KR20130004342A - 피롤로피라진 유도체 및 jak 및 syk 억제제로서 이의 용도 - Google Patents

피롤로피라진 유도체 및 jak 및 syk 억제제로서 이의 용도 Download PDF

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요하네스 코르넬리우스 헤르만
라마 케이 콘드루
얀 로우
스티븐 엠 린치
티모씨 디 오웬스
마이클 소쓰
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 JAK 및 SYK를 억제하고 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 유용한 신규의 하기 화학식 I의 피롤로피라진 유도체의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00042

상기 식에서, 변수 Q, R2, R3 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

피롤로피라진 유도체 및 JAK 및 SYK 억제제로서 이의 용도{PYRROLOPYRAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS JAK AND SYK INHIBITORS}
본 발명은, JAK 및 SYK 억제제이며 선택적으로 JAK3을 억제하고 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 유용한 신규 피롤로피라진 유도체의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 인간 효소의 최대 부류들 중 하나를 구성하며, 포스페이트 기를 단백질에 부가함에 의해, 많은 상이한 신호화 과정을 조절하고, 특히 티로신 키나아제는 티로신 잔기의 알콜 상에서 단백질을 인산화한다. 티로신 키나아제 부류는 세포 성장, 이동 및 분화를 제어하는 일원을 포함한다. 비정상 키나아제 활성은 암, 자가면역 및 염증성 질환을 비롯한 다양한 인간 질환에 관련된다. 단백질 키나아제는 세포 신호화의 중요 조절제들 중 하나이기 때문에 키나아제 활성의 소분자 억제제에 의한 세포 기능을 조절하는 수단을 제공하며, 우수한 약물 설계 표적이 된다. 카나아제-매개된 질환 발달의 치료에 더하여, 키나아제 활성의 선택적이고 효과적인 억제제도 세포 신호 전달 과정의 조사 및 치료적 목적의 다른 세포적 표적의 식별에 유용하다.
JAK(야누스 키나아제)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2를 비롯한 세포질 단백질 티로신 키나아제의 부류이다. 각 JAK는 별개의 사이토카인 수용체의 세포질내 부분과 우선적으로 연합한다(문헌[Annu . Rev . Immunol . 16(1998), pp. 293-322]). JAK는 리간드 결합 후에 활성화되고, 그 자체로 고유 키나아제 활성이 결여되어 있는 사이토카인 수용체를 인산화하여 신호화를 개시한다. 이런 인산화는 STAT 단백질(신호 변환체 및 전사 활성화제)로서 공지된 다른 분자의 수용체에 대한 도킹 부위를 생성하고, 인산화된 JAK는 다양한 STAT 단백질을 결합한다. STAT 단백질(또는 STAT)은 티로신 잔기의 인산화에 의해 활성화된 DNA 결합 단백질이고, 신호화 분자 및 전사 인자 모두의 기능을 하며, 궁극적으로 사이토카인-반응성 유전자의 프로모터 내에 존재하는 특정 DNA 서열에 결합한다(문헌[Leonard et al.,(2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888] 참조).
JAK/STAT 신호화는 많은 비정상 면역 반응, 예컨대 알레르기, 천식, 자가면역질환, 예를 들면 이식(동종이식) 거부증, 류마티스 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 다발성 경화증뿐 아니라 고형 및 혈액 악성종양, 예컨대 백혈병 및 림프종의 매개에 관여해 왔다.
따라서, JAK 및 STAT는 잠재적으로 관련된 다중 신호-변환 경로의 성분이며(문헌[Oncogene 19(2000), pp. 5662-5679]), 이는 다른 신호 변환 경로에 간섭함이 없이 JAK-STAT 경로의 하나의 요소를 특이적으로 표적화하는 것의 어려움을 나타낸다.
JAK3을 비롯한 JAK 키나아제는, 소아 암의 가장 일반적 형태인 급성 림프모세포성 백혈병을 가진 어린이로부터의 주요 백혈병 세포에서 풍부하게 발현되며, 연구는 신호 조절 세포자멸사에 의한 특정 세포에서의 STAT 활성화와 관련되어 있다(문헌[DemoμLin et al.,(1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al.,(1997), Blood. 89:4146-52]; [Kaneko et al.,(1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193]; 및 [Nakamura et al.,(1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8]). 또한 이들은 림프구 분화, 기능 및 생존에 중요한 것으로 공지되어 있다. 특히 JAK3은 림프구, 대식세포 및 비만 세포의 기능에서 중요한 역할을 한다. JAK 경로를 조절하는 이런 JAK 키나아제 화합물(JAK3에 선택적인 것 포함)의 소정의 중요성은 림프구, 대식 세포 또는 비만 세포의 기능이 관여하는 질환 또는 증상을 치료하는 데에 유용할 수 있다(문헌[Kudlacz et al.,(2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian(2003) Science 302:875-878]). JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나아제, 특히 JAK3의 조절이 치료적으로 유용한 것으로 고려되는 증상은 백혈병, 림프종, 이식 거부증(예컨대, 췌도 이식 거부증), 골수 이식 적용(예컨대, 이식편대숙주병), 자가면역 질환(예컨대, 당뇨병) 및 염증(예컨대, 천식, 알레르기 반응)을 포함한다. JAK3의 억제가 유용할 수 있는 증상은 이후에 보다 상세하게 논의된다.
그러나, 비교적 흔한 JAK1, JAK2 및 Tyk2의 발현과는 대조적으로, JAK3은 보다 제한적으로 조절된 발현을 갖는다. 일부 JAK(JAK1, JAK2, Tyk2)가 다양한 사이토카인 수용체에 의해 사용되는 반면, JAK3은 수용체에 γc를 포함하는 사이토카인에 의해서만 사용된다. 그러므로, 수용체가 일반 감마 사슬을 사용하는 것으로 현재까지 알려진 사이토카인(IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21)에 대한 사이토카인 신호화에서 중요한 역할을 한다. 특히 JAK1은 사이토카인 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-21에 대한 수용체와 상호작용하는 반면, JAK2는 특히 IL-9 및 TNF-알파에 대한 수용체와 상호작용한다. 특정 사이토카인(예컨대, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21)이 그의 수용체에 결합 시에, 수용체 올리고머화가 일어나서 연합된 JAK 키나아제의 세포질 테일(cytoplasmic tail)을 근접하게 하고, JAK 키나아제 상의 티로신 잔기의 트랜스-인산화를 촉진시킨다. 이런 트랜스-인산화는 JAK 키나아제를 활성화시킨다.
동물 연구는, JAK3은 B 및 T 림프구 성숙화에서 중요한 역할을 할 뿐만 아니라, T 세포 기능을 유지하는 데에도 본질적으로 필요하다고 제안해 왔다. 이런 신규 메커니즘을 통한 면역 활성 조절은 T 세포 증식 장애, 예컨대 이식 거부증 및 자가면역 질환의 치료에서 유용한 것으로 입증될 수 있다.
특히, JAK3은 다양한 생물학적 과정에 관여해 왔다. 예컨대, JAK3은 IL-4 및 IL-9에 의해 유도되는 쥐류 비만 세포의 증식 및 생존이 JAK3- 및 감마 사슬-신호화에 의존적인 것으로 나타났다(문헌[Suzuki et al.,(2000), Blood 96:2172-2180]). 또한 JAK3은 IgE 수용체-매개 비만 세포 탈과립화 반응에 중요한 역할을 하고(문헌[Malaviya et al.,(1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813]), JAK3 키나아제의 억제는 과민증을 비롯한 제 I 형 과민 반응을 방지하는 것으로 나타났다(문헌[Malaviya et al.,(1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038]). 또한 JAK3 억제는 동종이식 거부증에 대한 면역 억제를 제공하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Kirken,(2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270]). 또한, JAK3 키나아제는 류마티스 관절염(문헌[MμLler-Ladner et al.,(2000), J. Immunal. 164:3894-3901); 가족성 근위축성 측색 경화증(문헌[Trieu et al.,(2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25]); 백혈병(문헌[Sudbeck et al.,(1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582]); 균상식육종(T-세포 림프종의 형태)(문헌[Nielsen et al.,(1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769]); 및 비정상 세포 성장(문헌[Yu et al.,(1997), J. Immunol. 159:5206-5210]; 및 [Catlett-Falcone et al.,(1999), Immunity 10:105-115])의 초기 및 말기에 관련된 메커니즘에 관여되었다.
JAK3 억제제는 장기 이식, 이종 이식(xeno transplantation), 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 제 1 형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 암, 천식, 아토피 피부염, 자가면역성 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 백혈병 및 면역억제가 요구되는 기타 증상용 면역 억제제로서 유용한 치료제이다.
또한, JAK3의 비-조혈(non-hematopoietic) 발현이 보고되었지만, 이의 기능적 중요성은 밝혀져야 한다(문헌[J. Immunol . 168(2002), pp. 2475-2482)]. SCID에 대한 골수 이식이 치료적인 것이기 때문에(문헌[Blood 103(2004), pp. 2009-2018]), JAK3은 다른 조직 또는 장기에서 본질적이고 필수적인 기능을 갖는 것 같지는 않다. 그러므로, 면역억제 약물의 다른 표적과는 대조적으로, JAK3의 제한적 분포는 관심을 끈다. 면역계에 한정된 발현에 의해 분자 표적 상에서 작용하는 제제는 최적의 효능:독성 비를 제공할 수 있다. 그러므로, JAK3의 표적화는 세포 집단 외부에서 어떠한 효과를 생성하지 않으면서 표적화가 필요한(즉, 면역 반응에 활발하게 참여하는 세포 상에서) 면역 억제성을 이론적으로 제공한다. 결손 면역 반응은 다양한 STAT-/- 균주에서 기재되었지만(문헌[J. Investig . Med . 44(1996), pp. 304-311; Curr . Opin . Cell Biol . 9(1997), pp. 233-239]), STAT의 흔한 분포 및 이들 분자가 소분자 억제제에 의해 표적화될 수 있는 효소 활성이 결여되었다는 사실은 면역억제에 대한 중요한 표적으로서 비-선택화에 기여하였다.
