JP2002509906A

JP2002509906A - Ｈｐｂエステルの製造方法

Info

Publication number: JP2002509906A
Application number: JP2000541133A
Authority: JP
Inventors: シュトゥーダー，マルティン; ヘーロルト，ペーター; インドレーゼ，アドリアノ; ブルクハート，シュテファン
Original assignee: Ciba Spezialitaetenchemie Holding AG
Current assignee: BASF Schweiz AG
Priority date: 1998-03-31
Filing date: 1999-03-22
Publication date: 2002-04-02
Also published as: ZA200004715B; AU753021B2; WO1999050223A3; CN1295555A; CA2325737A1; US6417389B1; TW538035B; AU3035899A; EP1070042A2; HUP0101525A2; AR016199A1; IL138302A0; TR200002822T2; WO1999050223A2; HUP0101525A3

Abstract

(57)【要約】本発明は、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステル（ＨＰＢエステル）及びその前駆体の立体選択的製造のための新規で有利な方法に関する。これは、クライゼン縮合により製造することができる、容易に入手可能なα−不飽和α−ヒドロキシ−γ−ケトエステルから出発することにより行われる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、２−ヒドロキシ酪酸エステル、特に２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸エステル（ＨＰＢエステル）、及びその前駆体の立体選択的製造のための、
新規な発明的方法に関する。

【０００２】式（Ｉ）：

【０００３】

【化１１】

【０００４】〔式中、Ａは、置換基であり、ｍは、０〜５の整数であり、そしてＲは、エステ
ル基である（ここで、記号*は、キラル中心を示す）〕で示されるＨＰＢエステルは、下記式：

【０００５】

【化１２】

【０００６】で示される共有構造特色を有する、薬理学的に有効なＡＣＥインヒビター（ＡＣ
Ｅ：アンギオテンシン変換酵素）の製造のための重要な中間体である。ＡＣＥイ
ンヒビターは、抗高血圧薬の活性成分群に属し、そして経口投与後いわゆるアン
ギオテンシン変換酵素の競合阻害を起こして、血圧を低下させる。特に好ましい
ＨＰＢエステルは、Ｒ−立体配置を有する。

【０００７】１つの重要な活性成分は、ベナゼプリルＨＣｌというＩＮＮ名称で知られてお
り、かつ種々の体裁の経口剤型（例えば、錠剤）で、登録商標チバセン（Cibace
n）（ノバルティス社（Novartis AG）（バーゼル、スイス）の商標）の下で市販
されている、３−〔（１−（エトキシカルボニル）−３−フェニル−（１Ｓ）−
プロピル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−
（３Ｓ）−ベンゾアゼピン−１−酢酸塩酸塩である。ＨＰＢエステルは更に、他
の既知のＡＣＥインヒビター（例えば、エナラプリル、シラザプリル、スピラプ
リル（spirapril）、キナプリル、ラミプリル（ramipril）又はリシノプリル（ＩＮＮ名称））の製造の中間体として使用することができる。ＨＰＢエステルは
また、異なる型の殺虫剤の合成にも使用することができる。

【０００８】Ｒ−立体配置ＨＰＢエステルの製造のための多くの異なる方法、例えば、微生
物若しくは酵素による還元、均一系若しくは不均一系触媒によるエナンチオ選択
的水素化、ジアステレオ選択的水素化、水素化物による還元、いわゆるキラル構
成単位との反応、酵素的ラセミ体分割若しくはキラル支持体上のラセミ体分割、
又はＳ−ＨＰＢエステルの反転が知られている。

【０００９】これらの方法は、以下：・高価な遊離体、例えば、２−オキソ−４−フェニル酪酸の使用、・低濃度での反応（生物学的又は酵素的方法の場合の一般的な問題）、・均一系触媒反応の場合の、高い処理費用、・ラセミ体分割の場合の、わずか５０％という最大収率、のような、種々の理由により不利である。

【００１０】本発明は、単純合成により得られる出発物質から出発して、所望の立体配置の
２−ヒドロキシ酪酸エステル、特にＨＰＢエステルをエナンチオ選択的に合成す
ることを目的とする。狭い意味で、本発明は、ラセミ体分割に要する消失なしに
、所望のＲ−立体配置を有するＨＰＢエステルをエナンチオ選択的に合成するこ
とを目的とする。

【００１１】ヨーロッパ特許出願第２０６，９９３号は、下記式：

【００１２】

【化１３】

【００１３】で示されるα−ケトエステルの、白金触媒による不均一系触媒還元反応を介する
ＨＰＢエステルの製造を記述している。この水素化は、キラルモディファイヤー
（例えば、シンコニジン）の存在下でエナンチオ選択的に行うことができ、その
ため所望のＲ−型が主として得られる。この可能性にもかかわらず、この方法は
、α−ケトエステルを前もって製造する必要があり、数工程にわたる合成が複雑
であるため、不都合である。

