KR20180021730A - 티로신 키나제 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 타이로신 키나아제 저해제, 특히 브루톤 타이로신 키나아제("BTK") 저해제이며, 따라서 암, 자가면역성 질병, 염증성 질병 및 혈전색전성 질병과 같은 BTK 저해에 의해 치료할 수 있는 질병의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 또한, 그러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 그러한 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 각각 그 전체가 참조로써 본 설명에 포함된 2015년 6월 3일 출원된 미국 가출원 일련번호 62/170,547 및 2015년 12월 28일 출원된 미국 가출원 일련번호 62/271,689의 이익을 주장한다.
본 개시는 타이로신 키나아제 저해제, 특히 브루톤 타이로신 키나아제("BTK") 저해제이며, 따라서 암, 자가면역성 질병, 염증성 질병 및 혈전색전성 질병의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 또한, 그러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 그러한 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Tec 패밀리 비 수용체 타이로신 키나아제의 구성원인 BTK는 B 세포 수용체로부터 하류 방향으로의 B 세포 신호 전달에 필수적이다. BTK는 B 세포 및, 단핵구, 대식세포 및 비만세포와 같은 기타 조혈세포에서 발현된다. BTK는 B 세포 레퍼토리를 유지하는 B 세포 기능의 다양한 측면에서 기능한다(Gauld S. B. et al., B cell antigen receptor signaling: roles in cell development and disease. Science, 296:1641~2. 2002 참조). B 세포는 류마티스 관절염(Perosa F., et al., CD20-depleting therapy in autoimmune diseases: from basic research to the clinic. J Intern Med. 267:260~77. 2010 및 Doerner T, et al. Targeting B cells in immune-mediated inflammatory disease: a comprehensive review of mechanisms of action and identification of biomarkers. Pharmacol Ther. 125:464-75. 2010 및 Honigberg, L., et. al., The selective BTK inhibitor PCI-32765 blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis. Clin. Immunol. 127 S1:S111. 2008 참조) 및 전신 홍반성 루푸스와 같은 기타 자가면역성 질병 및 암(Shlomchik M. J., et. al., The role of B cells in lpr/lpr-induced autoimmunity. J. Exp Med. 180:1295~1306. 1994; Honigberg L. A., The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc. Natl. Acad. Sci. 107:13075~80. 2010; 및 Mina-Osorio P, et al., Suppression of glomerulonephritis in lupus-prone NZB x NZW mice by RN486, a selective inhibitor of Bruton's tyrosine kinase. Arthritis Rheum. 65: 2380-91. 2013 참조)에서 역할을 한다.
또한, BTK 저해제는 알레르기성 질병을 치료할 잠재력이 있다(Honigberg, L., et. al., The selective BTK inhibitor PCI-32765 blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis. Clin. Immunol. 127 S1:S111. 2008 참조). 이러한 비 가역적인 저해제가 마우스에서 IgE 항원 복합체에 의해 유도된 수동 피부 아나필락시스(PCA)를 억제하는 것이 알려졌다. 이러한 발견은 BTK 돌연변이 비만세포와 유전자 제거 마우스로 주목 받은 발견들과 일치하며, 기도의 IgE 의존적 알레르기성 질병인 천식의 치료에 BTK 저해제가 유용할 수 있음을 시사한다.
따라서, BTK를 저해하는 화합물은 자가면역성 질병, 염증성 질병 및 암과 같은 질병의 치료에 유용할 것이다.
제1 양태에서, 본 개시는 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 - I]
(화학식 (I)에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로이고;
X는 -O-, -CONR-, -NRCO-, 또는 -NR-CO-NR'으로, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Ar은 헤테로아릴 또는 페닐로, 여기서 헤테로아릴 및 페닐은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
A는 -N- 또는 -CR3-으로, 이때, R3은 수소, 알킬, 시클로프로필, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 또는 시아노이고;
Y는 결합 또는 알킬렌이고;
고리 Z는 알킬, 하이드록시, 알콕시 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노이고;
R5는 화학식 (i), (ii), (iii) 또는 (iv)의 기로서,
[화학식 - i]
[화학식 - ii]
[화학식 - iii]
또는
[화학식 - iv]
이때,
Ra는 수소, 플루오로, 또는 시아노이고; 다만, Ra가 시아노일 때 Rb는 수소이고 Rc는 수소가 아니며;
Rb는 수소 또는 알킬이고;
Rc는 수소, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (하이드록시, 하이드록시알킬, (알킬 및, 할로 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된) 헤테로아릴 및 -CONR9R10(여기서 R9 및 R10 은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R9 및 R10 은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다)으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된) 알킬, 시클로알킬(할로, 알킬, 알콕시알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬; 또는 이때, 이러한 시클로알킬의 두 개의 인접한 치환기가 그것들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 헤테로사이클릴 기를 형성하는 시클로알킬), 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 내 헤테로사이클릴은 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 이러한 선택적 치환기 중 두 개는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 아미노 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고, 선택적 치환기 중 하나는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아실, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로사이클릴이며, 이때, 이러한 헤테로사이클릴은 수소, 알킬, 할로, 하이드록시 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된다), 또는 -(알킬렌)-NR6R7(여기서 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고, 이때, 이러한 헤테로사이클릴은 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실 및 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R7은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 
또는 
을 형성하는데, 여기서 X1, X2 및 X3 중 하나 또는 둘은 질소이고 나머지는 탄소이며 고리는 알킬, 할로알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된다)이다); 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로, 다만,
A가 -N-일 때, Ra는 시아노이고 Rc는 헤테로시클로아미노알킬로서, 이때 헤테로시클로아미노알킬 내 헤테로시클로아미노는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 아미노 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 헤테로시클로아미노의 질소 원자는 헤테로사이클릴로 치환되는데, 이때, 이러한 헤테로사이클릴은 수소, 알킬, 할로, 하이드록시 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 것인, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상으로 한다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 (및 본 설명에 개시된 이의 임의의 구현예)에서 R5가 Ra가 시아노인 화학식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기일 때, 본 개시의 화합물은 BTK의 가역적인 공유결합 저해제이다. 즉, 그것들은 시스테인 잔기, 특히 BTK의 Cys481의 티올 기와 가역적인 공유 결합을 형성할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 (및 본 설명에 개시된 이의 임의의 구현예)에서 R5가 Ra가 수소 또는 플루오로인 화학식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이거나 R5가 화학식 (iv)의 기일 때, 본 개시의 화합물은 BTK의 비가역적인 공유결합 저해제이다. 즉, 그것들은 시스테인 잔기, 특히 BTK의 Cys481의 티올 기와 비가역적인 공유 결합을 형성할 수 있다.
제2의 양태에서, 본 개시는 화학식 (I)의 화합물 (또는 본 설명에 기술된 이의 구현예 중 임의의 것) 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 대상으로 한다.
(a) 제2 양태의 구현예 (a)에서, 이러한 제형은
(i) 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 (또는 본 설명에 기술된 이의 임의의 구현예): 및
(ii) 상기 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 장에서의 방출을 위한 수단;
을 포함하는 고체 경구 제형이다.
(b) 제2 양태의 구현예 (b)에서, 이러한 제형은 장에서 경구 제형으로부터 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(또는 본 설명에 기술된 이의 임의의 구현예)의 방출을 위한 수단을 포함하는 상기 고체 경구 제형이다.
구현예 (a) 또는 (b) 내에서, 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(또는 본 설명에 기술된 이의 임의의 구현예)은 소장에서 방출된다.
구현예 (a) 또는 (b) 및 이에 함유된 구현예의 또 다른 구현예에서 (i) 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(또는 본 설명에 개시된 이의 구현예); 및/또는 (ii) 화학식 (I)의 화합물(또는 본 설명에 개시된 이의 구현예)을 포함하는 투여 형태; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 적어도 하나의 코팅제로 코팅되는데, 이때, 상기 코팅제는 (둘 이상의 코팅제가 존재할 때) 장용성 코팅제 및 비 장용성 시간 지연형 방출 코팅제로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 이러한 코팅제는 하나 이상의 장용성 코팅제이다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 (또는 본 설명에 개시된 이의 구현예) 및/또는 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 (또는 본 설명에 개시된 이의 구현예)를 포함하는 투여 형태가 장용성 코팅제로 코팅될 때, 이러한 장용성 코팅제는 고분자이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 투여 형태가 장용성 코팅제로 코팅될 때, 이러한 장용성 코팅제는 폴리메타크릴레이트(예컨대, 메타크릴산 에타크릴레이트 폴리, 메타크릴산 메틸 메타크릴레이트 폴리); 셀룰로스계 고분자(예컨대, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 CAP, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 CAT, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트 CAS, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 HPMCP, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트 HPMCAS) 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 PVAP와 같은 폴리비닐 유도체로부터 선택된 음이온성 고분자이다. 또 다른 구현예에서, 이러한 장용성 코팅제는 약 4.5 내지 약 7 또는 약 5 또는 5.5 내지 약 7의 pH를 나타내는 위장관에서 붕괴되어 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 (또는 본 설명에 개시된 이의 구현예)를 방출한다.
비 장용성 코팅제가 이용될 때, 이러한 비 장용성 시간 지연형 방출 투여 형태는 공복 상태에서 투여될 수 있으며, 이러한 시간 지연형 방출 코팅제는 투여 후 약 0.3 내지 약 3시간 내 또는 약 0.5 내지 약 2시간 내에 붕괴되거나, 파열되거나 고도로 침투 가능하게 설계되어 화학식 (I)의 화합물 (또는 본 설명에 개시된 이의 구현예) 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 방출할 수 있다.
제3의 양태에서, 본 개시는 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 (또는 본 설명에 기술된 이의 구현예 중 임의의 것) 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물의 BTK 저해에 의해 치료 가능한 질병의 치료 방법을 대상으로 한다. 일 구현예에서, 이러한 질병은 암, 자가면역성 질병, 염증성 질병, 또는 혈전색전성 질병이다. 일 구현예에서, 이러한 질병은 급성 괴사출혈 백질뇌염, 급성 파종뇌척수염, 애디슨병, 무감마글로불린혈증, 원형탈모증, 전신탈모증, 아밀로이드증, 강직척추염, 항-GBM/항-TBM 신장염, 항인지질증후군(APS), 항인지질항체증후군, 재생불량빈혈, 관절염, 자가면역성 혈관부종, 자가면역성 자율신경기능이상, 자가면역성 간염, 자가면역성 고지질혈증, 자가면역성 면역결핍증, 자가면역성 내이질병(AIED), 자가면역성 심근염, 자가면역성 난소염, 자가면역성 췌장염, 자가면역성 망막증, 자가면역성 저혈소판자색반병(ATP), 자가면역성 갑상선병, 자가면역성 두드러기, 자가면역성 용혈빈혈, 축삭 및 뉴런 신경병증, 발로병, 베체트병, 수포성 유사물집증, 심근병증, 캐슬맨병, 복강병, 샤가스병, 만성피로증후군, 만성 염증성 탈수초 다발성 신경병증(CIDP), 만성 재발성 다초점성 골수염(CRMO), 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 흉터 유사물집증/양성 점막 유사물집증, 복강병, 코간증후군, 저온응집병, 선천성 심장차단, 콕사키 심근염, 크레스트병(CREST disease), 크론병, 탈수초 신경병, 헤르페스모양 피부염, 피부근염, 데빅병(시각신경척수염), 당뇨병, 원반모양 루푸스, 드레슬러 증후군, 건성안, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 호산성 식도염, 호산성 근막염, 결절홍반, 본태혼합저온글로불린혈증, 에반스 증후군, 실험 알레르기성 뇌척수염, 섬유근육통, 섬유화 폐포염, 거대세포 동맥염(측두 동맥염), 거대세포 심근염, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 다발혈관염 수반 육아종증(GPA)(이전에는 베게너 육아종증으로 지칭됨), 그레이브스병, 귈랑-바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쇤라인 자색반, 임신 포진, 저감마글로불린혈증, 특발성 폐 섬유증, 특발성 저혈소판자색반(ITP), IgA 신장병증, IgG4 관련 경화 질병, 면역조절 리포단백질, 봉입체 근염, 염증성 장 질병, 간질 방광염, 소아 관절염, 소아 당뇨병(제1형 당뇨병), 소아 근염, 가와사키 증후군, 램버트-이튼 증후군, 백혈구파괴성 혈관염, 편평태선, 경화성 태선, 목질결막염, 선형 IgA 질병(LAD), 루푸스(SLE), 루푸스 신장염을 포함하는 루푸스, 라임병, 크론병, 메니에르병, 현미경 다발혈관염, 혼합결합조직병(MCTD), 무렌 궤양, 무샤-하버만병, 점막 유사물집증, 다발성 경화증, 중증근육무력증, 근염, 발작수면, 신경근긴장증, 호중성백혈구감소증, 눈 흉터 유사물집증, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 시각신경염, 오드 갑상선염, 골관절염, 재발류마티즘, 판다스(PANDAS, 스트렙토코커스와 관련된 소아 자가면역성 신경정신병적 장애), 신생물딸림소뇌변성, 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 패리 롬버그 증후군, 평면부염(주변 포도막염), 파소네이지-터너(Parsonnage-Turner) 증후군, 말초 신경병증, 정맥주위 뇌척수염, 악성빈혈, 보통물집증, 낙엽물집증과 같은 물집증, POEMS 증후군, 결절성 다발동맥염, 류마티스성 다발성 근육통, 다발근육염, 심근경색후 증후군, 심막절개후 증후군, 원발성 담관 간경화증, 원발성 경화담관염, 원발성 담관 간경화증, 프로게스테론 피부염, 건선, 건선성 관절염, 순수 적혈구 무형성증, 괴저화농피부증, 레이노(raynauds) 현상, 반응성 관절염, 반사교감신경이상증, 레이터 증후군, 재발성 다발연골염, 하지불안 증후군, 후복막 섬유증, 류마티스 열, 류마티스성 관절염, 사르코이드증, 슈미츠 증후군, 공막염, 공피증, 쇼그렌 증후군, 정자 및 고환 자가면역, 강직 인간 증후군, 스틸병, 아급성 세균 심장내막염(SBE), 수삭 증후군, 교감신경성 안염, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염/거대세포 동맥염, 저혈소판 자색반(TTP), 톨로사-헌트 증후군, 횡단 척수염, I형, II형 및 III형 자가면역성 다선성 증후군, 궤양성 결장염, 미분화된 결합조직 질병(UCTD), 포도막염, 혈관염, 대소수포성 피부병, 백반증, 외음부통, 또는 루푸스이다.
제3 양태의 일 구현예에서, 포유동물은 자가면역성 질병, 예컨대, 염증성 장 질병, 관절염, 루푸스 신장염을 포함하는 루푸스, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸병, 소아 관절염, 당뇨병, 중증 근육무력증, 다발혈관염 수반 육아종증, 하시모토 갑상선염, 오드 갑상선염, 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, (쇼그렌 건성안 및 비 쇼그렌 건성안을 포함하는) 건성안, 다발성 경화증, 귈랑-바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척수염, 항인지질항체증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 복강병, 굿파스처 증후군, 특발성 혈소판 감소성 자색반증, 시신경염, 경화증, 원발성 담관 간경변증, 라이터 증후군, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종, 건선, 전신탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경이상증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 경화증, 보통물집증 및/또는 낙엽물집증과 같은 물집증, 수포성 물집증, 연령 관련 황반 변성(습성 및 건성), 당뇨병 황반부종, 각막 이식, 복부 대동맥류, 점막 물집증, 또는 외음부통을 앓고 있다.
또 다른 구현예에서, 자가면역성 질병은 루푸스, 보통물집증, 중증근육무력증, 쇼그렌 증후군, 건성안, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 자가면역성 용혈 빈혈, 특발성 저혈소판 자색반, 다발혈관염 수반 육아종증, 또는 류마티스 관절염이다.
제3 양태의 또 다른 구현예에서, 포유동물은 이종면역 병태 또는 질병, 예컨대, 이식편대숙주병, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기, I형 과민증, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 또는 아토피 피부염을 앓고 있다. 또 다른 구현예에서, 이러한 질병은 아토피 피부염이다.
제3 양태의 또 다른 구현예에서, 포유동물은 염증성 질환, 예컨대, 천식, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장 내막염, 자궁 내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위창자염, 간염, 화농성 한선염, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 늑막염, 정맥염, 간질성 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선 염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도선염, 포도막염, 질염, 혈관염 또는 외음염을 앓고 있다. 이러한 양태의 또 다른 구현예에서, 포유동물은 예를 들어, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 두드러기, 장미증 및 피부, 관절 또는 기타 조직 또는 기관의 흉터가 있는 건선성 병소를 포함하는 염증성 피부 질환을 앓고 있다. 또 다른 구현예에서, 이러한 염증성 질병은 천식 또는 피부염이다.
제3 양태의 또 다른 구현예에서, 포유동물은 코르티코스테로이드 요법이 1차 치료법 또는 2차 치료법 또는 1차 유지요법 또는 2차 유지요법으로 사용되는, 급성 염증성 질병 및/또는 자가면역성 질병을 포함하는, 염증성 질병 및/또는 자가면역성 질병을 앓고 있다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 (또는 본 설명에 개시된 이의 임의의 구현예)는
내분비 장애: 원발성 또는 2차 부신피질 부전증(하이드로코르티손 또는 코르티손이 첫 번째로 선택된다: 합성 유사체는 적용 가능한 경우 미네랄로코르티코이드와 함께 이용될 수 있다; 유아에서는 미네랄로코르티코이드 보충은 특히 중요하다); 선천성 부신 과형성증; 비화농성 갑상선염; 암과 관련된 고칼슘혈증.
류마티스성 장애: 건선 관절염, 소아 류마티스 관절염(선택된 사례는 저용량 유지요법이 필요할 수 있다)을 비롯한 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 급성 및 아급성 활액낭염, 급성 비특이성 건초염, 통풍, 급성 통풍성 관절염, 외상성 골관절염, 골관절염의 활액막염, 상과염에서 (환자가 급성 에피소드 또는 악화를 극복하도록 하기 위한) 단기간 투여를 위한 보조요법으로서.
콜라겐 질병: 전신 홍반성 루푸스, 전신성 피부근육염(다발근육염), 급성 류마티스 심장염의 선택된 사례에서 악화 중에 또는 유지요법으로서.
피부병: 물집증; 수포성 헤르페스모양 피부염; 심한 다형홍반(스티븐스-존슨 증후군); 박리성 피부염; 균상식육종; 심한 건선; 심한 지루성 피부염.
알레르기 상태: 기존 치료의 적절한 시도에 대해 난치성인 심한 또는 무능화 알레르기 상태의 제어: 계절성 또는 지속성 알레르기 비염; 기관지 천식; 접촉성 피부염; 아토피 피부염; 혈청병; 약물 과민 반응.
안과 질환: 알레르기성 각막 가장자리궤양, 눈 대상 포진, 안구 앞부분 염증, 광범위 뒤포도막염 및 맥락막염, 교감 눈염증, 알레르기성 결막염, 각막염, 맥락망막염, 시신경염, 홍채염 및 홍채섬모체염과 같은 눈 및 그의 부속기관과 관련된 심한 급성 및 만성 알레르기 및 염증성 과정.
호흡기 질환: 증상성 사르코이드증; 기타 수단으로 감당할 수 없는 뢰플러 증후군; 베릴륨중독증; 적당한 항결핵 화학요법과 동시에 사용될 때 흡인폐렴, 전격성 또는 파종 폐결핵
혈액학적 장애: 성인의 특발성 저혈소판자색반; 성인의 2차 저혈소판증; 후천성 (자가면역성) 용혈빈혈; 적혈모구감소증(RBC 빈혈); 선천 (적혈구) 저형성빈혈.
신생물병: 성인의 백혈병 및 림프종, 아동의 급성 백혈병의 완화 관리를 위함.
부종 상태: 요독증을 수반하지 않는, 특발성 형태의, 또는 홍반 루푸스로 인한 콩팥증후군에서 이뇨를 유도하기 위해 또는 단백뇨의 완화를 유도하기 위해.
위장병: 궤양성 대장염, 국소소장염에서 환자가 질병의 결정적 기간을 극복하도록 돕기 위해.
기타: 적당한 항결핵 화학요법과 동시에 사용될 때 지주막하 차단 또는 절박 차단을 수반하는 결핵 수막염; 신경학적 또는 심근 병발을 수반하는 선모충증
의 치료에 이용된다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 선택적으로 코르티코스테로이드제, 비 코르티코스테로이드제, 면역억제제 및/또는 항염증제와 병용하여 위에 열거된 질병들의 치료에 이용될 수 있다. 일 구현예에서, 이러한 면역억제제는 인터페론 알파, 인터페론 감마, 시클로포스파미드, 타크로리무스, 미코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 답손, 설파살라진, 아자티오프린, 항-CD20 작용제(예컨대 리툭시맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, 또는 벨투주맙, 또는 이의 바이오시밀러 버전), 항-TNF알파 작용제(예컨대, 엔타네르셉트, 인플리시맙, 고릴루맙, 아달리무맙, 또는 세르토리주맙 페골 또는 이의 바이오시밀러 버전), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 항-IL6 작용제(예컨대, 토실리주맙, 사릴루맙, 올로키주맙, 엘실리루맙, 또는 실툭시맙), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 항-IL17 작용제(예컨대, 세쿠키누맙, 우스테키누맙, 브로달루맙, 또는 익세키주맙), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 항-IL1 작용제(예컨대, 릴로나셉트, 카나키누맙, 또는 아나킨라), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 항-IL2 작용제(예컨대, 바실릭시맙 또는 다클리주맙), 항-CD2 작용제, 예컨대 알레파셉트, 항-CD3 작용제, 예컨대 무로모납-cd3, 항-CD80/86 작용제, 예컨대 아바타셉트 또는 벨라타셉트, 항-스핑고신-1-포스페이트 수용체 작용제, 예컨대 핑고리모드, 항-C5 작용제, 예컨대 에쿨리주맙, 항-인테그린 알파4 작용제, 예컨대 나탈리주맙, 항-α4β7 작용제, 예컨대 베돌리주맙, 항-mTOR 작용제, 예컨대 시롤리무스 또는 에베로리무스, 항-칼시뉴린 작용제, 예컨대 타크로리무스, 및 항-BAFF/BlyS 작용제(예컨대 벨리무맙, VAY736, 또는 블리시비모드), 레플루노마이드 및 테리플루노마이드로부터 선택된다. 바람직하게는, 이러한 면역억제제는 리툭시맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, 또는 벨투주맙, 또는 이의 바이오시밀러 버전이다.
제3 양태의 또 다른 구현예에서, 포유동물은 암을 앓고 있다. 일 구현예에서, 이러한 암은 B 세포 증식성 장애, 예컨대, 광범위 큰 B 세포 림프종, 소포 림프종, 만성 림프성 림프종(CLL), 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, B 세포 급성 림프모구 백혈병(B-ALL), 필라델피아 염색체 양성 B-ALL, B 세포 전림프구성백혈병, 소림프구성 림프종(SLL), 다발골수종, B 세포 비 호지킨 림프종, 림프형질세포성 림프종/ 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 혈장 세포 골수종, 형질세포종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 림프절내 변연부 B 세포 림프종, 외투세포 림프종, 종격 (흉선) 큰 B 세포 림프종, 혈관내 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 또는 림프종모양 육아종증이다.
제3 양태의 또 다른 구현예에서, 이러한 포유동물은 혈전색전성 장애, 예컨대, 심근경색, 협심증, 혈관성형술 후 재폐색, 혈관성형술 후 재협착, 관상동맥우회로 후 재폐색, 관상동맥우회로 후 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐색 장애, 폐색전증, 또는 심부정맥 혈전증을 앓고 있다.
제4 양태에서, 본 개시는 의약용의 화학식 (I)의 화합물 (및 본 설명에 기술된 이의 임의의 구현예) 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상으로 한다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도는 BTK에 의해 매개되는 질병을 치료하는 것으로, 예를 들어, 이러한 질병은 제3 양태 및 그 안의 구현예에 기술된 염증성 질병, 자가면역성 질병, 암, 또는 혈전색전성 질병이다.
제5 양태는 BTK가 질병의 병리학 및/또는 증상의 원인이 되는, 포유동물의 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물 (또는 본 설명에 기술된 이의 구현예 중 임의의 것) 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다. 이러한 양태의 일 구현예에서, 이러한 질병은 제3 양태 및 그 안의 구현예에 기술된 암, 자가면역성 질병, 염증성 질병, 또는 혈전색전성 질병이다.
암의 치료를 수반하는 전술한 양태 중 임의의 것은 항암제와 조합하여 화학식 (I)의 화합물 (또는 본 설명에 기술된 이의 구현예 중 임의의 것) 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 추가적인 구현예이다. 병용 요법이 사용될 때, 이러한 작용제들은 동시에 (예컨대, 고정된 병용 약품) 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
제6 양태에서, 본 개시는 화학식 (II)의 중간물질 또는 이의 염을 대상으로 한다:
[화학식 - II]
(화학식 (II)에서,
R1, R2, R3, X, Ar, Y 및 고리 Z는 위의 제1 양태에 정의된 바와 같다).
제7 양태에서,
(1).
