FI107731B - Menetelmä 2,3:4,5-bis-O-(1-metyylietylideeni)-beta-D-fruktopyranoosin ja (1-metyylisykloheksyyli)metanolin kloorisulfaatti- ja sulfamaattijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 2,3:4,5-bis-O-(1-metyylietylideeni)-beta-D-fruktopyranoosin ja (1-metyylisykloheksyyli)metanolin kloorisulfaatti- ja sulfamaattijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI107731B FI107731B FI924189A FI924189A FI107731B FI 107731 B FI107731 B FI 107731B FI 924189 A FI924189 A FI 924189A FI 924189 A FI924189 A FI 924189A FI 107731 B FI107731 B FI 107731B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amine
- process according
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/34—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfuric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
107731
Menetelmä 2,3:4,5-bis-O-(1-metyylietylideeni)-β-D-fruk- topyranoosin ja (l-metyylisykloheksyyli)metanolin kloori-sulfaatti- ja sulfamaattijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kenttä Tämä keksintö koskee menetelmää 2,3:4,5-bis-O-(1-metyylietylideeni)-B-D-fruktopyranoosin ja (1-metyylisyk-loheksyyli)metanolin kloorisulfaatti- ja sulfamaattieste-rien valmistamiseksi. Menetelmä käsittää erityisesti kak-10 sivaiheisen menetelmän, johon sisältyy ensimmäisessä vaih-heessa alkoholin reaktio sulfuryylikloridin kanssa ter-tiaarisen tai heterosyklisen amiiniemäksen läsnäollessa liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat tolueeni, t-butyylimetyylieetteri tai tetrahydrofuraani, 15 ja toisessa vaiheessa saadun välituotteen reaktio amiinin kanssa liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat tolueeni, t-butyylimetyylieetteri, tetrahydrofu-raani ja alempialkanoli.
Keksinnön tausta 20 Sulfamaatit, joiden kaava I on:
Rs _/~\,ch2oso2nhr1
\T: -/Λ 2 I
•V: 25 *:**: jossa X on 0 tai CH2 ja Rlf R2, R3, R4 ja R5 ovat ··♦ tässä määriteltyjä, ovat tunnettuja yhdisteitä, joilla on • · · ♦ 1. : todettu ilmenevän kouristuslääkkeen vaikutusta ja täten ne • · ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sellaisia tiloja kuten • · · 30 epilepsiaa. Näitä yhdisteitä on paljastettu US-patenteissa nro 4 582 916 ja nro 4 513 006, joissa myöskin paljaste- • · ... taan menetelmiä sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
« · ·;·’ Eräs näissä aikaisemmissa patenteissa paljastettu i : reaktiokaava kattaa kaavan RCH,OH mukaisen alkoholin reak- • · · · « :***: 35 tion kaavan C1S02NH2 tai ClSOjNHR! mukaisen kloorisulfa- • · ♦ · 2 107731 maatin kanssa emäksen kuten kalium-t-butylaatin tai natri-umhydridin (NaH) läsnäollessa lämpötilan ollessa noin -25 °C - 25 °C ja liuottimessa kuten tolueenissa, tetrahyd-rofuraanissa (THF) tai dimetyyliformamidissa (DMF), jossa 5 R on ryhmä, jonka kaava II on:
Rs“P^ " r; Rs 10 Tässä menetelmässä on kaksi suurehkoa epäkohtaa. Toinen epäkohta on se, että se edellyttää NaH:n ja DMF:n yhdistelmää, jonka eksotermisuus ei ole kontrolloitavissa ja on sen vuoksi mahdollisesti räjähtävä. Katso J. Buckley 15 et ai., Chemical 6 Engineerin News, July 12, 1982, sivu 5; ja G. DeWail, Chemical & Engineering News, September 13, 1982. Toinen epäkohta on se, että menetelmässä käytetään erittäin toksisia ja korrosiota aiheuttavaa kloorisulfo-nyyli-isosyanaattia (CSI) sulfamyylikloridin (C1S02NH2) 20 valmistamiseen, jota ei ole saatavissa kaupallisesti. CSI ei ole ainoastaan vaikeasti käsiteltävä, johtuen sen toksisuudesta ja korrosiovaikutuksesta, vaan myös koska sitä on saatavissa ainoastaan yhdeltä kaupalliselta toimitta- V ; jalta.
• · V.· 25 Toiseen edellä mainitussa US-patentissa nro 4 513 006 paljastettuun tunnettuun menetelmään kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi sisältyy kaavan RCH2OH mukaisen alkoholin reaktio kaavan S02Cl2:n mukaisen • « sulfuryylikloridin kanssa emäksen kuten trietyyliamiinin 30 tai pyridiinin läsnäollessa lämpötilan ollessa noin välil-lä noin -40 °C - 25 °C dietyylieetteri- tai metyleeniklo- • · ... ridiliuottimessa kaavan RCH20S02C1 mukaisen kloorisulfaatin ‘l’ valmistamiseksi. Kaavan RCH20S02C1 mukaisen kloorisulfaatin • · · voidaan sitten antaa regoida kaavan R1NH2 mukaisen amiinin 35 kanssa lämpötilan ollessa välillä noin -40 °C -25 eC mety- « • · • $ 107731 3 leenikloridi- tai asetonitriililiuottimessa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. Tämä menetelmä (käytettäessä dietyylieetteri-, metyleenikloridi- ja asetonitrii-liliuottimia) tuottaa suhteellisen alhaisin saannoin ha-5 luttua kaavan I mukaista lopputuotetta verrattuna tämän keksinnön menetelmään.
Noissa kahdessa patentissa paljastettuun lopulliseen menetelmään sisältyy edellä selostetulla tavalla muodostetun kaavan RCH20S02C1 mukaisen kloorisulfaatin reak-10 tio metalliatsidin kuten natriumatsidin kanssa liuottimes-sa kuten metyleenikloridissa tai asetonitriilissä, jolloin saadaan kaavan RCH20S02N3 mukaista atsidosulfaattia. Atsidi-sulfaatti pelkistetään sitten kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rx on vety, hydraamalla katalyyttisesti. 15 Tämän menetelmän epäkohta on se, että käsiteltäessä at-sidiyhdisteitä voi tapahtua räjähdyksiä. Menetelmään sisältyy lisäksi kemikaalin muuntaminen, johon sisältyy at-sidin pelkistys NH2-ryhmäksi.
Tämän keksinnön kohteena on saada uusi ja parempi 20 kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamismenetelmä, jossa käytetään helposti saatavia aineita, joka voidaan suorittaa turvallisissa olosuhteissa ja suhteellisen suurin saannoin. Tämän keksinnön etuja on selostettu osaksi alla • · *·1 ’ ja osa ilmenee tästä selostuksesta ja vertaamalla aikai- • · 25 sempiin alan menetelmiin, joita on selostettu alla olevas-sa esimerkkien kappaleessa.
Yhteenveto keksinnöstä Tämän keksinnön mukaisesti yhdisteitä, joiden kaava ··· : :: I on: 30 A“\,CH;OSOjNHR, ·· « • · « • · · • · · · • · · » » « · • · « • · · 107731 4 jossa X on O tai CH2 ja Rlf R2, R3, R4 ja R5 ovat seuraavassa määriteltyjä, syntesoidaan kahdessa vaiheessa antamalla kaavan RCH2OH mukaisen alkoholin, jossa R on ryhmä, jonka kaava II on: r/ r3 10 reagoida sulfuryylikloridin kanssa liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat tolueeni, t-butyylime-tyylieetteri (TBME) tai tetrahydrofuraani (THF), ensisijaisesti tolueenissa, jolloin muodostuu kaavan RCH20S02C1 mukaista (kaava III) yhdistettä, ja sen jälkeen toisessa 15 vaiheessa antamalla kaavan III mukaisen yhdisteen reagoida kaavan RjNHj mukaisen amiinin kanssa liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat THF, TBME, tolueeni ja alempialkanoli (esim metanoli tai etanoli), ensisijaisesti tetrahydrofuraanissa, jolloin saadaan yhdistettä, jonka 20 kaava I on: _^\.ch2oso2nhr1
R4 R3 I
• · · • · • « · 25
On ymmärrettävää, että edellä oleva yleinen ja seu-*:1 raava yksityiskohtainen selostus ovat vain esimerkkejä ja ·1·.· selostavia eikä niitä ole tarkoitettu keksintöä rajoitta- viksi kuten vaatimukset.
