JP2022074540A - イストラデフィリン含有口腔内崩壊錠 - Google Patents

Abstract

【課題】イストラデフィリンを含む、保存後の溶出率低下が抑制された口腔内崩壊錠を提供する。【解決手段】イストラデフィリン及びクロスポビドンを含有することを特徴とする口腔内崩壊錠。【選択図】なし

Description

本発明は、イストラデフィリンを含む口腔内崩壊錠に関する。

イストラデフィリンは、アデノシンＡ２受容体拮抗作用を示し、パーキンソン病の治療等に有用である。

イストラデフィリン等のジアリールビニレン化合物については、製剤特性（例えば、硬度、崩壊性、溶出性、安定性等）に優れた固形製剤の製剤化が容易ではないことが知られており、特開平６－２１１８５６号（特許文献１）に記載されているような一般的な組成を有する固形製剤では、（ａ）硬度が不十分である、（ｂ）崩壊時間が長い、（ｃ）溶出が遅延する傾向にある、（ｄ）安定性が悪い等の課題が存在することが報告されている（特許文献２及び特許文献３）。
これらの課題の中で、溶出性についてみると、医薬品の溶出性に関する品質を確保するために、日本薬局方では、標準製剤との比較から規格値が設定されているとおり、溶出性の変動をできるだけ抑制した製剤が要求されている。

一方、パーキンソン病患者は高齢者の割合が高く、嚥下障害を伴うことが多い。嚥下障害により錠剤の誤嚥を防ぐために、錠剤を服薬ゼリーに混ぜて内服する、錠剤を粉砕して食事等に混ぜて服薬する等が行われている。また、嚥下障害を伴う高齢者には、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）が有用である。
これら事情を考慮した、医療従事者が安心に取り扱いでき、パーキンソン病患者の服薬アドヒアランスの向上に役立つイストラデフィリン製剤の開発が望まれている。

特開平６－２１１８５６号公報 特許第４６７３７４５号公報 特許第４４１３８６６号公報

本発明の課題の一つは、イストラデフィリンを含む口腔内崩壊錠であって、保存後の溶出率低下が抑制された医薬組成物を提供することである。流通時や一包化後に苛酷な環境に晒された際にも良好な溶出性を維持し、その有効性を維持した製剤が期待される。
本発明者らは、イストラデフィリンの溶出が安定な口腔内崩壊錠を提供すべく添加剤を検討した結果、崩壊剤としてクロスポビドンを選択することにより、保存前を基準とした保存後の溶出率の低下が少ない口腔内崩壊錠を製造できることを見出し、本発明を完成させた。

本発明は、一つの側面において、イストラデフィリン及びクロスポビドンを含む口腔内崩壊錠を提供する。

本発明は、一つの側面において、２０μｍを超える平均粒径を有するイストラデフィリンを含む口腔内崩壊錠を提供する。

本発明は、一つの側面において、イストラデフィリンを含む口腔内崩壊錠の製造方法を提供する。

本発明が提供する口腔内崩壊錠は、イストラデフィリンを含む。
イストラデフィリンは下記構造を有する。

本発明が提供する口腔内崩壊錠におけるイストラデフィリンの含有量は、医薬組成物に対し１～３０重量％、好ましくは５～２０重量％、より好ましくは１０～２０重量％であり得る。本発明が提供する口腔内崩壊錠１錠あたり、２０ｍｇのイストラデフィリンを含んでもよい。
本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用するイストラデフィリンの粒径は、当業者が適宜設定できるが、例えば、平均粒径が０．１μｍ以上２００μｍ未満、０．１μｍ以上８０μｍ未満、好ましくは０．５μｍ以上３５μｍ未満、０．５μｍ以上２０μｍ未満のイストラデフィリンを本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用してもよい。更に好ましくは、本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用できるイストラデフィリンの平均粒径は、２０μｍを超えてもよく、２０μｍを超えて２００μｍ以下、２０μｍを超えて１００μｍ以下、２０μｍを超えて８０μｍ以下、２０μｍを超えて６０以下、２０μｍを超えて５０μｍ以下、２０μｍを超えて４０μｍ以下、２５μｍ以上２００μｍ以下、２５μｍ以上１００μｍ以下、２５μｍ以上８０μｍ以下、２５μｍ以上４０μｍ以下、５０μｍ以上２００μｍ以下、５０μｍ以上１００μｍ以下又は５０μｍ以上８０μｍ以下であってもよい。平均粒径は、例えばレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（例えば、SALD-2200;島津製作所製、MASTERSIZER 2000 Ver.2.00J；MALVERN社製等）や画像解析装置（例えば、LUZEX登録商標 AP；株式会社ニレコ社製等）等を用いて測定され、粒度分布から求められる平均値として算出してもよい。なお、本願に記載の粒子径、平均粒径の値はレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置により測定した値である。