SYK(비장 타이로신 키나아제)는 BCR 신호 전달을 통한 B-세포 활성화에 필수적인 비수용체 타이로신 키나아제이다. SYK는 인산화된 BCR에 결합하여 활성화되고, 결국 BCR 활성화 이후에 초기 신호 전달 과정이 시작된다. SYK가 결핍된 쥐는 B-세포 발달에 있어서 초기 차단을 나타낸다(문헌[Cheng et al., Nature 378:303, 1995; Turner et al., Nature 378:298, 1995]). 따라서, 세포 내 SYK 효소 활성의 억제는 자기항체 생성에 대한 효과를 통해 자가면역 질환의 치료로 제안된다.
BCR 신호 전달 및 B-세포 활성에서 SYK의 역할에 더하여 FcεRI 매개된 비만 세포의 탈과립화 및 호산구 활성화에 있어서도 중요한 역할을 한다. 따라서, SYK는 천식을 비롯한 알레르기 질환에 연루된다(문헌[Wong et al., Expert Opin Investig Drugs 13:743, 2004]에 검토됨). SYK는 이의 SH2 도메인을 통해 FcεRI의 인산화된 감마 사슬과 결합하고 하위 신호 전달에 필수적이다(문헌[Taylor et al., Mol. Cell. Biol. 15:4149, 1995]). SYK 결핍 비만 세포는 결손 탈과립화, 아라키돈산 및 사이토카인 분비를 보여준다(문헌[Costello et al., Oncogene 13:2595, 1996]). 또한, 이는 비만 세포 내 SYK 활성을 억제하는 약제로서 나타났다(문헌[Yamamoto et al., J Pharmacol Exp Ther 306:1174, 2003]). SYK 안티센스 올리고뉴클레오타이드로의 치료는 천식 동물 모델에서 항원 유도된 호산구 및 호중구의 침윤을 억제한다(문헌[Stenton et al., J Immunol 169:1028, 2002]). 또한, SYK 결핍 호산구는 FcεRI 자극에 반응하여 손상된 활성화를 보여준다(문헌[Lach-Trifilieffe et al., Blood 96:2506, 2000]). 따라서, SYK의 소분자 억제제는 천식을 비롯한 알레르기 유도된 염증성 질환의 치료에 유용할 것이다.
JAK 및/또는 SYK 경로의 조절을 포함하는 치료에 의해 유익한 것으로 고려되는 많은 증상의 관점에서, JAK 및/또는 SYK 경로를 조절하는 신규 화합물 및 이런 화합물의 사용 방법이 매우 다양한 환자에게 상당한 치료적 이익을 제공해야 한다는 것은 명확하다. JAK 및/또는 SYK 경로의 표적화 또는 JAK 또는 SYK 키나아제, 특히 JAK3의 억제가 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 치료적으로 유용한 증상의 치료에 사용하기 위한 신규 피롤로피라진 유도체가 본원에 제공된다.
본원에 제공된 신규 피롤로피라진 유도체는 JAK3을 선택적으로 억제하고, 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 JAK 및/또는 SYK 경로를 조절하고 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 유용한 신규 피롤로피라진 유도체이며, 이때 바람직한 화합물은 선택적으로 JAK3을 억제한다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 JAK3 및 SYK를 억제할 수 있으며, 이때 바람직한 화합물은 선택적으로 JAK 키나아제의 JAK3을 억제하고, 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 유용한 신규 피롤로피라진 유도체이다. 또한, 본 발명의 화합물은 JAK3 및 JAK2를 억제할 수 있으며, 이때 바람직한 화합물은 선택적으로 JAK 키나아제의 JAK3을 억제하고, 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 유용한 신규 피롤로피라진 유도체이다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 JAK3 및 JAK1을 억제할 수 있으며, 이때 바람직한 화합물은 선택적으로 JAK 키나아제의 JAK3을 억제하고, 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 유용한 신규 피롤로피라진 유도체이다.
본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Y는 C(R1)2(C(R1' 2)m이고;
m은 0 또는 1이고;
R1은 각각 H 또는 R1a이고;
R1a는 각각 독립적으로 하나 이상의 R1a'으로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 저급 알킬이고;
R1a'은 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 옥소, 하이드록시 또는 시아노이고;
R1'은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
R2는 독립적으로 H 또는 R2a이고;
R2a는 독립적으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 시아노 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나;
R2a 및 R1a는 함께 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 시아노 저급 알킬, 하이드록시, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노 또는 저급 다이알킬아미노로 임의적으로 치환된, 고리를 형성하고;
R3은 독립적으로 H 또는 R3a이고;
R3a는 독립적으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 시아노 저급 알킬, C(=O)R3a' 또는 S(=O)2R3a'이고;
R3a'은 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
Q는 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 Q'이고;
Q'은 하나 이상의 Qa로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
Qa는 Qb 또는 Qc이고;
Qb는 할로겐, 옥소, 하이드록시, -CN, -SCH3, -S(O)2CH3 또는 -S(=O)CH3이고;
Qc는 Qd 또는 Qe이거나;
두 개의 Qa는 함께 하나 이상의 Qb 또는 Qc로 임의적으로 치환된, 이환형 고리 시스템을 형성하고;
Qd는 -O(Qe), -S(=O)2(Qe), -C(=O)N(Qe)2, -S(O) 2(Qe), -C(=O)(Qe), -C(=O)O(Qe), -N(Qe)2, -N(Qe)C(=O)(Qe), -N(Qe)C(=O)O(Qe) 또는 -N(Qe)C(=O)N(Qe)2이고;
Qe는 각각 독립적으로 H 또는 Qe'이고;
Qe'은 각각 독립적으로 하나 이상의 Qf로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 페닐, 벤질, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
Qf는 Qg 또는 Qh이고;
Qg는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소 또는 -C(=O)(Qh)이고;
Qh는 하나 이상의 Qi로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 페닐, 벤질, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
Qi는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이다.
하나의 양태에서, 본원은 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 및/또는 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
정의
본원에 사용된 단수 대상은 하나 이상의 대상을 의미하며, 예컨대 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 의미한다. 이와 같이, 단수 표현, "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
어구 "본원에 전술된" 또는 "상기 기재된"은 상기 "발명의 내용" 또는 최광의(broadest)의 특허청구범위에 제공된 각 기에 대한 최광의의 정의를 의미한다. 이후에 제공되는 다른 모든 실시양태에서, 각 실시양태에 존재할 수 있고 명시적으로 정의되어 있지 않은 치환기는 발명의 내용에 제공된 최광의의 정의를 가진다.
본원에 사용된(전이구 또는 특허청구범위에서 사용되었든지 상관 없이) 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 제약을 두지 않는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 언급된 단계를 포함하지만, 부가적인 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하지만, 부가적인 특징 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.
달리 구체적으로 기재되어있지 않는 한, 본원에 사용된 단어 "또는"은 "및/또는"의 "포괄적" 의미로 사용되고, "그중 하나(either)/또는"의 "배타적" 의미로 사용되지 않는다.
용어 "독립적으로"는, 변수가 동일한 화합물 내에서 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 무관하게 임의의 경우에 적용됨을 나타내기 위하여 본원에서 사용된다. 따라서, R"이 2번 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서, R"은 둘다 탄소일 수 있거나, R"은 둘다 질소일 수 있거나, 또는 하나의 R"이 탄소이고 나머지가 질소일 수 있다.
임의의 변수(예컨대, R, R', 또는 Q)가 본 발명에서 사용되거나 청구된 화합물을 도시하고 기술하는 임의의 잔기 또는 화학식에 1회 초과로 존재하는 경우, 각각의 경우에 이들의 정의는 매번 다른 경우의 이들의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 화합물이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
결합의 말단에서의 기호 "*" 또는 결합에서 나온 "
Figure pct00002
"는 각각 분자의 부분인 작용기 또는 다른 화학적 잔기의 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 지칭한다. 따라서, 예컨대, R4가
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
인 MeC(=O)OR4는
Figure pct00005
이다.
고리계내로 도시된 결합(별개의 정점에서 연결된 결합과는 상반됨)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예컨대, "임의적으로 치환된"은 임의적으로 치환된 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 어구 "함께 이환형 고리 시스템을 형성함"은 연결되어 이환형 고리 시스템을 형성함을 의미하고, 이때 각 고리는 4 내지 7 개의 탄소 원자 또는 4 내지 7 개의 탄소 및 헤테로원자로 구성되고, 포화되거나 불포화될 수 있다.
본원에 사용된 어구 "함께 고리를 형성함"은 원자로부터 치환기가 부착된 원자에 연결되어 고리를 형성함을 의미하고, 이때 고리는 4 내지 7 개의 탄소 원자 또는 4 내지 7 개의 탄소 및 헤테로원자로 구성되고, 포화되거나 불포화될 수 있다.
용어 "약"은 대략, 근처의, 개략적으로 또는 대충을 의미하도록 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 인용된 수치 범위 위 및 아래의 경계를 확장함으로써 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 20%의 변화량만큼 인용된 값 위 및 아래로 수치 값을 변경하도록 본원에 사용된다.
본원에 기술된 정의가 덧붙어 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카본일", "알콕시알킬", "사이클로알킬알킬" 등을 형성할 수 있다. 용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤에서 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예컨대, "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 이에 따라 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분 집합을 정의하기 위해 사용된다. 용어 -(아르)알킬은 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. 용어 (헤테로)아릴 또는 (헤트)아릴은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질성을 나타낸다. 호변이성질성 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자이전(prototropic) 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 생성된다. 호변이성질체는 일반적으로 평형상태로 존재하고, 개별적인 호변이성질체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 이의 화학적 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자내의 화학적 특징에 따라 변한다. 예컨대, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자이전 호변이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH-
Figure pct00006
-C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산(-C(=O)-NH-
Figure pct00007
-C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH-
Figure pct00008
-C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 뒤의 2개는 특히 헤테로아릴 및 헤테로환형 고리에서 통상적이고, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방법론 및 물질이 본원에 참고된다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 당 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법이 본 발명의 실시에 이용될 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법은 기재된다. 하기 명세서 및 실시예에 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급원에 의해 수득가능하다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 화학식 -C(=O)R의 기를 나타내고, 이때 R은 본원에서 정의된 바와 같이 수소 또는 저급 알킬이다. 본원에서 사용된 용어 "알킬카보닐"은 화학식 C(=O)R의 기를 나타내고, 이때 R은 본원에서 정의된 바와 같이 알킬이다. 용어 C1 -6 아실은 6 개의 탄소 원자를 함유하는 -C(=O)R 기를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "아릴카보닐"은 화학식 C(=O)R의 기를 의미하고, 이때 R은 아릴 기이고; 본원에 사용된 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 "아릴카보닐"기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비분지쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1 -10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함한다.
