KR20030061525A - 1-(4'-알키닐-β-Ｄ-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-Ｎ4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체, 그의 제조방법, 및이를 유효성분으로 포함하는 항암제 - Google Patents

1-(4'-알키닐-β-Ｄ-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-Ｎ4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체, 그의 제조방법, 및이를 유효성분으로 포함하는 항암제 Download PDF

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KR20030061525A
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이경호
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Abstract

본 발명은 1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제에 관한 것으로, 특히 5-플루오로우라실(5-fluorourasil, 5-FU)과 그 유도체의 4'-위치에 비닐기 대신 알키닐기를 치환시켜 종래의 항암제보다 항암활성이 현저히 향상된 1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제에 관한 것이다.

Description

1-(4'-알키닐-β-Ｄ-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-Ｎ4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 {1,(4'-ALKYNYL-β-D-ERYTHRONOFURANOSYL)-5-FLUORO-N4-ALKYLOXYCARBONYL)-CYTOSINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION, AND ANTICANCER AGENT COMPRISING THE SAME}
본 발명은 1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 항암 활성이 현저히 향상되어 새로운 항암제로 유용하게 사용될 수 있는 1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제에 관한 것이다.
암은 후천성 면역결핍증(AIDS)과 더불어 현대의학이 해결해야 할 과제로 남아 있는 난치병의 하나이다. 국내에서도 암의 발생빈도는 해마다 증가하고 있으며 암은 그 치유율이 매우 낮아 주요 사망원인이 되고 있으며 현대사회의 변화로 그종류 및 발생빈도는 날로 증가하고 있는 실정이다. 암을 치유하기 위하여 전세계가 엄청난 투자를 통하고 있지만 아직 만족할만한 치료제가 개발되지 못하고 있다. 따라서 보다 효율적이고 효과적인 치유를 위해 약효가 우수하고 부작용이 적은 암치료제의 개발은 필수적이다.
현재 암을 치료하는데 있어서 사용되는 방법으로는 수술요법, 방사선 치료 등의 국소요법과 화학요법 및 면역요법 등의 전신요법이 이용되고 있다. 이들 중 화학요법은 위장, 간 및 폐 등을 위하여 각종장기에 원발성으로 발생하는 고형종양등과 각종 혈액암, 종양의 전이시 국소요법의 보조 약물로서, 또는 단독요법으로 각종암의 치료에 많이 사용되고 있다.
지금까지 암에 대한 연구가 많은 학자들에 의해 여러 관점에서 수행되어 5-플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU), 메토트렉세이트(methotrexate), 푸르트라풀(frutraful), 시스플라틴(cisplatin) 등 여러 가지 항암제가 개발되었을 뿐만 아니라, 현재도 새로운 항암제 개발에 대한 연구가 계속되고 있다. 그러나, 아직 완전히 안전하게 치유할 수 있는 제제는 개발되어 있지 않은 상태이다.
1962 년 RNA를 구성하는 염기 중의 하나인 우라실(urasil)의 5번 탄소 원자에 불소를 결합한 5-플루오로우라실이 항암제로 개발된 이후, 1987 년에는 5-플루오로우라실의 1번 질소 원자에 4'-위치가 메틸기인 리보오즈 고리를 결합한 독시플루리딘(doxifluridine)이 보다 더 나은 항암제로서 개발되었으며, 최근에는 카페시타빈(capecitabine)이라는 5-플루오로우라실 유도체가 항암제로 개발되었다.
현재까지도 그 약효의 탁월함으로 인해 5-플루오로우라실의 유도체를 이용한항암제 개발이 활발히 진행되고 있다. 그러나, 5-플루오로우라실은 그 약효의 탁월함에도 불구하고 무시할 수 없는 부작용을 가지고 있는데, 이는 세포 내에서 대사가 되어 활성화되어 피리미딘 뉴클레오타이드의 합성을 저해함으로써 종양의 치료에 사용되고 있지만, 위장독성이 있어 그 부작용이 심하게 나타나는 문제점이 있다. 따라서 이 부작용을 감소시키기 위한 연구가 많이 진행되고 있다.