• · · 30 Yksityiskohtainen selostus keksinnöstä <tt#. Nyt viitataan yksityiskohtaisesti tiettyihin en- • · ... sisijäisiin keksinnön suoritusmuotoihin. Esimerkkejä en- * · *.** sisi jäisistä suoritusmuodoista on kuvattu seuraavassa esi- • « ·.· · merkkien osastossa.
• « · • · • · # · · • · · 107731 5
Keksinnön uusi menetelmä on luonnostaan paljon turvallisempi kuin tunnettu menetelmä, jossa käytetään mahdollisesti räjähtävää yhdistelmää NaH/DMF. Siinä käytetään myös sulfutyylikloridia ja ammoniakkia erittäin toksisen 5 ja korroosiota aiheuttavan kloorisulfonyyli-isosyanaatin (CSI) asemesta. Edelleen sulfuryylikloridi on kaupallisemmin saatavissa ja paljon halvempaa kuin CSI. Sen lisäksi menetelmällä saadaan suhteellisen suuria, noin 85 - 97 %:n saantoja, verrattuna tunnettuihin aikaisempiin menetel-10 miin, joissa saannot ovat rajoissa noin 1% - 60 %. Ilmeisenä syynä suuriin saantoihin ovat erityisesti valitut liuottimet, jotka on valittu reaktiosarjan kutakin vaihetta. Halvan ja helposti saatavan sulfuryylikloridin ja suurempien saantojen yhdistelmän tuloksena on paljon talou-15 dellisempi ja/tai turvallisempi menetelmä verrattuna aikaisemmin tunnettuihin menetelmiin.
Erityisemmin tämän keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteiden syntesoimiseksi, joiden kaava I on: 20 _J~\/CHaOSOaNHR,
RsK-> R / R3 i • · · *·* ‘ jossa X on CH2 tai 0; *.V 25 R: on vety tai C^-alkyyli; ja R2, R3, R4 ja R5 ovat itsenäisesti vety tai alkyy->#'j· li, ja kun X on 0, R2 ja R3 ja/tai R4 ja R5, yhdessä, voi- vat olla metyleenidioksiryhmä, jonka kaava IV on seuraava: • · • · · # · · ,v *"··* r / \>—\ « · · t · ·*« .* · ;.· ; jossa R6 ja R7 ovat samoja tai erilaisia ja ovat 35 vety, alkyyli tai ovat kumpikin alkyyli ja liittyneet yh- • * • · 6 107731 teen muodostaen syklopentyyli- tai sykloheksyylirenkaan, edellyttäen, että R6 ja R7 eivät molemmat voi olla samanaikaisesti vetyjä.
Rx on errityisesti vety tai alkyyli, jossa on noin 5 1-4 hiiltä, kuten metyyli, etyyli ja isopropyyli. Alkyy- liryhmät R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 ovat 1-3 -hiilisiä ja ovat metyyli, etyyli, isopropyyli ja n-propyyli. Alkyylejä tässä selityksessä kauttaaltaan ovat suoraketjuiset ja haarautuneet alkyyliryhmät.
10 Tämä menetelmä on erityisesti käyttökelpoinen kaa van I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on happi ja sekä R2 ja R3 että R4 ja R5 yhdessä ovat kaavan IV mukaisia metyleenidioksiryhmiä, joissa R6 ja R7 ovat kumpikin alkyyli.
15 Menetelmään sisältyy kaavan RCH2OH mukaisen alkoho lin reaktio kaavan S02C12 mukaisen sulfuryylikloridin kanssa tertiaarisen tai heterosyklisen amiiniemäksen kuten pyridiinin, pyridiinijohdannaisten tai trietyyliamiinin, ensisijaisesti pyridiinin läsnäollessa lämpötilan ollessa 20 noin -78 °C - 40 °C, ensisijaisemmin noin 0 eC - 40 °C liuottimessa kuten tolueenissa, t-butyylimetyylieetterissä (TBME) tai tetrahydrofuraanissa (THF), ensisijaisesti tolueenissa, jolloin saadaan kaavan III mukaista kloorisul-
V ‘ faattia, se on yhdistettä RCH20S02C1, jossa R on kaavan II
• · *,·,* 25 mukainen ryhmä: ?! " i I I • · · 30
Kaavan III mukaisen kloorisulfaatin RCH20S02C1 an- « « netaan sitten reagoida kaavan i^NHj mukaisen amiinin kans- *1’ sa lämpötilan ollessa noin -50 °C - 50 eC, ensisijaisemmin • · :,· · noin 15 eC - 20 eC liuottimessa kuten THF: ssa, TBME: ssä, ί#<<: 35 tolueenissa, metanolissa tai etanolissa, ensisijaisesti « * · • e 7 107731 THFtssa, jolloin saadaan valmistetuksi kaavan I mukaista yhdistettä.
Reaktio kaavan R^Hj mukaisen amiinin kanssa voidaan suorittaa käyttämällä sopivaa amiinilähdettä, en- 5 sisijaisesti ammoniakkikaasua (R2 = H), ammoniakkikaasua kehittävästä lähteestä kuten noin ilmakehän - 50 psi:n, ensisijaisemmin noin 20 - 30 psi:n paineen alaisena olevasta vesipitoisesta tai vedettömästä ammoniakista, tai amiini voidaan johtaa kuplina reaktiolluokseen. Reaktio 10 voidaan suorittaa myös käyttämällä esikyllästettyä am moniakin liuosta THFtssa.
Puhtaamman tuotteen saamiseksi kaavan I mukainen yhdiste voidaan kiteyttää uudelleen tavanomaisin menetelmin kuten esimerkiksi etanoli/vesi-seoksesta tai etyyli-15 asetaattl/heksaanista.
Kaavan RCH20H mukaisia lähtöaineita voidaan saada kaupallisesti tuottajalta Aldrich Chemical Corporation tai syntesoida alan hyvin tunnetuin menetelmin. Esimerkiksi kaavan RCH2OH mukaisia lähtöaineita, joissa R2, R3, R4 ja 20 Rs ovat kaavan IV mukaisia metyleenidioksiryhmiä, voidaan saada R.F. Brady'n menetelmällä "Carbohydrate Research", Voi. 15, s. 35-40 (1970) tai antamalla R6COR7-ketonin tai -aldehydin trimetyylisilyylienolieetterin reagoida fruk-. : : toosin kanssa noin 25 °C:een lämpötilassa liuottimessa 25 kuten alkyylihaloidissa, esim metyleenikloridissa proot- • · ·«·«: tisen hapon kuten kloorivetyhapom tai Lewis-hapon kuten .:. sinkkikloridin läsnäollessa. Trimetyylisilyylienolieet- • * · ♦ .·. ; terireaktiota ovat selostaneet G.L. Larson ym., julkaisus- * · · sa J. Org. Chem. Voi. 38, nro 22, s. 3935 (1973).
* 30 Erityisen ensisijaiseen tämän keksinnön mukaiseen menetelmään sisältyy yhdisteen reaktio, jonka kaava V on: • « /-O. ,.ch2oh ο··< :.: : CH3^A3—(Jl~ch3 35 7^0 Vf v *·..· ch3 ch3 « · • t 107731 8 kaavan S02C12 mukaisen sulfuryylikloridin kanssa amiini-emäksen kuten pyridiinin läsnäollessa tolueenissa lämpötilan ollessa noin 0 °C - 40 °C ja noin ilmakehän paineessa, jolloin saadaan kaavan VI mukaista yhdistettä: 5
r— O o.CH20S02CI
CH3'^X i \jL-CH3
/^ö 0-^y VI
ch3 ch3 10
Kaavan VI mukaisen yhdisteen annetaan sen jälkeen reagoida ammoniakin kanssa noin 30 psi:n paineessa THF:ssa lämpötilan ollessa noin 15 - 20 “C, jolloin saadaan val-15 mistetuksi kaavan VII mukaista yhdistettä: .—O ,CH20SO2NH2
rCX
ch3-^/ ;—t i^ch3 20 /"-ö Vf v" ch3 CH3
Samaa menetelmää voidaan käyttää L-fruktopyranoosi-johdannais-enantiomeerin valmistamiseksi kaavan VII mukai-25 sen D-fruktopyranoosienantiomeerin asemesta käyttämällä L- • · enantiomeeri-lähtöainetta kaavan V mukaisen D-enantiomee- • · ri-lähtöaineen asemesta.