本発明が提供する口腔内崩壊錠は、クロスポビドンを含む。製剤技術分野において、クロスポビドンは崩壊剤として機能し得ることが知られているが、医薬品添加剤として用いられる品質のものであれば、特に制限することなく用いることができる。
本発明の口腔内崩壊錠に含まれるクロスポビドンは膨潤時間が４０秒未満のものが好ましい。市販品として入手することができるクロスポビドンとしては、例えば、コリドンＣＬ（膨潤時間６．９秒）、コリドンＣＬ－Ｆ（膨潤時間１３．１秒）、コリドンＣＬ－ＳＦ（膨潤時間３２．９秒）等が挙げられる。
本発明の口腔内崩壊錠に含まれるクロスポビドンの配合量は特に限定されないが、イストラデフィリンの質量に対して５～１００質量％であることが好ましく、１５～７５質量％であることがより好ましい。
一つの実施態様において、イストラデフィリンとクロスポビドンを含む造粒物であり得る。必要に応じて慣用の添加剤を含んでもよい。イストラデフィリンとクロスポビドンを含む造粒物は、錠剤中の素錠部分に含まれ得る。造粒物中におけるイストラデフィリンとクロスポビドンの重量比は、当業者が適宜設定でき、例えば、クロスポビドンの重量は、イストラデフィリンの重量の０．１～１、好ましくは、０．１～０．５であり得る。造粒物の調製は、本分野で一般的に用いられる方法によって行われることができ、例えば、湿式造粒法、乾式造粒法等により行われてもよい。

本発明が提供する口腔内崩壊錠は、好ましい崩壊時間は１２０秒以内（例えば、１０以上１２０秒以内）であり、より好ましくは６０秒以内（例えば、１０以上６０秒以内）であり、更により好ましくは３０秒以内（例えば、１０以上３０秒以内）である。崩壊時間の測定方法は特に限定されないが、例えば、第十七改正日本薬局方に定められた崩壊試験法に従い、崩壊試験器を用いて測定することができる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠は、その硬度は２０Ｎ以上であり得、例えば、２０Ｎ以上１５０Ｎ以下、２０Ｎ以上１００Ｎ以下、２０Ｎ以上５０Ｎ以下、２５Ｎ以上１５０Ｎ以下、２５Ｎ以上１００Ｎ以下、２５Ｎ以上５０Ｎ以下、５０Ｎ以上１５０Ｎ以下、５０Ｎ以上１００Ｎ以下、６０Ｎ以上（例えば６０～１００Ｎ）、６５Ｎ以上（例えば６５～１００Ｎ）、７０Ｎ以上（例えば７０～１００Ｎ）であり得る。
本発明が提供する口腔内崩壊錠は、絶対硬度により評価することもできる。絶対硬度とは、錠剤硬度を破断面積で除した値であり、破断面積は、錠剤形状と錠剤厚みより算出可能である。絶対硬度として通常１．５Ｎ／ｍｍ^２以上、好ましくは２．０Ｎ／ｍｍ^２以上、２．５Ｎ／ｍｍ^２以上、より好ましくは３．０Ｎ／ｍｍ^２以上の強度が挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠は、パーキンソン病の治療に用いられ得る。

本発明が提供する口腔内崩壊錠は、製剤技術分野において慣用の添加剤を含んでもよい。このような添加剤の例としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、甘味剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、香料及び着色剤が挙げられる。これらの添加剤は、造粒物、顆粒、後添加末のいずれにも共通して用いることができる。