용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어에 후행하는 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 지칭된 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된, 상기 정의된 알킬 기를 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 예컨대 "페닐알킬"은 라디칼 R'R"-을 나타내되, 이때 R'은 페닐 라디칼이고, R"은 본원에 정의된 알킬렌 라디칼이며, 이때 상기 페닐알킬 잔기의 부착점은 알킬렌 라디칼 상에 존재하는 것으로 이해된다. 아릴알킬 라디칼의 예는 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. 용어 "아릴알킬", "아릴 알킬" 또는 "아르알킬"은, R'이 아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다. 용어 "헤테로아릴 알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은, R'이 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다.
본원에 사용된 "할로알킬"이란 용어는, 1, 2, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 비분지쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 용어 "저급 할로알킬"은, 1, 2, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 예로는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이요오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-요오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 달리 정의되지 않는 한, 1 내지 10 개의 탄소 원자의 2가 포화된 선형 탄화수소 라디칼(예컨대, (CH2)n) 또는 2 내지 10 개의 탄소 원자의 2가 포화된 분지 탄화수소 라디칼(예컨대, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 나타낸다. 메틸렌의 경우를 제외하고, 알킬렌 기의 개방형 전자는 동일 원소에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는, 비제한적으로, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌 또는 2-에틸부틸렌을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다), 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들의 이성질체를 의미한다. 본원에 사용된 "저급 알콕시"는 상기 정의된 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. 본원에 정의된 "C1 -10 알콕시"는 알킬이 C1 -10인 -O-알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은, 상이한 탄소 원자들 상의 1 내지 3개의 수소 원자가 하이드록시 기로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환 고리, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 의미한다. 본원에 사용된 "C3 -7 사이클로알킬"은 탄소환 고리 내의 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 사이클로알킬을 의미한다.
용어 "사이클로알케닐"은 달리 특정되지 않는 한 5 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하고 고리 내 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 부분적으로 불포화된 탄소환을 지칭한다. 예를 들어, C5 -6 사이클로알케닐은 5 내지 6 원 원자를 가지는 사이클로알케닐 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 사이클로알케닐 기는 고리 내 한 개의 탄소-탄소 이중 결합을 가진다. 다른 실시양태에서, 사이클로알케닐 기는 고리 내 한 개 초과의 탄소-탄소 이중 결합을 가진다. 그러나, 사이클로알케닐 고리는 방향족이 아니다. 사이클로알케닐 기는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 사이클로알케닐의 예시로는 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NR2를 포함하고, 이때 R 기는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 아미노 기의 예시로는 다이메틸 아미노, 메틸 아미노 및 NH2가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 일환형이거나 이환형(또한 "바이아릴"로 지칭됨) 또는 치환되거나 비치환된 탄소환 방향족 기를 의미한다. 아릴 기의 예시로는 페닐 및 나프틸 등이 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 고리 당 4 내지 8개의 원자를 함유하되 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하며 나머지 고리 원자는 탄소인 방향족 고리를 하나 이상 갖는, 5 내지 18개의 고리 원자의 일환형, 이환형("헤테로바이아릴") 또는 삼환형 라디칼을 의미하고, 이때 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에 있을 것으로 이해된다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 그의 모든 탄소 대응부보다 적은 방향족 특징부를 갖는다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 기는 단지 약간의 방향족 특징부만을 가질 필요가 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는, 5 내지 6개의 고리 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 일환형 방향족 헤테로사이클을 포함하며, 비제한적으로, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 인돌일 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트라이아졸린, 트라이아졸일, 티오페닐, 푸란일, 티아다이아졸 및 옥사다이아졸린을 포함하고, 이들은 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 및 다이알킬아미노알킬, 니트로, 알콕시카본일 및 카밤오일, 알킬카밤오일, 다이알킬카밤오일, 아릴카밤오일, 알킬카본일아미노 및 아릴카본일아미노로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 이환형 잔기의 예로는, 비제한적으로, 퀴놀린일, 인다졸일, 이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 피롤로피리딘일, 피롤로피라진일 및 벤즈이소티아졸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환"이란, 하나 이상의 고리 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자(N, O 또는 S(=O)0-2로부터 선택됨)를 포함하는 고리 당 3 내지 8개의 원자의 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 환형 라디칼을 나타내며, 이때 부착 지점은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통할 수 있으며, 달리 기재되지 않는 한, 하이드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 알킬설폰일, 아릴설폰일, 알킬아미노설폰일, 아릴아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 알킬아미노카본일, 아릴아미노카본일, 알킬카본일아미노, 아릴카본일아미노로부터 독립적으로 선택된 1 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로환형 라디칼의 예로는, 비제한적으로, 아제티딘일, 피롤리딘일, 헥사하이드로아제핀일, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이속사졸리딘일, 피롤리딘일, 모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 이소인돌린일, 다이하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로카볼린일, 이미다졸린일, 티오모폴린일, 퀴누클리딘일 및 이미다졸린일이 포함된다.
어구 "장기 거부증"은 혈관성(vascularized) 및/또는 비-혈관성(예컨대, 골수, 췌도 세포) 이식의 세팅에서 급성 동종이식 또는 이종이식 거부증 및 만성 동종이식 또는 이종이식 거부증을 포함한다.
JAK 의 억제제
본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00009
상기 식에서,
Y는 C(R1)2(C(R1')m이고;
m은 0 또는 1이고;
R1은 각각 H 또는 R1a이고;
R1a는 각각 독립적으로 하나 이상의 R1a'으로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 저급 알킬이고;
R1a'은 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 옥소, 하이드록시 또는 시아노이고;
R1'은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
R2는 독립적으로 H 또는 R2a이고;
R2a는 독립적으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 시아노 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나;
R2a 및 R1a는 함께 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 시아노 저급 알킬, 하이드록시, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노 또는 저급 다이알킬아미노로 임의적으로 치환된, 고리를 형성하고;
R3은 독립적으로 H 또는 R3a이고;
R3a는 독립적으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 시아노 저급 알킬, C(=O)R3a' 또는 S(=O)2R3a'이고;
R3a'은 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
Q는 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 Q'이고;
Q'은 하나 이상의 Qa로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
Qa는 Qb 또는 Qc이고;
Qb는 할로겐, 옥소, 하이드록시, -CN, -SCH3, -S(O)2CH3 또는 -S(=O)CH3이고;
Qc는 Qd 또는 Qe이거나;
두 개의 Qa는 함께 하나 이상의 Qb 또는 Qc로 임의적으로 치환된, 이환형 고리 시스템을 형성하고;
Qd는 -O(Qe), -S(=O)2(Qe), -C(=O)N(Qe)2, -S(O) 2(Qe), -C(=O)(Qe), -C(=O)O(Qe), -N(Qe)2, -N(Qe)C(=O)(Qe), -N(Qe)C(=O)O(Qe) 또는 -N(Qe)C(=O)N(Qe)2이고;
Qe는 각각 독립적으로 H 또는 Qe'이고;
Qe'은 각각 독립적으로 하나 이상의 Qf로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 페닐, 벤질, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
Qf는 Qg 또는 Qh이고;
Qg는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소 또는 -C(=O)(Qh)이고;
Qh는 하나 이상의 Qi로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 페닐, 벤질, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
Qi는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이다.
본원은 Q가 하나 이상의 Qa로 임의적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 Q가 사이클로알킬인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 Q가 하나 이상의 Qa로 임의적으로 치환된 사이클로프로필인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 하나의 R1이 H, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이거나 R2a 및 R1이 함께 피페리딘일 고리를 형성하고, 나머지 R1이 H인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 하나의 R1이 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, 나머지 R1이 H인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 하나의 R1이 저급 알킬이고, 나머지 R1이 H인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 Q가 하나 이상의 Qa로 임의적으로 치환된 사이클로프로필이고, 하나의 R1이 저급 알킬이고 나머지 R1이 H인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 m이 0인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 Q가 하나 이상의 Qa로 임의적으로 치환된 사이클로프로필이고, m이 0인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 사이클로알킬인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 Q가 하나 이상의 Qa로 임의적으로 치환된 사이클로프로필이고, R1이 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 사이클로알킬인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 메틸, 사이클로프로필 또는 s-부틸인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 메틸, 사이클로프로필 또는 s-부틸이고, Q가 하나 이상의 Qa로 임의적으로 치환된 사이클로프로필이고, R1이 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 사이클로알킬인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2a 및 R1a가 함께 저급 알킬, 시아노 또는 시아노 저급 알킬로 임의적으로 치환된 고리를 형성하는 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 Q가 하나 이상의 Qa로 임의적으로 치환된 사이클로프로필이고, m이 0이고, R2a 및 R1a가 함께 저급 알킬, 시아노 또는 시아노 저급 알킬로 임의적으로 치환된 고리를 형성하는 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 m이 1이고 R1'이 각각 H인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 Q가 하나 이상의 Qa로 임의적으로 치환된 사이클로프로필이고, m이 1이고, R1'이 각각 H인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, Q가 하나 이상의 Qa로 임의적으로 치환된 사이클로프로필이고, m이 1이고, R1'이 각각 H인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2 및 R3이 독립적으로 H, 저급 알킬, 사이클로알킬, 시아노 저급 알킬 또는 저급 할로알킬인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2 및 R3이 독립적으로 H, 저급 알킬, 사이클로알킬, 시아노 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고, Q가 하나 이상의 Qa로 임의적으로 치환된 사이클로프로필인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2 및 R3이 독립적으로 H, 저급 알킬, 사이클로알킬, 시아노 저급 알킬 또는 저급 할로알킬인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2 및 R3이 독립적으로 H, 저급 알킬, 사이클로알킬, 시아노 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고, Q가 하나 이상의 Qa로 임의적으로 치환된 사이클로프로필이고, m이 0인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2 및 R3이 독립적으로 H, 저급 알킬, 사이클로알킬, 시아노 저급 알킬 또는 저급 할로알킬인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 Q가 하나 이상의 Qa로 임의적으로 치환된 사이클로프로필이고, m이 1이고, R1'이 각각 H이고, R2 및 R3이 독립적으로 H, 저급 알킬, 사이클로알킬, 시아노 저급 알킬 또는 저급 할로알킬인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 카밤오일메틸-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [1-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸카밤오일)-에틸]-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-에틸카밤오일-1-메틸-에틸)-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(1-메틸-2-프로필카밤오일-에틸)-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-사이클로프로필카밤오일-1-메틸-에틸)-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-1-다이메틸카밤오일-에틸)-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-카밤오일-1-사이클로프로필-2-메틸-프로필)-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(시아노메틸-메틸-카밤오일)-에틸]-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((S)-1-다이메틸카밤오일-에틸)-아미드; 및
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-1-다이메틸카밤오일-3-메틸-부틸)-아미드.