. Keksintöä valaistaan nyt esimerkein. Näitä esimerk- • · · !..1 kejä ei ole tarkoitettu tämän keksinnön piiriä rajoitta- • ♦ · * · · * 30 viksi vaan ymmärrettäviksi edellä esitetyn yksityiskoh taisen ja yleisen selostuksen yhteydessä, tämän keksinnön ’ 1 saamiseksi ymmärrettävämmäksi ja keksinnön valmistustavan • ·« ...· mukaisen menetelmän käytännössä hahmoittelemiseksi.
• · * 1 · • · · ··· · • · · • · • · • · · • · · 107731 9
Esimerkkejä
Esimerkit 1 ja 2 esittävät tämän keksinnön mukaisten välituotteioden valmistusta. Esimerkit 3 - 5 ja 14 ovat esimerkkejä lopullisten haluttujen tuotteiden valmis-5 tamiseksi keksinnön kaksivaiheisen menetelmän avulla, esi merkit 6-13 tunnetun tavan mukaisia vertailuesimerkkejä. Taulukossa 1 verrataan tunnettujen menetelmien esimerkkien 6-10 saantoja tämän keksinnön kaksivaiheisten menetelmien (esimerkkien 3-5) saantoihin kaavan VII mukaisen 10 yhdisteen valmistuksessa.
Taulukossa 2 verrataan tämän keksinnön mukaisen menetelmän (esimerkki 14) saantoja tunnettujen menetelmien (esimerkit 11 - 13) mukaisiin saantoihin (1-metyylisyk- loheksyyli )metaanisulfamaatin valmistuksessa. Kuten taulu-15 koista 1 ja 2 ilmenee, tämän keksinnön menetelmällä saadaan lopullista tuotetta paljon tunnettujen menetelmien saantoja suuremmin saannoin ja lopullista tuotetta erin-maisen puhtaana.
» · « · · • · • · • · • · · »Ml • · • f · • · • · · • · ♦ • · · • · • · · ««f • · • · · • · · • · · · • · 1 • · • · · • · · 10 107731 esi
X
o o υ x =«= x n^C0 -μ "" * o, P 1 ,-h ooo co o co μ co ''^LP — röH id (N co tn ^ w o O *> fö > «.«.* ' ' " v v T "* , n ·— CO 00 tO O CS μ μ k J. σι tn co. n m n ^
0 O
ö~f~o C
°r, * t S
2 tn 05 m ^ ‘e H ^ o o oooom x n -H .pH O- (S H CO CO KO (0 X-P r* H * *. v * v w *. (ö z o '3 > at to inm^jicoo i-i 3 iv σ> σ» i μ es μ μ H ^ >i J μ μ C/} Φ 3 to to to to to μ * fl t) o > > > > > tn s ·γΗ ·Η ·Η 0 0 S-l H O Ή
ζ H H H (1)Q)Q)<D(D U
ooo μ μ μ μ μ ω , h en tn en .....
ιλΜ ··· 3 0 0 0 0 " ^ n sL > χ: χ: χ: ·η -η -η -η -η * Η* iCw 5 s 5 en en tn en en Ο χ1 * δ-.^δ ϊ 5 ϊ, «3 * ί i Q'^v/3 - α <ο μ η ^ μ ^ p γ Τ > η ew “ L J., K O -H SO § -H B -H 5 3
.. Ό 2 CO μ H ^ μ il μ ti O
1 . ;/ 0jH^oHOW<D
*·* ' o 3 >1 ^ 3 S1 3 "d Oi
. . n A! 3 r; 3 o O
: · · 1 es λ; ·*· x ^ Oi e
·’·* X -H
0 W
• * Ή »H Ή
• 5c!n N IM <N
1 5 2 H 2 H 2 H ^ ·... -H -H 3 nnoot) o .. Τ)μ μ tl* lu iu '-’n rt " K, C< e ··: -ho μ κκχ äxäkk to .·: J· o 3 ehehhuouou t
... ίΝ μ U
ί ϊ J O CU ·~I »J
o °
ω O μ ·Η μ W
<? μ e e C μ μ ·μ 3 ....: X £ o μ Q)Q)Q) (0 • · Ο ι o <d o) ο) h ,h ο) ο) ο) μ x n-V° =3 030 o u μ ^ μ J3 • · o # λ -h μ μ μ ^^μμμ ο ...· Ρ μ οοο κκα)θ)θ Οι γ,-^υ > η μ μ υυοφο) '· ·**: I J., :(0 ο" ο ό e μ • *· Λ ϊ f h e ·...· 2 °~γ-ο ® <2 . ο .( _τ μ <0 . h <i χ ο) ε w *:··: ο χ e μ to οι en o ^ ...» E-t ΣωΓ0·^ίηχ)[^(Χ)(τΐμ4»: 11 107731 0 ^ c m O θ'- ΓΟ ig h ro o σ> ro (rl ^ v * v *·
m ^ H O CO H
CM CO
fj Z ^
N
O <*> CO w O n x* g ® ϋν7 § ^ o o o
>k jj H CM O r-t O
r I r. H -
Il m > cm o in
W £ w CM CO
2 (0 (0 (0 >1 Π N (rt > > > ·ι->
S Vt H M H
G ζ CU <D Φ O
•h s ^ -μ -μ -p
f -P .H ... +J
2 o rn H G G G H
D ^ ·Η “H ·Η (1) H Du ^ WWW J* O J · <m (u O r—\
00 ^ iH
o o <0 .J ffl
CM ΊΓ l—I *1-1 W
X o H W Q) o y ö a v
VC n E I I M
/N a -h = = co g a h 1 1 cm μ *:*. VV a s v S a
:'·'· cm 2 G
. G CO
·:·*: -h >i 4-» „ >i o a z h h ···: 3 H, H, a. § .*.; -Ητ-IJ käxkhj
*. ·; ' G υ O O f I
j s a
• · · Ή *H »J
.· · «m ό -μ -h o
O ‘HO
™ P G G -rl CO
o >1 -H -H -H G G
·....; W0.H -P „ P „ 0) 10 • : o a> 4 φ +-> . χ 3 n p> n g x:
. ··. O -H n -P rg H G
...· TN Tn j κφκοα
ov O O Φ O -P
: : : W »o o ·.. . o ΓΛ E -p • : 2 k V Q) «o
··· 3 p> · G
• . H O) E CO
·...: s c -p G 0) CO T-Η CM 00 rt ^
. Eh 2 ω Ή H iH H
107731 12
Esimerkki 1 2,3:4,5-bis-O-(1-metyylietylideeni)-β-D-fruktopy-ranoosin valmistus
Typen suojaamana asetonia (144,0 litraa, 113,0 kg, 5 1946 moolia) jäähdytettiin 0-10 °C:seen. Väkevää rikki happoa (7,2 litraa, 13,2 kg, 135,6 moolia) lisättiin sekoittaen asteettain (noin 0,5 t) siten, että lämpötila ei noussut korkeammalle kuin 20 °C (vaipan lämpötila -15 °C). Ulkopuolista jäähdytystä jatkettiin ja D-fruktoosia 10 (12,0 kg, 66,6 moolia) lisättiin asteettain (2,0 kg:n erin) 2 tunnin aikana pitämällä lämpötila välillä 8-15 °C. Suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä 2-3 tuntia sen jälkeen kun kaikki fruktoosi oli liuennut. Liuos jäähdytettiin sitten 5 °C:seen ja lisättiin 50-%:sta 15 natrium-hydroksidia (24,0 kg. 297,6 moolia) sellaisella nopeudella, että liuoksen lämpötila saatiin pysymään 20 °C:n ala-puolella (lisäys päättyi tunnin kuluessa vaipan lämpötilan ollessa -15 °C). Saatu liete sentrifugoi-tiin saostuneen suolan (natriumsulfaattia) poistamiseksi. 20 Liuotin poistettiin suodoksesta tislaamalla vakuumissa ja jälelle jäänyttä öljyä varastoitiin huoneen lämpötilassa. Puolikiinteä reaktiotuote liuotettiin t-butyylimetyylieet-teriin (48,8 kg, 66,4 litraa). Liuos pestiin tislatulla • · · V · vedellä (2 x 9,0 litraa) ja konsentroitiin, jolloin saa- • · V.·’ 25 tiin öljyä. Öljy liuotettiin seokseen heksaani (24 lit- *:·*: raa)/isopropanoli (3,5 litraa) lämmittäen asteettain ··· 60 °C:seen. Tuote kiteytyi jäähtyessään. Kiinteä aine • · · · :'.J koottiin talteen sentrifugoimalla ja kuivattiin vakuumi- • · uunissa 38 °C:ssa 8,0 tuntia, jolloin saatiin 10,8 kg • · · 30 (saanto 62,4 %, puhtaus 100 % GLC:n perusteella) valkeata kiinteää ainetta, sp. 95-96 °C.
