JPH1180104A - N−トリアルキルメチルカルボニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンの製造方法 - Google Patents
N−トリアルキルメチルカルボニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンの製造方法Info
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- JPH1180104A JPH1180104A JP26789897A JP26789897A JPH1180104A JP H1180104 A JPH1180104 A JP H1180104A JP 26789897 A JP26789897 A JP 26789897A JP 26789897 A JP26789897 A JP 26789897A JP H1180104 A JPH1180104 A JP H1180104A
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Abstract
化により2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンを
製造する方法において、従来より工業的な方法を提供す
ること 【解決手段】一般式(1) (式中、R1、R2及びR3は、同一又は相異なるアルキ
ル基を示す。)で表されるN−トリアルキルメチルカル
ボニル−3,4−ジフルオロアニリンにアルキルリチウ
ムを反応させた後、アルキル化剤を反応させることを特
徴とする 一般式(2) (式中、R、R1、R2及びR3は、同一又は相異なるア
ルキル基を示す。)で表されるN−トリアルキルメチル
カルボニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリ
ンの製造方法。
Description
菌剤の原料等として有用な、N−トリアルキルメチルカ
ルボニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリン
の製造方法及びその前駆体となるN−トリアルキルメチ
ルカルボニル−3,4−ジフルオロアニリンに関する。
オロアニリンの製造方法として、3,4−ジフルオロア
ニリンにジ−t−ブチルジカーボネートを反応させて得
たN−t−ブトキシカルボニル−3,4−ジフルオロア
ニリンに、2モル当量のt−ブチルリチウムを反応させ
ジリチウム化物とし、次いでヨウ化メチルでメチル化し
N−(t−ブトキシカルボニル)−2−メチル−3,4
−ジフルオロアニリンとし、更に加水分解をして目的物
とする方法が知られており、ここにN−(t−ブトキシ
カルボニル)−3,4−ジフルオロアニリンがその中間
体として記載されている〔テトラヘドロン(Tetrahedro
n)、第48巻、第7373頁(1992年)〕。
は、不安定で工業的に取扱いが難しい上に高価なジ−t
−ブチルジカーボネートを使用しなければならず、工業
的生産を行うには操作性や経済性の点で不利であり、満
足ゆくものではなかった。
ルオロアニリンの選択的アルキル化により2−アルキル
−3,4−ジフルオロアニリンを製造する方法におい
て、従来より工業的な方法を提供することを課題として
なされた。
フルオロアニリンの2−アルキル化の方法について種々
の方法を検討した。その結果、アニリンN位の保護基と
して、カルボニル基に隣接する原子が第三級炭素であっ
て、工業的にも取り扱いが容易でかつ安価な試剤により
トリアルキルメチルカルボニル基を用いるとt−ブチル
リチウムの様な強いアルキルリチウムを用いることなく
工業的に取り扱いやすいn−ブチルリチウムを含む広い
範囲のアルキルリチウムでN−トリアルキルメチルカル
ボニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンの
合成が可能であることを見出した。本発明は、これらの
知見に基づいて完成した。
に記載の事項を提供する事により上記課題を解決したも
のである。
ル基を示す。)
ニル−3,4−ジフルオロアニリンにアルキルリチウム
を反応させた後、アルキル化剤を反応させることを特徴
とする 一般式(2)
ルキル基を示す。)
ニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンの製
造方法。
れるN−トリ(C1〜C6アルキル)メチルカルボニル−
3,4−ジフルオロ−アニリン。
れるN−トリ(C1〜C6アルキル)メチルカルボニル−
2−(C1〜C6アルキル)−3,4−ジフルオロアニリ
ン。
ニリド及び3,4−ジフルオロ−2−メチル−ピバロイ
ルアニリド。
る。
有するピバロイルアニリドの様なN−トリアルキルメチ
ルカルボニルアニリン類とアルキルリチウムとの反応に
おいて通常起きるとされている脱ハロゲン及びベンザイ
ンの生成が起きずに選択的アルキル化が可能である。本
発明方法を経ることにより、従来の方法のように工業的
に取り扱いが難しく、かつ高価な原料を使用することな
く、副生物もなく、2−アルキル−3,4−ジフルオロ