(a) 화학식 (II)의 화합물
[화학식 - II]
(화학식 (II)에서,
R1, R2, R3, X, Ar, Y 및 고리 Z는 위의 제1 양태에 정의된 바와 같다)을 Rc가 위의 제1 양태에서 정의된 바와 같은 화학식 RcCHO의 알데히드와 반응시키는 단계; 또는
(b) 화학식 (III)의 화합물
[화학식 - III]
(화학식 (III)에서,
R1, R2, R3, X, Ar, Y 및 Z는 위의 제1 양태에서 정의된 바와 같다)을 화학식 RcCH=C(CN)COL의 화합물(여기서 L은 아실화 반응 조건 하에서의 이탈기이고, Rc는 위의 제1 양태에서 정의된 바와 같다)과 반응시키는 단계;
를 포함하는, Ra가 시아노이고, A는 -CR3-이고, 다른 기는 위에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는
(2).
화학식 (III)의 화합물:
[화학식 - III]
(화학식 (III)에서,
R1, R2, R3, X, Ar, Y 및 고리 Z는 위의 제1 양태에서 정의된 바와 같다)을 화학식 RcRbC=CHCOL의 화합물(여기서 L은 아실화 반응 조건 하에서의 이탈기이고, Rb 및 Rc는 위의 제1 양태에서 정의된 바와 같다)과 반응시키는 단계;
(c) 위의 단계 (1) 또는 (2)로부터 수득한 화합물의 산 부가염을 선택적으로 제조하는 단계;
(d) 위의 단계 (1) 또는 (2)로부터 수득한 화합물의 유리 염기를 선택적으로 제조하는 단계
를 포함하는, Ra가 수소이고, A는 -CR3-이고, 다른 기는 위의 제1 양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물: 또는 이의 약학적 염
을 제조하는 방법이 제공된다.
정의:
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 다음의 용어는 본 개시의 목적을 위해 정의되며 다음의 의미를 갖는다.
"알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 가지형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, (모든 이성질체 형태를 포함하는) 부틸, (모든 이성질체 형태를 포함하는) 펜틸 등을 의미한다.
"알킬렌"은 달리 언급되지 않는 한, 1개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 가지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알킬설포닐"은 R이 위에서 정의된 알킬인 -SO2R 라디칼, 예컨대, 메틸설포닐, 에틸설포닐 등을 의미한다.
"아미노"는 -NH2를 의미한다.
"알콕시"는 -OR 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬이며, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 2-프로폭시, n-, iso- 또는 tert-부톡시 등을 의미한다.
"알콕시알킬"은 위에 정의된 바와 같은, 알콕시 기(일 구현예에서 하나 또는 두 개의 알콕시 기)로 치환된 1개 내지 6개 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소의 가지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 2-메톡시에틸, 1-, 2- 또는 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸 등을 의미한다.
"알콕시카르보닐"은 -C(O)OR 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬이며, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 의미한다.
"아실"은 -COR 라디칼로, 여기서 R은 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬, 예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 시클로프로필카르보닐 등을 의미한다. R이 알킬일 때, 이러한 라디칼은 본 설명에서 알킬카르보닐이라고도 지칭된다.
"시클로알킬"은 하나 또는 두 개의 탄소 원자가 옥소 기로 교체될 수 있는, 3개 내지 10개 탄소 원자의 고리형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등을 의미한다.
"카르복시"는 -COOH를 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오드; 일 실시예에서는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 또는 하나 내지 다섯 개의 할로겐 원자(일 실시예에서는 플루오로 또는 클로로)로 치환된, 위에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼로서, 상이한 할로겐으로 치환된 것들을 포함하며, 예컨대, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2 등을 의미한다. 알킬이 플루오로만으로 치환될 때, 본 출원에서는 플루오로알킬이라 할 수 있다.
"할로알콕시"는 -OR 라디칼로서, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 할로알킬인 -OR 라디칼, 예컨대, -OCF3, -OCHF2 등을 의미한다. R이 할로알킬이고, 여기서 알킬이 플루오로만으로 치환될 때, 본 출원에서는 플루오로알콕시라 할 수 있다.
"하이드록시알킬"은 하나 또는 두 개의 하이드록시 기로 치환되며, 다만, 두 개의 하이드록시 기가 존재할 경우, 두 개의 하이드록시 기가 모두 동일한 탄소 원자 위에 있지 않은, 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소의 가지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가적인 예로는 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴"은 4개 내지 10개의 고리 원자의 포화 또는 불포화 1가 단일고리 또는 두고리 기(융합된 두고리 또는 가교연결된 두고리)로, 이때, 하나 또는 두 개의 고리 원자는 N, O 및 S(O)n(여기서 n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C인 단일고리 또는 두고리 기를 의미한다. 추가적으로, 이러한 헤테로사이클릴 고리에서 하나 또는 두 개의 고리 탄소 원자는 선택적으로 -CO- 기에 의해 교체될 수 있다. 더욱 구체적으로는, 용어 헤테로사이클릴은 옥세타닐(oxetanyl), 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지노, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리노, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온-일, 테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-3(5H)-온-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-일, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-일 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 헤테로사이클릴 고리가 불포화일 때, 헤테로사이클릴 고리는 하나 또는 두 개의 고리 이중 결합을 함유할 수 있으나, 단, 이러한 고리는 방향족이 아니다.
"헤테로사이클릴알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리이며, 예컨대, 테트라하이드로퓨라닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐에틸 등을 의미한다.
"헤테로시클로아미노"는 4 내지 8개의 고리 원자의 포화 또는 불포화 1가 단일고리 기로, 이때, 하나 또는 두 개의 고리 원자는 N, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 헤테로원자이고, 고리 원자들 중 적어도 하나가 N이라면, 나머지 고리 원자는 C인 것을 의미한다. 추가적으로, 헤테로시클로아미노 고리 내의 하나 또는 두 개의 고리 탄소 원자는 선택적으로 -CO- 기에 의해 교체될 수 있다. 헤테로시클로아미노 고리가 불포화일 때, 그것은 하나 또는 두 개의 고리 이중결합을 함유할 수 있다. 다만, 고리는 방향족이 아니다.
"헤테로시클로아미노알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼을 의미하며, 여기서 R은 위에서 기술된 바와 같은 헤테로시클로아미노이다.
"헤테로아릴"은 5 내지 10개의 고리 원자의 1가 단일고리 또는 두고리 방향족 라티칼로, 여기서 하나 이상(일 구현예에서, 하나, 둘, 또는 세 개)의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소인 것을 의미한다. 대표적인 예로는 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 퓨라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 설명에 사용된 "포유동물"은 가축(예컨대, 개, 고양이 및 말) 및 인간을 의미한다. 일 구현예에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예) 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 전구약물을 포함한다. 용어 전구약물은 공유적으로 결합된 담체를 대표하고자 한 것으로, 이것은 전구약물이 포유류 대상자에 투여될 때, 화학식 (I)(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 활성 성분을 방출할 수 있다. 활성 성분의 방출은 생체 내에서 일어난다. 전구약물은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 기법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기법은 일반적으로 주어진 화합물 내의 적당한 기능 기를 수정한다. 그러나 이렇게 수정된 기능 기는 생체 내에서 또는 통상적인 조작에 의해 본래의 기능 기를 재생한다. 화학식 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 전구약물은 하이드록시, 아미노, 카르복실 또는 비슷한 기가 수정된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 화학식 (I)의 화합물 내의 하이드록시 또는 아미노 기능 기의 에스테르(예컨대, 아세테이트, 포메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예컨대, N,N-디메틸아미노카르보닐), 아미드(예컨대, 트리플루오로아세틸아미노, 아세틸아미노 등) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 화학식 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예) 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 전구약물은 또한 본 발명의 범위 내에 해당한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예) 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 다형태(비결정성 형태와 결정성 형태) 및 중수소화 형태를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고, 모 화합물의 바람직한 약리 활성을 소유하는 염을 의미한다. 그러한 염은:
염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산으로 형성되었거나; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카르복시산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기 산으로 형성된 산 부가염;
모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온으로 교체되거나; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위결합할 때 형성된 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 무독성임은 이해된다. 적절한 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 추가적인 정보는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참조로 통합된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가지고 있을 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 선택적으로 활성 형태 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 물질의 분별에 의해서와 같이, 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은 당해 기술 분야에 주지되어 있다. 특이적인 입체화학 또는 이성질체 형태가 특별히 표시되지 않는 한, 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태는 개별 형태 및 이의 혼합물로서 본 발명의 범위 내에 해당된다.
화학식 (I)의 특정 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예) 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 호변이성질체 및/또는 기하학적 이성질체로 존재할 수 있다. 모든 가능성 있는 호변이성질체 및 시스와 트랜스 이성질체는 개별 형태 및 이의 혼합물로서 본 발명의 범위 내에 해당된다. 추가적으로, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 알킬은 비록 소수의 예만 기재되어 있지만, 상기 알킬 기의 모든 가능성 있는 이성질체 형태를 포함한다. 나아가, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴과 같은 고리형 기가 치환될 때, 비록 소수의 예만 기재되어 있지만, 그것들은 모든 위치상의 이성질체를 포함한다. 나아가, 화학식 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예) 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 모든 수화물 형태는 본 발명의 범위 내에 해당된다.
"옥소" 또는 "카르보닐"은 =(O)기를 의미한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 환경이 일어날 수 있지만, 그럴 필요가 있는 것은 아니고, 이러한 기술 내용은 그러한 사건 또는 환경이 일어나는 경우와 그렇지 아니한 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "알킬 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 기"는 알킬 기가 존재할 수 있으나, 반드시 존재할 필요가 있지는 않고, 이러한 기술 내용이 헤테로사이클릴 기가 알킬 기로 치환되는 경우와 헤테로사이클릴 기가 알킬 기로 치환되지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적이지 않은 것도, 그렇지 않으면 바람직하지 않은 것도 아닌, 약학적 조성물 제조에 유용한 담체 또는 부형제를 의미하며, 인간을 위한 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용 가능한 담체/부형제"는 그러한 부형제를 한 가지 및 한 가지를 초과하여 포함한다.
화학식 (I)의 Rc에 대한 헤테로사이클릴의 정의에서 표현 "여기서 선택적인 치환기 중 두 개는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고, 선택적인 치환기 중 하나는 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로사이클릴이다" (및 청구범위 및/또는 명세서 다른 곳에서의 비슷한 표현)는 헤테로사이클릴이 한 개의 치환기로 치환될 때, 이러한 치환기가 열거된 선택적인 치환기들 중 임의의 것일 수 있음을 의미한다. 헤테로사이클릴 고리가 두 개의 치환기로 치환될 때, 두 치환기들 중 어느 하나는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 및 옥소로부터 선택될 수 있고, 또는 두 개의 치환기 중 하나는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 및 옥소로부터 선택되고, 나머지 치환기는 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카르보닐 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 그리고 헤테로사이클릴 고리가 세 개의 치환기로 치환될 때, 두 개의 치환기는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 및 옥소로부터 선택되고, 세 번째 치환기는 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카르보닐 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
질환의 "치료(treating 또는 treatment)"는
(1) 질환을 예방, 즉, 질환에 노출될 수 있거나 질환에 잘 걸릴 수 있으나, 아직 질환을 앓거나 질환의 증상을 나타내지 않는 포유동물에서 질환의 임상적 증상이 발달하지 않게 하는 것;
(2) 질환을 억제, 즉, 질환의 발달 또는 그의 임상적 증상을 저지하거나 감소시키는 것; 또는
(3) 질환을 경감, 즉, 질환 또는 그의 임상적 증상을 퇴행하게 하는 것을 포함한다.
"치료적으로 유효한 양"은 질환의 치료를 위해 포유동물에 투여 시, 질환의 그러한 치료를 가져오는 데 충분한 화학식 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 양을 의미한다. "치료적으로 유효한 양"은 화합물, 질환 및 그 중증도, 그리고 치료되는 포유동물의 나이, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
구현예
아래 구현예 1~24 및 이에 함유된 구현예 또는 하위 구현예에서, 본 개시는 다음을 포함한다:
1. E 또는 Z 이성질체를 포함하는, 위의 제1 양태의 제1 구현예에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
2. 구현예 1에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로이고;
X는 -O-, -CONR-, -NRCO-, 또는 -NR-CO-NR'로서, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Ar은 헤테로아릴 또는 페닐로, 여기서 헤테로아릴 및 페닐은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
A는 -N- 또는 -CR3-으로, 이때, R3은 수소, 알킬, 시클로프로필, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 또는 시아노이고;
Y는 결합 또는 알킬렌이고;
고리 Z는 알킬, 하이드록시, 알콕시 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노이고;
R5는 화학식 (i), (ii), (iii) 또는 (iv)의 기로서,
[화학식 - i]
[화학식 - ii]
[화학식 - iii]
[화학식 - iv]
이때,
Ra는 수소, 플루오로, 또는 시아노이고; 다만, Ra가 시아노일 때 Rb는 수소이고 Rc는 수소가 아니며;
Rb는 수소 또는 알킬이고;
Rc는 수소,
OH, (알킬 및 헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 할로 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것임)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된) 헤테로아릴, 및 -CONR9R10(여기서 R9 및 R10 은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R9 및 R10 은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께, 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다)으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 알킬,
할로, 알킬, 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬,
하이드록시알킬,
알콕시알킬,
헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 내 헤테로사이클릴은 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 이러한 선택적 치환기 중 두 개는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 아미노 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고, 선택적 치환기 중 하나는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아실, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로사이클릴이며, 이때, 이러한 헤테로사이클릴은 수소, 알킬, 할로, 하이드록시 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된다), 또는
-(알킬렌)-NR6R7(여기서 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고, 이때, 이러한 헤테로사이클릴은 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실 및 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R7은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께, 
또는 
을 형성하는데, 여기서 X1, X2 및 X3 중 하나 또는 둘은 질소이고 나머지는 탄소이며 고리는 알킬, 할로알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된다);
및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로, 다만,
A가 -N-일 때, Ra는 시아노이고 Rc는 헤테로시클로아미노알킬로서, 이때 헤테로시클로아미노알킬 내 헤테로시클로아미노는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 아미노 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 헤테로시클로아미노의 질소 원자는 헤테로사이클릴로 치환되는데, 이때, 이러한 헤테로사이클릴은 수소, 알킬, 할로, 하이드록시 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 것인, 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
3. 구현예 1 내지 2에 있어서, A가 -N-인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
4. 구현예 1 내지 2에 있어서, A가 -CR3-인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. 구현예 4의 일 구현예에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 플루오로, 또는 클로로이다. 구현예 3의 제2 구현예에서, R3은 수소이다.
5. 구현예 1 내지 4 및 이에 함유된 구현예 중 임의의 것에 있어서, -X-Ar은 페닐 고리의 4번 위치의 탄소에 부착되고, 고리형 요소 고리의 N에 부착된 페닐 고리의 탄소는 1번 위치인 것인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
6. 구현예 1 내지 5 및 이에 함유된 구현예 중 임의의 것에 있어서, X는 -O-인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. 구현예 6 내에서, 제4 구현예에서, Ar은 헤테로아릴 또는 페닐로서, 여기서 헤테로아릴 및 페닐은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 구현예 6 내에서, 제5 구현예에서, Ar은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된, 피리디닐, 피리미디닐, 티에닐, 또는 피라지닐이다. 구현예 6 내에서, 제6 구현예에서, Ar은 페닐로서, 여기서 페닐은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 플루오로로 치환된다.
7. 구현예 1 내지 6 및 이에 함유된 구현예 중 임의의 것에 있어서, X는 -CONR- 또는 -NRCO-인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. 구현예 6 내에서, 제4 구현예에서, Ar은 헤테로아릴 또는 페닐로서, 여기서 헤테로아릴 및 페닐은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 구현예 7 내에서, 제5 구현예에서, Ar은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된, 피리디닐, 피리미디닐, 티에닐, 또는 피라지닐이다. 구현예 7 내에서, 제6 구현예에서, Ar은 페닐로서, 여기서 페닐은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 플루오로로 치환된다.
8. 구현예 1 내지 7 및 이에 함유된 구현예 중 임의의 것에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로, 바람직하게는 수소 또는 플루오로, 더욱 바람직하게는 R1 및 R2는 수소이거나, R1 은 수소이고 R2는 플루오로인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
9. 구현예 1 내지 8 및 이에 함유된 구현예 중 임의의 것에 있어서, Y는 알킬렌이고, 고리 Z는 피롤리디닐이고, 일 구현예에서는, 피롤리딘-2-일 또는 아제티딘-3-일인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. 구현예 9 내에서, 일 구현예에서, Y는 메틸렌이다. 구현예 9 내에서, 제2 구현예에서, 이러한 피롤리디닐 고리는 C2에서 부착되고, Y에 부착된 이러한 피롤리디닐 고리의 탄소에서의 입체화학은 (R) 또는 (S)이다. 구현예 9 내에는 R5가 화학식 (i) 또는 (iv)의 기인 또 다른 구현예가 있다.
10. 구현예 1 내지 9 및 이에 함유된 구현예 중 임의의 것에 있어서, Y는 결합이고, 고리 Z는 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, C-3 탄소에서 고리형 요소 질소에 부착되며, 피롤리디닐 또는 피페리디닐의 질소 원자는 C-1 위치인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. 일 구현예에서, 고리형 요소 질소에 부착된 피롤리디닐 또는 피페리디닐의 탄소에서의 입체화학은 (R)이다.
11. 구현예 1 내지 10 및 이에 함유된 구현예 중 임의의 것에 있어서, Ra는 수소인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. 구현예 11 내에서, 일 구현예에서, Ra는 화학식 (i)의 기이다. 구현예 11 내에서, 제2 구현예에서, Ra는 화학식 (ii) 또는 (iii)의 기이다. 구현예 11 내에서, 제3 구현예에서, Ra는 화학식 (iv)의 기이다. 구현예 11의 구현예 1 내지 3 내에서, 하나의 하위 구현예에서, Rb 및 Rc는 수소이다. 구현예 11의 구현예 1 내지 3 내에서, 또 다른 하위 구현예에서, Rb는 수소이고, Rc는 알킬 또는 -(알킬렌)-NR6R7(여기서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고, 이때, 이러한 헤테로사이클릴 고리는 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실 및 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된다)이고, 바람직하게는 R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
12. 구현예 1 내지 11 및 이에 함유된 구현예 중 임의의 것에 있어서, Ra가 시아노인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. 구현예 12 내에서, 일 구현예에서, R5는 화학식 (i)의 기이다. 구현예 12 내에서, 제2 구현예에서, R5는 화학식 (ii) 또는 (iii)의 기이다.
(a) 구현예 12의 구현예 1 및 2 내에서, 일 하위 구현예에서, Rc는 시클로알킬로, 이는 할로, 알킬, 알콕시알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 이러한 시클로알킬의 두 개의 인접한 치환기는 그것들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 헤테로사이클릴 기를 형성한다. 일 구현예에서 Rc는 시클로프로필, 1-메틸시클로부틸, 1-페닐시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 
, 
, 또는 
이다.
(b). 구현예 12의 구현예 1 및 2 내에서, 제2 하위 구현예에서, Rc는 치환되지 않은 알킬이다. 일 구현예에서, Rc는 이소프로필 또는 tert-부틸이다.
(c). 구현예 11의 구현예 1 및 2 내에서, 일 하위 구현예에서, Rc는 -(알킬렌)-NR6R7(여기서 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴임)이다. 또 다른 하위 구현예에서, Rc는 -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH2CH3)(옥세탄-3-일), -C(CH3)2N(CH3)(옥세탄-3-일), 또는 -C(CH3)2NH(옥세탄-3-일)이다.
(d) 구현예 12의 구현예 1 및 2 내에서, 또 다른 하위 구현예에서, Rc는 헤테로사이클릴알킬로, 이때, 헤테로사이클릴알킬 내의 이러한 헤테로사이클릴은 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환되는데, 여기서 선택적인 치환기 중 두 개는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 아미노 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고, 선택적 치환기 중 하나는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로사이클릴이며, 이때, 이러한 헤테로사이클릴은 알킬, 할로, 하이드록시 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
하위 구현예 (d)의 일 하위 구현예에서, Rc는 -C(CH3)2모르폴린-4-일, -C(CH3)2-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-(1-메틸)피페리딘-1-일, 
, 
, -C(CH3)2-4-에틸-3-옥소피페라진-1-일, C(CH3)2테트라하이드로피란-4-일, -C(CH3)2-4-메톡시카르보닐피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-(옥세탄-4-일)피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-(3-메틸옥세탄-4-일)피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-아세틸피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-메톡시카르보닐피페라진-1-일, , -C(CH3)2-피페라진-1-일, , -C(CH3)2-3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, -C(CH3)2-(S)-3-메톡시피롤리딘-1-일, -C(CH3)2-(R)-3-메톡시피롤리딘-1-일, -C(CH3)2-(S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일, -C(CH3)2-(R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일, 
, 
, -C(CH3)2-4-메틸피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-에틸피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-이소프로필피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-아세틸피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-(3R,5S)-디메틸모르폴린-4-일, -C(CH3)2-피페리딘-1-일, -C(CH3)2-피롤리딘-1-일, -C(CH3)2-3-옥소-피페라진-1-일, 또는 -C(CH3)2-(3-옥소-4-메틸피페라진-1-일)이다. 하위 구현예 (d)의 제2 하위 구현예에서, Rc는 헤테로사이클릴알킬로, 이때, 헤테로사이클릴알킬 내 헤테로사이클릴은 또 다른 헤테로사이클릴로 치환되며, 이때, 이러한 또 다른 헤테로사이클릴은 이러한 또 다른 헤테로사이클릴의 탄소 상의 알킬로 치환된다.
(e). 구현예 12의 구현예 1 및 2 내에서, 또 다른 하위 구현예에서, Rc는 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로서, 여기서 선택적인 치환기 중 두 개는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 아미노 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고, 선택적인 치환기 중 하나는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실, 또는 헤테로사이클릴이다. 하위 구현예 (e)의 일 하위 구현예에서, Rc는 3-메틸옥세탄-3-일, 3-에틸옥세탄-3-일, 3-플루오로옥세탄-3-일, 3-아미노옥세탄-3-일, 4-메틸피페리딘-4-일, 3-메틸아제티딘-3-일, 1-메틸아제티딘-3-일, 4-메틸-4-테트라하이드로피라닐 또는 1,3-디메틸아제티딘-3-일이다. 또 다른 하위 구현예 (f)에서, Rc는 
또는 
이다.
(g) 구현예 12의 또 다른 하위 구현예에서, Rc는 알킬이며, 이는 하이드록시, 하이드록시알킬 및 (알킬 및 헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 할로 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된) 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, Rc는 하나 또는 두 개의 하이드록시 치환기로 치환된 알킬이다. 또 다른 구현예에서, Rc는 
이다.
하위 구현예에서, Rc는 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬로, 이때, 헤테로사이클릴은 할로 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 이 하위 구현예 내에서, 또 다른 구현예에서, Rc는 
또는 
이다.
또 다른 하위 구현예에서, Rc는 -CONR9R10으로 치환된 알킬로, 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R9 및 R10은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께, 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. R9 및 R10 둘 다 수소 또는 알킬인 구현예가 이 하위 구현예 내에 있다. 또 다른 구현예에서, Rc는 -C(CH3)2-CONH2 또는 -C(CH3)2-CON(CH3)2이다.
또 다른 하위 구현예에서, Rc는 -CONR9R10으로 치환된 알킬로, 여기서 R9 및 R10은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께, 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. R9 및 R10이 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 형성한 헤테로사이클릴이 4-메틸피페라지닐, 또는 4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일인 구현예가 이 하위 구현예 내에 있다.
13. 구현예 3, 5, 6, 및 8 내지 10(즉, A는 -N-이고; -X-Ar은 페닐 고리의 4번 위치에 있는 탄소에 부착되고, 고리형 요소 고리의 N에 부착된 이러한 페닐 고리의 탄소는 1번 위치이며; X는 O이고; Y는 결합이고; 고리 Z는 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고 C-3 탄소에서 고리형 요소 질소에 부착되며, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리의 질소 원자는 C-1이며; 이러한 고리형 질소에 부착된 피롤리디닐 또는 피페리디닐의 탄소에서의 입체화학은 (R)이다) 중 임의의 것에 있어서, R5는 화학식 (i)의 기이고, Ra는 시아노이고, Rb는 수소이고, Rc는 헤테로사이클릴알킬이며, 이때, 헤테로사이클릴알킬 내 헤테로사이클릴은 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 선택적인 치환기 중 두 개는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 아미노 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고, 선택적 치환기 중 하나는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아실, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로사이클릴이고, 이때, 이러한 헤테로사이클릴은 수소, 알킬, 할로, 하이드록시 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 것인 화합물.
이 구현예의 하위 구현예에서, Rc는 
또는 
이다.