최근, 유럽특허 제 602454호, 일본공개특허공보 평 6-211891호, 및 미국특허 제 5,472,949호는 사이티딘계의 4'-위치가 메틸기인 하기 화학식 6으로 표시되는 N-알킬옥시카보닐-5'-데옥시-5-플루오로사이티딘 유도체의 제조방법에 대하여 개시하고 있다.
[화학식 6]
상기 화학식 6의 식에서,
R6은 각각 독립적으로 수소, 가수분해할 수 있는 원자단, 또는 제거할 수 있는 보호기이고,
R7은 포화 탄화수소, 또는 불포화 탄화수소이다.
상기 N-알킬옥시카보닐-5'-데옥시-5-플루오로사이티딘 유도체는 장이 아닌간에서 효소에 의해 활성화됨으로써 위장독성으로 인한 부작용을 상당히 저하시켰으나, 아직까지 완전하게 치유할 수 있지는 않은 상태이다.
따라서, 항암효과가 현저히 향상되었을 뿐만 아니라, 동시에 위장독성 등 부작용이 나타나지 않는 신규 화합물에 대한 연구가 더욱 필요한 실정이다.
상기와 같은 문제점을 해결하고자, 본 발명은 종래의 항암제와 비교하여 항암효과가 현저히 향상되었을 뿐만 아니라, 동시에 독성이 적고, 부작용이 나타나지 않는 1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 항암활성이 우수한 1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체, 약학적으로 허용가능한 이의 염, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 항암제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체, 약학적으로 허용가능한 이의 염, 또는 이의 용매화물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1의 식에서,
R1은 각각 독립적으로 또는 동시에 수소, 또는 아세틸과 같은 작용기를 가져서 생리조건에서 쉽게 가수분해할 수 있는 원자단, 또는 쉽게 제거할 수 있는 보호기이고,
R2는 탄소수 3∼7의 포화, 또는 불포화 탄화수소이고,
R3는 수소, 또는 탄소수 3∼7인 포화, 또는 불포화 탄화수소이다.
또한, 본 발명은
a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 리보오즈 고리의 2',3'-위치의 히드
록시기를 아세탈 그룹으로 변경한 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을
제조하는 단계;
b) 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 브롬을 첨가하여 하기 화학식 4로
표시되는 화합물을 제조하는 단계;
c) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물에 수산화나트륨(NaOH), 또는 수산화칼
륨(KOH)을 첨가하여 0∼5 ℃에서 탈수소화 브롬제거 반응시켜 하기 화학
식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
d) 하기 화학식 5로 표시되는 화합물의 아세탈 그룹을 제거하여 상기 화학식
1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계
를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
상기 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 및 화학식 5의 식에서,
R1은 각각 독립적으로 또는 동시에 수소, 또는 아세틸과 같은 작용기를 가져서 생리조건에서 쉽게 가수분해할 수 있는 원자단, 또는 쉽게 제거할 수 있는 보호기이고,
R2는 탄소수 3∼7의 포화, 또는 불포화 탄화수소이고,
R3는 수소, 또는 탄소수 3∼7인 포화, 또는 불포화 탄화수소이다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 종래 항암제의 성능을 상회하는 신규의 항암제를 개발하기 위하여 광범위한 5-플루오로우라실계 화합물, 및 그 유도체를 대상으로 연구하던 결과, 사이티딘계의 4'-위치에 비닐기 대신 알키닐기를 치환된 1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체가 종래의 항암제와 비교하여 항암효과가 현저히 향상됨을 확인하고, 이를 토대로 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 화합물은 리보오즈 고리를 깨뜨리지 않고, 사이토신 고리를 변형시키지 않으면서 안정적이고 효과적으로 5-플루오로우라실 유도체의 4'-위치의 비닐기를 알키닐기로 치환한 것을 특징으로 한다.
본 발명은 5-플르오로우라실 유도체의 다른 작용기를 변형시기키 않고 4'-위치의 비닐기를 알키닐기로 치환시키기 위하여 브롬을 첨가한 후 이를 제거하는 방법으로 1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체를 제조할 수 있다.
상기와 같은 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조는 다음의 단계를 통해 제조된다.
[반응식 1]
상기 식에서, R1, R2, 및 R3는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 b)단계에서 사용되는 브롬은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 2 당량으로 포함되는 것이 바람직하며, 상기 c)단계에서 사용되는 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물에 대하여 2 내지 4 당량으로 포함되는 것이 바람직하다.
