BR112017025850B1 - Compostos inibidores de tirosina quinase, seus usos e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

INIBIDORES DE TIROSINA QUINASE. A presente revelação fornece compostos que são inibidores de tirosina quinase, em particular, inibidores de tirosina quinase de Bruton (BTK) e, portanto, são úteis para o tratamento de doenças tratáveis pela inibição de BTK tais como, câncer, doenças autoimunes, inflamatórias e tromboembólicas. Também são fornecidas composições farmacêuticas que contêm tais compostos e processos para preparar tais compostos.

Description

[001] O presente pedido reivindica o benefício do pedido provisório no de série U.S. 62/170.547, depositado em 3 de junho de 2015 e pedido provisório no de série U.S. 62/271.689 depositado em 28 de dezembro de 2015, cada um dos quais está incorporado ao presente documento a título de referência, em sua totalidade.

Campo da Invenção

[002] A presente revelação fornece compostos que são inibidores da tirosina quinase, em particular inibidores da tirosina quinase de Bruton ("BTK", do inglês "Bruton's tyrosine kinase") e são, portanto, úteis para o tratamento de doenças como câncer, doenças autoimunes, inflamatórias e tromboembólicas. Também são fornecidas composições farmacêuticas que contêm tais compostos e processos para preparação de tais compostos.

Antecedentes

[003] A BTK, um membro da família Tec de tirosina quinases não receptoras, é essencial para a sinalização das células B a jusante do receptor das células B. É expressa nas células B e em outras células hematopoiéticas, tais como monócitos, macrófagos e mastócitos. Funciona em vários aspectos da função das células B que mantêm o repertório de células B (ver Gauld S. B. et ai., B cell antigen receptor signaling: roles in cell development and disease. Science, 296:1.641 a 1.642. 2002.) As células B desempenham uma função em artrite reumatoide (ver Perosa F., et ai., CD20-depleting therapy in autoimmune diseases: from basic research to the clinic. J Intern Med. 267:260 a 277. 2010 e Dõrner T, et ai. Targeting B cells in immune-mediated inflammatory disease: a comprehensive review of mechanisms of action and identification of biomarkers. Pharmacol Ther. 125:464 a 475. 2010 e Honigberg, L., et. ai., The selective BTK inhibitor PCI-32765 blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis. Clin. Immunol. 127 S1:S111. 2008) e em outras doenças autoimunes, como lupus eritematoso sistêmico e cânceres (ver Shlomchik M. J., et. al., The role of B cells in lpr/lpr-induced autoimmunity. J. Exp Med. 180:1.295 a 1.306. 1994; Honigberg L. A., The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc. Natl. Acad. Sci. 107:13.075 a 13.080. 2010; e Mina-Osorio P, et al., Suppression of glomerulonephritis in lupus-prone NZB x NZW mice by RN486, a selective inhibitor of Bruton's tyrosine kinase. Arthritis Rheum. 65: 2.380 a 2.391. 2013).

[004] Existe também potencial para inibidores da BTK para tratamento de doenças alérgicas (ver Honigberg, L., et. al., The selective BTK inhibitor PCI-32765 blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis. Clin.Immunol. 127 S1:S111. 2008). Foi observado que o inibidor irreversível suprime a anafilaxia cutânea passiva (PCA) induzida por complexo de antígeno de IgE em camundongos. Essas descobertas estão de acordo com aquelas notadas com mastócitos e camundongos knockout mutantes quanto à BTK e sugerem que os inibidores da BTK podem ser úteis para o tratamento de asma, uma doença alérgica da via respiratória dependente de IgE.

[005] Consequentemente, os compostos que inibem BTK seriam úteis no tratamento para doenças, como doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer.

Sumário

[006] Em um primeiro aspecto, esta revelação está direcionada a um composto de Fórmula (I): em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi, haloalquila ou halo; X é -O-, -CONR-, -NRCO- ou -NR-CO-NR' em que R e R' são independentemente hidrogênio ou alquila; Ar é heteroarila ou fenila em que heteroarila e fenila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre alquila, halo, haloalquila, alcóxi e hidróxi; A é -N- ou -CR3- em que R3 é hidrogênio, alquila, ciclopropila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi ou ciano; Y é ligação ou alquileno; O anel Z é heterocicloamino opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquila, hidróxi, alcóxi e flúor; R5 é um grupo de fórmula (i), (ii), (iii) ou (iv): em que: Ra é hidrogênio, flúor ou ciano; desde que quando Ra for ciano, então Rb seja hidrogênio e Rc não seja hidrogênio; Rb é hidrogênio ou alquila; e Rc é hidrogênio, hidroxialquila, alcoxialquila, alquila (opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre hidróxi, hidroxialquila, heteroarila (opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquila e heterociclila em que heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo e alquila), e -CONR9R10 (em que R9 e R10 são independentemente hidrogênio ou alquila ou R9 e R10 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam uma heterociclila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados dentre alquila e heterociclila)), cicloalquila (opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, alquila, alcoxialquila e arila; ou em que dois substituintes adjacentes da cicloalquila junto com os átomos de carbono ao qual os mesmos são ligados formam um grupo heterociclila), heterociclilalquila, heterociclila (em que heterociclila e heterociclila em heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes em que dois dos substituintes opcionais são independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, hidróxi, halo, amino e oxo, e um dos substituintes opcionais é alquila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, acila, haloalquila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila ou heterociclila, em que a heterociclila é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, e alcóxi), ou -(alquileno)-NR6R7 (em que R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila ou heterociclila, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquila, halo, hidróxi, hidroxialquila, alcoxialquila, acila e alcoxicarbonila; ou R6 e R7 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos sao ligados formam em que um ou dois dentre X1, X2 e X3 são nitrogênio e o resto é carbono e o anel é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquila, haloalquila e halo); e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos desde que: quando A for -N-, então, Ra seja ciano e Rc seja heterocicloaminoalquila, em que o heterocicloamino em heterocicloa- minoalquila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, hidróxi, halo, amino e oxo, e o átomo de nitrogênio de heterocicloamino é substituído por heterociclila, em que a heterociclila é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, halo, hidróxi e alcóxi.

[007] Em uma modalidade, quando R5 nos compostos de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos (e quaisquer modalidades dos mesmos reveladas no presente documento) for um grupo de fórmula (i), (ii) ou (iii), em que Ra é ciano, os compostos da revelação são inibidores covalentes reversíveis de BTK, isto é, podem formar uma ligação covalente reversível com um grupo tiol de um resíduo de cisteína, em particular, com Cys481 de BTK.

[008] Em uma outra modalidade, quando R5 nos compostos de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos (e quaisquer modalidades dos mesmos reveladas no presente documento) for um grupo de fórmula (i), (ii) ou (iii) em que Ra é hidrogênio ou flúor ou R5 é um grupo de fórmula (iv), os compostos da revelação são inibidores covalentes reversíveis de BTK, isto é, podem formar uma ligação covalente reversível com um grupo tiol de um resíduo de cisteína, em particular com Cys481 de BTK.

[009] Em um segundo aspecto, esta revelação está direcionada a uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I) , (ou qualquer uma dentre as modalidades do mesmo descritas nopresente documento), e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;e um excipiente farmaceuticamente aceitável. (a) Na modalidade (a) do segundo aspecto, a formulação é uma formulação oral sólida que compreende: (i) um composto de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (ou qualquer modalidade do mesmo divulgada no presente documento): e (ii) meios para a liberação do dito composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no intestino. (b) Na modalidade (b) do segundo aspecto, a formulação é uma formulação oral sólida que compreende meios para a liberação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (ou qualquer modalidade do mesmo revelada no presente documento) a partir da dita formulação oral no intestino.

[010] Dentro da modalidade (a) ou (b), em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (ou qualquer modalidade do mesmo revelada no presente documento) é liberado no intestino delgado.

[011] Em ainda outra modalidade da modalidade (a) ou (b) emodalidades contidas nas mesmas, em que (i) o composto de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (ou modalidades domesmo reveladas no presente documento); e/ou (ii) a forma de dosagemque compreende um composto de Formula (I) (ou modalidades do mesmoreveladas no presente documento); e/ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo; é revestido com pelo menos um revestimento, em queo dito revestimento é independentemente escolhido a partir de (quandomais de um revestimento está presente) revestimento entérico e umrevestimento de liberação retardada não entérico, preferencialmente, orevestimento é um ou mais revestimentos entéricos.

[012] Em uma modalidade, quando o composto de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (ou modalidades do mesmo reveladas no presente documento) e/ou a forma de dosagem que compreende o composto de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo (ou modalidades do mesmo reveladas no presente documento) é revestido com um revestimento entérico, o revestimento entérico é um polímero. Em uma outra modalidade, quando o composto de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou a forma de dosagem que compreende o composto de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é revestido com um revestimento entérico, o revestimento entérico é um polímero aniônico selecionado a partir de polimetacrilatos (por exemplo, poli(ácido metacrílico, metacrilato), poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila)); polímeros à base de celulose (por exemplo, acetato ftalato de celulose CAP, acetato trimelitato de celulose CAT, acetato succinato de celulose CAS, ftalato de hidroxipropilmetil-celulose HPMCP, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose HPMCAS) e derivados de polivinila como acetato ftalato de polivinila PVAP. Em ainda outra modalidade, o revestimento entérico se desgasta no trato gastrointestinal que tem um pH de cerca de 4,5 a cerca de 7 ou de cerca de 5 ou 5,5 a cerca de 7 para liberar ocomposto de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo (ou modalidades do mesmo reveladas no presente documento).

[013] Quando um revestimento não entérico é empregado, as formas de dosagem de liberação retardada não entéricas podem ser administradas no estado em jejum e o revestimento de liberação retardada pode ser projetado para se desgastar, romper ou se tornar altamente permeável em cerca de 0,3 a cerca de 3 horas ou em cerca de 0,5 a cerca de 2 horas após a administração para liberar o composto de Fórmula (I) (ou modalidades do mesmo reveladas no presente documento) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[014] Em um terceiro aspecto, esta revelação está direcionada a um método para tratar uma doença tratável por inibição de BTK em um mamífero com necessidade do mesmo, tal método compreende administrar ao mamífero com necessidade do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades do mesmo descritas no presente documento) e/ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a doença é câncer, doenças autoimunes, inflamatórias ou tromboembólicas. Em uma modalidade, a doença é leucoencefalite hemorrágica necrosante, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, agamaglobulinemia, alopécia areata, alopécia universal, amiloidose, espondilite anquilosante, nefrite anti-GBM/Anti-TBM, síndrome antifosfolípidica (SAF), síndrome dos anticorpos antifosfolipídicos, anemia aplástica, artrite, angioedema autoimune, disautonomia autoimune, hepatite autoimune, hiperlipidemia autoimune, imunodeficiência autoimune, doença autoimune do ouvido interno (AIED), miocardite autoimune, ooforite autoimune, pancreatite autoimune, retinopatia autoimune, púrpura trombocitopênica autoimune (ATP), doença da tiroide autoimune, urticária autoimune, anemia hemolítica autoimune, neuropatias axonal e neuronal, doença de Baló, doença de Behcet, penfigoide bolhoso, cardiomiopatia, doença de Castleman, doença celíaca, doença de Chagas, síndrome de fadiga crônica, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP), osteomielite crônica multifocal recorrente (CRMO), síndrome de Churg- Strauss, penfigoide cicatricial/penfigoide mucoso benigno, doença celíaca, síndrome de Cogans, doença de aglutinina fria, bloqueio cardíaco congênito, miocardite por Coxsackie, doença CREST, doença de Crohn, neuropatias desmielinizantes, dermatite herpetiforme, dermatomiosite, doença de Devic (neuromielite óptica), diabetes, lúpus discoide, síndrome de Dressler, olho seco, disautonomia, endometriose, esofagite eosinofílica, fasciite eosinofílica, eritema nodoso, crioglobuli- nemia mista essencial, síndrome de Evans, encefalomielite alérgica experimental, fibromialgia , alveolite fibrosante, arterite de células gigantes (arterite temporal), miocardite de células gigantes, glomerulo- nefrite, síndrome de Goodpasture, granulomatose com poliangiite (GPA) (anteriormente chamada de granulomatose de Wegener), doença de Graves, síndrome de Guillain-Barre, tiroidite de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Schonlein, herpes gestacional, hipogamaglobulinemia, fibrose pulmonar idiopática, púrpura trombocito- pênica idiopática (ITP), nefropatia de IgA, doença esclerosante associada a IgG4, lipoproteínas imunorreguladoras, miosite de corpos de inclusão, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, artrite juvenil, diabetes juvenil (diabetes tipo 1), miosite juvenil, síndrome de Kawasaki, síndrome de Lambert-Eaton, vasculite leucocitoclástica, líquen plano, líquen escleroso, conjuntivite lenhosa, doença por IgA linear (LAD), lúpus (SLE), lúpus incluindo nefrite lúpica, doença de Lyme, doença de Meniere crônica, poliangeíte microscópica, doença mista do tecido conjuntivo (MCTD), úlcera de Mooren, doença de Mucha-Habermann, penfigóide da membrana mucosa, esclerose múltipla, miastenia grave, miosite, narcolepsia, neuromiotonia, neutropenia, penfigoide cicatricial ocular, síndrome de opsoclonusmyoclonus, neurite ótica, tiroidite de Ord, osteoartrite, reumatismo palindrômico, PANDAS (distúrbios neuropsiquiátricos autoimunes pediátricos associados a estreptococos), degeneração cerebelar paraneoplásica, hemoglobinúria paroxística noturna (PNH), síndrome de Parry Romberg, pars planitis (uveíte periférica), síndrome de Parsonnage-Turner, neuropatia periférica, encefalomielite perivenosa, anemia perniciosa, pênfigo, como pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, síndrome de POEMS, poliarterite nodosa, polimialgia reumática, polimiosite, síndrome pós-infarto do miocárdio, síndrome pós- pericardiotomia, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, cirrose biliar primária, dermatite à progesterona, psoríase, artrite psoriásica, psoriaticartrite, aplasia pura de células vermelhas, pioderma gangrenoso, fenômeno de Raynaud, artrite reativa, distrofia simpático reflexa, síndrome de Reiter, policondrite recorrente, síndrome das pernas inquietas, fibrose retroperitoneal, febre reumática, artrite reumatoide, sarcoidose, síndrome de Schmidt, esclerite, escleroderma, síndrome de Sjogren, autoimunidade de esperma e testicular, síndrome da pessoa rígida, doença de Still, endocardite bacteriana subaguda (SBE), síndrome de Susac, oftalmia simpática, arterite de Takayasu, arterite temporal/arterite de células gigantes, púrpura trombocitopênica (TTP), síndrome de Tolosa-Hunt, mielite transversa, síndromes poliglandulares autoimunes Tipo I, II e III, colite ulcerativa, doença de tecido conjuntivo não diferenciado (UCTD), uveíte, vasculite, dermatose vesicobolhosa, vitiligo, vulvodínia ou lúpus.

[015] Em uma modalidade do terceiro aspecto, o mamífero está sofrendo de uma doença autoimune, por exemplo, doença inflamatóri- aintestinal, artrite, lúpus, incluindo nefrite lúpica, artrite reumatoide, artritepsoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miasteniagrave, granulomatose com poliangeíte, tiroidite de Hashimoto, tiroidite deOrd, doença de Graves, síndrome de Sjogren, olho seco (incluindo olhoseco de Sjogren e olho seco não-Sjôgren), esclerose múltipla, síndrome deGuillain-Barre, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison,síndrome de opsoclonus-mioclonus, espondilite anquilosante, síndrome doanticorpo antifosfolipídico, anemia aplástica, hepatite autoimune, doençacelíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática,neurite ótica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter,artrite de Takayasu, artrite temporal, anemia hemolítica autoimune, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença deBehcet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial,neuromiotonia, escleroderma, pênfigo, como pênfigo vulgar e/ou foliáceo,penfigoide bolhoso, degeneração macular relacionada à idade (úmida eseca), edema macular diabético, transplante de córnea, aneurisma da aortaabdominal, penfigoide da membrana mucosa ou vulvodínia.

[016] Em uma outra modalidade, a doença autoimune é lúpus,pênfigo vulgar, miastenia grave, síndrome de Sjogren, olho seco, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, granulomatose com poliangeíte ou artrite reumatoide.

[017] Em uma outra modalidade do terceiro aspecto, o mamífero está sofrendo de uma doença ou afecção heteroimune, por exemplo, doença do enxerto contra o hospedeiro, transplantação, transfusão, anafilaxia, alergia, hipersensibilidade do tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica e dermatiteatópica. Em uma outra modalidade, a doença é dermatite atópica.

[018] Em ainda outra modalidade do terceiro aspecto, o mamífero está sofrendo de uma doença inflamatória, por exemplo, asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermato- miosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteite, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendonite, tonsilite, uveíte, vaginite, vasculite ou vulvite. Em outra modalidade deste aspecto, o mamífero está sofrendo de doença inflamatória da pele que inclui, a título de exemplo, dermatite, dermatite de contato, eczema, urticária, rosácea e lesões psoriáticas cicatrizantes na pele, articulações ou em outros tecidos ou órgãos. Em uma outra modalidade, a doença inflamatória é asma ou dermatite.

[019] Em ainda outra modalidade do terceiro aspecto, o mamíferoestá sofrendo de doença inflamatória e/ou autoimune, incluindo doençaautoimune e/ou inflamatória aguda, em que a terapia de cortico- esteroide éusada como a terapia de primeira ou segunda linha ou terapia demanutenção de primeira ou segunda linha. Em uma modalidade, ocomposto de Fórmula (I) (ou quaisquer modalidades do mesmoreve- ladasno presente documento) é usado para o tratamento de:

[020] Distúrbios Endócrinos: Insuficiência adrenocortical primária ou secundária (hidrocortisona ou cortisona é a primeira escolha: análogos sintéticos podem ser usados em conjunto com mineralo- corticoides onde aplicável; em suplementação de mineralocorticoide da infância é de importância particular); hiperplasia adrenal congênita; tireoidite não supurativa; hipercalcemia associada a câncer.

[021] Distúrbios Reumáticos: Como terapia adjunta paraadminis-tração a curto prazo (para o paciente suportar uma exacerbação ouepisódio agudo) em: artrite psoriática, artrite reumatoide, incluindo artritereumatoide juvenil (casos selecionados podem exigir terapia demanutenção de dose baixa), espondilite anquilosante, bursite aguda esubaguda, tenosinovite aguda não específica, gota, artrite gotosa aguda,osteoartrite pós-traumática, sinovite de osteoartrite, epicondilite.

[022] Doenças de Colágeno: Durante uma exacerbação ou como terapia de manutenção em casos selecionados de: lúpus eritematoso sistêmico, dermatomiosite sistêmico (polimiosite), cardite reumática aguda.

[023] Doenças dermatológicas: Pênfigo; dermatite herpetiforme bolhosa; eritema multiforme severo (síndrome de Stevens-Johnson); dermatite esfoliativa; micose fungoide; psoríase severa; dermatite seborreica severa.

[024] Estados alérgicos: Controle de condições alérgicas incapacitantes ou severas intratáveis para adequar testes de tratamento convencional: rinite alérgica perene ou sazonal; asma brônquica; dermatite de contato; dermatite atópica; doença sérica; reações de hipersensibilidade a fármaco.

[025] Doenças oftálmicas: Os processos inflamatórios e alérgicos crônicos e agudos severos que envolvem o olho e seu anexo, como: úlceras marginais da córnea alérgicas, herpes-zóster oftálmico, inflamação de segmento anterior, uveíte posterior difusa e coroidite, oftalmia simpática, conjuntivite alérgica, ceratite, corioretinite, neurite ótica, irite e iridociclite.

[026] Doenças respiratórias: Sarcoidose sintomática; síndrome de Loeffler não gerenciável por outros meios; beriliose; pneumonite poraspiração, tuberculose pulmonar disseminada ou fulminante quando usadosimultaneamente com quimioterapia antituberculose adequada.

[027] Distúrbios hematológicos: Púrpura trombocitopênica idiopática em adultos; trombocitopenia secundária em adultos; anemia hemolítica adquirida (autoimune); eritroblastopenia (anemia RBC); anemia hipoplásica congênita (eritroide).

[028] Doenças neoplásicas: Para gerenciamento paliativo de: leucemias e linfomas em adultos, leucemia aguda da infância.

[029] Estados edematosos: Para induzir uma diurese ou remissão de proteinúria na síndrome nefrótica, sem uremia, do tipo idiopático ou aquele devido ao lúpus eritematoso.

[030] Doenças gastrointestinais: Para o paciente suportar um período crítico da doença em: colite ulcerativa, enterite regional.

[031] Diversos: Meningite tuberculosa com bloco subaracnoide ou bloco iminente quando usado simultaneamente com quimioterapia antituberculose adequada; triquinose com envolvimento do miocárdio ou neurológico.

[032] O composto de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado para o tratamento das doenças listadas acima opcionalmente em combinação com um corticosteroide, agentes não corticosteroidais, imunossupressores e/ou anti-inflamatórios. Em uma modalidade, o agente imunossuppressor é selecionado a partir de interferon alfa, interferon gama, ciclofosfamida, tacrolimus, micofeno- lato mofetil, metotrexato, dapsona, sulfasalazina, azatioprina, um agente anti-CD20 (como rituximabe, ofatumumabe, obinutuzumabe ou veltuzumabe ou uma versão biologicamente similar dos mesmos), agente anti-TNFalfa (como entanercepte, infliximabe, golilumabe, adalimumabe ou certolizumabe pegol ou uma versão biologicamente dos mesmos), agente anti-IL6 em direção a ligante ou seus receptores (como tocilizumabe, sarilumabe, oloquizumabe, elsililumabe ou siltuximabe), agente anti-IL17 para ligante ou seus receptores (como secuquinumabe, ustequinumabe, brodalumabe ou ixequizumabe), agente anti-IL1 para ligante ou seus receptores (como rilonacepte, canaquinumabe ou anakinra), agente anti-IL2 para ligante ou seus receptores (como basiliximabe ou daclizumabe), agente anti-CD2, como alefacepte, agente anti-CD3 como muromonabe-cd3, agente anti-CD80/86 como abatacepte ou belatacepte, agente de receptor anti-esfingosina-1-fosfato como fingolimode, agente anti-C5 como eculizumabe, agente anti-integrina alfa 4 como natalizumabe, agente anti-a4p7 como vedolizumabe, agente anti- mTOR como sirolimus ou everolimus, agente anti-calcineurina como tacrolimus, e agente anti-BAFF/BlyS (como belimumabe, VAY736 ou blisibimod), leflunomida e teriflunomida. De preferência, o agente imunossuppressor é rituximabe, ofatumumabe, obinutuzumabe ou veltuzumabe ou uma versão biologicamente similar dos mesmos.

[033] Em ainda outra modalidade do terceiro aspecto, o mamífero está sofrendo de um câncer. Em uma modalidade, o câncer é um distúrbio proliferativo das células B, por exemplo, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico (LLC), leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), LLA-B positivo para cromossomo Filadélfia, leucemia prolinfocítica das células B, linfoma linfocítico pequeno (LLP), mieloma múltiplo, linfoma não-Hodgkin de células B, linfoma linfoplasmacítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplênico da zona marginal, mieloma de células do plasma, plasmacitoma, linfoma de células B da zona marginal extranodal, linfoma de células B da zona marginal nodal, linfoma de células do manto, linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes, linfoma intravascular de células B grandes, linfoma de efusão primária, linfoma/leucemia de burkitt, ou granulomatose linfomatoide.

[034] Em ainda outra modalidade, o mamífero está sofrendo de um distúrbio tromboembólico, por exemplo, infarte do miocárdio, angina depeito, reoclusão após angioplastia, retenose após angioplastia, reoclusãoapós bypass aortocoronário, restenose após bypass aortocoronário,acidente vascular cerebral, isquemia transitória, um distúrbio oclusivo deartéria periférica, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda.

[035] Em um quarto aspecto, a revelação está direcionada a um composto de Fórmula (I) (e quaisquer modalidades do mesmo descritas nopresente documento) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmopara uso como um medicamento. Em uma modalidade, o uso do compostode Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é para otratamento de uma doença mediada por BTK, por exemplo, a doença é umadoença inflamatória, doença autoimune, câncer ou doençastromboembólicas descritas no terceiro aspecto e modalidades no mesmo.

[036] Em um quinto aspecto está o uso de um composto de Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades do mesmo descritas no presente documento) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença em um mamífero em que BTK contribui para a patologia e/ou sintomas da doença. Em uma modalidade desse aspecto, a doença é câncer, doença autoimune, inflamatória ou tromboembólica descrita no terceiro aspecto e modalidades no mesmo.

[037] Em qualquer dos aspectos anteriormente mencionados que envolvem o tratamento de câncer, estão modalidades adicionais que compreendem administrar o composto de Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades do mesmo descritas no presente documento) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um agente anticâncer. Quando a terapia de combinação é usada, os agentes podem ser administrados simultaneamente (como um produto farmacêutico de combinação fixo) ou sequencialmente.