대표적인 화합물을 아래 표 1에 열거하였다.
| 화합물 # | 명칭 | MS M+1 |
| 1 |
(R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴 | 537.2 |
| 2 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴 | 565.5 |
| 3 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸시클로부틸)아크릴로나이트릴 | 549.4 |
| 4 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴 | 608.3 |
| 5 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴 | 663.3 |
| 6 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴 | 689.3 |
| 7 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)펜트-2-엔나이트릴 | 620.4 |
| 8 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로부틸아크릴로나이트릴 | 535.4 |
| 9 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴 | 665.3 |
| 10 | (R)-메틸 4-(5-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 | 665.3 |
| 11 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-6-하이드록시-4-(2-하이드록시에틸)헥스-2-엔나이트릴 | 583.2 |
| 12 | (S)-2-(2-((4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴 | 537.0 |
| 13 | (S)-2-(2-((4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴 | 662.8 |
| 14 | (S)-2-(2-((4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴 | 607.8 |
| 15 | (S)-메틸 4-(5-(2-((4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 | 665.7 |
| 16 | (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 | 456.2 |
| 17 | (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 | 468.2 |
| 18 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴 | 635.3 |
| 19 | 2-((R)-3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴 | 635.3 |
| 20 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아크릴로나이트릴 | 581.2 |
| 21 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(3-옥소피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴 | 621.3 |
| 22 | (S)-1-((1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메틸)-4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 | 455.9 |
| 23 | (S)-4-아미노-1-((1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)메틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 | 467.9 |
| 24 | (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴 | 699.3 |
| 25 | (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴 | 699.2 |
| 26 | (R)-2-(3-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-페녹시페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴 | 681.4 |
| 27 | (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴 | 681.3 |
| 28 | (R)-2-(3-(4-아미노-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴 | 677.3 |
| 29 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴 | 645.3 |
| 30 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(3-메틸옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴 | 677.3 |
| 31 | (R)-2-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-퓨린-9(8H)-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴 | 663.8 |
| 32 | (R)-2-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-퓨린-9(8H)-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(4-메틸-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴 | 635.0 |
| 33 | (R)-2-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-퓨린-9(8H)-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(3-메틸옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴 | |
| 34 | (S)-2-(2-((4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴 | 620.9 |
| 35 | (S)-2-(2-((4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴 | 635.0 |
| 36 | (S)-2-(2-((4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)펜트-2-엔나이트릴 | 607.9 |
| 37 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴 | 579.2 |
| 38 | (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴 | 681.3 |
| 39 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아크릴로나이트릴 | 597.2 |
| 40 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴 | 649.3 |
| 41 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴 | 521.2 |
| 42 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(4-메틸-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴 | 635.3 |
| 43 | (R)-tert-부틸 4-(5-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 | 707.5 |
| 44 | (R)-4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴 | 649.3 |
| 45 | 2-((R)-3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴 | 634.5 |
| 46 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-페닐시클로프로필)아크릴로나이트릴 | 597.4 |
| 47 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴 | 607.4 |
| 48 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸시클로프로필)아크릴로나이트릴 | 535.3 |
| 49 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-5-옥소펜트-2-엔나이트릴 | 648.7 |
| 50 | (R)-5-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-시아노-N,N,2,2-테트라메틸-5-옥소펜트-3-엔아미드 | 593.9 |
| 51 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜트-2-엔나이트릴 | 690.7 |
| 52 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(2,2-디플루오로시클로프로필)아크릴로나이트릴 | 557.2 |
| 53 | 2-((R)-3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-((1R,5S)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일)아크릴로나이트릴 | 563.2 |
| 54 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)펜트-2-엔나이트릴 | 698.0 |
| 55 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피리딘-2-일)펜트-2-엔나이트릴 | 599.7 |
| 56 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)펜트-2-엔나이트릴 | 698.9 |
| 57 | (R)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴 | 538.3 |
| 58 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴 | 628.3 |
| 59 | 2-((R)-3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴 | 622.2 |
| 60 | 2-((R)-3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴 | 622.3 |
| 61 | 2-((R)-3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-((R)-6-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)펜트-2-엔나이트릴 | 661.4 |
| 62 | 2-((R)-3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴 | 636.4 |
| 63 | 2-((R)-3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴 | 636.3 |
| 64 | 2-((R)-3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-((S)-6-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)펜트-2-엔나이트릴 | 661.3 |
| 65 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(4-에틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴 | 593.2 |
| 66 | (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴 | 609.3 |
| 67 | (R)-4-아미노-1-(1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 | 474.1 |
표 1의 화합물의 임의의 것의 E 또는 Z 이성질체, 및/또는 이들 화합물 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명은 다음의 화합물을 대상으로 한다:
4-아미노-1-((3S)-1-(옥시란-2-카르보닐)피페리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온;
4-아미노-1-((3S)-1-(2,3-디하이드록시프로파노일)피페리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온;
4-아미노-1-((3S)-1-(2-하이드록시프로파노일)피페리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온;
(S)-4-아미노-1-(1-(3-하이드록시프로파노일)피페리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온;
4-아미노-1-(((2R)-1-(옥시란-2-카르보닐)피롤리딘-2-일)메틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온;
4-아미노-1-(((2R)-1-(2,3-디하이드록시프로파노일)피롤리딘-2-일)메틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온;
4-아미노-1-(((2R)-1-(2-하이드록시프로파노일)피롤리딘-2-일)메틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온; 및
(R)-4-아미노-1-((1-(3-하이드록시프로파노일)피롤리딘-2-일)메틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온;
및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
이들 화합물은 아래 기재된 경로 4에 따라 제조될 수 있으며, 화학식 (I)의 화합물들과 동일한 유용성을 갖는다.
일반 합성 경로
본 발명의 화합물은 아래에 나타낸 반응식에 묘사된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물 제조에 이용된 출발 물질 및 시약은 Aldrich Chemical Co.,(미국 위스콘신 주 밀워키), Bachem(미국 캘리포니아 주 토런스), 또는 Sigma(미국 미주리 주 세인트루이스)와 같은 상업적인 공급업체로부터 구입할 수 있거나, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)과 같은 참고문헌에 기재된 과정에 따라, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법으로 제조된다. 이들 경로는 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법들을 단순히 예시하는 것으로, 이들 경로에 대한 다양한 변경이 이루어질 수 있으며, 본 발명을 참조하는, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 시사될 것이다. 출발 물질과 중간체, 그리고 반응의 최종 산물은 원한다면, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 통상적인 기법을 이용하여 분리 및 정제할 수 있다. 그러한 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 이용하여 특성을 분석할 수 있다.
반대로 명시되지 않은 한, 본 설명에 기술된 반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃, 또는 약 0℃ 내지 약 125℃, 또는 약 실온(또는 주위온도), 예컨대, 약 20℃의 온도 범위에 걸쳐 대기압에서 일어난다.
R5가 화학식 (i)의 기이고, 다른 기는 '발명의 내용'에 정의된 것인 화학식 (I)의 화합물은 아래 경로 1에서 도시되고 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
경로 1
4,6-디클로로-5-니트로피리미딘과 같은 디할로에테로아릴의 화학식 NH(PG)2(여기서 PG는 적절한 아미노 보호기, 예컨대, 벤질)의 아민과의 반응은 화학식 1의 화합물을 제공한다. 이러한 반응은 디옥산, 디클로로메탄 등과 같은 적절한 유기 용매 내에서 이루어진다. 두 번째 할로 기의 화학식 2의 아미노 화합물(여기서 Y와 고리 Z는 '발명의 내용'에서 정의된 바와 같고, PG1 은 Boc와 같은 적절한 아미노 보호기임)에 의한 교체는 화학식 3의 화합물을 생성한다. 이러한 반응은 디클로로메탄, 디옥산, 테트라하이드로퓨란 등 내에서 트리에틸아민과 같은 추가적인 염기와 함께 이루어진다. (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트, (S)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트, (R)-tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트, (S)-tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트, (R)-tert-부틸 2-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 및 (S)-tert-부틸 2-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트와 같은 화학식 2의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 당해 분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 3의 화합물의 니트로 기는 EtOAc에서 Zn 및 염화암모늄과 같은 시약으로, 또는 EtOH 내 아세트산과 같은 용매 내의 Fe 또는 SnCl로 환원시켜 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 4의 화합물은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기의 존재 하에, 카르보닐 디이미다졸, 포스겐 또는 포스겐 균등물(예컨대, 디포스겐 또는 트리포스겐)과 4를 디클로로에탄 등과 같은 유기용매 내에서 가열하여 고리화되어 화학식 5의 벤즈이미다졸론을 형성할 수 있다. 아미노 보호기 PG의 제거는 화학식 6의 화합물을 제공한다. 사용된 반응 조건은 아미노 보호기의 속성을 기초로 한다. 예를 들어, PG가 벤질기일 때, 아미노 보호기는 아세트산과 같은 첨가제와 함께 Pd/C 촉매 등을 이용한 수소화를 통해 제거되어 화학식 6의 화합물을 제공할 수 있다. TEMP와 같은 첨가제 또는 산소 및 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기와 함께, DCM과 같은 용매 내에서 예를 들어, Cu(OAc)2를 촉매로서 이용하는 구리 매개성 커플링(찬-램(Chan-Lam) 커플링)을 통한 화학식 7(여기서 R1, R2, Ar, 및 X는 '발명의 내용'에 정의된 바와 같음)의 아릴 보론산과 6의 반응은 화학식 8의 화합물을 제공한다. 화학식 7의 화합물, 예컨대, (4-페녹시페닐)보론산, 2-[4-(3-플루오로페녹시)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 4-(4-플루오로페녹시)페닐보론산, 4-(3-플루오로페녹시)페닐보론산, 4-(3,5-디플루오로페녹시)-페닐보론산, 4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)페닐-보론산 및 4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐 보론산은 상업적으로 이용할 수 있거나, 리튬 할로겐 교환 및 트리이소프로필 보레이트로의 퀀칭(quenching)에 의해 할로겐화 페닐로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 화합물 8은 화합물 5를 먼저 보론산 7과 반응시킨 다음, 위에 기술된 조건 하에서 아미노 보호기의 제거에 의해 제조될 수 있다. 화합물 8에서 아미노 보호기 PG1의 제거는 화학식 9의 화합물을 제공한다. 이용된 반응 조건은 아미노 보호기의 속성을 기초로 한다. 예를 들어, PG1이 Boc일 때, 그것은 TFA, HCl 등과 같은 산으로의 처리와 같은 산 가수분해 반응 조건 하에서 제거될 수 있다.
그런 다음, 화합물 9는 당해 분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 9를 화학식 10의 산 또는 화합물 10의 산 유도체, 예컨대, 산 염화물(여기서, Ra, Rb, 및 Rc는 '발명의 내용'에 기술된 바와 같다)과 커플링하여 화학식 (I)의 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있다. 화합물 10이 사용될 때, 이러한 반응은 HATU, DCC, 카본 디이미다졸(CDI) 등의 존재 하에서와 같이 표준적인 아미드 커플링 조건 하에서 이루어진다. 화학식 10의 화합물 또는 이의 산 염화물 유도체는 상업적으로 이용 가능하거나(예컨대, 염화 아크릴로일), 예컨대, 시아노아세트산 및 이소부틸알데히드 또는 피발데히드(piv알데히드)와 같은 알데히드의 축합 생성물과 같이 당해 분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
Ra가 시아노인 화학식 (I)의 화합물 또한 먼저 화합물 9를 카본 디이미다졸(CDI) 등과 같은 표준적인 아미드 커플링 조건 하에서 2-시아노아세트산과 함께 축합시켜 화학식 11의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다. 실온 내지 환류에 이르는 온도에서 에탄올 등과 같은 용매 내에서 아세트산 등의 존재 또는 부재 하에 피페리딘 등과 같은 염기를 이용하는 것과 같은 표준적인 축합 반응 조건 하에서 화학식 11의 화합물의 화학식 RcCHO의 알데히드(여기서 Rc는 '발명의 내용'에서 정의된 바와 같다)와의 축합은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 화학식 RcCHO의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 그것들은 당해 분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 아세트알데히드, 시클로프로필알데히드, 이소부틸알데히드, 3-메틸옥세탄-3-카르발데히드, 2-(디메틸아미노)-2-메틸프로파날, 2-메틸-2-(1-피페리디닐)프로파날, tert-부틸 (2S)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 및 2-메틸-2-(모르폴린-4-일)프로파날은 상업적으로 이용 가능하다. 에톡시-2-메틸프로파날은 PCT 국제출원 2007142576에 기술된 이소부틸알데히드로부터 제조되었다. Rc가 -(알킬렌)-NR6R7인 화합물 RCCHO는 이소부틸알데히드를 브롬으로 처리하여 브로모이소부틸알데히드를 형성한 다음, HNR6R7 첨가에 의한 이러한 브롬화물의 제거에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 화합물 11은 RcCHO의 전구체 기와 축합되어 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수도 있다. 예를 들어, 화합물 11은 tert-부틸 2-메틸-1-옥소프로판-2-일카바메이트와 축합된 후, 아미노 보호기를 제거하여 Rc가 2-아미노프로판-2-일인 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. 또한, 디클로로메탄 또는 기타 적절한 용매(예컨대, 디옥산 및 에탄올) 내에서 클로로트리메틸실란과 함께 또는 클로로트리메틸실란 없이 피롤리딘 또는 피페리딘과 같은 염기와 함께 원하는 알데히드 RcCHO를 첨가하여 이러한 축합 반응이 이루어질 수 있다. R5가 화학식 (ii)~(iv)의 기인 화학식 (I)의 화합물은 경로 2에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 위에 기술된 과정을 따르며 화합물 9를 적절한 출발물질, 예컨대, 2-부틴산(2-butynoic acid), 염화비닐설포닐, 염화 (E)-프로프-1-엔-1-설포닐, 염화 1-프로핀-1-설포닐로 치환함으로써, 화학식 (I)의 화합물이 수득될 수 있다.
대안적으로, R5가 화학식 (ii)의 기인 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 11의 화합물을 상업적으로 이용 가능한 염화시아노메탄설포닐과 반응시켜 시아노메틸설폰아미드를 제공할 수 있으며, 이는 TMSCl 및 피롤리딘과 함께 화학식 12의 알데히드와 축합되어 화학식 (I)의 구조를 제공할 수 있다.
경로 2
A=CH인 화학식 (I)의 화합물은 경로 3에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을 먼저, Y 및 고리 Z가 '발명의 내용'에서 정의된 바와 같고, PG1 은 Boc와 같은 적절한 아미노 보호기인 화학식 2의 아미노 화합물과 반응시킬 수 있다. DMF와 같은 용매 내에서의, PG가 4-메톡시벤질과 같은 적절한 아미노 보호기인 화학식 NH(PG)2 의 아민과의 후속 반응은 화학식 14의 화합물을 제공한다. 표준 조건 하에서 Pd/C로의 수소화에 의하거나 Zn, Fe, 또는 SnCl으로의 환원에 의한 니트로 기의 환원은 화학식 15의 화합물을 제공한다. 카르보닐디이미다졸 또는 포스겐 균등물과의 축합은 고리형 요소 16을 제공한다. 이 단계에서 찬-램 커플링이 수행될 수 있으며, 화합물 (I)의 합성은 경로 1에 기술된 바와 같이 완료된다.
대안적으로, 화합물 17은 먼저 TFA와 같은 산으로 처리하여 두 개의 보호기를 제거하고, 이어서 PG1 (예컨대, Boc) 기를 자리잡게 하여 제조할 수 있다. 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로의 후속 처리는 화학식 18의 화합물을 제공한다. 위에 기술된 찬-램 조건 하에서의 반응은 화합물 19를 제공한다. 디클로로메탄, 디옥산, MeOH, 또는 EtOH과 같은 용매 내에서 HCl 또는 TFA와 같은 산으로 19를 처리함으로써 이어지는 탈보호는 화학식 20의 화합물을 제공한다. 그런 다음, 화학식 (I)의 화합물은 경로 1과 경로 2에 기술된 방법과 비슷한 방식으로 제조된다.
경로 3
아래 경로 4는 화학식 21, 22, 24 및 25의 화합물들의 제조를 보여준다. DMF와 같은 용매 내에서 HATU와 같은 시약을 이용한, (라세미체로서 또는 (S) 또는 (R) 이성질체로서) 3-하이드록시프로판산 또는 2-하이드록시프로판산과 같은 상업적으로 이용 가능한 산과 경로 2로부터의 화합물 20과의 커플링은 각각 화학식 21 및 화학식 22의 화합물을 제공한다. 트리메틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기와 함께 DMF와 같은 용매 내에서 화합물 20에 염화 아크릴로일이 첨가되어 화학식 23의 화합물이 제공될 수 있다. 아세톤 및 물의 혼합물 내에서 사산화오스뮴 및 N-메틸 모르폴린 산화물(NMO)과 같은 시약을 이용한 산화는 화학식 24의 디올을 제공한다. 화합물 25는 화학식 23의 화합물로부터 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 mCPBA와 같은 산화제로의 산화에 의해 또는 tert-부틸 수소 과산화물(TBHP) 및 키나 알칼로이드 촉매(비대칭 에폭시화(Sharpless epoxidation))에 의해 제조될 수 있다.
경로 4
일반적인 방법 A
일부 기타 화합물은 아래 나타낸 일반적인 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
1단계
O2 대기로 퍼지(purge)시키고 유지시킨 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(0.1 mM) 내의 아릴보론산(1.0 당량), TEA(4.0 당량), Cu(OAc)2 (0.50 당량), TEMPO (1.10 당량) 및 분자체(4A)(500 mg)를 넣었다. 그에 따른 용액을 30분 동안 교반한 다음, 아릴보론산(2.00 당량)을 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올로 용리시키는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 원하는 생성물 A를 생성하였다.
2단계
디옥산 중 A(1.0 당량)의 용액에 염화수소(12 M)을 첨가하였다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 85℃로 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 중탄산나트륨(포화)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 그에 따른 용액을 DCM/MeOH(10:1)로 추출하고, 유기층을 모았다. 그에 따른 혼합물을 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 이러한 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 이로써 360 mg(100%)의 B가 생성되었다.
3단계
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 B(1.0 당량), 2-시아노아세트산(1.0 당량), HATU(1.5 당량), TEA(3.0 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.1 mMol)를 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 한데 모았다. 그에 따른 혼합물을 6x100 mL의 물로 세척하였다. 이러한 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올과의 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 화합물 C를 생성하였다.
4단계
둥근 바닥 플라스크에 DCM에 0.2 M의 농도까지 용해시킨 C(1.0 당량)를 넣었다. 이러한 용액을 0℃까지 냉각시키고, 알데히드(3.0 당량)을 첨가하였고, 이어서 피롤리딘(6.0 당량)과 TMSCl(4.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하였고, 3시간 동안 또는 sm이 소모될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 진공 속에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피 또는 분취 HPLC에 의한 정제 결과 원하는 생성물 D가 생성되었다. 알데히드는 상업적으로 구입하였거나, 아래에 나타난 방법에 의해 또는 문헌에 공지된 방법에 의한 것이었다(즉, Swern 조건을 통하거나 PCC 또는 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane) 같은 산화제를 이용한 알코올의 산화).
일반적인 방법 B
이소부틸알데히드로부터 알데히드의 제조
얼음 배스로 냉각시킨 DCM(0.2M) 중의 2-메틸프로파날(1.0 당량)의 용액에 브롬(1.0 당량)을 점적 첨가하였다. 1시간 후, 그에 따른 2-브로모-2-메틸프로파날 용액으로부터 진공 속에서 대부분의 용매를 제거하였다. 이러한 물질을 실온에서 DCM(8 ml)에 희석하였고, 아민(2.0 당량)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 이러한 혼합물을 염수(30 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축하여 원하는 알데히드로 단리하였고, 이는 다음 단계에서 직접적으로 사용되거나 사용 전에 실리카겔 크로마토그래피로 정제된다.
시험
BTK 저해 활성, 저해제 BTK 결합 복합체의 머무름 시간 및 BTK의 Cys 481(UniprotKB 서열 ID Q06187)과 비가역적인 공유 결합 또는 가역적인 공유 결합을 형성하는 본 개시의 화합물의 능력을 아래 생물학적 실시예에 기술된 시험관 내 및/또는 생체 내 분석법을 이용하여 시험할 수 있다.
본 개시의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 BTK 저해 활성은 아래 생물학적 실시예 1, 3, 4 및 5에 기술된 시험관 내 및/또는 생체 내 분석법을 이용하여 시험할 수 있다. 그러한 분석법들 중 임의의 것에 의한 키나아제 저해 활성 확인은 나머지 분석법 중 임의의 것 또는 전부가 키나아제 저해 활성 확인을 초래하지 않는다해도 본 개시의 범위 내의 키나아제 저해 활성으로 간주된다.
임의의 특정 기계론적 이론에 얽매이지는 않지만, 본 개시의 화합물이 가역적인 공유 저해제인 구현예에서, 시스테인 설프히드릴기 및, R5가 화학식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이고, 여기서 Ra가 시아노인 화학식 (I)의 화합물(화학식 (I) 참조)에서 R5 기의 탄소-탄소 이중결합의 일부분을 형성하는 탄소 원자는, 예컨대, BTK의 Cys 481이 본 개시의 화합물의 위에 열거된 R5 기에서 탄소-탄소 이중결합의 전자가 부족한 탄소 원자를 공격하여 티올 부가물을 형성하는 것과 같이, 가역적인, 즉, 불안정한 공유 결합을 형성할 수 있다고 여겨진다.
일부 구현예에서, 올레핀의 전자가 부족한 탄소 원자는 R5 기(여기서 Ra는 시아노임)에 부착된 탄소에서 먼 쪽이다. 즉, Rb 및 Rc 기에 부착된 탄소 원자(본 개시의 화합물에서 화학식 (I) 참조). 따라서, R5 기(여기서 Ra는 시아노임) 및 "-N-CO-, -NSO2 또는 -N-SO-" 모이어티 및 그것들이 본 개시의 화합물에서 결합되는 올레핀 모이어티의 조합은 BTK 내의 활성 자리 시스테인 잔기와 티올 부가물을 형성하는 올레핀의 반응성을 증가시킬 수 있다.
가역적인 공유 저해제인 본 개시의 화합물은 두 가지 상이한 방식으로 BTK와 결합할 수 있다. 위에서 논의된 불안정한 공유 결합 이외에도, 그것들은 BTK와 (예컨대, 반데르발스 결합, 수소결합, 소수성 결합, 친수성 결합 및/또는 정전하 결합을 통해) 비공유적인 결합도 형성한다고 여겨지며, 이러한 비공유적 결합은 BTK의 키나아제 활성을 적어도 부분적으로 저해하기에 충분하다.
본 설명에 개시된 바와 같이, 불안정한 공유결합은 저해제 내의 올레핀 및, 저해제가 BTK와 앞서 언급된 비공유적 결합을 갖는 자리 또는 그 근처의 시스테인 481 잔기 티올 곁사슬 사이에서 발생한다.
명백한 일이지만, 가역적인 공유 저해제인 본 개시의 화합물은 BTK와 시스테인 매개성 공유결합 및 비공유적 결합을 갖는다. 이는 비공유적 결합만을 통해 BTK를 저해하며 시스테인 매개성 공유결합이 결여된 비공유적 가역적 저해제와는 대조적이다.
위에 언급된 두 가지 상이한 방식으로의 본 개시의 화합물의 BTK와의 결합은 영구적인 비가역적 단백질 부가물을 형성하지 않으며 비가역적인 공유 저해제와 비슷한 일부 경우에서 느린 오프-속도(off-rate) 및 오래 지속되는 작용시간을 갖는 가역적인 공유 저해제를 제공한다. 비가역적인 공유 저해제와 가역적인 공유 저해제, 특히 본 설명에서 개시된 화합물 사이의 차이점은, 본 설명에 개시된 분석법을 이용하여 확인할 수 있다.
일반적으로, BTK와 가역적인 공유 결합을 형성하는 저해제를 수반한 결합은 BTK가 특정 배열로 있을 때에는 안정적이며, BTK가 상이한 배열로 있을 때에는 (생리적 조건 하에서 두 경우 모두에서) 파괴되기 쉬운 반면, BTK와 비가역적인 공유 결합을 형성하는 저해제 사이의 상호작용은 BTK가 상이한 배열로 있을 때조차도 생리적 조건 하에서 안정적이다.
가역적인 공유 결합은 종종 시스테인 함유 결합 자리 내에서의 이러한 화합물의 머무름 시간과 관련된 독특한 성질을 부여한다. 이러한 맥락에서, 머무름 시간은 상이한 조건 하에서의 이러한 화합물-표적 복합체의 일시적인 지속시간을 지칭한다(Copeland RA, Pompliano DL, Meek TD. Drug-target residence time and its implications for lead optimization. Nat. Rev. Drug Disco. 5(9), 730~739 (2006) 참조).
본 설명에 개시된 가역적인 공유 저해제 내의 가역적인 공유 결합의 존재는 BTK와 공유 결합을 형성하지 않는 화합물과 비교할 때 길어진 머무름 시간을 초래할 수 있다. 본 설명에 개시된 일 구현예에서, 가역적인 공유 저해제인 본 개시의 화합물은 적어도 약 1시간의 머무름 시간을 갖는다. 머무름 시간은 생물화학적 환경 또는 세포 환경에서의 점유 분석을 이용하여 측정할 수 있다(아래 생물학적 실시예 2 및 9 참조). 또한, 머무름 시간은 한정된 세척 기간 후의 기능적 분석을 이용하여 측정할 수 있다.