하기 화학식 1a∼1d는 본 발명의 대표적인 1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체를 나열한 것이다.
[화학식 1a]
1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(메틸옥시카르보닐)-사이토신(R1=수소, R2=메틸, R3=수소)
[화학식 1b]
1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(에틸옥시카르보닐)-사이토신(R1=수소, R2=에틸, R3=수소)
[화학식 1c]
1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알릴옥시카르보닐)-사이토신(R1=수소, R2=알릴, R3=수소)
[화학식 1d]
1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(페닐옥시카르보닐)-사이토신(R1=수소, R2=페닐, R3=수소)
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용 가능한 이의 염, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 약제 조성물을 제공할 수 있다. 상기 약제 조성물은 항암제인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 여러 가지 경구 또는 비경구 방법으로 투여될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물은 약리학적으로 허용가능한 액체, 또는 고체 담체를 포함할 수 있다.
상기 고체형태의 제제는 분말, 정제, 분산 가능한 과립 또는 캡슐을 포함하며, 이중에서도 경구 투여에 적합한 고체 투약형태로는 정제, 분말 또는 캡슐을 들 수 있다. 적합한 부형제는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 및/또는 정제팽화제를 포함할 수 있다. 분말 또는 캡슐의 경우에는, 담체는 미분된 활성성분을 5 내지 70 %, 바람직하게는 10 내지 70 %를 함유할 수 있다. 적합한 고체 담체 또는 부형제로는 옥수수 전분, 스테아린산 마그네슘, 필름, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 설탕, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 소디움카르복시메틸셀룰로오스, 이산화티타늄, 저융점 왁스, 코코아버터 등을 포함할 수 있다.
상기 액체형태의 제제는 용액, 현탁액 또는 유탁액일 수 있다. 예를 들면, 비경구 주사액의 경우에는 물 또는 물-프로필렌글리콜의 혼합용액이 사용될 수 있는데, 그러한 용액은 등장성, pH 등이 생체계에 적합하도록 제조된다. 액상 제제는 또한 폴리에틸렌글리콘 수용액으로 형성할 수도 있다. 경구용으로 적합한 수용액은 활성성분을 물에 녹이고 적당한 향미제, 착색제, 안정제 및 농후제를 부가하여 제조할 수도 있다. 경구용으로 적당한 수성 현탁제로는 미분된 활성성분을 천연 또는 합성검, 수지, 메틸셀룰로오스, 소디움카르복시메틸셀룰로오스, 및 공지의 현탁제와 같은 점성 물질에 분산시켜 제조될 수 있다.
바람직한 약학적 제제는 단위 투약형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 적당량의 유효성분을 포함하는 단위 투여형태로 세분된다. 단위 투약형태는 제제의 분리된 양을 함유하는 포장된 제제일 수 있으며, 예를 들면, 바이알 또는 앰플내의포장된 정제, 캡슐 또는 분말이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1
(1-(4'-비닐-2,3-O-이소프로필리덴- β -D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(메틸옥시카르보닐)-사이토신(R 2 = 메틸, R 3 = 수소, 화학식 3a의 화합물)의 제조)
(1-(4'-비닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-플루오로-N4-(메틸옥시카르보닐)-사이토신(R2= 메틸, R3= 수소, 화학식 2a의 화합물) 50 g을 아세톤 190 mL와 메탄올 190 mL 용액에 녹인 후, 1 N 염산 5 mL를 적가하여 환류시키면서 18 시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 식힌 후, 피리딘 50 mL를 사용하여 중화시킨 후, 순수 500 mL를 가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 황산구리 수용액 100 mL로 씻어준 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압증류시킨 칼럼크로마토그래피를 하여 표제화합물 30 g(수율 53 %)을 수득하였다.
(1-(4'-(1,2-디브로모에틸)-2,3-O-이소프로필리덴- β -D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(메틸옥시카르보닐)-사이토신(R 2 = 메틸, R 3 = 수소, 화학식 4a의 화합물)의 제조)
상기 제조한 화학식 3a의 화합물인 1-(4'-비닐-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(메틸옥시카르보닐)-사이토신 50 g을 디클로로메탄 100 mL에 녹인 후, 0 ℃까지 냉각하였다. 여기에 내부온도가 5 ℃를 넘지않도록 적가량을 조절하면서 브롬 25 g을 적가한 후, 1∼2 시간 동안 0∼5 ℃에서 교반하였다. 반응이 끝난 후 디클로로메탄을 감압증류하여 제거한 후, 칼럼크로마토그래피를 하여 표제화합물 65 g(수율 90 %)을 수득하였다.