[038] Em um sexto aspecto, esta revelação está direcionada a um intermediário da Fórmula (II):em que: R1, R2, R3, X, Ar, Y e anel Z são conforme definido no primeiro aspecto acima; ou um sal do mesmo.

[039] Em um sétimo aspecto, é fornecido um processo para preparar: (1) . um composto de Fórmula (I) em que Ra é ciano, A é - CR3- e outros grupos são conforme definido acima: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; compreendendo: (a) reagir um composto de Fórmula (II): em que: R1, R2, R3, X, Ar, Y e anel Z são conforme definido no primeiro aspecto acima; com um aldeído de Fórmula RcCHO em que Rc é conforme definido no primeiro aspecto acima; ou (b) reagir um composto de Fórmula (III): em que: R1, R2, R3, X, Ar, Y e Z são conforme definido no primeiro aspecto acima; com um composto de Fórmula RcCH=C(CN)COL em que L é um grupo de saída sob condições de reação de acilação, em que Rc é conforme definido no primeiro aspecto acima; ou (2) . um composto de Fórmula (I) em que Ra é hidrogênio, A é -CR3- e outros grupos são conforme definido no primeiro aspecto acima; ou um sal farmacêutico do mesmo; que compreende reagir um composto de Fórmula (III): em que: R1, R2, R3, X, Ar, Y e anel Z são conforme definido no primeiro aspecto acima; com um composto de Fórmula RcRbC=CHCOL em que L é um grupo de saída sob condições de reação de acilação, em que Rb e Rc são conforme definido no primeiro aspecto acima; (c) opcionalmente produzir um sal de adição ácido de um composto obtido a partir da Etapa (1) ou (2) acima; (d) opcionalmente produzir uma base livre de um composto obtido a partir da Etapa (1) ou (2) acima.

Definições:

[040] A não ser que indicado de outro modo, os termos usados no relatório descritivo e nas reivindicações a seguir são definidos para ospropósitos desta revelação e têm o seguinte significado:

[041] "Alquila" significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, 2-propila, butila (incluindo todas as formas isoméricas), pentila (incluindo todas as formas isoméricas) e similares.

[042] "Alquileno" significa um radical hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono a não ser que indicado de outro modo, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, e similares.

[043] "Alquilsulfonila" significa um radical -SO2R em que R é alquila como definido acima, por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila e similares.

[044] "Amino" significa um -NH2.

[045] "Alcóxi" significa um radical -OR em que R é alquila como definido acima, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, ou 2-propóxi, n-, iso- ou terc-butóxi e similares.

[046] "Alcoxialquila" significa um radical hidrocarboneto monova lente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis carbonos substituído por um grupo alcóxi (em uma modalidade, um ou dois grupos alcóxi), como definido acima, por exemplo, 2-metoxietila, 1-, 2- ou 3-metoxipropila, 2-etoxietila e similares.

[047] "Alcoxicarbonila" significa um radical -C(O)OR em que R é alquila como definido acima, por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila e similares.

[048] "Acila" significa um radical -COR em que R é alquila, haloalquila ou cicloalquila, por exemplo, acetila, propionila, ciclopropil- carbonila e similares. Quando R é alquila, o radical é também referido aqui como alquilcarbonila.

[049] "Cicloalquila" significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado cíclico de três a dez átomos de carbono em que um ou dois átomos de carbono podem ser substituídos por um grupo oxo, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, e similares.

[050] "Carbóxi" significa -COOH.

[051] "Halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo; em uma modalidade, flúor ou cloro.

[052] "Haloalquila" significa radical alquila conforme definido acima, que é substituído por um ou um a cinco átomos de halogênio (em uma modalidade, flúor ou cloro) incluindo aqueles substituídos por halogênios diferentes, por exemplo, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, - CF2CF3, -CF(CH3)2, e similares. Quando a alquila é substituída somente por flúor, a mesma pode ser mencionada nesta revelação como fluoroalquila.

[053] "Haloalcóxi" significa um radical -OR em que R é haloalquila conforme definido acima, por exemplo, -OCF3, -OCHF2 e similares. QuandoR é haloalquila em que a alquila é substituída apenas por flúor, o mesmopode ser mencionado nesta revelação como fluoroalcóxi.

[054] "Hidroxialquila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radicalhidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis carbonos substituídopor um ou dois grupos hidróxi, desde que se dois grupos hidróxi estiverempresentes não estejam ambos no mesmo átomo de carbono. Os exemplosrepresentativos incluem, mas não estão limitados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1- (hidroximetil)-2-metilpropila,2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxi- butila, 2,3-di-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietila, 2,3-di-hidroxi- butila, 3,4-di-hidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila. Os exemplos adicionais incluem, mas não selimitam a, 2-hidroxietila, 2,3-di- hidroxipropila e 1-(hidroximetil)-2-hidroxietila.

[055] "Heterociclila" significa um grupo bicíclico ou monocíclico monovalente saturado ou insaturado (bicíclico fundido ou bicíclico em ponte) de 4 a 10 átomos de anel, em que um ou dois átomos de anel são heteroátomos selecionados de N, O ou S(O)n, em que n é um número inteiro de 0 a 2, sendo que os átomos de anel restantes são C. Adicionalmente, um ou dois átomos de carbono de anel no anel de heterociclila podem ser opcionalmente substituídos por um grupo -CO-. Mais especificamente, o termo heterociclila inclui, mas não se limita a, oxetanila, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinila, 2- oxopiperidinila, morfolino, piperazino, tetra-hidropiranila, tiomorfolino, hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona-ila, tetra-hidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazin-3(5H)-ona-ila, 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-ila, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-ila e similares. Quando o anel de heterociclila é insaturado, o mesmo pode conter uma ou duas ligações duplas de anel desde que o anel não seja aromático.

[056] "Heterociclilalquila" significa um radical -(alquileno)-R em que R é um anel de heterociclila como definido acima; por exemplo, tetra-hidrofuranilmetila, piperazinilmetila, morfoliniletila e similares.

[057] "Heterocicloamino" significa um grupo monocíclico monovalente saturado ou insaturado de 4 a 8 átomos de anel no em queum ou dois átomos de anel são heteroátomos selecionados de N, O ouS(O)n, em que n é um número inteiro de 0 a 2, sendo que os átomos deanel restantes são C desde que pelo menos um dos átomos de anel seja N.Adicionalmente, um ou dois átomos de carbono de anel no anel deheterocicloamino podem ser opcionalmente substituídos por um grupo -CO-. Quando o anel de heterocicloamino é insaturado, o mesmo pode conteruma ou duas ligações duplas de anel desde que o anel não seja aromático.

[058] "Heterocicloaminoalquila" significa um radical -(alquileno)-R em que R é heterocicloamino conforme descrito acima.

[059] "Heteroarila" significa um radical aromático monocíclico ou bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos de carbono em que um ou mais (em uma modalidade, um, dois ou três) átomos de anel são heteroátomos selecionados de N, O e S, sendo que os átomos de anel restantes sãocarbono. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a,pirrolila, tienila, tiazolila, imidazolila, furanila, indolila, isoindolila, oxazolila,isoxazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinoli- nila, isoquinolinila, piridinila,pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, tetrazolila, e similares.

[060] "Mamífero", para uso no presente documento, significa animais domésticos (como cães, gatos e cavalos) e seres humanos. Em uma modalidade, o mamífero é um ser humano.

[061] A presente revelação inclui também os pró-fármacos de compostos de Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades dos mesmos descritas no presente documento) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. O termo pró-fármaco se destina a representar transportadores covalentemente ligados que têm capacidade para liberar o ingrediente ativo da Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades do mesmo descritas no presente documento), quando o pró-fármaco é administrado a um sujeito mamífero. A liberação do ingrediente ativo ocorre in vivo. Os pró-fármacos podem ser preparados por técnicas conhecidas de um versado na arte. Essas técnicas modificam geralmente grupos funcionais apropriados em um dado composto. Esses grupos funcionais apropriados regeneram no entanto grupos funcionais originais in vivo ou por manipulação de rotina. Os pró-fármacos de compostos da Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades dos mesmos descritas no presente documento) incluem compostos em que um grupo hidróxi, amino, carboxílico ou similar é modificado. Os exemplos de pró-fármacos incluem, mas não se limitam a, ésteres (por exemplo, derivados de acetato, formato e benzoato), carbamatos (por exemplo, N,N-dimetilaminocarbonila) de grupos funcionais hidroxila ou amino em compostos da Fórmula (I), amidas (por exemplo, trifluoroacetilamino, acetilamino e similares) e similares. Os pró-fármacos de compostos da Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades dos mesmos descritas no presente documento) também são abrangidos pelo escopo desta revelação.

[062] A presente revelação inclui também formas polimórficas (amorfas, bem como cristalinas) e formas deuteradas de compostos da Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades dos mesmos descritas no presente documento) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[063] Um "sal farmaceuticamente aceitável" de um compost significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto progenitor. Tais sais incluem: sais de adição ácida, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftaleno- ssulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido camforsulfônico, ácido glico- heptônico, ácido 4,4'-metilenobis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3- fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido sulfúrico de laurila, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e similares; ou sais formados quando um próton ácido presente no composto progenitor é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalinoterroso, ou um íon de alumínio; ou se coordena com uma baseorgânica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e similares. Se entende que os sais farmaceuticamenteaceitáveis são não tóxicos. Informação adicional sobre saisfarmaceuticamente aceitáveis adequados pode ser encontrada emRemington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, o qual é incorporado aqui por referência.

[064] Os compostos da presente revelação podem ter centros assimétricos. Os compostos da presente revelação que contêm um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racêmicas. É bem conhecido na técnica como preparar formas oticamente ativas, tal como por resolução de materiais. Todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas, como formas individuais e misturas das mesmas, estão dentro do escopo desta revelação, a não ser que a estereoquímica ou forma isomérica específica seja especificamente indicada.

[065] Certos compostos da Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades dos mesmos descritas no presente documento) e/ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem existir também como tautômeros e/ou isômeros geométricos. Todos os possíveis tautômeros e isômeros cis e trans, bem como formas individuais e misturas dos mesmos, estão dentro do escopo desta revelação. Adicionalmente, como usado aqui, o termo alquila inclui todas as possíveis formas isoméricas do referido grupo alquila embora somente alguns exemplos sejam apresentados. Adicionalmente, quando os grupos cíclicos como heteroarila, heterociclila são substituídos, os mesmos incluem todos os isômeros posicionais embora apenas alguns exemplos sejam apresentados. Adicionalmente, todas as formas de hidrato de um composto da Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades dos mesmos descritas no presente documento) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são abrangidas pelo escopo desta revelação.

[066] "Oxo" ou "carbonila" significa grupo =(O).

[067] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode mas não necessita ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos nos quais não ocorre. Por exemplo, "grupo heterociclila opcionalmente substituído por um grupo alquila" significa que a alquila pode, mas não necessita estar presente, e que a descrição inclui situações onde o grupo heterociclila é substituído por um grupo alquila e situações onde o grupo heterociclila não é substituído por alquila.

[068] Um "transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um transportador ou um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente seguro, não tóxico nem biologicamente ou de outro modo indesejável, e inclui um transportador ou um excipiente que é aceitável para uso veterinário bem como uso farmacêutico humano. Um "transportador/excipiente farmaceuticamente aceitável" como usado no relatório descritivo e nas reivindicações inclui um ou mais que um tal excipiente.

[069] A frase "em que dois dos substituintes opcionais são independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, hidróxi, halo e oxo, e um dos substituintes opcionais é alquila, cicloalquila, hidroxial- quila, alcoxialquila, acila, haloalquila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila ou heterociclila" na definição de heterociclila para Rc na Fórmula (I) (e frases similares em outro lugar na reivindicação e/ou no relatório descritivo) significa que quando a heterociclila é substituída por um substituinte, o substituinte pode ser qualquer um dos substituintes opcionais listados. Quando o anel heterociclila é substituído por dois substituintes, então, ambos os substituintes podem ser selecionados de alquila, alcóxi, hidróxi, halo e oxo ou um dos dois substituintes é selecionado de alquila, alcóxi, hidróxi, halo e oxo e o outro substituinte é selecionado de alquila, cicloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, acila, haloalquila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila e heterociclila. E quando o anel heterociclila é substituído por três substituintes, então, dois substituintes são selecionados de alquila, alcóxi, hidróxi, halo e oxo e o terceiro substituinte é selecionado de alquila, cicloalquila, hidroxial- quila, alcoxialquila, acila, haloalquila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila e heterociclila.

[070] "Tratar" ou "tratamento" de uma doença inclui:(1) prevenção da doença, isto é, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam em um mamífero que possa ser exposto à ou estar predisposto para a doença mas que não experiencie ou exiba ainda sintomas da doença; (2) inibição da doença, isto é, interrupção ou redução do desenvolvimento da doença ou seus sintomas clínicos; ou (3) alívio da doença, ou seja, causando regressão da doença ou dos seus sintomas clínicos.

[071] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto da Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades do mesmo descritas no presente documento) que, quando administrada a um mamífero para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, da doença e da sua gravidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.

Modalidades

[072] Nas modalidades 1 a 24 abaixo e modalidades ou submodalidades contidas nas mesmas, a presente revelação inclui: 1. Um composto de Fórmula (I), conforme definido na primeira modalidade do primeiro aspecto acima, incluindo um isômero E ou Z do mesmo e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 2. O composto da modalidade 1 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi, haloalquila ou halo; X é -O-, -CONR-, -NRCO- ou -NR-CO-NR' em que R e R' são independentemente hidrogênio ou alquila; Ar é heteroarila ou fenila em que heteroarila e fenila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre alquila, halo, haloalquila, alcóxi e hidróxi; A é -N- ou -CR3- em que R3 é hidrogênio, alquila, ciclopropila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi ou ciano; Y é ligação ou alquileno; O anel Z é heterocicloamino opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquila, hidróxi, alcóxi e flúor; R5 é um grupo de fórmula (i), (ii), (iii) ou (iv): em que: Ra é hidrogênio, flúor ou ciano; desde que quando Ra for ciano, então Rb seja hidrogênio e Rc não seja hidrogênio; Rb é hidrogênio ou alquila; e Rc é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre OH, heteroarila (opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquila e heterociclila em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo e alquila), e -CONR9R10 (em que R9 e R10 são independentemente hidrogênio ou alquila ou R9 e R10 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam uma heterociclila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados dentre alquila e heterociclila), cicloalquila opcionalmente substituída por um ou dois substi- tuintes independentemente selecionados dentre halo, alquila e arila, hidroxialquila, alcoxialquila, heterociclilalquila, heterociclila (em que heterociclila e heterociclila em heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes em que dois dos substituintes opcionais são independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, hidróxi, halo, amino e oxo, e um dos substituintes opcionais é alquila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, acila, haloalquila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila ou heterociclila, em que a heterociclila é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, halo, hidróxi e alcóxi), ou -(alquileno)-NR6R7 (em que R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila ou heterociclila, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquila, halo, hidróxi, hidroxialquila, alcoxialquila, acila e alcoxicarbonila; ou R6 e R7 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam em que um ou dois dentre X , X e X sao nitrogênio e o resto é carbono e o anel é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquila, haloalquila e halo); e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, desde que: quando A for -N-, então, Ra seja ciano e Rc seja heterocicloaminoalquila em que o heterocicloamino em heterocicloaminoalquila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, hidróxi, halo, amino e oxo, e o átomo de nitrogênio de heterocicloamino é substituído por heterociclila em que a heterociclila é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, halo, hidróxi e alcóxi. 3. O composto das modalidades 1 a 2 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é -N-. 4. O composto das modalidades 1 a 2 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que A é -CR3-. Em uma modalidade da modalidade 4, R3 é hidrogênio, metila, etila, isopropila, flúor ou cloro. Em uma segunda modalidade da modalidade 3, R3 é hidrogênio. 5. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 4 e modalidades contidas nas mesmas e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -X-Ar é fixado a carbono na posição 4 do anel de fenila, sendo que o carbono do anel de fenila fixado a N do anel de ureia cíclico está na posição 1. 6. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 5 e modalidades contidas nas mesmas e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -O-. Dentro da modalidade 6, em uma quarta modalidade, Ar é heteroarila ou fenila, em que heteroarila e fenila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre alquila, halo, haloalquila, alcóxi e hidróxi. Dentro da modalidade 6, em uma quinta modalidade, Ar é piridinila, pirimidinila, tienila ou pirazinila, opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre alquila, halo, haloalquila, alcóxi e hidróxi. Dentro da modalidade 6, em uma sexta modalidade, Ar é fenila em que fenila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre alquila, halo, haloalquila, alcóxi e hidróxi, preferencialmente, substituída por um ou dois flúor. 7. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 6 e modalidades contidas nas mesmas e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que X é -CONR- ou-NRCO-. Dentro da modalidade 6, em uma quarta modalidade, Ar é heteroarila ou fenila, em que heteroarila e fenila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre alquila, halo, haloalquila, alcóxi e hidróxi. Dentro da modalidade 7, em uma quinta modalidade, Ar é piridinila, pirimidinila, tienila ou pirazinila, opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre alquila, halo, haloalquila, alcóxi e hidróxi. Dentro da modalidade 7, em uma sexta modalidade, Ar é fenila em que fenila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre alquila, halo, haloalquila, alcóxi e hidróxi, preferencialmente, um ou dois flúor. 8. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 7 e modalidades contidas nas mesmas e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou halo, preferencialmente, hidrogênio ou flúor, mais preferencialmente, R1 e R2 são hidrogênio ou R1 é hidrogênio e R2 é flúor. 9. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 8 e modalidades contidas nas mesmas e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é alquileno e anel Z é pirrolidinila, e em uma modalidade, pirrolidin-2-ila ou azetidin-3-ila. Dentro da modalidade 9, em uma modalidade, Y é metileno. Dentro da modalidade 9, em uma segunda modalidade, o anel de pirrolidinila fixado em C2 e a estereoquímica em carbono do anel de pirrolidinila fixado a Y é (R) ou (S). Dentro da modalidade 9, está uma outra modalidade, em que R5 é um grupo de fórmula (i) ou (iv). 10. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 9 e modalidades contidas nas mesmas e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é uma ligação e anel Z é pirrolidinila ou piperidinila e é fixado ao nitrogênio de ureia cíclica no carbono C-3, o átomo de nitrogênio de pirrolidinila ou piperidinila está na posição C-1. Em uma modalidade, a estereoquímica em carbono da pirrolidinila ou piperidinila fixada ao nitrogênio de ureia cíclica é (R). 11. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 10 e modalidades contidas nas mesmas e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ra é hidrogênio. Dentro da modalidade 11, em uma modalidade, R5é um grupo de fórmula (i). Dentro da modalidade 11, em uma segunda modalidade, R5 é um grupo de fórmula (ii) ou (iii). Dentro da modalidade 11, em uma terceira modalidade, R5 é um grupo de fórmula (iv). Dentro das modalidades um a três na modalidade 11, em uma submodalidade, Rb e Rc são hidrogênio. Dentro das modalidades um a três na modalidade 11, em uma outra submodalidade, Rb é hidrogênio e Rc é alquila ou -(alquileno)-NR6R7 (em que R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila ou heterociclila, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquila, halo, hidróxi, hidroxialquila, alcoxialquila, acila e alcoxicarbonila), preferencialmente, R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou alquila. 12. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 11 e modalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ra é ciano. Dentro da modalidade 12, em uma modalidade, R5 é um grupo de fórmula (i). Dentro da modalidade 12, em uma segunda modalidade, R5 é um grupo de fórmula (ii) ou (iii). (a) Dentro das modalidades um e dois na modalidade 12, em uma submodalidade, Rc é cicloalquila, que é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, alquila, alcoxialquila e arila; ou em que dois substituintes adjacentes da cicloalquila junto com os átomos de carbono aos quais os mesmos são ligados formam um grupo heterociclila. Em uma modalidade, Rc é ciclopropila, 1-metilciclobutila, 1-fenilciclopropila, 1-metilciclopropila, 2,2- difluorociclopropila, (b) Dentro das modalidades um e dois na modalidade 12, em uma segunda submodalidade, Rc é alquila não substituída. Em uma modalidade, Rc é isopropila ou terc-butila. (c) Dentro das modalidades um e dois na modalidade 11, em uma submodalidade, Rc é -(alquileno)-NR6R7 (em que R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxi- alquila, cicloalquila ou heterociclila. Em uma outra submodalidade, Rc é - C(CHs)2NH2, -C(CHs)2NHCHs, -C(CHs)2N(CHs)2, -CAHsANHCACHs, - C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NHciclopropila, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, - C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH2CH3)(oxetan-3-il), -C(CH3)2N(CH3) (oxetan-3-il) ou -C(CH3)2NH(oxetan-3-il). (d) Dentro das modalidades um e dois na modalidade 12, em uma outra submodalidade, Rc é heterociclilalquila em que a heterociclila em heterociclilalquila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes em que dois dos substituintes opcionais são independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, hidróxi, halo, amino e oxo, e um dos substituintes opcionais é alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, acila, haloalquila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila ou heterociclila, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquila, halo, hidróxi e alcóxi.

[073] Em uma submodalidade da submodalidade (d), Rc é - C(CH3)2morfolina-4-ila, -C(CH3)2-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-ila, - C(CH3)2-4-(1-metil)piperidin-1-ila,-C(CH3)2-4- etila-3-oxopiperazin -1-ila, C(CH3)2tetra-hidropiran-4-ila, -C(CH3)2-4- metoxicarbonilpiperazin-1-ila, -C(CH3)2-4-(oxetan-4-il)piperazin-1-ila, - C(CH3)2-4-(3-metiloxetan-4-il)piperazin-1-ila, -C(CH3)2-4-t- butoxicarbonilpiperazin-1-ila, -C(CH3)2-4-acetilpiperazin-1-ila, -C(CH3)2- 4-metoxicarbonilpiperazin-1-ila, -C(CH3)2-piperazin-1-ila, -C(CH3)2-3,3- difluoropirrolidin-1-ila, , -C(CH3)2-(S)-3-metoxipirrolidin-1-ila, -C(CH3)2- (R)-3-metoxipirrolidin-1-ila, -C(CH3)2-(S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-ila, - C(CH3)2-(R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-ila, C(CH3)2-4-metilpiperazin-1-ila, -C(CH3)2-4-etilpiperazin-1-ila, -C(CH3)2-4- isopropilpiperazin-1-ila, -C(CH3)2-4-(2-metoxietil)piperazin-1-ila, - C(CH3)2-4-acetilpiperazin-1-ila, -C(CH3)2-4-(3R,5S)-3,4,5- trimetilpiperazin-1-ila, -C(CH3)2-4-(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-ila, - C(CH3)2-4-(3R,5S)-dimetilmorfolin-4-ila, -C(CH3)2-piperidin-1-ila, - C(CH3)2-pirrolidin-1-ila, -C(CH3)2-3-oxo-piperazin-1-ila ou -C(CH3)2-(3- oxo-4-metilpiperazin-1-il). Em uma segunda submodalidade da submo- dalidade (d), Rc é heterociclilalquila, em que a heterociclila em heteroci- clilalquila é substituída por uma outra heterociclila, em que a outra heterociclila é substituída por alquila em um carbono da outra heterociclila. (e) Dentro das modalidades um e dois na modalidade 12, em ainda outra submodalidade, Rc é heterociclila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, em que dois dos substituintes opcionais são independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, hidróxi, halo, amino e oxo, e um dos substituintes opcionais é alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, acila ou heterociclila. Em uma submodalidade da submodalidade (e), Rc é 3-metiloxetan-3-ila, 3-etiloxetan-3-ila, 3- fluoro-oxetan-3-ila, 3-amino-oxetan-3-ila, 4-metilpiperidin-4-ila, 3- metilazetidin-3-ila, 1-metilazetidin-3-ila, 4-metil-4-tetra-hidropiranila ou 1,3-dimetilazetidin-3-ila. Em uma outra submodalidade (f), Rc é (g) Em uma outra submodalidade da modalidade 12, Rc é alquila que é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre hidróxi, hidroxialquila, e heteroarila que é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquila e heterociclila, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo e alquila. Em uma outra modalidade, Rc é alquila que é substituída por um ou dois substituintes hidróxi. Em uma outra modalidade, Rc é

[074] Em uma submodalidade, Rc é alquila que é substituída por uma heteroarila que é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquila e heterociclila, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo e alquila. Dentro dessa submodalidade, em uma outra modalidade, Rc é

[075] Em uma outra submodalidade, Rc é alquila que é substituída por -CONR9R10, em que R9 e R10 são independentemente hidrogênio ou alquila ou R9 e R10 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam uma heterociclila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados dentre alquila e heterociclila. Dentro dessa submodalidade está uma modalidade em que R9 e R10 são ambos hidrogênio ou alquila. Em uma outra modalidade, Rc é -C(CH3)2-CONH2 ou -C(CH3)2-CON(CH3)2.