비가역적 공유 저해제 내에서 비가역적 공유 결합을 형성하는 화합물은 이러한 길어진 머무름 시간 속성을 공유하지만, 그럼에도 가역성 분석을 이용하여 가역적인 공유 저해제와 구별될 수 있다. BTK의 Cys481과 가역적 또는 비가역적 공유 결합을 형성하는 본 개시의 화합물의 능력은 아래 생물학적 실시예 2, 6~8에 기술된 분석법으로 확인할 수 있다. 아래의 생물학적 실시예 2, 6~8 중 임의의 것에 의한 시스테인 잔기와 본 개시의 화합물의 올레핀 결합 사이의 공유 결합의 결합 가역성 확인은 나머지 방법들 중 하나 또는 둘 다가 결합 가역성 확인을 초래하지 않는다하더라도 본 개시의 범위 내에서 가역적인 결합인 것으로 간주된다.
투여 및 약학적 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 작용제에 대하여 용인된 임의의 투여 방식에 의해 치료적으로 유효한 양으로 투여될 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 치료적으로 유효한 양은 1일 환자 체중 kg당 약 0.01 내지 약 500 mg 범위일 수 있으며, 이는 단일 투여량 또는 복수 투여량으로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 투여량 수준은 1일 약 0.1 내지 약 250 mg/kg일 것이다. 다른 구현예에서, 투여량 수준은 1일 약 0.5 내지 약 100 mg/kg일 것이다. 적합한 투여량 수준은 1일 약 0.01 내지 약 250 mg/kg, 1일 약 0.05 내지 약 100 mg/kg, 또는 1일 약 0.1 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 투여량은 1일 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 5, 또는 약 5 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 활성 성분을 약 1.0 내지 약 1000 mg, 구체적으로는 활성 성분을 약 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000밀리그램을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물, 즉, 활성 성분의 실제 양은 치료되는 질환의 중증도, 대상자의 연령 및 상대적인 건강, 활용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태 및 기타 요인들과 같은 무수한 인자들에 달려 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 경로들 중 임의의 하나에 의해 약학적 조성물로서 투여될 것이다: 경구 투여, 전신(예컨대, 경피, 비강 내 또는 좌제에 의한) 투여 또는 비경구(예컨대, 근육 내, 정맥 내 또는 피하) 투여. 선호되는 투여 방식은 편리한 매일 투여량 계획을 이용하는 경구 투여이며, 고통 정도에 따라 조정될 수 있다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 반고체제, 산제, 지효성 제형, 용액, 현탁액, 엘릭서, 에어로졸 또는 임의의 기타 적당한 조성물의 형태를 취할 수 있다.
제형의 선택은 약물 투여의 방식(예컨대, 경구 투여의 경우, 정제, 환제 또는 캡슐제 형태의 제형이 선호됨) 및 약물의 생물학적 이용가능성과 같은 다양한 요인들에 의해 결정된다. 최근, 생물학적 이용가능성은 표면적을 증가시킴으로써, 즉, 입자 크기를 감소시킴으로써 증가시킬 수 있다는 원리를 기초로 하여, 특별히 빈약한 생물학적 이용가능성을 나타내는 약물을 위한 약학적 제형이 개발된 바 있다. 예를 들어, 미국 특허번호 제4,107,288호는 10 내지 1,000 nm 범위의 입자 크기를 나타내는 약학적 제형으로서, 활성 물질이 거대분자가 교차 결합된 매트릭스 위에 지지되는 약학적 제형을 기술하고 있다. 미국 특허번호 제5,145,684호는 표면 개질제 존재 하에 약물이 나노 입자(평균 입자 크기 400 nm)로 분쇄된 다음, 액체 매질에 분산되어 현저하게 높은 생물학적 이용가능성을 나타내는 약학적 제형을 제공하는 약학적 제형의 생산에 관해 기술하고 있다. 위의 pH에서 분해되는 약물의 생물학적 이용가능성은 십이지장 내로 이러한 약물을 방출하는 제형에서 이러한 약물의 투여에 의해 증가시킬 수 있다.
이러한 조성물은 일반적으로, 결합제, 계면활성제, 희석제, 완충제, 부착 방지제, 유동화제, 친수성 또는 소수성 고분자, 지연제, 안정화 작용제 또는 안정화제, 붕해제 또는 초붕해제, 항산화제, 소포제, 충진제, 향, 착색제, 윤활제, 흡착제, 방부제, 가소제, 또는 감미제, 또는 이의 혼합물과 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합된 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성되며, 이러한 부형제는 화학식 (I)의 화합물 (또는 본 설명에 개시된 이의 구현예) 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 사용될 수 있는 제제 내로의 가공 처리를 용이하게 한다. 임의의 잘 알려진 기법 및 부형제가 적절하게 그리고 당해 분야에서 이해되게 이용될 수 있다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Twenty-first Ed., (Pharmaceutical Press, 2005); Liberman, H. A., Lachman, L., and Schwartz, J.B. Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Vol. 1~2 Taylor & Francis 1990; 및 R.I. Mahato, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Second Ed. (Taylor & Francis, 2012) 참조.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 하나 이상의 pH 조정제 또는 완충제, 예를 들어, 아세트산, 붕산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 말산, 락트산, 인산, 염산과 같은 산; 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 tris-하이드록시메틸아미노메탄과 같은 염기; 및 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨, 염화암모늄 등을 포함할 수 있다. 염기로 사용되는 그러한 완충제는 나트륨 이외의 다른 반대 이온, 예를 들어, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 암모늄, 또는 기타 반대 이온을 가질 수 있다. 그러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용 가능한 범위로 유지하는 데 필요한 양으로 포함된다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 조성물의 삼투압을 허용 가능한 범위로 가져오는 데 필요한 양으로 하나 이상의 염을 포함할 수도 있다. 그러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 염화물, 시트르산염, 아스코르브산염, 붕산염, 인산염, 중탄산염, 황산염, 티오황산염 또는 중아황산염 음이온을 갖는 것을 포함할 수 있고; 적절한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 수 분산액의 응집, 완성된 막의 기포를 유발하거나 일반적으로 가공 처리에 악영향을 미칠 수 있는 가공 처리 중의 발포를 줄이기 위해 하나 이상의 소포제를 포함할 수도 있다. 예시적인 소포제는 실리콘 에멀젼 또는 세스퀴올레산 소르비탄을 포함한다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 하나 이상의 항산화제, 예컨대 비 티올 항산화제, 예를 들어 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산 나트륨, 아스코르브산 및 그것의 유도체, 및 토코페롤 또는 그것의 유도체를 포함할 수도 있다. 특정 구현예에서, 항산화제는 필요한 경우 화학적 안정성을 향상시킨다. 시트르산 또는 시트르산염 또는 EDTA와 같은 다른 작용제도 산화를 늦추기 위해 첨가될 수 있다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 미생물 활성을 억제하기 위해 하나 이상의 보존제를 포함할 수도 있다. 적절한 보존제로는 수은 함유 물질, 예컨대 메르펜 및 티오메르살; 안정화된 이산화염소; 및 4차 암모늄 화합물, 예컨대 염화벤잘코늄, 브롬화세틸트리메틸암모늄 및 염화세틸피리디늄이 포함된다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 하나 이상의 결합제를 포함할 수도 있다. 결합제는 응집성을 부여하고, 예를 들어 알긴산 및 이의 염; 셀룰로스 유도체, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스(예를 들어, 메토셀(Methocel®)), 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스(예를 들어, 클루셀(Klucel®)), 에틸셀룰로스(예를 들어, 에토셀(Ethocel®)), 및 미정질 셀룰로스(예를 들어, 아비셀(Avicel®)); 미정질 덱스트로스; 아밀로스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 다당류 산; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 전호화 전분; 트래거캔스, 덱스트린, 말토덱스트린, 당, 예컨대 수크로스(예를 들어, 디팩(Dipac®)), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨(예를 들어, 자일리탭(Xylitab®)) 및 락토스; 천연 또는 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거캔스, 이사폴 껍질의 가티 검 점액, 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, 폴리비돈(Polyvidone®) CL, 콜리돈(Kollidon®) CL, 폴리플라스돈(Polyplasdone®) XL-10), 낙엽송 아라보갈락탄, 비검(Veegum®), 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 왁스, 알긴산나트륨 등을 포함한다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 분산제 및/또는 점도 조절제를 포함할 수도 있다. 분산제 및/또는 점도 조절제는 액체 매질을 통한 약물의 확산 및 균질성 또는 과립화 방법 또는 배합 방법을 제어하는 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 이들 제제는 또한 코팅 또는 침식 매트릭스의 효과를 촉진하기도 한다. 예시적인 확산 촉진제/분산제로는, 예를 들어 친수성 고분자, 전해질, 트윈(Tween®) 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈(PVP; 상업적으로는 플라스돈(Plasdone®)으로 알려짐), 및 탄수화물계 분산제, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로스(예를 들어, HPC, H--PC-SL, 및 HPC-L), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들어, HPMC K100, RPMC K4M, HPMC K15M 및 HPMC K100M), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 트리에틸셀룰로스, 하이드록시에틸-셀룰로스, 하이드록시프로필-셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필-메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 비정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐알코올(PVA), 비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체(S630), 에틸렌 옥사이드 및 포름알데히드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체(틸록사폴로도 알려짐), 폴록사머(예를 들어, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체인 플루로닉스(Pluronics®) F68®, F88®., 및 F10®8); 및 폴록사민(예를 들어, 폴록사민(Poloxamine®) 908로도 알려져 있고, 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드를 에틸렌디아민에 순차적으로 첨가하여 유도된 4관능성 블록 공중합체인 테트로닉(Tetronic) 908®(BASF Corporation, 미국 뉴저지 주 파시패니 소재), 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체(S-630), 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 5400의 분자량을 가질 수 있음), 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산 나트륨, 검, 예컨대 트래거캔스 검 및 아카시아 컴, 구아 검, 잔탄 검을 포함한 잔탄, 당, 셀룰로스산, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산 나트륨, 폴리에톡시화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡시화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈, 카보머, 폴리비닐알코올(PVA), 알기네이트, 키토산 및 이들의 조합을 포함한다. 셀룰로스 또는 트리에틸 셀룰로스와 같은 가소제는 분산제로 사용될 수도 있다. 리포솜 분산 및 자가 유화 분산액에 특히 유용한 분산제는 디미리스토일 포스파티딜 콜린, 달걀로부터 유래된 천연 포스파티딜 콜린, 달걀로부터 유래된 천연 포스파티딜 글리세롤, 콜레스테롤 및 이소프로필 미리스테이트이다. 일반적으로, 약 10 내지 약 70%의 결합제 수준이 분말 충진 젤라틴 캡슐 제형에서 사용된다. 정제 제형의 결합제 사용 수준은 직접 압축, 습식 과립화, 롤러 압축, 또는 기타 부형제, 예컨대, 그 자체가 적당한 결합제로 작용할 수 있는 충진제의 사용에 따라 달라진다. 당해 분야의 숙련된 조제사는 이러한 제형을 위한 결합제 수준을 결정할 수 있지 만, 정제 제형에서 최대 90%, 더욱 전형적으로는 최대 70%의 결합제 사용 수준이 일반적이다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 전달 전에 관심 있는 화합물을 희석시키는 데 사용되는 화학적 화합물을 지칭하는 하나 이상의 희석제를 포함할 수도 있다. 희석제는 더욱 안정적인 환경을 제공할 수 있기 때문에 화합물을 안정화하는 데 사용될 수도 있다. 인산염 완충 식염수를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 완충된 용액에 용해시킨 염(이는 pH 조절 또는 유지를 제공할 수도 있음)이 당해 분야에서 희석제로서 사용된다. 특정 구현예에서, 희석제는 조성물의 부피를 증가시켜 압축을 용이하게 하거나 캡슐 충진을 위한 균일한 혼합물에 충분한 부피를 생성한다. 이러한 화합물은, 예를 들어 락토스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 미정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(Avicel®); 이염기성 인산칼슘, 인산이칼슘 이수화물; 인산삼칼슘, 인산칼슘; 무수 락토스, 분무 건조 락토스; 전호화 전분, 압축가능한 설탕, 예컨대 디팩(Di-Pac®)(앰스타(Amstar)); 하이드록시프로필-메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스계 희석제, 가루 설탕; 일염기성 황산칼슘 일수화물, 황산칼슘 이수화물; 락트산칼슘 삼수화물, 덱스트레이트; 가수분해 시리얼 고형물, 아밀로스; 분말 셀룰로스, 탄산칼슘; 글리신, 카올린; 만니톨, 염화나트륨; 이노시톨, 벤토나이트 등을 포함한다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 위장관액과 접촉했을 때 투여 제형의 용해 및 분산 모두를 포함하는 하나 이상의 붕해제를 포함할 수도 있다. 붕해 제제 또는 붕해제는 물질의 분열 또는 분해를 촉진한다. 붕해제의 예는 전분, 예를 들어 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 천연 전분, 전호화 전분, 예컨대 내셔날(National) 1551 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예컨대 프로모겔(Promogel®) 또는 엑스플로탭(Explotab®), 셀룰로스, 예컨대 목재 생성물, 메틸결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀(Avicel®), 아비셀 PH101, 아비셀 PH 102, 아비셀 PH105, 엘세메(Elceme®) P100, 엠코셀(Emcocel®), 비바셀(Vivacel®) 및 솔카-플록(Solka-Floc®), 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 또는 가교 셀룰로스, 예컨대 가교 나트륨 카복시메틸-셀룰로스(Ac-Di-Sol®), 가교 카복시메틸셀룰로스, 또는 가교 크로스카멜로스, 가교 전분, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 중합체, 예컨대 크로스포피돈, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알지네이트, 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대 알긴산 나트륨, 점토, 예컨대 비검(Veegum®) HV(마그네슘 알루미늄 실리케이트), 검, 예컨대 한천, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 또는 트래거캔스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 스펀지, 계면활성제, 수지, 예컨대 양이온 교환 수지, 감귤 펄프, 나트륨 라우릴 설페이트, 전분과 나트륨 라우릴 설페이트의 조합 등을 포함한다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 침식 촉진제를 포함할 수도 있다. 침식 촉진제는 위장액에서 특정 물질의 침식을 제어하는 물질을 포함한다. 침식 촉진제는 일반적으로 당업자에게 알려져 있다. 예시적인 침식 촉진제는 예컨대, 친수성 고분자, 전해질, 단백질, 펩티드 및 아미노산을 포함한다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 전호화 전분, 수크로스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 화합물을 포함하는 하나 이상의 충진제를 포함할 수도 있다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 하나 이상의 향미제 및/또는 감미제, 예를 들어 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아니스, 사과, 아스파탐, 바나나, 바바리안 크림 베리, 블랙커런트, 버터스카치, 시트르산칼슘, 장뇌, 카라멜, 체리, 체리 크림 초콜릿, 시나몬, 버블 검, 감귤류, 감귤 펀치, 감귤 크림, 솜사탕, 코코아, 콜라, 차가운 체리, 차가운 감귤류, 시클라메이트, 실라메이트, 덱스트로스, 유칼립투스, 유게놀, 과당, 프루트 펀치, 생강, 글리시레티네이트, 감초(리커리쉬) 시럽, 포도, 자몽, 꿀, 이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 모노암모늄 글리리지네이트, 말톨, 만니톨, 메이플, 마시멜로, 멘톨, 민트 크림, 믹스트 베리, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 오렌지, 배, 복숭아, 페퍼민트, 박하 크림, 파우더, 라즈베리, 루트 비어, 럼, 사카린, 사프롤, 소르비톨, 스피어민트, 스피어민트 크림, 딸기, 딸기 크림, 스테비아, 수크랄로스, 수크로스, 사카린나트륨, 사카린, 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 만니톨, 탈린, 실리톨, 수크랄로스, 소르비톨, 스위스 크림, 타가토스, 탄제린, 타우마틴, 투티 푸르티, 바닐라, 호두, 수박, 야생 체리, 윈터그린, 자일리톨, 또는 이들 향료 성분의 임의의 조합, 예를 들어 아니스-멘톨, 체리-아니스, 시나몬-오렌지, 체리-시나몬, 초콜릿-민트, 꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, 멘톨-유칼립투스, 오렌지-크림, 바닐라-민트 및 이들의 혼합물을 포함할 수도 있다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 물질의 부착 또는 마찰을 방지, 감소 또는 억제하는 화합물인 하나 이상의 윤활제 및 유동화제를 포함할 수도 있다. 예시적인 윤활제는, 예를 들어 스테아르산, 수산화칼슘, 탈크, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 탄화수소, 예컨대 광유, 또는 수소화 식물성 유, 예컨대 수소화 대두유, 고급 지방산 및 이들의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 스테아르산 나트륨, 글리세롤, 탈크, 왁스, 붕산, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG4000) 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 카보왁스(Carbowax®), 올레산 나트륨, 벤조산 나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 설페이트, 콜로이드 실리카, 예컨대 실로이드(Syloid®), 캡-오-실(Cab-O-Sil®), 옥수수 전분과 같은 전분, 실리콘유, 계면활성제 등을 포함한다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 장용 코팅 또는 지연 방출형 코팅을 유연하게 하여 그것들이 덜 부서지게 만드는 데 사용되는 화합물인 가소제를 하나 이상 포함할 수도 있다. 적절한 가소제로는 예컨대, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 및 PEG 800과 같은 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 시트르산트리에틸, 세바스산디부틸, 트리에틸 셀룰로스 및 트리아세틴이 포함된다. 일부 구현예에서, 가소제는 분산제 또는 습윤제로도 기능할 수 있다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 카프릴레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 비타민 E TPGS, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 시클로덱스트린, 예를 들어 캡티솔(Captisol®), 에탄올, n-부탄올, 이스프로필 알코올, 콜레스테롤, 담즙산염, 폴리에틸렌 글리콜 200~600, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜 및 디메틸 이소소르비드 등과 같은 화합물을 포함하는 하나 이상의 가용화제를 포함할 수도 있다. 일 구현예에서, 이러한 가용화제는 비타민 E TPGS 및/또는 캡티솔(Captisol®) 또는 β-하이드록시프로필시클로덱스트린이다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 K112, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체(S630), 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 이러한 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있다), 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 폴리소르베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로스, 알긴산 나트륨, 검, 예컨대 트래거캔스 검 및 아카시아 검, 구아 검, 잔탄 검을 포함한 잔탄, 당, 셀룰로스산, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산 나트륨, 폴리에톡시화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡시화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등과 같은 화합물을 포함하는 하나 이상의 현탁화제를 포함할 수도 있다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 트윈(Tween) 20, 60 또는 80, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 폴락소머, 담즙산염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 예를 들어 플루로닉(Pluronic®)(BASF) 등과 같은 화합물을 포함하는 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수도 있다. 일부 다른 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 유, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(60) 수소화 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 물리적 안정성을 향상시키기 위해 또는 다른 목적을 위해 포함될 수 있다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은, 예를 들어 메틸 셀룰로스, 잔탄 검, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 카보머, 폴리비닐 알코올 알지네이트, 아카시아, 키토산 및 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 점도 향상제를 포함할 수도 있다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 나트륨 도큐세이트, 나트륨 올리에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 트리아세틴, 트윈 80, 비타민 E TPGS, 암모늄 염 등과 같은 화합물을 포함하는 하나 이상의 습윤제를 포함할 수도 있다.
본 설명에 개시된 약학적 제제는 담체, 결합체, 충진제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 촉진제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 방부제, 또는 이들의 하나 이상의 조합과 같은 하나 이상의 고체 부형제를 본 설명에 기술된 화합물 중 하나 이상과 혼합하고, 선택적으로 그에 따른 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우 적절한 부형제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공 처리하여 정제를 얻음으로써 수득될 수 있다.
본 설명에 개시된 약학적 제제는 젤라틴으로 만든 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만든 연질 밀봉 캡슐도 포함한다. 캡슐은 하이프로멜로스와 같은 중합체로 만들어질 수도 있다. 이러한 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및, 선택적으로는 안정화제와의 혼합물에 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예컨대 지방성 오일, 액체 파라핀, 지질, 가용화제, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다.
이들 제형은 종래의 제약학적 기법에 의해 제조될 수 있다. 종래의 제약학적 기법은, 예를 들어 방법 (1) 건식 혼합, (2) 직접 압축, (3) 밀링, (4) 건식 또는 비수성 과립화, (5) 습식 과립화, (6) 융합, 또는 (7) 압출 중 하나 또는 조합을 포함한다. 예를 들어, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed. (1986) 참조. 다른 방법은, 예를 들어 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅(예를 들어, 뷔르스터(wurster) 코팅), 탄젠트 코팅(tangential coating), 탑 스프레이, 정제화, 압출, 압출/구형화 등을 포함한다.
본 설명에 기술된 고체 투여 형태에 사용되는 부형제들 간에 상당한 중복이 있다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 상기 열거된 첨가제들은 본 설명에 기술된 고체 투여 형태에 포함될 수 있는 부형제 종류의 단순한 예시이며, 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다. 이러한 부형제의 종류 및 양은 원하는 특정 성질에 따라 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 설명에 기술된 고체 투여 형태는 장용 코팅된 경구 투여 형태, 즉 위장관의 창자에서 이러한 화합물을 방출하도록 장용 코팅을 활용하는 본 설명에 기술된 약학적 조성물의 경구 투여 형태이다. "장용 코팅된" 약물 및/또는 정제는 위에서는 그대로 남아있지만 창자(일 구현예에서는 소장)에 일단 도달하면 약물을 용해시키고 방출하는 물질로 코팅된 약물 및/또는 정제를 지칭한다. 본설명에 사용된 "장용 코팅"은 투여 형태 또는 입자로서 치료적 활성제 코어를 감싸는 물질, 예컨대 고분자 물질 또는 물질들이다. 일반적으로, 이러한 장용 코팅 물질의 상당량 또는 전부는 치료적 활성제가 투여 형태로부터 방출되기 전에 용해되어, 소장 및/또는 대장에서 치료적 활성제 코어 또는 입자가 지연 용해를 달성한다. 장용 코팅은, 예를 들어 Loyd, V. Allen, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Twenty-first Ed., (Pharmaceutical Press, 2005; 및 P.J. Tarcha, Polymers for Controlled Drug Delivery, Chapter 3, CRC Press, 1991에 논의되어 있다. 장용 코팅을 약학적 조성물에 적용하는 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 미국 특허 공개 번호 2006/0045822를 포함한다.
이러한 장용 코팅 투여 형태는 화학식 (I)의 화합물 (또는 이의 임의의 구현예) 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 다른 부형제들(적어도 정제 또는 화학식 (I)의 화합물이 코팅된 경우라면, 부형제들 그 자체는 코팅되거나 코팅되어 있지 않다)의 과립, 분말, 펠렛, 비드 또는 입자를 함유하는 압축 또는 성형 또는 압출 (코팅되거나 코팅되지 않은) 정제일 수 있다. 이러한 장용 코팅 경구 투여 형태는 또한, 화학식 (I)의 화합물 (또는 이의 임의의 구현예) 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 다른 부형제들(그것들 중 적어도 하나가 코팅된 경우라면, 부형제들 그 자체는 코팅되거나 코팅되어 있지 않다)의 펠렛, 비드 또는 과립을 함유하는 (코팅되거나 코팅되지 않은) 캡슐일 수 있다. 원래 장용 코팅으로 사용된 코팅의 일부 예로는 밀랍 및 글리세릴 모노스테아레이트; 밀랍, 셸락 및 셀룰로스; 및 세틸 알콜, 마스틱 및 셸락 뿐만 아니라, 셸락 및 스테아르산(미국 특허 번호 2,809,918); 폴리비닐아세테이트 및 에틸 셀룰로스(미국 특허 번호 3,835,221)가 있다. 아주 최근에 사용되는 코팅은 폴리메타크릴산 에스테르의 중성 공중합체(유드라짓(Eudragit) L30D).(F.W. Goodhart et al, Pharm. Tech., p. 64-71, April, 1984);메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 공중합체(유드라짓 S), 또는 금속 스테아레이트를 함유한 폴리메타크릴산 에스테르의 중성 공중합체(Mehta et al 미국 특허 번호 4,728,512 및 4,794,001), 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 및 하이프로멜로스 프탈레이트이다.