アニリンが製造できる。
般的ではあるが工業的には使用し難いt−ブトキシカル
ボニル基(tBoc基)からトリアルキルメチルカルボ
ニル基(カルボニル基に隣接する原子が第三級炭素であ
る。)に代えて行えること、及びアルキルリチウムとの
反応を、従来用いられていたものより弱いアルキルリチ
ウム(例えばn−ブチルリチウム等)にて行える等、従
来よりも広い範囲のアルキルリチウムが使用可能である
ことが特徴的であり、これにより工業的にN−トリアル
キルメチルカルボニル−2−アルキル−3,4−ジフル
オロアニリンを経て、2−アルキル−3,4−ジフルオ
ロアニリンの製造をすることができる様になったもので
ある。
アニリンにトリアルキルメチルカルボニル化剤を反応さ
せてN−位をトリアルキルメチルカルボニル基で保護し
て得たN−トリアルキルメチルカルボニル−3,4−ジ
フルオロアニリンにアルキルリチウムを反応させた後、
アルキル化して目的物を得るものである。
カルボニル−3,4−ジフルオロアニリンの製造につい
て説明する。当化合物は例えば3,4−ジフルオロアニ
リンとトリアルキルメチルカルボニル化剤との反応によ
り製造できる。
使用できるトリアルキルメチルカルボニル化剤として
は、トリアルキルメチルカルボニル基のトリアルキルメ
チル部位のアルキル(一般式(化5)中のR1、R2及び
R3に相当する。)が各々独立に炭素数1〜6(本明細
書においては、この様な炭素数の限定を「C1〜C6」の
様に略して表現することがある。)のアルキル基、具体
的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘ
キシル基等であるものを用いてよいが、好ましくは
R1、R2及びR3が同じアルキル基、より好ましくは
R1、R2及びR3が全てメチル基であるトリアルキルメ
チルカルボニルハライド類、トリアルキルメチルカルボ
ン酸無水物及びトリアルキルメチルカルボン酸エステル
を用いることができる。具体的にはピバリン酸ハライド
類、より具体的にはピバリン酸クロリド、ピバリン酸ブ
ロミド等;無水ピバリン酸;ピバリン酸エステル類、よ
り具体的にはピバリン酸メチル、ピバリン酸エチル等;
更には2,2−ジメチルペンタン酸、2−エチル−2−
メチルヘキサン酸、ネオオクタン酸、2,2,4,4−
テトラメチルペンタン酸、2,2−ジメチルブタン酸、
2−エチル−2−メチルブタン酸、2,2−ジエチルブ
タン酸等の、クロリド、ブロミド等のハライド、酸無水
物及びエステルを使用可能なものとして例示できる。好
ましくは、前記のとおりトリアルキルメチル基がピバロ
イル基であるピバリン酸誘導体である。これらは公知の
方法で例えば対応するカルボン酸から製造することがで
きる。また、本発明方法においては、これら以外のもの
でもトリアルキルカルボン酸アミドの形成できるもので
あれば何でも使用して良い。トリアルキルメチルカルボ
ニル化剤は3,4−ジフルオロアニリンに対して1.0
〜1.5倍モル、好ましくは1.0〜1.1倍モル用い
ればよい。
て用いる溶媒としては、トルエン、キシレン等の炭化水
素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒、エー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げ
られる。当トリアルキルメチルカルボニル化における反
応温度は、0〜100℃、好ましくは10〜60℃の範
囲を例示できる。又、反応時間は1〜24時間、好まし
くは2〜10時間である。
おいては必要に応じ塩基を使用してよい。使用できる塩
基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム等を含む、アルカリ金属又はアル
カリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を含むア
ルカリ金属の炭酸塩あるいは重炭酸塩、水素化ナトリウ
ム等のアルカリ金属水素化物等の無機塩基;トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、N,N−ジメチルアニリ
ン等を包含する三級アミン類、ピリジン類、1,8−ジ
アザビシクロ−[5.4.0]−7−ウンデセン(DB
U)等を包含する有機塩基を挙げることができる。好ま
しくは有機塩基を用いる。塩基の使用量は、3,4−ジ
フルオロアニリンに対して0.5〜1.5倍モル、好ま
しくは1.0〜1.1倍モルの範囲であればよい。
ルボニル−3,4−ジフルオロアニリンにアルキルリチ
ウムを反応させた後、アルキル化剤と反応させてN−ト
リアルキルメチルカルボニル−2−アルキル−3,4−
ジフルオロアニリンを製造する。
できるアルキルリチウムとしては単素数1〜6の直鎖あ
るいは分岐鎖のアルキル基を有するアルキルリチウム
(C1〜C6アルキルリチウム)、より具体的にはn−ブ
チルリチウム、sec−ブチルリチウム、t−ブチルリ
チウム、メチルリチウム等を例示できる。本発明方法で
は、従来のt−ブチルリチウムの様に強いアルキルリチ
ウムを用いずとも目的の反応が進行するので、反応性が