本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる賦形剤の例には、乳糖（例えば、乳糖水和物、無水乳糖）、グルコース、ショ糖、果糖、マルトース等の糖類、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、Ｄ－マンニトール等の糖アルコール類、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、部分アルファー化デンプン）、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、乳酸カルシウム及びエチルセルロースが挙げられる。本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用される好ましい賦形剤の例には、Ｄ－マンニトール、無水リン酸水素カルシウム及びその組み合わせが挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における賦形剤の含量は、医薬組成物に対し２０～９５重量％、好ましくは３０～９０重量％であってもよく、より好ましくは３０～８５重量％であってもよい。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用される賦形剤はＤ－マンニトールであり、日本、欧州および米国の薬局方に適合するものを通常に用いることができる。Ｄ－マンニトールの結晶形、粒子径および比表面積は特に限定されないが、結晶形はα型、β型、δ型、非晶質のいずれでも良く、粒子径は１０μｍ以上２５０μｍ以下が好ましく、より好ましくは２０μｍ以上１５０μｍ以下であり、比表面積は０．１ｍ^２／ｇ以上５ｍ^２／ｇ以下が好ましく、より好ましくは０．１ｍ^２／ｇ以上４ｍ^２／ｇ以下で、更により好ましくは２ｍ^２／ｇ以上３．５ｍ^２／ｇ以下であってもよい。
また、本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用可能なＤ－マンニトールの融点は、１６６～１６９℃の間であり、乾燥減量（１０５℃、４時間）は、０．５％以下である。さらに、２０ｇを１００ｍｌに溶解させた場合の２５℃での導電率は、２０μＳ・ｃｍ^－１であり得る。
結晶形、粒子径および比表面積は周知の方法で測定することができ、例えば、Ｘ線回折法、レーザー回折式粒度測定法、ＢＥＴ式比表面積測定法（多点法）によりそれぞれ測定することができる。
粒子径等の性状が異なる２種以上のＤ－マンニトールを本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用してもよい。造粒やスプレードライ加工されたＤ－マンニトールを本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用してもよい。Ｄ－マンニトールは、医薬組成物に対して１～９８重量％の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは１０～７０重量％の範囲で含有され、さらにより好ましくは２５～６０重量％の範囲で含有され得る。

本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる結合剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストリン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリエチレングリコール、α化デンプン、寒天及びゼラチンが挙げられる。本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用される好ましい結合剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における結合剤の総含量は、医薬組成物に対し０．１～３０重量％、好ましくは０．３～１０重量％であってもよく、より好ましくは１～５重量％であってもよい。

本発明の口腔内崩壊錠は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、クロスポビドン以外の製剤分野において通常使用される崩壊剤を添加することもできる。本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる崩壊剤の例には、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースが挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における崩壊剤の含量は、医薬組成物に対し０．３～２０重量％、好ましくは１～１５重量％であってもよく、より好ましくは３～１０重量％であってもよい。

本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる流動化剤の例には、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられる。本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用される好ましい流動化剤の例には、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における流動化剤の含量は、医薬組成物に対し０．０３～３重量％、好ましくは０．１～３重量％であってもよく、より好ましくは０．３～３重量％であってもよい。

本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる甘味剤の例には、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム（登録商標）、ステビア、ソーマチン及びスクラロースが挙げられる。本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用される好ましい甘味剤の例には、アスパルテーム（登録商標）、ステビア、スクラロースが挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における甘味剤の含量は、医薬組成物に対し０．０３～３重量％、好ましくは０．１～３重量％であってもよく、より好ましくは０．３～３重量％であってもよい。

本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用される好ましい滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における滑沢剤の含量は、医薬組成物に対し５重量％以下であり得、例えば、１重量％以下、０．０１～５重量％、０．１～５重量％、０．１～３重量％、０．１～２重量％、０．３～５重量％、０．３～３重量％、０．３～２重量％、０．３～１重量％、０．５～５重量％、０．５～３重量％、０．５～２重量％又は０．５～１重量％であってもよい。

