CN104030941A - 一种3-（4-羟基苯基）丙酰胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3-(4-羟基苯基)丙酰胺的合成方法，本发明以对羟基苯丙酸为原料，经过连续两步反应而制备了3-(4-羟基苯基)丙酰胺。本发明采用氯化亚砜和氨水的反应体系代替了原来硝基苯酚、二环己基碳二亚胺以及氨甲醇溶液的反应体系。反应采用的氯化亚砜和氨水既作为反应物也作为溶剂，成本大大降低。避免使用二环己基碳二亚胺，后处理方便很多，反应时间从4.5小时减少至2小时，收率也从75％提高到了84％。

Description

一种3-(4-羟基苯基)丙酰胺的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种3-(4-羟基苯基)丙酰胺的合成方法。
背景技术
3-(4-羟基苯基)丙酰胺(Phloretamide),是苹果中的一类酚类化合物，表现出抗衰老，防止皮肤松弛，保持皮肤光泽等活性。另外还作为抗衰老化合物或抗衰老化合物的组成成分来生产。为了研究3-(4-羟基苯基)丙酰胺的生物活性，需要一个简单高效的化学合成方法。
目前的化学合成方法主要有一种，是美国专利报道的合成方法，此方法一共2部步，总收率75％(US 2008/0249334 A1)。其合成路线如下：
第一步用到了对硝基苯酚和DCC，不仅成本高，而且DCC后处理麻烦。
第二步用到氨的甲醇溶液，价格昂贵，而且最终产品需要柱层析纯化，效率低，收率为75％左右，不适合大量生产。
发明内容
为解决现有的3-(4-羟基苯基)丙酰胺合成中存在的问题，本发明提供了一种3-(4-羟基苯基)丙酰胺的合成方法。
本发明采用如下技术方案：
本发明的3-(4-羟基苯基)丙酰胺的合成路线如下：
本发明的3-(4-羟基苯基)丙酰胺的合成方法的具体步骤如下：
①将15mL氯化亚砜加入到2g的对羟基苯丙酰胺中，搅拌至澄清，TLC检测反应终点；
②旋掉氯化亚砜，加入少量的乙腈溶解，缓慢滴加到0℃以下的20mL25-28％的氨水中，搅
拌，TLC检测反应终点；提纯。
步骤①中的TLC检测方法：取样，加少量甲醇溶解，展开剂PE：EA＝5:1(质量比)硅胶板点板，只有一个点生成，无原料剩余；步骤②中的TLC检测方法：1.5mLPC管取样，加入1N HCl酸化，乙酸乙酯萃取，展开剂DCM：MeOH＝10:1(质量比)硅胶板点板，无原料剩余，反应结束。
步骤②的提纯方法：反应完成后，旋掉溶剂，在得到的固体中加入少量浓盐酸，固体由黄变白，旋掉盐酸，旋干，加过量乙酸乙酯，加热回流，使固体溶解，趁热滤掉不溶物，旋掉大部分乙酸乙酯，放入冰中，析出固体。
本发明的积极效果如下：
1、本发明连续的两步反应采用对羟基苯丙酸、氯化亚砜、氨水体系代替对羟基苯丙酸、二环己基碳二亚胺、对硝基苯酚、乙酸乙酯以及氨甲醇溶液体系，成本大大降低，而且后处理方便很多，收率也从75％提高到了84％。
2、本发明连续的两步反应采用氯化亚砜、氨水，二者分别都既作溶剂又作反应物，简单的抽滤和萃取代替了低效率的柱层析，省去了价格昂贵的催化剂及原料，适合工业化。
附图说明
图1是实施例1制备的3-(4-羟基苯基)丙酰胺的1H-NMR图谱。
图2是实施例1制备的3-(4-羟基苯基)丙酰胺的13C-NMR图谱。
图3实施例1制备的3-(4-羟基苯基)丙酰胺的HPLC图谱
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步详细描述。
实施例13-(4-羟基苯基)丙酰胺的合成