[076] Em uma outra submodalidade, Rc é alquila que é substituída por -CONR9R10, em que R9 e R10 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam uma heterociclila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados dentre alquila e heterociclila. Dentro dessa submodalidade está uma modalidade em que a heterociclila formada por R9 e R10 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados é 4- metilpiperazinila ou 4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ila.13. Os compostos de qualquer uma das modalidades 3, 5, 6 e 8 a 10 (isto é, A é -N-; -X-Ar é fixado ao carbono na posição 4 do anel de fenila, o carbono do anel de fenila fixado a N do anel de ureia cíclico está na posição 1; X é O; Y é uma ligação; anel Z é pirrolidinila ou piperidinila e é fixado ao nitrogênio de ureia cíclica no carbono C-3, sendo que o átomo de nitrogênio de pirrolidinila ou piperidinila é C-1; sendo que a estereoquímica em carbono da pirrolidinila ou piperidinila fixada ao nitrogênio cíclico é (R)), em que R5 é um grupo de fórmula (i), Ra é ciano, Rb é hidrogênio e Rc é heterociclilalquila, em que a heterociclila em heterociclilalquila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes em que dois dos substituintes opcionais são independentemente selecionados dentre alquila, alcóxi, hidróxi, halo, amino e oxo, e um dos substituintes opcionais é alquila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxial- quila, acila, haloalquila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila ou heterociclila, em que a heterociclila é substituída por um ou dois substituintes independen-temente selecionados dentre hidrogênio, alquila, halo, hidróxi e alcóxi.

[077] Em uma submodalidade dessa modalidade, Rc é

[078] Os compostos representativos são listados na Tabela I abaixo:Tabela I

[079] O isômero E ou Z de qualquer um dos compostos da Tabela 1 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dessescompostos também estão incluídos no escopo da presente invenção.

[080] A presente invenção também está direcionada aos seguintes compostos: 4-amino-1-((3S)-1-(oxirane-2-carbonil)piperidin-3-il)-3-(4- fenoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona; 4-amino-1-((3S)-1-(2,3-di-hidroxipropanoil)piperidin-3-il)-3- (4-fenoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona; 4-amino-1-((3S)-1- (2-hidroxipropanoil)piperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[4,5- c]piridin-2(3H)-ona; (S)-4-amino-1-(1-(3-hidroxipropanoil)piperidin-3-il)-3-(4- fenoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona; 4-amino-1-(((2R)-1-(oxirano-2-carbonil)pirrolidin-2-il)metil)- 3-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona; 4-amino-1-(((2R)-1-(2,3-di-hidroxipropanoil)pirrolidin-2- il)metil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona; 4-amino-1-(((2R)-1-(2-hidroxipropanoil)pirrolidin-2-il)metil)- 3-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona; e (R)-4-amino-1-((1-(3-hidroxipropanoil)pirrolidin-2-il)metil)-3- (4-fenoxifenil)- 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[081] Esses compostos podem ser preparados de acordo com o Esquema 4 apresentado abaixo e têm a mesma utilidade que os compostosda Fórmula (I).

Esquema Sintético Geral

[082] Os compostos desta revelação podem ser feitos pelos métodos ilustrados nos esquemas de reação mostrados abaixo.

[083] Os materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos estão disponíveis de fornecedores comerciais como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), ou Sigma (St. Louis, Mo.) ou são preparados por métodos conhecidos daqueles versados na técnica seguindo procedimentos estabelecidos em referências como Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1 a 17 (John Wiley e Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1 a 5 e Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1 a 40 (John Wiley e Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley e Sons, 4a Edição) e Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estes esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos desta revelação podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas podem ser feitas e serão sugeridas a um versado na técnica tendo referido esta revelação. Os materiais de partida e os intermediários, e os produtos finais da reação podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais, incluindo mas não se limitando a filtração, destilação, cristalização, cromatografia e similares. Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados dos espetros.

[084] A não ser que especificado de outro modo, as reações descritas no presente documento ocorrem em pressão atmosférica em uma faixa de temperaturas de cerca de -78 °C a cerca de 150 °C, de cerca de 0 °C a cerca de 125 °C ou em cerca da temperatura ambiente (do meio ambiente), por exemplo, cerca de 20 °C.

[085] Os compostos de Fórmula (I) em que R5 é um grupo de fórmula (i) e outros grupos conforme definido no Sumário, podem ser preparados conforme ilustrado e descrito no Esquema 1 abaixo. Esquema 1

[086] A reação de um composto de di-halo-heteroarila, como 4,6-dicloro-5-nitropirimidina, com uma amina da Fórmula NH(PG)2 em que PG é um grupo protetor de amino adequado, como benzila, fornece um composto da Fórmula 1. A reação é realizada em um solvente orgânico adequado, como dioxano, diclorometano e similares. O deslocamento do segundo grupo halo por um composto de amino da Fórmula 2, em que Y e anel Z são conforme definido no Sumário e PG1 é um grupo protetor de amino adequado, como Boc, rende um composto da Fórmula 3. A reação é realizada em diclorometano, dioxano, tetra-hidrofurano e similares com base adicional como trietilamina. Os compostos da Fórmula 2, como (R)- terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato, (S)-terc-butil 3-aminopiperidina-1 carboxilato, (R)-terc-butil 3-(aminometil)pirrolidina- 1-carboxilato, (S)-terc-butil 3-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato, (R)-terc-butil 2-(aminometil)azetidina-1-carboxilato, e (S)-terc-butil 2- (aminometil)azetidina-1-carboxilato, estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica. O grupo nitro de compostos da Fórmula 3 pode ser reduzido com reagentes como Zn e cloreto de amônio em EtOAc ou com Fe ou SnCl em um solvente, como ácido acético em EtOH, para produzir compostos da Fórmula 4.

[087] Os compostos da Fórmula 4 podem ser ciclizados para formar as benzimidazolonas de Fórmula 5 por meio do aquecimento 4 em um solvente orgânico, como dicloroetano e similares, com carbonil di-imidazol, fosgênio ou um equivalente de fosgênio (por exemplo, difosgênio ou trifosgênio), na presença de uma base como trietilamina, di-isopropiletil amina e similares. A remoção do grupo protetor de amino PG fornece o composto de Fórmula 6. As condições de reação usadas têm por base a natureza do grupo protetor de amino. Por exemplo, quando PG é um grupo benzila o mesmo pode ser removido através de hidrogenação com o uso de um catalisador de Pd/C e similares com um aditivo, como ácido acético, para produzir um composto de Fórmula 6. A reação de 6 com um ácido aril borônico de Fórmula 7, em que R1, R2, Ar e X são conforme definido no sumário, através de um acoplamento mediado por cobre (acoplamento de Chan-Lam) com o uso, por exemplo, de Cu(OAc)2 como um catalisador em um solvente, como DCM, com um aditivo como TEMP ou oxigênio e uma base como piridina ou trietilamina, produz um composto de Fórmula 8. Os compostos de Fórmula 7, por exemplo, ácido (4-fenoxifenil)borônico, 2-[4-(3-fluorofenoxi)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, ácido 4-(4-fluorofenoxi)fenilborônico, ácido 4-(3-fluorofenoxi)fenilborônico, ácido 4-(3,5-difluorofenoxi)- fenilborônico, ácido 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil borônico e ácido 4- (3-(trifluorometil)fenoxi)fenil borônico são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir do haleto de fenila por meio de troca de halogênio de lítio e arrefecimento brusco com borato de tri- isopropila.

[088] Alternativamente, o composto 8 pode ser preparado por meio da reação do composto 5 primeiramente com ácido borônico 7, seguido daremoção do grupo protetor de amino sob condições descritas acima. Aremoção do grupo protetor de amino PG1 no composto 8 fornece ocomposto de Fórmula 9. As condições de reação usadas têm por base anatureza do grupo protetor de amino. Por exemplo, quando PG1 é Boc, omesmo pode ser removido sob condições de reação de hidrólise ácidacomo o tratamento com um ácido como TFA, HCl e similares.

[089] O composto 9 pode ser, então, convertido em um compost de Fórmula (I) por meio de métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo,os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados por meio doacoplamento de composto 9 com um ácido de Fórmula 10 ou um derivadode ácido do composto 10, como cloreto de ácido, em que Ra, Rb e Rc sãoconforme descrito no Sumário, para gerar um composto de Fórmula (I).Quando o composto 10 é usado, a reação é realizada sob condições deacoplamento de amida padrão, como na presença de HATU, DCC, di-imidazol de carbono (CDI) e similares. Os compostos de Fórmula 10 ouderivados de cloreto de ácido dos mesmos estão comercialmentedisponíveis (por exemplo, cloreto de acriloíla) ou podem ser preparados pormétodos bem conhecidos na técnica, como o produto da condensação deácido cianoacético e um aldeído, como isobutiraldeído ou pivaldeído.

[090] O composto de Fórmula (I) em que Ra é ciano também pode ser preparado primeiramente condensando-se o composto 9 com ácido 2- cianoacético sob condições de acoplamento de amida padrão, como di imidazol de carbono (CDI) e similares para gerar um composto de Fórmula 11. A condensação de um composto de Fórmula 11 com um aldeído de fórmula RcCHO em que Rc é conforme definido acima no Sumário, sob condições de condensação padrão, como com o uso de uma base como piperidina e similares, na presença ou ausência de ácido acético e similares, em solventes como etanol e similares a temperaturas que se situam na faixa de temperatura ambiente a refluxo fornece, então, um composto de Fórmula (I). Os compostos de Fórmula RcCHO estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, acetaldeído, ciclopropilaldeído, isobutiraldeído, 3-metiloxetano-3-carbaldeído, 2-(dimetilamino)-2-metilpropanal, 2-metil-2-(1-piperidil)propanal, (2S)-2-formilpirrolidina-1- carboxilato de terc-butila e 2-metil-2-(morfolin-4-il)propanal estão comercialmente disponíveis. O etoxi-2-metilpropanal foi preparado a partir de isobutiraldeído conforme descrito no pedido internacional PCT 2007142576. Os compostos RCCHO em que Rc é -(alquileno)-NR6R7 podem ser preparados por meio do tratamento de isobutrialdeído com bromo para formar bromoisobutiraldeído seguido do deslocamento do bromo por meio da adição de HNR6R7.

[091] Alternativamente, o composto 11 também pode ser condensado com um grupo precursor de RcCHO e, então, convertido em um composto de Fórmula (I). Por exemplo, o composto 11 pode ser conden-sado com 2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butila seguido da remoção do grupo protetor de amino para gerar um composto de Fórmula (I) em que Rc é 2-aminopropan-2-ila. A reação de condensação também pode ser realizada por meio da adição do aldeído desejado RcCHO com uma base como pirrolidina ou piperidina com ou sem clorotrimetilsilano em diclorometano ou outro solvente adequado (por exemplo, dioxano e etanol). Os compostos de Fórmula (I) em que R5 é um grupo de fórmula (ii) a (iv) podem ser preparados conforme descrito no Esquema 2. Seguindo-se o procedimento descrito acima e substituindo-se o composto 9 por materiais de partida adequados, como ácido 2-butinoico, cloreto de vinilsulfonila, cloreto de (E)-prop-1-eno-1-sulfonila, cloreto de 1-propina-1- sulfonila, os compostos de Fórmula (I) podem ser obtidos.

[092] Alternativamente, para preparar os compostos de Fórmula (I) em que R5 é um grupo de fórmula (ii), os compostos de Fórmula 11 podem ser reagidos com cloreto de cianometano sulfonila, disponível comercialmente, para produzir uma cianometilsulfonamida que pode ser condensada com aldeídos de Fórmula 12 com TMSCl e pirrolidina para produzir estruturas de Fórmula (I).Esquema 2

[093] Os compostos de Fórmula (I) em que A=CH podem ser preparados conforme descrito no Esquema 3. 2,4-dicloro-3- nitropiridina pode ser primeiramente reagido com um composto de amino de Fórmula 2,em que Y e anel Z são conforme definido no Sumário e PG1 é um grupoprotetor de amino adequado, como Boc. A reação subsequente com umaamina de Fórmula NH(PG)2 em que PG é um grupo protetor de aminoadequado, como 4-metoxibenzila, em um solvente como DMF produz umcomposto de Fórmula 14. A redução do grupo nitro por meio dahidrogenação com Pd/C ou por meio da redução com Zn, Fe ou SnCl sobcondições padrão, produz um composto de Fórmula 15. A condensaçãocom carbonildi-imidazol ou um equivalente de fosgênio produz a ureiacíclica 16. O acoplamento de Chan-Lam pode ser realizado nesse estágio eas sínteses de compostos (I) concluídas conforme descrito no Esquema 1.

[094] Alternativamente, o composto 17 pode ser preparado tratando-se primeiramente com um ácido, como TFA, para remover ambos os grupos protetores e subsequentemente instalando-se o grupo PG1 (por exemplo, Boc). O tratamento subsequente com dimetilforma- mida dimetil acetal produz um composto de Fórmula 18. A reação sob condições de Chan-Lam, conforme descrito acima, então, produz o composto 19. A desproteção subsequente por meio do tratamento de 19 com um ácido como HCl ou TFA em solventes como diclorometano, dioxano, MeOH ou EtOH produz um composto de Fórmula 20. A preparação de compostos de Fórmula (I) é, então, preparada no modo análogo aos métodos descritos nos Esquemas 1 e 2. Esquema 3

[095] O esquema 4 abaixo mostra a preparação dos compostos de Fórmula 21, 22, 24 e 25. O acoplamento de um ácido comercialmente disponível como ácido 3-hidroxipropanoico ou ácido 2-hidroxipropanoico (como um racemato ou como o isômero (S) ou (R)) com o composto 20 a partir do Esquema 2 com o uso de um reagente, como HATU em um solvente, como DMF, produz os compostos de Fórmula 21 e 22, respecti-vamente. O cloreto de acriloíla pode ser adicionado ao composto 20 em um solvente, como DMF, com uma base como trimetilamina ou di-isopro- piletilamina para produzir um composto de Fórmula 23. A oxidação com reagentes, como tetróxido de ósmio e óxido de N-metil morfolina (NMO) em uma mistura de acetona e água produz dióis de Fórmula 24. O composto 25 pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula 23 por meio da oxidação com um oxidante, como mCPBA em um solvente como tolueno ou diclorometano ou por peróxido de terc-butil hidrogênio (TBHP) e um catalisador de alcaloide de quina (epoxidação de Sharpless).Esquema 4Método Geral A

[096] Alguns outros compostos podem ser preparados com o uso do método geral mostrado abaixo. Etapa 1

[097] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml purgado e mantido com uma atmosfera de O2, colocou-se o ácido arilborônico (1,0 equiv.), TEA (4,0 equiv.), Cu(OAc)2 (0,50 equiv.), TEMPO (1,10 equiv.) e peneiras moleculares (4A) (500 mg) em diclorometano (0,1 mM). A solução resultante foi agitada durante 30 min. e, então, o ácido arilborônico (2,00 equiv.) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite em rt. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica eluindo com diclorometano/metanol para produzir o produto desejado A.Etapa 2

[098] A uma solução de A (1,0 equiv.) em dioxano adicionou-se cloreto de hidrogênio (12 M). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 85 °C em um banho de óleo. A reação foi, então, arrefecida bruscamente por meio da adição de bicarbonato de sódio (sat.). A solução resultante foi extraída com DCM/MeOH (10:1) e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio saturado. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isso resultou em 360 mg (100%) de B.Etapa 3

[099] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, colocou-se B (1,0 equiv.), ácido 2-cianoacético (1,0 equiv.), HATU (1,5 equiv.), TEA (3,0 equiv.) e N,N-dimetilformamida (0,1 mMol). A solução resultante foi agitada durante 2 h em rt. A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 6 x 100 ml de água. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com diclorometano/metanol para produzir o composto C. Etapa 4

[0100] Em um frasco de fundo redondo, colocou-se C (1,0 equiv.) que foi dissolvido em DCM a uma concentração de 0,2 M. A solução foi resfriada a 0 °C, e o aldeído (3,0 equiv.) foi adicionado seguido de pirrolidina (6,0 equiv.) e TMSCl (4,0 equiv.). A reação foi aquecida até rt e agitada durante 3 h ou até que o sm fosse consumido. A água foi adicionada e as camadas separadas. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido sob vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica ou HPLC preparatória produziu os compostos D desejados. Os aldeídos foram adquiridos comercialmente, por meio do método mostrado abaixo ou por métodos conhecidos na literatura (isto é, oxidação de um álcool através de condições de Swern ou com um oxidante como PCC ou periodinano Dess-Martin).Método Geral B Preparação de aldeídos a partir de isobutiraldeído

[0101] A uma solução de 2-metilpropanal (1,0 equiv.) em DCM (0,2 M) resfriada com um banho de gelo adicionou-se bromo (1,0 equiv.) por gotejamento. Após 1 h, a maior parte de solvente foi removida da solução de 2-bromo-2-metilpropanal resultante em vácuo. Esse material foi diluído em DCM (8 ml) em rt e amina (2,0 equiv.) foi adicionada. Após a agitação durante a noite, a mistura foi diluída com salmoura (30 ml) e as camadas separadas. A camada orgânica é seca (MgSO4), filtrada e concentrada para isolar o aldeído desejado que é usado diretamente na próxima etapa ou purificado por cromatografia em gel de sílica antes do uso.

Teste

[0102] A atividade inibitória de BTK, tempo de permanência do complexo ligado a BTK inibidor e a capacidade dos compostos da presente revelação para formar uma ligação covalente irreversível ou uma ligação covalente reversível com Cys 481 (UniprotKB ID de sequência Q06187) de BTK podem ser testados com o uso dos ensaios in vitro e/ou in vivo descritos em Exemplos biológicos abaixo.

[0103] A atividade inibitória de BTK do composto de Fórmula (I) e/ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente revelação podeser testada com o uso dos ensaios in vitro e/ou in vivo descritos emExemplos biológicos 1, 3, 4 e 5 abaixo. Uma determinação de atividadeinibitória de quinase por meio de qualquer um desses ensaios éconsiderada como sendo atividade inibitória de quinase dentro do âmbitoda presente revelação mesmo se algum ou todos os outros ensaios nãoresultem em uma determinação de atividade inibitória de quinase.

[0104] Sem se ater a qualquer teoria mecanística específica,naquelas modalidades em que o composto da presente revelação é um inibidor covalente reversível, acredita-se que o grupo sulfidrila de cisteína e umátomo de carbono que formam parte de uma ligação dupla de carbono-carbono no grupo R5 em um composto de Fórmula (I), em que R5 é umgrupo de fórmula (i), (ii) ou (iii) em que Ra é ciano, (consulte a Fórmula (I))podem formar uma ligação covalente reversível, isto é, lábil, como em queCys 481 de BTK ataca um átomo de carbono deficiente de elétron daligação dupla de carbono-carbono nos grupos R5 listados acima nocomposto da presente revelação para formar um aduto tiol.

[0105] Em algumas modalidades, o átomo de carbono deficient de elétrons da olefina é distal ao carbono fixado ao grupo Ra (em que Ra éciano) isto é, o átomo de carbono fixado ao grupo Rb e Rc (consulte aFórmula (I) nos compostos da presente revelação). Portanto, a combinaçãodo grupo Ra (em que Ra é ciano) e as porções químicas "-N-CO-, -NSO2 ou-N-SO-" e a porção química olefínica a qual são ligados nos compostos dapresente revelação pode aumentar a reatividade da olefina para formar umaduto tiol com o resíduo de cisteína de sítio ativo em BTK.

[0106] Os compostos da presente revelação que são inibidores covalentes reversíveis podem se ligar com BTK de duas maneiras diferentes. Além da ligação covalente lábil discutida acima, acredita-se que os mesmos formem também uma ligação não covalente (por exemplo, através de ligação van der Waals, ligação de hidrogênio, ligação hidrofóbica, ligação hidrofílica e/ou ligação por carga eletrostática) com BTK, sendo a ligação não covalente suficiente para inibir pelo menos parcialmente a atividade de quinase da BTK.

[0107] Conforme revelado no presente documento, a ligação covalente lábil ocorre entre a olefina no inibidor e a cadeia lateral de tiol de resíduo de cisteína 481 no ou próximo ao local em que o inibidor tem a ligação não covalente mencionada anteriormente com a BTK.

[0108] Como é evidente, os compostos da presente revelação que são inibidores covalentes reversíveis apresentam tanto ligação covalente mediada por cisteína como ligação não covalente com a BTK. Isso é diferente dos inibidores reversíveis não covalentes que inibem a BTK apenas por ligação não covalente e não apresentam a ligação covalente mediada por cisteína.

[0109] A ligação dos compostos da presente revelação com BTK dasduas maneiras diferentes mencionadas acima fornece um inibidor covalentereversível que tem uma taxa de dissociação lenta e uma duração de açãoprolongada, em alguns casos comparáveis com um inibidor covalenteirreversível sem formação de adutos proteicos irreversíveis permanentes. Adiferença entre inibidores covalentes irreversíveis e reversíveis, particularmente os compostos revelados no presente documento, pode serdeterminada utilizando-se os ensaios revelados no presente documento.

[0110] Em geral, a ligação envolveu um inibidor que forma uma ligação covalente reversível com BTK que é estável quando a BTK está em certas configurações e é suscetível a ser rompida quando a BTK está em configurações diferentes (em ambos os casos, sob condições fisiológicas), enquanto que a interação entre um inibidor que forma uma ligação covalente irreversível com BTK é estável sob condições fisiológicas mesmo quando a BTK está em configurações diferentes.

[0111] Uma ligação covalente reversível muitas vezes confere propriedades únicas relacionadas ao tempo de permanência do composto dentro do sítio de ligação contendo a cisteína. Nesse contexto, o tempo de permanência se refere à duração temporal do complexo composto-alvo em diferentes condições (consulte Copeland RA, Pompliano DL, Meek TD. Drug-target residence time and its implications for lead optimization. Nat. Rev. Drug Discov. 5(9), 730 a 739 (2006).

[0112] A presença de uma ligação covalente reversível em um inibidor covalente reversível como revelado no presente documento pode resultar em um tempo de permanência prolongado em comparação a um composto que não forma uma ligação covalente com BTK. Em uma modalidade revelada no presente documento, os compostos da presente revelação que são inibidores covalentes reversíveis têm um tempo de permanência de pelo menos cerca de 1 h. O tempo de permanência pode ser medido com o uso de um ensaio de ocupação em um ambiente bioquímico ou celular (consulte o Exemplo Biológico 2 e 9 abaixo). Adicionalmente, o tempo de permanência pode ser medido usando um ensaio funcional após um determinado período de eliminação.

[0113] Os compostos que formam uma ligação covalente irreversível em um inibidor covalente irreversível compartilham essas propriedades de tempo de permanência prolongado, mas podem, no entanto, ser diferenciados de um inibidor covalente reversível com o uso de um ensaio de reversibilidade. A capacidade do composto da revelação para formar ligação covalente reversível ou irreversível com Cys481 de BTK pode ser determinada pelos ensaios descritos nos Exemplos biológicos 2, 6 a 8 abaixo. A determinação da reversibilidade de ligação da ligação covalente entre o resíduo de cisteína e a ligação olefínica do composto da revelação por qualquer um dos Exemplos Biológicos 2, 6 a 8 abaixo é considerada como ligação reversível dentro do escopo desta revelação mesmo se um ou ambos dentre os outros métodos não resultem em uma determinação de reversibilidade de ligação.

Administração e Composição Farmacêutica

[0114] Em geral, os compostos da presente revelação serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos aceitos de administração para agentes que servem utilidades similares. Quantidades terapeuticamente eficazes de compostos da Fórmula (I) podem se situar na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg por kg de peso corporal do paciente por dia, que podem ser administrados em doses únicas ou múltiplas. Em uma modalidade, o nível de dosagem será de cerca de 0,1 a cerca de 250 mg/kg por dia. Em uma outra modalidade, o nível de dosagem será de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg por dia. Uma dosagem adequada pode ser cerca de 0,01 a cerca de 250 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a cerca de 100 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg por dia. Dentro desta gama a dosagem pode ser cerca de 0,05 a cerca de 0,5, cerca de 0,5 a cerca de 5 ou cerca de 5 a cerca de 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos que contêm cerca de 1,0 a cerca de 1.000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente cerca de 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 e 1.000 miligramas do ingrediente ativo. A quantidade real do composto desta revelação, isto é, o ingrediente ativo, dependerá de numerosos fatores como a gravidade da doença a ser tratada, a idade e saúde relativa do sujeito, a potência do composto sendo utilizado, a rota e forma de administração, e outros fatores.

[0115] Em geral, os compostos desta revelação serão administrados como composições farmacêuticas por qualquer uma das seguintes vias: administração oral, sistêmica (por exemplo, transdér- mica, intranasal ou por supositórios), ou parenteral (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou subcutânea). A maneira de administração preferencial é oral usando um regime de dosagem diária adequado, que pode ser ajustado de acordo com o grau de sofrimento. As composições podem tomar a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semissólidos, pós, formulações de liberação controlada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, ou quaisquer outras composições adequadas.

[0116] A escolha da formulação depende de vários fatores tais como o modo de administração do fármaco (por exemplo, para administração oral, são preferenciais formulações na forma de compri-midos, pílulas ou cápsulas), e a biodisponibilidade da substância do fármaco. Recentemente, foram desenvolvidas formulações farmacêuticas especialmente para fármacos que mostram fraca biodisponibi- lidade com base no princípio de que a biodisponibilidade pode ser aumentada por aumento da área superficial, ou seja, diminuição do tamanho das partículas. Por exemplo, a Patente dos E.U.A. no 4.107.288 descreve uma formulação farmacêutica tendo partículas na gama de tamanhos de 10 a 1.000 nm nas quais o material ativo está apoiado em uma matriz reticulada de macromoléculas. A Patente dos E.U.A. no 5.145.684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica na qual a substância do fármaco é pulverizada em nanopartículas (tamanho de partículas médio de 400 nm) na presença de um modificador de superfície e depois dispersa em um meio líquido para dar uma formulação farmacêutica que exiba biodisponibilidade marcadamente elevada. A biodisponibilidade de fármacos que decompõem em pH de estômago pode ser aumentada mediante a administração de tais fármacos em uma formulação que libera o fármaco de maneira intraduodenal.

[0117] As composições são compreendidas, em geral, de um composto de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, como aglutinantes, tensoativos, diluentes, agentes tamponantes, antiaderentes, deslizantes, polímeros hidrofílicos ou hidrofóbicos, retardadores, agentes estabilizantes ou estabilizadores, desintegradores ou superdesintegradores, antioxidantes, agentes antiespumantes, cargas, aromatizantes, corantes, lubrificantes, sorventes, conservantes, plastificantes ou adoçantes ou misturas dos mesmos, que facilitam o processamento do composto de Fórmula (I) (ou modalidades do mesmo reveladas no presente documento) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Qualquer um dentre as técnicas bem conhecidas e excipientes podem ser usados conforme adequado e conforme compreendido na arte, consulte, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Vigésima primeira edição, (Pharmaceutical Press, 2005); Liberman, H. A., Lachman, L., e Schwartz, J.B. Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Volume 1 e 2 Taylor & Francis 1990; e R.I. Mahato, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Segunda edição (Taylor & Francis, 2012).

[0118] Em certas modalidades, as formulações podem incluir um ou mais agentes de ajuste de pH ou agentes tamponantes, por exemplo, ácidos como, ácido acético, bórico, cítrico, fumárico, maleico, tartárico, málico, lático, fosfórico e clorídrico; bases como hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de sódio e tris-hidroximetilaminometano; e tampões, como citrato/dextrose, bicarbonato de sódio, cloreto de amônio e similares. Tais tampões usados como bases podem ter outros contraíons além de sódio, por exemplo, potássio, magnésio, cálcio, amônio ou outros contraíons. Tais ácidos, bases e tampões estão incluídos em uma quantidade necessária para manter o pH da composição em uma faixa aceitável.

[0119] Em certas modalidades, as formulações também podem incluir um ou mais sais em uma quantidade para levar a osmolalidade da composição para uma faixa aceitável. Tais sais incluem aqueles que têm cátions de sódio, potássio ou amônio e ânions de cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato ou bissulfeto; sais adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, tiossulfato de sódio, bissulfeto de sódio e sulfato de amônio.

[0120] Em certas modalidades, as formulações também podem incluir um ou mais agentes antiespumantes para reduzir a formação de espuma durante o processamento que pode resultar em coagulação de dispersões aquosas, bolhas no filme acabado ou em geral prejudicam o processamento. Os agentes antiespumantes exemplifica- dores incluem emulsões de silício ou sesquoleato de sorbitano.

[0121] Em certas modalidades, as formulações também podem incluir um ou mais antioxidantes, como antioxidantes de não tiol, por exemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sódio, ácido ascórbico ou seu derivado, e tocoferol ou seus derivados. Em certas modalidades, os antioxidantes aprimoram a estabilidade química onde for necessário. Outros agentes, como ácido cítrico ou sais de citrato ou EDTA também podem ser adicionados para desacelerar a oxidação.

[0122] Em certas modalidades, as formulações também podem incluir um ou mais conservantes para inibir a atividade microbiana. Os conservantes adequados incluem substâncias que contêm mercúrio, como merfeno e tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; e compostos quaternários de amônio, como cloreto de benzalcônio, brometo de cetiltrimetilamônio e cloreto de cetilpiridínio.

[0123] Em certas modalidades, as formulações também podem incluir um ou mais aglutinantes. Os aglutinantes conferem qualidades coesivas eincluem, por exemplo, ácido algínico e sais do mesmo; derivados decelulose, como carboximetilcelulose, metilcelulose (por exemplo, Methocel®), hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (por exemplo, Klucel®), etilcelulose (por exemplo, Ethocel®), e celulose microcristalina (por exemplo, Avicel®); dextrosemi- crocristalina; amilose; silicato de magnésio e alumínio; ácidos depolissacarídeo; bentonitas; gelatina; copolímero depolivinilpirrolido- na/acetato de vinila; crospovidona; povidona; amido; amidopré-gelatinizado; tragacanto, dextrina, um açúcar, como sacarose (porexemplo, Dipac®), glicose, dextrose, melaços, manitol, sorbitol, xilitol (porexemplo, Xylitab®), e lactose; uma goma natural ou sintética, como acácia, tragacanto, mucilagem de goma ghatti de cascas de isapol, polivinilpirrolidona (por exemplo, Polyvidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10), arabogalactano de larício, Veegum®, polietilenoglicol, óxido de polietileno, ceras, alginato de sódio e similares.

[0124] Em certas modalidades, as formulações também podem incluir agentes de dispersão e/ou agentes de modulação de viscosidade. Os agentes de dispersão e/ou agentes de modulação de viscosidade incluem materiais que controlam a difusão e homogeneidade de um fármaco através de meios líquidos ou um método de granulação ou método de mistura. Em algumas modalidades, esses agentes também facilitam a eficácia de uma matriz de corrosão ou revestimento. Os agentes de dispersão/facilitadores de difusão exemplificadores incluem, por exemplo, polímeros hidrofílicos, eletrólitos, Tween®60 ou 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP; comercialmente conhecido como Plasdone®) e os agentes de dispersão à base de carboidrato como, por exemplo, hidroxipropil celuloses (por exemplo, HPC, H-PC-SL e HPC-L), hidroxipropil metilceluloses (por exemplo, HPMC K100, RPMC K4M, HPMC K15M, e HPMC K100M), carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxietil-celulose, hidroxipropil-celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato estearato de hidroxipropil-metilcelulose (HPMCAS), celulose não cristalina, óxidos de polietileno, silicato de magnésio e alumínio, trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), copolímero de vinil pirrolidona/acetato de vinila (S630), polímero de 4-(1,1,3,3- tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído (também conhecido como tiloxapol), poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68®, F88®., e F10®8, que são copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno); e poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhecido como Poloxamina 908®, que é um copolímero de bloco tetrafuncional derivado da adição sequencial de óxido de propileno e óxido de etileno a etilenodiamina (BASF Corporation, Parsippany, N.J.)), polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25 ou polivinilpirrolidona K30, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila (S-630), polietilenoglicol, por exemplo, o polietilenoglicol pode ter um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 6.000 ou cerca de 3.350 a cerca de 4.000 ou cerca de 7.000 a 5.400, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polissorbato-80, alginato de sódio, gomas, como, por exemplo, goma tragacanto e goma acácia, goma guar, xantanas, incluindo goma xantana, açúcares, materiais celulósicos, como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polissorbato-80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona, carbômeros, álcool polivinílico (PVA), alginatos, quitosanos e combinações dos mesmos. Os plastificantes como celulose ou trietil celulose também podem ser usados como agentes de dispersão. Os agentes de dispersão particularmente úteis em dispersões lipossômicas e dispersões de autoemulsificação são dimiristoil fosfatidil colina, fosfatidil colina natural a partir de ovos, fosfatidil glicerol natural a partir de ovos, colesterol e miristato de isopropila. Em geral, os níveis de aglutinante de cerca de 10 a cerca de 70% são usados em formulações de cápsula de gelatina preenchida com pó. O nível de uso de aglutinante em formulações de comprimido varia se compressão direta, granulação úmida, compactação de cilindro ou uso de outros excipientes como cargas que porsi mesmo podem agir como aglutinante moderado. Os formuladoresversados na técnica podem determinar o nível de aglutinante para asformulações, mas o nível de uso de aglutinante de até 90% e maistipicamente até 70% em formulações de comprimido é mais comum.

[0125] Em certas modalidades, as formulações também podem incluir um ou mais diluentes que se referem a compostos químicos que são usados para diluir o composto de interesse antes da entrega. Os diluentes também podem ser usados para estabilizar os compostos devido ao fato de que os mesmos podem fornecer um ambiente mais estável. Os sais dissolvidos em soluções tamponadas (que também fornecem manutenção ou controle de pH) são utilizados como diluentes na técnica, incluindo, porém sem limitação, uma solução salina tamponada com fosfato. Em certas modalidades, os diluentes aumentam o volume da composição para facilitar a compressão ou criar volume suficiente para a mistura homogênea para o preenchimento de cápsula. Tais compostos incluem, por exemplo, lactose, amido, manitol, sorbitol, dextrose, celulose microcristalina como Avicel®.; fosfato de cálcio dibásico, di-hidrato de fosfato dicálcico; fosfato de tricálcio, fosfato de cálcio; lactose anidra, lactose seca por aspersão; amido pré-gelatinizado, açúcar comprimível, como Di-Pac® (Amstar); hidroxipropil-metilcelulose, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulose, diluentes à base de sacarose, açúcar de confeiteiro; mono-hidrato de sulfato de cálcio monobásico, di-hidrato de sulfato de cálcio; tri-hidrato de lactato de cálcio, dextratos; sólidos de cereal hidrolisados, amilose; celulose em pó, carbonato de cálcio; glicina, caulim; manitol, cloreto de sódio; inositol, bentonita e similares.

[0126] Em certas modalidades, as formulações podem incluir também um ou mais desintegradores que incluem tanto a dissolução como a dispersão da forma de dosagem quando colocados em contato com fluidos gastrointestinais. Os agentes de desintegração ou desintegradores facilitam a ruptura ou desintegração de uma substância. Os exemplos de agentes de desintegração incluem um amido, por exemplo, um amido natural como amido de milho ou amido de batata, um amido pré-gelatinizado como National 1551 ou glicolato de amido de sódio como Promogel® ou Explotab®, uma celulose como um produto de madeira, celulose microcristalina, por exemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH 102, Avicel® PH105, Elceme® P100, Emcocel®, Vivacel®, e Solka-Floc®, metilcelulose, croscarmel- ose ou uma celulose reticulada, como carboximetilcelulose sódica reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulose reticulada ou croscarme- lose reticulada, um amido reticulado como glicolato de amido de sódio, um polímero reticulado como crospovidona, uma polivinilpirrolidona reticulada, alginato como ácido algínico ou um sal de ácido algínico, como alginato de sódio, uma argila como Veegum® HV (silicato de magnésio e alumínio), uma goma como agar, guar, alfarroba, Karaya, pectina ou tragacanto, glicolato de amido de sódio, bentonita, uma esponja natural, um tensoativo, uma resina como uma resina de troca catiônica, polpa cítrica, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de sódio em combinação com amido e similares.

[0127] Em certas modalidades, as formulações podem incluir também facilitadores de erosão. Os facilitadores de erosão incluem materiais que controlam a erosão de um material particular em fluidos gastrointestinais. Os facilitadores de erosão são geralmente conhecidos dos versados na técnica. Os facilitadores de erosão exemplificadores incluem, por exemplo, polímeros hidrofílicos, eletrólitos, proteínas, peptídeos e aminoácidos.

[0128] Em certas modalidades, as formulações podem incluir também um ou mais agentes de preenchimento que incluem compostos, comolactose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato dibásico de cálcio,sulfato de cálcio, celulose microcristalina, pó de celulose, dextrose,dextratos, dextrano, amidos, amido pré- gelatinizado, sacarose, xilitol,lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietilenoglicol e similares.

[0129] Em certas modalidades, as formulações podem incluir também um ou mais agentes flavorizantes e/ou adoçantes, por exemplo, xarope de acácia, acessulfame K, alitame, anis, maçã, aspartame, banana, creme bávaro, groselha negra, caramelo de manteiga, citrato de cálcio, cânfora, caramelo, cereja, chocolate de creme de cereja, canela, chiclete, cítrico, bebida cítrica, creme cítrico, algodão doce, cacau, cola, cereja fresca, cítrico fresco, ciclamato, cilamato, dextrose, eucalipto, eugenol, frutose, bebida de fruta, gengibre, glicirretinato, xarope de glicirriza (alcaçuz), uva, toranja, mel, isomalte, limão, lima, creme de limão, glirrizinato de monoamômio, maltol, manitol, bordo, marshmallow, mentol, creme de menta, cereja mista, neo-hesperidina DC, neotame, laranja, pera, pêssego, hortelã-pimenta, creme de hortelã-pimenta, pó, framboesa, refrigerante root beer, rum, sacarina, safrole, sorbitol, hortelã, creme de hortelã, morango, creme de morango, stevia, sucralose, sacarose, sacarina sódica, sacarina, aspartame, acessulfame potássico, manitol, talin, silitol, sucralose, sorbitol, creme suíço, tagatose, tangerina, taumatina, tutti frutti, baunilha, noz, melancia, cereja selvagem, wintergreen, xilitol ou qualquer combinação desses agentes flavorizantes, por exemplo, anis-mentol, cereja-anis, canela-laranja, cereja-canela, chocolate-menta, mel-limão, limão-lima, limão-menta, mentol-eucalipto, laranja-creme, baunilha-menta e misturas dos mesmos.

[0130] Em certas modalidades, as formulações podem incluir também um ou mais lubrificantes e deslizantes que são compostos que impedem, reduzem ou inibem a adesão ou atrito de materiais. Os lubrificantes exemplificadores incluem, por exemplo, ácido esteárico, hidróxido de cálcio, talco, estearil lumerato de sódio, um hidrocarboneto como óleo mineral ou óleo vegetal hidrogenado como óleo de soja hidrogenado, ácidos graxos superiores e seus sais de metal alcalino e metal alcalino terroso, como alumínio, cálcio, magnésio, zinco, ácido esteárico, estearatos de sódio, glicerol, talco, ceras, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, um polietilenoglicol (por exemplo, PEG4000) ou um metoxipolietilenoglicol como Carbowax®, oleato de sódio, benzoato de sódio, beenato de glicerila, polietilenoglicol, lauril sulfato de magnésio ou sódio, sílica coloidal como Syloid®, Cab-O-Sil®, um amido como amido de milho, óleo de silicone, um tensoativo e similares.

[0131] Em certas modalidades, as formulações podem incluir também um ou mais plastificantes que são compostos usados para suavizar os revestimentos de liberação retardada ou entéricos para torná-los menos frágeis. Os plastificantes adequados incluem, por exemplo, polietilenoglicóis como PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, e PEG 800, ácido esteárico, propilenoglicol, ácido oleico, citrato de trietila, sebacato de dibutila, trietil celulose e triacetina. Em algumas modalidades, os plastificantes podem funcionar também como agentes de dispersão ou agentes umectantes.

[0132] Em certas modalidades, as formulações podem incluir também um ou mais solubilizantes que incluem compostos como triacetina, trietilcitrato, oleato de etila, caprilato de etila, lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, vitamina E TPGS, dimetilacetamida, N- metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropil- metil celulose, hidroxipropil ciclodextrinas, por exemplo, Captisol®, etanol, n-butanol, álcool isopropílico, colesterol, sais biliares, polietilenoglicol 200 a 600, glicofurol, transcutol, propilenoglicol, e dimetil isossorbida e similares. Em uma modalidade, o solubilizante é vitamina E TPGS e/ou Captisol® ou β-hidroxipropilciclodextrina.

[0133] Em certas modalidades, as formulações podem incluir também um ou mais agentes de suspensão que incluem compostos, comopolivinilpirrolidona, por exemplo, polivinilpirrolidona K112, polivinilpirrolidonaK17, polivinilpirrolidona K25 ou polivinilpirrolidona K30, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinila (S630), polietilenoglicol, por exemplo, opolietilenoglicol pode ter um peso molecular de cerca de 300 a cerca de6.000 ou cerca de 3.350 a cerca de 4.000 ou cerca de 7.000 a cerca de5.400, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose,acetato estearato de hidroximetilcelulose, polissorbato-80,hidroxietilcelulose, alginato de sódio, gomas, como, por exemplo, gomatragacanto e goma acácia, goma guar, xantanas, incluindo goma xantana,açúcares, materiais celulósicos, como, por exemplo, carboximetilcelulosesódica, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, polissorbato-80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monoleato de sorbitano polietoxilado, povidona e similares.

[0134] Em certas modalidades, as formulações podem incluir também um ou mais tensoativos que incluem compostos como lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, Tween 20, 60 ou 80, triacetina, vitamina E TPGS, mono-oleato de sorbitano, mono-oleato de polioxietileno sorbitano, monolaurato de polioxietileno sorbitano, polissorbatos, polaxômeros, sais biliares, monoestearato de glicerila, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, por exemplo, Pluronic® (BASF) e similares. Alguns outros tensoativos incluem glicerídeos de ácido graxo de polioxietileno e óleosvegetais, por exemplo, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno (60); ealquil éteres de polioxietileno e alquilfenil éteres, por exemplo, octoxinol 10,octoxinol 40. Em algumas modalidades, os tensoativos podem ser incluídospara aprimorar a estabilidade física ou para outros propósitos.

[0135] Em certas modalidades, as formulações podem incluir também um ou mais agentes acentuadores de viscosidade que incluem, por exemplo, metil celulose, goma xantana, carboximetil- celulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetil- celulose, carbômero, alginatos de álcool polivinílico, acácia, quitosanos e combinações dos mesmos.

[0136] Em certas modalidades, as formulações podem incluir também um ou mais agentes umectantes que incluem compostos como ácido oleico, monoestearato de glicerila, mono-oleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, mono- oleato de polioxietileno sorbitano, monolaurato de polioxietileno sorbitano, docusato de sódio, oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, triacetina, Tween 80, vitamina E TPGS, sais de amônio e similares.

[0137] As preparações farmacêuticas reveladas no presente documento podem ser obtidas por meio da mistura de um ou mais excipientes sólidos como transportador, aglutinante, agente de preenchimento, agente de suspensão, agente flavorizante, agente adoçante, agente de desintegração, agente de dispersão, tensoativo, lubrificante, corante, diluente, solubilizante, agente de umidificação, plastificante, estabilizante, acentuador de penetração, agente umectante, agente antiespumante, antioxidante, conservante ou uma ou mais combinações dos mesmos com um ou mais compostos descritos no presente documento, opcionalmente triturando-se a mistura resultante, eprocessando-se a mistura de grânulos, após a adição de excipientesadequados, se for desejado, para obter comprimidos.

[0138] As preparações farmacêuticas reveladas no presente documento incluem também cápsulas produzidas a partir de gelatina, bemcomo cápsulas vedadas macias produzidas a partir de gelatina e umplastificante, como glicerol ou sorbitol. As cápsulas podem ser tambémproduzidas a partir de polímeros como hipromelose. As cápsulas podemconter os ingredientes ativos em mistura por adição com carga comolactose, aglutinantes como amidos e/ou lubrificantes como talco ouestearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulasmacias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos emlíquidos adequados, como óleos graxos, parafina líquida, lipídios, solubilizantes ou polietilenoglicóis líquidos. Além disso, os estabilizantespodem ser adicionados. Todas as formulações para administração oraldeveriam ser em dosagens adequadas para tal administração.

[0139] Essas formulações podem ser fabricadas por técnicas farmacológicas convencionais. As técnicas farmacológicas conven-cionais incluem, por exemplo, um ou uma combinação de métodos: (1) mistura a seco, (2) compressão direta, (3) moagem, (4) granulação seca ou não aquosa, (5) granulação úmida, (6) fusão ou (7) extrusão.Consulte, por exemplo, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a edição (1986). Outros métodos incluem, por exemplo, secagem por aspersão, revestimento múltiplo, granulação de fusão, granulação, revestimento ou secagem por aspersão de leito fluidizado (por exemplo, revestimento de wurster), revestimento tangencial, aspersão de topo, formação de comprimidos, extrusão, extrusão/esferonização e similares.

[0140] Deve-se observar que existe uma sobreposição considerável entre excipientes usados nas formas de dosagem sólidas descritas nopresente documento. Dessa forma, os aditivos listados acima deveriam sertomados como meramente exemplificadores, e não limitadores, dos tipos deexcipiente que podem ser incluídos nas formas de dosagem sólidasdescritas no presente documento. O tipo e quantidades de tal excipientepodem ser prontamente determinados por um elemento versado na técnica, de acordo com as propriedades particulares desejadas.

[0141] Em algumas modalidades, as formas de dosagem sólidas descritas no presente documento são formas de dosagem orais com revestimento entérico, isto é, como uma forma de dosagem oral de uma composição farmacêutica, conforme descrito no presente documento, que utiliza um revestimento entérico para efetuar a liberação do composto no intestino do trato gastrointestinal. Um comprimido e/ou fármaco "entericamente revestido" se refere a um fármaco e/ou comprimido que é revestido com uma substância que permanece intata no estômago, mas se dissolve e libera o fármaco uma vez que o intestino (em uma modalidade, intestino delgado) é alcançado. Para uso no presente documento, "revestimento entérico", é um material, como um material ou materiais poliméricos que envolvem o núcleo de agente terapeuticamente ativo como uma forma de dosagem ou como partículas. Tipicamente, uma quantidade substancial de ou todo o material para revestimento entérico é dissolvido antes de o agente terapeuticamente ativo ser liberado a partir da forma de dosagem, a fim de alcançar a dissolução retardada do núcleo de agente terapeuticamente ativo ou partículas no intestino delgado e/ou grosso. Os revestimentos entéricos são discutidos, por exemplo, em Loyd, V. Allen, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Vigésima primeira edição, (Pharmaceutical Press, 2005; e P.J. Tarcha, Polymers for Controlled Drug Delivery, capítulo 3, CRC Press, 1991. Os métodos para a aplicação de revestimentos entéricos a composições farmacêuticas são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, publicação de patente no U.S. 2006/0045822.

[0142] A forma de dosagem com revestimento entérico pode ser um comprimido extrudado, moldado ou compactado (revestido ou não revestido) que contêm grânulos, pó, péletes, microesferas ou partículas do composto de Fórmula (I) (ou quaisquer modalidades do mesmo) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou outros excipientes, que são por si mesmos revestidos ou não revestidos desde que pelo menos o comprimido ou o composto de Fórmula (I) seja revestido. A forma de dosagem oral com revestimento entérico pode ser também uma cápsula (revestida ou não revestida) que contém péletes, microesferas ou grânulos do composto de Fórmula (I) (ou quaisquer modalidades do mesmo) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou outros excipientes, que são por si mesmos revestidos ou não revestidos desde que pelo menos um dos mesmos seja revestido. Alguns exemplos de revestimentos que foram originalmente usados como revestimentos entéricos são cera de abelha e monoestearato de glicerila; cera de abelha, goma-laca e celulose; e álcool cetílico, almécega e goma-laca, bem como goma-laca e ácido esteárico (patente n° U.S. 2.809.918); acetato de polivinila e etil celulose (patente no U.S. 3.835.221). Mais recentemente, os revestimentos usados são copolímeros neutros de ésteres de ácido polimetacrílico (Eudragit L30D). (F. W. Goodhart et al, Pharm. Tech., páginas 64 a 71, abril de 1984); copolímeros de ácido metacrílico e éster metílico de ácido metacrílico (Eudragit S) ou um copolímero neutro de ésteres de ácido metacrílico que contêm estearatos metálicos (Mehta et al, patentes no U.S. 4.728.512 e no U.S. 4.794.001), acetato succinato de celulose e ftalato de hipromelose.

[0143] Qualquer polímero aniônico que exibe um perfil de solubilidade dependente de pH pode ser usado como um revestimento entérico nos métodos e composições descritos no presente documento para alcançar a entrega até o intestino. Em uma modalidade, a entrega até o intestino delgado. Em uma outra modalidade, a entrega até o duodeno. Em algumas modalidades, os polímeros descritos no presente documento são polímeros carboxílicos aniônicos. Em outras modalidades, os polímeros e misturas compatíveis dos mesmos, e algumas de suas propriedades incluem, porém sem limitação: Goma-laca:

[0144] Também chamada de laca purificada, é um produto refinado obtido a partir da secreção resinosa de um inseto. Esse revestimento se dissolve em meios de pH>7;

Polímeros acrílicos:

[0145] O desempenho de polímeros acrílicos (principalmente sua solubilidade em fluidos biológicos) pode variar com base no grau e tipo de substituição. Os exemplos de polímeros acrílicos adequados incluem copolímeros de ácido metacrílico e copolímeros de metacrilato de amônio. As séries de Eudragit L, S e RS (fabricado por Rohm Pharma e conhecido como Evonik®) estão disponíveis como solubilizadas em solvente orgânico, dispersão aquosa ou pós secos. As séries de Eudragit RL, NE e RS são insolúveis no trato gastrointestinal, mas são permeáveis e são usadas principalmente para direcionamento colônico. As séries de Eudragit L, L-30D e S são insolúveis no estômago e se dissolvem no intestino e podem ser selecionadas e formuladas para dissolver em um valor de pH maior que 5,5 ou no mínimo maior que 5 ou no máximo maior que 7.

Derivados de celulose:

[0146] Os exemplos de derivados de celulose adequados são: etil celulose; misturas de reação de ésteres de acetato parciais de celulose com anidrido ftálico. O desempenho pode variar com base no grau e tipo de substituição. O ftalato acetato de celulose (CAP) se dissolve em pH>6. Aquateric (FMC) é um sistema com base aquosa e é um pseudo-látex CAP seco por aspersão com partículas <1 um. Outros componentes em Aquateric podem incluir pluronics, Tweens e monoglicerídeos acetilados. Outros derivados de celulose adequados incluem; acetato trimetilato de celulose (Eastman); metilcelulose (Pharmacoat, Methocel); ftalato de hidroxipropilmetil celulose (HPMCP); succinato de hidroxipropilmetil celulose (HPMCS); e acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS, por exemplo, AQOAT (Shin Etsu)). O desempenho pode variar com base no grau e tipo de substituição. Por exemplo, HPMCP como, classes HP-50, HP- 55, HP-55S, HP-55F são adequados. O desempenho pode variar com base no grau e tipo de substituição. Por exemplo, as classes de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose incluem, porém sem limitação, AS-LG (LF), que se dissolve em pH 5, AS-MG (MF), que se dissolve em pH 5,5, e AS-HG (HF), que se dissolve em pH maior. Esses polímeros são oferecidos como grânulos ou como pós finos para dispersões aquosas;

Ftalato acetato de polivinila (PVAP):

[0147] PVAP se dissolve em pH>5, e é muito menos permeável em vapor de água e fluidos gástricos. A descrição detalhada dos polímerosacima e de sua solubilidade dependente de pH pode ser encontrada noartigo intitulado "Enteric coated hard gelatin capsules" por Professor KarlThoma e Karoline Bechtold em http://pop.www.capsugel.com/media/library/enteric-coated-hard-gelatin- capsules.pdf. Em algumas modalidades, o revestimento pode conter, e normalmente contém, um plastificante e possivelmente outros excipientes de revestimento como corantes, talco e/ou estearato de magnésio, que são bem conhecidos na técnica. Os plastificantes adequados incluem citrato de trietila (Citroflex 2), triacetina (triacetato de glicerila), acetil trietil citrato (Citroflec A2), Carbowax 400 (polietilenoglicol 400), ftalato de dietila, citrato de tributila, monoglicerídeos acetilados, glicerol, ésteres de ácido acético, propilenoglicol e ftalato de dietila. Em particular, os polímeros acrílicos carboxílicos aniônicos normalmente irão conter 10 a 25% em peso de um plastificante, especialmente ftalato de dibutila, polietilenoglicol, citrato de trietila e triacetina. As técnicas convencionais de revestimento como revestidores Wurster ou de leito fluido ou revestimento múltiplo ou por aspersão são empregadas para aplicar revestimentos. A espessura do revestimento precisa ser suficiente para garantir que a forma de dosagem oral permaneça intata até que o local desejado de entrega tópica no trato intestinal seja alcançado.

[0148] Os corantes, tensoativos, agentes antiadesão, agentes antiespumantes, lubrificantes (por exemplo, cera de carnaúba ou PEG) eoutros aditivos podem ser adicionados aos revestimentos além deplastificantes para solubilizar ou dispersar o material de revestimento, epara aperfeiçoar o desempenho de revestimento e o produto revestido.

[0149] Para acelerar a dissolução do revestimento entérico, um revestimento duplo com metade da espessura de polímero entérico (por exemplo, Eudragit L30 D-55) pode ser aplicado e o revestimento entérico interno pode ter um tampão até pH 6,0 na presença de ácido cítrico a 10%, seguido de uma camada final de Eudragit L 30 D-55 padrão. A aplicação de duas camadas de revestimento entérico, cada metade da espessura de um revestimento entérico típico, Liu e Basit tiveram capacidade para acelerar a dissolução de revestimento entérico em comparação com um sistema de revestimento similar aplicado, não tamponado, como uma camada única (Liu, F. e Basit, A. Journal of Controlled Release. 147 (2010) 242 a 245.)

[0150] A integridade do revestimento entérico pode ser medida, por exemplo, pela degradação do fármaco dentro dos micropéletes. As formas de dosagem com revestimento entérico ou péletes podem ser testadas em teste de dissolução primeiramente no fluido gástrico e separadamente em fluido intestinal, conforme descrito em USP para determinar sua função.

[0151] A formulação de cápsulas e comprimidos com revestimento entérico que contêm os compostos revelados podem ser produzidos por métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, os comprimidos que contêm um composto revelado no presente documento podem ser entericamente revestidos com uma solução de revestimento que contém Eudragit®, ftalato de dietila, álcool isopropílico, talco e água com o uso de uma drageadeira com ventilação lateral (Freund Hi-Coater).

[0152] Alternativamente, uma forma de dosagem de múltiplas unidades que compreende péletes com revestimento entérico que podem ser incorporados em um comprimido ou em uma cápsula pode ser preparada conforme exposto a seguir.

Materiais de núcleo:

[0153] O material de núcleo para os péletes em camadas de revestimento entérico individualmente pode ser constituído de acordo com princípios diferentes. As sementes em camadas com o agente ativo (isto é, o composto de Fórmula (I) (incluindo modalidades reveladas no presente documento) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), opcionalmente misturadas com substâncias alcalinas ou tampão, podem ser usadas como o material de núcleo para o processamento adicional. As sementes que devem ser dispostas em camadas com o agente ativo podem ser sementes insolúveis em água que compreendem diferentes óxidos, celuloses, polímeros orgânicos e outros materiais, isoladamente ou em misturas, ou sementes solúveis em água que compreendem diferentes sais inorgânicos, açúcares, pérolas de açúcar e outros materiais, isoladamente ou em misturas. Adicionalmente, as sementes podem compreender o agente ativo na forma de cristais, aglomerados, compactos, etc. O tamanho das sementes não é essencial para a presente invenção, mas pode variar entre aproximadamente 0,1 e 2 mm. As sementes em camadas com o agente ativo são produzidas por formação de camadas por suspensão/solução ou pó com o uso, por exemplo, de equipamento de formação de camadas de revestimento por aspersão ou granulação.

[0154] Antes de as sementes serem dispostas em camadas, o agente ativo pode ser misturado com componentes adicionais. Tais componentes podem ser aglutinantes, tensoativos, cargas, agentes de desintegração, aditivos alcalinos ou outros e/ou ingredientes farmaceuticamente aceitáveis isoladamente ou em misturas. Os aglutinantes são, por exemplo, polímeros como hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxipropil-celulose (HPC), carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidona (PVP) ou açúcares, amidos ou outras substâncias farmaceuticamente aceitáveis com propriedades coesivas. Os tensoativos adequados são encontrados nos grupos de tensoativos iônicos ou não iônicos farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, lauril sulfato de sódio.

[0155] Alternativamente, o agente ativo opcionalmente misturado com constituintes adequados pode ser formulado em um material de núcleo. O dito material de núcleo pode ser produzido por extrusão/esferonização, formação de bola ou compressão com o uso de equipamento de processo convencional. O tamanho do material de núcleo formulado é aproximadamente entre 0,1 e 4 mm e, por exemplo, entre 0,1 e 2 mm. O material de núcleo fabricado pode ser adicionalmente disposto em camadas com ingredientes adicionais que compreendem o agente ativo e/ou serem usados para processamento adicional.

[0156] O agente ativo é misturado com constituintes farmacêuticos para obter propriedades de processamento e manuseio preferenciais e uma concentração adequada do agente ativo na preparação final. Os constituintes farmacêuticos como cargas, aglutinantes, lubrificantes, agentes de desintegração, tensoativos e outros aditivos farmacêutica-mente aceitáveis podem ser usados.

[0157] Alternativamente, o material de núcleo mencionado anteriormente pode ser preparado com o uso de técnica de secagem por aspersão ou congelamento por aspersão.

Camada (ou camadas) de revestimento entérico:

[0158] Antes da aplicação da camada (ou camadas) de revestimento entérico sobre o material de núcleo na forma de péletes individuais, os péletes podem ser opcionalmente cobertos com uma ou mais camadas de separação que compreendem excipientes farmacêuticos que incluem opcionalmente compostos alcalinos como compostos de tamponamento de pH. Essa camada (ou camadas) de separação separa o material de núcleo das camadas externas que são a camada (ou camadas) de revestimento entérico. Essa camada (ou camadas) de separação que protege o material de núcleo de agente ativo deveria ser solúvel em água ou rapidamente desintegrante em água.

[0159] Uma camada (ou camadas) de separação pode ser opcionalmente aplicada ao material de núcleo por meio de procedimentos de revestimento ou disposição de camadas em equipamentos adequados como drageadeira, granulador de revestimento ou em um aparelho de leito fluidizado com o uso de água e/ou solventes orgânicos para o processo de revestimento. Como uma alternativa, a camada (ou camadas) de separação pode ser aplicada ao material de núcleo com o uso de técnicas de revestimento de pó. Os materiais para as camadas de separação são compostos farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, açúcar, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, acetato de polivinila, hidroxipropil celulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropil metil celulose, carboximetilcelulose sódica, sais solúveis em água de polímeros de revestimento entérico e outros, usados isoladamente ou em misturas. Os aditivos como plastificantes, corantes, pigmentos, cargas, agentes antiestáticos e antiaderentes, como, por exemplo, estearato de magnésio, dióxido de titânio, talco e outros aditivos também podem ser incluídos na camada (ou camadas) de separação.

[0160] Quando a camada de separação opcional é aplicada ao material de núcleo, a mesma pode constituir uma espessura variável. A espessura máxima da camada (ou camadas) de separação é normalmente apenas limitada pelas condições de processamento. A camada de separação pode servir como uma barreira de difusão e pode agir como uma zona de tamponamento de pH. A camada (ou camadas) de separação opcionalmente aplicada não é essencial para a invenção. Entretanto, a camada (ou camadas) de separação pode aperfeiçoar a estabilidade química da substâncias ativa e/ou as propriedades físicas da forma de dosagem em comprimido de múltipla unidade inovadora.

[0161] Alternativamente, a camada de separação pode ser formada in situ por uma reação entre uma camada de polímero de revestimento entérico aplicada sobre o material de núcleo e um composto de reação alcalina no material de núcleo. Dessa forma, a camada de separação formada compreende um sal solúvel em água formado entre o polímero (ou polímeros) de camada de revestimento entérico e um composto de reação alcalina que está na posição para formar um sal.

[0162] Uma ou mais camadas de revestimento entérico são aplicadas sobre o material de núcleo ou sobre o material de núcleo coberto com camada (ou camadas) de separação com o uso de uma técnica de revestimento adequada. O material de camada de revestimento entérico pode ser disperso ou dissolvido em água ou em solventes orgânicos adequados. Como os polímeros de camada de revestimento entérico, um ou mais, separadamente ou em combinação, dentre os seguintes podem ser usados, por exemplo, soluções ou dispersões de copolímeros de ácido metacrílico, ftalato acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, succinato acetato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato acetato de polivinila, trimetilato acetato de celulose, carboximetiletilcelulose, goma-laca ou outro polímero (ou polímeros) de revestimento entérico adequado.

[0163] As camadas de revestimento entérico contêm plastificantes farmaceuticamente aceitáveis para obter as propriedades mecânicas desejadas, como flexibilidade e dureza das camadas de revestimento entérico. Tais plastificantes são, por exemplo, porém sem limitação, triacetina, ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácido ftálico, sebacato de dibutila, álcool cetílico, polietilenoglicóis, polissorbatos ou outros plastificantes.

[0164] A quantidade de plastificante é otimizada para cada formula de camada de revestimento entérico, em relação ao polímero (ou polímeros) de camada de revestimento entérico selecionado, plastificante (ou plastificantes) selecionado e à quantidade aplicada do dito polímero (ou polímeros), de tal maneira que as propriedades mecânicas, isto é, flexibilidade e dureza da camada (ou camadas) de revestimento entérico, por exemplo, exemplificada como dureza Vickers, sejam ajustadas de modo que, se um comprimido for desejado, a resistência ácida dos péletes cobertos com camada (ou camadas) de revestimento entérico não diminui significativamente durante a compressão de péletes em comprimidos. A quantidade de plastificante é normalmente acima de 5% em peso do polímero (ou polímeros) de camada de revestimento entérico, como 15 a 50% e adicionalmente como 20 a 50%. Os aditivos como dispersantes, corantes, pigmentos, polímeros, por exemplo, poli(acrilato de etila, metacrilato de metila), agente antiespumantes e antiaderentes também podem ser incluídos na camada (ou camadas) de revestimento entérico. Outros compostos podem ser adicionados para aumentar a espessura do filme e para diminuir a difusão de sucos gástricos ácidos no material suscetível a ácido. A espessura máxima do revestimento entérico aplicado é normalmente apenas limitada por condições de processamento e pelo perfil de dissolução desejado.

Camada de revestimento externo:

[0165] Os péletes cobertos com camada (ou camadas) de revestimento entérico podem ser opcional e adicionalmente cobertos com uma ou mais camadas de revestimento externo. A camada (ou camadas) de revestimento externo deveria ser solúvel em água ou rapidamente desintegrante em água. A camada (ou camadas) de revestimento externo pode ser aplicada aos péletes em camadas de revestimento entérico por meio de procedimentos de revestimento ou disposição de camadas em equipamentos adequados como drageadeira, granulador de revestimento ou em um aparelho de leito fluidizado com o uso de água e/ou solventes orgânicos para o processo de disposição em camadas ou revestimento. Os materiais para camadas de revestimento externo são escolhidos entre compostos farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, açúcar, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, acetato de polivinila, hidroxipropil celulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropil metil celulose, carboximetilcelulose sódica e outros, usados isoladamente ou em misturas. Os aditivos como plastificantes, corantes, pigmentos, cargas, agentes antiestáticos e antiaderentes, como, por exemplo, estearato de magnésio, dióxido de titânio, talco e outros aditivos também podem ser incluídos na camada (ou camadas) de revestimento externo. A camada de revestimento externo pode, ainda, impedir a aglomeração potencial de péletes em camadas de revestimento entérico, adicionalmente, pode proteger a camada de revestimento entérico contra rachadura durante o processo de compactação e aprimorar o processo de formação de comprimidos. A espessura máxima da camada (ou camadas) de revestimento externo aplicada é normalmente apenas limitada por condições de processamento e pelo perfil de dissolução desejado. A camada de revestimento externo também pode ser usada como uma camada de revestimento de filme de comprimido.

[0166] O revestimento entérico de cápsulas de gelatina macia pode conter uma emulsão, óleo, microemulsão, sistema de autoemul- sificação, lipídio, triglicerídeos, polietilenoglicol, tensoativos, outros solubilizantes e similares, e combinações dos mesmos, para solubilizar o agente ativo. A flexibilidade da cápsula de gelatina macia é mantida pela água e plastificante residuais. Ademais, para cápsulas de gelatina, a gelatina pode ser dissolvida em água de modo que a aspersão precisa ser realizada em uma taxa com umidade relativa relativamente baixa, como pode ser realizado em um leito fluido ou Wurster. Além disso, a secagem deveria ser realizada sem a remoção de água ou plastificante residual que causa rachadura do invólucro da cápsula. As mesclas comercialmente disponíveis otimizadas para revestimento entérico de cápsulas de gelatina macia, como Instamodel EPD (dispersão polimérica entérica), disponível junto à Ideal Cures, Pvt. Ltd. (Mumbai, India). Em uma escala laboratorial, as cápsulas com revestimento entérico podem ser preparadas por meio de: a) rotação de cápsulas em um frasco ou imersão de cápsulas em uma solução do material para revestimento entérico delicadamente aquecido com plastificante na temperatura mais baixa possível ou b) em um aspersor/leito fluido de escala laboratorial e, então, secagem.

[0167] Para agentes ativos aquosos, pode ser especialmente desejável incorporar o fármaco na fase aquosa de uma emulsão. Tal emulsão de "água em óleo" fornece um ambiente biofísico adequado para o fármaco e pode fornecer uma interface de óleo em água que pode proteger o fármaco contra efeitos adversos de pH ou enzimas que podem degradar o fármaco. Adicionalmente, tais formulações de água em óleo podem fornecer uma camada de lipídio, que pode interagir favoravelmente com lipídios em células do corpo, e pode aumentar a divisão da formulação sobre as membranas das células. Tal divisão pode aumentar a absorção de fármacos em tais formulações na circulação e, portanto, pode aumentar a biodisponi- bilidade do fármaco.

[0168] Em algumas modalidades, a emulsão de água em oleo contém uma fase oleosa composta de ácidos carboxílicos de cadeia longa ou média ou ésteres ou álcoois dos mesmos, um tensoativo ou um agente ativo de superfície, e uma fase aquosa que contém principalmente água e o agente ativo.

[0169] Os ácidos carboxílicos de cadeia longa e média são aqueles que se situam na faixa de C8 a C22 com até três ligações insaturadas (também ramificação). Os exemplos de ácidos de cadeia linear saturados são ácido n-dodecanoico, ácido n-tetradecanoico, ácido n-hexadecanoico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beênico, ácido montânico e ácido melíssico. Também são úteis os ácidos monocarboxílicos de cadeia linear mono- olefínicos insaturados. Os exemplos desses são ácido oleico, ácido gadoleico e ácido erúcico. Também são úteis os ácidos monocarboxílicos de cadeia linear (poliolefínicos) insaturados. Os exemplos desses são ácido linoleico, ácido ricinoleico, ácido linolênico, ácido araquidônico e ácido beenólico. Os ácidos ramificados úteis incluem, por exemplo, ácido diacetil tartárico. As cadeias olefínicas insaturadas também podem ser hidroxiladas ou etoxiladas para impedir a oxidação ou para alterar as propriedades de superfície.

[0170] Os exemplos de ésteres de ácido carboxílico de cadeia longa incluem, porém sem limitação, aqueles a partir do grupo de: monoestearatos de glicerila; monopalmitatos de glicerila; misturas de monoestearato de glicerila e monopalmitato de glicerila; monolinoleata de glicerila; mono-oleato de glicerila; misturas de monopalmitato de glicerila, monoestearato de glicerila, mono-oleato de glicerila e monolinoleato de glicerila; monolinolenato de glicerila; monogadoleato de glicerila; misturas de monopalmitato de glicerila, monoestearato de glicerila, mono-oleato de glicerila, monolinoleato de glicerila, monolinolenato de glicerila e monogadoleato de glicerila; glicerídeos acetilados como monoglicerídeos acetilados destilados; misturas de monoésteres de propilenoglicol, monoglicerídeos destilados, esteroil lactilato de sódio e dióxido de silício; d-alfa tocoferol polietilenoglicol 1000 succinato; misturas de ésteres de mono-e di-glicerídeo como Atmul; estearoil lactilato de cálcio; mono- e di-glicerídeos etoxilados; mono- e di-glicerídeos lactados; éster de ácido lactilato carboxílico de glicerol e propilenoglicol; ésteres lactílicos de ácidos carboxílicos de cadeia longa; poliglicerol ésteres de ácidos carboxílicos de cadeia longa, propilenoglicol mono- e di-ésteres de ácidos carboxílicos de cadeia longa; estearoil lactilato de sódio; monostearato de sorbitano; mono-oleato de sorbitano; outros ésteres de sorbitano de ácidos carboxílicos de cadeia longa; monoglicerídeos succinilados; monogliceril citrato deestearila; heptanoato de estearila; ésteres cetílicos de ceras; octanoato deestearila; ésteres de C8-C30 colesterol/lavosterol; e ésteres de ácidocarboxílico de cadeia longa de sacarose. Os exemplos dos ésteres de ácidocarboxílico de cadeia longa de autoemulsificação incluem aqueles a partirdos grupos de estearatos, pamitatos, ricinoleatos, oleatos, beenatos,ricinolenatos, miristatos, lauratos, caprilatos e caproatos. Em algumasmodalidades, a fase oleosa pode compreender uma combinação de 2 oumais dentre os ácidos carboxílicos de cadeia longa, ésteres ou álcoois dosmesmos. Em algumas modalidades, os tensoativos de cadeia média podemser usados e a fase de óleo pode compreender uma mistura de triglicerídeocaprílico/cáprico e C8/C 10 mono-/di-glicerídeos de ácido caprílico, caprilatode glicerila ou monocaprilato de propilenoglicol ou suas misturas.

[0171] Os álcoois que podem ser usados são exemplificados pelas formas de hidroxila dos ácidos carboxílicos exemplificados acima e também álcool estearílico.

[0172] Os agentes ativos de superfície ou tensoativos são moléculas de cadeia longa que podem se acumular em interfaces hidrofílicas/hidrofóbicas (água/óleo) e reduzir a tensão superficial na interface. Como resultado, podem estabilizar uma emulsão. Em algumas modalidades desta invenção, o tensoativo pode compreender: A família Tween® (sorbato de polioxietileno) de tensoativos, família Span® (ésteres de ácido carboxílico de cadeia longa de sorbitano) de tensoativos, família Pluronic® (copolímeros em bloco de óxidos de etileno ou de propileno) de tensoativos, famílias Labrasol®, Labrafil® e Labrafac® (cada um glicerídeos poliglicolizados) de tensoativos, ésteres de sorbitano de oleato, estearato, laurato ou outros ácidos carboxílicos de cadeia longa, poloxâmeros (copolímeros em bloco de polietileno- polipropilenoglicol ou Pluronic®.), outros ésteres de ácido carboxílico de cadeia longa de sorbitano ou sacarose, mono e diglicerídeos, derivados de PEG de triglicerídeos caprílicos/cápricos e misturas dos mesmos ou mistura de dois ou mais dos mencionados acima. Em algumas modalidades, a fase de tensoativo pode compreender uma mistura de mono-oleato de Polioxietileno sorbitano (20) (Tween 80®) e mono-oleato de sorbitano (Span 80®).

[0173] A fase aquosa pode, opcionalmente, compreender o agente ativo suspenso em água e um tampão.

[0174] Em algumas modalidades, tais emulsões são emulsões grossas, microemulsões e emulsões de cristal líquido. Em outrasmo- dalidades, tal emulsão pode compreender opcionalmente um acentua- dorde permeação. Em outras modalidades, podem ser usadasnano- partículas, micropartículas ou dispersões secas por aspersão que contêm microemulsão encapsulada, emulsão grossa ou cristal líquido.

[0175] Em algumas modalidades, as formas de dosagem sólidas descritas no presente documento são formas de dosagem de liberação retardada não entéricas. O termo "liberação retardada não entérica", para uso no presente documento, se refere à entrega de modo que a liberação do fármaco possa ser realizada em algum local geralmente previsível no trato intestinal mais distal àquele que teria sido realizado se não houvesse alterações de liberação retardada. Em algumas modalidades, o método para o retardamento da liberação é um revestimento que se torna permeável, se dissolve, rompe e/ou não está mais intato após uma duração projetada. O revestimento nas formas de dosagem de liberação retardada pode ter um tempo fixo para erosão depois que o fármaco é liberado (revestimento adequado inclui revestimento polimérico como HPMC, PEO e similares) ou tem um núcleo que compreende um agente (ou agentes) superdesin- tegrante, agente (ou agentes) osmótico ou atrativo de água como um sal, polímero hidrofílico, tipicamente óxido de polietileno ou uma alquilcelulose, sais como cloreto de sódio, cloreto de magnésio, acetato de sódio, citrato de sódio, açúcar, como glicose, lactose ou sacarose ou similares, que retiram água através de uma membrana semipermeável ou um agente de geração de gás como ácido cítrico e bicarbonato de sódio, com ou sem um ácido como ácido cítrico ou qualquer um dos ácidos mencionados anteriormente incorporados nas formas de dosagem. A membrana semipermeável, embora predominantemente não permeável ao fármaco nem ao agente osmótico, é permeável em água que penetra em uma taxa quase constante para entrar na forma de dosagem para aumentar a pressão e se rompe depois que a pressão de inchamento excede um certo limiar durante um tempo de retardo desejado. A permeabilidade através dessa membrana do fármaco deveria ser menor que 1/10 em relação à água e em uma modalidade menor que 1/100 da permeabilidade da água. Alternativamente, uma membrana poderia se tornar porosa por meio da lixiviação de um extrato aquoso durante um tempo de retardo desejado.

[0176] As formas de dosagem osmóticas foram descritas em Theeuwes US 3.760.984, e uma forma de dosagem de ruptura osmótica é descrita em Baker US 3.952.741. Essa forma de dosagem de ruptura osmótica pode fornecer um pulso único de liberação ou múltiplos pulsos se diferentes dispositivos com temporizações diferentes forem empregados. A temporização da ruptura osmótica pode ser controlada pela escolha de polímero e da espessura ou da área da membrana semipermeável que circunda o núcleo que contém tanto o fármaco como o agente osmótico ou atrativo. À medida que a pressão na forma de dosagem aumenta com a água permeada adicional, a membrana se alonga até seu ponto de ruptura e, então, o fármaco é liberado. Alternativamente, podem ser criadas áreas específicas de ruptura na membrana tendo uma área mais fraca e mais fina na membrana ou adicionando-se um material mais fraco a uma área da membrana de revestimento. Alguns polímeros preferenciais com permeabilidade em água alta que podem ser usados como membranas semipermeáveis são acetato de celulose, acetato butirato de celulose, nitrato de celulose, álcool polivinílico reticulado, poliuretanos, náilon 6, náilon 6.6 e náilon aromático. O acetato de celulose é um polímero especialmente preferencial.

[0177] Em uma outra modalidade, o revestimento retardado que começa seu retardamento para liberar o fármaco depois que o revestimento entérico é pelo menos parcialmente dissolvido é compreendido de polímeros hidrofílicos passíveis de erosão que mediante o contato com água começa a erosão gradualmente ao longo do tempo. Os exemplos de tais polímeros incluem polímeros de celulose e seus derivados que incluem, porém sem limitação, hidroxialquil celuloses, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, carboximetilcelulose, celulose microcristalina; polissacarídeos e seus derivados; óxidos de polialquileno, como óxido de polietileno ou polietilenoglicóis, particularmente polietilenoglicóis de peso molecular alto; quitosano; poli(álcool vinílico); goma xantana; copolímeros de anidrido maleico; poli(vinil pirrolidona); amido e polímeros à base de amido; maltodextrinas; poli (2-etil-2-oxazolina); poli(etilenoimina); poliuretano; hidrogéis; ácidos poliacrílicos reticulados; e combinações ou mesclas de qualquer um dentre os mencionados anteriormente.

[0178] Alguns polímeros hidrofílicos passíveis de erosão preferenciais adequados para a formação do revestimento passível de erosão são poli(óxido de etileno), hidroxipropil metil celulose, e combinações de poli(óxido de etileno) e hidroxipropil metil celulose. O poli(óxido de etileno) é usado no presente documento para se referir a um polímero linear de óxido de etileno não substituído. O peso molecular dos polímeros de poli(óxido de etileno) pode situar-se na faixa de cerca de 105 Daltons a cerca de 107 Daltons. Uma faixa preferencial de peso molecular de polímeros de poli(óxido de etileno) é a partir de cerca de 2 vezes 105 a 2 vezes 106 Daltons e está disponível comercialmente junto à Dow Chemical Company (Midland, Mich.) mencionados como resinas solúveis em água SENTRYR POLYOX™, classificação NF (National Formulary). Quando pesos moleculares maiores de óxido de polietileno são usados, outros agentes hidrofílicos, como sais ou açúcares, como glicose, sacarose ou lactose, que promovem a erosão ou desintegração desse revestimento, também estão incluídos.

[0179] A forma de dosagem retardada pode ser uma pílula mecânicacomo uma cápsula Enterion® ou cápsula sensível a pH que pode liberar ofármaco após um tempo pré-programado ou quando o mesmo recebe umsinal que pode ser transmitido ou uma vez que a mesma sai do estômago.

[0180] A quantidade do composto da revelação em uma formulação pode variar dentro da faixa completa empregada por aqueles versados natécnica. Tipicamente, a formulação conterá, em uma base de porcen- tagemem peso (% em peso), de cerca de 0,01 a 99,99% em peso de umcomposto de Fórmula (I) com base na formulação total, sendo que o resto éum ou mais excipientes farmacêuticos adequados. Em uma modalidade, ocomposto está presente a um nível de cerca de 1 a 80% em peso.

[0181] Os compostos da presente revelação podem ser usados em combinação com um ou mais fármacos no tratamento de doenças ou condições para as quais os compostos da presente revelação ou os outros fármacos podem ter utilidade, onde a combinação dos fármacos em conjunto é mais segura ou maus eficaz do que qualquer dos fármacos sozinho. Tal outro fármaco (ou fármacos) pode ser administrado por uma via e em uma quantidade comumente usada para tal, contemporaneamente ou sequencialmente com um composto da presente revelação. Quando um composto da presente revelação é usado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, é preferencial uma composição farmacêutica na forma de dosagem unitária que contém tais outros fármacos e o composto da presente revelação. No entanto, a terapia de combinação pode também incluir terapias nas quais o composto da presente revelação e um ou mais outros fármacos são administrados em diferentes horários sobrepostos. É também contemplado que quando usados em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, os compostos da presente revelação e os outros ingredientes ativos podem ser usados em doses menores do que quando cada um é usado singularmente.

[0182] Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente revelação também incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, adicionalmente a um composto da presente revelação.

[0183] As combinações acima incluem combinações de um composto da presente revelação não apenas com um outro composto ativo, mas também com dois ou mais outros compostos ativos. Do mesmo modo, os compostos da presente revelação podem ser usados em combinação com outros fármacos que são usados na prevenção, tratamento, controle, melhora ou redução do risco das doenças ou condições para as quais os compostos da presente revelação são úteis. Tais outros fármacos podem ser administrados por uma via e em uma quantidade comumente usada, contemporaneamente ou sequencialmente com um composto da presente revelação. Quando um composto da presente revelação é usado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, é preferencial uma composição farmacêutica, como um produto farmacêutico de combinação fixo, que contém tais outros fármacos adicionalmente ao composto da presente revelação. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente revelação também incluem aquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos, adicionalmente a um composto da presente revelação. A razão de pesos do composto da presente revelação em relação ao segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, será usada uma dose eficaz de cada um.

[0184] Em que o sujeito está sofrendo de ou em risco de sofrer de uma doença autoimune, uma doença inflamatória ou uma doença de alergia, um composto de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado com um ou mais dos seguintes agentes terapêuticos em qualquer combinação: imunossupressores (por exemplo, tacrolimo, ciclosporina, rapamicina, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, mercaptopurina, micofenolato, ou FTY720), glucocorticoides (por exemplo, prednisona, acetato de cortisona, prednisolona, metilpred- nisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de deoxicorticosterona, aldosterona), fármacos anti-inflamatórios não esteroides (por exemplo, salicilatos, ácidos arilalcanoicos, ácidos 2-arilpropiônicos, ácidos N-arilantranílicos, oxicamos, coxibs, ou sulfonanilidas), inibidores específicos de Cox-2 (por exemplo, valdecoxib, celecoxib, ou rofecoxib), leflunomida, tioglucose de ouro, tiomalato de outro, aurofina, sulfasalazina, hidroxicloroquinina, minociclina, proteínas de ligação de TNF-.alfa. (por exemplo, infliximab, etanercept, ou adalimumabe), abatacept, anaquinra, interferon-.beta., interferon-.gama., interleucina-2, vacinas de alergia, anti-histaminas, antileucotrienos, beta-agonistas, teofilina, ou anticolinérgicos.

[0185] Em que o sujeito está sofrendo de ou em risco de sofrer de um distúrbio proliferativo de células B (por exemplo, mieloma da célula do plasma), o sujeito pode ser tratado com um composto de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em qualquer combinação com um ou mais outros agentes anticâncer. Em algumas modalidades, um ou mais dos agentes anticâncer são agentes pró-apoptóticos. Os exemplos de agentes anticâncer incluem, mas não estão limitados a, qualquer um dentre os seguintes: gossifol, genasenso, polifenol E, Clorofusina, ácido todo-trans-retinoico (ATRA), briostatina, ligando indutor da apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TRAIL), 5- aza-2'-deoxicitidina, ácido todo-trans retinoico, doxorrubicina, vincristina, etoposídeo, gemcitabina, imatinib (GleevecTM), geldanamicina, 17-N- Alilamino-17-Demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412, ou PD184352, TaxolTM, também referido como "paclitaxel", o qual é um fármaco anticâncer bem conhecido que atua por intensificação e estabilização da formação de microtúbulos, e análogos de TaxolTM, tais como TaxotereTM. Se tem mostrado também que compostos que têm o esqueleto de taxano básico como uma característica estrutural comum têm a capacidade de reter as células nas fases G2-M devido a microtúbulos estabilizados e podem ser úteis para tratamento do câncer em combinação com os compostos descritos no presente documento.

[0186] Os exemplos adicionais de agentes anticâncer para uso em combinação com um composto de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo incluem inibidores da sinalização de quinase proteica ativada por mitógeno, por exemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43 9006, wortmanina, ou LY294002; inibidores de Syk; inibidores de mTOR; e anticorpos (por exemplo, rituxan).

[0187] Outros agentes anticâncer que podem ser empregados em combinação com um composto de Fórmula (I) e/ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo incluem Adriamicina, Dactinomicina, Bleomicina, Vimblastina, Cisplatina, acivicina; aclarubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; ansacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastate; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; bussulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucila; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; empromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozol; cloridrato de esorrubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etoposídeo; fosfato de etoposídeo; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracila; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gencitabina; cloridrato de gencitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluindo interleucina recombinante II, ou rIL2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-n1; interferon alfa-n3; interferon beta-1a; interferon gama-1 b; iproplatina; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreótido; letrozol; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogarila; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxan- trona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisurano; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; pipossulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina; sintrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estrepto- nigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano sódico; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposídeo; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozol; mostarda de uracila; uredepa; vapreotídeo; verteporfina; sulfato de vimblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; cloridrato de zorrubicina.

[0188] Outros agentes anticâncer que podem ser empregados em combinação com um composto da Fórmula (I) e/ou um sal farmacêutica-mente aceitável do mesmo incluem: 20-epi-1, 25 di-hidroxi vitamina D3; 5-etiniluracila; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; anrrubicina; ansacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores da angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética antidorsalização; carcinoma prostático antiandrogênio; antiestrogênio; antineoplaston; oligonucleotídeos antissenso; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptose; reguladores da apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastate; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactamo; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado da cartilagem; carzelesina; inibidores da quinase da caseína (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; octofosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximabe; decitabina; desidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazo- xano; dexverapamila; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; di-hidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; espiromustina de difenila; docosa-nol; dolasetrona; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomabe; eflomitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposídeo; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; fmasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorrunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gencitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrônico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastate; imidazoacridonas; imiquimode; peptídeos imunoestimulantes; inibidor do receptor do fator de crescimento tipo insulina 1; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; iso-homo-halicondrina B; itasetrona; jasplaquinolida; kahalalide F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; fator inibidor da leucemia; interferon alfa de leucócito; leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorrelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina linear; peptídeo de dissacarídeo lipofílico; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutécio; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastate; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase de matriz; menogarila; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de fita dupla não correspondente; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; fator de crescimento de fibroblastos de mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriônica humana; lípido A+ de monofosforila esq parede celular de miobactéria; mopidamol; inibidor de gene de resistência a múltiplos fármacos; terapia baseada em supressor tumoral múltiplo 1; agente anticâncer de mostarda; micaperóxido B; extrato de parede celular micobacteriano; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrônico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores do ácido nítrico; antioxidante de nitróxido;nitrulina; O6-benzilguanina; octreotídeo; oquicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polissulfato pentosano de sódio; pentostatina; pentrozol; perflubrona; perfosfamida; álcool perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores da fosfatase; picibanila; cloridrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de ativador de plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; bis-acridona de propila; prostaglandina J2; inibidores do proteasoma; modulador imune baseado em proteína A; inibidor da quinase proteica C; inibidores da quinase proteica C, microalgas; inibidores da tirosina fosfatase proteica; inibidores da fosforilase de nucleosídeo de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina e polioxietileno piridoxilado; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrona; inibidores da transferase proteica de farnesila ras; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina demetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida R.sub.11; rogletimida; roituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxila; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; derivado de senescência 1; oligonucleotídeo senso; inibidores do sinal de transdução; moduladores do sinal de transdução; proteína de ligação a antígeno de cadeia única; sizofurano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação à somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de célula-tronco; inibidores da divisão de célula-tronco; estipiamida; inibidores da estromelisina; sulfinosina; antagonista do peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; sódio de tecogalano; tegafur; telurapirílio; inibidores da telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposídeo; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético da trombopoietina; timalfasina; agonista do receptor da timopoietina; timotrinano; hormônio estimulador da tireoide; etiopurpurina de etila de estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; fator de célula-tronco totipotente; inibidores da tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona; turosterea; inibidores de tirosina quinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; fator inibidor de crescimento derivado do seio urogenital; antagonistas do receptor da uroquinase; vapreotídeo; variolina B; sistema de vetor, terapia de gene de eritrócitos; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorbe; e estimalâmero da zinostatina.

[0189] Ainda outros agentes anticâncer que podem ser empregados em combinação com um composto da Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem agentes alquilantes, antimetabólitos, produtos naturais ou hormônios, por exemplo, mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucila, etc.), sulfonatos de alquila (por exemplo, bussulfano), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomusitna, etc.), ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabolitos incluem mas não estão limitados a análogo de ácido fólico (por exemplo, metotrexato), ou análogos de pirimidina (por exemplo, Citarabina), análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).

[0190] Os exemplos de produtos naturais úteis em combinação com um composto da Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem, mas não estão limitados a, alcalóides vinca (por exemplo, vimbastina, vincristina), epipodofilotoxinas (por exemplo, etoposídeo), antibióticos (por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina), enzimas (por exemplo, L-asparaginase) ou modificadores da resposta biológica (por exemplo, interferon alfa).

[0191] Os exemplos de agentes alquilantes que podem ser empregados em combinação com um composto da Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem, mas não estão limitados a, mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloroe- tamina, ciclofosfamida, clorambucila, melfalano, etc.), etilenimina e metilmelaminas (por exemplo, hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquila (por exemplo, bussulfano), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomusitna, semustina, estreptozocina, etc.) ou triazenos (decarbazina, etc.). Os exemplos de antimetabólitos incluem, mas não estão limitados a, análogo do ácido fólico (por exemplo, metotrexato), ou análogos de pirimidina (por exemplo, fluorouracila, floxuridina, Citarabina), análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina.

[0192] Os exemplos de hormônios e antagonistas úteis em combinação com um composto da Fórmula (I) e/ou um salfarmaceuti- camente aceitável do mesmo incluem, mas não estão limitadosa, adrenocorticosteroides (por exemplo, prednisona), progestinas (porexemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetatode medroxiprogesterona), estrogênios (por exemplo, dietilestilbestrol,estradiol de etinila), antiestrogênio (por exemplo, tamoxifeno), androgênios(por exemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrogênio(por exemplo, flutamida), análogo de hormônio liberador de gonadotropina(por exemplo, leuprolida). Outros agentes que podem ser usados nosmétodos e composições descritos no presente documento para otratamento ou prevenção de câncer incluem complexos de coordenação deplatina (por exemplo, cisplatina, carboplatina), antracenodiona (porexemplo, mitoxantrona), ureia substituída (por exemplo, hidroxiureia),derivado de metil-hidrazina (por exemplo, procarbazina), supressorandrenocortical (por exemplo, mitotano, aminoglutetimida).

[0193] Exemplos de agentes anticâncer que agem por retenção das células nas fases G2-M devido a microtúbulos estabilizados e que podem ser usados em combinação com um composto inibidor da BTK da revelação incluem sem limitação os seguintes fármacos comercializados e fármacos em desenvolvimento: Erbulozol (também conhecido como R-55104), Dolastatina 10 (também conhecido como DLS-10 e NSC-376128), isetionato de mivobulina (também conhecido como CI-980), vincristina, NSC-639829, Discodermolida (também conhecido como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, tambémconhecido como E-7010), Altorirtinas (como Altorirtina A e Altorirtina C), espongistatinas (como espongistatina 1, espongistatina 2, espongistatina 3, espongistatina 4, espongistatina 5, espongistatina 6, espongistatina 7, espongistatina 8 e espongistatina 9), cloridrato de cemadotina (também conhecido como LU-103793 e NSC-D-669356), epotilonas (como epotilona A, epotilona B, epotilona C (também conhecido como desoxiepotilona A ou dEpoA), epotilona D (também mencionado como KOS-862, dEpoB e desoxiepotilona B), epotilona E, epotilona F, epotilona B N-óxido, epotilona A N-óxido, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (também conhecido como BMS-310705), 21- hidroxiepotilona D (também conhecido como Desoxiepotilona F e dEpoF), 26-fluoroepotilona), Auristatina PE (também conhecido como NSC-654663), Soblidotina (também conhecido como TZT-1027), LS- 4559-P (Pharmacia, também conhecido como LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, também conhecido como LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), sulfato de vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, também conhecido como WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, também conhecido como ILX-651 e LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficina 52 (também conhecido como LY-355703), AC- 7739 (Ajinomoto, também conhecido como AVE-8063A e CS-39.HCl), AC-7700 (Ajinomoto, também conhecido como AVE-8062, AVE- 8062A, CS-39-L-Ser.HCl, e RPR-258062A), Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina (também conhecido como NSC- 106969), T-138067 (Tularik, também conhecido como T-67, TL-138067 e TI-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, também conhecido como DDE-261 e WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), Oncocidina A1 (também conhecido como BTO-956 e DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolide B. Laulimalide, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, também conhecido como SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Escola Mt. Sinai de Medicina, também conhecido como MF-569), Narcosina (também conhecida como NSC-5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlina, 3-BAABU (Cytoskeleton/ Escola Mt. Sinai de Medicina, também conhecida como MF-191), TMPN (Universidade Estatal do Arizona), acetilacetonato de Vanadoceno, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocina (também conhecida como NSC-698666), 3-1AABE (Cytoskeleton/ Escola Mt. Sinai de Medicina), A-204197 (Abbott), T- 607 (Tuiarik, também conhecido por T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleuterrobinas (tais como Desmetileleuterrobina, Desaetile- leuterrobina, Isoeleuterrobina A, e Z-Eleuterrobina), Caribaeosídeo, Caribaeolina, Halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Tacalonolida A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatina, (- )-Fenil-histina (também conhecida por NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Mioseverina B, D-43411 (Zentaris, também conhecido por D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (também conhecido por SPA-110, sal de trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC- 12983 (NCI), sódio de fosfato de Resverastatina, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes) e SSR-250411 (Sanofi).

[0194] Em que um sujeito está sofrendo de ou em risco de sofrer de um distúrbio tromboembólico (por exemplo, acidente vascular cerebral), o sujeito pode ser tratado com um composto da Fórmula (I) em qualquer combinação com um ou mais outros agentes antitromboembólicos. Exemplos de agentes antitromboembólicos incluem, mas não estão limitados a qualquer um dos seguintes: agentes trombolíticos (por exemplo, alteplase anistreplase, estreptoquinase, uroquinase, ou ativador do plasminogênio do tecido), heparina, tinzaparina, warfarina, dabigatrano (por exemplo, etexilato de dabigatrano), inibidores do fator Xa (por exemplo, fondaparinux, draparinux, rivaroxabano, DX-9065a, otamixabano, LY517717, ou YM150), ticlopidina, clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315), ximelagatrano, ou BIBR 1048.

Exemplos

[0195] As preparações de compostos da Fórmula (I) e intermediários (Referências) a seguir são dadas para permitir que aqueles versados na técnica entendam mais claramente e pratiquem a presente revelação. As mesmas não deverão ser consideradas como limitando o escopo da revelação, mas meramente como sendo ilustrativas e representativas da mesma. A linha no carbono do alceno, nos compostos abaixo, denota que os compostos são isolados como uma mistura indefinida de isômeros (E) e (Z).Referência 1

[0196] Síntese de (R,E)-3-(4-(((dimetilamino)metileno)amino)-2-oxo- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butilaEtapa 1

[0197] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, colocou-se 2,4-dicloro-3-nitropiridina (8 g, 41,45 mmol, 1,00 equiv.), N,N- dimetilformamida (50 ml), (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc- butila (8,3 g, 41,44 mmol, 1,00 equiv.) e TEA (6,29 g, 62,16 mmol, 1,50 equiv.). A solução resultante foi agitada durante a noite a 25 °C. A solução resultante foi diluída com H2O, extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio saturado e seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:1) para gerar 8 g (51%) de (R)-3-((2-cloro-3-nitropiridin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc- butila como um óleo amarelo.Etapa 2

[0198] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml, colocou-se (R)-3-((2-cloro-3-nitropiridin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (8 g, 22,42 mmol, 1,00 equiv.), i-propanol (100 ml), bis[(4 metoxifenol)metil]amina (5,78 g, 22,46 mmol, 1,00 equiv.) e TEA (2,955 g, 29,20 mmol, 1,30 equiv.). A solução resultante foi agitada durante a noite a 95 °C. A mistura de reação foi resfriada e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 12 g (92%) de (R)-3-((2-(bis(4- metoxibenzil)amino)-3-nitropiridin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo.Etapa 3

[0199] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml, colocou-se (R)-3-((2-(bis(4-metoxibenzil)amino)-3-nitropiridin-4-il)amino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (10 g, 17,31 mmol, 1,00 equiv.), AcOH/MeOH (1:1.100 ml), e Fe (9,69 g, 173,04 mmol, 10,00 equiv.). A solução resultante foi agitada durante a noite a 25 °C e, então, concentrada sob vácuo. O valor de pH da solução foi ajustado para 8,0 a 9,0 com bicarbonato de sódio. A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas foram lavadas com bicarbonato de sódio, filtradas e secas com sulfato de sódio anidro, então, concentradas sob vácuo para gerar 8,8 g (92,8%) de (R)-3-((3- amino-2-(bis(4-metoxibenzil)-amino)piridin-4-il)amino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila como óleo amarelo.Etapa 4

[0200] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml, colocou-se (R)-3-((3-amino-2-(bis(4-metoxi-benzil)amino)piridin-4-il)amino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (12 g, 19,72 mmol, 1,00 equiv., 90%), CH3CN (100 ml), e CDI (5,336 g, 32,91 mmol, 1,50 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada e concentrada. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:5) para gerar 11 g (89%) de (R)-3-(4-[bis[(4-metoxi-fenil)metil]-amino]-2-oxo-1H,2H,3H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo sólido amarelo.Etapa 5

[0201] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml colocou-se (R)-3 (4-[bis[(4-metoxifenil)-metil]amino]-2-oxo-1H,2H,3Himidazo[4,5-c]piridin-1- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 2,61 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (30 ml), e ácido trifluoroacético (30 ml). A solução resultante foi agitada durante 4 h a 50 °C. O valor de pH da solução foi ajustado para 9 com bicarbonato de sódio. A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para gerar 0,45 g (73,7%) de (R)-4-amino-1-(piperidin-3-il)-1,3- di-hidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona como um sólido amarelo claro.Etapa 6

[0202] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml colocou-se (R) 4-amino-1-(piperidin-3-il)-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (1 g, 4,29 mmol, 1,00 equiv.), 1,4-dioxano/H2O (1:1, 50 ml), Boc2O (1,03 g, 4,72 mmol, 1,03 equiv) e carbonato de sódio (1,5 g, 14,15 mmol, 1,50 equiv.). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 25 °C, então, extraída com diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica resultante foi lavada com água e cloreto de sódio saturado e, então, concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica e eluído com diclorometano/metanol (30:1) para gerar 1,2 g (84%) de (R)-3-(4- amino-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo claro.Etapa 7

[0203] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, colocou-se (R)-3-(4-amino-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (6,5 g, 19,50 mmol, 1,00 equiv.) e DMF-DMA (50 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 40 °C e, então, concentrada sob vácuo. A mistura resultante foi, então, dissolvida com CH2Cl2 e lavada com salmoura. As camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo e lavadas com hexano. Os sólidos foram coletados por filtração para gerar 5,0289 g (66%) de (R,E)-3-(4- (((dimetilamino)metileno)amino)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido. LC-MS m/z: 389,2 (M+1) Referência 2

[0204] Síntese de 4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1-[(3R)-piperidin-3-il]- 1H,2H,3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-onaEtapa 1

[0205] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml, colocou-se (R)-3-(4-[bis[(4-metoxifenil)-metil]amino]-2-oxo-1H,2H,3H-imidazo[4,5-c]piridin- 1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (10 g, 17,43 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (100 ml), ácido (4-fenoxifenil)borônico (7,5 g, 35,04 mmol, 2,00 equiv.), TEMPO (3 g, 19,20 mmol, 1,10 equiv) e TEA (7 g, 69,18 mmol, 4,00 equiv.), Cu(OAc)2 (1,6 g, 8,81 mmol, 0,50 equiv.). A solução resultante foi agitada durante a noite a 25 °C sob atmosfera de oxigênio de pressão ambiente. O ácido (4-fenoxifenil)borônico (7,5 g, 35,04 mmol, 2,00 equiv.) foi adicionado e a solução resultante foi deixada reagir durante a noite a 25 °C. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica e eluída com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para gerar 1,5 g (12%) de (R)-3-(4-[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)- 1H,2H,3H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo.Etapa 6

[0206] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml, colocou-se (R)-3-(4-[bis[(4-metoxifenil)-metil]amino]-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)-1H,2H,3H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5 g, 6,07 mmol, 1,00 equiv., 90%), diclorometano (80 ml), e ácido trifluoroacético (80 ml). A solução resultante foi agitada durante 5 h a 50 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O valor de pH da solução foi ajustado para 9 com bicarbonato de sódio. A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica e eluído com diclorometano/metanol (30:1) para gerar 1 g (41%) de 4-amino-3-(4- fenoxifenil)-1-[(3R)-piperidin-3-il]-1H,2H,3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona como um sólido amarelo claro.Exemplo 1

[0207] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)-2,3-di- hidroimidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2- enonitrilaEtapa 1

[0208] Em um frasco de fundo redondo de 10 ml colocou-se 4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1-[(3R)-piperidin-3-il]-1H,2H,3H-imidazo[4,5-c]piridin-2ona (79 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv.), N,N-dimetilformamida (2 ml), TEA (0,082 ml, 1,50 equiv.), HATU (113 mg, 0,30 mmol, 1,50 equiv.), e ácido 2-ciano- 4,4-dimetilpent-2-enoico (46 mg, 0,30 mmol, 3,00 equiv.). A solução resultante foi agitada durante 2,5 h à temperatura ambiente e, então, arrefecida bruscamente com a adição de água. A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC com as condições a seguir (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coluna, Gemini-NX C18 AXAI de recheio, 21,2 x150 mm 5 um 11 nm; fase móvel, Água com TFA a 0,05% e ACN (ACN a 20,0% até 50,0% em 8 min.); Detector, 254 nm para gerar 50 mg (47%) do composto do título como um sólido branco.LC-MS m/z: 537,2 (M+1) Exemplo 2

[0209] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)-2,3-di- hidroimidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enonitrilaEtapa 1

[0210] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, colocou-se (R,E)-3-(4-(((dimetilamino)-metileno)amino)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila(200 mg, 0,51 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (20 ml), TEA (208 mg, 2,06 mmol, 4,00 equiv.), TEMPO (88,5 mg, 0,57 mmol, 1,10 equiv.), e Cu(OAc)2 (46,7 mg, 0,26 mmol, 0,50 equiv.). A solução resultante foi agitada durante 0,5 h a 25 °C. O ácido (4-fenoxifenil)borônico (220 mg, 1,03 mmol, 2,00 equiv.) foi adicionado e a solução resultante foi deixada reagir durante a noite a 25 °C. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica e eluído com diclorometano/acetato de etila (5:1) para gerar 150 mg (52%) de (R)- 3-[4-[(E)-[(dimetilamino)metilideno]amino]-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)-1H, 2H,3H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo claro.Etapa 2

[0211] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml colocou-se (3R)-3-[4-[(E)-[(dimetilamino)-metilideno]-amino]-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)- 1H,2H,3H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (150 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv.), 1,4-dioxano (6 ml) e cloreto de hidrogênio (3 ml). A solução resultante foi agitada durante a noite a 50 °C. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água. O pH da solução foi ajustado para 9 com bicarbonato de sódio. A solução resultante foi extraída com diclorometano:CH3OH=10:1 e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio e as camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica e eluído com diclorometano/metanol (30:1) para gerar 80 mg (74%) de 4-amino-3-(4 fenoxifenil)-1-[(3R)-piperidin-3-il]-1H,2H,3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona como um sólido amarelo claro.Etapa 3

[0212] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml colocou-se 4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1-[(3R)-piperidin-3-il]-1H,2H,3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-ona (2 g, 4,98 mmol, 1,00 equiv.), N,N-dimetilformamida (20 ml), ácido 2-cianoacético (402,5 mg, 4,73 mmol, 0,95 equiv.), HATU (2,84 g, 7,47 mmol, 1,50 equiv.) e TEA (1,51 g, 14,92 mmol, 3,00 equiv.). A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente e, então, arrefecida bruscamente com água.A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com diclorometano/metanol (30:1) para gerar 1,3 g (56%) de 3-[(3R)-3-[4- amino-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)-1H,2H,3H-imidazo[4,5-c]piridin-1- il]piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrila como um sólido amarelo claro. Etapa 4

[0213] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml colocou-se 3-[(3R)-3-[4-amino-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)-1H,2H,3H-imidazo[4,5-c]piridin- 1-il]piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrila (800 mg, 1,71 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (20 ml), 2-metil-2-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]propanal (1,0875 g, 5,12 mmol, 3,00 equiv.), TMSCl (922 mg, 8,49 mmol, 4,97 equiv.) e pirrolidina (0,607 g). A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC, então, purificado por Prep- HPLC sob as seguintes condições (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC- 10)): Coluna, Gemini-NX C18 AXAI de recheio, 21,2 x 150 mm 5 um 11 nm; fase móvel, água com TFA a 0,05% e ACN (ACN a 20,0% até 40,0% em 10 min.); Detector, uv 254 nm para gerar 0,478 mg (42%) do composto do título como um sólido amarelo claro.LC-MS m/z: 663,3 (M+1).Exemplo 3

[0214] Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona

[0215] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, colocou-se (R)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 2(3H)-ona (150 mg, 0,37 mmol, 1,00 equiv.), DCM-CH3OH (6 ml), TEA (113 mg, 1,12 mmol, 3,00 equiv.). Isto foi seguido da adição de cloreto de prop-2-enoila (40,1 mg, 0,44 mmol, 1,20 equiv.) por gotejamento com agitação a 0 °C em 5 min. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 0 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (30:1). O produto bruto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as condições a seguir (Coluna, XBridge Prep C18 OBD Coluna, 5 um,19*150 mm; fase móvel, água com TFA a 0,05% e ACN (25,0% de ACN até 45,0% em 8 min.). 54,5 mg de produto de (R)-1-(1- acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 2(3H)-ona foram obtidos como um sólido branco.LC-MS m/z: 465,2 (M+1) Exemplo 4

[0216] Síntese de (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)piperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona

[0217] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, colocou-se (R)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona (150 mg, 0,37 mmol, 1,00 equiv.), N,N-dimetilformamida (15 ml), ácido but-2-inoico (31,42 mg, 0,37 mmol, 1,00 equiv.), HATU (213,2 mg, 0,56 mmol, 1,50 equiv), TEA (113,4 mg, 1,12 mmol, 3,00 equiv.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida bruscamente com a adição de 50 ml de água. A solução resultante foi extraída com 3 x 50 ml de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 50 ml de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (30:1). O produto bruto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC conforme descrito no Exemplo 3, para obter 86,5 mg (50%) de (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)piperidin-3-il)-3-(4-fenoxi- fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona como um sólido branco.LC-MS m/z: 468,2 (M+1). Exemplo 5

[0218] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(1- metilpiperidin-4-il)pent-2-enonitrilaEtapa 1

[0219] Em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 250 ml, colocou-se cloridrato de metil 2-(piperidin-4-il)acetato (10 g, 51,63 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (100 ml). A solução resultante foi agitada durante 30 min a 0 °C. Em seguida adicionou-se trietilamina (15,65 g, 154,66 mmol, 3 equiv.), Boc2O (12,4 g, 56,82 mmol, 1,1 equiv.). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante 14 h adicionais a 25 °C. O valor de pH da solução foi ajustado para 7,0 com ácido cítrico (3%). A mistura resultante foi lavada com 2 x 100 ml de água e 2 x 100 ml de água salgada saturada. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10). Isto resultou em 10 g (75,2%) de 4-(2-metoxi-2-oxoetil)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila como óleo incolor. Etapa 2

[0220] Em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 250 ml,colocou-se LDA (46,7 ml, 3,00 equiv.), tetra-hidrofurano (80 ml), 4-(2- metoxi-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (8 g, 31,1 mmol, 1,00 equiv.). A solução resultante foi agitada durante 30 min. a -78 °C. Então, CH3I (22 g, 155 mmol, 5,00 equiv.) foi adicionado. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante 1 h adicional a -78 °C. LDA adicional (46,7 ml, 3,00 equiv.) foi adicionado a -78 °C e, após 0,5 h, CH3I (22 g, 155 mmol, 5,00 equiv.) foi adicionado. A reação foi agitada 16 h em r.t. A reação foi, então, arrefecida bruscamente com a adição de 200 ml de NH4Cl. A solução resultante foi extraída com 2 x 200 ml de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 2 x 200 ml de água e 2 x 200 ml de cloreto de sódio saturado. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com o uso de acetato de etila/éter de petróleo (1:35). Isto resultou em 6 g (68%) de 4-(1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo claro.Etapa 3

[0221] Em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 100 ml, colocou-se LiAlH4 (1,6 g, 42,2 mmol, 4,00 equiv.), tetra-hidrofurano (50 ml), 4-(1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3 g, 10,5 mmol, 1,00 equiv.). A solução resultante foi agitada durante 3 h a -78 °C. A mistura de reação foi aquecida até 0 °C. A reação foi, então, arrefecida bruscamente com a adição de 1,6 ml de água, então, 1,6 ml de NaOH a 15% foi adicionado seguido de 4,8 ml de H2O. Os sólidos foram filtrados para produzir 1,5 g (83%) de 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)propan-1-ol como um óleo rosa.Etapa 4

[0222] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, colocou- sedicloreto oxálico (440 mg, 3,47 mmol, 1,20 equiv.), diclorometano (50 ml), a -78 °C colocado em DMSO (684 mg, 8,75 mmol, 3,00 equiv.), 2- metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)propan-1-ol (500 mg, 2,92 mmol, 1,00 equiv.), TEA (1,48 g, 14,6 mmol, 5,00 equiv.). A solução resultante foi agitada durante 30 min. a -78 °C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante 2 h adicional a 25 °C. A reação foi, então, arrefecida bruscamente com a adição de água. A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 385 mg (88%) de 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)propanal como óleo amarelo.Etapa 5

[0223] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, colocou-se (R)-3- (3-(4-amino-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1- il)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrila (100 mg, 0,19 mmol, 1,00 equiv., 90%), diclorometano (50 ml), 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)propanal (108 mg, 0,57 mmol, 3,00 equiv.), TMSCl (115 mg, 1,01 mmol, 5,00 equiv., 95%), pirrolidina (75,8 mg, 1,01 mmol, 5,00 equiv., 95%). A solução resultante foi agitada durante 16 h em rt. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC com as condições a seguir (Coluna, Gemini-NX C18 AXAI de recheio, 21,2 x 150 mm 5 um 11 nm; fase móvel, água com TFA a 0,05% e ACN (ACN a 20,0% até 50,0% em 8 mi.n); Detector, 254 nm. Isto resultou em 15,5 mg (12%) de (R)-2-(3-(4-amino-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(1- metilpiperidin-4-il)pent-2-enonitrila como um sólido amarelo claro.LC-MS m/z: 620,3 (M+1).Exemplo 6

[0224] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1-carbonil)-6-hidroxi-4-(2- hidroxietil)hex-2-enonitrilaEtapa 1

[0225] Em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, HMPA (6,0 ml) e LDA (16,8 mmol) em THF seco (20 ml) a -78 °C foi tratado com acetonitrila (690 mg, 16,8 mmol). A solução foi agitada durante 30 min. e (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (3,4 g, 14,3 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado por gotejamento. A agitação continuou durante 2 h, depois que uma segunda porção de LDA (16,8 mmol em 20 ml de THF) foi adicionada. A solução foi agitada durante 30 min. e (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (3,4 g, 14,3 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado por gotejamento. A reação foi deixada prosseguir durante 2 h. NH4Cl aquoso saturado foi adicionado e a mistura foi deixada alcançar a temperatura ambiente. Éter dietílico foi adicionado, as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas. A cromatografia de coluna [sílica, éter de petróleo] produziu um óleo incolor (3,2 g, 53%).Etapa 2

[0226] Em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se 4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]butanonitrila (1 g, 2,80 mmol, 1,00 equiv.) em tolueno (15 ml). DIBAL-H (1M) (3,36 ml, 1,20 equiv) foi adicionado a -78 °C e a solução resultante foi agitada durante 1 h a -78 °C em um banho de nitrogênio líquido. A água (0,7 ml) foi adicionada e a mistura foi deixada alcançar RT. NaOH aquoso (0,7 ml, 4 M) foi adicionado e a agitação continuou durante 15 min. A água (2,1 ml) foi adicionada e a suspensão foi agitada durante 15 min. adicionais. A mistura foi seca com Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica com PE/EA (20:1). Isto resultou em 900 mg (89%) de 4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi] etil]butanal como óleo incolor.Etapa 3

[0227] Em um frasco de 8 ml, colocou-se 3-[(3R)-3-[4-amino-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)-1H,2H,3H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]piperidin-1-il]- 3-oxopropanonitrila (150 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv.), 4-[(terc- butildimetilsilil)oxi]-2-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etilbutanal (346 mg, 0,96 mmol, 3,00 equiv.), TMSCl (173 mg, 1,59 mmol, 5,00 equiv.), pirrolidina (114 mg, 1,61 mmol, 5,00 equiv.), diclorometano (2 ml). A solução resultante foi agitada durante 3 h em rt. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (30:1). Isto resultou em 120 mg (46%) de 2-[[(3R)-3-[4-amino-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)-1H,2H,3H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]piperidin-1-il]carbonil]-6-[(terc-butildimetilsilil) oxi]-4-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]hex-2-enonitrila como um sólido amarelo.Etapa 4

[0228] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, colocou-se 2- [[(3R)-3-[4-amino-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)-1H,2H,3H-imidazo[4,5- c]piridin-1-il]piperidin-1-il]carbonil]-6-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-4-[2[(terc- butildimetilsilil)oxi]etil]hex-2-enonitrila (120 mg, 0,15 mmol, 1,00 equiv.), ácido trifluoroacético (1 ml), diclorometano (5 ml). A solução resultante foi agitada durante 2 h em rt. A reação foi, então, arrefecida bruscamente com a adição de bicarbonato de sódio saturado. A solução resultante foi extraída com 3 x 20 ml de DCM/MeOH (10:1) e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio saturado. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por Prep-TLC com DCM/MeOH (15:1). O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC com as condições a seguir (Atlantis Prep T3 OBD Coluna, 19*150 mm 5 um 10 nm; fase móvel, água com FA a 0,1% e MeCN (MeCN a 20,0% até 50,0% em 10 min.); Detector, 254 nm. Isto resultou em 7,9 mg (9%) de(R)-2-(3-(4-amino-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1-carbonil)-6- hidroxi-4-(2-hidroxietil)hex-2-enonitrila como um sólido branco.LC-MS m/z: 583,2 (M+1). Exemplo 7

[0229] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)- 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4- metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enonitrilaEtapa 1

[0230] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml purgado e mantido com uma atmosfera de O2, colocou-se Cu(OAc)2 (6,96 g, 38,3 mmol, 1,00 equiv.), piridina (15,2 g, 192 mmol, 5,00 equiv.) e peneiras moleculares 4A (5 g) em diclorometano (100 ml). A solução resultante foi agitada durante 30 min. e, então, 2,6-difluorofenol (5 g, 38,4 mmol, 1,00 equiv.) e ácido (4-bromofenil)borônico (15,4 g, 76,6 mmol, 2,00 equiv.) foram adicionados. A solução resultante foi agitada durante a noite em rt. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica e eluído com éter de petróleo. Isto resultou em 5,5 g (50%) de 2-(4-bromofenoxi)-1,3-difluorobenzeno como óleo amarelo.Etapa 2

[0231] Em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocouse 2-(4-bromofenoxi)-1,3-difluorobenzeno (5,5 g, 19,3 mmol, 1,00 equiv.) em tetra-hidrofurano (100 ml). Uma solução a 2,5 M de nBuLi em hexano (11,6 ml, 1,50 equiv.) foi adicionada a -78 °C e a solução resultante foi agitada durante 30 min. e, então, borato de trimetila (4,03 g, 38,8 mmol, 2,00 equiv.) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer até RT e a solução resultante foi agitada durante 3 h em rt. A reação foi, então, arrefecida bruscamente com a adição de cloreto de hidrogênio (2 M). A solução resultante foi extraída com 3 x 150 ml de éter e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 1 x 200 ml de cloreto de sódio (saturado). A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (50:1). Isto resultou em 2,15 g (45%) de ácido [4-(2,6-difluorofenoxi)fenil]borônico como um sólido marrom.Etapa 3

[0232] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml purgado e mantido com uma atmosfera de O2, colocou-se 3-(4-(((dimetilamino)metileno)ami- no)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R,E)-terc-butila (500 mg, 1,29 mmol, 1,00 equiv.), TEA (521 mg, 5,15 mmol, 4,00 equiv.), Cu(OAc)2 (117 mg, 0,64 mmol, 0,50 equiv), TEMPO (221 mg, 1,41 mmol, 1,10 equiv) e Ms(4A) (500 mg) em diclorometano (50 ml). A solução resultante foi agitada durante 30 min. e, então, ácido [4-(2,6-difluorofenoxi)fenil]borônico (644 mg, 2,58 mmol, 2,00 equiv.) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (30:1). Isto resultou em 490 mg de 3-(4-(((dimetilamino)metileno)amino)-2-oxo-3- (4-fenoxifenil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (R,E)-terc-butila como um sólido marrom.Etapa 4

[0233] A uma solução de 3-(4-(((dimetilamino)metileno)amino)-2- oxo-3-(4-fenoxifenil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1il)piperidina- 1-carboxilato de (R,E)-terc-butila (490 mg, 0,83 mmol, 1,00 equiv.) em 30 ml de dioxano foram adicionados 15 ml de cloreto de hidrogênio (12 M). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 85 °C em um banho de óleo. A reação foi, então, arrefecida bruscamente por meio da adição de bicarbonato de sódio (sat.). A solução resultante foi extraída com 3 x 100 ml de DCM/MeOH (10:1) e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 1 x 100 ml de cloreto de sódio (sat.). A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 360 mg (100%) de 4-amino- 3-[4-(2,6-difluorofenoxi)fenil]-1-[(3R)-piperidin-3-il]-1H,2H,3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-ona como um sólido marrom.Etapa 5

[0234] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, colocou-se 4-amino-3-[4-(2,6-difluorofenoxi)fenil]-1-[(3R)-piperidin-3-il]-1H,2H,3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (360 mg, 0,82 mmol, 1,00 equiv.), ácido 2- cianoacético (70 mg, 0,82 mmol, 1,00 equiv.), HATU (470 mg, 1,24 mmol, 1,50 equiv.), TEA (250 mg, 2,47 mmol, 3,00 equiv.), N,N-dimetilformamida (10 ml). A solução resultante foi agitada durante 2 h em rt. A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 6 x 100 ml de água. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (30:1). Isto resultou em 260 mg (63%) de (R)- 3-(3-(4-amino-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrila como um sólido marrom.

[0235] O acompanhamento do protocolo na etapa 4 do Exemplo 2 Produziu (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enonitrila.LC-MS m/z: 699,2 (M+1) Exemplo 8

[0236] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)- 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4- metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enonitrila

[0237] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml purgado e mantido com uma atmosfera de O2, colocou-se Cu(OAc)2 (6,96 g, 38,3 mmol, 1,00 equiv.), piridina (15,2 g, 192 mmol, 5,00 equiv.) e peneiras moleculares 4A (5 g) em diclorometano (100 ml). A solução resultante foi agitada durante 30 min. e, então, 2,3-difluorofenol (5 g, 38,43 mmol, 1,00 equiv.) e ácido (4-bromofenil)borônico (15,4 g, 76,6 mmol, 2,00 equiv.) foram adicionados. A solução resultante foi agitada durante a noite em rt. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com éter de petróleo. Isto resultou em 3,17 g (29%) de 1-(4-bromofenoxi)-2,3-difluorobenzeno como óleo incolor.Etapa 2

[0238] Em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se 1-(4-bromofenoxi)-2,3-difluorobenzeno (3,17 g, 11,12 mmol, 1,00 equiv.) emtetra-hidrofurano (100 ml). Uma solução a 2,5 M de nBuLi (6,7 ml, 1,50equiv.) foi adicionada a -78 °C e a solução resultante foi agitada durante 30min. e, então, borato de trimetila (2,32 g, 22,3 mmol, 2,00 equiv.) foiadicionado. A solução resultante foi agitada durante 3 h em rt. A reação foi,então, arrefecida bruscamente com a adição de HCl (2 M). A soluçãoresultante foi extraída com 3 x 150 ml de éter e as camadas orgânicascombinadas. A mistura resultante foi lavada com 1 x 200 ml de cloreto desódio (sat'd.). A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro econcentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gelcom diclorometano/metanol (50:1). Isto resultou em 1 g (36%) de ácido [4-(2,3-difluorofenoxi)fenil]borônico como um sólido branco.

[0239] O acompanhamento dos protocolos descritos no Exemplo 2, mas com o uso de ácido [4-(2,3-difluorofenoxi)fenil]borônico produziu o composto do título.LC-MS m/z: 699,2 (M+1). Exemplo 9

[0240] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4- metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enonitrila

[0241] O acompanhamento dos protocolos descritos no Exemplo 7, mas com o uso de ácido (3-fluoro-4-fenoxifenil)borônico produziu (o composto do título com o uso dos métodos descritos no Exemplo 2. LC-MS m/z: 681,4(M+1).Exemplo 10

[0242] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4- metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enonitrila

[0243] O acompanhamento dos protocolos descritos no Exemplo 7,mas com o uso de ácido (2-fluoro-4-fenoxifenil)borônico (preparado conforme descrito no pedido internacional PCT 2012158764, 22 de novembro 201, produziu o composto do título.

