CN102936268A

CN102936268A - 一种托吡酯中间体丙酮叉的制备方法

Info

Publication number: CN102936268A
Application number: CN2012104508517A
Authority: CN
Inventors: 钱玉琴; 陈进; 丁德平; 吴修艮; 杨阳
Original assignee: JIANGSU JIBEIER PHARM CO Ltd
Current assignee: JIANGSU JIBEIER PHARM CO Ltd
Priority date: 2012-11-13
Filing date: 2012-11-13
Publication date: 2013-02-20

Abstract

本发明公开了一种托吡酯中间体丙酮叉的制备方法。本发明所述丙酮叉制备方法为：以丙酮为溶剂，浓硫酸作催化剂，一定温条件下催化丙酮与D-果糖缩合。此步反应原料价廉易得，操作简单，条件温和。值得注意的是催化剂浓硫酸滴加时需要控制速度，若滴加太快，温度会迅速上升，影响产品的色泽。用弱碱调节溶液的pH值，使溶液呈中性，得到的粗品后处理中，以异丙醚重结晶的方法代替了以水重结晶的方法，提高了双丙酮叉的产量和质量。

Description

一种托吡酯中间体丙酮叉的制备方法

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，公开了一种托吡酯中间体丙酮叉的其制备方法。

背景技术：

丙酮叉，化学名2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D吡喃果糖，化学结构式：

分子式：C₁₂H₂₀O₆，分子量：260.28。

丙酮化合物保护糖环上羟基的方法大量应用于糖化学，单糖丙酮叉保护中间体具有非常广泛的应用价值。托吡酯为果糖丙酮叉的衍生物，是一种新型的抗癫痫药物，相比较传统的一代、二代抗癫痫药物，托吡酯具有很多优势。本研究在分析国内外合成工艺路线的基础上，结合公开发表的论文工作，选择合适的工艺路线和方法制备2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D吡喃果糖。

发明目的

综合各种因素，将参照路线作了相应改进：2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-吡喃果糖的制备后处理中，以异丙醚重结晶的方法代替了以水重结晶的方法，提高了双丙酮叉的产量和质量。

发明内容：

本发明提供一种托吡酯中间体丙酮叉的制备方法。

本发明提供的丙酮叉的制备方法如下：

以丙酮为溶剂，浓硫酸作催化剂，一定温条件下催化丙酮与D-果糖缩合。此步反应原料价廉易得，操作简单，条件温和。值得注意的是催化剂浓硫酸滴加时需要控制速度，若滴加太快，温度会迅速上升，影响产品的色泽。用弱碱调节溶液的pH值，使溶液呈中性，得到的粗品用异丙醚重结晶，得到的纯品为白色针状晶体。

具体操作工艺如下：

反应原理

以浓硫酸为催化剂，D-果糖与丙酮发生缩合反应，生成化合物2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-吡喃果糖。

投料量

实验操作

1、于150mL的三口烧瓶中加入丙酮(80mL)，室温下缓慢滴加浓硫酸(1.5mL)，滴加完毕后一次性加入D-果糖(5.0g，0.028mol)，室温下反应2h。此时可观察到果糖逐渐溶解，溶液颜色由无色逐渐变黄，并继续加深至酒红色。停止反应冷却，缓慢加入浓NaOH溶液(8.3mL，8.58mol/L)中和硫酸溶液，此时有大量的白色固体生成。充分搅拌后加入NaHCO₃(4.2mL饱和)调节体系pH值，使溶液呈中性。浓缩溶液，除去丙酮和部分水，得到淡黄色糖浆。加水(50mL)和二氯甲烷(40mL)，充分溶解后倒入分液漏斗中震荡并静置分层，收集下层有机相。上层水相用二氯甲烷萃取(2×25mL)。合并有机相，无水硫酸镁干燥1h，过滤，浓缩。得淡黄色固体5.75g，粗收率：80％。加异丙醚(20ml)，回流5min后冷却结晶。得到白色针状晶体5.54g(丙酮叉收率77％)。熔点：94-95℃(文献收率：58％，mp：94～95℃)TLC(展开剂为：乙酸乙酯/甲醇＝7/3)Rf＝0.64。

2、反应温度及后处理方式与1相同，改变反应中浓硫酸、丙酮的投料量以及反应的时间，依照L₉(3³)正交表进行多因素正交实验。

3、反应温度及后处理方式与1相同，反应中丙酮的投料量以及反应时间固定，多因素参考正交实验结果定量改变浓硫酸的投料量，进行5组单因素展开实验。

4、注意事项

a、滴加浓硫酸时要注意控制滴加速度，若滴加过快，温度会迅速上升，得到产品颜色偏黄。

b、用异丙醚重结晶时，异丙醚的用量为达回流状态时体系呈悬浮液为宜。

5、结果与讨论

1、在合成2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖即丙酮叉的实验中，主要的影响因素有：浓硫酸的用量、丙酮的用量以及反应时间。丙酮叉的收率与以上三因素有一定的定量关系。所以本实验采用L₉(3³)正交表，即三因素三水平正交实验表，根据正交表进行多组实验。