将15mL氯化亚砜加入到2g的对羟基苯丙酰胺中，搅拌至澄清，取样，加少量甲醇，PE：EA＝5:1点板，大约1-1.5h。
然后旋掉氯化亚砜，加入少量的乙腈溶解，缓慢滴加到0℃的20mL25-28％氨水中，搅拌15-30min，取样，酸化，DCM：MeOH＝10:1点板。
反应完成后，旋掉溶剂，在得到的固体中加入少量浓盐酸，固体由黄变白，旋掉盐酸，旋干，加过量乙酸乙酯，加热回流，使固体溶解，趁热滤掉不溶物，旋掉大部分乙酸乙酯，放入 冰中，析出固体。3-(4-羟基苯基)丙酰胺收率是84％。
对比例1
合成路线：
合成方法：
原料(82mg，5mmol)加入到10mLDMF中，加入三乙胺(0.7mL，5mmol)。冰水浴下加入5mmol BOP和10mmol CaCl2，加入氨的甲醇溶液(10mmol)混合液0℃下搅拌30min，接着室温搅拌2h。反应较杂，反应不完全。
对比例2
合成路线：
合成方法：
原料(240mg，20mmol)加入到40mLDMF和三乙胺(2.8mL，20mmol)，冰水浴下，加入20mmol BOP和40mmolCaCl2，然后加入氨水(40mmol)，混合液0℃下搅拌30min，接着室温搅拌2h。几乎不反应。
比较例3
合成路线：
合成方法：
原料(534mg，3mmol)，CaCl2(327mg，3mmol)和5,7mLNH3(7M in MeOH)加入到30mLMeOH中，氮气保护下，80℃加热回流，几乎没反应。
比较例4
合成路线：
合成方法：
将原料(50mg，0.3mmol)加入到10mL甲苯中，加入10mg10％的钯碳，NaBH4(50mg，1.2mmol)，最后加入冰醋酸(36mg，0.6mmol)，室温搅拌1h，未反应。
对比例5
制备方法同实施例1，提纯方法改为：反应完成后，先加入1N HCl，调到酸性，固体由黄变白，蒸掉多余的HCl和少量的乙腈，加入乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，得到极少的产物，大部分在水中。
对比例6
制备方法同实施例1，提纯方法改为：反应完成后，旋掉溶剂，加入少量浓盐酸，调至酸性，固体由黄变白，旋掉多余HCl，考虑到产物在甲醇中溶解度相对较高，加入甲醇，加热回流，滤掉不溶物，冷却析出，产物中混有大量的无机盐。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (4)

1.3-(4-羟基苯基)丙酰胺的合成方法：
2.权利要求1的3-(4-羟基苯基)丙酰胺的合成方法，具体步骤如下：
①将15mL氯化亚砜加入到2g的对羟基苯丙酰胺中，搅拌至澄清，TLC检测反应终点；
②旋掉氯化亚砜，加入少量的乙腈溶解，缓慢滴加到0℃以下的20mL25-28％的氨水中，搅拌，TLC检测反应终点；提纯。
3.权利要求2的3-(4-羟基苯基)丙酰胺的合成方法，其特征在于步骤①中的TLC检测方法：取样，加少量甲醇溶解，PE：EA＝5:1(质量比)点板；步骤②中的TLC检测方法：取样，酸化，DCM：MeOH＝10:1(质量比)点板。
4.权利要求2的3-(4-羟基苯基)丙酰胺的合成方法，其特征在于步骤②的提纯方法：反应完成后，旋掉溶剂，在得到的固体中加入少量浓盐酸，固体由黄变白，旋掉盐酸，旋干，加过量乙酸乙酯，加热回流，使固体溶解，趁热滤掉不溶物，旋掉大部分乙酸乙酯，放入冰中，析出固体。
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