CN114315542B - 一种二苯甲酰基甲烷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二苯甲酰基甲烷的制备方法，其以苯乙烯基叠氮和苯甲酰甲酸为原料，纯净水为溶剂，十二烷基苯磺酸为添加剂，间氯过氧苯甲酸为氧化剂，经自由基反应制备二苯甲酰基甲烷。本发明提供的路线步骤简短，条件温和，产品收率高，为二苯甲酰基甲烷的制备提供了一种通用的方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种二苯甲酰基甲烷的合成方法。
背景技术
二苯甲酰基甲烷是一种重要的双功能性1,3-二羰基类化合物，广泛存在于天然产物、药物以及相关的生物活性分子中。在有机合成中可以高效地构筑含有多个官能团的亲核性或亲电性有机中间体以及多元杂环化合物，例如咔唑，咪唑、吡啶嗪等，还可作为金属配合物催化反应；在生物活性研究中，含有1,3-二羰基类化合物可表现出良好的生物活性，如抗肿瘤、抗菌、抗病毒和抗真菌等。
本发明报道了以苯乙烯基叠氮和苯甲酰甲酸为原料，合成二苯甲酰基甲烷的方法。目前，文献报道的二苯甲酰基甲烷制备方法有以下几种：
(1)克莱森缩合反应是合成1,3-二羰基类化合物的经典合成方法。主要以酯类和含有α-活泼氢的酮化合物为反应原料，在碱性缩合剂的作用下，酮上的α-氢原子脱质子，形成稳定的烯醇中间态，最后与酯发生亲和加成反应，得到二苯甲酰基甲烷。
(2)Jinqiang Kuang等，在室温下，以水/甲醇为反应溶剂，利用PPh3AuCl(2.5mol％)和AgOTf(3mol％)催化炔酮的区域选择性水合反应，合成了二苯甲酰基甲烷。该方法反应条件温和、无需特殊膦配体，但是需要昂贵的金(Au)催化剂介导反应，不适合大量的生产。
(3)Jiajia Chen等，在乙醚体系中，以六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS,2.5equiv)为缚酸剂，N-苯基-N-对甲苯磺酰基苯甲酰胺和苯乙酮(1mmol,2.5mmol)为原料，经N-苯基-N-对甲苯磺酰基苯甲酰胺的C-N裂解、苯乙酮去质子化过程，合成二苯甲酰基甲烷。该方法原子经济性不高，反应溶剂易挥发且剧毒。
(4)H.Surya Prakash Rao等，利用锌催化α-溴代苯乙酮和苯甲腈发生布莱斯反应生成1,3-二羰基类化合物。首先，在THF体系中，利用锌(Zn,2.0euiqv)和三甲基氯硅烷(3mol％)催化α-溴代苯乙酮和苯甲腈发生加成反应形成β-烯胺酮中间体，随后经酸性条件下加热水解得到产率为94％的二苯甲酰基甲烷。该反应操作繁琐，需要过渡金属催化。
(5)Dwaipayan Das等，开发了钯催化芳基硼酸与丙基二腈的非对映选择性加成合成1,3-二羰基类化合物。
反应以十二烷基苯磺酸(DBSA)为表面活性剂，在水体系中利用醋酸钯(Pd(OAc)2,3.0mol％)和L2配体促进1,3-丙二腈和苯硼酸发生氧化加成、质子迁移和消除还原等过程，生成产率88％的二苯甲酰基甲烷。该反应溶剂绿色环保，反应时间短，但反应原子经济性不高，合成成本高昂。
发明内容
本发明旨在提供一种以苯乙烯基叠氮和苯甲酰甲酸为原料，简洁、高效的合成二苯甲酰基甲烷的方法，化合物结构如下I所示：
为了克服上述方法的缺点，本发明提供了一种制备二苯甲酰基甲烷的方法，以苯乙烯基叠氮和苯甲酰甲酸为原料，经自由基反应制备二苯甲酰基甲烷，该反应步骤简短，反应条件温和，合成成本低廉，收率可达70％以上。
本发明采取的技术方案如下：
以苯乙烯基叠氮和苯甲酰甲酸为原料，纯净水为溶剂，十二烷基苯磺酸(DBSA)为添加剂，间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)为氧化剂，80℃保温反应6h，反应结束后，经萃取、浓缩、纯化得到收率为73.5％的目标产物。
反应方程式如下：
进一步的，所选的氧化剂为间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、过氧化叔丁醇(TBHP)、双氧水(H2O2)、过硫酸钾(K2S2O8)、过硫酸钠(Na2S2O8)，优选间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)；
进一步的，间氯过氧苯甲酸的添加量为苯乙烯基叠氮的0.5～4倍(摩尔比)，优选2倍。
进一步的，溶剂选自为乙醇、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、纯净水、乙腈/纯净水，优选纯净水作为反应溶剂。
进一步的，苯乙烯基叠氮和苯甲酰甲酸的摩尔比选自1:1-1:10，优选1:5。
进一步的，添加剂选自为四甲基氯化铵、十二烷基苯磺酸(DBSA)、四丁基溴化铵、聚乙二醇(PEG-200)，优选十二烷基苯磺酸(DBSA)作为反应添加剂。