良く、かつ工業的に取り扱いも容易であるという点から
n−ブチルリチウムが適している。このアルキルリチウ
ムの使用量は、原料となるN−トリアルキルメチルカル
ボニル−3,4−ジフルオロアニリンに対して2モル当
量以上を必要とするが、2.0〜2.5モル当量の範囲
で使用するのが好ましい。
できる溶媒としては、エーテル系溶媒、より具体的には
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエ
タン、エチレングリコールジメチルエーテル等;炭化水
素系溶媒、より具体的にはヘキサン、シクロヘキサン、
ペンタン等の脂肪族炭化水素溶媒,トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素溶媒等を例示できる。当溶媒は、安
定かつ不活性であって、原料のN−トリアルキルメチル
カルボニル−3,4−ジフルオロアニリンが溶解するも
のであれば何れのものでも使用できるので例示溶媒に限
定される事なく、また混合溶媒であっても差し支えない
が、テトラヒドロフランが最も好ましい。溶媒の使用量
としては原料のN−トリアルキルメチルカルボニル−
3,4−ジフルオロアニリンに対し、0.3〜10l/
mol、好ましくは0.5l〜5l/molである。
リチウムの添加時の温度も含めて−40〜−100℃、
好ましくは−50〜−80℃の温度範囲で行う。この時
の反応温度が高いと、系内で脱ハロゲンによるベンザイ
ンが発生しベンゾオキサゾール誘導体を副生するので、
結果的に目的物の収率を低下させるのこととなり好まし
くない。当アルキルリチウムとの反応は、水分および酸
素の混入を防ぐという点から、窒素やアルゴン等の不活
性ガスの雰囲気で行うのが好ましい。
後、アルキル化剤によるアルキル化を行う。
しては、炭素数1〜6のアルキル基(C1〜C6アルキ
ル)、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基、ヘキシル基等を有するアルキル化剤、具体的に
はハロゲン化アルキル、より具体的には塩化メチル、臭
化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化プロピル、
ヨウ化ブチル等;ジアルキル硫酸、具体的にはジメチル
硫酸、ジエチル硫酸等;アルキルトシラート、具体的に
はメチルトシラート、エチルトシラート等を例示でき
る。アルキル化剤の使用量は原料のアルキルリチウムと
の反応に用いたN−トリアルキルメチルカルボニル−
3,4−ジフルオロアニリンに対し1.0〜1.1モル
当量程度が好ましく、この過剰量が多くなると副生成物
としてN−アルキル化された化合物が生成するのでアル
キル化剤の過剰量はできる限り抑えることが望ましい。
添加をアルキルリチウムとの反応と同様の−40〜−1
00℃、好ましくは−50〜−80℃の温度範囲で行う
が、アルキル化剤の添加終了後は、昇温して室温付近に
戻して反応を完結させることができる。
水;希塩酸、希硫酸等の希酸;塩化アンモニウム、硫酸
アンモニウム等の無機塩の水溶液等を滴下し、次いでエ
ーテル、トルエン、ジクロロメタン等で抽出し、通常の
後処理を行うことにより目的物を取り出す。このプロト
ン化処理時に使用する水の量は反応スケールや後処理時
の操作性等に応じ任意に設定してよい。又、酸や無機塩
を用いる場合、その濃度も任意に設定できるが5〜10
%程度が好ましい。又、この処理時の温度は−10〜4
0℃、好ましくは0〜20℃である。
易がでかつ安価に入手できる原料を用いて簡便にN−ト
リアルキルメチルカルボニル−2−アルキル−3,4−
ジフルオロアニリンを製造できる様になった。このN−
トリアルキルメチルカルボニル−2−アルキル−3,4
−ジフルオロアニリンは加水分解する事により、合成抗
菌剤の原料である2−メチル−3,4−ジフルオロアニ
リンを含む2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリン
を収率良く、簡便な操作により工業的に得る事が可能で
ある。
3,4−ジフルオロ体(3−位,4−位が共にフッ素で
あるアニリン誘導体)を使用するが、この化合物を用い
る場合には、従来、類似の反応において知られている様
な〔ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー、
第47巻、2804頁(1962年)〕、メタ位にハロ
ゲンを有するトリアルキルメチルカルボニルアニリドの
アルキルリチウムとの反応においては脱ハロゲン反応
(ベンザインの発生)が主反応として起きると云う事実
は観測されない。従って、脱ハロゲンや閉環を伴わない
N−トリアルキルメチルカルボニル−3,4−ジフルオ
ロアニリンの選択的アルキル化が可能という知見に基づ
いてなされた本発明は、従来の技術常識からは決して予
測できないものであるのみならず、応用性が広く、産業
上の有用性も極めて高いものである。
いて、実施例により詳細に説明する。
容の四ツ口フラスコに3,4−ジフルオロアニリン2
5.8g(0.2mol)、トリエチルアミン20.2
g、(0.2mol)、トルエン200mlを仕込み、
攪拌しながらピバリン酸クロリド24.1g(0.2m
ol)を滴下した。ピバリン酸クロリドの滴下により発
熱が起こり、反応系の液温が60℃まで上昇した。滴下
終了後、室温で2.5時間攪拌を継続し反応終了とし
た。反応混合物に水200mlとエーテル200mlを
加えた後、攪拌して析出していた結晶を全て溶解させ
た。次いで、分液してエーテル層を取り出し、これを5
%−水酸化ナトリウム水溶液200mlで1回、水20
0mlで2回、順次洗浄した。得られたエーテル層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する事により3,
4−ジフルオロピバロイルアニリドの粗結晶を得た。こ
のものをトルエンおよびn−ヘキサンの混合溶媒で洗浄
後、濾過、乾燥して33.7gのN−ピバロイル−3,
4−ジフルオロアニリンを得た(収率79.0%)。
ニリン) 融点:119〜122℃ Mass(m/e):213(M+),129(M+−C
OC4H9)1 H−NMR(δ値、CDCl3):1.30(s,9
H,−C(CH3)3)、6.8−7.9(m,4H,a
romatic protons+NH)
ml容の四ツ口フラスコに、N−ピバロイル−3,4−
ジフルオロアニリン2.13g(0.01mol)、無
水テトラヒドロフラン30mlを仕込み、窒素気流下で
ドライアイス/アセトンで冷却しながら−60℃で攪拌
した。次いでn−ブチルリチウム(20%−シクロヘキ
サン溶液)7.2g(0.023mol)を−60〜−
50℃で滴下した後、−55℃で1時間攪拌を継続し
た。次いで、ここに−40〜−55℃で、ヨウ化メチル
1.56g(0.011mol)をテトラヒドロフラン
3mlに溶解した溶液を滴下した。同温度で1時間攪拌
を継続した後、室温まで昇温し、2時間攪拌を続け反応
終了とした。反応混合物に水100mlとエーテル10
0mlを加えて抽出操作を行った後エーテル層を取り出
した。得られたエーテル層を水100mlで洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、エーテルを留
去して2.46gのN−ピバロイル−3,4−ジフルオ
ロ−2−メチルアニリンを得た(粗収率108%、純度
88.2%)。このものを更にn−ヘキサンで再結晶し
て白色結晶1.76gを得た(収率77.4%、純度9
9.2%)。
イルアニリド) 融点:112〜114℃ Mass(m/e):227(M+),143(M+−C
OC4H8)1 H−NMR(δ値、CDCl3):1.33(s,9
H,−C(CH3)3)、2.19(d,3H,J=2.
0Hz)、6.8−7.8(m,3H,aromati
c protons+NH)
ml容の四ツ口フラスコにN−ピバロイル−3,4−ジ
フルオロアニリン2.13g(0.01mol)、無水
テトラヒドロフラン30mlを仕込み、窒素気流下でド
ライアイス/アセトンで冷却しながら−70℃で攪拌し
た。次いでn−ブチルリチウム(20%−シクロヘキサ
ン溶液)7.0g(0.022mol)を−65〜−7
0℃で滴下した後、−70℃で1時間攪拌を継続した。
次いでここに−65〜−70℃で、ヨウ化メチル1.5
g(0.011mol)をテトラヒドロフラン3mlに
溶解した溶液を滴下した。その後、同温度で1時間攪拌
を継続した後、室温まで昇温し、1時間攪拌を続け反応
終了とした。反応混合物に水90mlとエーテル100
mlを加えて抽出操作を行った後、エーテル層を取り出
した。得られたエーテル層を水100mlで洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、エーテルを留去
して、2.41gのN−ピバロイル−3,4−ジフルオ
ロ−2−メチルアニリンを得た(粗収率106%、純度
90.8%)。
の丸底フラスコに、先に製造したN−ピバロイル−3,
4−ジフルオロ−2−メチルアニリン2.41g(
0.0096モル)、エタノール30ml、35%−塩
酸30mlを仕込み、オイルバス上で攪拌しながら24
時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を冷却した
後、10%水酸化ナトリウム100ml中に注ぎ、エー
テル100mlで抽出した。得られたエーテル層を水1
00mlで2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
してからエーテルを留去し、1.69gの油状物質を得
た。このものを更に減圧下で乾燥して、1.25gの2
−メチル−3,4−ジフルオロアニリンを得た〔収率9
0.9%(N−ピバロイル−3,4−ジフルオロ−2−
メチルアニリン基準)、純度94.2%〕。
ン) 沸点:40〜45℃/1mmHg
料による反応) 還流冷却器、温度計、および磁気攪拌子を備えた100
ml容の四ツ口フラスコに、N−ピバロイル−3−クロ
ロ−4−フルオロアニリン2.30g(0.01mo
l)、無水テトラヒドロフラン30mlを仕込み、窒素
気流下で攪拌しながら−70℃まで冷却した。ここにn
−ブチルリチウム(20%−シクロヘキサン溶液)7.
