, malônico, e similares. A forma de sal de ácido 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoico pode ou não pode ser solúvel dependendo do solvente usado, porém falta de solubilidade não impede formação de Forma I. Por exemplo, em uma modalidade, o solvente apropriado pode ser água ou uma mistura de álcool/água tal como mistura de metanol/água a 50%, embora a forma de sal de HCl de ácido 3-(6-(1- (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il) benzoico é apenas moderadamente solúvel em água. Em uma modalidade, o solvente apropriado é água.
[00068] A quantidade eficaz de tempo para formação da Forma I da forma de sal de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico pode ser qualquer hora entre 2 a 24 horas ou mais. Geralmente, não mais que 24 horas são necessárias para obter rendimentos altos (~98%), porém certos solventes podem requerer maiores quantidades de tempo. É , da mesma forma, reconhecido que a quantidade de tempo necessária é inversamente proporcional à temperatura. Isto é, quanto mais alta a temperatura menor o tempo necessário para afetar a dissociação de ácido para formar a Forma I. Quando o solvente é água, a agitação da dispersão durante aproximadamente 24 horas em temperatura ambiente produz a Forma I em um rendimento de aproximadamente 98%. Se uma solução da forma de sal de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluoroben- zo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2- il)benzoico é desejada para propósitos de processo, uma temperatura elevada pode ser usada. Depois de agitar a solução durante uma quantidade eficaz de tempo na temperatura elevada, recristalização sob resfriamento produz formas substancialmente puras da Forma I. Em uma modalidade, substancialmente puro refere-se a mais que cerca de 90% de pureza. Em outra modalidade, substancialmente puro refere-se a mais que cerca de 95% de pureza. Em outra modalidade, substancialmente puro refere-se maior do que cerca de 98% de pureza. Em outra modalidade, substancialmente puro refere-se a mais que cerca de 99% de pureza. A temperatura selecionada depende em parte do solvente usado e está bem dentro das capacidades de alguém de experiência ordinária na técnica par determinar. Em uma modalidade, a temperatura está entre temperatura ambiente e cerca de 80°C. Em outra modalidade, a temperatura está entre temperatura ambiente e cerca de 40°C. Em outra modalidade, a temperatura está entre cerca de 40°C e cerca de 60°C. Em outra modalidade, a temperatura está entre cerca de 60°C e cerca de 80°C.
[00069] Em algumas modalidades, a Forma I pode ser também purificada por recristalização a partir de um solvente orgânico. Exemplos de solventes orgânicos incluem, porém não são limitados a, tolueno, cumeno, anisol, 1-butanol, isopropilacetato, acetato de butila, acetato de isobutila, éter metil t-butílico, metil isobutil cetona, ou 1- propanol/água (em várias relações). Temperatura pode ser usada como descrito acima. Por exemplo, em uma modalidade, a Forma I é dissolvida em 1-butanol a 75°C até que é completamente dissolvida. Resfriando-se a solução a 10°C em uma taxa de 0,2°C/min rende cristais da Forma I que podem ser isolados por filtração.
Usos, Formulação e Administração Composições farmaceuticamente aceitáveis
[00070] Em outro aspecto da presente invenção, composições farmaceuticamente aceitáveis são fornecidas, em que estas composi-ções compreendem a Forma I como descrito aqui, e opcionalmente compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável, adjuvante ou veículo. Em certas modalidades, estas composições opcionalmente também compreendem um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[00071] Como descrito acima, as composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção adicionalmente compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável, adjuvante, ou veículo que, quando aqui usado, inclui qualquer e todos os solventes, diluentes, ou outros veículos líquidos, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, agentes espessantes ou emulsifi- cantes, preservativos, aglutinantes sólidos, lubrificantes e similares, como adequado à forma de dosagem particular desejada. As Remington’s Pharmaceutical Sciences, Décima sexta Edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) descreve vários veículos usados formulando-se composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação dos mesmos. Exceto na medida em que qualquer meio de veículo convencional é incompatível com os compostos da invenção, tal como produzindo qualquer efeito biológico indesejável ou de outra maneira interagindo de uma maneira danosa com qualquer outro componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é contemplado para estar dentro do escopo desta invenção. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, trocadores iônicos, alumínio, estearato de alumínio, lecitina, proteínas de soro, tal como albumina de soro humano, substâncias de tampão tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tal como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sal de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, gordura de lã, açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto pulverizado; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de açafroa; óleo de gergelim; azeite de oliva; óleo de milho e óleo de feijão-soja; glicóis; tais um propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes flavorizantes e perfumantes, preservativos e antioxidantes podem , da mesma forma, estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
Usos de Compostos e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
[00072] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar uma condição, doença, ou distúrbio implicado por CFTR. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar uma condição, doença, ou distúrbio implicado por uma deficiência de atividade de CFTR, o método compreendendo administrar uma composição compreendendo uma forma em estado sólido da Forma I descrito aqui a um indivíduo, preferivelmente um mamífero, em necessidade do mesmo.
[00073] Uma "doença mediada por CFTR" quando aqui usada é uma doença selecionada a partir de fibrose cística, enfisema Hereditário, hemocromatose Hereditária, deficiências de Coagulação-Fibrinólise, tal como deficiência de Proteína C, angioedema hereditário tipo 1, deficiências de processamento de Lipídio, tal como hipercolesterolemia Familiar, cilomicronemia Tipo 1, Abetalipoproteinemia, doença de armazenamento Lisossômico, tal como doença de célula I/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, Poliendocrinopatia/Hiperinsulemia, Diabetes melito, nanismo de Laron, deficiência de Mileoperoxidase, hipoparatiroidismo Primário, Melanoma, Glicanose CDG tipo 1, enfisema Hereditário, hipertireoidismo Congênito, Osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia Hereditária, deficiência de ACT, Diabete insípido (DI), DI Neurofiseal, DI Neprogênico, síndrome de Dente Charcot-Marie, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral Amiotrófica, paralisia supranuclear Progressivo, doença de Pick’s, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como Huntington, ataxia Espinocerebular tipo I, atrofia muscular Espinhal e bulbar, palidoluisian Dentatorubal, e distrofia Miotônica, bem como encefalopatias Espongiformes, tais como doença de Creutzfeldt-Jakob Hereditária, doença de Fabry, síndrome de Straussler- Scheinker, COPD, doença de olho seco, e doença de Sjogren.
[00074] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar uma doença mediada a CFTR em um ser humano compreendendo a etapa de administrar ao referido ser humano uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo a Forma I descrita aqui.