본원은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-2-옥소-피페리딘-3-일)-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-1-메틸-2-옥소-피페리딘-3-일)-아미드; 및
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(2-시아노-에틸)-2-옥소-피페리딘-3-일]-아미드.
본원은, 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은, 화학 치료제 또는 항증식제, 항염증제, 면역 조절제 또는 면역 억제제, 향신경 인자, 심혈관계 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역 결핍 질환 치료제로부터 선택된 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 치료 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식의 치료 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, T-세포 증식 질환의 억제 방법을 제공한다.
본원은, 상기 증식 질환이 암인 상기 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, B-세포 증식 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 제 1 형 당뇨병, 장기 이식 합병증, 이종 이식, 당뇨병, 암, 천식, 아토피 피부염, 자가면역성 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병 및 백혈병을 포함하는 면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관성 또는 비-혈관성 이식의 급성 동종이식 또는 이종이식 거부증 및 만성 동종이식 또는 이종이식 거부증을 포함하는 모든 형태의 장기 이식 거부증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본원은, JAK3 활성의 시험관 내 생화학적 분석에서 50 마이크로몰 이하의 IC50을 보이는 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 JAK3 활성의 억제 방법을 제공한다.
본원은, 상기 화합물이 JAK3 활성의 시험관 내 생화학적 분석에서 100 나노몰 이하의 IC50을 보이는 상기 방법을 제공한다.
본원은, 상기 화합물이 JAK3 활성의 시험관 내 생화학적 분석에서 10 나노몰 이하의 IC50을 보이는 상기 방법을 제공한다.
본원은, SYK 활성의 시험관 내 생화학적 분석에서 50 마이크로몰 이하의 IC50을 보이는 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 SYK 활성의 억제 방법을 제공한다.
본원은, 상기 화합물이 SYK 활성의 시험관 내 생화학적 분석에서 100 나노몰 이하의 IC50을 보이는 상기 방법을 제공한다.
본원은, 상기 화합물이 SYK 활성의 시험관 내 생화학적 분석에서 10 나노몰 이하의 IC50을 보이는 상기 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물과 함께 항염증성 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 병용 투여하는 것을 포함하는 염증성 증상의 치료 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물과 함께 면역 억제 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 병용 투여하는 것을 포함하는 면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원은, 화학 치료제 또는 항증식제, 항염증제, 면역 조절제 또는 면역 억제제, 향신경 인자, 심혈관계 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역 결핍 질환 치료제로부터 선택된 추가 치료제를 추가로 포함하는 상기 조성물을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본원은 염증성 또는 자가면역 증상의 치료를 위한 상기한 화합물을 제공한다.
본원은 상기 언급한 임의의 증상 중 어느 하나를 치료하기 위한 상기한 화합물을 제공한다.
본원은 염증성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은, 자가면역 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 본원에 전술된 발명을 제공한다.
본원은 하기 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I']
Figure pct00010
상기 식에서,
Y는 C(R1)2(C(R1')2)m이고;
m은 0 또는 1이고;
R1은 각각 H 또는 R1a이고;
R1a는 각각 독립적으로 하나 이상의 R1a'으로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 저급 알킬이고;
R1a'은 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 옥소, 하이드록시 또는 시아노이고;
R1'은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
R2는 독립적으로 H 또는 R2a이고;
R2a는 독립적으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 시아노 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나;
R2a 및 R1a는 함께 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 시아노 저급 알킬, 하이드록시, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노 또는 저급 다이알킬아미노로 임의적으로 치환된, 고리를 형성하고;
R3은 독립적으로 H 또는 R3a이고;
R3a는 독립적으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 시아노 저급 알킬, C(=O)R3a' 또는 S(=O)2R3a'이고;
R3a'은 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
Q는 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 Q'이고;
Q'은 하나 이상의 Qa로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
Qa는 Qb 또는 Qc이고;
Qb는 할로겐, 옥소, 하이드록시, -CN, -SCH3, -S(O)2CH3 또는 -S(=O)CH3이고;
Qc는 Qd 또는 Qe이거나;
두 개의 Qa는 함께 하나 이상의 Qb 또는 Qc로 임의적으로 치환된, 이환형 고리 시스템을 형성하고;
Qd는 -O(Qe), -S(=O)2(Qe), -C(=O)N(Qe)2, -S(O)2(Qe), -C(=O)(Qe), -C(=O)O(Qe), -N(Qe)2, -N(Qe)C(=O)(Qe), -N(Qe)C(=O)O(Qe) 또는 -N(Qe)C(=O)N(Qe)2이고;
Qe는 각각 독립적으로 H 또는 Qe'이고;
Qe'은 각각 독립적으로 하나 이상의 Qf로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 페닐, 벤질, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
Qf는 Qg 또는 Qh이고;
Qg는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소 또는 -C(=O)(Qh)이고;
Qh는 하나 이상의 Qi로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 페닐, 벤질, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
Qi는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, R1은 H이다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, R1은 R1a이다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, Q는 하나 이상의 R1a'으로 임의적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, Q는 하나 이상의 R1a'으로 임의적으로 치환된 사이클로알킬이다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, Q는 하나 이상의 R1a'으로 임의적으로 치환된 사이클로프로필이다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, R1a'은 저급 알킬이다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, Q는 사이클로프로필이다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, Q는 하나 이상의 R1a'으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, Q는 피라졸일이다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, m은 0이다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, R1은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, Y는 CHR1a이다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, R1a는 저급 알킬 또는 사이클로알킬이다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, R1a는 메틸, 사이클로프로필 또는 s-부틸이다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, R2a 및 R1a는 함께 저급 알킬, 시아노 또는 시아노 저급 알킬로 임의적으로 치환된 고리를 형성한다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, R2a 및 R1a는 함께 고리를 형성한다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, m은 1이다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, R1은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 H, 저급 알킬, 사이클로알킬, 시아노 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 I'의 하나의 변형 양태에서, R2 또는 R3은 H이다.
본원은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 카밤오일메틸-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [1-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸카밤오일)-에틸]-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-에틸카밤오일-1-메틸-에틸)-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(1-메틸-2-프로필카밤오일-에틸)-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-사이클로프로필카밤오일-1-메틸-에틸)-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-1-다이메틸카밤오일-에틸)-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-카밤오일-1-사이클로프로필-2-메틸-프로필)-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(시아노메틸-메틸-카밤오일)-에틸]-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((S)-1-다이메틸카밤오일-에틸)-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-1-다이메틸카밤오일-3-메틸-부틸)-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-2-옥소-피페리딘-3-일)-아미드;
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-1-메틸-2-옥소-피페리딘-3-일)-아미드; 및
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(2-시아노-에틸)-2-옥소-피페리딘-3-일]-아미드.
하나의 양태에서, 본원은 화학식 I'의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 및/또는 자가면역 증상의 치료 방법을 제공한다.
상기 방법의 하나의 변형 양태에서, 상기 방법은 화학 치료제 또는 항증식제, 항염증제, 면역 조절제 또는 면역 억제제, 향신경 인자, 심혈관계 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역 결핍 질환 치료제로부터 선택된 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
하나의 양태에서, 본원은, 화학식 I'의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 증상의 치료 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본원은, 화학식 I'의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, T-세포 증식 질환의 억제 방법을 제공한다.
상기 방법의 하나의 변형 양태에서, 상기 증식 질환이 암이다.
하나의 양태에서, 본원은, 화학식 I'의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, B-세포 증식 질환의 치료 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본원은, 화학식 I'의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 제 1 형 당뇨병, 장기 이식 합병증, 이종 이식, 당뇨병, 암, 천식, 아토피 피부염, 자가면역성 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병 및 백혈병을 포함하는 면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본원은, 화학식 I'의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관성 또는 비-혈관성 이식의 급성 동종이식 또는 이종이식 거부증 및 만성 동종이식 또는 이종이식 거부증을 포함하는 모든 형태의 장기 이식 거부증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본원은, JAK3 활성의 시험관 내 생화학적 분석에서 50 마이크로몰 이하의 IC50을 보이는 화학식 I'의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 JAK3 활성의 억제 방법을 제공한다.
상기 방법의 하나의 변형 양태에서, 상기 화합물은 JAK3 활성의 시험관 내 생화학적 분석에서 100 나노몰 이하의 IC50을 보인다.
상기 방법의 하나의 변형 양태에서, 상기 화합물은 JAK3 활성의 시험관 내 생화학적 분석에서 10 나노몰 이하의 IC50을 보인다.
하나의 양태에서, 본원은, SYK 활성의 시험관 내 생화학적 분석에서 50 마이크로몰 이하의 IC50을 보이는 화학식 I'의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 SYK 활성의 억제 방법을 제공한다.