本申请的有益效果如下：
(1)本发明提供了一条二苯甲酰基甲烷合成的新路线，以苯乙烯基叠氮和苯甲酰甲酸为原料，间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)为氧化剂，十二烷基苯磺酸(DBSA)为反应添加剂，经自由基反应制备二苯甲酰基甲烷；
(2)本发明制备路线简洁、反应溶剂为纯净水，符合绿色化学的要求；
(3)本发明提供的路线，反应条件温和，操作简单，具有良好的推广应用价值；
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
附图说明
图1为目标化合物的核磁氢谱；
图2为目标化合物的核磁碳谱；
图3为TEMPO加成中间体A的TLC-MS质谱图。
具体实施方式
实施例中使用的分析仪器与设备：核磁共振仪(AVANCE DMXⅡⅠ400M，Bruker公司)；三用紫外线分析仪(ZF-6)；显微熔点仪(SGW X-4A)；TLC-MS质谱仪(CAMAG)。
实施例1：二苯甲酰基甲烷的制备
在100ml的圆底烧瓶中依次加入苯乙烯基叠氮(1.45g,10mmol)、苯甲酰甲酸(7.5g,50mmol)、40ml纯净水、间氯过氧苯甲酸(3.45g,20mmol)、十二烷基苯磺酸(0.653g,3mmol)，80℃加热反应6h(TLC跟踪反应进程)；反应结束后，冷却至室温，用纯净水(100ml)和乙酸乙酯(20ml*3)萃取，分层，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品；经柱层析纯化得纯品1.646g，收率73.5％。溶剂用量通常为苯乙烯基叠氮重量的20-50倍，此用量范围内对收率无影响。
经核磁氢谱和核磁碳谱分析得：
1,3-diphenylpropane-1,3-dione(73.5％,1.646g):White solid,m.p.76.6-78.1℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97-7.95(m,4H),7.52-7.50(m,2H),7.46-7.43(m,4H),6.83(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ185.8,135.6,132.5,128.7,127.2,93.2.
实施例2：氧化剂的筛选
本实施例的实验条件、投料量与实施例1相同，选择不同的氧化剂(苯乙基烯烃叠氮的2倍(摩尔比))进行实验，具体如表1所示：
表1
| 氧化剂 | 收率 | |
| 1 | m-CPBA | 73.5％ |
| 2 | TBHP | 68％ |
| 3 | H2O2 | 8.9％ |
| 4 | K2S2O8 | 48.5％ |
| 5 | Na2S2O8 | 53.2％ |
由表1可见，当选用双氧水为氧化剂时反应收率最低，仅为8.9％，选用过硫酸钠、过硫酸钾为氧化剂时，反应收率分别为53.2％和48.5％，而选用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)为氧化剂时，反应收率最高，为73.5％；综上，本发明选用间氯过氧苯甲酸作为反应氧化剂。
实施例3：间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)用量的筛选
本实施例的实验条件、投料量与实施例1相同，进一步选择不同剂量的间氯过氧苯甲酸进行实验，具体如表2所示：
表2
| 用量(mmol) | 收率 | |
| 1 | 5 | 45.6％ |
| 2 | 10 | 68％ |
| 3 | 20 | 73.5％ |
| 4 | 40 | 74.0％ |
由表2可见，当间氯过氧苯甲酸的用量为5mmol时，反应收率仅为45.6％；当用量为20mmol时，反应收率为73.5％，然而，继续增加间氯过氧苯甲酸的用量，反应收率没有明显提高；综上，本发明选用20mmol间氯过氧苯甲酸最优。
实施例4：溶剂的筛选
本实施例的实验条件、投料量与实施例1相同，选择不同的反应溶剂进行实验，具体如表3所示：
表3
| 溶剂 | 收率 | |
| 1 | 乙醇 | 58％ |
| 2 | 乙腈 | 67.2％ |
| 3 | 二氯甲烷 | 23.5％ |
| 4 | 四氢呋喃 | 65.8％ |
| 5 | 乙腈/水(1:1) | 72.0％ |
| 6 | 水 | 73.5％ |
由表3可见，当选用二氯甲烷为溶剂时反应收率最低，仅为23.5％，而选用乙腈和纯净水混合溶剂时，反应收率为72％；选用纯净水为溶剂时，当反应收率最高，为73.5％；考虑到反应溶剂的环境友好性，本发明选用纯净水为反应溶剂。