창자로의 전달을 달성하기 위해 본 설명에 기술된 방법 및 조성물에서 장용 코팅으로서 pH 의존성 용해도 프로파일을 나타내는 임의의 음이온성 고분자가 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 소장으로의 전달이다. 또 다른 구현예에서, 십이지장으로의 전달이다. 일부 구현예에서, 본 설명에 기술된 고분자는 음이온성 카르복실 고분자이다. 다른 구현예에서, 이러한 고분자 및 이들의 상용성 혼합물 및 일부 속성은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
셸락:
정제 락이라고도 하는 이것은 곤충의 수지 분비물로부터 얻어지는 정제물이다. 이 코팅은 pH>7의 매질에서 용해된다;
아크릴 고분자:
아크릴 고분자의 성능(주로 생물학적 유체에서의 용해도)은 치환의 정도 및 유형에 따라 달라질 수 있다. 적절한 아크릴 고분자의 예는 메타크릴산 공중합체 및 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 유드라짓 시리즈 L, S, 및 RS(Rohm Pharma에서 제조되고 에보닉(Evonik®)으로 알려져 있음)는 유기 용매, 수분산액, 또는 건조 분말에서 용해되어 이용 가능하다. 유드라짓 시리즈 RL, NE, 및 RS는 위장관에서 불용성이지만 투과성이 있고 주로 결장의 표적화에 사용된다. 유드라짓 시리즈 L, L-30D 및 S는 위에서 불용성이고 창자에서 용해되며, 5.5보다 더 큰 pH, 또는 5보다 큰 정도의 낮은 pH, 또는 7보다 큰 정도의 높은 pH에서 용해되도록 선택되고 제형화될 수 있다;
셀룰로스 유도체:
적절한 셀룰로스 유도체의 예로는 에틸 셀룰로스; 셀룰로스의 부분 아세테이트 에스테르와 무수 프탈산의 반응 혼합물이 있다. 성능은 치환의 정도 및 유형에 따라 달라질 수 있다. 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)는 pH>6에서 용해된다. 아쿠아테릭(Aquateric, FMC)은 수계 시스템이며, 1 μm 미만의 입자를 가진 분무 건조 CAP 유사라텍스이다. 아쿠아테릭의 다른 성분들은 플루로닉, 트윈 및 아세틸화 모노글리세리드를 포함할 수 있다. 기타 적절한 셀룰로스 유도체는 셀룰로스 아세테이트 트리트넬리테이트(Eastman); 메틸셀룰로스(Pharmacoat, Methocel); 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP); 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 석시네이트(HPMCS); 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS, 예를 들어 AQOAT(Shin Etsu))를 포함한다. 성능은 치환의 정도 및 유형에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F 등급과 같은 HPMCP가 적절하다. 성능은 치환의 정도 및 유형에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트의 적절한 등급은 pH 5에서 용해되는 AS-LG(LF), pH 5.5에서 용해되는 AS-MG(MF), 및 더 높은 pH에서 용해되는 AS-HG(HF)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 고분자는 과립으로, 또는 수분산액을 위한 미분으로 제공된다;
폴리비닐아세테이트 프탈레이트(PVAP):
PVAP는 pH>5에서 용해되며, 수증기 및 위액에 대한 투과성이 훨씬 적다. 위의 고분자 및 이들의 pH 의존성 용해도에 대한 상세한 설명은 http://pop.www.capsugel.com/media/library/enteric-coated-hard-gelatin-capsules.pdf에 있는 Karl Thoma 및 Karoline Bechtold 교수의 "Enteric coated hard gelatin capsules"라는 제목의 논문에서 확인할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 코팅은 가소제 및 가능하게는 다른 코팅 부형제, 예컨대 착색제, 탈크, 및/또는 마그네슘 스테아레이트를 함유할 수 있고 일반적으로는 함유하며, 이들은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 적절한 가소제는 트리에틸 시트레이트(시트로플렉스(Citroflex) 2), 트리아세틴(글리세릴 트리아세테이트), 아세틸 트리에틸 시트레이트(시트로플렉(Citroflec) A2), 카보왁스(Carbowax) 400(폴리에틸렌 글리콜 400), 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸화 모노글리세리드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 디부틸 프탈레이트를 포함한다. 특히, 음이온성 카르복실 아크릴 고분자는 일반적으로 중량 기준 10~25%의 가소제, 특히 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트 및 트리아세틴을 함유할 것이다. 코팅을 적용하기 위해 유동층, 뷔르스터 코터 또는 분무 코팅 또는 팬 코팅과 같은 종래의 코팅 기법이 이용된다. 코팅 두께는 경구 투여 형태가 창자관에서 원하는 국소 전달 부위에 도달할 때까지 온전히 유지되도록 하기에 충분해야 한다.
코팅 물질을 용해시키거나 분산시키기 위해, 그리고 코팅 성능 및 코팅된 제품을 개선하기 위해 가소제 외에 착색제, 계면활성제, 부착 방지제, 소포제, 윤활제(예를 들어, 카누바 왁스 또는 PEG) 및 기타 첨가제가 코팅에 첨가될 수 있다.
장용 코팅의 용해를 촉진시키기 위해, 장용 고분자(예를 들어, 유드라짓 L30 D-55)의 절반 두께의 이중 코팅이 도포될 수 있고, 내부 장용 코팅은 10% 시트르산의 존재 하에 pH 6.0까지 완충액을 가질 수 있고, 이어서 표준 유드라짓 L30 D-55의 최종층이 있다. 각각 일반적인 장용 코팅의 절반 두께인 두 개의 장용 코팅층을 도포하여, Liu 및 Basit는 단일층으로 도포되고 완충되지 않은 유사한 코팅 시스템에 비해 장용 코팅 용해를 촉진시킬 수 있었다(Liu, F. and Basit, A. Journal of Controlled Release. 147 (2010) 242~245.).
이러한 장용 코팅의 온전성은, 예를 들어 마이크로펠렛 내 약물의 분해에 의해 측정할 수 있다. 장용 코팅된 투여 형태 또는 펠렛은 USP에 기재된 바와 같이 우선 위액에서의 용해 시험으로 시험하고 별도로 창자액에서 시험하여 그 기능을 확인할 수 있다.
개시된 화합물을 함유하는 장용 코팅된 정제 및 캡슐 제형은 당해 분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 설명에 개시된 화합물을 함유하는 정제는 측면 배출 코팅 팬(프로인트 하이-코터(Freund Hi-Coater))을 이용하여 유드라짓, 디에틸프탈레이트, 이소프로필 알코올, 탈크 및 물을 함유하는 코팅 용액으로 장용 코팅할 수 있다.
대안적으로, 정제 또는 캡슐에 혼입될 수 있는 장용 코팅된 펠렛을 포함하는 다중 단위 투여 형태는 다음과 같이 제조될 수 있다.
코어 물질:
개별 장용 코팅층을 가진 펠렛을 위한 코어 물질은 상이한 원칙에 따라 구성될 수 있다. 활성제(즉, (본 설명에 개시된 구현예를 포함한) 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)로 적층되고 선택적으로 알칼리 물질 또는 완충액과 혼합된 시드를 추가 가공 처리를 위한 코어 물질로서 사용할 수 있다. 이러한 활성제로 적층될 시드는, 상이한 산화물, 셀룰로스, 유기 고분자 및 기타 물질을 단독으로 또는 혼합물로 포함하는 수 불용성 시드이거나, 상이한 무기 염, 당, 논퍼렐(non-pareils) 및 기타 물질을 단독으로 또는 혼합물로 포함하는 수용성 시드일 수 있다. 또한, 이러한 시드는 결정, 응집체, 콤팩트 등의 형태로 활성제를 포함할 수 있다. 시드의 크기는 본 발명에 본질적인 것은 아니지만 약 0.1 내지 2 mm 사이에서 변할 수 있다. 활성제로 적층된 시드는, 예를 들어 과립화 또는 분무 코팅 적층 장치를 이용한 분말 또는 용액/현탁액 적층에 의해 생성된다.
시드에 적층되기 전에, 활성제는 추가적인 성분들과 혼합될 수 있다. 그러한 성분들은 단독으로 또는 혼합물로 결합제, 계면활성제, 충전제, 붕해제, 알칼리 첨가제 또는 기타 및/또는 약학적으로 허용 가능한 성분들일 수 있다. 이러한 결합제는, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필-셀룰로스(HPC), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 또는 당, 전분 또는 기타 응집성이 있는 약학적으로 허용 가능한 물질과 같은 고분자이다. 적절한 계면활성제는, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 약학적으로 허용 가능한 비 이온성 또는 이온성 계면활성제의 군에서 발견된다.
대안적으로, 적절한 성분들과 선택적으로 혼합된 활성제가 코어 물질로 제형화될 수 있다. 상기 코어 물질은 종래의 가공 장치를 이용한 압출/구형화, 볼링 또는 압축에 의해 제조될 수 있다. 제형화된 코어 물질의 크기는 약 0.1 내지 4 mm, 예를 들어 0.1 내지 2 mm이다. 제조된 코어 물질은 활성제를 포함하는 추가적인 성분들로 더 적층될 수 있고/있거나 추가 가공 처리를 위해 사용될 수 있다.
바람직한 취급성과 가공성 및 최종 제제에서의 적절한 활성제 농도를 얻기 위해 이러한 활성제는 약학적 성분들과 혼합된다. 충전제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 계면활성제 및 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 같은 약학적 성분들이 사용될 수 있다.
대안적으로, 전술한 코어 물질은 분무 건조 또는 분무 응고 기법을 이용하여 제조될 수 있다.
장용 코팅층(들):
개별 펠렛 형태의 코어 물질에 장용 코팅층(들)을 도포하기 전에, 이러한 펠렛은 pH-완충 화합물과 같은 알칼리 화합물을 선택적으로 포함하는 약학적 부형제를 포함하는 하나 이상의 분리층(들)으로 선택적으로 피복될 수 있다. 이러한 분리층(들)은 코어 물질을 장용 코팅층(들)인 외층과 분리시킨다. 활성제의 코어 물질을 보호하는 이러한 분리층(들)은 수용성이거나 물에서 빠르게 분해되어야 한다.
분리층(들)은 코팅 팬, 코팅 과립기와 같은 적절한 장치에서 또는 코팅 공정을 위해 물 및/또는 유기 용매를 사용하는 유동층 기구에서 코팅 또는 적층 절차에 의해 코어 물질에 선택적으로 도포될 수 있다. 대안으로서, 분리층(들)은 분말 코팅 기법을 이용하여 코어 물질에 도포될 수 있다. 분리층을 위한 물질은, 예를 들어 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 장용 코팅 고분자의 수용성 염 및 기타 물질과 같은, 단독 또는 혼합물로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 화합물이다. 가소제, 착색제, 안료, 충진제 항점착제 및 정전기 방지제와 같은 첨가제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 이산화티타늄, 탈크 및 기타 첨가제가 분리층(들)에 포함될 수도 있다.
선택적 분리층이 코어 물질에 도포되는 경우, 그것은 가변적 두께를 구성할 수 있다. 분리층(들)의 최대 두께는 일반적으로 가공 조건에 의해서만 제한된다. 분리층은 확산 장벽 역할을 할 수 있고, pH 완충 구역으로 작용할 수 있다. 선택적으로 도포된 분리층(들)은 본 발명에 본질적인 것은 아니다. 그러나 분리층(들)은 활성 물질의 화학적 안정성 및/또는 신규한 다중 단위 정제 투여 형태의 물리적 특성을 향상시킬 수 있다.
대안적으로, 분리층은 코어 물질에 도포된 장용 코팅 고분자 층과 코어 물질 내 알칼리 반응성 화합물 간의 반응에 의해 그 자리에서 형성될 수 있다. 따라서, 형성된 분리층은 장용 코팅층 고분자(들)와 염을 형성할 위치에 있는 알칼리 반응성 물질 간에 형성된 수용성 염을 포함한다.
적절한 코팅 기법을 이용하여 코어 물질 상에 또는 분리층(들)으로 피복된 코어 물질 상에 하나 이상의 장용 코팅층이 도포된다. 장용 코팅층 물질은 물 또는 적절한 유기 용매에 분산되거나 용해될 수 있다. 장용 코팅층 고분자로서, 다음 중 하나 이상이 별개로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 카복시메틸에틸셀룰로스, 셸락 또는 기타 적절한 장용 코팅 고분자(들)의 용액 또는 분산액.
장용 코팅층의 가요성 및 경도와 같은 원하는 기계적 성질을 얻기 위해 장용 코팅층은 약학적으로 허용 가능한 가소제를 함유한다. 이러한 가소제는, 예를 들어 트리아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 세틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 또는 기타 가소제이나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
정제가 필요한 경우, 장용 코팅층(들)으로 피복된 펠렛의 내산성이 펠렛을 정제로 압축하는 동안 현저히 감소하지 않도록, 예를 들어 비커스 경도로 예시된, 장용 코팅층(들)의 기계적 성질, 즉 가요성 및 경도가 조절되는 식으로, 선택된 장용 코팅층 고분자(들), 선택된 가소제(들) 및 상기 고분자(들)의 도포량과 관련하여, 각각의 장용 코팅층 제조법에 대해 가소제의 양이 최적화된다. 가소제의 양은 일반적으로 장용 코팅층 고분자(들)의 중량 기준 5%를 초과하는데, 예컨대 15~50%, 또한 예컨대 20~50%이다. 분산제, 착색제, 안료 고분자, 예를 들어, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트), 항점착제 및 소포제와 같은 첨가제가 장용 코팅층(들) 내에 포함될 수도 있다. 막 두께를 증가시키고 산성 위액이 산 민감성 물질로 확산되는 것을 감소시키기 위해 다른 화합물들이 첨가될 수 있다. 도포된 장용 코팅의 최대 두께는 일반적으로 공정 조건 및 원하는 용출 프로파일에 의해서만 제한된다.
오버 코팅층:
장용 코팅층(들)으로 피복된 펠렛은 선택적으로 하나 이상의 오버 코팅층(들)으로 더 피복될 수 있다. 오버 코팅층(들)은 수용성이거나 물에서 빠르게 분해되어야 한다. 오버 코팅층(들)은 코팅 팬, 코팅 과립기와 같은 적절한 장치에서 또는 코팅 또는 적층 공정을 위해 물 및/또는 유기 용매를 사용하는 유동층 기구에서 코팅 또는 적층 절차에 의해 장용 코팅층을 가진 펠렛에 도포될 수 있다. 오버 코팅층을 위한 물질은, 예를 들어 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨 및 기타 물질과 같은, 단독 또는 혼합물로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 화합물들 중에서 선택된다. 가소제, 착색제, 안료, 충진제, 항점착제 및 정전기 방지제와 같은 첨가제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 이산화티타늄, 탈크 및 기타 첨가제가 오버 코팅층(들)에 포함될 수도 있다. 이러한 오버 코팅층은 장용 코팅층을 가진 펠렛의 잠재적 응집을 더 방지할 수 있고, 또한 압축 공정시 균열로부터 장용 코팅층을 보호할 수 있고, 정제화 공정을 향상시킬 수 있다. 도포된 오버 코팅층(들)의 최대 두께는 일반적으로 공정 조건 및 원하는 용출 프로파일에 의해 제한된다. 오버 코팅층은 정제 막 코팅층으로서 사용될 수도 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 장용 코팅은 활성제를 용해시키기 위해 에멀젼, 오일, 마이크로에멀젼, 자기유화 시스템, 지질, 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제, 기타 가용화제 등 및 이들의 조합을 함유할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐의 가요성은 남은 물과 가소제에 의해 유지된다. 또한, 젤라틴 캡슐의 경우, 젤라틴은 물에 용해될 수 있어서, 예컨대 유동층 또는 뷔르스터에서 달성될 수 있는 비교적 낮은 상대 습도의 비율로 분무가 이루어져야 한다. 또한, 캡슐 껍질의 균열을 초래하는 남은 물 또는 가소제의 제거 없이 건조가 이루어져야 한다. 연질 젤라틴 캡슐의 장용 코팅에 최적화된 시판 중인 블렌드는, 예컨대 아이디얼 큐어스(Ideal Cures), Pvt. Ltd.(인도, 뭄바이)에서 입수 가능한 인스타모델(Instamodel) EPD(장용 고분자 분산액)이다. 실험실 규모에서 장용 코팅 캡슐은, a) 가능한 한 가장 낮은 온도에서 캡슐을 플라스크에서 회전시키거나 캡슐을 가소제와 함께 약하게 가열된 장용 코팅 물질의 용액에 침지시키거나, 또는 b) 실험실 규모의 분무기/유동층에서 반응시킨 후 건조하여 제조될 수 있다.
수성 활성제의 경우, 에멀젼의 수상에 약물을 혼입시키는 것이 특히 바람직할 수 있다. 이러한 "유중 수적형" 에멀젼은 약물에 적합한 생물물리학적 환경을 제공하며, pH의 부작용 또는 약물을 분해할 수 있는 효소로부터 약물을 보호할 수 있는 오일-물 계면을 제공할 수 있다. 또한, 이러한 유중 수적형 제형은 지질층을 제공할 수 있고, 이는 신체의 세포에서 지질과 유리하게 상호작용할 수 있고, 세포막 상에 제형의 분배를 증가시킬 수 있다. 이러한 분배는 이러한 제형의 약물의 순환계 내로의 흡수를 증가시킬 수 있으므로 약물의 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 유중 수적형 에멀젼은 중쇄 또는 장쇄 카르복실산 또는 이의 에스테르 또는 알코올로 이루어진 유상(oily phase), 계면활성제 또는 표면 활성제, 및 주로 물과 활성제를 함유하는 수상을 함유한다.
중쇄 및 장쇄 카르복실산은 3개 이하의 불포화 결합(또한 분지)을 가진 C8 내지 C22 범위의 것이다. 포화 직쇄 산의 예로는 n-도데칸산, n-테트라데칸산, n-헥사데칸산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 몬탄산 및 멜리신산이 있다. 불포화 모노올레핀 직쇄 모노카르복실산도 유용하다. 이들의 예로는 올레산, 가돌레산 및 에루크산이 있다. 불포화 (폴리올레핀) 직쇄 모노카르복실산도 유용하다. 이들의 예로는 리놀레산, 리시놀레산, 리놀렌산, 아라키돈산 및 베헤놀산이 있다. 유용한 분지 산은, 예를 들어 디아세틸 타르타르산을 포함한다. 불포화 올레핀 쇄는 산화를 방지하기 위해 또는 표면 성질을 변경시키기 위해 수산화하거나 에톡실화할 수도 있다.
장쇄 카르복실산 에스테르의 예는 다음 군으로부터의 것들을 포함하나, 이에 한정되지 아니다: 글리세릴 모노스테아레이트; 글리세릴 모노팔미테이트; 글리세릴 모노스테아레이트와 글리세릴 모노팔미테이트의 혼합물; 글리세릴 모노리놀리에이트; 글리세릴 모노올리에이트; 글리세릴 모노팔미테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올리에이트 및 글리세릴 모노리놀리에이트의 혼합물; 글리세릴 모노리놀리네이트; 글리세릴 모노가돌리에이트; 글리세릴 모노팔미테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노리놀리에이트, 글리세릴 모노리놀리네이트 및 글리세릴 모노가돌리에이트의 혼합물; 아세틸화 글리세리드, 예컨대 증류 아세틸화 모노글리세리드; 프로필렌 글리콜 모노에스테르, 증류 모노글리세리드, 나트륨 스테로일 락틸레이트 및 이산화실리콘의 혼합물; d-알파 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트; 모노- 및 디-글리세리드 에스테르의 혼합물, 예컨대 Atmul; 칼슘 스테아로일 락틸레이트; 에톡실화 모노- 및 디-글리세리드; 락테이티드 모노- 및 디-글리세리드; 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 락틸레이트 카르복실산 에스테르; 장쇄 카르복실산의 락트산 에스테르; 장쇄 카르복실산의 폴리글리세롤 에스테르, 장쇄 카르복실산의 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-에스테르; 나트륨 스테아로일 락틸레이트; 소르비탄 모노스테아레이트; 소르비탄 모노올리에이트; 장쇄 카르복실산의 기타 소르비탄 에스테르; 석시닐화 모노글리세리드; 스테아릴 모노글리세릴 시트레이트; 스테아릴 헵타노에이트; 왁스의 세틸 에스테르; 스테아릴 옥타노에이트; C8~C30 콜레스테롤/라보스테롤 에스테르; 및 수크로스 장쇄 카르복실산 에스테르. 자기유화 장쇄 카르복실산 에스테르의 예는 스테아레이트, 파미테이트, 리시놀리에이트, 올리에이트, 베헤네이트, 리시놀리네이트, 미리스테이트, 라우레이트, 카프릴레이트 및 카프로에이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 유상은 둘 이상의 장쇄 카르복실산 또는 이의 에스테르 또는 알코올의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 중쇄 계면활성제가 이용될 수 있고, 유상은 카프릴/카프르 트리글리세리드와 카프릴산의 C8/C 10 모노-/디-글리세리드의 혼합물, 글리세릴 카프릴레이트 또는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 또는 그것들의 혼합물을 포함할 수 있다.
사용될 수 있는 알코올은 위에서 예시된 카르복실산의 하이드록실 형태로 예시되고, 또한 스트레아릴 알코올로 예시된다.
표면 활성제 또는 계면활성제는 친수성/소수성 (물/오일) 계면에 축적되어 계면의 표면 장력을 낮출 수 있는 장쇄 분자이다. 결과적으로 그것들은 에멀젼을 안정화할 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이러한 계면활성제는 트윈(Tween®)(폴리옥시에틸렌 소르베이트) 계열의 계면활성제, 스팬(Span®)(소르비탄 장쇄 카르복실산 에스테르) 계열의 계면활성제, 플루로닉(Pluronic®)(에틸렌 또는 프로필렌 옥사이드 블록 공중합체) 계열의 계면활성제, 래브라솔(Labrasol®), 래브라필(Labrafil®) 및 래브라팩(Labrafac®)(각각 폴리글리콜화 글리세리드) 계열의 계면활성제, 올레산, 스테아르산, 라우린산 또는 다른 장쇄 카르복실산의 소르비탄 에스테르, 폴록사머(폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 블록 공중합체 또는 플루로닉), 기타 소르비탄 또는 수크로스 장쇄 카르복실산 에스테르, 모노 및 디글리세리드, 카프릴/카프르 트리글리세리드의 PEG 유도체 및 이들의 혼합물 또는 위의 두 가지 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 계면활성제 상은 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올리에이트(트윈 80(Tween 80®))과 소르비탄 모노올리에이트(스팬 80(Span 80®))의 혼합물을 포함할 수 있다.
수상은 물과 완충액에 현탁된 활성제를 선택적으로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 이러한 에멀젼은 거친 에멀젼, 마이크로에멀젼 및 액정 에멀젼이다. 다른 구현예에서, 이러한 에멀젼은 선택적으로 투과 촉진제를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 분무 건조 분산액 또는 마이크로입자 또는 나노입자를 함유한 캡슐화된 마이크로에멀젼, 거친 에멀젼 또는 액정이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 설명에 기술된 고체 투여 형태는 비 장용 시간 지연형 방출 투여 형태이다. 본 설명에 사용된 용어 "비 장용 시간 지연형 방출"은 지연 방출 변경이 없었더라면 달성되었을 위치보다 더 먼 창자관 내 일부 일반적으로 예측 가능한 위치에서 약물이 방출될 수 있는 전달을 지칭한다. 일부 구현예에서, 방출 지연 방법은 설계된 기간 후에 투과성이 되고/되거나, 용해되고/용해되거나, 파열되고/파열되거나 더 이상 온전한 상태가 아닌 코팅이다. 시간 지연 방출 투여 형태에서의 코팅은 고정된 침식 시간을 가질 수 있어 그 후에 약물이 방출되거나(적절한 코팅은 HPMC 등과 같은 고분자 코팅을 포함함), 또는 시트르산과 같은 산 또는 투여 형태에 혼입된 전술된 임의의 산과 함께, 또는 이러한 산 없이, 초붕해제(들) 또는 반투과성 막을 통해 물을 끌어들이는 삼투제(들), 또는 물 유인제, 예컨대, 염, 친수성 고분자, 전형적으로는 폴리에틸렌 옥사이드 또는 알킬셀룰로스, 염, 예컨대, 염화나트륨, 염화마그네슘, 아세트산 나트륨, 시트르산 나트륨, 당, 예컨대, 글루코스, 락토스, 또는 수크로스 등, 또는 시트르산 및 중탄산나트륨과 같은 가스 발생제로 이루어진 코어를 가진다. 이러한 반투과성 막은 대부분 약물에 대해 투과성을 나타내지 않고, 삼투제에도 투과성을 나타내지 않지만, 거의 일정한 속도로 스며들어 투여 형태에 들어가는 물에 대해서는 투과성을 나타내어 압력을 증가시키며, 원하는 지연 시간에 걸쳐 팽윤압이 특정 임계치를 초과한 후에 파열된다. 약물의 이 막 투과성은 물보다 1/10 미만이어야 하며, 일 구현예에서는 물 투과성의 1/100 미만이다. 대안적으로, 막은 원하는 지연 시간에 걸쳐 수성 침출 가능 물질을 침출시켜 다공성이 될 수 있다.
삼투성 투여 형태는 Theeuwes US 3,760,984에 기술된 바 있고, 삼투성 파열 투여 형태는 Baker US 3,952,741에 기술되어 있다. 이러한 삼투성 파열 투여 형태는 단일 펄스의 방출을 제공할 수 있거나 상이한 타이밍의 상이한 장치가 사용되는 경우에는 다중 펄스를 제공할 수 있다. 삼투성 파열의 타이밍은 약물과 삼투압제 또는 유인물질 둘 다를 함유하는 코어를 둘러싼 반투과성 막의 고분자 및 두께 또는 면적의 선택에 의해 제어될 수 있다. 추가적으로 침투된 물이 늘어날수록 투여 형태 내의 압력이 증가하므로, 이러한 막은 그것의 한계점까지 늘어나고 약물이 방출된다. 대안적으로, 막에 더 얇고 더 약한 영역이 있거나, 코팅막의 영역에 더 약한 물질을 첨가함으로써 막 내에 특정 파열 영역을 생성할 수 있다. 반투과성 막으로 사용될 수 있는 높은 투수성을 나타내는 일부 바람직한 고분자는 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로스 니트레이트, 가교 폴리비닐, 알코올, 폴리우레탄, 나일론 6, 나일론 6.6 및 방향족 나일론이다. 아세트산 셀룰로스는 특히 바람직한 고분자이다.