本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができるｐＨ調整剤の例には、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩及びアミノ酸塩が挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠におけるｐＨ調整剤の含量は、医薬組成物に対し０．１～３０重量％、好ましくは０．３～１０重量％であってもよく、より好ましくは１～５重量％であってもよい。

本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル及びポロクサマーが挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における界面活性剤の含量は、医薬組成物に対し０．０１～３重量％、好ましくは０．０３～１重量％であってもよく、より好ましくは０．０３～０．５重量％であってもよい。

本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる香料の例には、レモン、オレンジ、グレープフルーツ等の柑橘系香料、ペパーミント、スペアミント及びメントールが挙げられる。

本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる着色剤の例には、酸化鉄、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、ベンガラ、黒酸化鉄、カルミン－Ｐ、リボフラビン、カーボンブラッグ、薬用炭等が挙げられる。
本発明が提供する口腔内崩壊錠における着色剤の含量は、医薬組成物に対して０．００１～１０．０重量％の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは０．００５～５．０重量％の範囲で含有され、さらにより好ましくは０．０１～５．０重量％の範囲であってもよい。
一つの実施態様において、着色剤を含む組成物が挙げられ、着色剤はイストラデフィリンの光分解抑制剤として使用できる。

本発明が提供する口腔内崩壊錠において、イストラデフィリン原薬、イストラデフィリンを含む造粒物、素錠は、それぞれコーティングを施してもよい。コーティング層の含量は、当業者が適宜設定できるが、例えば、医薬組成物に対して、０．０１～３０重量％、０．０１～１０重量％であってもよい。コーティング層には、コーティング基剤の他、可塑剤、着色剤、光沢化剤等を適宜含めることができる。
コーティング基剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー等が挙げられ、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーが好ましい。本発明が提供する口腔内崩壊錠におけるコーティング基剤の含量は、医薬組成物に対し０．０１～３０重量％、０．０１～１０重量％、好ましくは０．３～５重量％、０．３～３重量％であってもよい。
コーティングに使用できる可塑剤の例には、クエン酸トリエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、グリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール６０００）が挙げられ、特にポリエチレングリコールが好ましい。コーティングに使用する可塑剤の含量は、医薬組成物に対し０．０１～３重量％、好ましくは０．０３～１重量％であってもよい。
コーティングに使用できる着色剤としては、前述の本発明が提供する口腔内崩壊錠に使用することができる着色剤を適宜使用することができる。コーティングに使用することができる好ましい着色剤の例には、酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄が挙げられる。コーティングに使用する着色剤の含量は、医薬組成物に対し０．００１～１重量％、好ましくは０．０１～０．１重量％であってもよい。
コーティングに使用することができる光沢化剤の例には、カルナウバロウが挙げられる。コーティングに使用する光沢化剤の含量は、医薬組成物に対し０．０００１～０．１重量％、好ましくは０．００１～０．０１重量％であってもよい。