• *· • · ·
• I
• · · t
• I
• * · • · · ··» · • · · • « • « • · · « · • · 107731 13
Esimerkki 2 2,3:4,5-bis-O- (l-metyylietylideeni)-β-D-fruktopyra-noosisulfonyylikloridin (kloorisulfaatin) valmistus Liuos, jossa oli sulfuryylikloridia (486,9 g, 5 3,60 moolia) ja tolueenia 4,0 litraa) jäähdytettiin -10 °C:seen. Jäähtyneeseen sulfuryylikloridiliuokseen lisättiin liuos, jossa oli esimerkin 1 alkoholia (782,4 g, 3,00 moolia) ja pyridiiniä (285,3 g, 3,60 moolia) toluee-nissa (4,0 litraa). Lisäysnopeus säädettiin siten, että 10 reaktiolämpötila saatiin pidettyä välillä -10 - 5 °C (tarvittava aika 1,5 tuntia). Reaktioseoksesta saostui heti valkeata kiinteätä ainetta. Lisäyksen päätyttyä jäähdytys-haude poistettiin ja seosta sekoitettiin 2,0 tuntia. Reak-tioseos laimennettiin tislatulla vedellä (4,0 litraa) ja 15 muodostuneet kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin sitten peräkkäin 10-%:sella sitruunahappoliuoksella (2,6 1), tislatulla vedellä (2,6 1), kyllästetyllä nat-riumbikarbonaattiliuoksella (2,6 1) ja kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella (2,6 1). Poistamalla liuotin tis-20 laamalla vakuumissa (haude 45 °C/<5 mm) saatiin kloorisul-faattia (1101 g, 102,2 %) lähes värittömänä öljynä. Tuotteen puhtaudeksi todettiin 98,3 % (paino-%, GLC:n perusteella) korjatun saannon ollessa 100,5 %.
• · · *.· · Esimerkki 3 • · 25 2,3:4,5-bis-O-(l-metyylietylideeni)-β-D-frukto- *:**: pyranoosisulfamaatin valmistus (ammonolyysi 30 ·1· psi:n valmistus • · · · ·*· : 12,0 litran ruostumattomaan teräsautoklaaviin li- • · sättiin esimerkin 2 kloorisulfaattia (1076,4 g, 3,0 moo- • · · 30 lia) tetrahydrofuraanissa (8,0 1). Autoklaavi paineistettiin sitten kuivalla ammoniakilla 30 psi:n paineiseksi ja • · ... sekoitettiin (400 rpm) ympäristön lämpötilassa 24,0 tun- • · ···1 tia. Lievää eksotermisyyttä havaittiin 2,0 tunnin kulu- l : : ttua (25 °C:sta 38 °C:seen). Autoklaavista laskettiin pai- :***; 35 ne päästämällä ilmaan. Vaaleankeltainen liuos, joka sisäl- • · · • · · 107731 14 si valkeata rakeista kiinteätä ainetta, suodatettiin ja suodatinkakku pestiin tetrahydrofuraanilla (400 ml). Tet-ra-hydrofuraani poistettiin vakuumissa (50 °C, vesivakuu-mi), jolloin saatiin tuotetta vaaleankeltaisena öljynä 5 (1110,0 g, 109,0 %). Öljy lietettiin n-heksaaniin (2,1 1) ja läm- mitettiin vesihauteella 0,5 tuntia. Öljy muuttui valkeaksi tahnaksi ja kiteytyi sen jälkeen. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen otsikon yhdiste koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin ilmassa 24,0 tuntia 10 (955,1 g, saanto 93,8 % ja puhtaus 99,7 % GLC:n perusteel la, antaen korjatuksi saannoksi 93,5 %).
Näyte (900 g) kiteytettiin uudelleen 95-%:sesta etanolista (900 ml) lisäämällä tislattua vettä (1800 ml) ja pH säädettiin arvoon 8-8,5 lisäämällä 50-%:sta NaOH:a 15 (3,5 ml). Kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla vakuumissa ja kuivaamalla ilmassa (72,0 tuntia), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (828,0 g, eristetty saanto 92,0 %, puhtaus 100,1 % GLC:n perusteella) valkeana kiinteän aineena, sp. 123-124 °C.
20 Esimerkki 4 2,3:4,5-bis-0-(lmetyylietylideeni)-β-D-fruktopyra-noosisulfamaatin valmistus (ammonolyysi ammoniak-kikaasukuplien avulla) : 500 ml:n nelikaulaiseen pyöreäpohjaiseen pulloon, • · :.V 25 joka oli varustettu riippuvalla sekoittajalla, kuplimis- *:**: laitteella, lämpömittarilla ja sisäänvientiputkella, pan- ··· tiin 19,90 g (0,0556 moolia) esimerkin 2 kloorisulfaattia, *··· joka oli liuotettu 200 mitään tetrahydrofuraania. Kuivaa • · ammoniakkia johdettiin kuplina liuokseen huoneen lämpöti- • · · 30 lassa noin 5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin sakan poistamiseksi ja liuotin poistettiin vakuumissa. Öljy lietet- ... tiin heksaaniin (50 ml) lämmittämällä vesihauteella kunnes • · ·;·' se muuttui valkeaksi tahnaksi. Öljy kiteytyi sekoitettaes- jj’j sa huoneen lämpötilaan jäähdytettäessä. Seos jätettiin :***: 35 paikoilleen huoneen lämpötilaan yön ajaksi. Sitten seos • · · 1 • · · 107731 15 suodatettiin, pestiin heksaanilla, ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena (17,11 g, puhtaus 96,2 % GLC:n perusteella, saanto 87,2 %).
5 Esimerkki 5 2,3:4,5-bis-0- (1-metyylietylideeni) -β-D-f ruktopyra-noosisulfamaatin valmistus (kyllästysammonolyysi)
Kuivaa ammoniakkia lisättiin 490 kg:aan THF:a kunnes oli saavutettu 22 psi:n paine. Pitämällä paine 10 22 psi:ssä liuos, jossa oli esimerkissä 2 valmistettua kloorisulfaattia (303 kg, 845 moolia) liuotettuna 415 kg:aan THF:a pumputtiin esikyllästettyyn NH3/THF-liuokseen 2 tunnin ajan pitämällä sisälämpötila 15-20 °C:ssa. 3 tunnin kuluttua ylimääräinen ammoniakki päästettiin pois ja 15 reaktioseos suodatettiin. THF-liuos konasentroitiin vakuu-missa siirapiksi, laimennettiin isopropanolilla (185 kg) ja konsentroitiin uudelleen. Saatu jäännös liuotettiin liuokseen, jossa oli isopropanolia (150 kg) ja lakkaben-siiniä (370 kg), jossa oli 8,0 kg aktivoitua puuhiiltä ja 20 lämmitettiin 80 °C:ssa 30 minuuttia. Lämmin liuos suodatettiin puuhiilen poistamiseksi ja jäähdytettiin. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty 0-5 °C:seen otsikon yhdiste koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa *·* : 45 °C:ssa (239 kg, saanto 83,3 %).