또 다른 구현예에서, 장용 코팅이 적어도 부분적으로 용해된 후에 약물을 방출하도록 지연을 개시하는 시간 지연형 코팅은 물과 접촉 시 시간이 지남에 따라 점진적으로 침식하기 시작하는 친수성의 침식 가능한 고분자로 구성된다. 그러한 고분자의 예로는 하이드록시알킬 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스를 포함하나, 이에 한정되지 않는 셀룰로스 고분자 및 그의 유도체; 다당류 및 그의 유도체; 폴리알킬렌 옥사이드, 예컨대, 폴리에틸렌 옥사이드 또는 폴리에틸렌 글리콜, 특히 고분자량 폴리에틸렌 글리콜; 키토산; 폴리(비닐 알코올); 잔탄 검; 무수 말레인산 공중합체; 폴리(비닐 피롤리돈); 전분 및 전분계 고분자; 말토덱스트린; 폴리 (2-에틸-2-옥사졸린); 폴리(에틸렌이민); 폴리우레탄; 하이드로겔; 가교 폴리아크릴산; 및 임의의 전술한 것들의 조합물 또는 혼합물을 포함한다.
침식 가능한 코팅을 형성하기에 적합한 일부 바람직한 침식 가능한 친수성 고분자는 폴리(에틸렌 옥사이드), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 폴리(에틸렌 옥사이드)와 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스의 조합물이다. 폴리(에틸렌 옥사이드)는 본 설명에서 치환되지 않은 에틸렌 옥사이드의 선형 고분자를 지칭하고자 사용된다. 폴리(에틸렌 옥사이드) 고분자의 분자량은 약 105 달톤 내지 약 107 달톤에 이를 수 있다. 폴리(에틸렌 옥사이드) 고분자의 바람직한 분자량 범위는 약 2 X 105 내지 2 X 106 달톤이고, NF(국민 처방식) 등급의 센트리 폴리옥스(SENTRYR POLYOX™) 수용성 수지라 지칭되며, 더 다우 케이컬 컴퍼니(The Dow Chemical Company, 미국 미시간 주 미들랜드 소재)에서 구입할 수 있다. 더 높은 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드가 사용될 때, 이 코팅의 침식 또는 분해를 촉진하는 기타 친수성 작용제, 예컨대, 염 또는 글루코스, 수크로스, 또는 락토스 같은 당류 또한 포함된다.
이러한 시간 지연형 투여 형태는 사전에 예정된 시간 후에 또는 그것이 전달될 수 있는 신호를 받았을 때 또는 그것이 위에 도달하면 약물을 방출할 수 있는, 엔테리온(Enterion®) 캡슐 또는 pH 민감성 캡슐과 같은 기계적 환제일 수 있다.
제형 내의 본 개시의 화합물의 양은 당업자가 이용하는 전체 범위 내에서 달라질 수 있다. 전형적으로는, 이러한 제형은 중량 퍼센트(wt %) 기준으로, 전체 제형을 기준으로, 화학식 (I)의 화합물을 약 0.01~99.99 wt %를 함유할 것이며, 나머지는 하나 이상의 적절한 약학적 부형제이다. 일 구현예에서, 이러한 화합물은 약 1~80 wt %의 수준으로 존재한다.
본 발명의 화합물은 질환 또는 병태의 치료에 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 이용될 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물 또는 나머지 약물이 유용성을 나타낼 수 있기 때문이고, 여기서 약물을 서로 조합하는 것은 약물을 단독으로 이용하는 것보다 안전하거나 더욱 효과적이다. 그러한 다른 약물(들)은 따라서 흔히 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 이용될 때, 그러한 다른 약물 및 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투여형의 약학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 병용 요법은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 약물이 상이한 중첩되는 스케줄에 따라 투여되는 치료법도 포함할 수 있다. 하나 이상의 다른 활성 성분과 병용하여 이용될 때, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 이용될 때보다 더 낮은 투여량으로 이용될 수 있음도 고려된다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물도 포함한다.
위의 조합은 본 발명의 화합물이 하나의 다른 활성 화합물뿐만 아니라, 둘 이상의 다른 활성 화합물들과 조합되는 것을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 병태의 예방, 치료, 조절, 경감 또는 질환 또는 병태의 위험 감소에 이용되는 다른 약물들과 조합되어 이용될 수 있다. 그러한 다른 약물은 따라서 흔히 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 이용될 때, 본 발명의 화합물 이외에 그러한 다른 약물을 함유하는 약학적 조성물, 예컨대, 고정된 병용 약품이 선호된다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분들도 함유하는 약학적 조성물도 포함한다. 본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 달라질 수 있으며, 각 성분의 유효 투여량에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 투여량이 이용될 것이다.
대상자가 자가 면역 질환, 염증성 질환 또는 알레르기 질환을 앓고 있거나 앓을 위험이 있다면, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 하나 이상의 다음과 같은 치료제와의 임의의 조합으로 이용될 수 있다: 면역억제제(예컨대, 타크롤리무스, 시클로스포린, 라파마이신, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 마이코페놀레이트 또는 FTY720), 글루코코르티코이드(예컨대, 프레드니손, 코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론), 비스테로이드 항염증제(예컨대, 살리실산, 아릴알카노산, 2-아릴프로피온산, N-아릴안트라닐산, 옥시캄, 콕십 또는 설폰아닐리드), Cox-2 특이적 저해제(예컨대, 발데콕십, 셀레콕십 또는 로페콕십), 레플루노미드, 골드 티오글루코스, 골드 티오말산, 오로핀, 설파살라진, 하이드록시클로로퀴닌, 미노시클린, TNF-알파 결합 단백질(예컨대, 인플릭시맙, 에타너셉트 또는 아달리무밥), 아바타셉트, 아나킨라, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터루킨-2, 알레르기 백신, 항히스타민제, 항류코트리엔제, 베타 작용제, 테오필린 또는 항콜린제.
대상자가 B 세포 증식성 장애(예컨대, 형질세포 골수종)를 앓고 있거나 앓을 위험이 있다면, 대상자는 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 하나 이상의 다른 항암제와의 임의의 조합으로 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항암제는 아폽토시스 유도제이다. 항암제의 예로는 다음 중 임의의 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 고시폴, 게나센스, 폴리페놀 E, 클로로퓨신, 올-트랜스 레티노산(ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자 관련 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 올 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 겜시타빈, 이마티닙(글리벡TM), 젤다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시젤다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스트주맙, BAY 11-7082, PKC412 또는 PD184352, 탁솔TM("파클리탁셀"이라고도 하며, 미세소관 형성을 증진 및 안정화시킴으로써 작용하는 잘 알려진 항암제) 및 탁소테레(TaxotereTM)와 같은 탁솔(TaxolTM) 유사체. 공통적인 구조적 특징으로 기본적인 탁산 골격을 가지고 있는 화합물 또한 안정화된 미세소관 덕분에 G2-M 단계에서 세포를 정지시키는 능력을 가지고 있는 것으로 나타났으며, 본원에 기술된 화합물과 조합하여 암을 치료하는 데 유용할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 항암제의 추가적인 예로는 미토겐 활성화 단백질 키나아제 신호전달 저해제, 예컨대, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌 또는 LY294002; Syk 저해제; mTOR 저해제; 및 항체(예컨대, 리툭산)를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 이용될 수 있는 기타 항암제로는 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 염산 아코다졸; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스펄린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스탯; 벤조데파; 비칼루타미드; 염산 비산트렌; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 염산 카루비신; 카르젤레신; 세데핑골; 클로람부실; 키롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 염산 다우노루비신; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 염산 독소루비신; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 염산 에플로르니틴; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 염산 에피루비신; 에르불로졸; 염산 에소루비신; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 염산 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 플록스우리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 염산 겜시타빈; 하이드록시우레아; 염산 이다루비신; 이포스파미드; 일모포신; 인터루킨 II(재조합 인터루킨 II 또는 rIL2를 포함함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 염산 이리노테칸; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 루프롤리드 아세테이트; 염산 리아로졸; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 염산 로속산트론; 마소프로콜; 마이탄신; 염산 메클로레타민; 메제스트롤 아세테이트; 멜렌제스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 염산 미톡산트론; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 염산 피록산트론; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 염산 프로카르바진; 푸로마이신; 염산 푸로마이신; 피라조퓨린; 리보프린; 로글레티미드; 사핑골; 염산 사핑골; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 염산 스피로게르마늄; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가퓨르; 염산 텔록산트론; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 염산 투불로졸; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈루로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 염산 조루비신을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 이용될 수 있는 기타 항암제로는 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-도살라이징 형태형성(anti-dorsalizing morphogenetic) 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절인자; 아폽토시스 조절인자; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나아제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자타이로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스탯; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카복사미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래의 억제제; 카르젤레신; 카세인 키나아제 억제제 (ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로를른; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜탄트라퀴논; 사이클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디하이드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로미틴; 엘레멘; 에미테퓨르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 프마스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 염산 플루오로다우노루니신; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산 갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나아제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레귤린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스탯; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플라크트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 루프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 루프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스탯; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 기질 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나아제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매치된 이중가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모막 성선자극 호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 다중약물 내성 유전자 억제제; 다발성 종양 억제제 1-기반 치료제; 머스터드 항암제; 미카퍼옥사이드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다아제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절인자; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤리프틴; 페가스파가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타아제 억제제; 피시바닐; 염산 필로카르핀; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성인자 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절인자; 단백질 키나아제 C 억제제; 미세조류 단백질 키나아제 C 억제제; 단백질 타이로신 포스파타아제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라아제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 전이효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 메틸이 제거된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; R11 레틴아미드; 로글레티미드; 로히투카인; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사르코파이톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유래의 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호전달 억제제; 신호전달 조절인자; 단일 사슬 항원 결합 단백질; 시조퓨란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기세포 억제제; 줄기세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 과활성의 혈관작용 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가퓨르; 텔루라피릴륨; 텔로머라아제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능성 줄기세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 타이로신 키나아제 저해제; 티르포스틴; UBC 억제제; 유베니멕스; 비뇨생식동 유래의 성장 억제 인자; 우로키나아제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 적혈구 유전자 요법 벡터 시스템; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 이용될 수 있는 또 다른 항암제로는 알킬화제, 항대사물질, 천연 생성물, 또는 호르몬을 포함하며, 예컨대, 질소 머스타드(예컨대, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬 설포네이트(예컨대, 부설판), 니트로소우레아(예컨대, 카르무스틴, 로무스틴 등) 또는 트리아젠(데카바진 등)을 포함한다. 항대사물질의 예로는 엽산 유사체(예컨대, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예컨대, 시타라빈), 퓨린 유사체(예컨대, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과의 조합에 유용한 천연 생성물의 예로는 빈카 알칼로이드(예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin)(예컨대, 에토포시드), 항생제(예컨대, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예컨대, L-아스파라기나아제), 또는 생물학적 반응 개질제(예컨대, 인터페론 알파)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 이용될 수 있는 알킬화제의 예로는 질소 머스타드(예컨대, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예컨대, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트(예컨대, 부설판), 니트로소우레아(예컨대, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신(streptozocin) 등), 또는 트리아젠(데카바진 등)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항대사물질의 예로는 엽산 유사체(예컨대, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예컨대, 플루오로우라실, 플록스우리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체(예컨대, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과의 조합에 유용한 호르몬 및 길항제의 예로는 아드레노코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴(예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐(예를 들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜), 안드로겐(예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐(예를 들어, 플루타미드), 성선자극 호르몬 방출 호르몬 유사체(예를 들어, 루프롤리드)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 암의 치료 또는 예방을 위하여 본원에 기술된 방법 및 조성물에 이용될 수 있는 기타 작용제로는 백금 배위 착물(예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴), 안트라센디온(예를 들어, 미톡산트론), 치환된 우레아(예컨대, 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체(예컨대, 프로카바진), 부신피질 억제제(예컨대, 미토탄, 아미노글루테티미드)를 포함한다.
안정화된 미세소관 덕분에 G2~M단계의 세포를 정지시킴으로써 작용하고, 본 발명의 BTK저해제 화합물과 조합하여 이용될 수 있는 항암제의 예로는 다음과 같은 시판 약물 및 개발 중인 약물을 제한 없이 포함한다: 에르불로졸(R-55104로도 알려짐), 돌라스타틴 10(DLS-1O 및 NSC-376128로도 알려짐), 미보불린 이세티오네이트 (CI-980으로도 알려짐), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코더몰리드(NVP-XX-A-296으로도 알려짐), ABT-751(애보트(Abbott), E-7010으로도 알려짐), 알토르히르틴 (예를 들어, 알토르히르틴 A 및 알토르히르틴 C), 스폰지스타틴 (예를 들어, 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8 및 스폰지스타틴 9), 염산 세마도틴(LU-103793 및 NSC-D-669356으로도 알려짐), 에포틸론(예를 들어, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(데속시에포틸론 A 또는 dEpoA로도 알려짐), 에포틸론 D(KOS-862, dEpoB 및 데속시에포틸론 B라고도 함), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B(BMS-310705로도 알려짐), 21-하이드록시에포틸론 D(데속시에포틸론 F 및 dEpoF로도 알려짐), 26-플루오로에포틸론, 오리스타틴 PE(NSC-654663으로도 알려짐), 소블리도틴(TZT-1027로도 알려짐), LS-4559-P(파마시아(Pharmacia), LS-4577로도 알려짐), LS-4578(파마시아, LS-477-P로도 알려짐), LS-4477(파마시아), LS-4559(파마시아), RPR-112378(아벤티스(Aventis)), 빈크리스틴 설페이트, DZ-3358(다이이치(Daiichi)), FR-182877(후지사와(Fujisawa), WS-9885B로도 알려짐), GS-164(타케다(Takeda)), GS-198 타케다), KAR-2(헝가리과학원(Hungarian Academy of Sciences)), BSF-223651(바스프(BASF), ILX-651 및 LU-223651로도 알려짐), SAH-49960(릴리/노바티스(Lilly/Novartis)), SDZ-268970(릴리/노바티스), AM-97(아매드/쿄와 하코 (Armad/Kyowa Hakko)), AM-132(아매드), AM-138(아매드/쿄와 하코), IDN-5005(인데나(Indena)), 크립토파이신 52(LY-355703으로도 알려짐), AC-7739 (아지노모토(Ajinomoto), AVE-8063A 및 CS-39.HC1으로도 알려짐), AC-7700(아지노모토, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl 및 RPR-258062A로도 알려짐), 비틸레부아미드(Vitilevuamide), 튜불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘(NSC-106969로도 알려짐), T-138067(툴라릭(Tularik), T-67, TL-138067 및 TI-138067로도 알려짐), COBRA-1(Parker Hughes Institute, DDE-261 및 WHI-261로도 알려짐), H1O (캔자스 주립 대학교), H16(캔자스 주립 대학교), 온코시딘 A1(BTO-956 및 DIME으로도 알려짐), DDE-313(Parker Hughes Institute), 피지아놀리드 B. 라우리말리드, SPA-2(Parker Hughes Institute), SPA-1(Parker Hughes Institute, SPIKET-P로도 알려짐), 3-IAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-569로도 알려짐), 나르코신(NSC-5366으로도 알려짐), 나스카핀, D-24851(Asta Medica), A-105972(애보트), 헤미아스털린, 3-BAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-191로도 알려짐), TMPN(애리조나 주립 대학교), 바나도센 아세틸아세토네이트, T-138026(툴라릭), 몬사트롤, 이나노신(NSC-698666으로도 알려짐), 3-1AABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197(애보트), T-607 (툴라릭, T-900607로도 알려짐), RPR-115781 (아벤티스), 엘루테로빈(예를 들어, 데스메틸엘루테로빈, 데스아에틸엘루테로빈, 이소엘루테로빈 A 및 Z-엘루테로빈), 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, D-64131(Asta Medica), D-68144(Asta Medica), 디아조나미드 A, A-293620(애보트), NPI-2350(네레우스(Nereus)), 타칼로놀리드 A, TUB-245(아벤티스), A-259754(애보트), 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴(NSCL-96F037로도 알려짐), D-68838(Asta Medica), D-68836(Asta Medica), 미오세베린 B, D-43411(젠타리스(Zentaris), D-81862로도 알려짐), A-289099(애보트), A-318315(애보트), HTI-286(SPA-110, 트리플루오로아세테이트염으로도 알려짐)(Wyeth), D-82317(젠타리스), D-82318(젠타리스), SC-12983(NCI), 레스베라스타틴(Resverastatin) 포스페이트 나트륨, BPR-OY-007(National Health Research Institutes) 및 SSR-250411(사노피(Sanofi)).
대상자가 혈전색전성 장애(예컨대, 뇌졸중)을 앓고 있거나 앓을 위험이 있다면, 대상자는 화학식 (I)의 화합물과 하나 이상의 다른 항혈전색전제와의 임의의 조합으로 치료될 수 있다. 항혈전색전제의 예로는 다음 중 임의의 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 혈전용해제(예컨대, 알테플라제, 아니스트레플라제, 스트렙토키나아제, 우로키나아제 또는 조직 플라스미노겐 활성인자), 헤파린, 틴자파린, 와파린, 다비가트란(예컨대, 다비가트란 에텍실레이트), 인자 Xa 억제제(예컨대, 폰다파리눅스, 드라파리눅스, 리바록사반, DX-9065a, 오타믹사반, LY517717 또는 YM150), 티클로피딘, 클로피도그렐, CS-747(프라수그렐, LY640315), 시멜라가트란 또는 BIBR 1048.
다음과 같은 식 (I)의 화합물 및 중간체(참조물질)의 제조는 당해 기술 분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자가 더욱 명확하게 본 발명을 이해하고 실현할 수 있게 하고자 제공하였다. 그것들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되고, 단순히 예시적인 것이자 그것들을 대표하는 것으로 간주되어야 한다. 아래 화합물에 있어서, 알켄 탄소에서의 
선은 화합물이 (E) 및 (Z) 이성질체의 규정되지 않은 혼합물로서 분리됨을 나타낸다.
참조물질 1
tert-부틸 (R,E)-3-(4-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
1단계
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,4-디클로로-3-니트로피리딘(8 g, 41.45 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(50 mL), tert-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(8.3 g, 41.44 mmol, 1.00 당량) 및 TEA(6.29 g, 62.16 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 그에 따른 용액을 H2O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 한데 모았다. 그에 따른 혼합물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용리시켜 8 g(51%)의 tert-부틸 (R)-3-((2-클로로-3-니트로피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로 수득하였다.
2단계
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (R)-3-((2-클로로-3-니트로피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(8 g, 22.42 mmol, 1.00 당량), i-프로파놀(100 mL), 비스[(4-메톡시페닐)메틸]아민(5.78 g, 22.46 mmol, 1.00 당량) 및 TEA(2.955 g, 29.20 mmol, 1.30 당량)를 넣었다. 그에 따른 용액을 95℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공 하에서 농축하였다. 이로써 12 g (92%)의 tert-부틸 (R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-니트로피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트가 황색 오일로 생성되었다.
3단계
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (R)-3-((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-니트로피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(10 g, 17.31 mmol, 1.00 당량), AcOH/MeOH(1:1,100 mL) 및 Fe(9.69 g, 173.04 mmol, 10.00 당량)를 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 이러한 용액의 pH 값을 중탄산나트륨으로 8.0~9.0까지 조정하였다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 중탄산나트륨으로 세척하고, 여과하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공 하에서 농축하여 8.8 g(92.8%)의 tert-부틸 (R)-3-((3-아미노-2-(비스(4-메톡시벤질)-아미노)피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로 수득하였다.
4단계
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (R)-3-((3-아미노-2-(비스(4-메톡시-벤질)아미노)피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(12 g, 19.72 mmol, 1.00 당량, 90%), CH3CN (100 mL) 및 CDI(5.336 g, 32.91 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 그에 따른 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)로 용리시켜 11 g(89%)의 tert-부틸 (R)-3-(4-[비스[(4-메톡시-페닐)메틸]-아미노]-2-옥소-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로 수득하였다.
5단계
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (R)-3-(4-[비스[(4-메톡시페닐)-메틸]아미노]-2-옥소-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 2.61 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(30 mL) 및 트리플루오로아세트산 (30 mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이러한 용액의 pH 값을 중탄산나트륨으로 9까지 조정하였다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 한데 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하여 0.45 g(73.7%)의 (R)-4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온을 담황색 고체로 수득하였다.
6단계
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (R)-4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(1 g, 4.29 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산/H2O (1:1, 50 mL), Boc2O(1.03 g, 4.72 mmol, 1.03 당량) 및 중탄산나트륨(1.5 g, 14.15 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 한데 모았다. 그에 따른 유기층을 물과 포화 염화나트륨으로 세척한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 적용하고, 디클로로메탄/메탄올(30:1)로 용리시켜 1.2 g(84%)의 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체로 수득하였다.
7단계
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(6.5 g, 19.50 mmol, 1.00 당량) 및 DMF-DMA(50 mL)를 넣었다. 그에 따른 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 그런 다음, 그에 따른 혼합물을 CH2Cl2 로 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기층을 한데 모아 진공 하에서 농축하고, 헥산으로 세척하였다. 고형물을 여과로 수집하여 5.0289 g(66%)의 tert-부틸 (R,E)-3-(4-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 고체로 수득하였다.
LC-MS m/z: 389.2 (M+1)
참조물질 2
4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온의 합성
1단계
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (R)-3-(4-[비스[(4-메톡시페닐)-메틸]아미노]-2-옥소-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(10 g, 17.43 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(100 mL), (4-페녹시페닐)보론산(7.5 g, 35.04 mmol, 2.00 당량), TEMPO(3 g, 19.20 mmol, 1.10 당량) 및 TEA(7 g, 69.18 mmol, 4.00 당량), Cu(OAc)2(1.6 g, 8.81 mmol, 0.50 당량)를 넣었다. 그에 따른 용액을 주위 압력 산소 분위기 하에 25℃에서 밤새 교반하였다. (4-페녹시페닐)보론산(7.5 g, 35.04 mmol, 2.00 당량)을 첨가하고, 그에 따른 용액을 25℃에서 밤새 반응하도록 두었다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)로 용리시켜 1.5 g(12%)의 tert-부틸 (R)-3-(4-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로 수득하였다.
6단계
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (R)-3-(4-[비스[(4-메톡시페닐)-메틸]아미노]-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(5 g, 6.07 mmol, 1.00 당량, 90%), 디클로로메탄(80 mL) 및 트리플루오로아세트산(80 mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 이러한 용액의 pH 값을 중탄산나트륨으로 9로 조정하였다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 한데 모아 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 적용시키고, 디클로로메탄/메탄올(30:1)로 용리시켜 1 g(41%)의 4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온을 담황색 고체로 수득하였다.
실시예 1
(R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
1단계
10 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(79 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(2 mL), TEA(0.082 mL, 1.50 당량), HATU(113 mg, 0.30 mmol, 1.50 당량) 및 2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔산(46 mg, 0.30 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 퀀칭하였다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 한데 모아 진공 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 조건(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): 컬럼, Gemini-NX C18 AXAI Packed, 21.2 x 150 mm 5 um 11 nm; 이동상, 0.05% TFA 함유 물 및 ACN(8분 내에 20.0% ACN에서 50.0%까지); 검출기, 254 nm로 분취 HPLC에 의해 정제하여 50 mg(47%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 537.2 (M+1)
실시예 2
(R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴의 합성
1단계
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (R,E)-3-(4-(((디메틸아미노)-메틸렌)아미노)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.51 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(20 mL), TEA(208 mg, 2.06 mmol, 4.00 당량), TEMPO(88.5 mg, 0.57 mmol, 1.10 당량) 및 Cu(OAc)2(46.7 mg, 0.26 mmol, 0.50 당량)를 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. (4-페녹시페닐)보론산(220 mg, 1.03 mmol, 2.00 당량)을 첨가하고, 그에 따른 용액을 25℃에서 밤새 반응하도록 두었다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 적용시키고, 디클로로메탄/에틸 아세테이트(5:1)로 용리시켜 150 mg(52%)의 tert-부틸 (R)-3-[4-[(E)-[(디메틸아미노)메틸리덴]아미노]-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체로 수득하였다.
2단계
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (3R)-3-[4-[(E)-[(디메틸아미노)-메틸리덴]-아미노]-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(6 mL) 및 염화수소(3 mL)를 넣었다. 그에 따른 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하였다. 이러한 용액의 pH를 중탄산나트륨으로 9까지 조정하였다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄:CH3OH=10:1로 추출하고, 유기층을 한데 모았다. 그에 따른 혼합물을 염화나트륨으로 세척하고 유기층을 한데 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 적용시키고, 디클로로메탄/메탄올(30:1)로 용리시켜 80 mg(74%)의 4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온을 담황색 고체로 수득하였다.
3단계
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(2 g, 4.98 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(20 mL), 2-시아노아세트산(402.5 mg, 4.73 mmol, 0.95 당량), HATU(2.84 g, 7.47 mmol, 1.50 당량) 및 TEA(1.51 g, 14.92 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 퀀칭하였다. 그에 따른 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 한데 모았다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(30:1)과 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용시켜 1.3 g (56%)의 3-[(3R)-3-[4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴을 담황색 고체로 수득하였다.