[00075] De acordo com uma modalidade alternativa preferida, a presente invenção fornece um método de tratar fibrose cística em um ser humano compreendendo a etapa de administrar ao referido humano uma composição compreendendo a Forma I descrita aqui.
[00076] De acordo com a invenção uma "quantidade eficaz" da Forma I ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo é aquela quantidade eficaz para tratar ou diminuir a severidade de quaisquer das doenças relacionadas acima.
[00077] A Forma I ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrada usando qualquer quantidade e qualquer rotina de administração eficaz para tratar ou diminuir a severidade de um ou mais doenças relacionadas acima.
[00078] Em certas modalidades, a Forma I descrita aqui ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo é útil para tratar ou diminuir a severidade de fibrose cística em pacientes que exibem atividade de CFTR residual na membrana apical de epitélios respiratórios e não respiratórios. A presença de atividade de CFTR residual à superfície epitelial pode ser facilmente detectada usando métodos conhecidos na técnica, por exemplo, técnicas eletrofisiológicas, bioquímicas, ou histoquímicas padrões. Tais métodos identificam atividade de CFTR usando técnicas eletrofisiológicas in vivo ou ex vivo, medida de suor ou concentrações de Cl- salivais, ou técnicas bioquímicas ou histoquímicas ex vivo para monitorar densidade de superfície celular. Usando tais métodos, atividade de CFTR residual pode ser facilmente detectada em pacientes heterozigotos ou homozigotos para uma variedade de mutações diferentes, incluindo pacientes homozigotos ou heterozigotos para a mutação mais comum ΔF508.
[00079] Em uma modalidade, a Forma I descrita aqui ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo é útil para tratar ou diminuir a severidade de fibrose cística em pacientes dentro de certos genótipos que exibem atividade de CFTR residual, por exemplo, mutações classe III (regulação ou controle comprometido ou ), mutações classe IV (condutância alterada), ou mutações classe V (síntese reduzida) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fribosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion em Pulmonary Medicine 6:521 - 529, 2000). Outros genótipos de pacientes que exibem atividade de CFTR residual incluem pacientes homozigotos para uma destas classes ou heterozigoto com qualquer outra classe de mutações, incluindo mutações classe I, mutações classe II, ou uma mutação que necessita de classificação.
[00080] Em uma modalidade, a Forma I descrita aqui ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo é útil para tratar ou diminuir a severidade de fibrose cística em pacientes dentro de certos fenótipos clínicos, por exemplo, um fenótipo clínico moderado a brando que tipicamente correlata com a quantidade de atividade de CFTR residual na membrana apical do epitélio. Tais fenótipos incluem pacientes que exibem insuficiência pancreática ou pacientes diagnosticados com pancreatite idiopática e ausência bilateral congênita de canais deferentes , ou doença pulmonar moderada.
[00081] A quantidade exata requerida variará de indivíduo para indivíduo, dependendo das espécies, idade, e condição geral do indivíduo, da severidade da infecção, do agente particular, seu modo de administração, e similares. Os compostos da invenção são preferivelmente formulados em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma de unidade de dosagem" quando aqui usada refere-se a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriado para o paciente a ser tratado. Será entendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico assistente dentro do escopo do diagnóstico médico seguro. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente particular ou organismo dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio a ser tratado e a severidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, rotina de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidente com o composto específico empregado, e fatores semelhantes bem-conhecidos nas técnicas médicas. O termo "paciente", quando aqui usado, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e preferivelmente um ser humano.
[00082] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a seres humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravagi- nalmente, intraperitonealmente, topicalmente (como por pós, unguentos, ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similar, dependendo da severidade da infecção sendo tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[00083] Em certas modalidades, a quantidade de dosagem da Forma I na forma de unidade de dosagem é de 100 mg a 1,000 mg. Em outra modalidade, a quantidade de dosagem da Forma I é de 200 mg a 900 mg. Em outra modalidade, a quantidade de dosagem da Forma I é de 300 mg a 800 mg. Em outra modalidade, a quantidade de dosagem da Forma I é de 400 mg a 700 mg. Em outra modalidade, a quantidade de dosagem da Forma I é de 500 mg a 600 mg.
[00084] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão ou umectação adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode, , da mesma forma, , ser uma solução injetável estéril, suspensão ou emulsão em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável ou não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos aceitáveis e solventes que podem ser empregados são água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo insípido pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.
[00085] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriano, ou incorporando-se agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersadas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[00086] Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com excipientes não irritantes adequados ou veículos, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, porém, líquidos à temperatura corporal e, portanto, se fundem no reto ou na cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[00087] Formas de dosagem sólidas para administração oral inclua cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um veículo ou excipiente inerte, farmaceuticamente aceitável tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tal como compostos de amônio quaternários, g) agentes umectantes tal como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tal como caulim e argila de bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode , da mesma forma, compreender agentes de tamponamento.
[00088] Composições sólidas de um tipo similar podem , da mesma forma, ser empregados como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como polietileno glicóis de peso molecular alto e similares. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser bem preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem opcionalmente conter agentes de opacificação e podem , da mesma forma, ser de uma composição que eles liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser usados incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar podem , da mesma forma, ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como polietileno glicóis de peso molecular alto e similares.
[00089] Os compostos ativos podem, , da mesma forma, , estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes como notado acima. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparados com revestimentos e cascas tal como revestimentos entéricos, revestimento de controle de liberação e outros revestimentos bem-conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólida o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem , da mesma forma, compreender, como é a prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de comprimido e outras ajudas de comprimido tal como um estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem , da mesma forma, compreender agentes de tamponamento. Eles podem opcionalmente conter agentes de opacificação e podem , da mesma forma, ser de uma composição que eles liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[00090] Será apreciado que a Forma I descrita aqui ou uma composição farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser empregada em terapias de combinação, isto é, a Forma I pode ser administrada simultaneamente com, antes de, ou subsequente a, uma ou mais outros terapêuticos desejados ou procedimentos médicos. A combinação particular de terapias (terapêuticos ou procedimentos) para empregar em um regime de combinação levarão em conta compatibilidade dos terapêuticos desejados e/ou procedimentos e o efeito terapêutico desejado a ser obtido. , da mesma forma, será apreciado que as terapias empregadas podem obter um efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, um composto inventivo pode ser administrado simultaneamente com outro agente para tratar o mesmo distúrbio), ou eles podem obter efeitos diferentes (por exemplo, controle de quaisquer efeitos adversos). Quando usado aqui, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar ou prevenir uma doença particular, ou condição, são conhecidos como "apropriado para a doença, ou condição, sendo tratada".
[00091] Em uma modalidade, o agente adicional é selecionado a partir de agente mucolítico, broncodilatador, um agente antibiótico, anti- infeccioso, agente anti-inflamatório, um modulador de CFTR diferente de um composto da presente invenção, ou agente nutricional.
[00092] Em outra modalidade, o agente adicional é um composto selecionado a partir de gentamicina, curcumina, ciclofosfamida, 4- fenilbutirato, miglustato, felodipina, nimodipina, Filoxina B, geniesteína, Apigenina, moduladores de cAMP/cGMP tais como rolipram, sildenafil, milrinona, tadalafil, anrinona, isoproterenol, albuterol, e almeterol, desoxispergualina, inibidores de HSP 90, inibidores de HSP 70, inibidores de proteossoma tais como epoxomicina, lactacistina, etc.
[00093] Em outra modalidade, o agente adicional é um composto descrito em WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497, ou WO 2006101740.
[00094] Em outra modalidade, o agente adicional é um derivado de benzo(c)quinolizínio que exibe atividade de modulação de CFTR ou um derivado de benzopirano que exibem atividade de modulação de CFTR.
[00095] Em outra modalidade, o agente adicional é um composto descrito em US7202262, US6992096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502, ou WO2004091502.
[00096] Em outra modalidade, o agente adicional é um composto descrito em WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006002421, WO2006099256, WO2006127588, ou WO2007044560.
[00097] Em outra modalidade, o agente adicional selecionado a partir de compostos descritos em Pedido de Patente U.S. No. Serial 11/165.818, publicado como o Pedido de Patente Publicado U.S. No. 2006/0074075, depositado em 24 de junho de 2005, e incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em outra modalidade, o agente adicional é N-(5-hidróxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3- carboxamida. Estas combinações são úteis para tratar as doenças descritas aqui incluindo fibrose cística. Estas combinações são , da mesma forma, úteis nos kits descritos aqui.
[00098] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção será não mais do que a quantidade que normalmente seria administrada em uma composição compreendendo aquele agente terapêutico como o único agente ativo. Preferivelmente a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições presentemente descritas variará de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo aquele agente como o único agente terapeuticamente ativo.
[00099] A Forma I descrita aqui ou uma composição farmaceuticamente aceitável da mesma pode , da mesma forma, ser incorporada em composições para revestir um dispositivo médico implantável, tal como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e cateteres. Desta maneira, a presente invenção, em outro aspecto, inclui uma composição para revestir um dispositivo implantável compreendendo a Forma I descrita aqui ou uma composição farmaceuticamente aceitável da mesma, e em classes e subclasses aqui, e um veículo adequado para revestir o referido dispositivo implantável. Em ainda outro aspecto, a presente invenção inclui um dispositivo implantável revestido com uma composição compreendendo a Forma I descrita aqui ou uma composição farmaceuticamente aceitável da mesma, e um veículo adequado para revestir o referido dispositivo implantável. Revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são descritos em Patentes US 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompatíveis tais como um polímero de hidrogel, polimetildissiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido polilático, acetato de etileno vinila, e misturas dos mesmos. Os revestimentos podem opcionalmente ser também revestidos por um revestimento de topo adequado de fluorossilicone, polissacarídeos, polietileno glicol, fosfolipídeos ou combinações dos mesmos para produzir características de liberação controlada na composição.
[000100] Para que a invenção descrita aqui possa ser mais completamente entendida, os seguintes exemplos são mencionados. Deveria ser entendido que estes exemplos são para propósitos ilustrativos e não serão interpretados como limitando esta invenção de qualquer maneira.
EXEMPLOS Métodos & Materiais Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC)
[000101] Os dados de calorimetria de varredura diferencial (DSC) da Forma I foram coletados usando um DSC Q100 V9.6 Build 290 (TA Instruments, New Castle, DE). Temperatura foi calibrada com índio e a capacidade de calor foi calibrada com safira. Amostras de 3-6 mg foram pesadas em panelas de alumínio que foram fixadas usando tampas com 1 orifício de alfinete. As amostras foram avaliadas de 25°C a 350°C em uma taxa de aquecimento de 1,0°C/min e com uma purgação de gás nitrogênio de 50 ml/min. Dados foram coletados pelo software Thermal Advantage Q SeriesTM versão 2.2.0.248 e analisados por software de Universal Analysis versão 4.1D (TA Instruments, New Castle, DE). Os números relatados representam únicas análises.
XRPD (Difração de Pó de Raios X)
[000102] Os dados de difração de Raios X (XRD) da Forma 1 foram coletados em um difractômetro de pó Bruker D8 DISCOVER com detector bi-dimensional HI-STAR e um monocromador de grafite plano. Tubo selado por Cu com radiação Ka foi usado em 40 kV, 35mA. As amostras foram colocadas em wafers de silicone de antecedente zero a 25°C. Para cada amostra, duas armações de dados foram coletadas em 120 secunda cada em 2 ângulos 02 diferentes: 8° e 26°. Os dados foram integrados com software GADDS e fundidos com software DIFFRACTplusEVA. Incertezas para as posições de pico relatadas são ± 0,2 grau.
[000103] Vitride® (hidreto de bis(2-metoxietóxi)alumínio de sódio [ou NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2], 65% em peso de solução em tolueno) foi adquirido a partir de Aldrich Chemicals.
[000104] Ácido 2,2-Diflúor-1,3-benzodioxol-5-carboxílico foi adquirido de Saltigo (um afiliado da Lanxess Corporation).
[000105] Em qualquer lugar no presente pedido onde um nome de um composto pode não corretamente descrever a estrutura do composto, a estrutura substitui o nome e prevalece. Síntese de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopro- panocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico • HCl. Porção de Cloreto de Ácido Síntese de (2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)-metanol.
Figure img0005
[000106] Ácido 2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-carboxílico comercialmente disponível (1,0 eq) é suspenso em tolueno (10 vol). Vitride® (2 eq) é adicionado por funil de adição em uma taxa para manter a temperatura a 15-25°C. Ao término da adição, a temperatura é aumentada para 40°C durante 2 horas em seguida 10% (p/p) de NaOH aquoso (4,0 eq) é cuidadosamente adicionado por funil de adição mantendo a temperatura a 40-50°C. Depois de agitar durante um adicional de 30 minutos, as camadas são permitidas separar a 40°C. A fase orgânica é resfriada a 20°C em seguida lavada com água (2 x 1,5 vol), seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada para proporcionar (2,2- diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)-metanol bruto que é diretamente usado na próxima etapa. Síntese de 5-clorometil-2,2-diflúor-1,3-benzodioxol.
Figure img0006
[000107] (2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)-metanol (1,0 eq) é dissolvido em MTBE (5 vol). Uma quantidade catalítica de DMAP (1 % em mol) é adicionada e SOCl2 (1,2 eq) é adicionado por funil de adição. O SOCl2 é adicionado em uma taxa para manter a temperatura no reator a 15-25°C. A temperatura é aumentada a 30°C durante 1 hora em seguida resfriada a 20°C em seguida água (4 vol) é adicionada por funil de adição mantendo a temperatura a menos de 30°C. Depois de agitar durante um adicional de 30 minutos, as camadas são permitidas separar. A camada orgânica é agitada e 10% (p/v) de NaOH aquoso (4,4 vol) é adicionado. Depois de agitar durante 15 a 20 minutos, as camadas são permitidas separar. A fase orgânica é em seguida seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada para proporcionar 5-clorometil-2,2- diflúor-1,3-benzodioxol bruto que é diretamente usado na próxima etapa. Síntese de (2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrila.
Figure img0007
[000108] Uma solução de 5-clorometil-2,2-diflúor-1,3-benzodioxol (1 eq) em DMSO (1,25 vol) é adicionada a uma suspensão de NaCN (1,4 eq) em DMSO (3 vol) mantendo a temperatura entre 30-40°C. A mistura é agitada durante 1 hora, em seguida água (6 vol) é adicionada seguido por MTBE (4 vol). Depois de agitar durante 30 minutos, as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com MTBE (1,8 vol). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (1,8 vol), secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas para proporcionar (2,2-diflúor-1,3- benzodioxol-5-il)-acetonitrila bruto (95%) que é diretamente usado na próxima etapa. Síntese de (2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrila.
Figure img0008
[000109] flúor-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrila (1,0 eq), 50% em peso de KOH aquoso (5,0 eq) 1-bromo-2-cloroetano (1,5 eq), e Oct4NBr (0,02 eq) é aquecido a 70°C durante 1 hora. A mistura reacional é resfriada em seguida preparada com MTBE e água. A fase orgânica é lavada com água e salmoura, em seguida o solvente é removido para proporcionar (2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)- ciclopropanocarbonitrila. Síntese de ácido 1-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocar- boxílico.
Figure img0009
[000110] (2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrila é hidrolizado usando 6 M de NaOH (8 equiv) em etanol (5 vol) a 80°C durante a noite. A mistura é resfriada em temperatura ambiente e etanol é evaporado sob vácuo. O resíduo é levado em água e MTBE, 1 M de HCl foi adicionado e as camadas são separadas. A camada de MTBE foi em seguida tratada com diciclo-hexilamina (0,97 equiv). A suspensão é resfriada a 0°C, filtrada e lavada com heptano para produzir o sal de DCHA correspondente. O sal é empregado em MTBE e 10% de ácido cítrico e agitado até que todos os sólidos dissolvem. As camadas são separadas e a camada de MTBE foi lavada com água e salmoura. A troca solvente para heptano seguido por filtração produz ácido 1-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico depois de secar durante a noite em um forno a vácuo a 50°C. Síntese de cloreto de 1-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropa- nocarbonila.
Figure img0010
[000111] Ácido 1-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)- ciclopropanocarboxílico (1,2 eq) é suspenso em tolueno (2,5 vol) e a mistura aquecida a 60°C. SOCl2 (1,4 eq) é adicionado por funil de adição. Tolueno e SOCl2 são destilados a partir da mistura reacional depois de 30 minutos. Tolueno adicional (2,5 vol) é adicionado e destilado novamente. Porção de Amina Síntese de terc-butil-3-(3-metilpiridin-2-il)benzoato.
Figure img0011
[000112] 2-Bromo-3-metilpiridina (1,0 eq) é dissolvido em tolueno (12 vol). K2CO3 (4,8 eq) é adicionado seguido por água (3,5 vol) e a mistura aquecida a 65°C sob uma corrente de N2 durante 1 hora. Ácido 3-(t- Butoxicarbonil)fenilborônico (1,05 eq) e Pd(dppf)Cb<H2Cb (0,015 eq) são em seguida adicionados e a mistura é aquecida a 80°C. Depois de 2 horas, o calor é desligado, água é adicionada (3,5 vol) e as camadas são permitidas separar. A fase orgânica é em seguida lavada com água (3,5 vol) e extraída com 10% de ácido metanossulfônico (2 eq de MsOH, 7,7 vol). A fase aquosa é tornada básica com 50% de NaOH aquoso (2 eq) e extraída com EtOAc (8 vol). A camada orgânica é concentrada para proporcionar terc-butil-3-(3-metilpiridin-2-il)benzoato bruto (82%) que é usado diretamente na próxima etapa. Síntese de 2-(3-(terc-butoxicarbonil)fenil)-3-metilpiridina-1-óxido.
Figure img0012
[000113] terc-Butil-3-(3-metilpiridin-2-il)benzoato (1,0 eq) é dissolvido em EtOAc (6 vol). Água (0,3 vol) é adicionada seguido por ureia- peróxido de hidrogênio (3 eq). O anidrido ftálico (3 eq) é adicionado porção a porção como um sólido para manter a temperatura no reator abaixo de 45°C. Depois da conclusão de adição de anidrido ftálico, a mistura é aquecida a 45°C. Depois de agitar durante um adicional de 4 horas, o calor é desligado. 10% em p/p de Na2SO3 aquoso (1,5 eq) é adicionado por funil de adição. Depois da conclusão de adição de Na2SO3, a mistura é agitada durante um adicional de 30 minutos e as camadas separadas. A camada orgânica é agitada e 10% em p/p de Na2CO3 aq. (2 eq) é adicionado. Depois de agitar durante 30 minutos, as camadas são permitidas separar. A fase orgânica é lavada 13% em p/v de NaCl aq.. A fase orgânica é em seguida filtrada e concentrada para proporcionar 2-(3-(terc-butoxicarbonil)fenil)-3-metilpiridina-1-óxido bruto (95%) que é diretamente usado na próxima etapa. Síntese de terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato.
Figure img0013
[000114] Uma solução de 2-(3-(terc-butoxicarbonil)fenil)-3 metilpiridina-1-óxido (1 eq) e piridina (4 eq) em MeCN (8 vol) é aquecida a 70°C. Uma solução de anidrido metanossulfônico (1,5 eq) em MeCN (2 vol) é adicionado durante 50 minutos por meio de funil de adição mantendo-se a temperatura em menos do que 75°C. A mistura é agitada durante um adicional de 0,5 horas depois da adição completa. A mistura é em seguida permitida resfriar em ambiente. Etanolamina (10 eq) é adicionada por funil de adição. Depois de agitar durante 2 horas, água (6 vol) é adicionada e a mistura é resfriada a 10°C. Depois de agitar durante NLT 3 horas, o sólido é coletado por filtração e lavado com água (3 vol), 2:1 MeCN/água (3 vol), e MeCN (2 x 1,5 vol). O sólido é seco em peso constante (< 1% de diferença) em um forno a vácuo a 50°C com uma sangria de N2 leve para proporcionar terc-butil-3-(6-amino-3- metilpiridin-2-il)benzoato como um sólido vermelho-amarelo (53% de rendimento). Síntese de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano- carboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato.
Figure img0014
[000115] O cloreto de ácido bruto é dissolvido em tolueno (2,5 vol com base em cloreto de ácido) e adicionado por funil de adição a uma mistura de terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato (1 eq), dimetilaminopiridina (DMAP, 0,02 eq), e trietilamina (3,0 eq) em tolueno (4 vol com base em terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato). Depois de 2 horas, água (4 vol com base em terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2- il)benzoato) é adicionada à mistura reacional. Depois de agitar durante 30 minutos as camadas são separadas. A fase orgânica é em seguida filtrada e concentrada para proporcionar um óleo espesso de 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2- il)-t-butilbenzoato (rendimento bruto quantitativo). MeCN (3 vol com base em produto bruto) é adicionado e destilado até que a cristalização ocorre. Água (2 vol com base em produto bruto) é adicionada e a mistura agitada durante 2 horas. O sólido é coletado por filtração, lavado com 1:1 (em volume) MeCN/água (2 x 1 vol com base em produto bruto), e parcialmente seco no filtro sob vácuo. O sólido é seco em peso constante (< 1% de diferença) em um forno a vácuo a 60°C com uma sangria de N2 leve para proporcionar 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato como um sólido marrom. Síntese de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropa- nocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico • sal de HCL.
Figure img0015
[000116] Em uma suspensão de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol- 5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato (1,0 eq) em MeCN (3,0 vol) é adicionado água (0,83 vol) seguido por HCl aquoso concentrado (0,83 vol). A mistura é aquecida a 45 ± 5°C. Depois de agitar durante 24 a 48 horas, a reação é concluída e a mistura é permitida resfriar em ambiente. Água (1,33 vol) é adicionada e a mistura agitada. O sólido é coletado por filtração, lavado com água (2 x 0,3 vol), e parcialmente seco no filtro sob vácuo. O sólido é seco em peso constante (< 1% de diferença) em um forno a vácuo a 60°C com uma sangria de N2 leve para proporcionar ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico • HCl como um sólido esbranquiçado. Síntese de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropa- nocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico (Forma I).
Figure img0016
[000117] Uma suspensão de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico • HCl (1 eq) em água (10 vol) é agitada em temperatura ambiente. Uma amostra é empregada depois de agitar durante 24 horas. A amostra é filtrada e o sólido lavado com água (2 x). A amostra sólida é submetida a análise de DSC. Quando a análise de DSC indica a conversão completa para Forma I, o sólido é coletado por filtração, lavado com água (2 x 1,0 vol), e parcialmente seco no filtro sob vácuo. O sólido é seco em peso constante (< 1% de diferença) em um forno a vácuo a 60°C com uma sangria de N2 leve para proporcionar a Forma I como um sólido esbranquiçado (98% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,14 (s, 1H), 7,99-7,93 (m, 3H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,53-1,51 (m, 2H), 1,19-1,17 (m, 2H). Síntese de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano- carboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico (Forma I) usando água e base.
Figure img0017
Forma I
[000118] Em uma suspensão de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico • HCl (1 eq) em água (10 vol) agitada em temperatura ambiente é adicionado 50% em p/p de NaOH aquoso (2,5 eq). A mistura é agitada durante NLT 15 minutos ou até uma solução homogênea. HCl concentrado (4 eq) é adicionado para cristalizar a Forma I. A mistura é aquecida a 60°C ou 90°C se necessário para reduzir o nível do éster de t-butilbenzoato. A mistura é aquecida até que análise de HPLC indique NMT 0,8% (AUC) de éster de t-butilbenzoato. A mistura é em seguida resfriada em ambiente e o sólido é coletado por filtração, lavado com água (3 x 3.4 vol), e parcialmente seco no filtro sob vácuo. O sólido é seco em peso constante (< 1% de diferença) em um forno a vácuo a 60°C com uma sangria de N2 leve para proporcionar a Forma I como um sólido esbranquiçado (97% de rendimento). Síntese de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopro- panocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico (Forma I) diretamente de benzoato.
Figure img0018
[000119] Uma solução de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato (1,0 eq) em ácido fórmico (3,0 vol) é aquecida a 70 ± 10°C. A reação é continuada até que a reação esteja completa (NMT 1,0% AUC 3-(6-(1- (2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato) ou aquecendo durante NMT 8 horas. A mistura é permitida resfriar em ambiente. À solução é adicionada água (6 vol) aquecida a 50°C e a mistura agitada. A mistura é em seguida aquecida a 70 ± 10°C até que o nível de 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato seja NMT 0,8% (AUC). O sólido é coletado por filtração, lavado com água (2 x 3 vol), e parcialmente seco no filtro sob vácuo. O sólido é seco em peso constante (< 1% de diferença) em um forno a vácuo a 60°C com uma sangria de N2 leve para proporcionar o Composto 1 na Forma I como um sólido esbranquiçado.
[000120] Um padrão de difração de Raios X calculado a partir de uma única estrutura cristalina do Composto 1 na Forma I é mostrado na Figura 1. A Tabela 1 lista os picos calculados para Figura 1. Tabela 1.
Figure img0019
[000121] Um padrão de difração de pó de Raios X atual do Composto 1 na Forma I é mostrado na Figura 2. A Tabela 2 lista os picos atuais para Figura 2. Tabela 2.
Figure img0020
[000122] Um revestimento de um padrão de difração de Raios X calculado a partir de uma única estrutura cristalina do Composto 1 na Forma I, e um padrão de difração de pó de Raios X atual do Composto 1 na Forma I é mostrado na Figura 3. O revestimento mostra boa disposição entre as posições de pico calculadas e atuais, a diferença sendo apenas cerca de 0,15 grau.
[000123] O traço de DSC do Composto 1 na Forma I é mostrado na Figura 4. Fundindo para o Composto 1 na Forma I ocorre a cerca de 204°C.
[000124] Quadros conformacionais do Composto 1 na Forma I com base em análise de Raios X de cristal simples são mostrados nas Figuras 5-8. As Figuras 6-8 mostram ligação de hidrogênio entre grupos ácido carboxílico de um dímero e o empilhamento resultante ocorre no cristal. A estrutura cristalina revela um empacotamento denso das moléculas. O Composto 1 na Forma I é monoclínico, P21/n, com as seguintes dimensões de célula unitária: um = 4,9626(7)Â, b = 12,299(2)Â, c = 33,075 (4)Â β = 93,938(9)°, V = 2014,0 A3, Z = 4. Densidade do Composto 1 na Forma I calculado a partir de dados estruturais é 1,492 g/cm3 a 100 K.
[000125] Espectros de 1HRMN do Composto 1 são mostrados nas Figuras 9-11 (Figura 9 e 10 descrevem o Composto 1 na Forma I em uma suspensão de 50 mg/mL, 0,5 de metil celulose-polissorbato 80, e a Figura 11 descreve o Composto 1 como um sal de HCl).
[000126] A Tabela 3 abaixo recita dados analíticos adicionais para o Composto 1. Tabela 3.
Figure img0021
ENSAIOS Ensaios para Detectar e Medir Propriedades de Correção de ΔF508- CFTR dos Compostos Métodos óticos potenciais de membrana para avaliar propriedades de modulação de ΔF508-CFTR de compostos
[000127] O ensaio potencial de membrana ótico utilizou sensores de FRET sensíveis à voltagem descritos por Gonzalez e Tsien (Veja, Gonzalez, J. E. e R. Y. Tsien (1995). "Voltage sensing by fluorescence resonance transfer in single cells". Biophys J 69(4): 1272-80, e Gonzalez, J. E. e R. Y. Tsien (1997). "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) em combinação com instrumentação para medir mudanças de fluorescência tal como o Voltagem/Leitora de Sonda de íon (VIPR) (Veja, Gonzalez, J. E., K. Oades, e outros (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
[000128] Estes ensaios sensíveis à voltagem são com base na mudança na transferência de energia de ressonância de fluorescência (FRET) entre a tintura sensível à voltagem solúvel em membrana, DiSBAC2(3), e um fosfolipídeo fluorescente, CC2-DMPE que é ligado ao folheto exterior da membrana plasmática e age como um doador de FRET. Mudanças em potencial de membrana (Vm) faz a DiSBAC2(3) negativamente carregada redistribuir através da membrana plasmática e a quantidade de transferência de energia de CC2-DMPE muda desta maneira. As mudanças em emissão de fluorescência foram monitoradas usando VIPR® II, que é um manipulador líquido integrado e detector fluorescente designado para administrar avaliações com base em célula em placas de microtítulo de 96 ou 384 cavidades.
1. Identificação do Compostos de Correção
[000129] Para identificar moléculas pequenas que corrigem o defeito de tráfego associado com ΔF508-CFTR; um formato de ensaio de HTS de adição simples foi desenvolvido. As células foram incubadas em meio livre de soro durante 16 horas a 37°C na presença ou ausência (controle negativo) de composto de teste. Como um controle positivo, células semeadas em placas de 384 cavidades foram incubadas durante 16 horas a 27°C para "corrigir temperatura" ΔF508-CFTR. As células foram subsequentemente enxaguadas 3X com solução de Krebs Ringers e carregadas com as tinturas sensíveis à voltagem. Para ativar ΔF508-CFTR, 10 μM de forscolina e o potencializador de CFTR, genisteína (20 μM), foram adicionados juntamente com meio livre de Cl- para cada cavidade. A adição de meio livre de Cl- promoveu efluxo de Cl- com respeito à ativação de ΔF508-CFTR e a despolarização de membrana resultante foi oticamente monitorada usando as tinturas de sensor de voltagem com base em FRET.
2. Identificação do Compostos Potencializadores
[000130] Para identificar potencializadores de ΔF508-CFTR, um formato de ensaio de HTS de adição dupla foi desenvolvido. Durante a primeira adição, um meio livre de Cl- com ou sem composto de teste foi adicionado a cada cavidade. Depois de 22 segundos, uma segunda adição de meio livre de Cl- contendo 2 - 10 μM de forscolina foi adicionada para ativar ΔF508-CFTR. A concentração de Cl- extracelular seguindo ambas as adições foi 28 mM, que promoveu efluxo de Cl- com respeito à ativação de ΔF508-CFTR e um despolarização de membrana resultante foi oticamente monitorada usando as tinturas de sensor de voltagem com base em FRET. 3. Soluções Solução de Batelada N°1: (em mM) NaCl 160, KCl 4,5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7,4 com NaOH. Solução de banho livre de cloreto: Sais de cloreto em Solução de banho N°1 são substituídos com sais de gliconato. CC2-DMPE: Preparado como uma solução de matéria-prima a 10 mM em DMSO e armazenado a -20°C. DiSBAC2(3): Preparado como uma solução de matéria-prima a 10 mM em DMSO e armazenado a -20°C.
4. Cultura Celular
[000131] Fibroblastos de camundongo NIH3T3 estavelmente expressando ΔF508-CFTR são usados para medidas óticas de potencial de membrana. As células são mantidas a 37°C em CO2 a 5% e 90% de umidade em meio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado com glutamina a 2 mM, soro bovino fetal a 10%, 1 X NEAA. β-ME, 1 X pen/estrep, e 25 mM de HEPES em frascos de cultura de 175 cm2. Para todos os ensaios óticos, as células foram semeadas a 30.000/cavidade em placas revestidas por matrigel de 384 cavidades e cultivadas durante 2 horas a 37°C antes de cultivar a 27°C durante 24 horas para o ensaio potencializador. Para os ensaios de correção, as células são cultivadas a 27°C ou 37°C com e sem compostos durante 16 - 24 horas.
Ensaios Eletrofisiológicos para avaliar propriedades de modulação de ΔF508-CFTR de compostos 1. Usando Ensaio de Câmara
[000132] Usando experiências de câmara foram realizadas em células epiteliais polarizadas expressando ΔF508-CFTR para também caracterizar os moduladores ΔF508-CFTR identificados nos ensaios óticos. Células epiteliais de FRTΔF508-CFTR cultivadas em inserções de cultura celular Costar Snapwell foram montadas em uma câmara Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), e as monocamadas foram continuamente administradas com curto circuito usando um Voltage-clamp System (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, and, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Resistência transepitelial foi medida aplicando-se um pulso de 2-mV. Sob estas condições, os epitélios de FRT demonstraram resistências de 4 KQ/cm2 ou mais. As soluções foram mantidas a 27°C e borbulhadas com ar. O potencial de compensação de eletrodo e resistência a fluido foram corrigidos usando uma inserção livre de célula. Sob estas condições, a corrente reflete o fluxo de Cl- por ΔF508-CFTR expressado na membrana apical. O ISC foi digitalmente adquirido usando uma interface de MP100A-CE e software de AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
2. Identificação do Compostos de Correção
[000133] Protocolo típico utilizou um gradiente de concentração de Cl- de membrana basolateral a apical. Para fixar este gradiente, anel normal foi usado na membrana basolateral, visto que NaCl apical foi substituído por gliconato de sódio equimolar (titulado em pH 7,4 com NaOH) para produzir um gradiente de concentração de Cl- grande pelo epitélio. Todas as experiências foram realizadas com monocamadas intactas. Para completamente ativar ΔF508-CFTR, forscolina (10 μM) e o inibidor de PDE, IBMX (100 μM), foram aplicados seguido pela adição do potencializador de CFTR, genisteína (50 μM).
[000134] Como observado em outros tipos de célula, incubação em baixas temperaturas de células de FRT estavelmente expressando ΔF508-CFTR aumenta a densidade funcional de CFTR na membrana plasmática. Para determinar a atividade de compostos de correção, as células foram incubadas com 10 μM do composto de teste durante 24 horas a 37°C e foram subsequentemente lavadas 3X antes de registrar. O ISC mediado por genisteína e cAMP em células tratadas por composto foi normalizado aos controles de 27°C e 37°C e expresso como atividade de porcentagem. A pré-incubação das células com o composto de correção significativamente aumentou o ISC mediado por genisteína e cAMP comparado aos controles de 37°C.
3. Identificação de Compostos Potencializadores
[000135] Protocolos típicos utilizaram um gradiente de concentração de Cl- de membrana basolateral a apical. Para fixar este gradiente, anéis normais foram usados na membrana basolateral e foi permeabilizados com nistatina (360 μg/ml), visto que NaCl apical foi substituído por gliconato de sódio equimolar (titulado em pH 7,4 com NaOH) para produzir um gradiente de concentração de Cl- grande pelo epitélio. Todas as experiências foram realizadas 30 minutos depois da permeabilização de nistatina. Forscolina (10 μM) e todos os compostos de teste foram adicionados em ambos os lados das inserções de cultura de célula. A eficácia dos potencializadores de ΔF508-CFTR putativos foi comparada aquela do potencializador conhecido, genisteína. 4. Soluções Solução basolateral (em mM): NaCl (135), CaCl2 (1,2), MgCl2 (1,2), K2HPO4 (2,4), KHPO4 (0,6), ácido N-2- hidroxietilpiperazina- N'-2-etanossulfônico (HEPES) (10), e dextrose (10). A solução foi titulada em pH 7,4 com NaOH. Solução Apical (em mM): Mesmo como a solução basolateral com NaCl substituído com Gliconato de Na (135).
5. Cultura de célula
[000136] Células epiteliais de rato pescador (FRT) expressando ΔF508-CFTR (FRTΔF508-CFTR) foram usadas para experiências de câmara Ussing para os moduladores ΔF508-CFTR putativos identificados de nossos ensaios óticos. As células foram cultivadas em inserções de cultura de célula Costar Snapwell e cultivadas durante cinco dias a 37°C e CO2 a 5% em meio de Ham F-12 modificado por Coon suplementado com 5% de soro de bezerro fetal, 100 U/ml de penicilina, e 100 μg/ml de estreptomicina. Antes do uso para caracterizar a atividade de potencializador de compostos, as células foram incubadas a 27°C durante 16 - 48 horas para corrigir o ΔF508-CFTR. Para determinar a atividade de compostos de correções, as células foram incubadas a 27°C ou 37°C com e sem os compostos durante 24 horas.
6. Registro de célula total
[000137] A corrente de ΔF508-CFTR macroscópica (IΔFSGB) em temperatura e composto de teste corrigiu células de NIH3T3 estavelmente expressando ΔF508-CFTR foram monitoradas usando o emplastro perfurado, registro de célula total. Brevemente, registros de grampo de voltagem de IΔF508 foram realizados em temperatura ambiente usando um amplificador de emplastro-grampo Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Todos os registros foram adquiridos em uma frequência de amostragem de 10 kHz e a passagem inferior filtrada a 1 kHz. As pipetas tiveram uma resistência de 5 - 6 MQ quando carregadas com a solução intracelular. Sob estas condições de registro, o potencial de reversão calculado para Cl- (ECl) em temperatura ambiente foi -28 mV. Todos os registros tiveram uma resistência de selo > 20 GQ e uma resistência de séries < 15 MQ. Geração de pulso, dados de aquisição, e análise foram realizados usando um PC equipado com uma interface Digidata 1320 A/D juntamente com Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). O banho continha < 250 μl de solução salina e foi continuamente perifundido em uma taxa de 2 ml/min usando um sistema de perfusão dirigido por gravidade.
7. Identificação do Compostos de Correção
[000138] Para determinar a atividade de compostos de correção para aumentar a densidade de ΔF508-CFTR funcional na membrana plasmática, nós usamos as técnicas de registro de emplastro perfurado descritas acima para medir a densidade de corrente seguindo tratamento de 24 horas com os compostos de correção. Para ativar completamente ΔF508-CFTR, 10 μM de forscolina e 20 μM de genisteína foram adicionados às células. Sob nossas condições de registro, a densidade de corrente seguindo incubação por 24 horas a 27°C mais alto do que aquela observada seguindo incubação por 24 horas a 37°C. Estes resultados são consistentes com os efeitos conhecidos de incubação em baixa temperatura na densidade de ΔF508-CFTR na membrana plasmática. Para determinar os efeitos de compostos de correção em densidade de corrente de CFTR, as células foram incubadas com 10 μM do composto de teste durante 24 horas a 37°C e uma densidade de corrente foi comparada aos controles a 27°C e 37°C (% de atividade). Antes de registrar, as células foram lavadas 3X com meio de registro extracelular para remover qualquer composto de teste restante. Pré-incubação com 10 μM de compostos de correção significativamente aumentou o cAMP e corrente dependente de genisteína comparado aos controles a 37°C.
8. Identificação dos Compostos Potencializadores
[000139] A capacidade de potencializadores de ΔF508-CFTR aumentar a corrente de ΔF508-CFTR Cl- macroscópica (IΔF508) em células de NIH3T3 estavelmente expressando ΔF508-CFTR foi , da mesma forma, investigada usando técnicas de registro de emplastro perfuradas. Os potencializadores identificados a partir dos ensaios óticos evocaram um aumento dependente de dose em IΔF508 com potência similar e eficácia observada nos ensaios óticos. Em todas as células examinadas, o potencial de reversão antes e durante a aplicação de potencializador foi em torno de -30 mV, que é o ECl calculado (-28 mV). 9. Soluções Solução intracelular (em mM): Cs-aspartato (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10), e 240 μg/ml de anfotericina-B (pH ajustado em 7,35 com CsOH). Solução extracelular (em mM): N-metil-D-glucamina (NMDG)- Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (pH ajustado em 7,35 com HCl).