【００１４】驚くべきことに、下記式：

【００１５】

【化１４】

【００１６】（Ｒ₁は、例えば、フェニルである）で示される、単純なクライゼン縮合により到達容易なα，γ−ジケトエステル、又はその互変異性体の下記式：

【００１７】

【化１５】

【００１８】で示されるα−不飽和α−ヒドロキシ−γ−ケトエステルから出発して、α−ヒ
ドロキシ−γ−ケトエステルが、適切なキラルモディファイヤーの存在下でのエ
ナンチオ選択的水素化により得られるが、このα−ヒドロキシ−γ−ケトエステ
ルは、エナンチオマーとして純粋な型、例えば所望のＲ−立体配置で、高光学的
収率で結晶化することができ、そしてこれに続く接触水素化で２−ヒドロキシ酪
酸エステルに変換することができることが見い出された。

【００１９】本発明は、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）：

【００２０】

【化１６】

【００２１】〔式中、Ｒは、水素又はエステル基であり、Ｒ₁は、ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、又は１〜５個の置換基により置換されているフェニル
であり、Ｒ₂は、水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、そしてｎは、０又は１である〕で示される化合物の製造方法であって、式（II）：

【００２２】

【化１７】

【００２３】〔式中、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₂は、前記と同義である〕で示されるα，γ−ジケトエス
テル又はその互変異性体を、白金を触媒として、キラルモディファイヤーとして
のキナアルカロイドの存在下でエナンチオ選択的に水素化し、そして必要であれ
ば、ｎが０である、化合物（ＩＡ）又は（ＩＢ）の製造のために、所望の立体配
置を有する式（IIIＡ）又は（IIIＢ）：

【００２４】

【化１８】

【００２５】で示される、得られる化合物の一方を、パラジウムを触媒として水素化すること
を含む方法に関する。

【００２６】本発明の好ましい実施態様は、化合物（ＩＡ）又は（ＩＢ）〔ここで、Ｒは、
例えば、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり、Ｒ₁は、ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、例えばメトキシ若しくはエトキシのよう
なＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル又はｎ−、イソ−若しくはtert−ブチル、フェニル、又は１
〜５個の置換基Ａにより置換されているフェニルであり、Ｒ₂は、水素又はＣ₁−
Ｃ₄アルキル、好ましくはメチルであり、そしてｎは、０又は１である〕の製造方法に関する。

【００２７】本発明の特に好ましい実施態様は、式（ＩＡ′）又は（ＩＢ′）：

【００２８】

【化１９】

【００２９】〔式中、Ａは、置換基であり、ｍは、０〜５の整数であり、そしてＲは、エステル基である〕で示される化合物の製造方法であって、式（II′）
：

【００３０】

【化２０】

【００３１】〔式中、Ａ、ｍ及びＲは、前記と同義である〕で示されるα，γ−ジケトエステ
ル又はその互変異性体を、白金を触媒として、キラルモディファイヤーとしての
キナアルカロイドの存在下でエナンチオ選択的に水素化し、そして所望の立体配
置を有する式（IIIＡ′）又は（IIIＢ′）：

【００３２】

【化２１】

【００３３】で示される、得られる化合物の一方を、パラジウムを触媒として水素化すること
を含む方法に関する。

【００３４】本発明の説明中に使用される記号、用語及び表示は、好ましくは以下のとおり
定義される：構造式中の下記記号：

【００３５】

【化２２】

【００３６】は、大多数の分子が、Cahn、Ingold 及び Prelog の命名規則（Ｒ，Ｓ−命名法）によってＲ又はＳ表示である、キラル中心での示される立体化学配置を有する
ことを意味する。

【００３７】化合物（ＩＡ）及び（ＩＢ）において、エステル基Ｒは、好ましくは飽和炭化
水素基、特にＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₁ヘテロシクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₆アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₅ヘテロアリール又はＣ₇−Ｃ₁₆ アラルキルであり、そしてこれらは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₆アリール、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイル、−ＳＯ₃ ^-、アンモニウム及びハロゲンより
なる群から選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい。

【００３８】Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、並びにペンチル、ヘキシル、ヘプチル
、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルの異性体である。アリー
ル−置換アルキルの一例は、ベンジルである。

【００３９】Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルの幾つかの例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。置換シクロアルキルの例は、メチル、ジメチル、ト
リメチル、メトキシ、ジメトキシ、トリメトキシ、トリフルオロメチル、ビス−
トリフルオロメチル及びトリス−トリフルオロメチルにより置換されている、シ
クロペンチル及びシクロヘキシルである。

【００４０】Ｃ₂−Ｃ₁₁ヘテロシクロアルキルは、好ましくは１個又は２個の、そしてＣ₁−
Ｃ₁₅ヘテロアリールは、１〜４個の、酸素、硫黄及び窒素よりなる群から選択さ
れるヘテロ原子を含む。ヘテロシクロアルキルの幾つかの例は、テトラヒドロフ
リル、ピロリジニル、ピペラジニル及びテトラヒドロチエニルである。ヘテロア
リールの幾つかの例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル及びピリミジニ
ルである。