4단계
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-[(3R)-3-[4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(800 mg, 1.71 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(20 mL), 2-메틸-2-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]프로파날(1.0875 g, 5.12 mmol, 3.00 당량), TMSCl(922 mg, 8.49 mmol, 4.97 당량) 및 피롤리딘(0.607 g)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제한 다음, 다음 조건: 컬럼, Gemini-NX C18 AXAI Packed, 21.2 x 150 mm 5 um 11 nm; 이동상, 0.05% TFA 함유 물 및 ACN(10분 내에 20.0% ACN에서 40.0%까지); 검출기, uv 254nm)에서 정제하여 0.478 g(42%)의 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 663.3 (M+1).
실시예 3
(R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온의 합성
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (R)-4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온(150 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), DCM-CH3OH(6 mL), TEA(113 mg, 1.12 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 이것에 이어, 5분 내에 0℃에서 교반하며 염화프로프-2-에노일(40.1 mg, 0.44 mmol, 1.20 당량)을 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(30:1)과 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 미정제 생성물(100 mg)을 다음 조건(컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 0.05% TFA 함유 물 및 ACN(8분 내에 25.0% ACN에서 45.0%까지)으로 분취 HPLC로 정제하였다. (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온의 54.5 mg 생성물을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 465.2 (M+1)
실시예 4
(R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온의 합성
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (R)-4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온(150 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(15 mL), 부트-2-인산(31.42 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), HATU (213.2 mg, 0.56 mmol, 1.50 당량), TEA(113.4 mg, 1.12 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응을 물 50 mL을 첨가하여 퀀칭하였다. 그에 따른 용액을 3x50 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 한데 모았다. 그에 따른 혼합물을 50 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(30:1)과 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용시켰다. 미정제 생성물(100 mg)을 실시예 3에 기술된 바와 같이 분취 HPLC로 정제하여 86.5 mg(50%)의 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 468.2 (M+1).
실시예 5
(R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)펜트-2-엔나이트릴의 합성
1단계
250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(피페리딘-4-일)아세테이트 염산염 (10 g, 51.63 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(100 mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 다음으로, 트리에틸아민(15.65 g, 154.66 mmol, 3 당량), Boc2O(12.4 g, 56.82 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 그에 따른 용액을 교반하면서 25℃에서 추가적으로 14시간 동안 반응하도록 두었다. 용액의 pH를 시트르산(3%)으로 7.0까지 조정하였다. 그에 따른 혼합물을 2 x 100 mL의 물 및 2 x 100 mL의 포화 염수로 세척하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)와 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용시켰다. 이렇게 하여 10 g(75.2%)의 tert-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트가 무색 오일로 생성되었다.
2단계
250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 LDA(46.7 mL, 3.00 당량), 테트라하이드로퓨란(80 mL), tert-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(8 g, 31.1 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 그에 따른 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, CH3I(22 g, 155 mmol, 5.00 당량)를 첨가하였따. 그에 따른 용액을 교반과 함께 -78℃에서 한 시간 더 반응하도록 두었다. 추가적인 LDA(46.7 mL, 3.00 당량)를 -78℃에서 첨가하였고, 0.5시간 후 CH3I(22 g, 155 mmol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 이러한 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이러한 반응을 200 mL의 NH4Cl을 첨가하여 퀀칭하였다. 그에 따른 용액을 에틸 아세테이트 2x200 mL로 추출하고, 유기층을 한데 모았다. 그에 따른 혼합물을 물 2x200 mL와 포화 염화나트륨 2x200 mL로 세척하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:35)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 tert-부틸 4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 6 g(68%)이 담황색 오일로 생성되었다.
3단계
100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 LiAlH4(1.6 g, 42.2 mmol, 4.00 당량), 테트라하이드로퓨란(50 mL), tert-부틸 4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(3 g, 10.5 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 그에 따른 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 혼합물을 0℃까지 가온하였다. 그런 다음, 물 1.6 mL를 첨가하여 이러한 반응을 퀀칭하였고, 그런 다음, 15% NaOH 1.6 mL를 첨가하였고, 이어서 4.8 mL H2O를 첨가하였다. 고체를 여과하여 2-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)프로판-1-올 1.5 g(83%)을 분홍색 오일로 수득하였다.
4단계
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 이염화옥살산(440 mg, 3.47 mmol, 1.20 당량), 디클로로메탄(50 mL)을 넣고, -78℃에서 DMSO(684 mg, 8.75 mmol, 3.00 당량), 2-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)프로판-1-올(500 mg, 2.92 mmol, 1.00 당량), TEA(1.48 g, 14.6 mmol, 5.00 당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그에 따른 용액을 교반과 함께 25℃에서 2시간 더 반응하도록 두었다. 그런 다음, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 한데 모아 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 이로써 2-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)프로파날 385 mg(88%)을 황색 오일로 생성하였다.
5단계
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 (R)-3-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(100 mg, 0.19 mmol, 1.00 당량, 90%), 디클로로메탄(50 mL), 2-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)프로파날(108 mg, 0.57 mmol, 3.00 당량), TMSCl(115 mg, 1.01 mmol, 5.00 당량, 95%), 피롤리딘(75.8 mg, 1.01 mmol, 5.00 당량, 95%)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건 (컬럼, Gemini-NX C18 AXAI Packed, 21.2 x 150 mm 5 um 11 nm; 이동상, 0.05% TFA 함유 물 및 ACN(8분 내에 20.0% ACN에서 50.0%까지)의 분취 HPLC로 정제하였다; 검출기, 254 nm. 이렇게 하여 (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)펜트-2-엔나이트릴 15.5 mg(12%)이 담황색 고체로 생성되었다. LC-MS m/z: 620.3 (M+1).
실시예 6
(R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-6-하이드록시-4-(2-하이드록시에틸)헥스-2-엔나이트릴의 합성
1단계
불활성의 질소 대기로 퍼지시키고 유지시킨 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크 안에, HMPA (6.0 mL) 및 -78℃의 건조 THF(20 mL) 내의 LDA(16.8 mmol)를 아세토나이트릴(690 mg, 16.8 mmol)을 처리하였다. 이러한 용액을 30분 동안 교반하고, THF (15 mL) 중의 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란(3.4 g, 14.3 mmol)을 점적 첨가하였다. 교반을 2시간 동안 계속하였고, 그 후 LDA(20 mL THF 내 16.8 mmol) 두 번째 분량을 첨가하였다. 이러한 용액을 30분 동안 교반하였고, THF(15 mL) 내 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란(3.4, 14.3 mmol)을 점적 첨가하였다. 이러한 반응을 2시간 동안 진행하도록 두었다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였고, 이러한 혼합물이 실온에 도달하도록 두었다. 디에틸에테르를 첨가하였고, 상을 분리하였고, 수성층을 디에틸에테르로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피[실리카, 석유 에테르]로 무색의 오일(3.2 g, 53%)을 수득하였다.
2단계
불활성의 질소 대기로 퍼지시키고 유지시킨 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(15 mL) 중의 4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]부탄나이트릴(1 g, 2.80 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. DIBAL-H(1M)(3.36 mL, 1.20 당량)을 -78℃에서 첨가하였고, 그에 따른 용액을 액체 질소 배스에서 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(0.7 mL)을 첨가하였고, 이러한 혼합물이 실온에 이르도록 두었다. 수성 NaOH(0.7 mL, 4M)를 첨가하였고, 15분 동안 교반을 계속하였다. 물(2.1 mL)을 첨가하였고, 이러한 현탁액을 15분 더 교반하였다. 이러한 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 PE/EA(20:1)과 함께 실리카겔 컬럼으로 정제하였다. 이렇게 하여 4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]부타날 900 mg(89%)을 무색 오일로 생성하였다.
3단계
8-mL 바이알에 3-[(3R)-3-[4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(150 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량), 4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸부타날(346 mg, 0.96 mmol, 3.00 당량), TMSCl(173 mg, 1.59 mmol, 5.00 당량), 피롤리딘(114 mg, 1.61 mmol, 5.00 당량), 디클로로메탄(2 mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(30:1)과 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용시켰다. 그 결과, 2-[[(3R)-3-[4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]피페리딘-1-일]카르보닐]-6-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-4-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]헥스-2-엔나이트릴 120 mg(46%)이 황색 고체로 생성되었다.
4단계
25-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[[(3R)-3-[4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]피페리딘-1-일]카르보닐]-6-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-4-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]헥스-2-엔나이트릴(120 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로아세트산(1 mL), 디클로로메탄(5 mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 그에 따른 용액을 DCM/MeOH(10:1) 3x20 mL로 추출하였고, 유기층을 한데 모았다. 그에 따른 혼합물을 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 이러한 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 DCM/MeOH(15:1)과 함께 분취 TLC로 정제하였다. 미정제 생성물을 다음 조건 (Atlantis Prep T3 OBD 컬럼, 19*150 mm 5 um 10 nm; 이동상, 0.1% FA 함유 물 및 MeCN(10분 내에 20.0% MeCN에서 50.0%까지)의 분취 HPLC로 정제하였다; 검출기, 254 nm. 이로써 (R)-2-(3-(4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-6-하이드록시-4-(2-하이드록시에틸)헥스-2-엔나이트릴 7.9 mg(9%)이 백색 고체로 생성되었다. LC-MS m/z: 583.2 (M+1).
실시예 7
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴의 합성
1단계
O2 분위기로 퍼지시키고 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, Cu(OAc)2(6.96 g, 38.3 mmol, 1.00 당량), 피리딘(15.2 g, 192 mmol, 5.00 당량) 및 디클로로메탄(100 mL) 중의 4A 분자체(5 g)를 넣었다. 그에 따른 용액을 30분 동안 교반한 다음, 2,6-디플루오로페놀(5 g, 38.4 mmol, 1.00 당량) 및 (4-브로모페닐)보론산(15.4 g, 76.6 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 적용시키고, 석유 에테르로 용리하였다. 그 결과, 2-(4-브로모페녹시)-1,3-디플루오로벤젠 5.5 g(50%)이 황색 오일로 생성되었다.
2단계
불활성의 질소 분위기로 퍼지시키고 유지시킨 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 2-(4-브로모페녹시)-1,3-디플루오로벤젠(5.5 g, 19.3 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 헥산(11.6 mL, 1.50 당량) 중의 nBuLi의 2.5 M 용액을 -78℃에서 첨가하였고, 그에 따른 용액을 30분 동안 교반한 다음, 트리메틸보레이트(4.03 g, 38.8 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 이러한 반응물을 실온까지 가온되도록 두었고, 그에 따른 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 염화수소(2 M)를 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 그에 따른 용액을 에테르 3x150 mL로 추출하였고, 유기층을 한데 모았다. 그에 따른 혼합물을 (포화) 염화나트륨 1x200 mL로 세척하였다. 이러한 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(50:1)과 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 [4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]보론산 2.15 g(45%)을 갈색 고체로 생성하였다.
3단계
O2 분위기로 퍼지시키고 유지시킨 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 (R,E)-tert-부틸 3-(4-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.29 mmol, 1.00 당량), TEA(521 mg, 5.15 mmol, 4.00 당량), Cu(OAc)2(117 mg, 0.64 mmol, 0.50 당량), TEMPO(221 mg, 1.41 mmol, 1.10 당량) 및 디클로로메탄(50 mL) 내 Ms(4A)(500 mg)를 넣었다. 그에 따른 용액을 30분 동안 교반한 다음, [4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]보론산(644 mg, 2.58 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(30:1)과 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이렇게 해서 (R,E)-tert-부틸 3-(4-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 490 mg이 갈색 고체로 얻어졌다.
4단계
30 mL 디옥산 중의 (R,E)-tert-부틸 3-(4-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(490 mg, 0.83 mmol, 1.00 당량)의 용액에 염화수소(12 M) 15 mL을 첨가하였다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. (포화) 중탄산나트륨을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 그에 따른 용액을 DCM/MeOH(10:1) 3x100 mL로 추출하고, 유기층을 한데 모았다. 그에 따른 혼합물을 (포화) 염화나트륨 1x100 mL로 세척하였다. 이러한 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 해서 4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 360 mg(100%)을 갈색 고체로 얻었다.
5단계
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(360 mg, 0.82 mmol, 1.00 당량), 2-시아노아세트산(70 mg, 0.82 mmol, 1.00 당량), HATU(470 mg, 1.24 mmol, 1.50 당량), TEA(250 mg, 2.47 mmol, 3.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 한데 모았다. 그에 따른 혼합물을 물 6x100 mL로 세척하였다. 이러한 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(30:1)과 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이렇게 해서 (R)-3-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴 260 mg(63%)이 갈색 고체로 얻어졌다.
실시예 2의 4단계의 프로토콜을 따르자 (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴이 얻어졌다. LC-MS m/z: 699.2 (M+1)
실시예 8
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴의 합성
1단계
O2 분위기로 퍼지시키고 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 Cu(OAc)2(6.96 g, 38.3 mmol, 1.00 당량), 피리딘(15.2 g, 192mmol, 5.00 당량) 및 디클로로메탄 (100 mL) 내 4A 분자체(5 g)를 넣었다. 그에 따른 용액을 30분 동안 교반한 다음, 2,3-디플루오로페놀(5 g, 38.43 mmol, 1.00 당량) 및 (4-브로모페닐)보론산(15.4 g, 76.6 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 석유 에테르와 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써 1-(4-브로모페녹시)-2,3-디플루오로벤젠 3.17 g(29%)이 무색의 오일로 생성되었다.
2단계
불활성의 질소 분위기로 퍼지시키고 유지시킨 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중 1-(4-브로모페녹시)-2,3-디플루오로벤젠(3.17 g, 11.12 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. nBuLi(6.7 mL, 1.50 당량)의 2.5 M 용액을 -78℃에서 첨가하였고, 그에 따른 용액을 30분 동안 교반한 다음, 트리메틸 보레이트(2.32 g, 22.3 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, HCl(2M)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 그에 따른 용액을 에테르 3x150 mL로 추출하였고, 유기층을 한데 모았다. 그에 따른 혼합물을 (포화) 염화나트륨 1x200 mL로 세척하였다. 이러한 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(50:1)과 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 그 결과, [4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]보론산 1 g(36%)이 백색 고체로 생성되었다.
실시예 2에 기술된 프로토콜이지만 [4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]보론산을 이용하는 프로토콜을 따르자 표제 화합물이 수득되었다. LC-MS m/z: 699.2 (M+1).
실시예 9
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-페녹시페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴의 합성
실시예 7에 기술된 프로토콜이지만 (3-플루오로-4-페녹시페닐)보론산을 이용하는 프로토콜을 따르자 실시예 2에 기술된 방법을 이용하는 표제 화합물이 수득되었다. LC-MS m/z: 681.4(M+1).
실시예 10
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴의 합성
실시예 7에 기술된 프로토콜이지만 (PCT 국제 출원 2012158764(201년 11월 22일)에 기술된 바와 같이 제조된) (2-플루오로-4-페녹시페닐)보론산을 이용하는 프로토콜에 따르자 표제 화합물이 수득되었다. LC-MS m/z: 681.2 (M+1).
실시예 11
(S)-2-(2-((4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴의 합성
1단계
DMF(50 mL) 중의 2,4-디클로로-3-니트로피리딘(5 g, 25.9 mmol)의 용액에 Et3N(5.2 g, 51.8 mmol) 및 (S)-tert-부틸 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(5.4 g, 27.2 mmol)를 첨가하였다. 그렇게 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하고 여과액을 농축 건조시켰다. 잔여물을 물(150 mL)로 처리하고 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 그에 따른 (S)-tert-부틸 2-(((2-클로로-3-니트로피리딘-4-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 6.9 g을 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2단계
i-PrOH(100 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-(((2-클로로-3-니트로피리딘-4-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(6.9 g, 19.4 mmol)의 용액에 비스(4-메톡시벤질)아민(7.5 g, 29.1 mmol) 및 TEA(5.9 g, 58.2 mmol)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트, 5:1부터 2:1까지)로 정제하여 (S)-tert-부틸 2-(((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-니트로피리딘-4-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 4.4 g을 담황색 고체로 수득하였다.
3단계
EtOH(100 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-니트로피리딘-4-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(4.4 g, 7.6 mmol)의 용액에 NH4Cl(2.0 g, 38.1 mmol) 및 H2O(10 mL)를 첨가한 후, 교반하면서 Zn 분말(2.5 g, 38.1 mmol)을 1회분씩(batch-wise) 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 셀라이트를 통한 여과 전에 2시간 동안 환류시켰다. 여과액을 농축시켜 잔여물을 얻었고, 이러한 잔여물은 물(50 mL)에 용해시키고 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수(400 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 (S)-tert-부틸 2-(((3-아미노-2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 2.9 g을 담황색의 고체로 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
4단계
무수 아세토나이트릴(30 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-(((3-아미노-2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.9 g, 5.3 mmol)의 용액에 CDI(2.6 g, 15.9 mmol)를 일정 분량씩 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후 농축하여 잔여물을 수득하였고, 잔여물을 PE : EtOAc = 2 : 1과 함께 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-tert-부틸 2-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 2.6 g을 담황색 고체로 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
5단계
무수 DCM(100 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(7 g, 12.2 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2(2.2 g, 12.4 mmol), TEMPO(2.1 g, 13.4 mmol), 4A 분자체(20 g) 및 Et3N(20 g, 196 mmol)을 첨가한 후, 4-페녹시페닐보론산 (10.5 g, 48.9 mmol)을 교반하면서 일정 분량씩 첨가하였다. 이러한 혼합물을 O2 분위기 하에서 78시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 농축시키고 잔여물을 PE : EtOAc = 2 : 1과 함께 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (S)-tert-부틸 2-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(3.2 g, 36%)를 담황색 고체로 수득하였다.
5단계
(S)-tert-부틸 2-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(2 g, 2.7 mmol)를 TFA(10 mL)에 용해시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔여물을 H2O(50 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 수상을 수성 NaOH로 pH = 13까지 조정하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였고, 유기상을 농축시켜 (S)-4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 870 mg을 수득하였으며, 이것을 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
6단계
0℃의 DMF(10 mL) 중의 (S)-4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온(200 mg, 0.5 mmol)의 용액에 Et3N(150 mg, 1.5 mmol), 2-시아노아세트산(47 mg, 0.55 mmol) 및 HATU(284 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 물(20 mL)에 따라 붓고, EtOAc(2회 동안 30 mL)로 추출하고, 유기상을 농축시켜, 잔여물을 PE : EtOAc = 1 : 1로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3-(2-((4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴 70 mg을 백색 고체로 수득하였다.
7단계
실온의 DCM(2 mL) 중 (S)-3-(2-((4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(80 mg, 0.17 mmol), 2-메틸-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)프로파날(72 mg, 0.34 mmol) 및 피롤리딘(120 mg, 1.7 mmol)의 용액에 클로로(트리메틸)실란(69 mg, 0.68 mmol)을 서서히 점적 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 DCM(20 mL)으로 희석시키고 수성 NaHCO3(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 잔여물을 수득하였고, 이를 분취 TLC로 정제하여, (S)-2-(2-((4-아미노-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔나이트릴을 백색 고체로 수득하였다(10 mg, 9%). LC-MS m/z: 662.8 (M+1).
실시예 12
(S)-1-((1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메틸)-4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온의 합성
DCM(2 mL) 중의 (S)-4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온(200 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA(129 mg, 1.0 mmol)의 용액에 염화 아크릴로일(45 mg, 0.50 mmol)을 0℃에서 서서히 점적 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3(20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 잔여물을 수득하였고, 이것을 분취 TLC로 정제하여 (S)-1-((1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메틸)-4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 70 mg을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 455.9 (M+1).
실시예 13
(S)-4-아미노-1-((1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)메틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온의 합성
DCM(10 mL) 내 (S)-4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온(200 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA(129 mg, 1.0 mmol)의 용액에 염화 부트-2-이노일(50 mg, 0.50 mmol)을 0℃에서 서서히 점적 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응물을 DCM(20 mL)으로 희석시키고, 수성 NaHCO3(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 잔여물을 수득하였고, 이것을 분취 TLC로 정제하여 (S)-4-아미노-1-((1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)메틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 50 mg을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 467.9 (M+1).
실시예 14
(R)-4-아미노-1-(1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온의 합성
DMF 2 mL 중의 (R)-4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온(154 mg, 0.38 mmol, 1.0 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.2 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 2-플루오로프로프-2-엔산(51.8 mg, 0.580 mmol)을 첨가한 다음, HATU(97 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 이러한 물질을 분취 HPLC로 직접적으로 정제하였다(Shimadzu, C18 컬럼; 이동상 0.05% TFA 함유 물 및 ACN(20분에 걸쳐 10%에서 90%까지). 정제된 분획을 포화 중탄산나트륨 및 DCM으로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그것을 최소한의 물과 아세토나이트릴에 용해시키고 동결건조시켜 (R)-4-아미노-1-(1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 65 mg을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 474.1 (M+1).
생물학적 실시예
실시예 1
BTK 효소 활성 분석
본 개시의 화합물의 BTK 키나아제 활성의 저해를 측정하기 위하여, 캘리퍼를 기초로 한 키나아제 분석법(캘리퍼 라이프 사이언스(Caliper Life Sciences), 미국 매사추세츠 주 홉킨튼 소재)을 이용하였다. 시험 화합물의 단계별 희석액을 인간 재조합 BTK(0.5 nM), ATP(16 μM) 및 인 수용체 펩티드 기질 FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2(1 μM)과 실온에서 3시간 항온처리하였다. 그런 다음, 반응을 최종 농도 20 mM의 EDTA로 종결시키고, 인산화된 반응 생성물을 캘리퍼 데스크탑 프로파일러(캘리퍼 랩칩(Caliper LabChip) 3000)로 정량하였다. 각각의 화합물 희석액에 대하여 저해 퍼센트를 계산하였고, 50% 저해를 나타낸 농도를 계산하였다. 이 값을 IC50으로 나타냈다. 본 개시의 특정 화합물에 대한 IC50을 아래에 제공하였다.
실시예 2
인간 말초 혈액 단핵구 세포에서 BTK 점유 측정
BTK 활성의 저해에 대한 화합물의 효능은 BTK를 함유하는 인간 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC) 내의 표적에 대한 화합물의 결합으로 측정할 수 있다. BTK 점유 정도는 이러한 세포들을 화합물로 처리하고, 탐침으로써 (R,E)-N-(2-(4-(4-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)에틸)-3-(5,5-디플루오로-7,9-디메틸-5H-4l4,5l4-디피롤로[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]디아자보리닌-2-일)프로판아미드의 점유의 결합을 통해 점유되지 않은 BTK를 검출한 후에 측정한다.
간단히 설명하자면, 인간 혈액을 건강한 지원자로부터 수득하여 9개의 별도의 15 ml 튜브에 각각 5 ml씩 분배하였다. 효능을 시험할 화합물의 단계별 희석액을 첨가하여 최종 농도를 10 uM에서 시작하였고, 총 9회의 단계적 희석을 위해 단계적으로 3배 희석하였다. 화합물을 혈액과 1시간 동안 상호작용하도록 두었다. 그런 다음, 피콜(Ficoll)을 이용하여 각각의 튜브로부터 PBMC를 분리하였다. 그런 다음, 분리된 PBMC를 RPMI1640 배지 1 ml에 재현탁시키고, 점유 탐침을 1시간 동안 각각의 시료에 대해 1 uM의 농도까지 첨가하였다. PBMC를 세척하고, 용해시키고, SDS-PAGE로 평가하였다. BTK에 대한 BTK 점유 탐침 결합의 저해 정도를 측정하기 위해 겔 중 형광(in-gel fluorescence)을 이용하였다. 이후, 각각의 시료 내의 총 BTK를 BTK 항체(BD 바이오사이언스(Bioscience) Cat#611117)와의 웨스턴 블로팅으로 결정하였다.
또한, 이러한 분석법을 변경하여 PBMC에서 BTK 결합의 지속성을 측정하였다. 여기서, 2 uM 농도의 화합물을 인간 전혈에 1시간 동안 첨가하였다. PBMC를 피콜을 이용하여 분리하고, 세척하고, 37℃에서 4시간 또는 18시간 동안 배지에 재현탁시켰다. 점유 탐침을 각각의 시료에 대해 1시간 동안 1 uM의 농도까지 첨가한 다음, BTK 점유를 위에 기술된 것과 동일한 방식으로 결정하였다.
실시예 3
인간 전혈 시료에서의 CD69 발현 봉쇄
B 세포 수용체의 활성화는 증가된 BTK 활성, 칼슘 이동 및 B 세포 활성화로 이어진다(Honigberg L.A., et. al., Proc Natl Acad Sci U S A. 107:13075~80. 2010 참조). BTK 저해제는 CD69 발현으로 측정된 바와 같이 B 세포 활성화를 차단하는 것으로 나타났다(Karp, R., et. al., Inhibition of BTK with AVL-292 Translates to Protective Activity in Animal Models of Rheumatoid Arthritis. Inflammation Research Association Meeting, Sept, 2010 참조). B 세포 활성화 후 전혈 내 BTK 활성의 척도로 CD69를 발현시켰다. 전혈의 분취량을 시험 화합물의 단계적인 희석액과 30분 동안 미리 항온처리한 다음, 항 IgM(염소 Fab'2, 50 μg/ml)로 활성화하였다. 시료를 37℃에서 밤새 항온처리한 다음, 제조사의 지시에 따라, PE 표지된 항-CD20과 APC 표지된 항-CD69(BD 파민젠(Pharmingen))로 30분 동안 염색하였다. 그런 다음, 전혈을 용해시키고, CD20 발현 시 게이팅 된 세포를 CD69 발현에 대하여 FACS로 정량화하였다. 저해 없음에 대한 DMSO 대조군을 기초로 하여, 저해 퍼센트를 계산하고, 시험 화합물 농도의 함수로 나타내었으며, 이로부터 IC50 값을 계산하였다.