(1-(4'-에티닐-2,3-O-이소프로필리덴- β -D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(메틸옥시카르보닐)-사이토신(R 2 = 메틸, R 3 = 수소, 화학식 5a의 화합물) 제조)
상기 제조한 화학식 4a의 화합물인 1-(4'-(1,2-디브로모에틸)-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(메틸옥시카르보닐)-사이토신 60 g을 메탄올 150 mL에 녹인 후, 0 ℃까지 냉각하였다. 여기에 온도가 5 ℃가 넘지 않도록 적가량을 조절하면서 10 % 수산화나트륨 수용액 150 g을 적가한 후, 3∼4 시간 정도 5 ℃ 이하에서 교반하였다. 반응이 끝난 후 디에틸에테르 200 mL와 순수 100 mL를 넣고 층분리를 하였다. 층분리한 유기층을 순수 100 mL를 사용하여 씻어준 후, 이를 감압증류하여 디에틸에테르를 증류하였다. 그 다음 이를 칼럼크로마토그래피하여 표제화합물 35 g(수율 85 %)을 수득하였다.
(1-(4'-에티닐- β -D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(메틸옥시카르보닐)-사이토신(R 1 = 수소, R 2 = 메틸, R 3 = 수소, 화학식 1a의 화합물)의 제조)
상기 제조한 화학식 5a의 화합물인 1-(4'-에티닐-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(메틸옥시카르보닐)-사이토신 35 g을 순수에 녹인 후, 1 N 염산 10 mL을 가한 뒤, 6 시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 반응이 완료되면 피리딘 20 mL를 첨가한 뒤, 감압증류하여 물과 피리딘을 제거하고, 이를 칼럼크로마토그래피하여 표제화합물 31 g(수율 90 %)을 수득하였다.
실시예 2
(1-(4'-비닐-2,3-O-이소프로필리덴- β -D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(에틸옥시카르보닐)-사이토신(R 2 = 에틸, R 3 = 수소, 화학식 3b의 화합물)의 제조)
상기 실시예 1에서 화학식 2a의 화합물을 대신하여 (1-(4'-비닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-플루오로-N4-(에틸옥시카르보닐)-사이토신(R2= 에틸, R3= 수소, 화학식 2b의 화합물)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 화학식 3b의 화합물을 제조하였다.
(1-(4'-(1,2-디브로모에틸)-2,3-O-이소프로필리덴- β -D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(에틸옥시카르보닐)-사이토신(R 2 = 에틸, R 3 = 수소, 화학식 4b의 화합물)의 제조)
상기 제조한 화학식 3b의 화합물인 1-(4'-비닐-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(에틸옥시카르보닐)-사이토신을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 화학식 4b의 화합물을 제조하였다.
(1-(4'-에티닐-2,3-O-이소프로필리덴- β -D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(에틸옥시카르보닐)-사이토신(R 2 = 에틸, R 3 = 수소, 화학식 5b의 화합물) 제조)
상기 제조한 화학식 4b의 화합물인 1-(4'-(1,2-디브로모에틸)-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(에틸옥시카르보닐)-사이토신을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 화학식 5b의 화합물을 제조하였다.
(1-(4'-에티닐- β -D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(에틸옥시카르보닐)-사이토신(R 1 = 수소, R 2 = 에틸, R 3 = 수소, 화학식 1b의 화합물)의 제조)
상기 제조한 화학식 5b의 화합물인 (1-(4'-에티닐-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(에틸옥시카르보닐)-사이토신을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 화학식 1b의 화합물을 제조하였다.
실시예 3
(1-(4'-비닐-2,3-O-이소프로필리덴- β -D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(알릴옥시카르보닐)-사이토신(R 2 = 알릴, R 3 = 수소, 화학식 3c의 화합물)의 제조)
상기 실시예 1에서 화학식 2a의 화합물을 대신하여 (1-(4'-비닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-플루오로-N4-(알릴옥시카르보닐)-사이토신(R2= 알릴, R3= 수소, 화학식 2c의 화합물)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 화학식 3c의 화합물을 제조하였다.