• · .·.· 25 Esimerkki 6 ♦ *:**ί (Vertai lues imerkki) 2,3:4,5-bis-0-(l-metyylietyli- ee*j· deeni)-B-D-fruktopyranoosisulfamaatin valmistus :*·,· Typen suojaamana liuos, jossa oli esimerkin 1 alko- • · holia (15,0 g, 0,0576 moolia) ja pyridiiniä (15 ml, 0,18 30 moolia) metyleenikloridissa (60 ml) jäähdytettiin hiili- happojää/isopropanolihauteessa -40 °C:seen. Liuosta, jossa ... oli sulfuryylikloridia (16,0 g, 0,118 moolia) metyleeni- • · kloridissa (10 ml), lisättiin sekoittaen vähitellen (noin • * :.· · 50 minuutin aikana) siten, että lämpötila ei kohonnut yli J : 35 -25 °C:n. Jäähaude poistettiin heti lisäyksen päätyttyä ja • « • · 16 107731 reaktioseosta sekoitettiin vielä 2 tuntia. Tänä aikana vaaleankeltainen saostuma muuttui kokkareiseksi ruskeaksi kiinteäksi aineeksi. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin tarttuisaa ruskeata jäännöstä. Jäännös liuo-5 tettiin 100 ml:aan metyleenikloridia ja kuivaa ammoniakkia johdettiin kuplina seoksen läpi yön ajan ympäristön lämpötilassa. Tumma reaktioseos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 47,7 g otsikon yhdistettä mustana jäännöksenä. Raakatuotteen puhtauden todettiin olevan 15,10 % GLC:n 10 perusteella korjatun saannon ollessa täten 36,83 %.
Esimerkki 7 (Vertailuesimerkki) 2,3:4,5-bis-0-(l-metyylietyli- deeni) -β-D-fruktopyranoosisulfamaatin valmistus
Reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin esimer-15 kissä 6 paitsi että metyleenikloridin asemesta käytettiin asetonitriiliä. Otsikon yhdiste eristetiin mustana jäännöksenä (45,77 g). Raakatuotteen puhtauden todettiin olevan 25,8 % GLC:n perusteella korjatun saanon ollessa täten 60,40 %.
20 Esimerkki 8 (Vertailuesimerkki) 2,3:4,5-bis-0-(1-metyyliety- lideeni)-B-D-fruktopyranoosisulfamaatin valmistus
Reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin esimer- i·· *.1 · kissä 6 paitsi että ensimmäisessä vaiheessa metyleeniklo- • · V.; 25 ridin asemesta käytettiin eetteriä. Otsikon yhdiste eris- tettiin mustana jäännöksenä (42,84 g). Raakatuotteen puh- ··· tauden todettiin olevan 14,8 % GLC:n perusteella korja- • · · · : tun saannon ollessa täten 32,43 %.
* ·
Esimerkki 9 • · · 30 (Vertailuesimerkki) 2,3:4,5-bis-0-(1-metyyliety- . lideeni)-B-D-fruktopyranoosisulfamaatin valmistus ····· • · ... Reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin esimer- • · ···1 kissä 6 paitsi että liuottimena 1 (metyleenikloridin) j :‘; asemesta käytettiin eetteriä ja liuottimena 2 metyleeni- ·“1: 35 kloridin asemesta käytettiin asetonitriiliä (katso tauluk- • « ψ * · 107731 17 koa 1). Jatkokäsittelyssä saatiin mustaa jäännöstä (43,82 g). Raakatuotteen puhtaudeksi saatiin 18,70 % GLC:n perusteella korjatun saannon ollessa täten 41,91 %. Esimerkki 10 5 (Vertailuesimerkki) 2,3:4,5-bis-0-(l-metyyliety- lideeni)-β-D-fruktopyranoosisulfamaati valmistus
Reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 8 paitsi että kloorisulfaatti/metyleenikloridiliuos pantiin päärynän muotoiseen painepulloon ja jäähdytettiin 10 hiilihappojää/isopropanolikylvyssä. Seoksen läpi johdettiin kuplina kuivaa ammoniakkia noin 30 minuutin ajan; sitten pullo suljettiin tiiviisti ja annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan yön aikana. Pullo jäähdytettiin takaisin ennen avaamista ja seos konsentroitiin va-15 kuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä ruskeana tervana. Raakatuotteen todettiin olevan puhtaudeltaan vain 0,55 % GLC:n perusteella antaen korjatuksi saannoksi 1,08 %.
Esimerkki 11 20 (Vertailuesimerkki) (l-metyylisykloheksyyli)metaa- nisulfamaatin valmistus
Typen suojaamana liuos, jossa oli (1-metyylisyk- loheksyyli)metanolia (7,4 g, 0,057 moolia) ja pyridiiniä *·* ‘ (15 ml, 0,179 moolia) metyleenikloridissa (100 ml), jääh- !.·.· 25 dytettiin -10 °C:seen jää/metanolihauteessa. Sekoittaen **'*: lisättiin asteettain noin (10 tunnin aikana) liuos, jossa ^ \·· oli sulfuryylikloridia (16,0 g, 0,118 moolia) metyleeni- ;*·.· kloridissa (20 ml) siten, että lämpötila ei noussut • · -5 °C;n yläpuolelle. Jäähaude poistettiin ja valeankel- 30 täisen liuoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpö- ...... tilaan 2,0 tunnin aikana. Liuotin poistettiin vakuumissa ... ja muodostunut keltainen sohjo lietettiin asetonitriiliin "·* (140 ml). Kuivaa ammoniakkia johdettiin kuplina seoksen • · ·.· J läpi 4,0 tunnin ajan. Seos suodatettiin, pestiin tuoreella : **: 35 asetonitriilillä ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin • · • · 107731 18 saatiin otsikon yhdistettä (7,12 g) tummana öljynä. Raa-katuotteen todettiin olevan puhtaudeltaan vain 2,24 % GLC:n perusteella korjatun saannon ollessa täten 1,34 %. Esimerkki 12 5 (Vertailuesimerkki) (1-metyylisykloheksyyli)metaa- nisulfamaatin valmistus
Reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 11 paitsi että liottimena 1 olleen metyleenikloridin asemesta käytettiin dietyylieetteriä (katso talukkoa 2). 10 GLC-analyysin perusteella tuotetta ei eristetty lainkaan. Esimerkki 13 (Vertailuesimerkki) (l-metyylisykloheksyyli)metaa-nisulfamaatin valmistus
Reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin esimer-15 kissä 11 paitsi että liuottimena 2 olleen asetonitriilin asemesta käytettiin metyleenikloridia (katso taulukkoa 2) Tuotetta (9,85 g) eristettiin tummana öljynä. Raakatuot-teen puhtaudeksi saatiin GLC:n perusteella 29,1 % korjatun saannon ollessa täten 23,97 %.
20 Esimerkki 14 (l-metyylisykloheksyyli)metaanisulfamaatin valmistus
Sulfuryylikloridia (18,67 g, 0,138 moolia) jäähdy- • * '·* ' tettiin tolueenissa (150 ml) -50 °C:seen argonin suojaa- • · .·.· 25 mana hiilihappojää/asetonihauteessa. Liuosta, jossa oli 1-metyyli-l-sykloheksaanimetanolia (14,74 g, 0,115 moo-lia) ja pyridiiniä (10,94 g, 0,138 moolia) tolueenissa (150 ml), lisättiin asteettain (noin 40-50 minuutin aika- • « ·*!'. na) siten, että lämpötila ei noussut korkeammalle kuin 30 -45 °C. Jäähaude poistettiin heti lisäyksen päätyttyä.