本発明が提供する口腔内崩壊錠は、製薬分野において公知の方法により製造することができる。例えば、イストラデフィリンとクロスポビドン、更に任意にその他添加物を混合する混合工程、造粒工程、打錠工程及び／又はコーティング工程を含み得る。
混合工程は、製薬分野において公知の方法により行うことができ、例えば、Ｖ型混合機、Ｗ型混合機、コンテナミキサー、タンブラー混合機、撹拌混合機等を用いて行うことができる。
造粒工程は、製薬分野において公知の造粒方法により行うことができる。例えば、結合剤を溶媒（精製水等）に分散又は溶解した造粒液を噴霧し、造粒する。造粒方法の例には、湿式造粒法、流動層造粒法が挙げられる。イストラデフィリンを含む造粒物を調製した後、打錠前に造粒物に添加剤（例えば、Ｄ－マンニトール等の賦形剤、クロスポビドン等の崩壊剤、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の流動化剤及び／又はステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤）を添加し混合してもよい。
一つの実施態様として、混合工程で得られた混合物や造粒工程で得られた造粒物は、適宜粉砕及び／又は篩分けすることにより、所望の粒子径を有する混合物や造粒物とされ得る。粉砕は、例えば、ボールミル、ジェットミル、ハンマーミル等の製薬分野において公知の粉砕機で行うことができる。篩分けは、１６ｍｅｓｈ篩（目開き１０００μｍ）～３２ｍｅｓｈ篩（目開き５００μｍ）等を用いて行うことができる。
打錠工程は、製薬分野において公知の打錠方法により行うことができる。打錠方法の例には、直接打錠法、乾式打錠法、湿式打錠法、外部滑沢打錠法が挙げられる。例えば、単発式打錠機やロータリー式打錠機等の製薬分野において公知の打錠機を用いて、上記の工程で得られた混合物や造粒物を打錠することができる。単発式打錠機、ロータリー式打錠機等を用いる場合は、１ｋＮ～３０ｋＮ、好ましくは１～１０ｋＮ、より好ましくは1～５ｋＮの打錠圧を採用することができる。
一つの実施態様において、イストラデフィリンとクロスポビドンを含む混合物（例えば、顆粒）を打錠し、錠剤（例えば、直径約７ｍｍの錠剤）を製造する場合、打錠圧の上限は３０ｋＮであることが好ましく、打錠圧の下限は、２０Ｎの錠剤硬度が達成できる打錠圧であることが好ましい。例えば、イストラデフィリンとクロスポビドンを含む混合物（例えば、顆粒）を、１ｋＮ～３０ｋＮ、１ｋＮ～２５ｋＮ、１ｋＮ～２０ｋＮ、１ｋＮ～１０ｋＮ、１ｋＮ～５ｋＮ、５ｋＮ～３０ｋＮ、５ｋＮ～２５ｋＮ、５ｋＮ～２０ｋＮ、１０ｋＮ～３０ｋＮ、１０ｋＮ～２５ｋＮ又は１０ｋＮ～２０ｋＮで打錠してもよい。
コーティング工程は、製薬分野において公知の方法により行うことができる。例えば、コーティング基剤と、可塑剤、着色剤や光沢化剤等を適宜含めたコーティング液をイストラデフィリン原薬、造粒物又は素錠の外側にスプレーコーティングすることにより行うことができる。

本発明が提供する口腔内崩壊錠は、湿式造粒法によりイストラデフィリンを含む造粒物を調製することにより、口腔内崩壊錠からのイストラデフィリンの溶出を向上させ得る。よって、本発明が提供する口腔内崩壊錠の製造方法は、湿式造粒法によりイストラデフィリンを含む造粒物を調製する工程を含んでもよい。

一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠に含まれるイストラデフィリンは、２０μｍを超える平均粒径（例えば、２０μｍを超えて７０μｍ以下、２０μｍを超えて５０μｍ未満、２５μｍ以上４０μｍ以下）を有する。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠は、２０Ｎ以上、より好ましくは３０Ｎ以上（例えば、５０Ｎ以上、６５Ｎ以上、７０Ｎ以上、２０Ｎ以上６０Ｎ以下、２０Ｎ以上１００Ｎ以下、３０Ｎ以上１００Ｎ以下、７０Ｎ以上１００Ｎ以下、７０Ｎ以上１５０Ｎ以下）の硬度を有し、口腔内において６０秒以内（例えば、１０秒以上６０秒以内）で崩壊する。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠は、苦みやえぐみがなく、良好な味を示す。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠は、Ｄ－マンニトール、乳糖水和物又は無水リン酸水素カルシウムを含む。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠は、Ｄ－マンニトール及び滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである。
一つの実施態様において、本発明が提供する口腔内崩壊錠は、Ｄ－マンニトール及び滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、滑沢剤の含量が５重量％以下（例えば、２重量％以下、０．１～１重量％）である。