10. Cultura de célula
[000140] Fibroblastos de camundongo NIH3T3 estavelmente expressando ΔF508-CFTR são usados para registros de célula total. As células são mantidas a 37 °C em CO2 a 5% e 90% de umidade em meio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado com glutamina a 2 mM, soro bovino fetal a 10%, 1 X de NEAA, β-ME, 1 X pen/estrep, e 25 mM de HEPES em frascos de cultura de 175 cm2. Para registros de célula total, 2,500 - 5,000 células foram semeadas em lamínulas de vidro revestidas por poli-L-lisina e cultivadas durante 24 - 48 horas a 27°C antes do uso para testar a atividade de potencializadores; e incubadas com ou sem o composto de correção a 37°C para medir a atividade de corretores.
11. Registros de canal simples
[000141] As atividades de canal simples de ΔF508-CFTR corrigidos por temperatura estavelmente expressos em células de NIH3T3 e atividades de compostos potencializadores foram observadas usando emplastro de membrana interior-exterior cortados. Brevemente, registros de voltagem-grampo de atividade de canal simples foram realizados em temperatura ambiente com um amplificador de emplastro-grampo Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todos os registros foram adquiridos em uma frequência de amostragem de 10 kHz e passagem inferior filtrada a 400 Hz. Pipetas de emplastro foram fabricadas a partir de vidro Corning Kovar Sealing N°7052 (World Precision Intruments, Inc., Sarasota, FL) e teve uma resistência de 5 - 8 MQ quando carregadas com a solução extracelular. O ΔF508-CFTR foi ativado depois da excisão, adicionando-se 1 mM de Mg-ATP, e 75 nM da proteína cinase dependente de cAMP, subunidade catalítica (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Depois que atividade de canal estabilizou, o emplastro foi perifundido usando um sistema de microperfusão direcionado por gravidade. O influxo foi colocado adjacente ao emplastro, resultando em troca de solução completa dentro de 1 - 2 segundos. Para manter a atividade de ΔF508-CFTR durante a perifusão rápida, o inibidor de fosfatase não específico F- (10 mM de NaF) foi adicionada à solução de batelada. Sob estas condições de registro, atividade de canal permaneceu constante ao longo da duração do registro do emplastro (até 60 minutos). Correntes produzidas por cargas positivas movendo-se a partir das soluções intra a extracelulares (ânions movendo-se na direção oposta) são mostradas como correntes positivas. O potencial de pipeta (Vp) foi mantido a 80 mV.
[000142] Atividade de canal foi analisada a partir de emplastros de membrana contendo < 2 canais ativos. O número de máximo de aberturas simultâneas determinou o número de canais ativos durante o curso de uma experiência. Para determinar a amplitude de corrente simples, os dados foram registrados de 120 segundos de atividade de ΔF508-CFTR foi filtrada "off-line" em 100 Hz e em seguida utilizada para construir histogramas de amplitude de todos os pontos que foram ajustadas com funções de multigaussian usando software Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. France). A corrente microscópica total e a probabilidade de abertura (Po) foram determinadas a partir de 120 segundos de atividade de canal. O Po foi determinado usando o software Bio-Patch ou a partir da relação Po = I/i(N), onde I = corrente média, i = amplitude de corrente de canal simples, e N = número de canais ativos em emplastro. 12. Soluções Solução extracelular (em mM): NMDG (150), ácido aspártico (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2), e HEPES (10) (pH ajustado em 7,35 com base de Tris). Solução intracelular (em mM): NMDG-Cl (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10), e base de Tris (14) (pH ajustou em 7,35 com HCl).
13. Cultura de célula
[000143] Fibroblastos de camundongo NIH3T3 estavelmente expressando ΔF508-CFTR são usados para registros de emplastro- grampo de membrana cortada. As células são mantidas a 37°C em CO2 a 5% e 90% de umidade em meio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado com glutamina a 2 mM, soro bovino fetal a 10%, 1 X d NEAA, β-ME, 1 X pen/estrep, e 25 mM de HEPES em frascos de cultura de 175 cm2. Para registros de canal simples, 2.500 - 5.000 células foram semeadas em lamínulas de vidro revestidas por poli-L-lisina e cultivadas durante 24 - 48 horas a 27°C antes do uso.
[000144] Usando os procedimentos descritos acima, a atividade, isto é, EC50s, do Composto 1 foi medida e mostrada na Tabela 4. Tabela 4.
Figure img0022

Claims (20)

1. Ácido 3-(6-(1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo- propanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, caracterizado pelo fato de ser como a Forma I, em que a Forma I tem um sistema de cristais monoclínicos, um grupo espacial P21/n e as seguintes dimensões celulares unitárias: a = 4,9626 (7) A b = 12,299 (2) A β = 93,938 (9) ° c = 33,075 (4) A.
2. Forma I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a Forma I apresenta picos, ± 0,2 graus, a 7,83, 14,41 graus, 15,23 graus, 16,26 graus, 17,81 graus, 19,32 graus e 28,54 graus em uma difração de Raios X obtida usando radiação alfa de Cu K.
3. Forma I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte-rizada pelo fato de que a distribuição de tamanho de partícula de D90 é cerca de 82 μm ou menos.
4. Forma I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a distribuição de tamanho de partícula de D50 é cerca de 30 μm ou menos.
5. Forma I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que tem um ponto de fusão de 204° C, medido pela calorimetria de varredura diferencial (1,0 °C min-1).
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a Forma I, como definida em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente terapêutico adicional.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico adicional é um modulador de CFTR.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico adicional é N- (5- hidroxi-2,4-di-terc-butil-fenil) -4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida.
10. Uso de uma quantidade eficaz da Forma I, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de fibrose cística em um mamífero.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o medicamento é administrado com um agente terapêutico adicional.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende um agente terapêutico adicional.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é N- (5-hidroxi-2,4-di-terc- butil-fenil) -4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida.
14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizado pelo fato de que o mamífero é heterozigoto para a mutação ΔF508 no gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR).
15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizado pelo fato de que o mamífero é homozigótico para a mutação ΔF508 no gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR).
16. Processo para preparar Forma I, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende suspender ou dissolver o sal de HCl de ácido 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoico em um solvente apropriado durante uma quantidade eficaz de tempo.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o solvente apropriado é água ou uma mistura de metanol/água a 50%.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o solvente apropriado é água.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de tempo é 2 a 24 horas.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de tempo é 2 a 6 horas.
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