Edelleen 30 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin vettä s · ... (300 ml) ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pes- ♦ « **· tiin 10-%: sella sitruunahapolla (2 x 60 ml), vedellä (2 x · 100 ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (1 x 100 ml) ϊ *: 35 ja kyllästetyllä natriumkloridilla (1 x 200 ml), sitten • · • · 19 107731 kuivattiin kiinteällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin kloori-sulfaattia (23,53 g, saanto 90,6 %) ruskehtavankeltaisena öljynä. Öljy liuotettiin tetrahydrofuraaniin (300 ml) ja 5 liuos pantiin 1,0 litran autoklaaviin (jossa oli lasivuo-raus). Autoklaavi paineistettiin kuivalla ammoniakilla kunnes paine oli 28 psi ja sekoitettiin (290 rpm) ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. 1,0 tunnin kuluttua havaittiin lievää eksotermisyyttä (22 - 35 °C). Autoklaavista pääs-10 tettin paine laskemalla ilmaan. Serossuodatettiin ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 20,41 g otsikon yhdistettä keltaisena öljynä. Tuotteen puhtaudeksi saatiin GLC:n perusteella 95,0 % korjatun saannon ollessa täten 81,33 %.
15 Tämän keksinnön esimerkkien (esimerkit 3-5 ja 14) vertailu aikaisemmin tunnettuihin vertailuesimerkkeihin (esimerkit 6-13) taulukoissa 1 ja 2 todistaa erityisiä valittuja liuottimia tämän keksinnön menetelmässä käytettäessä saatavat edut, jotka tuottavat aikaisemmin tunnet-20 tuihin menetelmiin verrattuna hämmästyttävän paljon parempia tuloksia. Keksinnön esimerkin 4, käytettäessä keksinnön ensisijaisia liuottimia, esimerkiksi tolueenia ja THF:a, suora vertailu vertailuesimerkkeihin 6-9 taulukossa
IM
*.* * 1 osoittaa saannon parantuneen ainakin 40 % ja lopputuot- • · V.· 25 teen 2,3:4,5-bis-0-(1-metyylietylideeni)-B-D-fruktopyra- *ϊ**ί noosisulfaatin merkittävää puhtauden parantumista. Analo- ··· gisia menetelmätuloksen parantumisia ilmenee taulukossa 2
MM
• *·> ί (1-metyylisykloheksyyli )metaanisulfamaatin valmistuksen • · osalta.
• » i 30 Tämän keksinnön piiri ei rajoitu selostukseen, esi- , merkkeihin ja tässä selostettuihin ehdotettuihin sovel- • · ... lutuksiin ja niitä voidaan modifioida poikkeamatta kek- • · •j·* sinnön hengestä. Esimerkiksi muita sulfamaatteja voidaan v· * ϊ:: valmistaa käyttämällä keksinnön menetelmää toisten kuin :***; 35 tässä esimerkkeinä esitettyjen yhdisteiden valmistamiseen.
• m »
• I
• · 20 107731 Tämän keksinnön prosessisovellutuksia ja menetelmiä voidaan toteuttaa millä tahansa synteettisellä menetelmällä ja tekniikalla, jotka ovat kemiallisten ja farmaseuttisten prosessialojen asiantuntijain tuntemia tällä het-5 kellä tai mahdollisina pitämiä. Täten tämän keksinnön tarkoituksena on kattaa mitkä tahansa tämän keksinnön modifioinnit ja muunnelmat edellyttäen, että ne sisältyvät oheisten patenttivaatimusten ja niiden vastineiden piiriin.
• · · • · • · · ♦ • # • · « • · · • · *·· ♦ · · · • · * · · • · • · · ♦ « · ♦ · · ♦ · • 0 « • ♦ · ♦ ·
Claims (17)
1. Kaksivaiheinen menetelmä sulfamaattien syn- tesoimiseksi, joiden kaava I on: 5 /-^CHjOSOsNHR, Rs >-Λ , R/ Ra . 1 10 jossa X on CH2 tai happi; Ri on vety tai -alkyyli; ja R2, R3, R4 ja R5 ovat itsenäisesti vety tai alkyyli ja kun X on happi, kummat tahansa R2 ja R3 tai R4 ja R5 yhdessä, voivat olla metyleenidioksiryhmä, jonka kaava (IV) on: 15 "V1-1 ,v r/ x0-| 20 jossa R6 ja R7 ovat samoja tai erilaisia ja ovat vety, al- ·;·. kyyli tai ovat yhteen liittyneinä alkyyli muodostaen syk- • · · m·'.' lopentyyli- tai sykloheksyylirenkaan edellyttäen, etteivät • · · Rs ja R7 molemmat voi olla samanaikaisesti H; tunnettu siitä, että ensimmäisessä vaiheessa ai- • · · ···· 25 koholi, jonka kaava on RCH2OH, jossa R on ryhmä, jonka kaa- • · • · · *: va II on: !: r; r, .1··. 30 ^ • · · · • · · ·;;/ saatetaan reagoimaan sulfuryylikloridin kanssa tertiääri- • · ’1·♦♦1 sen tai heterosyklisen amiiniemäksen läsnä ollessa liuot- ·;··· timessa, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat to- 35 lueeni, t-butyylimetyylieetteri tai tetrahydrof uraani, 107731 jolloin muodostuu yhdistettä, jonka kaava III on: RCH20S02C1 5 ja toisessa vaiheessa kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R^Hj mukaisen amiinin kanssa liuot -timessa, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat tolu-eeni, t-butyylimetyylieetteri, tetrahydrofuraani ja alem-pialkanoli, jolloin muodostuu kaavan I mukaista sulfamaat-10 tia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ensimmäisessä vaiheessa kaavan RCH2OH mukaisen yhdisteen ja sulfuryylikloridin välinen reaktio suoritetaan tolueenissa. 15
3 . Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toisessa vaiheessa kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio kaavan R-jNEL, mukaisen amiinin kanssa suoritetaan tetrahydrofuraanissa.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen me-20 netelmä, tunnettu siitä, että ensimmäisessä vai- ·;·. heessa tertiaarinen tai hetereosyklinen amiiniemäs on py- • · · . ridiini, pyridiini johdannainen tai trietyyliamiini .
* · · *. 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että amiiniemäs on pyridiini. • · · ···! 25
6 . Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen me- • · · ·. *: netelmä, tunnettu siitä, että ensimmäisessä vai- • · · ·.· ·* heessa kaavan RCH20H mukaisen yhdisteen reaktio sulfuryyli- kloridin kanssa suoritetaan lämpötilassa -78 - 40 °C, ·;··· edullisesti -10 - 5 °C.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen me- • · · netelmä, tunnettu siitä, että toisessa vaiheessa • · * ··: : kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio kaavan R-,NH2 mukaisen ··» • # '...· amiinin kanssa suoritetaan lämpötilassa -50 - 50 °C, edul- ·;··· lisesti 15 - 20 °C. • · 107731
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siihen lisäksi sisältyy kaavan I mukaisen yhdisteen uudelleenkiteytysvaihe.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että uudelleenkiteytysvaihe suoritetaan käyttämällä uudelleenkiteytysväliainetta, joka on valittu alkoholista ja vedestä tai etyy-liasetaatti/heksaaniseoksesta.
10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukainen me-10 netelmä, tunnettu siitä, että toisessa vaiheessa kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio kaavan mukaisen amiinin kanssa suoritetaan paineessa 101,33 - 344,74 kPa, edullisesti 206,84 - 151,68 kPa.
11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukainen me- 15 netelmä, tunnettu siitä, että toisessa vaiheessa kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio kaavan RiNHs mukaisen amiinin kanssa suoritetaan esikyllästetyssä amiiniliuok-sessa.
12. Jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukainen me- 20 netelmä, tunnettu siitä, että toisessa vaiheessa ... kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio kaavan R.,NH2 mukaisen • * « * , amiinin kanssa suoritetaan antamalla amiinin kuplia liuok- • · « • φ φ * \ seen, jossa on kaavan III mukaista yhdistettä.
