JPH1180104A

JPH1180104A - Ｎ−トリアルキルメチルカルボニル−２−アルキル−３，４−ジフルオロアニリンの製造方法

Info

Publication number: JPH1180104A
Application number: JP26789897A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Yoshida; 康夫吉田
Original assignee: Ihara Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Ihara Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1997-09-12
Filing date: 1997-09-12
Publication date: 1999-03-26
Anticipated expiration: 2017-09-12
Also published as: JP4081588B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】３，４−ジフルオロアニリンの選択的アルキル
化により２−アルキル−３，４−ジフルオロアニリンを
製造する方法において、従来より工業的な方法を提供す
ること【解決手段】一般式（１）（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は相異なるアルキ
ル基を示す。）で表されるＮ−トリアルキルメチルカル
ボニル−３，４−ジフルオロアニリンにアルキルリチウ
ムを反応させた後、アルキル化剤を反応させることを特
徴とする一般式（２）（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は相異なるア
ルキル基を示す。）で表されるＮ−トリアルキルメチル
カルボニル−２−アルキル−３，４−ジフルオロアニリ
ンの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、殊に合成抗
菌剤の原料等として有用な、Ｎ−トリアルキルメチルカ
ルボニル−２−アルキル−３，４−ジフルオロアニリン
の製造方法及びその前駆体となるＮ−トリアルキルメチ
ルカルボニル−３，４−ジフルオロアニリンに関する。

【０００２】

【従来の技術】これまでに２−メチル−３，４−ジフル
オロアニリンの製造方法として、３，４−ジフルオロア
ニリンにジ−ｔ−ブチルジカーボネートを反応させて得
たＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジフルオロア
ニリンに、２モル当量のｔ−ブチルリチウムを反応させ
ジリチウム化物とし、次いでヨウ化メチルでメチル化し
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−３，４
−ジフルオロアニリンとし、更に加水分解をして目的物
とする方法が知られており、ここにＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−３，４−ジフルオロアニリンがその中間
体として記載されている〔テトラヘドロン（Tetrahedro
n）、第４８巻、第７３７３頁（１９９２年）〕。

【０００３】しかし、このテトラヘドロン記載の方法で
は、不安定で工業的に取扱いが難しい上に高価なジ−ｔ
−ブチルジカーボネートを使用しなければならず、工業
的生産を行うには操作性や経済性の点で不利であり、満
足ゆくものではなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は３，４−ジフ
ルオロアニリンの選択的アルキル化により２−アルキル
−３，４−ジフルオロアニリンを製造する方法におい
て、従来より工業的な方法を提供することを課題として
なされた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、３，４−ジ
フルオロアニリンの２−アルキル化の方法について種々
の方法を検討した。その結果、アニリンＮ位の保護基と
して、カルボニル基に隣接する原子が第三級炭素であっ
て、工業的にも取り扱いが容易でかつ安価な試剤により
トリアルキルメチルカルボニル基を用いるとｔ−ブチル
リチウムの様な強いアルキルリチウムを用いることなく
工業的に取り扱いやすいｎ−ブチルリチウムを含む広い
範囲のアルキルリチウムでＮ−トリアルキルメチルカル
ボニル−２−アルキル−３，４−ジフルオロアニリンの
合成が可能であることを見出した。本発明は、これらの
知見に基づいて完成した。

【０００６】すなわち本発明は、下記〔１〕〜〔４〕項
に記載の事項を提供する事により上記課題を解決したも
のである。

【０００７】〔１〕一般式（１）

【０００８】

【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は相異なるアルキ
ル基を示す。）

【０００９】で表されるＮ−トリアルキルメチルカルボ
ニル−３，４−ジフルオロアニリンにアルキルリチウム
を反応させた後、アルキル化剤を反応させることを特徴
とする一般式（２）

【００１０】

【化４】（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は相異なるア
ルキル基を示す。）

【００１１】で表されるＮ−トリアルキルメチルカルボ
ニル−２−アルキル−３，４−ジフルオロアニリンの製
造方法。

【００１２】〔２〕〔１〕項記載の一般式（１）で表さ
れるＮ−トリ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）メチルカルボニル−
３，４−ジフルオロ−アニリン。

【００１３】〔３〕〔１〕項記載の一般式（２）で表さ
れるＮ−トリ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）メチルカルボニル−
２−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−３，４−ジフルオロアニリ
ン。

【００１４】〔４〕３，４−ジフルオロ−ピバロイルア
ニリド及び３，４−ジフルオロ−２−メチル−ピバロイ
ルアニリド。

【００１５】以下、本発明方法について詳細に説明す
る。

【００１６】本発明方法では、メタ位にハロゲン原子を
有するピバロイルアニリドの様なＮ−トリアルキルメチ
ルカルボニルアニリン類とアルキルリチウムとの反応に
おいて通常起きるとされている脱ハロゲン及びベンザイ
ンの生成が起きずに選択的アルキル化が可能である。本
発明方法を経ることにより、従来の方法のように工業的
に取り扱いが難しく、かつ高価な原料を使用することな
く、副生物もなく、２−アルキル−３，４−ジフルオロ
アニリンが製造できる。

【００１７】本発明方法はＮ−位保護を実験室的には一
般的ではあるが工業的には使用し難いｔ−ブトキシカル
ボニル基（ｔＢｏｃ基）からトリアルキルメチルカルボ
ニル基（カルボニル基に隣接する原子が第三級炭素であ
る。）に代えて行えること、及びアルキルリチウムとの
反応を、従来用いられていたものより弱いアルキルリチ
ウム（例えばｎ−ブチルリチウム等）にて行える等、従
来よりも広い範囲のアルキルリチウムが使用可能である
ことが特徴的であり、これにより工業的にＮ−トリアル
キルメチルカルボニル−２−アルキル−３，４−ジフル
オロアニリンを経て、２−アルキル−３，４−ジフルオ
ロアニリンの製造をすることができる様になったもので
ある。

【００１８】本発明方法の概略は、３，４−ジフルオロ
アニリンにトリアルキルメチルカルボニル化剤を反応さ
せてＮ−位をトリアルキルメチルカルボニル基で保護し
て得たＮ−トリアルキルメチルカルボニル−３，４−ジ
フルオロアニリンにアルキルリチウムを反応させた後、
アルキル化して目的物を得るものである。

【００１９】まず、原料となるＮ−トリアルキルメチル
カルボニル−３，４−ジフルオロアニリンの製造につい
て説明する。当化合物は例えば３，４−ジフルオロアニ
リンとトリアルキルメチルカルボニル化剤との反応によ
り製造できる。

【００２０】当Ｎ−トリアルキルメチルカルボニル化に
使用できるトリアルキルメチルカルボニル化剤として
は、トリアルキルメチルカルボニル基のトリアルキルメ
チル部位のアルキル（一般式（化５）中のＲ¹、Ｒ²及び
Ｒ³に相当する。）が各々独立に炭素数１〜６（本明細
書においては、この様な炭素数の限定を「Ｃ₁〜Ｃ₆」の
様に略して表現することがある。）のアルキル基、具体
的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘ
キシル基等であるものを用いてよいが、好ましくは
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が同じアルキル基、より好ましくは
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が全てメチル基であるトリアルキルメ
チルカルボニルハライド類、トリアルキルメチルカルボ
ン酸無水物及びトリアルキルメチルカルボン酸エステル
を用いることができる。具体的にはピバリン酸ハライド
類、より具体的にはピバリン酸クロリド、ピバリン酸ブ
ロミド等；無水ピバリン酸；ピバリン酸エステル類、よ
り具体的にはピバリン酸メチル、ピバリン酸エチル等；
更には２，２−ジメチルペンタン酸、２−エチル−２−
メチルヘキサン酸、ネオオクタン酸、２，２，４，４−
テトラメチルペンタン酸、２，２−ジメチルブタン酸、
２−エチル−２−メチルブタン酸、２，２−ジエチルブ
タン酸等の、クロリド、ブロミド等のハライド、酸無水
物及びエステルを使用可能なものとして例示できる。好
ましくは、前記のとおりトリアルキルメチル基がピバロ
イル基であるピバリン酸誘導体である。これらは公知の
方法で例えば対応するカルボン酸から製造することがで
きる。また、本発明方法においては、これら以外のもの
でもトリアルキルカルボン酸アミドの形成できるもので
あれば何でも使用して良い。トリアルキルメチルカルボ
ニル化剤は３，４−ジフルオロアニリンに対して１．０
〜１．５倍モル、好ましくは１．０〜１．１倍モル用い
ればよい。

【００２１】当トリアルキルメチルカルボニル化におい
て用いる溶媒としては、トルエン、キシレン等の炭化水
素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒、エー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げ
られる。当トリアルキルメチルカルボニル化における反
応温度は、０〜１００℃、好ましくは１０〜６０℃の範
囲を例示できる。又、反応時間は１〜２４時間、好まし
くは２〜１０時間である。

【００２２】当Ｎ−トリアルキルメチルカルボニル化に
おいては必要に応じ塩基を使用してよい。使用できる塩
基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム等を含む、アルカリ金属又はアル
カリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を含むア
ルカリ金属の炭酸塩あるいは重炭酸塩、水素化ナトリウ
ム等のアルカリ金属水素化物等の無機塩基；トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン等を包含する三級アミン類、ピリジン類、１，８−ジ
アザビシクロ−［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）等を包含する有機塩基を挙げることができる。好ま
しくは有機塩基を用いる。塩基の使用量は、３，４−ジ
フルオロアニリンに対して０．５〜１．５倍モル、好ま
しくは１．０〜１．１倍モルの範囲であればよい。

【００２３】次に、本発明方法について説明する。

【００２４】本発明方法ではＮ−トリアルキルメチルカ
ルボニル−３，４−ジフルオロアニリンにアルキルリチ
ウムを反応させた後、アルキル化剤と反応させてＮ−ト
リアルキルメチルカルボニル−２−アルキル−３，４−
ジフルオロアニリンを製造する。

【００２５】当アルキルリチウムとの反応において使用
できるアルキルリチウムとしては単素数１〜６の直鎖あ
るいは分岐鎖のアルキル基を有するアルキルリチウム
（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルリチウム）、より具体的にはｎ−ブ
チルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリ
チウム、メチルリチウム等を例示できる。本発明方法で
は、従来のｔ−ブチルリチウムの様に強いアルキルリチ
ウムを用いずとも目的の反応が進行するので、反応性が
良く、かつ工業的に取り扱いも容易であるという点から
ｎ−ブチルリチウムが適している。このアルキルリチウ
ムの使用量は、原料となるＮ−トリアルキルメチルカル
ボニル−３，４−ジフルオロアニリンに対して２モル当
量以上を必要とするが、２．０〜２．５モル当量の範囲
で使用するのが好ましい。

【００２６】当アルキルリチウムとの反応において使用
できる溶媒としては、エーテル系溶媒、より具体的には
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエ
タン、エチレングリコールジメチルエーテル等；炭化水
素系溶媒、より具体的にはヘキサン、シクロヘキサン、
ペンタン等の脂肪族炭化水素溶媒，トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素溶媒等を例示できる。当溶媒は、安
定かつ不活性であって、原料のＮ−トリアルキルメチル
カルボニル−３，４−ジフルオロアニリンが溶解するも
のであれば何れのものでも使用できるので例示溶媒に限
定される事なく、また混合溶媒であっても差し支えない
が、テトラヒドロフランが最も好ましい。溶媒の使用量
としては原料のＮ−トリアルキルメチルカルボニル−
３，４−ジフルオロアニリンに対し、０．３〜１０ｌ／
ｍｏｌ、好ましくは０．５ｌ〜５ｌ／ｍｏｌである。

【００２７】当アルキルリチウムとの反応は、アルキル
リチウムの添加時の温度も含めて−４０〜−１００℃、
好ましくは−５０〜−８０℃の温度範囲で行う。この時
の反応温度が高いと、系内で脱ハロゲンによるベンザイ
ンが発生しベンゾオキサゾール誘導体を副生するので、
結果的に目的物の収率を低下させるのこととなり好まし
くない。当アルキルリチウムとの反応は、水分および酸
素の混入を防ぐという点から、窒素やアルゴン等の不活
性ガスの雰囲気で行うのが好ましい。

【００２８】上記のごとくアルキルリチウムとの反応の
後、アルキル化剤によるアルキル化を行う。

【００２９】当アルキル化で使用できるアルキル化剤と
しては、炭素数１〜６のアルキル基（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル）、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基、ヘキシル基等を有するアルキル化剤、具体的に
はハロゲン化アルキル、より具体的には塩化メチル、臭
化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化プロピル、
ヨウ化ブチル等；ジアルキル硫酸、具体的にはジメチル
硫酸、ジエチル硫酸等；アルキルトシラート、具体的に
はメチルトシラート、エチルトシラート等を例示でき
る。アルキル化剤の使用量は原料のアルキルリチウムと
の反応に用いたＮ−トリアルキルメチルカルボニル−
３，４−ジフルオロアニリンに対し１．０〜１．１モル
当量程度が好ましく、この過剰量が多くなると副生成物
としてＮ−アルキル化された化合物が生成するのでアル
キル化剤の過剰量はできる限り抑えることが望ましい。

【００３０】当アルキル化においては、アルキル化剤の
添加をアルキルリチウムとの反応と同様の−４０〜−１
００℃、好ましくは−５０〜−８０℃の温度範囲で行う
が、アルキル化剤の添加終了後は、昇温して室温付近に
戻して反応を完結させることができる。

【００３１】アルキル化の後、プロトン化剤、例えば
水；希塩酸、希硫酸等の希酸；塩化アンモニウム、硫酸
アンモニウム等の無機塩の水溶液等を滴下し、次いでエ
ーテル、トルエン、ジクロロメタン等で抽出し、通常の
後処理を行うことにより目的物を取り出す。このプロト
ン化処理時に使用する水の量は反応スケールや後処理時
の操作性等に応じ任意に設定してよい。又、酸や無機塩
を用いる場合、その濃度も任意に設定できるが５〜１０
％程度が好ましい。又、この処理時の温度は−１０〜４
０℃、好ましくは０〜２０℃である。

【００３２】

【発明の効果】本発明方法により、工業的にも取扱い容
易がでかつ安価に入手できる原料を用いて簡便にＮ−ト
リアルキルメチルカルボニル−２−アルキル−３，４−
ジフルオロアニリンを製造できる様になった。このＮ−
トリアルキルメチルカルボニル−２−アルキル−３，４
−ジフルオロアニリンは加水分解する事により、合成抗
菌剤の原料である２−メチル−３，４−ジフルオロアニ
リンを含む２−アルキル−３，４−ジフルオロアニリン
を収率良く、簡便な操作により工業的に得る事が可能で
ある。

【００３３】また、本発明方法においては原料として
３，４−ジフルオロ体（３−位，４−位が共にフッ素で
あるアニリン誘導体）を使用するが、この化合物を用い
る場合には、従来、類似の反応において知られている様
な〔ジャーナルオブオルガニックケミストリー、
第４７巻、２８０４頁（１９６２年）〕、メタ位にハロ
ゲンを有するトリアルキルメチルカルボニルアニリドの
アルキルリチウムとの反応においては脱ハロゲン反応
（ベンザインの発生）が主反応として起きると云う事実
は観測されない。従って、脱ハロゲンや閉環を伴わない
Ｎ−トリアルキルメチルカルボニル−３，４−ジフルオ
ロアニリンの選択的アルキル化が可能という知見に基づ
いてなされた本発明は、従来の技術常識からは決して予
測できないものであるのみならず、応用性が広く、産業
上の有用性も極めて高いものである。

【００３４】

【実施例】次に、本発明化合物およびその製造方法につ
いて、実施例により詳細に説明する。

【００３５】参考例１還流冷却器、温度計、および攪拌機を備えた５００ｍｌ
容の四ツ口フラスコに３，４−ジフルオロアニリン２
５．８ｇ（０．２ｍｏｌ）、トリエチルアミン２０．２
ｇ、（０．２ｍｏｌ）、トルエン２００ｍｌを仕込み、
攪拌しながらピバリン酸クロリド２４．１ｇ（０．２ｍ
ｏｌ）を滴下した。ピバリン酸クロリドの滴下により発
熱が起こり、反応系の液温が６０℃まで上昇した。滴下
終了後、室温で２．５時間攪拌を継続し反応終了とし
た。反応混合物に水２００ｍｌとエーテル２００ｍｌを
加えた後、攪拌して析出していた結晶を全て溶解させ
た。次いで、分液してエーテル層を取り出し、これを５
％−水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌで１回、水２０
０ｍｌで２回、順次洗浄した。得られたエーテル層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する事により３，
４−ジフルオロピバロイルアニリドの粗結晶を得た。こ
のものをトルエンおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒で洗浄
後、濾過、乾燥して３３．７ｇのＮ−ピバロイル−３，
４−ジフルオロアニリンを得た（収率７９．０％）。

【００３６】（Ｎ−ピバロイル−３，４−ジフルオロア
ニリン）融点：１１９〜１２２℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２１３（Ｍ⁺），１２９（Ｍ⁺−Ｃ
ＯＣ₄Ｈ₉）¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ値、ＣＤＣｌ₃）：１．３０（ｓ，９
Ｈ，−Ｃ（ＣＨ₃）₃）、６．８−７．９（ｍ，４Ｈ，ａ
ｒｏｍａｔｉｃｐｒｏｔｏｎｓ＋ＮＨ）

【００３７】実施例１還流冷却器、温度計、および磁気攪拌子を備えた１００
ｍｌ容の四ツ口フラスコに、Ｎ−ピバロイル−３，４−
ジフルオロアニリン２．１３ｇ（０．０１ｍｏｌ）、無
水テトラヒドロフラン３０ｍｌを仕込み、窒素気流下で
ドライアイス／アセトンで冷却しながら−６０℃で攪拌
した。次いでｎ−ブチルリチウム（２０％−シクロヘキ
サン溶液）７．２ｇ（０．０２３ｍｏｌ）を−６０〜−
５０℃で滴下した後、−５５℃で１時間攪拌を継続し
た。次いで、ここに−４０〜−５５℃で、ヨウ化メチル
１．５６ｇ（０．０１１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
３ｍｌに溶解した溶液を滴下した。同温度で１時間攪拌
を継続した後、室温まで昇温し、２時間攪拌を続け反応
終了とした。反応混合物に水１００ｍｌとエーテル１０
０ｍｌを加えて抽出操作を行った後エーテル層を取り出
した。得られたエーテル層を水１００ｍｌで洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、エーテルを留
去して２．４６ｇのＮ−ピバロイル−３，４−ジフルオ
ロ−２−メチルアニリンを得た（粗収率１０８％、純度
８８．２％）。このものを更にｎ−ヘキサンで再結晶し
て白色結晶１．７６ｇを得た（収率７７．４％、純度９
９．２％）。

【００３８】（２−メチル−３，４−ジフルオロピバロ
イルアニリド）融点：１１２〜１１４℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２２７（Ｍ⁺），１４３（Ｍ⁺−Ｃ
ＯＣ₄Ｈ₈）¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ値、ＣＤＣｌ₃）：１．３３（ｓ，９
Ｈ，−Ｃ（ＣＨ₃）₃）、２．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ）、６．８−７．８（ｍ，３Ｈ，ａｒｏｍａｔｉ
ｃｐｒｏｔｏｎｓ＋ＮＨ）

【００３９】実施例２還流冷却器、温度計、および磁気攪拌子を備えた１００
ｍｌ容の四ツ口フラスコにＮ−ピバロイル−３，４−ジ
フルオロアニリン２．１３ｇ（０．０１ｍｏｌ）、無水
テトラヒドロフラン３０ｍｌを仕込み、窒素気流下でド
ライアイス／アセトンで冷却しながら−７０℃で攪拌し
た。次いでｎ−ブチルリチウム（２０％−シクロヘキサ
ン溶液）７．０ｇ（０．０２２ｍｏｌ）を−６５〜−７
０℃で滴下した後、−７０℃で１時間攪拌を継続した。
次いでここに−６５〜−７０℃で、ヨウ化メチル１．５
ｇ（０．０１１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに
溶解した溶液を滴下した。その後、同温度で１時間攪拌
を継続した後、室温まで昇温し、１時間攪拌を続け反応
終了とした。反応混合物に水９０ｍｌとエーテル１００
ｍｌを加えて抽出操作を行った後、エーテル層を取り出
した。得られたエーテル層を水１００ｍｌで洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、エーテルを留去
して、２．４１ｇのＮ−ピバロイル−３，４−ジフルオ
ロ−２−メチルアニリンを得た（粗収率１０６％、純度
９０．８％）。

【００４０】参考例２還流冷却器および磁気攪拌子を取り付けた２００ｍｌ容
の丸底フラスコに、先に製造したＮ−ピバロイル−３，
４−ジフルオロ−２−メチルアニリン２．４１ｇ（
０．００９６モル）、エタノール３０ｍｌ、３５％−塩
酸３０ｍｌを仕込み、オイルバス上で攪拌しながら２４
時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を冷却した
後、１０％水酸化ナトリウム１００ｍｌ中に注ぎ、エー
テル１００ｍｌで抽出した。得られたエーテル層を水１
００ｍｌで２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
してからエーテルを留去し、１．６９ｇの油状物質を得
た。このものを更に減圧下で乾燥して、１．２５ｇの２
−メチル−３，４−ジフルオロアニリンを得た〔収率９
０．９％（Ｎ−ピバロイル−３，４−ジフルオロ−２−
メチルアニリン基準）、純度９４．２％〕。

【００４１】（２−メチル−３，４−ジフルオロアニリ
ン）沸点：４０〜４５℃／１ｍｍＨｇ

【００４２】比較例１（３−クロロ−４−フルオロ体原
料による反応）還流冷却器、温度計、および磁気攪拌子を備えた１００
ｍｌ容の四ツ口フラスコに、Ｎ−ピバロイル−３−クロ
ロ−４−フルオロアニリン２．３０ｇ（０．０１ｍｏ
ｌ）、無水テトラヒドロフラン３０ｍｌを仕込み、窒素
気流下で攪拌しながら−７０℃まで冷却した。ここにｎ
−ブチルリチウム（２０％−シクロヘキサン溶液）７．
１ｇ（０．０２２ｍｏｌ）を−７０〜−６５℃で滴下し
た後、−７０℃で１時間攪拌を継続した。次いでここに
−７０〜−６５℃で、ヨウ化メチル１．５ｇ（０．１１
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解した溶液を
滴下した。同温度で１時間攪拌を継続した後、室温まで
昇温し１．５時間攪拌を続け反応終了とした。反応混合
物に水８０ｍｌとエーテル８０ｍｌを加え抽出操作を行
った後、エーテル層を取り出した。得られたエーテル層
を水１００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥してからエーテルを留去し、２．６０ｇの油状物質を
得た。このものを機器分析（ガスクロマトグラフィーお
よびマススペクトル）したところ、閉環後にメチル化を
受けた生成物である２−（ｔ−ブチル）−６−フルオロ
−７−メチルベンズオキサゾールが６４．９％生成して
おり、原料のＮ−ピバロイル−３−クロロ−４−フルオ
ロアニリンが２５．１％残存していた。その他２−（ｔ
−ブチル）−６−フルオロベンズオキサゾールも３．０
％生成していたが、比較対照目的物となるＮ−ピバロイ
ル−３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルアニリンは
１．０％しか生成していなかった。

【００４３】比較例２（３−フルオロ体原料による反
応）還流冷却器、温度計、および磁気攪拌子を備えた１００
ｍｌ容の四ツ口フラスコに、Ｎ−ピバロイル−３−フル
オロアニリン１．９５ｇ（０．０１ｍｏｌ）、無水テト
ラヒドロフラン３０ｍｌを仕込み、窒素気流下で攪拌し
ながら−７０℃以下に冷却した。ここにｎ−ブチルリチ
ウム（２０％−シクロヘキサン溶液）７．２ｇ（０．０
２２ｍｏｌ）を−７０〜−６５℃で滴下した後、−７０
℃で１．５時間攪拌しを継続した。次いでここに−７０
〜−６５℃で、ヨウ化メチル１．５ｇ（０．１１ｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解した溶液を滴下
した。同温度で１時間攪拌を継続した後、室温まで昇温
し１時間攪拌を続け反応終了とした。反応混合物をサン
プリングし、水で処理した後、機器分析（ガスクロマト
グラフィーおよびマススペクトル）したところ、原料の
Ｎ−ピバロイル−３−フルオロアニリンが８５．１％残
存しており、目的とするＮ−ピバロイル−４−フルオロ
−２−メチルアニリンは５．１％しか生成していなかっ
た。又、その他の生成物として２−（ｔ−ブチル）−７
−メチルベンズオキサゾールが７．３％生成しているこ
とが確認された。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は相異なるアルキ
ル基を示す。）で表されるＮ−トリアルキルメチルカル
ボニル−３，４−ジフルオロアニリンにアルキルリチウ
ムを反応させた後、アルキル化剤を反応させることを特
徴とする一般式（２）【化２】（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は相異なるア
ルキル基を示す。）で表されるＮ−トリアルキルメチル
カルボニル−２−アルキル−３，４−ジフルオロアニリ
ンの製造方法。
【請求項２】請求項１記載の一般式（１）で表されるＮ
−トリ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）メチルカルボニル−３，４
−ジフルオロアニリン。
【請求項３】請求項１記載の一般式（２）で表されるＮ
−トリ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）メチルカルボニル−２−
（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−３，４−ジフルオロアニリン。
【請求項４】Ｎ−ピバロイル−３，４−ジフルオロアニ
リン及びＮ−ピバロイル−３，４−ジフルオロ−２−メ
チルアニリン。