(1-(4'-(1,2-디브로모에틸)-2,3-O-이소프로필리덴- β -D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(알릴옥시카르보닐)-사이토신(R 2 = 알릴, R 3 = 수소, 화학식 4c의 화합물)의 제조)
상기 제조한 화학식 3c의 화합물인 1-(4'-비닐-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알릴옥시카르보닐)-사이토신을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 화학식 4c의 화합물을 제조하였다.
(1-(4'-에티닐-2,3-O-이소프로필리덴- β -D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(알릴옥시카르보닐)-사이토신(R 2 = 에틸, R 3 = 수소, 화학식 5c의 화합물) 제조)
상기 제조한 화학식 4c의 화합물인 1-(4'-(1,2-디브로모에틸)-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알릴옥시카르보닐)-사이토신을사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 화학식 5c의 화합물을 제조하였다.
(1-(4'-에티닐- β -D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(알릴옥시카르보닐)-사이토신(R 1 = 수소, R 2 = 알릴, R 3 = 수소, 화학식 1c의 화합물)의 제조)
상기 제조한 화학식 5c의 화합물인 (1-(4'-에티닐-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알릴옥시카르보닐)-사이토신을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 화학식 1c의 화합물을 제조하였다.
실시예 4
(1-(4'-비닐-2,3-O-이소프로필리덴- β -D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(페닐옥시카르보닐)-사이토신(R 2 = 페닐, R 3 = 수소, 화학식 3d의 화합물)의 제조)
상기 실시예 1에서 화학식 2a의 화합물을 대신하여 (1-(4'-비닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-플루오로-N4-(페닐옥시카르보닐)-사이토신(R2= 페닐, R3= 수소, 화학식 3d의 화합물)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 화학식 3d의 화합물을 제조하였다.
(1-(4'-(1,2-디브로모에틸)-2,3-O-이소프로필리덴- β -D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(페닐옥시카르보닐)-사이토신(R 2 = 페닐, R 3 = 수소, 화학식 4d의 화합물)의 제조)
상기 제조한 화학식 3d의 화합물인 1-(4'-비닐-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(페닐옥시카르보닐)-사이토신을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 화학식 4d의 화합물을 제조하였다.
(1-(4'-에티닐-2,3-O-이소프로필리덴- β -D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(페닐옥시카르보닐)-사이토신(R 2 = 페닐, R 3 = 수소, 화학식 5d의 화합물) 제조)
상기 제조한 화학식 4d의 화합물인 1-(4'-(1,2-디브로모에틸)-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(페닐옥시카르보닐)-사이토신을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 화학식 5d의 화합물을 제조하였다.
(1-(4'-에티닐- β -D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(페닐옥시카르보닐)-사이토신(R 1 = 수소, R 2 = 페닐, R 3 = 수소, 화학식 1d의 화합물)의 제조)
상기 제조한 화학식 5d의 화합물인 (1-(4'-에티닐-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(페닐옥시카르보닐)-사이토신을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 화학식 1d의 화합물을 제조하였다.
실시예 5
유도체의 항암효과 측정
유럽 특허 제 602454호에 발표된 5'-데옥시-N-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이티딘 유도체 중 가장 좋은 결과를 나타내고 있는 카페시타빈(capecitabine = 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(펜틸옥시카르보닐)사이티딘(R6=수소, R7=펜틸인 화학식 2인 화합물))을 대조약제로 하여 상기 실시예 1 내지 4에서 제조한 1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체의 항암활성을 측정하기 위하여 사람의 암세포에 대한 세포 독성능을 측정하였다. 이때 사람의 암세포는 A549(폐암), HCT15(대장암), SK-OV-3(난소암), SK-MEL-2(피부암)를 사용하여 비교하였다.
먼저 암세포를 37 ℃, 5% CO2항온항습기에서 배양했으며, 이때 사용한 배지는 RPMI를 기본배지로 하여 10% 우태아 혈청을 첨가하였다. 세포독성능을 측정하기 위하여 대수 증식기에 있는 암세포를 96-웰 플레이트의 한 웰당 2∼5 ×104세포가 되도록 분주하여 24 시간 배양한 후, 카페시타빈과 상기 실시예 1 내지 4에서 제조한 1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체를 단계별로 희석한 시료 용액을 가하여 72 시간 배양하였다. 배양된 플레이트의 각 웰에 생리식염수에 5 ㎎/mL 농도로 녹인 MTT 반응액을 20 ㎕를첨가하여 4 시간 동안 배양한 후, 형성된 포르마잔(formazan) 결정을 디메틸술폭시드(DMSO)로 용해시켜 540 ㎚의 파장에서 각 웰의 흡광도를 측정함으로써 생존 세포수를 측정하였다. 세포를 포함하지 않는 배지만 함유된 웰의 흡광도를 0 %, 시료를 가하지 않은 웰의 흡광도를 100 %로 하였을 때, 50 %의 흡광도를 나타내는 농도를 각 항암제의 IC50값으로 계산하여 암세포주에 대한 억제농도(IC50, ㎍/mL)를 측정하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
농도 (㎍/mL) A549 SK-OV-3 HCT15 SK-MEL-2
카페시타빈 8.791 23.775 13.868 23.067
실시예 1 (화학식 1a의 화합물) 2.142 5.458 3.412 6.412
실시예 2 (화학식 1b의 화합물) 2.045 6.875 2.412 4.687
실시예 3 (화학식 1c의 화합물) 3.745 7.542 2.453 8.401
실시예 4 (화학식 1d의 화합물) 4.784 11.452 6.452 14.245
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 4의 화학식 1로 표시되는 화합물인 1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체가 대조구인 카페시타빈과 비교하여 암세포에 대하여 강한 항암활성을 나타냄을 알 수 있었다. 또한 본 발명에 따른 실시예 1 내지 4 중에서도 R2가 메틸인 실시예 1, 및 에틸인 실시예 2의 경우 대조구와 비교하여 4∼5 배의 우수한 항암활성을 나타냄을 확인할 수 있었다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물인1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체는 종래의 항암제와 비교하여 항암효과가 현저히 향상되었을 뿐만 아니라, 동시에 독성이 적고, 부작용이 나타나지 않아 이를 유효성분으로 포함하는 항암제는 종래 항암제보다 유용하게 사용될 수 있는 장점이 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1-(4'-알키닐-β-D-에리트로노퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알킬옥시카르보닐)-사이토신 유도체, 약학적으로 허용가능한 이의 염, 또는 이의 용매화물:
    [화학식 1]
    상기 화학식 1의 식에서,
    R1은 각각 독립적으로 또는 동시에 수소, 또는 아세틸과 같은 작용기를 가져서 생리조건에서 쉽게 가수분해할 수 있는 원자단, 또는 쉽게 제거할 수 있는 보호기이고,
    R2는 탄소수 3∼7의 포화, 또는 불포화 탄화수소이고,
    R3는 수소, 또는 탄소수 3∼7인 포화, 또는 불포화 탄화수소이다.
  2. a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 리보오즈 고리의 2',3'-위치의 히드
    록시기를 아세탈 그룹으로 변경한 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을
    제조하는 단계;
    b) 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 브롬을 첨가하여 하기 화학식 4로
    표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    c) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물에 수산화나트륨(NaOH), 또는 수산화칼
    륨(KOH)을 첨가하여 0∼5 ℃에서 탈수소화 브롬제거 반응시켜 하기 화학
    식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    d) 하기 화학식 5로 표시되는 화합물의 아세탈 그룹을 제거하여 제1항의 상
    기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는 제1항 기재의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 5]
    상기 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 및 화학식 5의 식에서,
    R1은 각각 독립적으로 또는 동시에 수소, 또는 아세틸과 같은 작용기를 가져서 생리조건에서 쉽게 가수분해할 수 있는 원자단, 또는 쉽게 제거할 수 있는 보호기이고,
    R2는 탄소수 3∼7의 포화, 또는 불포화 탄화수소이고,
    R3는 수소, 또는 탄소수 3∼7인 포화, 또는 불포화 탄화수소이다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 b)단계의 브롬이 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 2 당량으로 포함되는 제1항 기재의 화합물의 제조방법.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 c)단계에서 사용되는 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨이 상기 화학식 4로 표시되는 화합물에 대하여 2 내지 4 당량으로 포함되는 제1항 기재의 화합물의 제조방법.
  5. 제1항 기재의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 이의 염, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 항암제.
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