【００４１】Ｃ₆−Ｃ₁₆アリールの例は、フェニル及びナフチルである。置換アリールの例は、メチル、ジメチル、トリメチル、メトキシ、ジメトキシ、トリメトキシ、ト
リフルオロメチル、ビス−トリフルオロメチル又はトリス−トリフルオロメチル
により置換されているフェニルである。Ｃ₇−Ｃ₁₆アラルキルの一例は、ベンジルである。置換アラルキルの例は、メチル、ジメチル、トリメチル、メトキシ、
ジメトキシ、トリメトキシ、トリフルオロメチル、ビス−トリフルオロメチル又
はトリス−トリフルオロメチルにより置換されているベンジルである。

【００４２】ヘテロシクロアルキルは、好ましくは１個又は２個の、そしてヘテロアリール
は、１〜４個の、酸素、硫黄及び窒素よりなる群から選択されるヘテロ原子を含
む。ヘテロシクロアルキルの幾つかの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル
、ピペラジニル及びテトラヒドロチエニルである。ヘテロアリールの幾つかの例
は、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル及びピリミジニルである。

【００４３】飽和炭化水素基Ｒは、好ましくはＣ₁−Ｃ₇アルキル、例えば、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はtert−ブチルである。

【００４４】フェニルの適切な置換基Ａは、典型的にはＣ₁−Ｃ₇アルキル、例えば、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル又はネオペン
チル、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ又はtert−ブトキシ、
Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイル、例えば、アセチル又はプロピオニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルカノ
イルオキシ、例えばアセトキシ、シアン、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ
、ブロモ又はヨード、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル
、例えば、メトキシ−又はエトキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₇アルキレンジオキシ、
例えばエチレンジオキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、例えば、メチル−
又はエチルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₇アルキル）アミノ、例えば、ジメチル−又はジ
エチルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、カルバモ
イル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルバモイル、例えばメチルカルバモイル、ジ（Ｃ₁− Ｃ₇アルキル）カルバモイル、例えばジメチルカルバモイル、Ｃ₁−Ｃ₄アルカンスルホニルアミノ、例えば、メシルアミノ又はトリフルオロメタンスルホニルア
ミノ、アレーンスルホニルアミノ、例えば、ベンゼンスルホニルアミノ又はｐ−
トルエンスルホニルアミノ、スルホ、スルファモイル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフ
ァモイル、例えばメチルスルファモイル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₇アルキル）スルファモイ
ル、例えばジメチルスルファモイル、ハロゲン−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、例えばトリ
フルオロメチル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、例えば、ヒドロキシメチル又
は１−若しくは２−ヒドロキシエチル、あるいはアミノ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、例
えば、アミノメチル又は１−若しくは２−アミノエチルである。

【００４５】２個の置換基Ａは、２価の架橋様Ｃ₂−Ｃ₆アルキレン、Ｃ₄−Ｃ₈アルキルジイ
リデン又はＣ₄−Ｃ₈アルケニルジイリデン基、好ましくはブタンジイリデン、特
に２−ブテンジイリデンを形成してよく、これらはフェニル環と２個の隣接した
炭素原子に結合して、これらの炭素原子と共に二環、好ましくは縮合ビフェニル
環、例えばナフチル基を形成し、この二環は、前述の官能基又は置換基により置
換されていることができる。

【００４６】官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ又はスルホは、適切な保護
基、例えば、トリメチルシリル、tert−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、フタロイ
ルなどにより保護されていることができる。

【００４７】塩形成基、例えば、カルボキシ又はスルホは、遊離の形で、又は塩の形で、例
えばナトリウム塩の形で存在することができる。アミノ基及び置換アミノ基は、
遊離の形で、又は塩酸塩のような酸付加塩の形で存在することができる。

【００４８】添字ｍは、好ましくは０、１、２又は３である。

【００４９】本方法の好ましい実施態様において、ｍが０であり、そしてＲがＣ₁−Ｃ₄アル
キルである、化合物（ＩＡ′）又は（ＩＢ′）が製造される。

【００５０】本方法の特に好ましい実施態様において、ｍが０であり、そしてＲがエチルで
ある、化合物（ＩＡ′）が製造される。

【００５１】キラルモディファイヤーは、１個又は数個のキラル中心に近い塩基性窒素原子
を含み、これが次に二環式芳香族化合物に結合する。適切なキラルモディファイ
ヤーは、A. Pfaltz 及び T. Heinz の Topics in Catalysis 4 (1997) 229-239
に記載されている。好ましいモディファイヤーは、キナアルカロイド（cinchona
alkaloid）であり、これらはこの名称の下で知られており、そして主としてキナ及びレミジャ（remija）科の木の樹皮から単離することができる、キノリン植
物塩基の群に属する。この定義は、特にアルカロイドの（−）−キニン、（＋）
−キニジン、（＋）−シンコニン及び（−）−シンコニジンを包含する。（−）
−キニン及び（−）−シンコニジンの使用により、Ｒ−型の化合物（III）（III
Ａ）が生じ、そして（＋）−キニジン及び（＋）−シンコニンの使用により、Ｓ
−型の化合物（III）（IIIＢ）が生じる。（−）−シンコニジン及びその誘導体
を使用するのが好ましい。