1g(0.022mol)を−70〜−65℃で滴下し
た後、−70℃で1時間攪拌を継続した。次いでここに
−70〜−65℃で、ヨウ化メチル1.5g(0.11
mol)をテトラヒドロフラン3mlに溶解した溶液を
滴下した。同温度で1時間攪拌を継続した後、室温まで
昇温し1.5時間攪拌を続け反応終了とした。反応混合
物に水80mlとエーテル80mlを加え抽出操作を行
った後、エーテル層を取り出した。得られたエーテル層
を水100mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥してからエーテルを留去し、2.60gの油状物質を
得た。このものを機器分析(ガスクロマトグラフィーお
よびマススペクトル)したところ、閉環後にメチル化を
受けた生成物である2−(t−ブチル)−6−フルオロ
−7−メチルベンズオキサゾールが64.9%生成して
おり、原料のN−ピバロイル−3−クロロ−4−フルオ
ロアニリンが25.1%残存していた。その他2−(t
−ブチル)−6−フルオロベンズオキサゾールも3.0
%生成していたが、比較対照目的物となるN−ピバロイ
ル−3−クロロ−4−フルオロ−2−メチルアニリンは
1.0%しか生成していなかった。
応) 還流冷却器、温度計、および磁気攪拌子を備えた100
ml容の四ツ口フラスコに、N−ピバロイル−3−フル
オロアニリン1.95g(0.01mol)、無水テト
ラヒドロフラン30mlを仕込み、窒素気流下で攪拌し
ながら−70℃以下に冷却した。ここにn−ブチルリチ
ウム(20%−シクロヘキサン溶液)7.2g(0.0
22mol)を−70〜−65℃で滴下した後、−70
℃で1.5時間攪拌しを継続した。次いでここに−70
〜−65℃で、ヨウ化メチル1.5g(0.11mo
l)をテトラヒドロフラン3mlに溶解した溶液を滴下
した。同温度で1時間攪拌を継続した後、室温まで昇温
し1時間攪拌を続け反応終了とした。反応混合物をサン
プリングし、水で処理した後、機器分析(ガスクロマト
グラフィーおよびマススペクトル)したところ、原料の
N−ピバロイル−3−フルオロアニリンが85.1%残
存しており、目的とするN−ピバロイル−4−フルオロ
−2−メチルアニリンは5.1%しか生成していなかっ
た。又、その他の生成物として2−(t−ブチル)−7
−メチルベンズオキサゾールが7.3%生成しているこ
とが確認された。
Claims (4)
- 【請求項1】一般式(1) 【化1】 (式中、R1、R2及びR3は、同一又は相異なるアルキ
ル基を示す。)で表されるN−トリアルキルメチルカル
ボニル−3,4−ジフルオロアニリンにアルキルリチウ
ムを反応させた後、アルキル化剤を反応させることを特
徴とする 一般式(2) 【化2】 (式中、R、R1、R2及びR3は、同一又は相異なるア
ルキル基を示す。)で表されるN−トリアルキルメチル
カルボニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリ
ンの製造方法。 - 【請求項2】請求項1記載の一般式(1)で表されるN
−トリ(C1〜C6アルキル)メチルカルボニル−3,4
−ジフルオロアニリン。 - 【請求項3】請求項1記載の一般式(2)で表されるN
−トリ(C1〜C6アルキル)メチルカルボニル−2−
(C1〜C6アルキル)−3,4−ジフルオロアニリン。 - 【請求項4】N−ピバロイル−3,4−ジフルオロアニ
リン及びN−ピバロイル−3,4−ジフルオロ−2−メ
チルアニリン。
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JP26789897A JP4081588B2 (ja) | 1997-09-12 | 1997-09-12 | N−トリアルキルメチルカルボニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンの製造方法 |
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JP26789897A JP4081588B2 (ja) | 1997-09-12 | 1997-09-12 | N−トリアルキルメチルカルボニル−2−アルキル−3,4−ジフルオロアニリンの製造方法 |
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1997
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