实施例5：苯乙烯基叠氮和苯甲酰甲酸的摩尔比筛选
本实施例的实验条件、投料量与实施例1相同，选择不同摩尔比的苯乙烯基叠氮和苯甲酰甲酸进行实验，具体如表4所示：
表4
| 苯乙烯基叠氮：苯甲酰甲酸(mmol) | 收率 | |
| 1 | 1:1 | 15.8％ |
| 2 | 1:3 | 46.3％ |
| 3 | 1:5 | 73.5％ |
| 4 | 1:10 | 73.6％ |
由表4可见，反应收率与苯乙烯基叠氮和苯甲酰甲酸的摩尔比成正相关，当选用苯乙烯基叠氮和苯甲酰甲酸的摩尔比为1:1时，反应收率最低，仅为15.8％，而选用苯乙烯基叠氮和苯甲酰甲酸的摩尔比为1:5时，反应收率最高为73.5％，然而继续增加苯甲酰甲酸的用量，反应收率没有明显提高；综上，本发明选用苯乙烯基叠氮和苯甲酰甲酸的摩尔比为1:5。
实施例6：反应添加剂的筛选
本实施例的实验条件、投料量与实施例1相同，选择不同的添加剂进行实验，具体如表5所示
表5
| 添加剂 | 收率 | |
| 1 | 四甲基氯化铵 | 45.6％ |
| 2 | 十二烷基苯磺酸 | 73.5％ |
| 3 | 四丁基溴化铵 | 47.0％ |
| 4 | 聚乙二醇 | 43.5％ |
由表5可见，反应添加剂选自四甲基氯化铵、十二烷基苯磺酸(DBSA)、四丁基溴化铵、聚乙二醇。当添加剂为四甲基氯化铵、四丁基溴化铵、聚乙二醇反应收率分别为45.6％、47.0％和43.5％；当添加剂为十二烷基苯磺酸时，反应收率明显提高，为73.5％，这可能与十二烷基苯磺酸的酸性有关，酸性体系有助于反应的发生；综上，本发明选用十二烷基苯磺酸(DBSA)为反应添加剂。
实施例7：自由基型反应的验证
在50ml的圆底烧瓶中依次加入苯乙烯基叠氮(0.145g,1.0mmol)、苯甲酰甲酸(0.75g,5.0mmol)、8ml纯净水、间氯过氧苯甲酸(0.345g,2.0mmol)、十二烷基苯磺酸(0.0653g,0.3mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO,0.468g,3.0mmol)，80℃加热反应6h(TLC跟踪反应进程)；反应结束后，冷却至室温，用纯净水(100ml)和乙酸乙酯(10ml*3)萃取，分层，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品；经柱层析纯化得纯品二苯甲酰基甲烷(10.75mg,4.8％)和TEMPO加成中间体A(TLC-MS跟踪监测，如图3所示)。
上述实验可得，当反应体系中加入自由基抑制剂(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)时，反应收率明显下降，且追踪到TEMPO加成中间体A，这表明该反应为自由基型反应TLC-MSfor addition intermediate product A：[M+H]+:276.2.Found:276.1.
需要声明的是，上述具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。对于本发明创造所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明创造的保护范围。
Claims (5)
1.一种二苯甲酰基甲烷的制备方法，其特征在于：以苯乙烯基叠氮和苯甲酰甲酸为起始原料，纯净水为溶剂，十二烷基苯磺酸为添加剂，间氯过氧苯甲酸为氧化剂，经自由基反应制备获得二苯甲酰基甲烷，其反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种二苯甲酰基甲烷的制备方法，其特征在于，间氯过氧苯甲酸和苯乙烯基叠氮的摩尔比为0.5～4。
3.根据权利要求2所述的一种二苯甲酰基甲烷的制备方法，其特征在于，间氯过氧苯甲酸和苯乙烯基叠氮的摩尔比为2。
4.根据权利要求1所述的一种二苯甲酰基甲烷的制备方法，其特征在于，苯乙烯基叠氮和苯甲酰甲酸的摩尔比选自1:1-1:10。
5.根据权利要求4所述的一种二苯甲酰基甲烷的制备方法，其特征在于，苯乙烯基叠氮和苯甲酰甲酸的摩尔比选自1:5。
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| Synthesis of enaminones via copper-catalyzed decarboxylative coupling reaction under redox-neutral conditions;Zhongzhi Zhu 等;Chemical Communications;第53卷(第22期);3228-3231 * |
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