【００５２】本発明の特に好ましい実施態様において、Ｒ−型（IIIＡ）の製造に使用されるキラルモディファイヤーは、式（IV）：

【００５３】

【化２３】

【００５４】〔式中、Ｒは、水素、メチル、アセチル、ラクトイル又はベンジルによりエーテル化さ
れたラクトイルであり、そしてＲ′は、エチル又はヒドロキシメチルである〕で示される（−）−シンコニジ
ンの誘導体である。

【００５５】Ｒが水素であり、かつＲ′がエチルである化合物（IV）は、１０，１１−ジヒ
ドロシンコニジン（ＨＣｄ）という名称で知られており、そしてＲがメチルであ
り、かつＲ′がエチルである化合物（IV）は、Ｏ−メトキシ−１０，１１−ジヒ
ドロシンコニジン（ＭｅＯＨＣｄ）という名称で知られており、そしてＲが水素
であり、かつＲ′がヒドロキシメチルである化合物（IV）は、ノルシンコールと
いう名称で知られている。

【００５６】本方法の好ましい実施態様において、キラルモディファイヤー（IV）は、１０
，１１−ジヒドロシンコニジン（ＨＣｄ）である。

【００５７】このエナンチオ選択的還元は、それ自体既知の方法で行われる。使用される白
金触媒は、X. Zuo らの Tetrahedron Letter 39 (1998) 1941-1944 に記載されるもののような、いわゆるポリマー安定化コロイド金属クラスターの形であるこ
とができ、又は好ましくは適切な支持体に適用されている。適切な支持体の例は
、炭素、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、Ｃｒ₂Ｏ₃、二酸化ジルコニウム、酸
化亜鉛、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、硫酸バリウム、炭酸カルシウム又
はリン酸アルミニウムである。酸化アルミニウムが好ましい。この触媒は、それ
自体既知の方法で、水素により約２００〜４００℃で活性化され、次にキナアル
カロイドの溶液で修飾して含浸するか、かつ／又はキナアルカロイドを還元中に
直接加える。

【００５８】水素化は、水又は有機溶媒の存在下で行われる。極性及び非極性の非プロトン
性溶媒、又は極性プロトン性溶媒、あるいはこれらの混合物を使用するのが好ま
しい。

【００５９】適切な非極性非プロトン性溶媒の例は、炭化水素、例えば、脂肪族炭化水素（
例えば、ヘキサン、ヘプタン又は石油エーテル）、脂環式炭化水素（例えば、シ
クロヘキサン又はメチルシクロヘキサン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン
、トルエン又はキシレン）である。

【００６０】適切な極性非プロトン性溶媒の例は、エーテル、例えば、脂肪族エーテル（例
えば、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジエトキシエタン又はtert−ブチルメ
チルエーテル）、環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサン）
、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドン）である。
特に適切なものは、エーテル、特にテトラヒドロフランである。

【００６１】適切な極性プロトン性溶媒の例は、アルコール、例えば、エタノール又はｎ−
ブタノールである。

【００６２】本方法は、好ましくは液相バッチ式で、又は連続的に、好ましくは触媒懸濁液
により液相水素化として、若しくはバブルカラム中で、又は点滴ろ床（trickle
bed）で形成された触媒により行うことができる。本反応はまた、気相で粉末触媒により流動床で、又は配合触媒により固定床で行うことができる。

【００６３】水素化は、広範な温度で行うことができる。有利な温度は、室温〜約１００℃
、好ましくは２０°〜約５０℃の範囲にあることが判った。

【００６４】水素圧は、水素化中、広い範囲内で、例えば１〜２００、好ましくは５〜１０
０、更に好ましくは１０〜６０barで変化させることができる。どの水素圧が使用されるかは、本質的に利用可能な水素化プラントに依存する。

【００６５】反応時間は、広い境界内で変化させることができ、使用される触媒、水素圧、
反応温度及び使用されるプラントに依存する。これは、例えば、半時間〜２４時
間の範囲にあることができる。有利な反応時間は、約半時間〜２時間である。

【００６６】反応生成物の単離は、既知の方法により行われ、そして実施例に説明される。
触媒の分離及び溶媒の除去後、通常の分離法、例えば、分取薄層クロマトグラフ
ィー、分取ＨＰＬＣ、分取ガスクロマトグラフィーなどが行われる。本発明の特
に好ましい実施態様では、Ｒ−化合物（IIIＡ）が適切な溶媒から結晶化される。ジイソプロピルエーテルが特に有利な溶媒であることが認められた。Ｒ−化合
物（IIIＡ）は、この溶媒からの結晶化によって、９９％までのｅｅという特別な光学的純度で得られる。

【００６７】これに続く、パラジウム、例えば、パラジウム（ブラック）又は塩化パラジウ
ムを触媒とする化合物（IIIＡ）又は（IIIＢ）の水素化は、それ自体既知の方法
で行われる。使用されるパラジウム触媒は、支持体に適用される。本発明の好ま
しい実施態様では、パラジウムは炭素に適用される。

【００６８】使用される溶媒は、極性プロトン性溶媒、例えばエタノールである。必要であ
れば、酸助剤〔例えば、２個を超える炭素原子を含む有機の１価又は多価の酸（
例えば、酢酸、プロピオン酸又はマロン酸）、鉱酸（例えば、塩酸又は硫酸）、
いわゆるルイス酸（例えば三フッ化ホウ素）、又はゼオライト若しくはナフィオ
ン（Nafion）（登録商標）のようないわゆる固体酸及び／又は脱水剤（例えば硫
酸ナトリウム）〕が添加される。

【００６９】反応生成物の単離は、既知の方法により行われ、そして実施例に記載される。
触媒の分離及び溶媒の除去後、通常の分離法、例えば、分取薄層クロマトグラフ
ィー、分取ＨＰＬＣ、分取ガスクロマトグラフィーなどが行われる。

【００７０】式（IIIＡ′）及び（IIIＢ′）：

【００７１】

【化２４】

【００７２】〔式中、Ａは、置換基であり、ｍは、０〜５の整数であり、そしてＥｔは、エチ
ルである〕で示される化合物は、新規であり、そしてこれも本発明の主題である
。

【００７３】本発明の特に好ましい実施態様は、化合物：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オ
キソ−４−フェニル酪酸エチルエステルである。

【００７４】式（IIIＡ″）及び（IIIＢ″）：

【００７５】

【化２５】

【００７６】〔式中、Ｒは、メチルを除くエステル基である〕で示されるエナンチオマーとし
て純粋な化合物は、新規であり、そしてこれも本発明の主題である。

【００７７】Ｒが水素又はメチルである、式（IIIＡ″）又は（IIIＢ″）のエナンチオマー
として純粋な化合物は、知られている（ＣＡＳ６１６８９−３１−４及び６１
６８９−３２−５）。

【００７８】本発明の特に好ましい主題は、化合物：５，５−ジメチル−（Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−４−オキソヘキサン酸エチルエステルである。

【００７９】本発明はまた、基（Ａ）：

【００８０】

【化２６】

【００８１】を成分として含む化合物の製造のための、Ｒ−立体配置を有する化合物（ＩＡ′
）の使用、及び対応して、基（Ｂ）：

【００８２】

【化２７】

【００８３】を成分として含む化合物の製造のための、Ｓ−立体配置を有する化合物（ＩＢ′
）の使用に関する。

【００８４】特に化合物（ＩＡ′）は、ＡＣＥ−インヒビター又はその更なる前駆体の製造
のための有用な中間体である。多数の有効なＡＣＥ−インヒビター（例えば、EP
-A-50,850 及び EP-A-72,352 を参照のこと）では、薬物特性基は、Ｓ−立体配置を有する下記部分構造：

【００８５】

【化２８】

【００８６】として定義される。この基は、ベナゼプリル、エナラプリル、シラザプリル、ス
ピラプリル（spirapril）、キナプリル、ラミプリル（ramipril）及びリシノプリルと呼ばれる、既知のＡＣＥ−インヒビターに存在する。ＡＣＥ−インヒビタ
ーの薬理学的効果は、薬理学及び薬剤化学の多くの教科書、特にHelwig/Otto, A
rzneimittel, Vol. 1, 30-127 - 131, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft
mbH Stuttgart 1995 に記載されている。

【００８７】アミノ基の導入（上記部分構造を参照のこと）は、既知の方法、例えば、スル
ホニル基（例えばトリフルオロメタンスルホニル）を介するヒドロキシル基での
ＨＰＢエステルのエステル化により行われ、このためこのヒドロキシル基は脱離
基により置換される。次にこの誘導体を、逆に、−ＮＨ−Ｒ基（Ｒ＝ＡＣＥ−イ
ンヒビターを特徴づける追加の置換基）を含むアミノ化合物と反応させ、その結
果Ｓ−立体配置化合物が得られる。薬理学的に活性なＡＣＥ−インヒビターへの
更なる処理は、EP-A-206,993 に記載されている。詳細には、これらの更なる処理工程は、少しの不利なラセミ化もなしに、又は脱離生成物の発生なしに、化合
物（Ｉ）を、それぞれの所望の立体配置（ＩＡ）又は（ＩＢ）で、アミノ化合物
と反応させることができるという利点を有する。

【００８８】適切な構造の殺虫剤へのＨＰＢエステルの更なる処理は、英国特許明細書第 1
,014,243 号に記載されている方法により行うことができる。

【００８９】化合物（ＩＡ）及び（ＩＢ）〔ここで、Ｒ₁は、ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ₂は、水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、そしてｎは、０又は１である〕は、例えば「不自然」な立体配置を有するＤ−
マレイン酸の合成のための有用な出発物質、又は対応して配置されたアミノ酸の
合成のための中間体であるか、あるいは錯体化学におけるリガンド形成員として
使用することができる（特に、ｎが１である、化合物（ＩＡ）又は（ＩＢ）のジ
ケトン）。

【００９０】 α，γ−ジケトエステル又はその互変異性体のα−不飽和α−ヒドロキシ−γ
−ケトエステル（II）の製造は、C. Beyer 及び L. Claisen の Berichte, Vol.
XX (1887) 2178-2188 に記載される古典的方法と同様に行うことができる。

【００９１】実施例１：

【００９２】

【化２９】

【００９３】（１）（ＭＧ２２０．２４；９．０８mmol）２．０gを、二重壁ジャケット、マグネティックスターラー及びじゃま板（baffle）を取り付けた５０mlステン
レス鋼オートクレーブ中でトルエン３０mlにより溶解した。この溶液に、５％
Ｐｔ／Ａｌ₂Ｏ₃（エンゲルハート（Engelhard）４７５９、Ｈ₂中で４００℃で２
時間の前処理）５０mg及び１０，１１−ジヒドロシンコニジン５mgを装填した。
オートクレーブを閉じて、アルゴンで２回及び水素で２回洗浄した。続いて、６
０bar Ｈ₂を強制導入して、マグネティックスターラーで撹拌（１２００rpm）す
ることにより反応を開始させた。反応中、温度は２５℃に（サーモスタット）、
そして圧力は６０bar Ｈ₂に維持した。１６０分間の反応時間後、水素の取り込みが完了した。緩和後、オートクレーブを再度アルゴンで洗浄した。反応混合物
を濾過して、溶媒の留去により濃縮し、（２）〔ＭＧ２２２．２４；収率：９
８％；純度：＞９７％（ＨＰＬＣ、ＮＭＲ）；ｅｅ−生成物＝８７％（ＨＰＬＣ
）； MS: M+222; 1-H NMR (CDCl₃, TMS): 7.95 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.45
(dd, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.30-3.60 (m, 3H), 1.30 (t, 3H) 13
-C NMR (CDCl₃, TMS), 198, 174, 136, 134, 129, 128, 67, 62, 42, 14 ppm〕１．９７gを得た。

【００９４】ｂ）ヒドロキシエステル（２）（７３．８５g；０．３３２mol；ｅｅ＝７６％）
をジイソプロピルエーテル２２０mlに溶解した。種晶少量を添加後、溶液を水浴
中で１５℃まで冷却した。５分後に結晶化が開始した。混合物を更に３０分間撹
拌して、１０℃で３０分間及び０℃で２時間撹拌することにより結晶化が終わっ
た。生成物を濾過により回収し、氷冷ジイソプロピルエーテル７０mlで１回洗浄
して、真空下室温で一晩乾燥した。収量：４７．１４g（６３．８％、帯黄色の結晶）；融点（補正なし）：３７．０℃；純度ｅｅ−生成物（ＨＰＬＣ、ＯＤ、
ヘキサン／エタノール／ＴＦＡ：９７０ml／３０ml／０．４ml）：９９％。ｃ）

【００９５】

【化３０】

【００９６】エタノール１７０ml中のヒドロキシエステル（３）（４６．０g、０．２０mol
；ｅｅ＝９９％）の溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（４６０mg）、エタノール中のＨＣ
ｌ（１２％ w/v；１８．７ml）を装填した。混合物を室温で振盪して、ガラスシェーカー中、１bar Ｈ₂で５１／２時間水素化した。濾過により触媒を除去し
、蒸発により溶媒を除去した。帯黄色の油状残渣を蒸留（沸点：９８〜１０２℃
／０．０５bar）により精製した。収量：３８．９g（９０％、無色の液体）；純
度ｅｅ−生成物（ＨＰＬＣ、ＯＤ−Ｈ、ヘキサン／エタノール／ＴＦＡ：９７０
／３０／０．４ml）：９９％。

【００９７】実施例２：

【００９８】

【化３１】

【００９９】ＭｅＯＨＣｄ（Ｏ−メトキシ−１０，１１−ジヒドロシンコニジン）５．０mg
を、二重壁ジャケット、マグネティックスターラー及びじゃま板を取り付けた５
０mlステンレス鋼オートクレーブに入れた。５％Ｐｔ／Ａｌ₂Ｏ₃（ＪＭＣ９４
、Ｈ₂中で４００℃で２時間の前処理）５０mgを加え、混合物をエタノール５ml に懸濁し、そしてＥｔＯＨ２０mlに溶解した（５）（Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₅、ＭＧ１３２．０７）２．０gに懸濁した。オートクレーブを閉じ、アルゴン及び水素で各３回洗浄した。次に圧力を６０bar Ｈ₂に上げて、マグネティックスターラーで撹拌することにより反応を開始させた。１６０分間の反応及び緩和後、オートク
レーブをアルゴンで洗浄した。反応混合物を濾過して、蒸発によりＥｔＯＨを除
去し、（６）〔Ｃ₄Ｈ₆Ｏ₅、ＭＧ１３４．０８；収率：１００％；ｅｅ−生成物＝６２％（ＨＰＬＣ）〕２．０４gを得た。

【０１００】実施例３：

【０１０１】

【化３２】

【０１０２】実施例２と同様に、ＨＣｄ（１０，１１−ジヒドロシンコニジン）５．０mg中
で（７）（Ｃ₈Ｈ₁₂Ｏ₅、ＭＧ１８８．１８）０．８gを水素化することにより、（８）〔Ｃ₈Ｈ₁₄Ｏ₅、ＭＧ１９０．２０；収率：８９％；ｅｅ−生成物：７
０％（ＨＰＬＣ）〕０．７２gを製造した。

【０１０３】実施例４：化合物（１０）、（１２）、（１４）は、実施例２と同様に、溶媒としてエタ
ノール又はトルエン中でキラルモディファイヤーとしてＨＣｄを使用して、（９
）、（１１）、（１３）を水素化することにより製造することができた：

【０１０４】

【化３３】

【０１０５】〔12: NMR: 1.16 ppm (s, 9H, CH₃), 1.30 ppm (t, 3H, CH₃), 3.02 ppm (d, 2H
, CH₂), 3.24 (d, 1H, OH), 4.25, (q, 2H, CH₂), 4.46 (dd, 1H, CH)〕

【０１０６】

【化３４】

【０１０７】実施例５５０mlマイクロオートクレーブに、５％Ｐｔ−ＳｉＯ₂（ヘラエウス（Herae
us）Ｂ９８／１５）１２６．５mg及びジヒドロシンコニジン１４．１mgを装填し
た。続いて、ジケトエステル（トルエン中の２０％溶液として（１）、（５）、
（７）、（９）、（１１）、（１３））４．９８gを加えた。オートクレーブを閉じて、１０barアルゴン及び１０bar水素で各３回洗浄した。オートクレーブ中
の水素圧を４０barに調整して、バルブを閉じた。スターラーのスイッチを入れることにより反応を開始させた。水素の取り込みの間、容器中の温度は２２℃か
ら２８℃に上昇した。約半時間後、容器内の圧力が水素消費により約２０barまで下落したため、これを約４０barまで再度上昇させる必要があった。３時間後、反応を停止して、水素化混合物を濾過して触媒を除き、分析した（キラルカラ
ムでのＨＰＬＣ）。７４％のｅｅで１００％反応したことが認められた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 69/732 Ｃ０７Ｃ 69/732 Ｚ 69/738 69/738 Ｚ 221/00 221/00 225/16 225/16 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者インドレーゼ，アドリアノスイス国ツェーハー−4313 メーリンザリネンシュトラーセ９ (72)発明者ブルクハート，シュテファンスイス国ツェーハー−4460 ゲルターキンデンガンザッヘルヴェーク 42 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AA03 AB23 AC11 AC13 AC41 AC81 BA09 BA25 BA26 BA32 BA46 BA47 BD70 BE20 BN10 BR10 BS10 BT12 BU32 KA31 4H039 CA11 CA12 CB10 CB40

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（ＩＡ）又は（ＩＢ）：【化１】〔式中、Ｒは、水素又はエステル基であり、Ｒ₁は、ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、又は１〜５個の置換基により置換されているフェニル
であり、Ｒ₂は、水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、そしてｎは、０又は１である〕で示される化合物の製造方法であって、式（II）：【化２】〔式中、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₂は、前記と同義である〕で示されるα，γ−ジケトエス
テル又はその互変異性体を、白金を触媒として、キラルモディファイヤーとして
のキナアルカロイドの存在下でエナンチオ選択的に水素化し、そして必要であれ
ば、ｎが０である、化合物（ＩＡ）又は（ＩＢ）の製造のために、所望の立体配
置を有する式（IIIＡ）又は（IIIＢ）：【化３】で示される、得られる化合物の一方を、パラジウムを触媒として水素化すること
を含む方法。
【請求項２】化合物（II）を、白金を触媒として、１０，１１−ジヒドロ
シンコニジンの存在下でエナンチオ選択的に水素化し、そして得られる化合物（
IIIＡ）を、パラジウムを触媒として水素化することを含む、化合物（ＩＡ）の製造のための請求項１記載の方法。
【請求項３】化合物（II）を、白金を触媒として、キナアルカロイドの存
在下でエナンチオ選択的に水素化し、得られる所望の立体配置の化合物（IIIＡ）又は（IIIＢ）を濃縮し、そしてパラジウムを触媒としてこれを水素化することを含む、化合物（ＩＡ）又は（ＩＢ）の製造のための請求項１記載の方法。
【請求項４】化合物（II）を、白金を触媒として、１０，１１−ジヒドロ
シンコニジンの存在下でエナンチオ選択的に水素化し、得られる化合物（IIIＡ）を濃縮し、そして支持体上のパラジウムを触媒としてこれを水素化することを
含む、化合物（ＩＡ）の製造のための請求項２記載の方法。
【請求項５】ジイソプロピルエーテルからの結晶化により、化合物（III Ａ）又は（IIIＢ）を濃縮することを含む、請求項３又は請求項４のいずれか記載の方法。
【請求項６】化合物（ＩＡ）又は（ＩＢ）〔ここで、Ｒは、水素、Ｃ₁− Ｃ₄アルキルであり、Ｒ₁は、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、フェニル、又は
１〜５個の置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ₂は、水素又はＣ₁−
Ｃ₄アルキルであり、そしてｎは、０又は１である〕を製造することを含む、請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項７】式（ＩＡ′）又は（ＩＢ′）：【化４】〔式中、Ａは、置換基であり、ｍは、０〜５の整数であり、そしてＲは、エステル基である〕で示される化合物の製造方法であって、式（II′）
：【化５】〔式中、Ａ、ｍ及びＲは、前記と同義である〕で示されるα，γ−ジケトエステ
ル又はその互変異性体を、白金を触媒として、キラルモディファイヤーとしての
キナアルカロイドの存在下でエナンチオ選択的に水素化し、そして所望の立体配
置を有する式（IIIＡ′）又は（IIIＢ′）：【化６】で示される、得られる化合物の一方を、パラジウムを触媒として水素化すること
を含む方法。
【請求項８】化合物（ＩＡ′）又は（ＩＢ′）〔ここで、ｍは、０、１、
２又は３であり、そして置換基Ａは、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、
Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイルオキシ、シアン、ハロゲン、ヒド
ロキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₇アルキレンジオ
キシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₇アルキル）アミノ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₇アルキル）カルバモイル、Ｃ₁−Ｃ₄アルカンスルホニルアミノ、アレ
ーンスルホニルアミノ、スルホ、スルファモイル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルファモ
イル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₇アルキル）スルファモイル、ハロゲン−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、又はアミノ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキルであり、そして
Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₁ヘテロシクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₆アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₅ヘテロアリール又はＣ₇−Ｃ₁₆アラルキルであり、そしてこれらは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁− Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₆アリール、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボ
ニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイル、−ＳＯ₃ ^-、アンモニウム及びハロゲンよりなる群
から選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよく、そしてＲは、
Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである〕を製造することを含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】化合物（ＩＡ）又は（ＩＢ）〔ここで、ｍは、０であり、そ
してＲは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである〕を製造することを含む、請求項１記載の方
法。
【請求項１０】所望の立体配置を有する化合物（IIIＡ′）又は（IIIＢ′
）を、パラジウムを触媒として水素化することを含む、化合物（ＩＡ′）又は（
ＩＢ′）〔ここで、Ａは、置換基であり、ｍは、０〜５の整数であり、そしてＲ
は、エステル基である〕の製造方法。
【請求項１１】化合物（II′）を、白金を触媒として、キナアルカロイド
の存在下でエナンチオ選択的に水素化し、そして必要であれば、得られる所望の
立体配置の化合物（IIIＡ′）又は（IIIＢ′）を濃縮することを含む、化合物（
IIIＡ′）又は（IIIＢ′）〔ここで、Ａは、置換基であり、ｍは、０〜５の整数
であり、そしてＲは、エステル基である〕の製造方法。
【請求項１２】請求項１記載の方法により得られる、生成物。
【請求項１３】式（IIIＡ′）及び（IIIＢ′）：【化７】〔式中、Ａは、置換基であり、ｍは、０〜５の整数であり、そしてＥｔは、エチ
ルである〕で示される化合物。
【請求項１４】請求項１３記載の、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ
−４−フェニル酪酸エチルエステル。
【請求項１５】式（IIIＡ″）及び（IIIＢ″）：【化８】〔式中、Ｒは、メチルを除くエステル基である〕で示される化合物。
【請求項１６】請求項１５記載の、５，５−ジメチル−（Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−４−オキソヘキサン酸エチルエステル。
【請求項１７】基（Ａ）：【化９】を成分として含む化合物の製造のための、化合物（ＩＡ′）の使用。
【請求項１８】基（Ｂ）：【化１０】を成分として含む化合物の製造のための、化合物（ＩＢ′）の使用。