由实验可知，制备丙酮叉较佳的工艺条件为浓硫酸1.5mL，丙酮80mL，反应时间2h。通过以上各因素的级差值R可以看出，制备丙酮叉过程中各因素对收率的影响次序为浓硫酸＞丙酮＞反应时间，即浓硫酸对丙酮叉的收率影响最大，丙酮次之，反应时间的影响最小。本实验随着浓硫酸投料量的增加，产率提高。浓硫酸在本实验中的作用为作为无机酸催化剂提供H⁺，以及脱去反应中生成的水，使反应平衡向生成产物方向移动。适当加大作为催化剂的浓硫酸用量有利于反应的进行和产率的提高。丙酮在制备丙酮叉的实验中同时作为反应物与溶剂。适当增加丙酮的用量，可以使该反应平衡向生成产物方向移动，在回收处理成本无明显提高的情况下增加丙酮叉的产率。同时，丙酮作为溶剂，用量加大可以对浓硫酸起到一定的稀释作用，避免D-果糖与浓硫酸反应脱水焦化。另外，由实验还可以看出，当反应时间较短(1h)时，产物的熔点偏低，说明反应未完全进行，产物纯度较低；当反应时间较长(3h)时，产物颜色有所加深，说明有少量副产物生成。所以应选用反应时间2h以提高产物纯度。

2、由于浓硫酸投料量对反应收率的影响最为明显，因此采用5组单因素展开实验进行进一步的研究。

由实验可以看出，当浓硫酸投料量大于1.5mL时，丙酮叉的粗收率接近于浓硫酸投料量为1.5mL时的收率，随着浓硫酸用量的加大没有明显的提高，说明继续增大浓硫酸的投料量对反应无明显促进作用。另外，包括D-果糖在内的糖类物质遇大量浓硫酸容易脱水焦化，从而降低原料的利用率，影响最终产物的产率与纯度。同时，浓硫酸用量的增加意味着氢氧化钠，碳酸氢钠等后处理试剂的用量相应增加，考虑节约实验的经济成本，故硫酸的用量不宜过多。

实例1

1.投料量

2.实验操作

于2000mL的三口烧瓶中加入丙酮(760mL)，室温下缓慢滴加浓硫酸(15mL)，滴加完毕后一次性加入D-果糖(47.6g，0.264mol)，室温下反应2h后停止反应冷却。缓慢加入浓NaOH溶液(80mL，8.58mol/L)中和硫酸溶液，此时有大量的白色固体生成。充分搅拌后加入NaHCO₃(40mL)调节体系pH值，使其呈中性。浓缩溶液，除去丙酮和部分水，得到淡黄色糖浆。加水(400mL)和二氯甲烷(200mL)，充分溶解后倒入1000mL的分液漏斗中震荡并静置分层，收集下层有机相。上层水相用二氯甲烷萃取(2×200mL)。合并有机相，无水硫酸镁干燥1h，过滤，浓缩。加异丙醚(120ml)，回流5min后冷却结晶。得到白色针状晶体50.89g(丙酮叉收率74％)。熔点：94-96℃ TLC(展开剂为：乙酸乙酯/甲醇＝7/3)Rf＝0.64。

实例2

1.投料量

2.反应操作

于2000mL的三口烧瓶中加入丙酮(860mL)，室温下缓慢滴加浓硫酸(16.5mL)，滴加完毕后一次性加入D-果糖(54g，0.3mol)，室温下反应2h后停止反应冷却。缓慢加入浓NaOH溶液(90mL，8.58mol/L)中和硫酸溶液，此时有大量的白色固体生成。充分搅拌后加入NaHCO₃(45mL饱和)调节体系pH值，使其呈中性。浓缩溶液，除去丙酮和部分水，得到淡黄色糖浆。加水(550mL)和二氯甲烷(275mL)，充分溶解后倒入1000mL的分液漏斗中震荡并静置分层，收集下层有机相。上层水相用二氯甲烷萃取(2×275mL)。合并有机相，无水硫酸镁干燥1h，过滤，浓缩。加异丙醚(220ml)，回流5min后冷却结晶。得到白色针状晶体55.18g(丙酮叉收率71％)。熔点：94-95℃(文献值：94-96℃)TLC(展开剂为：乙酸乙酯/甲醇＝7/3)Rf＝0.64。

Claims

1.一种托吡酯中间体丙酮叉的制备方法的特征是丙酮叉的制备原料：D-果糖、丙酮、浓硫酸等试剂。

2.根据权利要求1所述的以丙酮为溶剂，浓硫酸作催化剂，一定温条件下催化丙酮与D-果糖缩合。

3.根据权利要求2所述需注意的是催化剂浓硫酸滴加时需要控制速度。

4.根据权利要求2所述粗品用异丙醚重结晶。

5.根据权利要求1-4中任一项所述丙酮叉的制备方法：以浓硫酸为催化剂，D-果糖与丙酮发生缩合反应，生成化合物2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-吡喃果糖。用弱碱调节溶液的pH值，使溶液呈中性，得到的粗品用异丙醚重结晶，得到的纯品为白色针状晶体。