13. Jonkin patenttivaatimuksista 10 - 12 mukainen * · · ...: 25 menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan RjNH;, mukai- • · nen amiini on ammoniakki. • · · ϊ : I
14. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan RiNH2 mukainen amiini ·;·.: on NH4OH. .···, 30
15. Jonkin patenttivaatimuksista 1-14 mukainen ;· menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu sulfa- ♦ · · ί maatti on 2,3 :4,5-bis-O- (1-metyylietylideeni) -β-D-f rukto- • · · 5...· pyranoosisulfamaatti; 2,3 :4,5-bis-O- (1-metyylietylideeni) - ....: β-L-fruktopyranoosisulfamaatti tai (1-metyylisykloheksyy- 35 li) metaani-sulfamaatti. • · 107731
16. Jonkin patenttivaatimuksista 1-14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu kaavan III mukainen yhdiste on 2,3:4.5-bis-O-(1-metyy- lietylideeni)-β-D-fruktopyranoosisulfonyylikloridi tai 5 2,3:4,5-bis-O-(1-metyylietylideeni)-β-L-fruktopyranoosi- sulfonyylikloridi ..
17. Kaksivaiheinen menetelmä sulfamaattien syn-tesoimiseksi, joiden kaava VII on: 10 i—o .ch2oso2nh2 CH JVfU 7^0 VII ch3 ch3 15 tunnettu siitä, että ensimmäisessä vaiheessa kaavan V mukainen yhdiste: /—o ,ch2oh 20 0""( VL /^ö o^i v CHj CH3 • · • · · 25 saatetaan reagoimaan sulf uryylikloridin kanssa tolueeni- * · i ’· liuottimessa pyridiinin läsnä ollessa lämpötilassa noin · -10 - 5 °C, jolloin saadaan valmistetuksi yhdistettä, jon ka kaava VI on • « 3. r—o xch2oso2ci : 3 J-ch3 ch3 ch3 ♦ ♦ ·:··: 35 107731 ja sen jälkeen toisessa vaiheessa kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaasumaisen ammoniakin kanssa noin 96,53 - 206,84 kPa:n paineessa tetrahydrofuraanissa lämpötilassa 15 - 20 °C, jolloin saadaan valmistetuksi 5 kaavan VII mukaista yhdistettä, ja sen jälkeen kaavan VII mukainen yhdiste kiteytetään uudelleen etanoli- ja vesi-liuottimesta. • · · • · * 1 · • · • · · • · · * 1 • · • · « · • · • · · • 1 · • · • · · • « · * · · • · • · · • · * • · · • · • · · • · · • · · · · · • · * · • · · * · • « 107731
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76272091A | 1991-09-19 | 1991-09-19 | |
| US76272091 | 1991-09-19 | ||
| US92626992A | 1992-08-05 | 1992-08-05 | |
| US92626992 | 1992-08-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI924189A0 FI924189A0 (fi) | 1992-09-18 |
| FI924189A FI924189A (fi) | 1993-03-20 |
| FI107731B true FI107731B (fi) | 2001-09-28 |
Family
ID=27117178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI924189A FI107731B (fi) | 1991-09-19 | 1992-09-18 | Menetelmä 2,3:4,5-bis-O-(1-metyylietylideeni)-beta-D-fruktopyranoosin ja (1-metyylisykloheksyyli)metanolin kloorisulfaatti- ja sulfamaattijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5387700A (fi) |
| EP (1) | EP0533483B1 (fi) |
| JP (1) | JP3174410B2 (fi) |
| KR (1) | KR100229180B1 (fi) |
| CN (1) | CN1035820C (fi) |
| AT (1) | ATE163937T1 (fi) |
| AU (1) | AU651244B2 (fi) |
| CA (1) | CA2078519C (fi) |
| DE (1) | DE69224691T2 (fi) |
| DK (1) | DK0533483T3 (fi) |
| EG (1) | EG20164A (fi) |
| ES (1) | ES2114917T3 (fi) |
| FI (1) | FI107731B (fi) |
| GR (1) | GR3026618T3 (fi) |
| HU (1) | HU212634B (fi) |
| IL (1) | IL103172A (fi) |
| MX (1) | MX9205305A (fi) |
| MY (1) | MY113564A (fi) |
| NO (1) | NO179284C (fi) |
| NZ (1) | NZ244409A (fi) |
| PH (1) | PH31291A (fi) |
| TW (1) | TW217413B (fi) |
| ZW (1) | ZW14792A1 (fi) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3250777B2 (ja) * | 1995-02-13 | 2002-01-28 | セントラル硝子株式会社 | イミド類、その塩類およびそれらの製造法 |
| UA65607C2 (uk) * | 1998-03-04 | 2004-04-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування |
| NZ513724A (en) * | 1999-02-17 | 2004-01-30 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Anticonvulsant derivatives useful in treating essential tremor |
| US6420369B1 (en) | 1999-05-24 | 2002-07-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in treating dementia |
| DE60118206T2 (de) * | 2000-07-07 | 2006-12-14 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Antikonvulsive derivate zur behandlung und vorbeugung der entwicklung von typ ii diabetes und syndrom x |
| AU2001280865A1 (en) | 2000-08-02 | 2002-02-13 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of depression |
| WO2002064210A2 (en) * | 2000-10-30 | 2002-08-22 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Combination therapy comprising anti-diabetic and anticonvulsant agents |
| US7041650B2 (en) * | 2001-07-09 | 2006-05-09 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivative salts |
| UA78211C2 (en) * | 2001-07-09 | 2007-03-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Salts of fructopyranose derivatives as anticonvulsant |
| MXPA04004380A (es) * | 2001-11-06 | 2005-06-08 | Johnson & Johnson | Tratamiento y prevencion de parestesia que comprende co-terapia con derivados anticonvulsivos y potasio. |
| RU2004126093A (ru) * | 2002-02-26 | 2005-04-10 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. (Us) | Комбинированная терапия для лечения мигрени, включающая применение производных противосудорожных средств и средств от мигрени |
| EP1494998A2 (en) | 2002-03-01 | 2005-01-12 | University Of South Florida | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| US7060725B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-06-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted sulfamate anticonvulsant derivatives |
| AR039744A1 (es) * | 2002-06-26 | 2005-03-09 | Alza Corp | Metodos y formas de dosificacion para aumentar la solubilidad de las composiciones de farmacos para la administracion controlada |
| EP1534238A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-06-01 | ALZA Corporation | Formulations and dosage forms for controlled delivery of topiramate |
| UA80450C2 (en) * | 2002-10-31 | 2007-09-25 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Continuous process for the preparation of fructopyranose sulfamate derivatives |
| US7196209B2 (en) * | 2002-10-31 | 2007-03-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Continuous process for the preparation of fructopyranose sulfamate derivatives |
| UA81657C2 (ru) * | 2003-03-04 | 2008-01-25 | Орто-Макнейл Фармасьютикел, Инк. | Способ получения противосудорожных производных топирамата |
| WO2004108732A1 (en) * | 2003-05-12 | 2004-12-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2,3:4,5-BIS-O(1-METHYLETHYLIDENE)-ß-D-FRUCTOPYRANOSE SULFAMATE |
| CA2534920A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-24 | Alza Corporation | Uniform delivery of topiramate over prolonged period of time with enhanced dispersion formulation |
| US20050136108A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-06-23 | Yam Noymi V. | Stepwise delivery of topiramate over prolonged period of time |
| WO2005020959A2 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | Alza Corporation | Novel drug compositions and dosage forms of topiramate |
| JP2007511519A (ja) * | 2003-11-14 | 2007-05-10 | アルザ・コーポレーシヨン | 液状投薬形態物におけるトピラメートの制御放出 |
| KR20050062976A (ko) * | 2003-12-19 | 2005-06-28 | 일동제약주식회사 | 2,3:4,5-비스-오-(1-메틸에틸리덴)-베타-디-프럭토피라노즈설파메이트의 새로운 개량된 제조방법 |
| US20050175696A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-08-11 | David Edgren | Drug granule coatings that impart smear resistance during mechanical compression |
| EP1701708A2 (en) * | 2003-12-29 | 2006-09-20 | Alza Corporation | Novel drug compositions and dosage forms of topiramate |
| JP2007517061A (ja) * | 2003-12-29 | 2007-06-28 | アルザ・コーポレーシヨン | 新規薬剤組成物及び投与形態物 |
| US20050203287A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-15 | Chandrasekhar Batchu | Process for the preparation of sulfamate derivatives |
| MY147767A (en) * | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| AR049646A1 (es) * | 2004-06-16 | 2006-08-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de sulfamato y sulfamida utiles para el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados |
| MY142329A (en) * | 2004-08-24 | 2010-11-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents. |
| DK1815165T3 (da) * | 2004-10-05 | 2012-06-18 | Fallbrook Technologies Inc | Trinløst variabel transmission |
| AU2006249577A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for preparation of sulfamide derivatives |
| AU2006251213A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pediatric formulation of topiramate |
| US8937096B2 (en) * | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| US8691867B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| US8492431B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-07-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity |
| US20070155823A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents |
| US8497298B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US8716231B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| US20070155827A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression |
| US20070191461A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
| US20070191474A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
| US20070191453A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| US20070191449A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression |
| US20070191459A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for Lowering Lipids and Lowering Blood Glucose Levels |
| WO2007099388A1 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-07 | Glade Organics Private Limited | An improved process for the manufacture of topiramate |
| WO2007108009A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Alembic Limited | A process for purification of topiramate |
| JP2009537635A (ja) * | 2006-05-19 | 2009-10-29 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 癲癇の処置のための共同−療法 |
| JP5424571B2 (ja) * | 2007-04-12 | 2014-02-26 | 協和発酵キリン株式会社 | トピラマート含有固形製剤 |
| JP5591686B2 (ja) * | 2007-04-24 | 2014-09-17 | フォールブルック インテレクチュアル プロパティー カンパニー エルエルシー | 電気牽引駆動装置 |
| CN101450951B (zh) * | 2007-11-30 | 2012-10-10 | 重庆凯林制药有限公司 | 托吡酯的制备方法 |
| US20090247616A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety |
| US20090247617A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Abdel-Magid Ahmed F | Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates |
| CA2729056A1 (en) | 2008-06-23 | 2010-01-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystalline form of (2s)-(-)-n-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide |
| US8815939B2 (en) * | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
| WO2011096934A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the preparation and purification of topiramate |
| CN102936268A (zh) * | 2012-11-13 | 2013-02-20 | 江苏吉贝尔药业有限公司 | 一种托吡酯中间体丙酮叉的制备方法 |
| CN106397502A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种托吡酯的合成工艺 |
| CN108341844A (zh) * | 2018-04-25 | 2018-07-31 | 广州小桔生物科技有限公司 | 一种高纯度托吡酯的制备方法 |
| CN110655541A (zh) * | 2018-06-29 | 2020-01-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型 |
| CN110655542A (zh) * | 2018-06-29 | 2020-01-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯的晶型 |
| EP3883546A1 (en) | 2018-11-21 | 2021-09-29 | Rosemont Pharmaceuticals Ltd | Oral topiramate suspension formulations with extended shelf stability and enhanced bioavailability |
| CN114350340B (zh) * | 2022-01-13 | 2023-01-17 | 陕西科技大学 | 一种压裂用增渗剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4582916A (en) * | 1983-09-26 | 1986-04-15 | Mcneilab, Inc. | Chlorosulfate and azidosulfate esters of tetrahydro-2H-pyran-2-yl-methanol |
| US4513006A (en) * | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
-
1992
- 1992-09-15 IL IL10317292A patent/IL103172A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-15 AU AU24518/92A patent/AU651244B2/en not_active Expired
- 1992-09-17 EG EG54692A patent/EG20164A/xx active
- 1992-09-17 CA CA002078519A patent/CA2078519C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-17 MY MYPI92001667A patent/MY113564A/en unknown
- 1992-09-18 AT AT92308509T patent/ATE163937T1/de active
- 1992-09-18 JP JP27351092A patent/JP3174410B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-18 DK DK92308509T patent/DK0533483T3/da active
- 1992-09-18 NO NO923637A patent/NO179284C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-18 ZW ZW14792A patent/ZW14792A1/xx unknown
- 1992-09-18 PH PH44955A patent/PH31291A/en unknown
- 1992-09-18 DE DE69224691T patent/DE69224691T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-18 EP EP92308509A patent/EP0533483B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-18 KR KR1019920017043A patent/KR100229180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-18 ES ES92308509T patent/ES2114917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-18 HU HU9202974A patent/HU212634B/hu unknown
- 1992-09-18 FI FI924189A patent/FI107731B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-18 MX MX9205305A patent/MX9205305A/es unknown
- 1992-09-18 NZ NZ244409A patent/NZ244409A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-19 CN CN92111591A patent/CN1035820C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-10 TW TW081108966A patent/TW217413B/zh not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-08-12 US US08/106,470 patent/US5387700A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-10 GR GR980400814T patent/GR3026618T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI107731B (fi) | Menetelmä 2,3:4,5-bis-O-(1-metyylietylideeni)-beta-D-fruktopyranoosin ja (1-metyylisykloheksyyli)metanolin kloorisulfaatti- ja sulfamaattijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0001500A1 (en) | 1-Carbocyclic aryl-2-mono or -bis(alkoxycarbonyl) guanidino ethanes, and methods for their preparation and the preparation therefrom of 4,5-dihydro-2-alkoxycarbonylamino-5-carbocyclic aryl imidazoles | |
| US4981996A (en) | Method for the production of O-substituted hydroxylamines | |
| US20050203287A1 (en) | Process for the preparation of sulfamate derivatives | |
| US6281367B1 (en) | Process for the synthesis of HIV protease inhibitors | |
| KR100210731B1 (ko) | 2-클로로-5-메틸-피리딘의 제조방법 | |
| US6320057B1 (en) | Intermediates for the preparation of 2-imidazoline-5-ones | |
| RU2710939C1 (ru) | Способ получения регулятора роста растений N-(изопропоксикарбонил)этаноламина | |
| KR100674098B1 (ko) | Ｎ,ｎ-디알킬아릴아민 촉매의 존재하에서ｎ-알크(엔)옥시(또는 아릴옥시)카보닐이소티오시아네이트 및 그의 유도체를 제조하는 방법 | |
| Rigo et al. | Studies on pyrrolidinones. Synthesis of N‐acylpyroglutamic acids having bactericide and fungicide properties | |
| US6175019B1 (en) | Process for the preparation of 1,3-dimethylimidazolium 4-carboxylate | |
| EP0157661B1 (fr) | Diisocyanates 1-10 décane et leurs procédés de fabrication | |
| GB2170806A (en) | N-(b-mercapto-iso-butyryl)proline, derivatives and a process for their preparation | |
| US5352794A (en) | Process for the preparation of N-(2-chloro-pyridin-5-yl-methyl)ethylenediamine | |
| KR930006198B1 (ko) | 신규 α-클로로케톤 유도체 및 그 제조법 | |
| EP0902000B1 (en) | A method of preparing 1, 1-Dialkoxycycloalkanes | |
| KR100415520B1 (ko) | 1-(2-클로로페닐)-5(4h)-테트라졸리논의제조방법 | |
| Shimazu et al. | Reactivity of 1, 3-di-tert-butylaziridinones with phenyl substituents. A new fragmentation of α-lactams | |
| JPH0528708B2 (fi) | ||
| US4892956A (en) | 5-cyano-4,5-dihydro-3,4-dicarboxypyrazole derivatives | |
| US4234514A (en) | Method of preparing ketoxime carbamates | |
| EP2938595B1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
| FR3037952A1 (fr) | Procede de synthese d'oximes aromatiques | |
| US4924001A (en) | Process for preparing 5-cyano-4, 5-dihydro-3,4-dicarboxypyrazole derivatives | |
| RU2325380C2 (ru) | Способ получения 1-(пиримидин-2-ил)пропан-2-онов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |