TW202408491A - 製備托來布替尼的方法 - Google Patents

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克里斯多福 班奈里
塞里爾 玻里
麥克 柏舒
艾利西斯 查勞德
羅倫斯 傑森斯
法藍西斯 帕夸堤
法比恩 羅迪爾
羅倫特 沙爾
阿弗瑞德 蘇多
席爾維 維格恩
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Abstract

本文公開了用於製備(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（托來布替尼）的改進的合成途徑。本文還公開了在合成(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮中使用的新型化合物。

Description

製備托來布替尼的方法
本文公開了用於製備(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮游離鹼（托來布替尼（tolebrutinib））的方法，其在本文中也稱為式 (I) 的化合物，所述化合物具有以下結構： ( I)， 以及(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的鹽形式及其製備方法。化合物 (1) 及其鹽和其固態形式是強效的布魯頓酪胺酸激酶（BTK）抑制劑並且因此可用於治療由過度的BTK信號傳導造成的疾病或病症，例如選自自體免疫疾病、發炎性疾病或癌症的疾病。
化合物 (1) 及其製備方法公開在美國專利號9,688,676 B2的實例3的第62欄第8行至第65欄第32行和第67欄第28行至第69欄。所披露的合成提供了100 mg粗化合物 (1)，其必須通過管柱層析術純化，從而產生54.5 mg純化的化合物 (1)，這損失了近50%的產量。所公開的合成包含10個步驟，其中幾步涉及不期望的溶劑，並且可能導致大規模的額外浪費。
化合物作為治療劑的適合性的一個因素是化合物合成可適應大規模製造和分離並且產物浪費和雜質最少。在審查實驗室規模的方法是否適合於製備商業生產所需的較大量時經常考慮該因素。此外，大規模製造所需的各種試劑和條件對環境的影響是越來越重要的因素。
本公開文本涉及製備式 ( I) 的化合物的方法： 所述方法包括： 使式 A- 草酸鹽的化合物反應： 以形成式 ( I) 的化合物，其中反應條件選自： (i)   使該式 A- 草酸鹽的化合物與丙烯醯氯在二異丙基乙胺存在下在甲苯中反應；或者 (ii)  使式 A- 草酸鹽的化合物與3-氯丙酸在碳酸鉀、二異丙基乙胺和丙基膦酸酐存在下在二氯甲烷中反應，然後與1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯在鹽酸(hydrochloride)中反應，最後與碳酸氫鈉反應。
本公開文本還涉及製備式A的化合物的方法： 。在一些實施例中，該式 A的化合物係藉由使式 1-f的化合物 與Pd/C和甲磺酸在乙醇中反應來製備。在一些實施例中，該式 A的化合物係藉由使式 2-d的化合物 與三氟乙酸在二氯甲烷中反應來製備。在一些實施例中，該式 A的化合物係藉由使式 3-h的化合物 與三氟乙酸反應來製備。
本公開文本仍進一步涉及選自以下的化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ， 或其鹽。
定義
除非另外說明，否則在說明書和申請專利範圍中使用的以下術語是出於本公開文本的目的而定義並且具有以下含義：
如本文所用，“BTK抑制劑”、“BTK抑制劑化合物”、“式 ( 1) 的化合物”、“化合物 1”和“該化合物”是指具有以下結構的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮： ， 其也被稱為4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基]-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮，其具有以下結構： ， 或其醫藥上可接受的鹽。
本公開文本涉及製備式 ( I) 的化合物的方法： 所述方法包括： 使式 A- 草酸鹽的化合物反應： 以形成式 ( I) 的化合物，其中該反應條件選自： (i)   使該式 A- 草酸鹽的化合物與丙烯醯氯在二異丙基乙胺存在下在甲苯中反應；或者 (ii)  使該式 A- 草酸鹽的化合物與3-氯丙酸在碳酸鉀、二異丙基乙胺和丙基膦酸酐存在下在二氯甲烷中反應，然後與1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯在鹽酸中反應，最後與碳酸氫鈉反應。
在一些實施例中，該式 A的化合物 - 草酸鹽係藉由使式 A的化合物 與草酸在乙醇和水的混合物中反應來製備。
在一些實施例中，該式 A的化合物係藉由使式 1-f的化合物 與Pd/C和甲磺酸在乙醇中反應來製備。
在一些實施例中，該式 1-f的化合物係藉由使式 1-e的化合物 與烯丙基胺在RuPhos Pd G2和三級丁醇鈉存在下在二㗁烷中反應來製備。
在一些實施例中，該式 1-e的化合物係藉由使式 1-d的化合物 與羰基二咪唑在1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯存在下在甲苯中反應來製備。
在一些實施例中，該式 1-d的化合物係藉由使式 1-c的化合物 與4-溴二苯基醚在Pd 2(dba) 3、DavePhos和三級丁醇鈉存在下在甲苯中反應來製備。
在一些實施例中，該式 1-c的化合物係藉由使式 1-b的化合物 與鐵和氯化銨在乙醇和水的混合物中反應來製備。
在一些實施例中，該式 1-b的化合物係藉由使式 1-a的化合物 與(3R)-3-胺基-哌啶-1-羧酸三級丁酯在三乙胺存在下在二甲基甲醯胺中反應來製備。
在一些實施例中，通該式 A的化合物係藉由使式 2-d的化合物 與三氟乙酸在二氯甲烷中反應來製備。
在一些實施例中，該式 2-d的化合物係藉由使式 2-c的化合物 與Boc 2O在4-二甲基胺基吡啶存在下在二甲基甲醯胺中反應來製備。
在一些實施例中，該式 2-c的化合物係藉由使式 2-b的化合物 與4-溴二苯基醚在碳酸鉀、碳酸銫、Pd 2(dba) 3和BrettPhos存在下在三級-戊基甲基醚(tert-amyl methyl ether)中反應來製備。
在一些實施例中，該式 2-b的化合物係藉由使式 2-a的化合物 與Pd/C和H 2在乙酸乙酯中反應來製備。
在一些實施例中，該式 2-a的化合物係藉由使式 1-b的化合物 與雙(4-甲氧基苄基)胺反應來製備。
在一些實施例中，該式 1-b的化合物係藉由使式 1-a的化合物 與(R)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯在三乙胺和HOBt存在下在二甲基甲醯胺中反應來製備。
在一些實施例中，該式 A的化合物係藉由使式 3-h的化合物 與三氟乙酸反應來製備。
在一些實施例中，該式 3-h的化合物係藉由使式 3-e的化合物 與式 3-g的化合物 和N,O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺在二㗁烷中反應，然後與鋅在乙酸中反應來製備。
在一些實施例中，該式 3-g的化合物係藉由使式 3-f的化合物 與N-Boc-羥胺在三乙胺存在下在四氫呋喃中反應來製備。
在一些實施例中，該式 3-e的化合物係藉由使式 3-d的化合物 與4-苯氧基苯基硼酸在乙酸銅(II)、2,2'-聯吡啶和碳酸銫存在下在二氯甲烷中反應來製備。
在一些實施例中，該式 3-d的化合物係藉由使式 3-c的化合物 與羰基二咪唑在二甲基甲醯胺中反應來製備。
在一些實施例中，該式 3-c的化合物係藉由使式 3-b的化合物 與鐵和氯化銨在乙醇中反應來製備。
在一些實施例中，該式 3-b的化合物係藉由使式 3-a的化合物 與(R)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯在三乙胺存在下在二甲基甲醯胺中反應來製備。
本公開文本還涉及選自以下的化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ， 或其鹽。
如本文所用，術語“包含”和“包括”可以互換使用。術語“包含”和“包括”應解釋為具體說明所提及的所陳述特徵或組分的存在，但是不排除一個或多個特徵或組分或其組的存在或添加。另外，術語“包含”和“包括”旨在包括由術語“由……組成”涵蓋的實例。因此，術語“由……組成”可以用於代替術語“包含”和“包括”以提供本發明的更具體的實施例。
術語“由……組成”意指主題具有至少90%、95%、97%、98%或99%的其組成之所述特徵或組分。在另一實施例中，術語“由……組成”從任何隨後的表述的範圍中排除任何其他特徵或組分，但對於要實現的技術效果非必需的那些特徵或組分除外。
如本文所用，術語“或”應解釋為包含性的“或”，其意指任一種或任何組合。因此，“A、B或C”意指以下任一種：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。只有當要素、功能、步驟或行為的組合在某種程度上內在互斥時，才將會出現該定義的例外。
在本說明書中，除非另外指示，否則任何濃度範圍、百分比範圍、比率範圍或整數範圍應理解為包括所述範圍內的任何整數的值，並且在適當時包括它們的分數（如整數的十分之一和百分之一）。此外，除非另外指示，否則本文所述的與任何物理特徵（如聚合物次單元、大小或厚度）有關的任何數字範圍應理解為包括所述範圍內的任何整數。如本文所用，除非另外指示，否則術語“約”和“大約”意指所指示的範圍、值或結構的 ± 20%、± 10%、± 5%或± 1%。
應當理解，獨立於立體異構體或同位素組成，本文公開的每種化合物可以以本文討論的任何醫藥上可接受的鹽的形式提供。同樣，應當理解，同位素組成可以獨立於本文提到的每種化合物的立體異構體組成而變化。此外，同位素組成雖然受限於存在於本文公開的各自的化合物或其鹽中的那些要素，但可以另外獨立於各自化合物的醫藥上可接受的鹽的選擇而變化。
應當注意，如果在所描繪的結構與所述結構的名稱之間存在差異，將給予所描繪的結構更多的權重。
儘管可以在單個實施例的情況下描述本發明的各個特徵，但是也可以單獨地或以任何合適的組合來提供這些特徵。相反，雖然為了清楚起見，本發明可以在多個單獨的實施例的情況下在本文中描述，但是本發明也可以在單個實施例中實施。 化合物
在一些實施例中，提供了選自表1中的化合物或其鹽。儘管本公開文本中（包括表1中）描述的某些化合物以特定立體異構體和/或非立體化學形式呈現，但應理解本文描述了本公開文本（包括表1中）的任何化合物的任何或所有立體化學形式（包括任何鏡像異構物或非鏡像異構物形式）以及任何互變異構物或其他形式。 表 1.
化合物編號 結構
1-c
1-d
1-e
1-f
2-c
2-d
3-b
3-c
3-d
3-e
3-g
3-h
A- 草酸鹽
或其鹽。 實例
以下實例通過非限制性說明的方式呈現。使用ChemBiodraw Ultra（Cambridgesoft）中提供的自動名稱生成工具來命名化合物，所述工具生成對於化學結構的系統名稱，並且支援立體化學的Cahn-Ingold-Prelog規則。熟習此項技術者可以修改在說明性實例中陳述的程序以得到所需的產物。
可以通過諸如在層析純化期間在移動相中包含酸（例如TFA、甲酸或HCl）或者在層析純化後將產物與酸溶液（例如，HCl溶液）一起攪拌的標準方法製備本文所述的化合物的鹽。
以下縮寫可能與應用相關。 縮寫 2-Me-THF：2-甲基四氫呋喃 ACN或MeCN：乙腈 AcOK：乙酸鉀 aq.：水的 BSA：雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺 CDI：羰基二咪唑 d：天 DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 DCM：二氯甲烷 DEA：二乙醇胺 DIPEA：N,N-二異丙基乙胺 DMAP：4-二甲基胺基吡啶 DMF：二甲基甲醯胺 EA、EtOAc或AcOEt：乙酸乙酯 equiv.：當量 ESI：電噴霧電離 EtOH：乙醇 h或hr：小時 Hex：己烷 HOBt：羥基苯並三唑 HPLC：高效液相層析 LCMS：液相層析質譜 MeOH：甲醇 MTBE：甲基三級丁基醚 PE：石油醚 sat.：飽和的 TAME：三級-戊基甲基醚 TBSOTf：二甲基甲矽烷基三氟甲磺酸三級丁酯 TEA：三乙胺 TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃 TLC：薄層層析 V：對於每起始材料的體積（例如，對於1 g起始材料的10V溶劑 = 10 mL） 實例 1 通用途徑 1. 通用途徑 A- 實例 A 實例 S1.1 (R)-3-((2- 氯 -3- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯（ 1-b ）
在0ºC下向在DMF（100 mL）中2,4-二氯-3-硝基吡啶（20 g，0.10 mol）的溶液添加DMF（100 mL）中的(3R)-3-胺基-哌啶-1-羧酸三級丁酯（20.76 g，0.10 mol）。將混合物在0ºC下攪拌1 h，然後在20ºC下攪拌12 h。TLC（CH 2Cl 2/乙酸乙酯 = 8/2）顯示出起始材料的完全轉化。LCMS（ET44615-8-P1A1）顯示出檢測到所需的質量。將水相用乙酸乙酯（200 mL*2）萃取。將合併的有機相用水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗產物通過柱層析（SiO 2，CH 2Cl 2/乙酸乙酯 = 8/2）純化。獲得呈黃色固體的化合物 1-b（24 g，67 mmol，65%產率）。
NMR和LCMS數據與化合物 1-b一致。 實例 S1.2 (R)-3-((3- 胺基 -2- 氯吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯（ 1-c ）
向EtOH（64 mL）和H 2O（16 mL）的混合物添加化合物 1-b（20 g，56 mmol）、NH 4Cl（14.99 g，0.28 mol），並且添加Fe（15.65 g，0.28 mol，5.00當量）。將混合物在70ºC下攪拌4 h。LCMS分析確認起始材料的完全轉化。將混合物在矽藻土上過濾並且將殘餘物倒入水中並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。獲得呈淺棕色固體的化合物 1-c（19.3 g，56 mmol，100%產率）。
獲得的NMR數據與圖1中示出的光譜一致。
LCMS數據與化合物 1-c一致。 實例 S1.3 (R)-3-((2- 氯 -3-((4- 苯氧基苯基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯（ 1-d ）
將化合物 1-c（6.3 g，19 mmol）和4-溴二苯基醚（5.07 mL，29 mmol）溶解在甲苯（126 mL）中。將DavePhos（759 mg，1.93 mmol）和Pd 2(dba) 3（883 mg，0.96 mmol）添加至所述溶液中，然後添加三級丁醇鈉（3.71 g，0.39 mol）。將混合物在100ºC下攪拌17 h。LCMS分析確認起始材料的完全轉化。將混合物在矽藻土上過濾並且將有機層用水洗滌。將溶劑在真空下去除並且將產物通過管柱層析（SiO 2，CH 2Cl 2/乙酸乙酯 = 100/0至80/20）純化，以獲得呈淺棕色固體的化合物 1-d（3.60 g，7.3 mmol，38%產率）。
獲得如 圖 2中描述的NMR數據。
LCMS數據與化合物 1-d一致。 實例 S1.4. (R)-3-(4- 氯 -2- 氧代 -3-(4- 苯氧基苯基 )-2,3- 二氫 -1H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯（ 1-e ）
向化合物 1-d（3.60 g，7.27 mmol）和1,1’-羰基二咪唑（2.36 g，14.55 mmol）在甲苯（36 mL）中的混合物添加1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯（1.09 mL，7.27 mmol）。將混合物在100ºC下攪拌4 h。TLC分析（CH 2Cl 2/乙酸乙酯 = 8/2）確認起始材料的完全轉化。將殘餘物倒入水（40 mL）中並且將有機層分離並且用水洗滌直到pH = 7。將溶劑在真空下去除並且獲得呈淺棕色固體的化合物 1-e（3.2 g，6.1 mmol，84.5%產率）。
獲得如 圖 3中所描述的NMR數據。
LCMS數據與化合物 1-e一致。 實例 S1.5. (R)-3-(4-( 烯丙基胺 )-2- 氧代 -3-(4- 苯氧基苯基 )-2,3- 二氫 -1H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯（ 1-f ）
向化合物 1-e（1 g，1.92 mmol）和烯丙基胺（6.49 mL，86.4 mmol）在1,4-二㗁烷（20 V）中的混合物添加RuPhosG2（149 mg，0.19 mmol）和三級丁醇鈉（276.7 mg，2.88 mmol）。將溶液密封在管中並且在80ºC下攪拌24 h。將混合物在矽藻土上過濾並且將溶劑在真空下去除。將殘餘物溶解在乙酸乙酯和水中，分離有機層，並且將粗固體通過管柱層析（SiO 2，CH 2Cl 2/乙酸乙酯 = 100/0至80/20）純化並且分離呈黃色油狀物的化合物 1-f（630 mg，1.2 mmol，61%產率）。
獲得如 圖 4中所描述的NMR數據。
LCMS數據與化合物 1-f一致。 實例 S1.6. (R)-3-(4- 胺基 -2- 氧代 -3-(4- 苯氧基苯基 )-2,3- 二氫 -1H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯（ A ）
向化合物 1-f（700 mg，1.3 mmol）和Pd/C 10%（60 mg）在乙醇（35 mL）中的混合物添加甲烷磺酸（84 μL，1.29 mmol）。將溶液在80ºC下攪拌17 h。LCMS分析（λ = 220 nm）確認起始材料的完全轉化。將混合物在矽藻土上過濾並且將溶劑在真空下去除。將殘餘物溶解在乙酸乙酯和水中，並且在用NaOH鹼化後，將有機層分離。將粗產物通過管柱層析（SiO 2，CH 2Cl 2/乙酸乙酯 = 100/0至80/20）純化並且分離呈米色固體的化合物 A（200 mg，0.5 mmol，38%產率）。
獲得的NMR數據與 圖 7中示出的光譜一致。
LCMS數據與化合物 A一致。 實例 S1.7.(R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮（ (I) ）
按照 實例 A中描述的程序製備式 ( I) 的化合物。其還可以根據 實例 B中描述的程序來製備。 實例 2 通用途徑 2. 通用途徑 B- 實例 B. 實例 S2.1 (R)-3-((2- 氯 -3- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯（ 1-b ）
可以類似於如美國專利號9,688,676中所披露的製備化合物 1-b。例如，可以任選地在HOBt催化劑存在下製備化合物 1-b。
NMR和LCMS數據與化合物 1-b一致。 實例 S2.2 (R)-3-((2-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-3- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯（ 2-a ）
可以類似於如美國專利號9,688,676中所公開的製備化合物 1-b。
NMR和LCMS數據與化合物 2-a一致。 實例 S2.3 (R)-3-((3- 胺基 -2-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯（ 2-b ）
可以類似於如美國專利號9,688,676中所披露的製備化合物 2-b。例如，可以任選地使用在AcOEt中的Pd/C和H 2代替在AcOH/MeOH中的Fe，如美國專利號9,688,676中所披露的製備化合物 2-b。
獲得如 圖 5中所描述的NMR數據。
LCMS數據與化合物 2-b一致。 實例 S2.4 (R)-3-((2-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-3-((4- 苯氧基苯基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯（ 2-c ）
在惰性氮氣氛下向化合物 2-b（8.0 g，14.6 mmol）在脫氣的三級-戊基甲基醚（TAME，5V）中的溶液中添加4-溴二苯基醚（3.07 mL，1.2當量）、Pd 2dba 3（669 mg，5 mol%）、BrettPhos（784 mg，10 mol%）、Cs 2CO 3（1.43 g，0.3當量）和K 2CO 3（5.45 g，2.7當量）。將混合物在回流下攪拌64 h以達到通過HPLC所測的96.5%轉化，然後冷卻至環境溫度。添加K 2CO 3水溶液並且將混合物通過3*10V AcOEt萃取。將有機相合併並且用2*10V K 2CO 3水溶液、2*10V H 2O和1*10V鹽水洗滌，在Na 2SO 4上乾燥並且在減壓下濃縮，以得到13.4 g化合物 2-c，將其直接投入下一步驟。
獲得如 圖 6中所描述的NMR數據。
LCMS數據與化合物 2-c一致。 實例 S2.5 (R)-3-(4-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2- 氧代 -3-(4- 苯氧基苯基 )-2,3- 二氫 -1H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯（ 2-d ）
將ACN中的(Boc) 2O用於在通過矽膠層析純化後得到所期望的化合物；進一步的實驗室試驗使其能夠通過添加水後沈澱而從DMF中分離。在潛在的數公斤規模的合成之前，應對試劑和溶劑的選擇連同分離條件進行優化。方案：向化合物 2-c（14.6 mmol）在DMF（31.4 mL，3V）中的溶液中添加(Boc) 2O（7.02 g，2.2當量）和DMAP（178.5 mg，10 mol%）。在TLC顯示完全轉化時，將混合物在45ºC下攪拌4 h。將混合物冷卻至0ºC並且添加6V H 2O；將固體過濾，重溶解在3V DMF中；在0ºC下添加6V H 2O，將固體過濾並且在真空下乾燥，重溶解在5V DMF中，並且在0ºC下添加到15V H 2O中。將固體過濾，用2*5V H 2O沖洗並且在真空下乾燥以得到11 g化合物 2-d（70.8%純度，71%校正的產率），將其直接投入下一步驟。
NMR和LCMS數據與化合物 2-d一致。 實例 S2.6 (R)-4- 胺基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1-( 哌啶 -3- 基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮（ A ）
將化合物 2-d（6.0 g，純度70.8%，5.7 mmol）在三氟乙酸（12 mL，27.4當量）中的溶液在環境溫度下在惰性氮氣氛下攪拌36 h，以達到通過HPLC所測的完全轉化。添加10V飽和NaHCO 3水溶液。將反應混合物用3*10V DCM萃取。將有機相合併並且用2*10V飽和NaHCO 3水溶液洗滌，然後用10V去離子水洗滌並且通過旋轉蒸發濃縮，以得到呈棕色油狀物的化合物 A。
獲得如 圖 7中所描述的NMR數據。
LCMS數據與化合物 A一致。 實例 S2.7 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮（ (I) ）
按照 實例 B中描述的程序製備式 ( I) 的化合物。其還可以根據 實例 A中描述的程序來製備。
NMR和LCMS數據與化合物 ( I) 一致。 實例 3 通用途徑 3. 通用途徑 B- 實例 B 實例 S3.1 (R)-3-((3- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯（ 3-b ）
在0ºC下在N 2下向化合物 3-a（40.0 g，252 mmol，1.00當量）在DMF（250 mL）中的溶液中添加Et 3N（38.3 g，378 mmol，52.7 mL，1.50當量）。將反應在0ºC下攪拌10 min。將(R)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯（50.5 g，252 mmol，1.00當量）在DMF（250 mL）中的溶液在0ºC下逐滴添加至上述溶液中。將反應在20ºC下攪拌16 h。LC-MS顯示出原材料完全消耗並且檢測到具有所需的m/z的一個峰。將兩個反應合併以供檢查。將殘餘物倒入水（800 mL）中。將水相用乙酸乙酯（300 mL*2）萃取。將合併的有機相用鹽水（300 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空下濃縮。獲得呈黃色油狀物的化合物 3-b（120 g，349 mmol，69.2%產率，93.8%純度）。
LCMS: RT = 0.715 min, M+1= 323.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.22 (s, 1H), 8.30 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 3.91. (s, 1H), 3.61-3.66 (m, 2H), 3.04-3.25 (m, 2H), 2.05-2.07 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.45-1.47 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。 實例 S3.2 (R)-3-((3- 胺基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯 （ 3-c ）
在35ºC下在N 2下向化合物 3-b（60.0 g，186 mmol，1.00當量）在EtOH（350 mL）中的溶液中添加Fe（51.9 g，930 mmol，5.00當量）。該反應在35ºC下攪拌10 min。然後，在35ºC下將NH 4Cl（49.8 g，930 mmol，5.00當量）在H 2O（100 mL）中的溶液倒入上述溶液中，並且將混合物在60ºC下加熱13 h。TLC（二氯甲烷/甲醇 = 5/1，R f= 0.50）顯示原材料完全消耗。將兩個反應合併以供檢查。將殘餘物在矽藻土上過濾並且用EtOH（3000 mL）洗滌。將濾液在真空下濃縮。將溶液倒入水（1000 mL）中。將水相用DCM（500 mL * 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（300 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空下濃縮。將殘餘物通過管柱層析（SiO 2，二氯甲烷/甲醇 = 50/1至0/1）純化。獲得呈淺棕色固體的化合物 3-c（40.0 g，135 mmol，36.3%產率，98.9%純度）。
LCMS: RT = 1.775 min, M+1= 293.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.22 (s, 1H), 8.30 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 3.91. (s, 1H), 3.61-3.66 (m, 2H), 3.04-3.25 (m, 2H), 2.05-2.07 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.45-1.47 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。 實例 S3.3 (R)-3-(2- 氧代 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧 酸三級丁酯 （ 3-d ）
在20ºC下向化合物 3-c（20.0 g，68.4 mmol，1.00當量）在DMF（100 mL）中的溶液中添加CDI（13.3 g，82.1 mmol，1.20當量）。將混合物在20ºC下攪拌2 h。TLC（二氯甲烷/甲醇 = 5/1，R f= 0.05）顯示原材料完全消耗。將溶液倒入水（500 mL）中。用DCM（80.0 mL * 3）萃取水相。將合併的有機相用鹽水（50.0 mL）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空下濃縮。將殘餘物通過管柱層析（SiO 2，二氯甲烷/甲醇 = 50/1至0/1）純化。獲得呈淺黃色固體的化合物 3-d（12.0 g，37.7 mmol，55.1%產率，100%純度）。
LCMS: RT = 1.753 min, M+1= 319.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.40 (s, 1H), 8.30 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.10-4.22 (m, 3H), 3.40-3.46 (m, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.00-2.03 (m, 1H), 1.86-1.90 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
如附錄中所示出的，該步驟還可以使用乙酸乙酯中的H 2和Pd/C，然後(Boc) 2O和DMAP來實現。 實例 S3.4 (R)-3-(2- 氧代 -3-(4- 苯氧基苯基 )-2,3- 二氫 -1H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯（ 3-e ）
將化合物 3-d（9.80 g，30.78 mmol，1.00當量）、乙酸銅(II)（2.8 g，15.39 mmol，0.5當量）、2,2'-聯吡啶（2.4 g，15.39 mmol，0.5當量）、碳酸銫（20.06 g，61.56 mmol，2當量）添加至DCM（196 mL）中。將混合物在20ºC下在大氣壓和氣流下攪拌1 h。然後，添加4-苯氧基苯基硼酸（14.82 g，69.26 mmol，2.25當量）。經過一晚後，LCMS顯示殘留13.8%的起始材料。兩天後，將34 g（117.7 mmol，3.4當量）的4-苯氧基苯基硼酸與乙酸銅(II)（0,7 g，3,85 mmol，0.125當量）一起逐份添加至混合物中以用於完成反應。將DCM（196 mL）和水（98 mL）添加至混合物中，然後將有機層萃取並且用水（98 mL）洗滌。將有機層在減壓下濃縮以得到殘餘物（40 g）。將該殘餘物通過管柱層析（SiO 2，DCM/MeOH = 100/0至98/2）純化。獲得呈透明棕色固體的化合物 3-e（9 g，18,49 mmol，60%產率）。
NMR和LCMS數據與化合物 3-e一致。 實例 S3.5 ((3- 氯 -5,6- 二氰基吡嗪 -2- 基 ) 氧基 ) 胺基羧酸三級丁酯（ 3-g ）
在-20ºC下向化合物 3-f（220.8 g，1.66 mol，1.1當量）、N-Boc-羥胺（300.0 g，1.51 mol，1.0當量）在THF（3.0 L）中的溶液經30 min逐滴添加Et 3N（153.0 g，1.51 mol，1.0當量）。將混合物在-20ºC下攪拌10 min。TLC（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1，R f（產物）= 0.46）顯示起始材料完全消耗。將兩種懸浮液過濾，將濾液在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物通過管柱層析（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 50/1至0/1）純化。獲得呈黃色固體的化合物 3-g（500 g，1.42 mol，47.11%產率，84%純度）。將固體再通過矽膠柱層析（100-200目，石油醚/乙酸乙酯 = 50/1至0/1）純化。將粗產物通過在50ºC下從乙酸乙酯和石油醚（3V，1/5）的溶液重結晶純化以得到呈白色固體的化合物 3-g（205 g，682 mmol，40.3%產率，98.3%純度）。
LCMS: RT = 3.358 min, M+23 = 318.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.19 (s, 1H), 1.54 (s, 9H)。 實例 S3.6 (R)-3-(4-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氧代 -3-(4- 苯氧基苯基 )-2,3- 二氫 -1H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯（ 3-h ）
將無水1,4-二㗁烷（90 ml）添加至化合物 3-e（3 g，6.17 mmol，1當量）和N,O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺（3.76 g，18.5 mmol，3當量）中。將混合物在RT下在N2氣氛下攪拌，然後添加化合物 3-g（2.73 g，9.25 mmol，1.5當量）。將混合物在80ºC下溫熱8 h，在此期間逐份添加化合物 3-g（2.08 g，7.05 mmol，0.875當量）。經過一晚後，LCMS顯示殘留4.7%的起始材料。將反應混合物在RT下冷卻，然後添加Zn（2.02 g，30.83 mmol，5當量）和冰乙酸（90 ml）。在RT下2 h後，將混合物通過矽藻土過濾。
NMR和LCMS數據與化合物 3-h一致。 實例 S3.7 (R)-4- 胺基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1-( 哌啶 -3- 基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮（ A ）
向所得過濾溶液中添加TFA（15 mL）以完成已經開始發生的部分去保護。將反應混合物在80ºC下溫熱10 h期間。LCMS顯示乙醯胺衍生物與所需產物一起生成。因此，將KOH/EtOH（1 M，45 mL）添加至混合物中並且在70ºC下溫熱（過夜並且8 h），以從相應的乙醯胺基雜質中恢復2-胺基功能。為了消除一些焦油狀物質，將混合物通過矽藻土過濾。將所得溶液濃縮。將DCM（90 mL）和水（60 mL）倒在乾殘餘物上並且將所得有機層分離。將水層用DCM（30 mL）重萃取並且將合併的有機層用水（2*30 mL）洗滌兩次。HPLC標題能夠估計有機層中17%的產率。將有機層在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物通過柱層析（SiO 2，DCM/MeOH = 100/0至75/25）純化兩次。獲得呈透明棕色固體的化合物 A（60 mg，p = 87%，0.13 mmol，2.4%產率）。
LCMS數據與化合物 A一致。
獲得的NMR數據與 圖 7中示出的光譜一致。 實例 S3.7 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮（ I ）
按照 實例 B中描述的程序製備式 ( I) 的化合物。其還可以根據 實例 A中描述的程序來製備。
NMR和LCMS數據與化合物 ( I) 一致。 最終途徑 - 實例 A. 通用途徑 A. 實例 SA.1 (R)-4- 胺基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1-( 哌啶 -3- 基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮（ A- 草酸鹽）
向用16V EtOH溶解的化合物 A中添加草酸（655 mg，1.3當量）在4V EtOH中的溶液。將溶液在15ºC下攪拌2 h並且將固體濾出。將濾餅用2V EtOH洗滌，然後用2V MTBE洗滌。獲得呈灰色固體的2.7 g A- 草酸鹽（85%純度，81.5%校正的產率）。第二次噴射濾出680 mg（43.5%純度，10.4%校正的產率）。
NMR和LCMS數據與化合物 A- 草酸鹽一致。 實例 SA.2 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮（ (I) ）
可以類似於如US9688676B2中所披露的製備化合物 (I)。例如，如US9688676B2中所描述的，可以通過使化合物 A- 草酸鹽與丙烯醯氯反應，任選地使用甲苯中的DIPEA鹼代替DCM/MeOH中的TEA來製備化合物 (I)。
NMR和LCMS數據與化合物 ( I) 一致。 最終途徑 - 實例 B. 通用途徑 B. 實例 SB.1 (R)-4- 胺基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1-( 哌啶 -3- 基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮（ A- 草酸鹽）
向用16V EtOH溶解的化合物 A中添加草酸（655 mg，1.3當量）在4V EtOH中的溶液。將溶液在15ºC下攪拌2 h並且將固體濾出。將濾餅用2V EtOH洗滌，然後用2V MTBE洗滌。獲得呈灰色固體的2.7 g A- 草酸鹽（85%純度，81.5%校正的產率）。第二次噴射濾出680 mg（43.5%純度，10.4%校正的產率）。
NMR和LCMS數據與化合物 A- 草酸鹽一致。 實例 SB.2 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮（ I ）
在20ºC下將純水（7.5體積）和K 2CO 3（至少3.0當量）添加至在DCM（12體積）中的化合物 A- 草酸鹽（水合物；對應於1當量化合物 A）中，並且將反應混合物攪拌至少2 h。然後允許靜置並分離反應混合物。將有機層收集並且用水（7.5體積）洗滌1-2次，以得到在DCM溶液中的 A- 草酸鹽。將溶液濃縮至12體積並且在20ºC下與DIPEA（4當量）混合。然後，在20ºC下添加3-氯丙酸（1.05當量）在DCM（2.3體積）和T3P（50% DCM溶液，1當量）中的溶液。原位形成化合物 B。然後，在30ºC下將DBU（4當量）經至少30 min添加至反應混合物中。並且將所得混合物在30ºC下保存至少2 h。將有機層在20ºC下用HCl（1 N，10體積）洗滌3-5次。然後，將有機層濃縮至2.73體積並且將溫度調整至35ºC。在35ºC下將化合物 (I)-HCl晶種（0.1 kg/kg）添加至有機層並且將該溫度保持至少1 h。然後添加乙酸乙酯（2體積）並且將35ºC溫度保持至少1 h。然後，將反應混合物冷卻至10ºC並且添加ACN（1.07體積）。將混合物用NaHCO 3中和。將混合物冷卻至0ºC。在過濾器-烘乾機中裝填所得懸浮液並且在0ºC下用DCM（0.72體積）/AcOEt（0.63體積）/ACN（0.45體積）將其重新漿化。將固體過濾，用AcOEt（1.8體積）洗滌兩次，並且用ACN（1.8體積）洗滌兩次。將所得式 (I)的化合物在最高溫度50ºC下乾燥。由Galbraith實驗室進行以下元素分析：使用PerkinElmer2400系列II CHNS/O分析儀的碳、氫和氮確定，以及通過電位滴定確定總鹵素或總鹵化物。
NMR和LCMS數據與化合物 ( I) 一致。
另外的研究：進行另外的研究以改進用於製備如 圖 8中所描述的2,3,4-胺基吡啶環系統的10步線性合成。該10步線性合成具有：總體20%產率、含有不期望的溶劑的幾個步驟、以及作為放大的挑戰的Chan Lam偶聯步驟。因此，儘管研發性研究成功地驗證了該過程的工業規模，但仍需要改進的合成途徑。考慮到諸如DMF-DMA、DMF和CH 2Cl 2的溶劑的負面環境影響，目標是開發更有效並且環境友善的製程。
因此，準備了如 圖 9中所描述的逆合成(restrosynthetic)方案，以確認要改進的途徑。基於該方案，設計了第二代途徑，其將N-1中間體與當前過程的N-7中間體橋接，從而產生如 圖 10所示的6步合成。第二代途徑避免了Chan Lam偶聯步驟，並且改為引入了如 圖 11中所描述的3個新步驟：Buchwald反應、環化反應和去保護反應。
如 圖 12中所描述，探索了在100 g規模上Buchwald反應的可行性驗證（POF）過程。使用實驗設計（DOE）篩選對不同的反應條件進行測試。還通過如 圖 13 和圖 14中所描述的概念驗證過程探索了環化和去保護反應。
探索了如 圖 15中所描述的用於新合成途徑的生態環境友善的方法。允許新途徑中的3個步驟連續進行，而無需純化中間體。在使用的Buchwald反應中大幅減少了催化劑%和配體%（各為1 mol%），並且Pd催化劑可以用Cu催化劑替代。代替二氯甲烷，去保護步驟可以在苯甲醚(anisole)—一種更綠色的溶劑中進行。
設計了另一種第二代途徑，其通過更收斂並且不需要鈀的全新過程製備N-1中間體，如 圖 16中所描述的。
新的第二代途徑能夠通過如 圖 17中所描述的後期NHBoc引入從而繞過Chan Lam偶聯。高通量篩選(High throughput Screening)研究證實，在銅催化劑的情況下芳基綴合步驟可以達到高產率。如 圖 18中所描述的，可以通過使用高度活化的吡嗪殘基以區域選擇性的方式進行CH胺化步驟。考慮了各種反應條件，其中選擇NsCl或TsCl活化劑、乙腈溶劑和糖精胺替代物作為更綠色、更環境友善的選擇。
儘管已經出於理解清晰的目的通過說明和實例的方式相當詳細地描述了本公開文本，但是描述和實例不應被解釋為限制本發明的範圍。在此引用的所有專利和科學文獻的公開內容均明確地通過引用以其整體併入本文。
無
圖 1顯示了化合物 1-c的NMR光譜。
圖 2顯示了化合物 1-d的NMR光譜。
圖 3顯示了化合物 1-e的NMR光譜。
圖 4顯示了化合物 1-f的NMR光譜。
圖 5顯示了化合物 2-b的NMR光譜。
圖 6顯示了化合物 2-c的NMR光譜。
圖 7顯示了化合物 A的NMR光譜。
圖 8顯示了基於US 9,688,676中所披露的合成途徑的用於合成2,3,4-胺基吡啶環系統的10步線性合成途徑。
圖 9顯示了用於開發改進的合成途徑的逆合成方案。
圖 10顯示了當前的合成途徑與第二代合成途徑的比較。
圖 11顯示了替代合成策略，其中探索了Chan Lam偶聯步驟的替代途徑。
圖 12顯示了Buchwald反應的可行性驗證（POF）過程。
圖 13顯示了環化反應的可行性驗證（POF）過程。
圖 14顯示了去保護反應的可行性驗證（POF）過程。
圖 15顯示了新合成途徑的生態環境友善設計方法。
圖 16顯示了當前合成途徑與另一第二代合成途徑的比較。
圖 17顯示了通過後期NHBoc引入避免Chan Lam偶聯的新合成途徑。
圖 18顯示了後期NHBoc引入合成途徑的CH胺化步驟。
另外的目的和優點將部分闡述於隨後的描述中，並且部分將從所述描述來理解，或者可以通過實踐獲知。所述目的和優點將借助所附申請專利範圍中特別指出的要素和組合來實現和獲得。
應當理解，前述的一般描述與下文的詳細描述二者均僅是示例性和解釋性的，並且對申請專利範圍無限制性。
併入本說明書並且構成本說明書的一部分的附圖和附錄展示了幾種實施例，並且連同本說明書一起用於解釋本文所述的原理。
無。
無。

Claims (22)

  1. 一種製備式 ( I) 的化合物的方法： 所述方法包括： 使式 A- 草酸鹽的化合物 反應以形成式 ( I) 的化合物，其中反應條件選自： (i)      使該式 A- 草酸鹽的化合物與丙烯醯氯在二異丙基乙胺存在下在甲苯中反應；或者 (ii)     使該式 A- 草酸鹽的化合物與3-氯丙酸在碳酸鉀、二異丙基乙胺和丙基膦酸酐存在下在二氯甲烷中反應，然後與1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯在鹽酸(hydrochloride)中反應，最後與碳酸氫鈉反應。
  2. 如請求項1所述的方法，其中該式 A- 草酸鹽的化合物係藉由使式 A的化合物 與草酸在乙醇和水的混合物中反應來製備。
  3. 如請求項1或2中任一項所述的方法，其中該式 A的化合物係藉由使式 1-f的化合物 與Pd/C和甲磺酸在乙醇中反應來製備。
  4. 如請求項3所述的方法，其中該式 1-f的化合物係藉由使式 1-e的化合物 與烯丙基胺在RuPhos Pd G2和三級丁醇鈉存在下在二㗁烷中反應來製備。
  5. 如請求項4所述的方法，其中該式 1-e的化合物係藉由使式 1-d的化合物 與羰基二咪唑在1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯存在下在甲苯中反應來製備。
  6. 如請求項5所述的方法，其中該式 1-d的化合物係藉由使式 1-c的化合物 與4-溴二苯基醚在Pd 2(dba) 3、DavePhos和三級丁醇鈉存在下在甲苯中反應來製備。
  7. 如請求項6所述的方法，其中該式 1-c的化合物係藉由使式 1-b的化合物 與鐵和氯化銨在乙醇和水的混合物中反應來製備。
  8. 如請求項7所述的方法，其中該式 1-b的化合物係藉由使式 1-a的化合物 與(3R)-3-胺基-哌啶-1-羧酸三級丁酯在三乙胺存在下在二甲基甲醯胺中反應來製備。
  9. 如請求項1或2所述的方法，其中該式 A的化合物係藉由使式 2-d的化合物 與三氟乙酸在二氯甲烷中反應來製備。
  10. 如請求項9所述的方法，其中該式 2-d的化合物係藉由使式 2-c的化合物 與Boc 2O在4-二甲基胺基吡啶存在下在二甲基甲醯胺中反應來製備。
  11. 如請求項10所述的方法，其中該式 2-c的化合物係藉由使式 2-b的化合物 與4-溴二苯基醚在碳酸鉀、碳酸銫、Pd 2(dba) 3和BrettPhos存在下在三級-戊基甲基醚(tert-amyl methyl ether)中反應來製備。
  12. 如請求項11所述的方法，其中該式 2-b的化合物係藉由使式 2-a的化合物 與Pd/C和H 2在乙酸乙酯中反應來製備。
  13. 如請求項12所述的方法，其中該式 2-a的化合物係藉由使式 1-b的化合物 與雙(4-甲氧基苄基)胺反應來製備。
  14. 如請求項13所述的方法，其中該式 1-b的化合物係藉由使式 1-a的化合物 與(R)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯在三乙胺和HOBt存在下在二甲基甲醯胺中反應來製備。
  15. 如請求項1或2所述的方法，其中該式 A的化合物係藉由使式 3-h的化合物 與三氟乙酸反應來製備。
  16. 如請求項15所述的方法，其中該式 3-h的化合物係藉由使式 3-e的化合物 與式 3-g的化合物 和N,O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺在二㗁烷中反應，然後與鋅在乙酸中反應來製備。
  17. 如請求項16所述的方法，其中該式 3-g的化合物係藉由使式 3-f的化合物 與N-Boc-羥胺在三乙胺存在下在四氫呋喃中反應來製備。
  18. 如請求項16所述的方法，其中該式 3-e的化合物係藉由使式 3-d的化合物 與4-苯氧基苯基硼酸在乙酸銅(II)、2,2'-聯吡啶和碳酸銫存在下在二氯甲烷中反應來製備。
  19. 如請求項18所述的方法，其中該式 3-d的化合物係藉由使式 3-c的化合物 與羰基二咪唑在二甲基甲醯胺中反應來製備。
  20. 如請求項19所述的方法，其中該式 3-c的化合物係藉由使式 3-b的化合物 與鐵和氯化銨在乙醇中反應來製備。
  21. 如請求項20所述的方法，其中該式 3-b的化合物係藉由使式 3-a的化合物 與(R)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯在三乙胺存在下在二甲基甲醯胺中反應來製備。
  22. 一種化合物，其選自 ： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ， 或其鹽。
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