[0244] LC-MS m/z: 681,2 (M+1). Exemplo 11

[0245] Síntese de (S)-2-(2-((4-amino-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4- (4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enonitrilaEtapa 1

[0246] A uma solução de 2,4-dicloro-3-nitropiridina (5 g, 25,9 mmol) em DMF (50 ml) foram adicionados Et3N (5,2 g, 51,8 mmol) e 2- (aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (5,4 g, 27,2 mmol). A mistura resultante foi agitada em rt durante a noite, então, filtrada e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi tratado com água (150 ml) e extraído com DCM (30 ml * 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 ml), seca com Na2SO4 e concentrada até a secura. Os 6,9 g resultantes de 2-(((2-cloro-3- nitropiridin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila foram usados na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 2

[0247] A uma solução de 2-(((2-cloro-3-nitropiridin-4- il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (6,9 g, 19,4 mmol) em i-PrOH (100 ml) foi adicionada bis(4-metoxibenzil)amina (7,5 g, 29,1 mmol) e TEA (5,9 g, 58,2 mmol). A mistura foi refluxada durante a noite. Após o resfriamento até rt, a mistura foi concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: éter de petróleo / acetato de etila de 5:1 a 2:1) para gerar 4,4 g de 2-(((2-(bis(4- metoxibenzil)amino)-3-nitropiridin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila como um sólido amarelo claro. Etapa 3

[0248] A uma solução de 2-(((2-(bis(4-metoxibenzil)amino)-3- nitropiridin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (4,4 g, 7,6 mmol) em EtOH (100 ml) foram adicionados NH4Cl (2,0 g, 38,1 mmol) e H2O (10 ml), seguido da adição por lote de poeira de Zn (2,5 g, 38,1 mmol) com agitação. A mistura resultante foi refluxada durante 3 h antes da filtração através de celite. O filtrado foi concentrado para produzir um resíduo que foi redissolvido em água (50 ml) e extraído com acetato de etila (100 ml * 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (400 ml), seca com Na2SO4, concentrada para gerar 2,9 g de 2-(((3-amino-2-(bis(4-metoxibenzil)amino)piridin-4-il)amino)metil)pirroli- dina-1-carboxilato de (S)-terc-butila como um sólido amarelo claro que foi usado diretamente na próxima etapa.Etapa 4

[0249] A uma solução de 2-(((3-amino-2-(bis(4-metoxibenzil)-amino)piridin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (2,9 g, 5,3 mmol) em acetonitrila anidra (30 ml) foi adicionado CDI (2,6 g, 15,9 mmol) em porções. A mistura resultante foi refluxada durante 2 h antes da concentração para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia em gel de sílica com PE : EtOAc = 2 : 1 para produzir 2,6 g de 2-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila como um sólido amarelo claro que foi usado diretamente na próxima etapa.Etapa 5

[0250] A uma solução de 2-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (7 g, 12,2 mmol) em DCM anidro (100 ml) foram adicionados Cu(OAc)2 (2,2 g, 12,4 mmol), TEMPO (2,1 g, 13,4 mmol), peneiras moleculares 4A (20 g) e Et3N (20 g, 196 mmol), seguido da adição em porções de ácido 4-fenoxifenilborônico (10,5 g, 48,9 mmol) mediante agitação. A mistura foi agitada em rt durante 78 h sob atmosfera de O2. O solvente foi concentrado e o resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica com PE : EtOAc = 2 : 1 para render 2-((4- (bis(4-metoxibenzil)amino)-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (3,2 g, 36%) como um sólido amarelo claro.Etapa 5

[0251] O 2-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (2 g, 2,7 mmol) foi dissolvido em TFA (10 ml) e agitado em rt durante a noite. A reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com H2O (50 ml) e extraído com EtOAc. A fase aquosa foi ajustada para pH = 13 com NaOH aquoso e extraída com EtOAc (2 x 100 ml) e a fase orgânica foi concentrada para gerar 870 mg de (S)-4- amino-3-(4-fenoxifenil)-1-(pirrolidin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 2(3H)-ona que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 6

[0252] A uma solução de (S)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1-(pirrolidin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona (200 mg, 0,5 mmol) em DMF (10 ml) a 0 °C foram adicionados Et3N (150 mg, 1,5 mmol), ácido 2-cianoacético (47 mg, 0,55 mmol) e HATU (284 mg, 0,75 mmol). Após a agitação durante 30 min. a 0 °C, a reação foi vertida em água (20 ml) e extraída com EtOAc (30 ml por duas vezes), a fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com PE : EtOAc = 1 : 1 para produzir 70 mg de (S)-3-(2- ((4-amino 2-oxo-3-(4-fenoxifenil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 1-il)metil)pirrolidin-1-il)-3-oxopropanonitrila como um sólido branco.Etapa 7

[0253] A uma solução de (S)-3-(2-((4-amino-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-3-oxopropa-nonitrila (80 mg, 0,17 mmol), 2-metil-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)propanal (72 mg, 0,34 mmol) e pirrolidina (120 mg, 1,7 mmol) em DCM (2 ml) à temperatura ambiente foi lentamente adicionado cloro(trimetil)si- lano (69 mg, 0,68 mmol) por gotejamento. Após 30 min., a reação foi diluída com DCM (20 ml) e lavada com NaHCO3 aq. (20 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar um resíduo bruto, que foi purificado por Prep-TLC para produzir (S)-2-(2- ((4-amino-2-oxo-3-(4-fenoxifenil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1- il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2- enonitrila como sólido branco (10 mg, 9%).LC-MS m/z: 662,8 (M+1).Exemplo 12

[0254] Síntese de (S)-1-((1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona

[0255] A uma solução de (S)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1-(pirrolidin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona (200 mg, 0,17 mmol) e DIPEA (129 mg, 1,0 mmol) em DCM (2 ml) foi lentamente adicionado cloreto de acriloíla (45 mg, 0,50 mmol) por gotejamento a 0 °C. Após 30 min., a reação foi diluída com DCM (20 ml) e lavada com NaHCO3 aq. (20 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar um resíduo bruto que foi purificado por Prep- TLC para produzir 70 mg de (S)-1-((1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)-4- amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona como sólido branco.LC-MS m/z: 455,9 (M+1). Exemplo 13

[0256] Síntese de (S)-4-amino-1-((1-(but-2-inoil)pirrolidin-2-il)metil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona

[0257] A uma solução de (S)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1-(pirrolidin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona (200 mg, 0,17 mmol) e DIPEA (129 mg, 1,0 mmol) em DCM (10 ml) foi lentamente adicionado cloreto de but-2-inoila (50 mg, 0,50 mmol) por gotejamento a 0 °C. 0,5 h depois, a reação foi diluída com DCM (20 ml) e lavada com NaHCO3 aq. (20 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar um resíduo bruto que foi purificado por Prep-TLC para produzir 50 mg de (S)-4-amino-1-((1-(but-2-inoil)pirrolidin-2-il)metil)-3-(4- fenoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona como sólido branco.LC-MS m/z: 467,9 (M+1).Exemplo 14

[0258] Síntese de (R)-4-amino-1-(1-(2-fluoroacriloil)piperidin-3-il)- 3-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona

[0259] A uma solução de (R)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona (154 mg, 0,38 mmol, 1,0 equiv.) em 2 ml de DMF adicionou-se di-isopropiletilamina (0,2 ml, 1,1 mmol). Ácido 2-fluoroprop-2-enoico (51,8 mg, 0,580 mmol) foi adicionado seguido de HATU (97 mg, 1,1 mmol). Após a agitação de 1 h, o material foi purificado diretamente por Prep HPLC (Shimadzu, coluna C18; fase móvel, água com TFA a 0,05% e ACN (10% a 90% durante 20 min.). As frações purificadas foram diluídas com bicarbonato de sódio saturado e DCM e as camadas separadas. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O mesmo foi dissolvido em um mínimo de água e acetonitrila e liofilizado para obter 65 mg de (R)-4-amino-1-(1-(2-fluoroacriloil)piperidin-3-il)-3- (4-fenoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona como um sólido branco.LC-MS m/z: 474,1 (M+1). Exemplos Biológicos

Exemplo 1 Ensaio de atividade enzimática de BTK

[0260] Um ensaio de quinase baseado em Caliper (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA) foi usado para medir a inibição da atividade de quinase de BTK de um composto da presente revelação. Diluições seriais de compostos de teste foram incubadas com BTK recombinante humana (0,5 nM), ATP (16 AM) e um substrato de peptídeo fosfoaceitador FAM- GEEPLYWSFPAKKK-NH2 (1 AM) à temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi depois terminada com EDTA, concentração final de 20 mM e o produto de reação fosforilado foi quantificado em um Sistema de Perfil de Mesa da Caliper (Caliper LabChip 3000). A inibição percentual foi calculada para cada diluição de composto e a concentração que produziu inibição de 50% foi calculada. Este valor é apresentado como a CI50. As CI50 para determinados compostos da revelação são proporcionadas abaixo.

Exemplo 2 Medição de ocupação de BTK em células mononucleares de sangue periférico humano

[0261] A potência de compostos para a inibição da atividade de BTKpode ser avaliada por meio da ligação de compostos ao alvo em célulasmononucleares de sangue periférico (CMSPs) humano que contêm BTK. Ograu de ocupação de BTK é medido após o tratamento das células com oscompostos e detecção de BTK não ocupada através da ligação deocupação de (R,E)-N-(2-(4-(4-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)-4-oxobut-2-en-1- il)piperazin-1-il)etil)-3-(5,5-difluoro-7,9-dimetil-5H-4H,5H-dipirrolo[1,2- c:2',1'-f][1,3,2]diazaborinin-2-il)propanamida como a sonda.

[0262] Brevemente, o sangue humano foi obtido a partir de voluntários saudáveis e distribuído em 5 ml cada em 9 tubos de 15 ml separados. Diluições seriais do composto a ser testado acerca da potência foram adicionadas de modo que as concentrações finais começavam em 10 uM e foram diluídas em série 3 vezes para um total de 9 diluições seriais. Os compostos foram deixados interagir com o sangue durante 1 h. As CMSP foram, então, isoladas a partir de cada tubo com o uso de Ficoll. As CMSPs isoladas foram, então, ressuspensas em 1 ml de meio RPMI1640 e a sonda de ocupação foi adicionada a uma concentração de 1 uM para cada amostra durante 1 h. As CMSPs foram lavadas, lisadas e avaliadas por SDS-PAGE. A fluorescência em gel foi usada para medir a extensão da inibição da ligação de sonda de ocupação de BTK à BTK. Subsequentemente, a BTK total em cada amostra foi determinada por Western blotting com um anticorpo de BTK (n.° de catálogo da BD Bioscience 611117).

[0263] Esse ensaio também foi modificado para medir a durabilidade da ligação de BTK em CMSPs. Aqui, uma concentração de 2 uM de composto foi adicionada ao sangue total humano durante 1 h. As CMSPs foram isoladas com o uso de Ficoll, lavadas e ressuspensas em meio durante 4 h ou 18 h a 37 °C. A sonda de ocupação foi adicionada a uma concentração de 1 uM para cada amostra durante 1 h, e a ocupação de BTK foi, então, determinada da mesma maneira conforme descrito acima.

Exemplo 3 Bloqueio da expressão de CD69 em amostras de sangue total humano

[0264] A ativação do receptor das células B leva a atividade da BTK, mobilização do cálcio e ativação das células B aumentada (ver Honigberg L.A., et. al., Proc Natl Acad Sci U S A. 107:13075-80. 2010). Se mostrou que os inibidores de BTK bloqueiam a ativação de células B como medido pela expressão de CD69 (ver Karp, R., et. al., "Inhibition of BTK with AVL-292 Translates to Protective Activity in Animal Models of Rheumatoid Arthritis". Inflammation Research Association Meeting, setembro, 2010). O CD69 era expresso após ativação de células B como uma medida da atividade de BTK em sangue total. Alíquotas de sangue total foram pré-incubadas com diluições seriais de composto de teste durante 30 min., seguido da ativação com anti-IgM (Fab'2 de cabra, 50 ng/ml). As amostras foram incubadas durante a noite a 37 °C e, então, manchadas com anti- CD20 marcado com PE e anti-CD69 marcado com APC (BD Pharmingen) durante 30 min. de acordo com as direções do fabricante. O sangue total foi depois lisado e as células selecionadas por expressão de CD20 foram quantificadas quanto à expressão de CD69 por FACS. A inibição percentual foi calculada com base em um controle de DMSO para nenhuma inibição e representada graficamente como uma função da concentração do composto de teste a partir da qual foi calculado um valor de CI50.

Exemplo 4 Inibição da artrite induzida por colágeno de camundongo

[0265] A inibição da artrite induzida por colágeno murina (mCIA) é um modelo de doença animal padrão para artrite reumatoide. Estudos prévios demonstraram que a inibição da BTK é eficaz no bloqueio da mCIA (ver Honigberg L.A., et. al., Proc Natl Acad Sci US A. 107:13.075 a 13.080. 2010). Começando no dia 0, os camundongos DBA/1 foram injetados com uma emulsão de colágeno de Tipo II em Adjuvante de Freund Completo. Os camundongos são reforçados 21 dias mais tarde para sincronizar o desenvolvimento da doença. Após desenvolvimento da doença leve, os animais são inscritos no estudo e randomizados. A dosagem é oral, Q.D. tipicamente durante 11 dias com o composto do teste ou dexametasona (0,2 mg/kg) como controle. Um grupo recebe o veículo sozinho. A pontuação clínica (0 a 4) é baseada na extensão do inchaço e gravidade da artrite. As pontuações de todas as quatro patas são adicionadas para uma pontuação máxima de 16. Os anticorpos anti-colágeno e Ig total são medidos para cada animal por Elisa no final do estudo (Bolder BioPath, Boulder, CO).

Exemplo 5 Recuperação da atividade de quinase mediante diálise para avaliar a ligação covalente irreversível versus reversível

[0266] Um composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável da presente revelação em uma concentração 10 vezes maior do que seu valor de CI50 é adicionado a uma solução de quinase proteica (5 nM) em um tampão que contém Hepes a 20 mM [pH 7,5], MgCl2 a 5 mM, Triton X-100 a 0,01% e ditiotreitol a 1 mM. Após 60 min. a 22 °C, as reações foram transferidas para uma cassete de diálise (Slide-A-Lyzer a 0,1 a 0,5 ml, PMC 10 kDa, Pierce) e dialisadas contra 1 l de tampão (Hepes a 20 mM [pH 7,5], MgCl2 a 5 mM, Triton X-100 a 0,01% e ditiotreitol a 1 mM) a 22 °C. O tampão de diálise é trocado duas vezes por dia até o final do experimento. Alíquotas são removidas dos cassetes de diálise a cada 24 horas e analisadas acerca da atividade de quinase proteica. A atividade de quinase para cada amostra é normalizada quanto ao controle de DMSO para esse ponto de tempo e expressa como a média ± DP. Será observado que a atividade de quinase irá retornar em diálise para um composto da presente revelação, em que Ra é ciano e não irá retornar para um composto da presente revelação em que Ra é hidrogênio ou flúor.

Exemplo 6 Análise do espectro de massa

[0267] Uma quinase proteica que é inibida por um composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da presente revelação pode ser submetida à análise de espectro de massa para avaliar a formação de adutos covalentes permanentes e irreversíveis. Os métodos analíticos adequados para examinar a proteína total intata ou fragmentos de peptídeo gerados sob clivagem tríptica da quinase proteica são geralmente conhecidos na técnica (consulte Lipton, Mary S., Ljiljana, Pasa-Tolic, Eds. Mass Spectrometry of Proteins and Peptides, Methods anda Protocols, Segunda edição Humana Press. 2009). Tais métodos identificam adutos de proteína covalentes permanentes e irreversíveis por observação de um pico de massa que corresponde à massa de uma amostra de controle mais a massa de um aduto irreversível. Dois tais métodos são descritos abaixo.

[0268] Análise de espectro de massa de quinase inteira intacta Método:

[0269] Uma quinase proteica (5 AM) (como BTK) é incubada com um composto da presente revelação (25 AM, 5 equiv.) durante 1 h em temperatura ambiente em tampão (Hepes a 20 mM [pH 8,0], NaCl a 100 mM, MgCl2 a 10 mM). É também preparada uma amostra de controle que não tem um composto da presente revelação. A reação é parada por meio da adição de um volume igual de ácido fórmico a 0,4%, e as amostras são analisadas por cromatografia líquida (coluna de Proteínas Microtrap C18 [Michrom Bioresources], MeCN a 5%, ácido fórmico a 0,2%, 0,25 ml/min.; eluída com MeCN a 95%, ácido fórmico a 0,2%) e espectrometria de massa ESI em linha (LCT Premier, Waters). As massas moleculares da quinase proteica e quaisquer adutos podem ser determinadas com o software de desconvolução MassLynx (consulte pedido de patente n° WO2014 011900 e PCT/US2010/048916).

[0270] Resultados: A análise de espetrometria de massa intata de altaresolução da quinase proteica, como BTK, que é inibida por um composto da presente revelação em que Ra é ciano irá revelar um espectro similar à quinase na ausência de inibidor (por exemplo, amostra de controle). Não existirá formação de um novo pico no espectro de massa que corresponde à massa molecular da quinase mais a massa molecular do composto. De modo contrário, a análise de espectrometria de massa intata de alta resolução de uma quinase proteica que é inibida por um composto da presente revelação em que Ra é hidrogênio ou flúor irá revelar a formação de um novo pico (por exemplo, um pico não presente na amostra de controle sem inibidor) no espectro de massa que corresponde à massa molecular da quinase mais a massa molecular do inibidor de quinase irreversível. Com base nesse experimento, um aduto de proteína irreversível será evidente para um versado na técnica.

[0271] Análise de espectro de massa de digestão tríptica da quinase Método:

[0272] Uma proteína (10 a 100 pmols) é incubada com um compost e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da presente revelação (100 a 1.000 pmols, 10 equiv.) durante 3 h antes da digestão tríptica. A iodoacetamida pode ser usada como o agente alquilante após incubação do composto. É também preparada uma amostra de controle que não utiliza o composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da presente revelação. Para as digestões trípticas, uma alíquota de 1 (3,3 pmols) é diluída com 10 de TFA a 0,1% antes de Zip Tipping micro C18 diretamente no alvo MALDI com o uso de ácido alfa ciano-4-hidroxi cinâmico como a matriz de dessorção (5 mg/mol em TFA a 0,1%:Acetonitrila a 50:50) ou Ácido sinapínico como a matriz de dessorção (10 mg/mol em TFA a 0,1%:Acetonitrila a 50:50) (consulte documento sob o n° PCT/US2010/048916).

[0273] Resultados: A análise de espectrometria de massa de alta resolução dos fragmentos trípticos de uma quinase que é inibida por um composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável da presente revelação em que Ra é ciano, irá revelar um espectro similar à quinase na ausência de inibidor (por exemplo, amostra de controle). Não haverá evidência de quaisquer peptídeos modificados que não estejam presentes na amostra de controle. Com base nesta experiência, nenhum aduto de proteína permanente e irreversível será aparente a um versado na técnica.

[0274] Ao contrário, a análise de espectrometria de massa de alta resolução dos fragmentos trípticos de uma quinase que é inibida por compostos da revelação em que Ra é hidrogênio ou flúor, irá revelar um espectro que contém peptídeos modificados que não estão presentes na amostra de controle. Com base nesse experimento, adutos de proteína irreversíveis serão evidentes para um versado na técnica. Adicionalmente, com base na massa exata e padrão de fragmentação de MS-MS, a sequência do peptídeo modificado pode ser verificada, mediante a definição do resíduo de cisteína que é o sítio de modificação covalente.

Exemplo 7 Determinação do tempo de permanência fármaco-quinase

[0275] O que se segue é um protocolo que pode ser utilizado para distinguir se um composto exibe uma taxa de dissociação lenta ou inexistente da BTK, como ocorreria tipicamente se uma ligação covalente fosse formada entre o composto e o alvo. A leitura para a dissociação lenta é a capacidade do composto de interesse em bloquear a ligação de uma molécula traçadora fluorescente de alta afinidade ao sítio ativo da quinase, como detectado usando transferência de energia de ressonância de fluorescência de resolução temporal (TR-FRET, do inglês "time-resolved fluorescence resonance energy transfer"). O experimento foi conduzido em um tampão que consiste em Hepes a 50 mM pH 7,5, MgCl2 a 10 mM, Triton X-100 a 0,01% e EGTA a 1 mM.

[0276] A primeira etapa do procedimento foi a incubação de BTK a 500 nM (n.° de catálogo da Invitrogen PV3587) com 1,5 de um composto da presente revelação durante 30 min. em um volume de 10 Al. A mistura foi, então, diluída 5 vezes por meio da adição de 40 de tampão. Um volume de 10 da solução diluída de quinase/composto foi, então, adicionado a um poço de uma placa de 384 poços de volume pequeno (como da Greiner n.° de catálogo 784076). De modo a provar a reversibilidade da interação de ligação quinase-composto, foi preparada uma solução de competição contendo um traçador fluorescente de alta afinidade e um anticorpo acoplado a Európio. Para a BTK, a solução de competição continha Traçador 178 a 1,5 (n.° de catálogo da Invitrogen PV5593), o qual é um ligando de alta afinidade patenteado para a BTK acoplado ao fluoróforo AlexaFluor 647. A solução de competição também continha 80 nM de um anticorpo Anti- poli-histidina acoplado a Európio (n.° de catálogo da Invitrogen PV5596) que foi projetado para se ligar ao marcador de purificação de poli-histidina na BTK.

[0277] Após a adição de 10 da solução de competição à placa Greiner, a mistura foi incubada durante uma hora ou mais para dar tempo para a dissociação de inibidores não covalentes e ligação do traçador de alta afinidade. É esperado que os inibidores covalentes e de dissociação lenta bloqueiem a ligação do traçador enquanto os inibidores não covalentes que se dissociam rapidamente não. A ligação do traçador à BTK é detectada usando TR-FRET entre a fração Európio do anticorpo Anti-histidina e o grupo AlexaFluor 647 do Traçador 178. A ligação foi avaliada com o uso de um instrumento Envision da Perkin Elmer (Modelo 2101) equipado com filtros e espelhos compatíveis com experimentos de TR-FRET do tipo LANCE. Os dados foram representados graficamente como a porcentagem de sinal obtido na ausência do composto competidor. O sinal de fundo foi obtido por omissão da BTK da reação. Se o composto for um inibidor covalente irreversível, o traçador será completamente bloqueado de se ligar ao alvo durante todo o curso do experimento. Se o composto for um inibidor covalente reversível, o traçador se ligará ao alvo quando o composto se dissocia do alvo. Para as medições de durabilidade, a faixa de ocupação para os compostos revelados em 1, 6 e 24 h de eliminação é mostrada abaixo.

Exemplo 8 Reversibilidade da Ligação

[0278] A abordagem a seguir foi desenvolvida para determinar se um composto forma ligação covalente reversível ou covalente irreversível com seus alvos. São preparadas reações com o alvo de proteína a uma concentração mais elevada do que os compostos de interesse. Tanto os compostos covalentes irreversíveis como os reversíveis se ligaram ao alvo e se esgotaram na solução. As reações são, então, tratadas com perturbações incluindo tanto desnaturação com cloridrato de guanidina a 5 M como digestão com tripsina, interrompendo a dobragem adequada do alvo. Será constatado que a perturbação devolveu os compostos covalentes reversíveis à solução devido à dissociação do alvo enquanto os compostos irreversíveis covalentes permaneceram ligados ao alvo. A concentração do composto em solução é avaliada tanto antes como depois da perturbação com o uso de cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) acoplada a espetrometria de massa em tandem. Com o uso dessa tecnologia, pode ser demonstrado que o composto covalente irreversível da revelação em que Ra é hidrogênio ou flúor é esgotado na solução tanto no estado nativo como perturbado, enquanto que os compostos revelados no presente documento em que Ra é ciano são esgotados no estado dobrado, mas retornaram à solução após a perturbação do alvo, evidenciando que tais compostos formam ligação covalente reversível.

Exemplos de Formulação

[0279] O que se segue são formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da Fórmula (I).

Formulação de Comprimidos

[0280] Os ingredientes a seguir são misturados intimamente e comprimidos em comprimidos sulcados únicos.

Formulação de Cápsulas

[0281] Os ingredientes a seguir são misturados intimamente e carregados em uma cápsula de gelatina de revestimento duro.

Formulação Injetável

[0282] O composto da revelação (por exemplo, composto 1) em HPMC a 2%, Tween 80 a 1% em água DI, pH 2,2 com MSA, q.s. até pelo menos 20 mg/ml.

[0283] A descrição anterior foi descrita em algum detalhe a título de ilustração e exemplo, para propósitos de clareza e compreensão. Portanto, deve ser entendido que a descrição acima se destina a ser ilustrativa e não restritiva. O escopo da revelação deve, portanto, ser determinado não com referência à descrição acima, mas deve em vez disso ser determinado com referência às reivindicações anexas a seguir, em conjunto com o escopo completo de equivalentes aos quais tais reivindicações estão relacionadas.

Claims (12)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi, haloalquila ou halo; X é -O; Ar é fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre alquila, halo, haloalquila, alcóxi e hidróxi; A é-CR3- em que R3 é hidrogênio, alquila, ciclopropila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi ou ciano; Y é ligação ou alquileno; anel Z é heterocicloamino opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquila, hidróxi, alcóxi e flúor; R5 é um grupo de fórmula (i) ou (iv): em que: Ra é hidrogênio ou flúor; cada Rb é hidrogênio ou alquila; e Rc é hidrogênio; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 e/ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que -X-Ar é ligado ao carbono na posição 4 do anel de fenila, sendo que o carbono do anel de fenila que é fixado a N do anel de ureia cíclico está na posição 1.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou halo.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z é piperidinila, em que o átomo de carbono na posição 3 do anel de piperidinila é ligado ao átomo de nitrogênio do anel de ureia cíclico, e Y é uma ligação.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a estereoquímica no carbono da piperidinila ligada ao nitrogênio de ureia cíclica é (R).

7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 6, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é um grupo de fórmula (i).

8. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em: (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- imidazo[4,5c]piridin-2(3H)-ona; (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)piperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)- 1Himidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona; (S)-1-((1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1Himidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona; (S)-4-amino-1-((1-(but-2-inoil)pirrolidin-2-il)metil)-3-(4-fenoxifenil)- 1Himidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona; e (R)-4-amino-1-(1-(2-fluoroacriloil)piperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)- 1Himidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona.

11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

12. Uso de um composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou câncer em um mamífero com necessidade do mesmo, em que: (i) a doença é leucoencefalite hemorrágica necrosante, encefalomielite disseminada aguda, doença autoimune do ouvido interno (AIED), retinopatia autoimune, neuropatias axonal e neuronal, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP), neuropatias desmielinizantes, doença de Devic (neuromielite óptica), encefalomielite alérgica experimental, arterite de célula gigante (arterite temporal), síndrome de Guillain-Barre, síndrome de Lambert-Eaton, doença de Meniere crônica, miastenia grave, neuromiotonia, síndrome de opsoclonus-mioclonus, neurite óptica, degeneração cerebelar paraneo- plásica, neuropatia periférica, encefalomielite perivenosa, síndrome das pernas inquietas, síndrome da pessoa rígida, oftalmia simpática, arterite de Takayasu, arterite temporal/arterite de célula gigante, mielite transversal, esclerose múltipla, disautonomia, degeneração macular relacionada à idade (úmida e seca), transplante de córnea, encefalite, meningite, vasculite e lúpus eritematoso sistêmico (SLE); e/ou (ii) a doença é artrite reumatoide, artrite psoriática, lúpus, uveíte, miastenia grave, anemia hemolítica autoimune do tipo quente, granulomatose de Wegener, doença de Sjogren, olho seco de Sjogren, doença do olho seco não Sjogren, psoríase, pênfigo, urticária ou asma; e/ou (iii) o câncer é linfoma de célula B grande difuso, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia prolinfocítica de célula B, linfoma linfocítico pequeno (SLL), mieloma múltiplo, linfoma não Hodgkin de célula B, linfoma linfoplasmocí- tico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de zona marginal esplênico, mieloma de célula plasmática, plasmacitoma, linfoma de célula B de zona marginal extranodal, linfoma de célula B de zona marginal nodal, linfoma de célula de manto, linfoma de célula B grande mediastinal (tímico), linfoma de célula B grande intravascular, linfoma de efusão primário, linfoma/leucemia de burkitt ou granulomatose linfomatoide.