本発明が提供する他の実施態様の例としては、以下の（１）～（１２）が挙げられる。
（１）イストラデフィリン及びクロスポビドンを含有する口腔内崩壊錠；
（２）さらに賦形剤としてＤ－マンニトールを含む、（１）に記載の口腔内崩壊錠；
（３）コーティング層を有する、（１）又は（２）に記載の口腔内崩壊錠；
（４）イストラデフィリンが、２０μｍを超えて２００μｍ以下（例えば、２０μｍを超えて７０μｍ以下、５０μｍ以上１００μｍ以下）の平均粒径を有するイストラデフィリンである、（１）～（３）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠；
（５）第１７改正日本薬局方の崩壊試験により、口腔内崩壊錠が６０秒以内に崩壊する、（１）～（４）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠；
（６）硬度が２０Ｎ以上（例えば、６０Ｎ以上）である、（１）～（５）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠；
（７）イストラデフィリン及びクロスポビドンを含む造粒物を含有する、（１）～（６）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠；
（８）結晶セルロースを含有しない、（１）～（７）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠；
（９）イストラデフィリン及びクロスポビドンを含有する混合物を調製する工程を含む、（１）～（８）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
（１０）混合物を調製する工程が、造粒物を調製する工程を含む、（９）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法；
（１１）造粒物を調製する工程が湿式造粒法により行われる、（１０）に記載の口腔内崩壊錠の製造方法；
（１２）イストラデフィリン及びクロスポビドンを含む混合物を打錠する工程をさらに含み、打錠圧力が３０ｋＮ以下（好ましくは、１０ｋＮ以下）である、（９）～（１１）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法。

以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

以下のように錠剤を調製した。
実施例１
イストラデフィリン100g、D-マンニトール（マンニットC、三菱商事ライフサイエンス（株）製）237.5g、及びクロスポビドン（コリドンCL-SF、BASFジャパン（株）製）25gを流動層造粒乾燥機（SFC-MINI）に入れ、造粒液（精製水225gにヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達（株）製）12.5gを投入し、溶解するまで撹拌した。）を噴霧して造粒した後、乾燥し、整粒機（QC-197S）で整粒した。得られた顆粒をポリ袋に入れ、D-マンニトール（グラニュトールF、フロイント産業（株））を対末44.0000%及びクロスポビドン（コリドンCL-SF、BASFジャパン（株）製）を対末6.6667%入れ、混合した。次いでフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS Pharma（株）製）を対末2.6667%入れ、混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（VELA-5）を用い、錠質量115mg、錠厚3.2mmとなるように打錠した。得られた錠剤200gをコーティング機（HCT-MINI）に入れ、コーティング液（精製水50gにポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー（コリコートIR、BASFジャパン（株）製）12g及び黄色4号（黄色4号、癸巳化成（株）製）0.5gを投入し、分散するまで撹拌した。別に取り分けた精製水40gに酸化チタン（酸化チタン、富士フイルム和光純薬（株）製）3gを投入し、超音波分散した。これらの液を混合撹拌した後、篩過した。）を用いて錠質量が118mgとなるようにコーティングした。さらに、カルナウバロウ（ポリシングワックス105、フロイント産業（株）製）を対錠剤質量の0.0061%を入れて光沢化した。

比較例１
イストラデフィリン100g、D-マンニトール（マンニットC、三菱商事ライフサイエンス（株）製）225g及びカルメロース（NS-300、五徳薬品（株）製）37.5gを流動層造粒乾燥機（SFC-MINI）に入れ、造粒液（精製水175gにヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達（株）製）12.5gを投入し、溶解するまで撹拌した。）を噴霧して造粒した後、乾燥し、整粒機（QC-197S）で整粒した。得られた顆粒をポリ袋に入れ、D-マンニトール（PEARLITOL 160C、ロケットジャパン（株）製）を対末44.0000%、クロスポビドン（コリドンCL-F、BASFジャパン（株）製）を対末6.6667%及びカルメロース（NS-300、五徳薬品（株）製）を対末6.6667%入れ、混合した。次いでフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS Pharma（株）製）を対末2.6667%入れ、混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（VELA-5）を用い、錠質量120mg、錠厚3.2mmとなるように打錠した。得られた錠剤200gをコーティング機（HCT-MINI）に入れ、コーティング液（精製水50gにポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー（コリコートIR、BASFジャパン（株）製）12g及び黄色4号（黄色4号、癸巳化成（株）製）0.5gを投入し、分散するまで撹拌した。別に取り分けた精製水40gに酸化チタン（酸化チタン、富士フイルム和光純薬（株）製）3gを投入し、超音波分散した。これらの液を混合撹拌した後、篩過した。）を用いて錠質量が123mgとなるようにコーティングした。さらに、カルナウバロウ（ポリシングワックス105、フロイント産業（株）製）を対錠剤質量の0.0058%を入れて光沢化した。

調製した錠剤を以下のように試験した。
試験例１：口腔内崩壊時間の官能試験
実施例１及び比較例１の錠剤について、被験者１名を対象に実施した。各錠剤を口腔内に投与し、錠剤を舌と上顎の間に挟み込み、舌を前後に動かすことで、完全に崩壊するまでの時間を測定した。測定結果は２回の試験の平均を算出した。
その結果、崩壊時間は、実施例１の錠剤で３２秒、比較例１の錠剤で３３秒であった。

試験例２：溶出試験
（方法）
第１７局改正日本薬局方の溶出試験法に記載の第２法（パドル法）に従って、実施例１及び比較例１で得られた錠剤に関し、保存前、40℃±2℃／75%RH±5%RHで2週間保存、25℃±2℃／75%RH±5%RHで2週間保存のそれぞれについて溶出試験を行った。試験液として２．０重量％ポリソルベート８０（純正化学（株）製）の水溶液９００ｍＬを用い、パドルの回転数は毎分５０回転で試験を行った。溶出試験を開始してから、経時的に試験液をサンプリングし、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によってそれぞれの錠剤からのイストラデフィリンの溶出量を求めた。ＨＰＬＣ分析条件は以下の通りである。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
検出器：紫外吸光光度計
移動相：アセトニトリル／薄めたリン酸（１→１０００）混液（３：２）
装置等：高速液体クロマトグラフ装置（日立ハイテクサイエンス）、紫外吸光光度計（日立ハイテクサイエンス）

（結果）
実施例１及び比較例１で得られた錠剤の溶出特性を表１～４に示す。

実施例１で得られた錠剤及び比較例１で得られた錠剤は、45分時点の溶出率は、保存前でいずれも約９０％と高いものであったが、２週間後の溶出率は、25℃±2℃／75%RH±5%RH保存時でそれぞれ約８８％、約８１％と、また40℃±2℃／75%RH±5%RH保存時でそれぞれ約８４％、約８１％と差が確認されたことから、実施例１で得られた錠剤は、比較例１で得られた錠剤と比較して溶出性の低下が抑えられていることが明らかとなった。

第十八改正日本薬局方原案作成要領の記載を参考とし、保存前の錠剤をそれぞれ標準製剤として溶出性の規格を設定した場合、45分時点の個々の溶出率が７５％以上となる。
25℃±2℃／75%RH±5%RH保存時において、比較例１で得られた錠剤は、45分時点の平均溶出率が約８１％であり、７５％以上に対して６％しか余裕がなく、個々の錠剤のばらつきや試験誤差を考えた際に規格値を下回ってしまう可能性が考えられる。一方で、実施例１で得られた錠剤は、45分時点の平均溶出率が約８８％と高い状態を維持しており、規格値を下回る可能性は低いと考えられる。
また、より苛酷な条件である40℃±2℃／75%RH±5%RH保存時においても、実施例１で得られた錠剤は、45分時点の平均溶出率が約８４％であり、７５％以上に対して１０％近い余裕があり、規格値を下回る可能性は低いと考えられる。
このことから、本発明の製剤は、流通時や一包化後に苛酷な環境に晒された際にもその有効性を維持し易いと考えられる。

以上より、イストラデフィリンを含む口腔内崩壊錠の提供において、他の崩壊剤と比較してクロスポビドンは最適な崩壊剤であることが示された。

本発明により、パーキンソン病の治療に有用な口腔内崩壊錠が提供される。

Claims (5)

1. イストラデフィリン及びクロスポビドンを含有する口腔内崩壊錠。
2. さらに賦形剤としてＤ－マンニトールを含む、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
3. コーティング層を有する、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
4. イストラデフィリンが、２０μｍを超えて２００μｍ以下の平均粒径を有するイストラデフィリンである、請求項１～３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
5. イストラデフィリン及びクロスポビドンを含有する造粒物を調製する工程を含む、請求項１～４のいずれかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法。