실시예 4
마우스 콜라겐 유도 관절염의 저해
쥣과의 콜라겐 유도 관절염(mCIA) 저해는 류마티스 관절염에 대한 표준 동물 질병 모델이다. 이전의 연구 결과는 BTK 저해가 mCIA를 차단하는 데 효과가 있음을 증명한 바 있다(Honigberg L.A., et. al., Proc Natl Acad Sci U S A. 107:13075~80. 2010 참조). 0일에 시작하여, 완전 프로인트 항원보강제 내의 II형 콜라겐 유화액을 DBA/1 마우스에 주사하였다. 질병의 발달을 동기화하기 위해, 21일 후에 마우스에 추가 접종하였다. 가벼운 질병이 발달한 후, 동물을 연구에 등록하고 무작위화하였다. 투약은 경구로, 매일, 전형적으로는 시험 화합물 또는 대조군으로 덱사메타손(0.2 mg/kg)을 11일 동안 하였다. 한 집단은 용제만을 투여하였다. 부기의 정도 및 관절염의 중증도를 기초로 하여 임상 점수를 매겼다(0~4점). 최대 점수 16이 되도록 네 발 모두에 대한 점수를 더하였다. 연구 종료 시 Elisa로 각 동물에 대한 항-콜라겐 항체 및 총 Ig를 측정하였다(볼더 바이오패스(Bolder BioPath), 미국 콜로라도 주 볼더 소재).
실시예 5
비가역적 대 가역적 공유 결합을 평가하기 위한 투석 시의 키나아제 활성의 회복
본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용 가능한 염을 그것의 IC50 값보다 10배 더 큰 농도로 20 mM Hepes[pH 7.5], 5 mM MgCl2, 0.01% 트리톤 X-100 및 1 mM 디티오트레이톨을 함유하는 완충액 중의 단백질 키나아제(5 nM)의 용액에 첨가한다. 22℃에서 60분 후, 반응물을 투석 카세트(0.1~0.5mL 슬라이드-A-Lyzer, MWCO 10 kDa, 피어스(Pierce))로 옮기고, 22℃에서 완충액(20 mM Hepes[pH 7.5], 5 mM MgCl2, 0.01% 트리톤 X-100 및 1 mM 디티오트레이톨) 1 L에 대해 투석을 행한다. 투석 완충액을 실험이 끝날 때까지 1일 2회 교환한다. 투석 카세트로부터 분취량을 24시간마다 취하여 단백질 키나아제 활성을 분석한다. 각 시료에 대한 키나아제 활성을 그 시점에 대한 DMSO 대조군에 대해 정규화하여, 평균 ± SD로 나타낸다. Ra가 시아노인 본 개시의 화합물의 경우 투석 시 키나아제 활성이 돌아올 것이고, Ra가 수소 또는 플루오로인 본 개시의 화합물의 경우 키나아제 활성이 돌아오지 않을 것임이 관찰될 것이다.
실시예 6
질량 스펙트럼 분석
본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용 가능한 염에 의해 저해되는 단백질 키나아제는 영구적, 비가역적 공유 부가체 형성을 평가하기 위하여, 질량 스펙트럼 분석의 대상이 될 수 있다. 온전한 전체 단백질 또는 단백질 키나아제의 트립신 가수분해에 의한 절단 시 발생되는 펩티드 단편을 확인하기 위한 적절한 분석 방법은 일반적으로 당해 기술 분야에 공지되어 있다(Lipton, Mary S., Ljiljana, Pasa-Tolic, Eds. Mass Spectrometry of Proteins and Peptides, Methods and Protocols, Second Edition. Humana Press. 2009 참조). 그러한 방법은 대조군 시료의 질량 더하기 비가역적인 부가체의 질량에 해당하는 질량 피크를 관찰함으로써, 영구적, 비가역적인 공유 단백질 부가체를 확인한다. 두 가지의 그러한 방법을 아래에 기술하였다.
온전한 전체 키나아제의 질량 스펙트럼 분석
방법:
(BTK와 같은) 단백질 키나아제(5 μM)를 완충액(20 mM Hepes [pH 8.0], 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2) 내에서 실온에서 1시간 동안 본 개시의 화합물(25 μM, 5 당량)과 함께 항온처리한다. 본 개시의 화합물이 없는 대조군 시료도 준비한다. 동일한 부피의 0.4% 포름산을 첨가하여 반응을 정지시키고, 액체 크로마토그래피(마이크로트랩 C18 단백질 컬럼[미크롬 바이오리소스(Michrom Bioresources)], 5% MeCN, 0.2% 포름산, 0.25 mL/분; 95% MeCN, 0.2% 포름산으로 용리시킴) 및 직렬 ESI 질량 분석계(LCT 프리미어, 워터스(Waters))로 시료를 분석하였다. 단백질 키나아제 및 임의의 부가체의 분자 질량을 MassLynx 디콘볼루션 소프트웨어로 결정할 수 있다(특허 출원 WO2014 011900 및 PCT/US2010/048916 참조).
결과: Ra가 시아노인 본 개시의 화합물에 의해 저해되는, BTK와 같은, 단백질 키나아제의 고해상도의 온전한 질량 분광분석계 분석은 저해제 부재 시의 키나아제(예컨대, 대조군 시료)와 비슷한 스펙트럼을 나타낼 것이다. 질량 스펙트럼에 있어서, 키나아제의 분자 질량 더하기 화합물의 분자 질량에 해당하는 새로운 피크가 형성되지 않을 것이다. 역으로, Ra가 수소 또는 플루오로인 본 개시의 화합물에 의해 저해되는 단백질 키나아제의 고해상도의 온전한 질량 분광분석계 분석은 키나아제의 분자 질량 더하기 비가역적 키나아제 저해제의 분자 질량에 해당하는 새로운 피크(예컨대, 저해제가 없는 대조군 시료에는 존재하지 않는 피크)의 형성이 나타날 것이다. 이 실험을 기초로, 비가역적 단백질 부가체가 당업자에게 명백할 것이다.
키나아제 트립신 소화물의 질량 스펙트럼 분석
방법:
트립신으로 소화시키기 전에 단백질(10~100 pmol)을 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용 가능한 염(100~1000 pmol, 10 당량)과 3시간 동안 항온처리한다. 요오드아세트아미드가 화합물 항온처리 후 알킬화제로 이용될 수 있다. 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용 가능한 염을 이용하지 않는 대조군 시료 또한 준비한다. 탈착 매트릭스로 알파 시아노-4-하이드록시 신남산(0.1% TFA:아세토나이트릴 50:50 중 5 mg/mol)을, 또는 탈착 매트릭스로 시나핀산(0.1% TFA:아세토나이트릴 50:50 중 10 mg/mol)을 이용하여, MALDI 표적 상에 직접적으로 마이크로 C18 집 티핑(Zip Tipping)하기 전에, 트립신 소화물을 위해, 1 μl의 분취량(3.3 pmol)을 0.1% TFA 10 μl로 희석한다(PCT/US2010/048916 참조).
결과: Ra가 시아노인 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용 가능한 염에 의해 저해되는 키나아제의 트립신 가수분해 단편의 고해상도 질량 분광분석계 분석은 저해제 부재 시의 키나아제(예컨대, 대조군 시료)와 비슷한 스펙트럼을 나타낼 것이다. 대조군 시료에 존재하지 않는 어떠한 변경된 펩티트에 대한 증거도 없을 것이다. 이러한 실험을 기초로 하여, 어떠한 영구적, 비가역적 단백질 부가체도 당업자에게 명백하지 않을 것이다.
이와 반대로, Ra가 수소 또는 플루오로인 본 개시의 화합물에 의해 저해되는 키나아제의 트립신 가수분해 단편의 고해상도 질량 분광분석계 분석은 대조군 시료에 존재하지 않는 변경된 펩티드를 함유하는 스펙트럼을 나타낼 것이다. 이 실험을 기초로, 비가역적인 단백질 부가체가 당업자에게 명백할 것이다. 나아가, 정확한 질량 및 MS-MS 단편화 패턴을 기초로, 변경된 펩티드의 서열을 확인할 수 있으며, 그에 의해 공유적 변경 자리인 시스테인 잔기를 정의할 수 있다.
실시예 7
약물-키나아제 체류 시간 결정
다음은 공유결합이 화합물과 표적 사이에 형성될 경우, 전형적으로 발생하는 것과 같이, 화합물이 BTK로부터 느리거나 존재하지 않는 해리속도를 나타내는지 여부를 알아보기 위해 사용될 수 있는 프로토콜이다. 느린 해리에 대한 판독 결과는 시간 분해 형광성 공명 에너지 전달(TR-FRET)을 이용하여 검출된 바와 같이, 관심있는 화합물이 높은 친화도의 형광성 추적자 분자가 키나아제 활성 부위에 대하여 결합하는 것을 차단하는 능력을 나타낸다. 실험은 50 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.01% 트리톤 X-100 및 1 mM EGTA로 이루어지는 완충액 내에서 이루어졌다.
과정의 첫번째 단계는 500 nM BTK(인비트로젠 카탈로그 #PV3587)를 본 발명의 화합물 1.5 μM과 10 μL 부피 내에서 30분간 항온처리하는 것이었다. 그런 다음, 혼합물을 완충액 40 μL를 첨가하여, 5배 희석하였다. 그런 다음, 10 μL 부피의, 희석된 키나아제/화합물 용액을 적은 부피의 384웰 플레이트(예컨대, 그라이너 카탈로그 #784076)의 웰에 첨가하였다. 키나아제-화합물 결합 상호작용의 가역성을 조사하기 위하여, 고친화도 형광 추적자와 유로퓸에 결합시킨 항체 둘 다를 함유하는 경쟁 용액을 제조하였다. BTK의 경우, 경쟁 용액은 1.5 μM 추적자 178(인비트로젠 카탈로그 #PV5593)을 함유하였으며, 이는 형광단 알렉사플루오르 647에 결합된 BTK에 대하여, 고유의 높은 친화도의 리간드이다. 경쟁 용액은 또한 유로퓸에 결합된 항 폴리히스티딘 항체(인비트로젠 카탈로그 #PV5596) 80 nM을 함유하였다. 이는 BTK 내의 폴리히스티딘 정제 태그와 결합하도록 설계된 것이다.
경쟁 용액 10 μL를 그라이너 플레이트에 첨가한 후, 비공유적 저해제가 해리할 수 있고, 높은 친화도의 추적자가 결합할 수 있는 시간을 허용하고자 혼합물을 1시간 이상 항온처리하였다. 공유적 저해제 및 느리게 해리하는 저해제는 추적자의 결합을 차단할 것이나, 빠르게 해리하는 비공유적 저해제는 그렇지 않을 것으로 예상할 수 있다. 항 히스티딘 항체의 유로퓸 잔기와 추적자 178의 알렉사플루오르 647 기 사이에서의 TR-FRET를 이용하여 추적자의 BTK에 대한 결합이 검출된다. LANCE형 TR-FRET 실험과 호환되는 필터 및 거울을 구비한 퍼킨 엘머 엔비젼 기기(모델 2101)을 이용하여 결합을 평가하였다. 경쟁자 화합물의 부재 하에 획득된 신호의 백분율에서 데이터를 표시하였다. 반응으로부터 BTK를 생략하여 배경신호를 획득하였다. 이러한 화합물이 비가역적 공유 저해제인 경우, 추적자는 실험의 전체 과정 내내 표적과의 결합으로부터 완전히 차단될 것이다. 이러한 화합물이 가역적 공유 저해제인 경우, 화합물이 표적으로부터 해리됨에 따라 추적자는 표적과 결합할 것이다. 지속성 측정의 경우, 1시간, 6시간 및 24시간의 세척 시 본 설명에 개시된 화합물에 대한 점유 범위를 아래에 나타냈다.
실시예 8
결합의 가역성
다음의 접근법은 화합물이 그것의 표적과 비가역적인 공유 결합 또는 가역적인 공유 결합을 형성하는지를 확인하고자 개발되었다. 관심 있는 화합물보다 더 높은 농도의 단백질 표적을 이용하여 반응을 준비한다. 비가역적인 화합물과 가역적인 공유 화합물은 표적과 결합하여, 용액으로부터 고갈되었다. 그런 다음, 반응물을 5 M 염산구아니딘을 이용한 변성 및 트립신을 이용한 소화를 포함하는 작은 변화들로 처리하여, 표적의 적절한 접힘을 방해한다. 작은 변화는 가역적인 공유 화합물을 표적으로부터 해리시켜 용액으로 되돌아가게 하나, 비가역적인 공유 화합물은 표적에 결합된 채로 남아있는 것으로 밝혀질 것이다. 직렬 질량 분광계와 연결시킨 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여, 작은 변화 전과 후의 용액 내 화합물의 농도를 평가한다. 이러한 기법을 이용하여, Ra가 수소 또는 플루오로인 본 개시의 비가역적인 공유 화합물은 천연 상태와 변화시킨 상태 모두에서 용액으로부터 고갈되었지만, Ra가 시아노인 본 설명에 개시된 화합물은 접힌 상태에서는 고갈되나, 표적의 작은 변화 후에는 용액으로 되돌아가, 그러한 화합물이 가역적인 공유 결합을 형성함을 증명하였다.
제형예
다음은 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형이다.
정제 제형
다음의 성분들을 직접적으로 혼합하여, 단일 할선의 정제로 압축하였다.
캡슐 제형
다음과 같은 성분들을 직접적으로 혼합하여, 경질 젤라틴 캡슐에 로딩하였다.
주사제 제형
2% HPMC 내 본 발명의 화합물(예컨대, 화합물 1), 탈이온수 내의 1% Tween 80, 충분한 양 내지 적어도 20 mg/mL의 MSA로 pH를 2.2로 조정.
상술한 개시 내용은 명확성 및 이해를 돕기 위한 목적을 위해, 예시 및 설명으로 제법 상세하게 기술된 것이다. 따라서, 위의 기술 내용은 예시적으로 의도된 것으로, 제한하고자 함이 아님을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 위에서 기술한 내용을 참고로 하여 결정되어서는 안 되고, 그 대신 다음의 첨부된 청구항과 그러한 청구항에 자격을 부여하는 전 범위의 균등물을 참고로 하여 결정되어야 한다.
Claims (51)
- 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 - I]
(화학식 (I)에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로이고;
X는 -O-, -CONR-, -NRCO-, 또는 -NR-CO-NR'으로, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Ar은 헤테로아릴 또는 페닐로, 여기서 헤테로아릴 및 페닐은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
A는 -N- 또는 -CR3-으로, 이때, R3은 수소, 알킬, 시클로프로필, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 또는 시아노이고;
Y는 결합 또는 알킬렌이고;
고리 Z는 알킬, 하이드록시, 알콕시 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노이고;
R5는 화학식 (i), (ii), (iii) 또는 (iv)의 기로서,
[화학식 - i]
[화학식 - ii]
[화학식 - iii]
또는
[화학식 - iv]
이때,
Ra는 수소, 플루오로, 또는 시아노이고; 다만, Ra가 시아노일 때 Rb는 수소이고 Rc는 수소가 아니며;
Rb는 수소 또는 알킬이고;
Rc는 수소, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (하이드록시, 하이드록시알킬, (알킬 및, 할로 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된) 헤테로아릴 및 -CONR9R10(여기서 R9 및 R10 은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R9 및 R10 은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다)으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된) 알킬, 시클로알킬(할로, 알킬, 알콕시알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬; 또는 이때, 이러한 시클로알킬의 두 개의 인접한 치환기가 그것들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 헤테로사이클릴 기를 형성하는 시클로알킬), 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 내 헤테로사이클릴은 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 이러한 선택적 치환기 중 두 개는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 아미노 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고, 선택적 치환기 중 하나는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아실, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로사이클릴이며, 이때, 이러한 헤테로사이클릴은 수소, 알킬, 할로, 하이드록시 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된다), 또는 -(알킬렌)-NR6R7(여기서 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고, 이때, 이러한 헤테로사이클릴은 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실 및 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R7은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께또는
을 형성하는데, 여기서 X1, X2 및 X3 중 하나 또는 둘은 질소이고 나머지는 탄소이며 고리는 알킬, 할로알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된다)이다); 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로, 다만,
A가 -N-일 때, Ra는 시아노이고 Rc는 헤테로시클로아미노알킬로서, 이때 헤테로시클로아미노알킬 내 헤테로시클로아미노는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 아미노 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 헤테로시클로아미노의 질소 원자는 헤테로사이클릴로 치환되는데, 이때, 이러한 헤테로사이클릴은 수소, 알킬, 할로, 하이드록시 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 것인, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서, A는 -CR3-인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제2항에 있어서, R3은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 플루오로, 또는 클로로인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제3항에 있어서, R3은 수소인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, A는 -N-인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, -X-Ar은 페닐 고리의 4번 위치의 탄소에 부착되고, 고리형 요소 고리의 N에 부착된 페닐 고리의 탄소는 1번 위치인 것인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -O-인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제7항에 있어서, Ar은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된, 피리디닐, 피리미디닐, 티에닐, 또는 피라지닐인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제7항에 있어서, Ar은 페닐로서, 여기서 페닐은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것인, 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로, 바람직하게는 수소 또는 플루오로인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제10항에 있어서, R1 및 R2는 수소이거나, R1 은 수소이고 R2는 플루오로인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 결합이고, 고리 Z는 피페리니딜로서, 이때, 이러한 피페리디닐 고리의 3번 위치의 탄소 원자는 고리형 요소 고리의 질소 원자에 부착되는 것인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제12항에 있어서, 고리형 요소 질소에 부착된 피페리디닐의 탄소에서의 입체화학은 (R)인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 수소인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, Ra는 화학식 (i)의 기인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제13항에 있어서, Ra는 화학식 (iv)의 기인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, Rb 및 Rc는 수소인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제14항에 있어서, Rb는 수소이고, Rc는 알킬 또는 -(알킬렌)-NR6R7(여기서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고, 이때, 이러한 헤테로사이클릴은 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실 및 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된다)이고, 바람직하게는 R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 시아노인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제19항에 있어서, R5는 화학식 (i)의 기인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제20항에 있어서, Rc는 헤테로사이클릴알킬로, 이때, 헤테로사이클릴알킬 내의 이러한 헤테로사이클릴은 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환되는데, 여기서 선택적인 치환기 중 두 개는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 아미노 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고, 선택적 치환기 중 하나는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카르보닐, 또는 또 다른 헤테로사이클릴이며, 이때, 이러한 또 다른 헤테로사이클릴은 알킬, 할로, 하이드록시 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것인, 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제21항에 있어서, Rc는 -C(CH3)2모르폴린-4-일, -C(CH3)2-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-(1-메틸)피페리딘-1-일,,
, -C(CH3)2-4-에틸-3-옥소피페라진-1-일, C(CH3)2테트라하이드로피란-4-일, -C(CH3)2-4-메톡시카르보닐피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-(옥세탄-4-일)피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-(3-메틸옥세탄-4-일)피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-아세틸피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-메톡시카르보닐피페라진-1-일, , -C(CH3)2-피페라진-1-일, , -C(CH3)2-3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, -C(CH3)2-(S)-3-메톡시피롤리딘-1-일, -C(CH3)2-(R)-3-메톡시피롤리딘-1-일, -C(CH3)2-(S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일, -C(CH3)2-(R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일,
,
, -C(CH3)2-4-메틸피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-에틸피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-이소프로필피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-아세틸피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일, -C(CH3)2-4-(3R,5S)-디메틸모르폴린-4-일, -C(CH3)2-피페리딘-1-일, -C(CH3)2-피롤리딘-1-일, -C(CH3)2-3-옥소-피페라진-1-일, 또는 -C(CH3)2-(3-옥소-4-메틸피페라진-1-일)인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제20항에 있어서, Rc는 치환되지 않은 알킬인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제23항에 있어서, Rc는 tert-부틸인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제20항에 있어서, Rc는 시클로알킬로, 이는 할로, 알킬, 알콕시알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 이러한 시클로알킬의 두 개의 인접한 치환기가 그것들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 헤테로사이클릴 기를 형성하는 것인, 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제25항에 있어서, Rc는 1-메틸시클로부틸, 1-페닐시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필,,
, 또는
인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제20항에 있어서, Rc는 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로서, 여기서 선택적인 치환기 중 두 개는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 아미노 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고, 선택적인 치환기 중 하나는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아실, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로사이클릴로서, 이때, 이러한 헤테로사이클릴은 수소, 알킬, 할로, 하이드록시 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 것인, 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제27항에 있어서, Rc는또는
인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제20항에 있어서, Rc는 알킬로서, 이는 하이드록시, 하이드록시알킬 및 (알킬 및 헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 할로 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된) 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것인, 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제29항에 있어서, Rc는 하나 또는 두 개의 하이드록시 치환기로 치환된 알킬인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제30항에 있어서, Rc는인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제20항에 있어서, Rc는 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬로, 이때, 헤테로사이클릴은 할로 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것인, 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제32항에 있어서, Rc는또는
인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제20항에 있어서, Rc는 -CONR9R10으로 치환된 알킬로, 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R9 및 R10은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께, 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는 것인, 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제34항에 있어서, R9 및 R10 둘 다 수소 또는 알킬인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제35항에 있어서, Rc는 -C(CH3)2-CONH2 또는 -C(CH3)2-CON(CH3)2인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제34항에 있어서, R9 및 R10은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께, 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는 것인, 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제37항에 있어서, R9 및 R10이 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 형성한 헤테로사이클릴은 4-메틸피페라지닐, 또는 4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 알킬렌이고 고리 Z는 피롤리디닐인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제39항에 있어서, Y는 메틸렌이고 고리 Z는 2-피롤리디닐인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제40항에 있어서, R5는 화학식 (i) 또는 (iv)의 기인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항, 제5항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 화학식 (i)의 기이고, Ra는 시아노이고, Rb는 수소이고, Rc는 헤테로사이클릴알킬이며, 이때, 헤테로사이클릴알킬 내 헤테로사이클릴은 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 선택적인 치환기 중 두 개는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 아미노 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고, 선택적 치환기 중 하나는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아실, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로사이클릴이고, 이때, 이러한 헤테로사이클릴은 수소, 알킬, 할로, 하이드록시 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 것인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제42항에 있어서, Rc는또는
인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
-
으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 전술한 화합물 중 임의의 것의 E 또는 Z 이성질체 및/또는 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 화합물 및/또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 치료를 필요로 하는 (인간과 같은) 포유동물에 치료적으로 유효한 양의 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 (E) 또는 (Z) 이성질체, 및/또는 전술한 화합물 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 포유동물에서 BTK를 저해하는 방법.
- 치료를 필요로 하는 (인간과 같은) 포유동물에 치료적으로 유효한 양의 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 (E) 또는 (Z) 이성질체, 및/또는 전술한 화합물 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 포유동물에서 자가면역성 질병, 염증성 질병, 또는 암을 치료하는 방법.
- 제47항에 있어서, 이러한 질병은 급성 괴사출혈 백질뇌염, 급성 파종뇌척수염, 자가면역성 내이질병(AIED), 자가면역성 망막증, 축삭 및 뉴런 신경병증, 만성 염증성 탈수초 다발성 신경병증(CIDP), 탈수초 신경병, 데빅병(시각신경척수염), 실험 알레르기성 뇌척수염, 거대세포 동맥염(측두 동맥염), 귈랑-바레 증후군, 램버트-이튼 증후군, 만성 메니에르병, 중증근육무력증, 신경근긴장증, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 시각신경염, 신생물딸림소뇌변성, 말초 신경병증, 정맥주위 뇌척수염, 하지불안 증후군, 강직 인간 증후군, 교감신경성 안염, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염/거대세포 동맥염, 횡단 척수염, 다발성 경화증, 자율신경기능이상, 연령 관련 황반 변성(습성 및 건성), 각막 이식, 뇌염, 수막염, 혈관염 및 전신 홍반성 루푸스(SLE)인 방법.
- 제47항에 있어서, 이러한 질병은 류마티스 관절염, 건선 관절염, 루푸스, 포도막염, 중증근육무력증, 온난 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 쇼그렌병, 쇼그렌 건성안, 비쇼그렌 건성안 질병, 건선, 물집증, 두드러기 또는 천식인 방법.
- 제47항에 있어서, 이러한 질병은 광범위 큰 B 세포 림프종, 소포 림프종, 만성 림프성 림프종, 만성 림프성 백혈병, B 세포 전림프구성백혈병, 소림프구성 림프종(SLL), 다발골수종, B 세포 비 호지킨 림프종, 림프형질세포성 림프종/ 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 혈장 세포 골수종, 형질세포종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 림프절내 변연부 B 세포 림프종, 외투세포 림프종, 종격 (흉선) 큰 B 세포 림프종, 혈관내 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병 및 림프종모양 육아종증인 방법.
- 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 이러한 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 항암제 또는 항염증제와 조합하여 투여되는 것인 방법.
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