상기 방법의 하나의 변형 양태에서, 상기 화합물은 SYK 활성의 시험관 내 생화학적 분석에서 100 나노몰 이하의 IC50을 보인다.
상기 방법의 하나의 변형 양태에서, 상기 화합물은 SYK 활성의 시험관 내 생화학적 분석에서 10 나노몰 이하의 IC50을 보인다.
하나의 양태에서, 본원은, 화학식 I'의 화합물과 함께 항염증성 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 병용 투여하는 것을 포함하는 염증성 증상의 치료 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본원은, 화학식 I'의 화합물과 함께 면역 억제 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 병용 투여하는 것을 포함하는 면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 화학식 I'의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
하나의 변형 양태에서, 상기 약학 조성물은, 화학 치료제 또는 항증식제, 항염증제, 면역 조절제 또는 면역 억제제, 향신경 인자, 심혈관계 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역 결핍 질환 치료제로부터 선택된 추가 치료제를 추가로 포함한다.
하나의 양태에서, 본원은 염증성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I'의 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본원은 자가면역 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I'의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 본원에 기재된 화합물 또는 방법을 제공한다.
화합물
본 발명에 의해 및 본 발명의 범위 내에 포함되는 대표적 화합물의 예는 하기 표 I에 제공된 화합물이다. 당 분야의 숙련가들로 하여금 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실시하도록 하기 위해서, 후술되는 실시예 및 제조 방법이 제공된다. 이는 본 발명의 범주를 한정하는 것이 아니라 단지 이를 설명 및 예시하기 위한 것으로 간주되어야만 한다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계화 명명법의 생성을 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0에 기초한다. 도시된 구조와 구조에 지정된 명명법이 일치하지 않는 경우, 도시된 구조에 더 큰 비중을 주어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이, 예컨대, 굵은 선 또는 점선으로 지시되지 않는 경우, 구조 또는 구조의 일부분은 이의 모든 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
하기 표 1은 화학식 I에 따른 예시적 화합물을 도시한다.
번호 구조 체계명 융점(mp)
I-1
Figure pct00011
 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 카밤오일메틸-아미드 215.0-220.0
I-2
Figure pct00012
 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [1-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸카밤오일)-에틸]-아미드 230.0-232.0
I-3
Figure pct00013
 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-에틸카밤오일-1-메틸-에틸)-아미드 182.0-184.0
I-4
Figure pct00014
 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(1-메틸-2-프로필카밤오일-에틸)-아미드 198.0-200.0
I-5
Figure pct00015
 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-사이클로프로필카밤오일-1-메틸-에틸)-아미드 236.0-238.0
I-6
Figure pct00016
 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-1-다이메틸카밤오일-에틸)-아미드 236.0-239.0
I-7
Figure pct00017
 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-카밤오일-1-사이클로프로필-2-메틸-프로필)-아미드 222.0-224.0
I-8
Figure pct00018
 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(시아노메틸-메틸-카밤오일)-에틸]-아미드
I-9
Figure pct00019
 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((S)-1-다이메틸카밤오일-에틸)-아미드
I-10
Figure pct00020
 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-1-다이메틸카밤오일-3-메틸-부틸)-아미드
I-11
Figure pct00021
 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-2-옥소-피페리딘-3-일)-아미드
I-12
Figure pct00022
 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-1-메틸-2-옥소-피페리딘-3-일)-아미드
I-13
Figure pct00023
 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(2-시아노-에틸)-2-옥소-피페리딘-3-일]-아미드
합성
일반적 절차
[반응식 1]
Figure pct00024
상기 반응식 1에서 나타나는 바와 같이, Q는 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 Q'이고; Q'은 하나 이상의 Qa로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고; Qa는 Qb 또는 Qc이고; Qb는 할로겐, 옥소, 하이드록시, -CN, -SCH3, -S(O)2CH3 또는 -S(=O)CH3이고; Qc는 Qd 또는 Qe이거나; 두 개의 Qa는 함께 하나 이상의 Qb 또는 Qc로 임의적으로 치환된, 이환형 고리 시스템을 형성하고; Qd는 -O(Qe), -S(=O)2(Qe), -C(=O)N(Qe)2, -S(O)2(Qe), -C(=O)(Qe), -C(=O)O(Qe), -N(Qe)2, -N(Qe)C(=O)(Qe), -N(Qe)C(=O)O(Qe) 또는 -N(Qe)C(=O)N(Qe)2이고; Qe는 각각 독립적으로 H 또는 Qe'이고; Qe'은 각각 독립적으로 하나 이상의 Qf로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 페닐, 벤질, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고; Qf는 Qg 또는 Qh이고; Qg는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소 또는 -C(=O)(Qh)이고; Qh는 하나 이상의 Qi로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 페닐, 벤질, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고; Qi는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이다.
상기 반응식 1에서 나타나는 바와 같이, Y는 C(R1)2(C(R1')2)m이고; m은 0 또는 1이고; R1은 각각 H 또는 R1a이고; R1a는 각각 독립적으로 하나 이상의 R1a'으로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 저급 알킬이고; R1a'은 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 옥소, 하이드록시 또는 시아노이고; R1'은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고; R2는 독립적으로 H 또는 R2a이고; R2a는 독립적으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 시아노 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나; R2a 및 R1a는 함께 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 시아노 저급 알킬, 하이드록시, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노 또는 저급 다이알킬아미노로 임의적으로 치환된, 고리를 형성하고; R3은 독립적으로 H 또는 R3a이고; R3a는 독립적으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 시아노 저급 알킬, C(=O)R3a' 또는 S(=O)2R3a'이고; R3a'은 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
상기 반응식 1에서 나타나는 바와 같이, 1,4-다이옥산 중의 2-할로-5H-피롤로[2,3-b]피라진의 부분 현탁액에 수성 NaOH 및 수성 폼알데하이드(2.0 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 유기물을 감압 하에 증발시키고, 수층을 HCl(1.0 M)로 중화하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 이어서, 혼합한 유기물을 농축하고 수층으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집하고 건조시켰다.
상기 반응식 1에서 나타나는 바와 같이, THF(150 mL) 중의 상기 반응 생성물의 현탁액에 수성 NaOH의 용액을 첨가하고, 밤새 교반하고, 유기물을 감압 하에 제거하였다. 이어서, 수성 잔여물을 수성 HCl(1.0 M)을 사용하여 pH 4로 맞추고, 여과에 의해 침전물을 수집하고, H2O로 세척하였다.
상기 반응식 1에서 나타나는 바와 같이, 농축된 H2SO4를 CrO3에 첨가한 후 H2O로 희석함으로써 존(Jones) 시약의 스톡(stock) 용액을 제조하였다. 이어서, 아세톤 중의 상기 반응 생성물의 부분 현탁액에 존 시약을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, i-PrOH로 켄칭하고, 아세톤으로 세척하여 셀라이트(Celite) 상 여과하였다. 여과액을 농축하여 추가 정제 없이 사용될 수 있는 카브알데하이드를 제공하였다. 냉각된 DMF 중의 카브알데하이드의 용액에 NaH를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 냉각하고, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(SEMCl)를 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반한 후, H2O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 혼합한 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 카브알데하이드 잔여물을 크로마토그래피로 정제하였다.
상기 반응식 1에서 나타나는 바와 같이, 카브알데하이드 및 치환된 보론산, 트라이사이클로헥실 포스핀, 팔라듐(II) 아세테이트 및 제삼인산칼륨의 혼합물을 밤새 가열한 후, 냉각하고, 여과하고, EtOAc로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 젤 크로마토그래피로 정제하였다.
상기 반응식 1에서 나타나는 바와 같이, 냉각한 1,4-다이옥산/물 중의 카브알데하이드의 용액에 설팜산을 첨가한 후, 물 중의 아염소산 나트륨 및 인산이수소칼륨의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트로 분획하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헥산으로 분쇄하여 카복실산을 단리하였다.
상기 반응식 1에서 나타나는 바와 같이, CH2Cl2 중의 카복실산 용액에 EDC, 4-(다이메틸아미노)피리딘 및 아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, H2O로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 혼합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 축합 반응으로 인한 에스터 생성물을 수득하였다.
상기 반응식 1에서 나타나는 바와 같이, THF/H2O 중의 에스터 용액에 LiOH·H2O를 첨가하고, 반응 혼합물을 수성산으로 산성화시킨 후, CH2Cl2로 추출하였다. 혼합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 산 생성물을 수득하였다.
상기 반응식 1에서 나타나는 바와 같이, CH2Cl2 중의 산 용액에 EDC, 4-(다이메틸아미노)피리딘 및 아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, H2O로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 혼합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 비스아미드 생성물을 수득하였다.
상기 반응식 1에서 나타나는 바와 같이, CH2Cl2 중의 비스아미드 용액에 트라이플루오로아세트산을 첨가하여 SEM 보호 기를 제거한 후, 실온에서 교반하고, 농축하였다. 잔여물을 MeOH/H2O에서 용해시키고 Et3N을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 농축하고, 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 비스아미드를 획득하였다.
피롤로[2,3-b]피라진-5-일 출발 물질의 세부적인 특정 합성 과정은 하기와 같다:
절차 1
Figure pct00025
단계 1
1,4-다이옥산(100 mL) 중의 2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진(5.0 g, 25.2 mmol)의 부분 현탁액에 수성 NaOH(2.0 M, 25 mL, 50.0 mmol) 및 수성 폼알데하이드(37 %, 19 mL, 252 mmol)를 첨가하였다. 진한 균질한 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 유기물을 감압 하에 증발시켰다. 수층을 HCl(1.0 M)로 중화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 혼합한 유기물을 농축하여 주황색 고체(2.6 g)를 수득하였다. 정치시 탁한 갈색 침전물이 수층에 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켰다. 갈색 고체를 뜨거운 MeOH/EtOAC(10 %, 3 x 200 mL)로 추출하였다. 추출물을 혼합하고 증발시켜 3.05 g의 주황색 고체를 추가로 제공하였다. 총 수율은 5.65 g(87 %)의 (2-브로모-7-하이드록시메틸-피롤로[2,3-b]피라진-5-일)-메탄올이었다.
단계 2
THF(150 mL) 중의 (2-브로모-7-하이드록시메틸-피롤로[2,3-b]피라진-5-일)-메탄올(5.65 g, 21.9 mmol)의 현탁액에 수성 NaOH의 용액(2.0 M, 33 mL, 66 mmol)을 첨가하였다. 균질한 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 유기물을 감압 하에 제거하였다. 수성 잔여물을 수성 HCl(1.0 M)을 사용하여 pH 4로 맞추었다. 생성 침전물을 여과를 통해 수집하고 H2O로 세척하여 3.68 g의 황색 고체를 수득하였다. 여과액을 EtOAc로 2회 추출하고 유기물을 감압 하에 농축하여 0.92 g의 황색 고체를 추가로 제공하였다. 총 수율은 4.60 g(92%)의 (2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-메탄올이었다.
단계 3
존 시약(2.67 M)의 스톡 용액을, 농축된 H2SO4(2.3 mL)를 CrO3(2.67 g)에 조심스럽게 첨가한 후, H2O(10 mL)로 희석하여 제조하였다. 아세톤(300 mL) 중의 (2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-메탄올(4.6 g, 20.1 mmol)의 부분 현탁액에 존 시약(9 mL, 24.0 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가하는 동안, 출발 물질을 천천히 용해시키고 탁한 녹색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, i-PrOH(2 mL)로 켄칭하고, 아세톤으로 세척하고, 셀라이트 상 여과하였다. 여과액을 농축하여 4.76 g의 2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데하이드를 황색-주황색 고체로서 제공하고 추가 정제 없이 사용하였다. 0 ℃에서 DMF(50 mL) 중의 상기 고체의 용액에 NaH(미네랄 오일 중의 60 %, 1.2 g, 30.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 0 ℃로 다시 냉각시키고, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(4.3 mL, 24.1 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반한 후, H2O로 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 혼합한 유기물을 H2O로 3 회 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 SiO2 크로마토그래피(20 % 내지 30 % EtOAc/헥산)로 정제하여 3.82 g(53%)의 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데하이드를 황색 고체로서 단리하였다.
절차 2
Figure pct00026
단계 1
톨루엔(4 mL) 중의 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데하이드(0.33 g, 0.93 mmol), 사이클로프로필 보론산(0.12 g, 1.39 mmol), 트라이사이클로헥실 포스핀(0.026 g, 0.09 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.01 g , 0.046 mmol) 및 제삼인산칼륨(0.63 g, 2.97 mmol)의 혼합물 및 물(0.5 mL)을 5 분 동안 아르곤으로 플러쉬한 후, 18 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 10 % EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 젤 크로마토그래피로 정제하여 0.24 g(81%)의 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데하이드를 황색 분말로서 수득하였다.
단계 2
0 ℃에서 1,4-다이옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중의 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데하이드(0.24 g, 0.75 mmol)의 용액에 설팜산(0.44 g, 4.54 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 물(6 mL) 중의 아염소산 나트륨(0.09 g, 0.98 mmol) 및 인산이수소칼륨(1.22 g, 9.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트로 분획하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헥산으로 분쇄하여 0.22 g(87%)의 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 연황색 분말로서 수득하였다.
하기 실시예는 본 발명의 범위에 속하는 화합물의 제조 방법 및 생물학적 평가를 설명하는 것이다. 하기 실시예 및 제조 방법은 당 분야의 숙련가가 본 발명을 보다 명백히 이해하고 실시하도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 단지 설명적이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다.
약학 조성물 및 투여
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 연속(정맥내 적하) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 강화제를 포함할 수 있음), 구강, 비강, 흡입 및 좌제 투여를 비롯한 다른 투여 경로로 투여되는 경우 효능이 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 편리한 일일 투여 섭생법을 사용하는 경구 투여이고, 이는 활성 성분에 대한 환자의 반응 및 고통도에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 염은 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여의 형태에 배치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여의 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분의 존재 또는 부재 하에 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 이루어질 수 있고, 단위 투여 형태는 사용될 목적 일일 투여량 범위에 적당한 활성 성분의 임의의 적절한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 경구 사용을 위한 충전된 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태로; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사용 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유한다. 용어 "제제" 또는 "투여 형태"는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 둘다를 포함하는 것으로 의도되고, 당 분야의 숙련가는 활성 성분이 표적 장기 또는 조직 및 목적 투여량 및 약동학적 변수에 따라서 상이한 비율로 존재할 수 있음을 인정할 것이다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 약학 조성물의 제조에 유용하고, 일반적으로 안전하고 비-독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 화합물을 지칭하고, 인간 약학 용도뿐만 아니라 수의학 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 의도하는 투여 경로 및 표준 약학 실무를 고려하여 선택된 하나 이상의 적합한 약학 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여된다.
"약학적으로 허용가능한"은 약학 조성물의 제조에 유용하고, 일반적으로 안전하고 비-독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않음을 의미하고, 수의학 및 인간 약학 용도에 허용됨을 포함한다.
활성 성분의 "약학적으로 허용가능한 염" 형태는 또한 처음에 비-염 형태에서는 부재하는 바람직한 약동학적 특성을 활성 성분에 부여하고, 심지어 신체에서의 치료 활성에 관해 활성 성분의 약동학에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란 어구는 약학적으로 허용되고 모 화합물의 목적 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 산 부가 염(무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, t-부틸아세트산, 로릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등에 의해 형성됨); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등에 의해 배위되는 경우에 형성되는 염을 포함한다.
고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말의 경우, 담체는 일반적으로 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물인 미세하게 분할된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필수적인 결합 용량을 갖고 목적 형태 및 크기로 압축된 담체와 혼합된다. 적합한 담체는 비제한적으로 마그네슘 카본에이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 고체 형태 제제는, 활성 성분 이외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
경구 투여에 적합한 액체 제형은 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 제형을 포함한다. 이들은 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예컨대, 프로필렌 글리콜 수용액중에서 제조될 수 있거나, 또는 에멀젼화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여를 위해 제형화될 수 있고(예컨대, 주사, 예컨대 볼러스 주사 또는 연속 주사에 의해), 앰풀, 예비-충전된 주사기, 작은 부피 유입, 또는 첨가된 보존제를 갖는 다중-투여 용기중 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜중 용액과 같은 형태를 가질 수 있다. 유성 또는 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스터(예컨대, 에틸 올레에이트)를 포함할 수 있고, 제형화제, 예컨대 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해, 또는 적합한 비히클, 예컨대 멸균 발열원-부재 물에 의한 사용 전의 구성을 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피로의 국소 투여를 위해 연고, 크림, 로션 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예컨대, 적합한 증점제 및/또는 젤화제를 첨가하여 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유한다. 구강내의 국소 투여에 적합한 제형은 향미제 기재, 통상적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트내에 활성 약품을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로즈 및 아카시아내에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체내에 활성 성분을 포함하는 구강 세척액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저용융 왁스, 예컨대 지방 산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되고, 활성 성분이, 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산된다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 적절한 크기의 주형에 붓고, 냉각하고, 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 상기 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포말 또는 분말이 당 분야에 적절한 것으로서 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예컨대, 점적기, 피펫 또는 분무기에 의해 비강에 직접 적용된다. 제형은 단일 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하는 환자에 의해 성취될 수 있다. 스프레이의 경우, 칭량 분무 스프레이 펌프에 의해 성취될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 기도로의 에어로졸 투여, 예컨대 비강내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예컨대 약 5㎛ 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당 분야에 공지된 수단, 예컨대 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체에 의해 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 편리하게 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 칭량된 밸브에 의해 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 무수 분말의 형태, 예를 들어 적절한 분말 베이스, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)중의 화합물의 분말 믹스로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강내에 젤을 형성한다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지로 존재할 수 있다.
필요한 경우, 제형은 활성 성분의 지속되거나 제어된 방출 투여를 위해 채택된 장용 코팅에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 지속된 방출이 필요한 경우 및 치료 섭생법과의 환자 순응도가 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템중 화합물은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 해당 화합물은 또한 침투 강화제, 예컨대 아존(Azone)(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층으로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 지질 가용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리악트산내에 화합물을 캡슐화시킨다.
적합한 제형은 약학 담체, 희석제 및 부형제와 함께 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 명세서의 교시내에서 제형을 개질하여 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 이의 치료 활성을 손상시키지 않으면서 특정 투여 경로를 위한 많은 제형을 제공할 수 있다.
물 또는 다른 비히클에서 더욱 가용성이 되도록 하는 본 발명의 화합물의 개질은, 예컨대 당 분야의 통상적인 지식에 속하는 사소한 개질(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 성취될 수 있다. 환자의 최대한 이로운 효과를 위한 본 발명의 화합물의 약동학을 관리하기 위하여 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 섭생을 개질하는 것이 또한 당 분야의 통상적인 기술에 속한다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 개체의 질환의 증상을 완화시키는데 요구되는 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 따라 조정된다. 이러한 투여량은 수많은 인자, 예컨대 치료되는 질환의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 치료받고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 형태, 및 관여하는 의료진의 선호도 및 경험에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 1일 당 약 0.01 내지 약 1,000 mg/kg 체중의 일일 투여량이 단일 요법 및/또는 병용 요법에 적합하여야 한다. 바람직한 일일 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 약 500 g/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 따라서, 70kg 인간에게 투여하는 경우, 투여량은 1일 당 약 7mg 내지 0.7g이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로서 또는 분할된 투여량으로, 전형적으로 1일 당 1 내지 5회 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이어서, 개별적인 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 작은 증분만큼 증가된다. 본원에 기술된 질환의 치료 분야의 당 분야의 숙련가는 과도한 실험 없이 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용에 근거하여 소정 질환 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있다.
약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이와 같은 형태에 있어서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 패키지 제제일 수 있고, 이때 패키지는 바이알 또는 앰플 내에 분리된 양의 제제, 예컨대 패킷 정제, 캡슐, 및 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세제, 또는 로젠지 그 자체이거나 이들 중 임의의 적절한 수의 패키지 형태일 수 있다.
징후 및 치료 방법
본원은, 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 자가면역 증상의 치료 방법을 제공한다.
본원은, 화학 치료제 또는 항증식제, 항염증제, 면역 조절제 또는 면역 억제제, 향신경 인자, 심혈관계 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역 결핍 질환 치료제로부터 선택된 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식의 치료 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 증상의 치료 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, T-세포 증식 질환의 억제 방법을 제공한다.
본원은, 상기 증식 질환이 암인 상기 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, B-세포 증식 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 제 1 형 당뇨병, 장기 이식 합병증, 이종 이식, 당뇨병, 암, 천식, 아토피 피부염, 자가면역성 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병 및 백혈병을 포함하는 면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관성 또는 비-혈관성 이식의 급성 동종이식 또는 이종이식 거부증 및 만성 동종이식 또는 이종이식 거부증을 포함하는 모든 형태의 장기 이식 거부증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본원은, JAK3 활성의 시험관 내 생화학적 분석에서 50 마이크로몰 이하의 IC50을 보이는 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 JAK3 활성의 억제 방법을 제공한다.
본원은, 상기 화합물이 JAK3 활성의 시험관 내 생화학적 분석에서 100 나노몰 이하의 IC50을 보이는 상기 방법을 제공한다.
본원은, 상기 화합물이 JAK3 활성의 시험관 내 생화학적 분석에서 10 나노몰 이하의 IC50을 보이는 상기 방법을 제공한다.
본원은, SYK 활성의 시험관 내 생화학적 분석에서 50 마이크로몰 이하의 IC50을 보이는 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 SYK 활성의 억제 방법을 제공한다.
본원은, 상기 화합물이 SYK 활성의 시험관 내 생화학적 분석에서 100 나노몰 이하의 IC50을 보이는 상기 방법을 제공한다.
본원은, 상기 화합물이 SYK 활성의 시험관 내 생화학적 분석에서 10 나노몰 이하의 IC50을 보이는 상기 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물과 함께 항염증성 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 병용 투여하는 것을 포함하는 염증성 증상의 치료 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물과 함께 면역 억제 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 병용 투여하는 것을 포함하는 면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 범위에 속하는 화합물의 제조 방법 및 생물학적 평가를 설명하는 것이다. 하기 실시예 및 제조 방법은 당 분야의 숙련가가 본 발명을 보다 명백히 이해하고 실시하도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 단지 설명적이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다.
약어
통상적으로 사용되는 약어는 다음과 같다: 아세틸(Ac), 아조-비스-이소부티릴니트릴(AIBN), 대기(Atm), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), t-부톡시카본일(Boc), 다이-t-부틸 피로카본에이트 또는 Boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화학물질 초록 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카본일(CBZ 또는 Z), 카본일 다이이미다졸(CDI), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST), 다이벤질리덴아세톤(dba), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸폼아미드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 이소-프로판올(IPA), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토니트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms 또는 MS), 메틸 t-부틸 에터(MTBE), N-브로모숙신이미드(NBS), N-카복시산 무수물(NCA), N-클로로숙신이미드(NCS), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 이소-프로필(i-Pr), 평방 인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), 2-트라이메틸실란일-에톡시메틸(SEM), 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(SEMCl), t-부틸다이메틸실릴 또는 t-BμMe2Si(TBDMS), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(TEMPO), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박층 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로푸란(THF), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), N-우레탄-N-카복시산 무수물(UNCA). 접두사 노말(n-), 이소(i-), 2급(s-), 3급(t-) 및 네오-(neo-)를 비롯한 통상적인 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우 통상적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford]).
제조 실시예
실시예 1
2- 사이클로프로필 -5H- 피롤로[2,3-b]피라진 -7-카복실산(2- 에틸카밤오일 -1- 메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00027
단계 1
CH2Cl2(5 mL) 중의 3-{[2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카보닐]-아미노}-부티르산(0.14 g, 0.33 mmol)의 용액에 EDC(0.083 g, 0.43 mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(0.053 g, 0.43 mmol), 및 에틸아민 염산염(0.035 g, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, H2O로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 혼합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 SiO2 크로마토그래피(2 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 0.114 g(78%)의 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-에틸카밤오일-1-메틸-에틸)-아미드를 오일로서 수득하였다.
단계 2
CH2Cl2(8 mL) 중의 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-에틸카밤오일-1-메틸-에틸)-아미드(0.114 g, 0.25 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 농축하였다. 잔여물을 MeOH(7 mL) 및 H2O(0.5 mL)에 용해시키고, Et3N(1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 농축하였다. 잔여물을 SiO2 크로마토그래피(4 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 0.012 g(16%)의 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-에틸카밤오일-1-메틸-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. MS: (M+H)+ = 316; mp = 182.0-184.0.
실시예 2
2- 사이클로프로필 -5H- 피롤로[2,3-b]피라진 -7-카복실산(1- 메틸 -2- 프로필카밤오일 -에틸)-아미드
Figure pct00028
에틸아민 염산염 대신에 n-프로필아민을 사용한 것 이외는 실시예 1에서 제시된 절차에 따라 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(1-메틸-2-프로필카밤오일-에틸)-아미드를 제조하였다. MS: (M+H)+ = 330; mp = 198.0-200.0.
실시예 3
2- 사이클로프로필 -5H- 피롤로[2,3-b]피라진 -7- 카복실산 [1- 메틸 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에틸카밤오일 )-에틸]-아미드
Figure pct00029
에틸아민 염산염 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 염산염을 사용한 것 이외는 실시예 1에서 제시된 절차에 따라 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [1-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸카밤오일)-에틸]-아미드를 제조하였다. MS: (M+H)+ = 370; mp = 230.0-232.0.
실시예 4
2- 사이클로프로필 -5H- 피롤로[2,3-b]피라진 -7-카복실산(2- 사이클로프로필카밤오일 -1- 메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00030
에틸아민 염산염 대신에 사이클로프로필아민을 사용한 것 이외는 실시예 1에서 제시된 절차에 따라 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-사이클로프로필카밤오일-1-메틸-에틸)-아미드를 제조하였다. MS: (M+H)+ = 328; mp = 236.0-238.0.
실시예 5
2- 사이클로프로필 -5H- 피롤로[2,3-b]피라진 -7-카복실산(2- 카밤오일 -1- 사이클로프로필 -2- 메틸 -프로필)-아미드
Figure pct00031
단계 1
-78 ℃에서 THF(8 mL) 중의 이소부티로나이트릴(0.30 g, 4.35 mmol)의 용액에 LiHMDS(THF 중의 1.0M , 4.8 mL, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 담황색 반응 혼합물을 30 분 동안 -78 ℃에서 교반한 후, THF(2 mL) 중의 2-메틸-프로판-2-설핀산 1-사이클로프로필-메트-(E)-일리덴아미드(0.50 g, 2.90 mmol)의 용액(WO 2008/147800에 따라 제조됨)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 혼합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 0.70 g의 2-메틸프로판-2-설핀산 (2-시아노-1-사이클로프로필-2,2-다이메틸-에틸)-아미드를 점성의 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2
실온에서 MeOH(5 mL) 중의 2-메틸프로판-2-설핀산 (2-시아노-1-사이클로프로필-2,2-다이메틸-에틸)-아미드(0.70 g, 2.90 mmol)의 용액에 다이옥산(1.5 mL, 6.0 mmol) 중의 HCl(4.0 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반한 후, 농축하여 0.45 g(89%, 2 단계)의 3-아미노-3-사이클로프로필-2,2-다이메틸-프로피오나이트릴 염산염을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
플라스크 내에서 2-사이클로프로필-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(120 mg, 0.36 mmol), 3-아미노-3-사이클로프로필-2,2-다이메틸-프로피오나이트릴 염산염(75 mg, 0.43 mmol), HOBt(54 mg, 0.40 mmol) 및 EDC(77 mg, 0.40 mmol)를 혼합하였다. 이어서, DMF(2 mL)를 첨가한 후, 다이이소프로필에틸아민(0.16 mL, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 물로 켄칭하고, EtOAc로 3 회 추출하였다. 혼합한 유기물을 물로 3회 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 SiO2 크로마토그래피(30 % 내지 50 % EtOAc/헥산)로 정제하여 121 mg(74 %)의 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-시아노-1-사이클로프로필-2,2-다이메틸-에틸)-아미드를 회백색 포말로서 수득하였다.
단계 4
EtOH(9 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-시아노-1-사이클로프로필-2,2-다이메틸-에틸)-아미드(163 mg, 0.36 mmol)의 용액에 [PtH(PMe2OH)(PMe2O)2H](15 mg, 0.036 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열하였다. 추가의 촉매(10 mg, 0.023 mmol)를 첨가하고, 밤새 가열을 지속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 잔여물을 SiO2 크로마토그래피(50 % 내지 100 % EtOAc/헥산)로 정제하여 108 mg(64 %)의 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-카밤오일-1-사이클로프로필-2-메틸-프로필)-아미드를 점성의 무색 오일로서 제공하였다.
단계 5
CH2Cl2(4 mL) 중의 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-카밤오일-1-사이클로프로필-2-메틸-프로필)-아미드(108 mg, 0.23 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 황색 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔여물을 CH2Cl2(4 ml)에서 재용해시키고, 에틸렌다이아민(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔여물을 SiO2 크로마토그래피(50 % 내지 100 % EtOAc/헥산에서 5 % MeOH/EtOAc)로 정제한 후, Et2O로 분쇄하여 44 mg(56 %)의 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-카밤오일-1-사이클로프로필-2-메틸-프로필)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. MS: (M+H)+ = 342; mp = 222.0-224.0.
실시예 6
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 카밤오일 메틸 -아미드
Figure pct00032
단계 1
CH2Cl2(5 mL) 중의 2-사이클로프로필-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(0.20 g, 0.59 mmol)의 용액에 EDC(0.14 g, 0.72 mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(0.088 g, 0.72 mmol), 및 아미노아세토나이트릴(0.041 g, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반한 후, CH2Cl2로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 SiO2 크로마토그래피(25 % EtOAc/헥산)로 정제하여 0.194 g(88 %)의 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 시아노메틸-아미드를 백색 고체로서 획득하였다.
단계 2
CH2Cl2(6 mL) 중의 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 시아노메틸-아미드(0.19 g, 0.50 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 농축하였다. 잔여물을 MeOH(10 mL) 및 H2O(2 mL)에서 용해하고 Et3N(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 농축하였다. 잔여물을 EtOH로 분쇄하여 0.093 g(77 %)의 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 카밤오일메틸-아미드를 연황색 고체로서 수득하였다. MS: (M+H)+ = 260; mp = 215.0-220.0.
실시예 7
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-1-다이메틸카밤오일-에틸)-아미드
Figure pct00033
단계 1
(R)-2-(t-부톡시카보닐아미노)프로판산(1.0 g, 5.3 mmol) 및 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(1.8 g, 5.6 mmol)를 다이클로로메탄(13 mL)에 용해시켰다. 다이메틸아민 염산염(0.64 g, 7.8 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(3.6 mL, 20.8 mmol)을 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수층을 다이클로로메탄으로 다시 추출하였다. 혼합한 유기층을 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카 젤 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 1.16 g(100%)의 ((R)-1-다이메틸카밤오일-에틸)-카밤산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2
((R)-1-다이메틸카밤오일-에틸)-카밤산 t-부틸 에스터(1.1 g, 5.1 mmol)를 다이옥산 중의 냉각한 HCl(26 mL, 4M)에 용해시켰다. 1.5 시간 후, 반응 생성물을 증발시켜 (R)-2-아미노-N,N-다이메틸-프로피온아미드 염산염을 제공하고 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
3-아미노-3-사이클로프로필-2,2-다이메틸-프로피오나이트릴 염산염 대신에 (R)-2-아미노-N,N-다이메틸-프로피온아미드 염산염을 사용한 것 이외는 실시예 3, 단계 3 및 단계 5에서 제시된 절차에 따라 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-1-다이메틸카밤오일-에틸)-아미드를 제조하였다. MS: (M+H)+ = 302; mp = 236.0-239.0; 원소 분석, 계산치: C 59.79, H 6.26, N 23.24, 검출치: C 59.79, H 6.15, N 23.05.
실시예 8
2- 사이클로프로필 -5H- 피롤로[2,3-b]피라진 -7- 카복실산 ((R)-1- 메틸 -2-옥소-피페리딘-3-일)-아미드
Figure pct00034
단계 1
실온에서 CH2Cl2(15 mL) 중의 (R)-3-아미노피페리딘-2-온(1.00 g, 8.76 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(1.28 mL, 9.2 mmol) 및 다이-t-부틸 다이카보네이트(2.01 g, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 동일 온도에서 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 조질 잔여물을 에터(50 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 건조상태로 증발시키고, SiO2 크로마토그래피(50 g, EtOAc 100%)로 정제하여 1.65 g(88 %)의 (R)-t-부틸 2-옥소피페리딘-3-일카바메이트를 무색의 포말로서 수득하였다.
단계 2
실온에서 N,N-다이메틸폼아미드(3 mL) 중의 (R)-t-부틸 2-옥소피페리딘-3-일카바메이트(642 mg, 3.00 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(132 mg, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 요오도메탄(206 μL, 3.3 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 밤새 연속 추출 장치를 사용하여 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 조질 잔여물을 SiO2 크로마토그래피(23 g, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:0:0 내지 94:5.7:0.3)에 의해 정제하여 310 mg(45 %)의 (R)-t-부틸 1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일카바메이트를 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
단계 3
2,2,2-트라이플루오로에탄올(4.95 mL, 67.9 mmol) 중의 (R)-t-부틸 1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일카바메이트(310 mg, 1.36 mmol)의 용액을 마이크로파 보조 조건 하에 3 시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 용매를 건조 상태로 증발시키고, 조질 잔여물을 SiO2 크로마토그래피(11 g, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:0:0 내지 94:5.7:0.3)로 정제하여 120 mg(69 %)의 (R)-3-아미노-1-메틸-피페리딘-2-온을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 4
실온에서 DMF(2.4 mL) 중의 2-사이클로프로필-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(150 mg, 0.45 mmol) 및 (R)-3-아미노-1-메틸-피페리딘-2-온(115 mg, 0.90 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.19 mL, 1.35 mmol) 및 PyBOP(257 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물(4 x 30 mL)로 세척하였다. 혼합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 조질 잔여물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(11 g, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:0:0 내지 94:5.7:0.3)에 의해 정제하여 149 mg(74 %)의 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-1-메틸-2-옥소-피페리딘-3-일)-아미드를 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
단계 5
실온에서 아세토나이트릴(14.2 mL) 중의 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-1-메틸-2-옥소-피페리딘-3-일)-아미드(145 mg, 0.33 mmol)의 용액에 18-크라운-6(86.4 mg, 0.33 mmol) 및 플로오르화세슘(497 mg, 3.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 환류 온도로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 증발시키고, 조질 잔여물을 EtOAc(25 mL) 및 물(25 mL)로 분획하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 조질 잔여물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(25 g, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:0:0 내지 90:9.5:0.5)로 정제하여 60 mg(59 %)의 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-1-메틸-2-옥소-피페리딘-3-일)-아미드를 백색 고체로서 정제하였다. MS: (M+H)+ = 314.
실시예 9
2- 사이클로프로필 -5H- 피롤로[2,3-b]피라진 -7- 카복실산 ((R)-2-옥소-피페리딘-3-일)-아미드
Figure pct00035
단계 1 내지 3을 생략하고 단계 4에서 (R)-3-아미노-1-메틸-피페리딘-2-온 대신에 (R)-3-아미노피페리딘-2-온을 사용한 것 이외는 실시예 8에서 제시된 절차에 따라 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-2-옥소-피페리딘-3-일)-아미드를 제조하였다. MS: (M+H)+ = 300.
실시예 10
2- 사이클로프로필 -5H- 피롤로[2,3-b]피라진 -7- 카복실산 [(R)-1-(2- 시아노 -에틸)-2-옥소-피페리딘-3-일]-아미드
Figure pct00036
표제 화합물을 실시예 9의 절차로부터 부산물로서 단리시키거나, 단계 2에서 요오도메탄 대신에 아크릴로나이트릴을 사용한 것 이외는 실시예 8에서 제시된 절차에 따라 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(2-시아노-에틸)-2-옥소-피페리딘-3-일]-아미드를 제조하였다. MS: (M+H)+ = 353.
실시예 11
2- 사이클로프로필 -5H- 피롤로[2,3-b]피라진 -7-카복실산((R)-1- 다이메틸카밤오일 -3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00037
단계 1
실온에서 DMF(15 mL) 중의 Boc-D-루신 일수화물(2.0 g, 8.0 mmol), 트라이에틸아민(5.6 mL, 40.1 mmol), 및 다이메틸아민 염산염(1.31 g, 16.0 mmol)의 용액에 PyBOP(4.59 g, 8.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(4 x 50 mL)로 세척하였다. 혼합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 조질 잔여물을 SiO2 크로마토그래피(80g, 헥산/EtOAc, 1:1)로 정제하여 1.19 g(58 %)의 ((R)-1-다이메틸카밤오일-3-메틸-4급)-카밤산 t-부틸 에스터를 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
단계 2
(R)-t-부틸 1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일카바메이트 대신에 ((R)-1-다이메틸카밤오일-3-메틸-부틸)-카밤산 t-부틸 에스터를 사용한 것 이외는 실시예 8, 단계 3 내지 5에서 제시된 절차에 따라 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-1-다이메틸카밤오일-3-메틸-4급)-아미드를 제조하였다. MS: (M+H)+ = 344.
실시예 12
2- 사이클로프로필 -5H- 피롤로[2,3-b]피라진 -7- 카복실산 [(R)-1-( 시아노메틸메틸 - 카밤오일 )-에틸]-아미드
Figure pct00038
Boc-D-루신 일수화물 대신에 Boc-D-알라닌을 사용하고 다이메틸아민 염산염 대신에 메틸아미노아세토나이트릴 염산염을 사용한 것 이외는 실시예 11에서 제시된 절차에 따라 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(시아노메틸메틸-카밤오일)-에틸]-아미드를 제조하였다. MS: (M+H)+ = 327.
실시예 13
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((S)-1-다이메틸카밤오일-에틸)-아미드
Figure pct00039
단계 1
실온에서 DMF(6 mL) 중의 2-사이클로프로필-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(250 mg, 0.75 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.52 mL, 3.75 mmol), (S)-t-부틸 2-아미노프로파노에이트 염산염(136 mg, 0.75 mmol) 및 PyBOP(429 mg, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, EtOAc(50 mL)에 붓고, 물(4 x 30 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 혼합하고 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 조질 잔여물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(12 g, 헥산/EtOAc, 7:3 내지 1:1)로 정제하여 285 mg(85%)의 (S)-t-부틸 2-(2-사이클로프로필-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복스아미도)프로파노에이트를 점성 오일로서 수득하였다.
단계 2
2,2,2-트라이플루오로에탄올(4 mL) 중의 (S)-t-부틸 2-(2-사이클로프로필-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복스아미도)프로파노에이트(265 mg, 0.58 mmol)의 용액을 마이크로파 보조 조건 하에 3 시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 230 mg(98%)의 (S)-2-(2-사이클로프로필-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복스아미도)프로판산을 오일로서 수득하였다.
단계 3
실온에서 DMF(5 mL) 중의 (S)-2-(2-사이클로프로필-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복스아미도)프로판산(253 mg, 0.63 mmol), 트라이에틸아민(0.44 mL, 3.13 mmol), 및 다이메틸아민 염산염(102 mg, 1.25 mmol)의 용액에 PyBOP(358 mg, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, EtOAc(50 mL)로 희석하고 물(4 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 혼합하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 하에 증발시켰다. 조질 잔여물을 SiO2 크로마토그래피(24 g, 헥산:EtOAc, 3:7)로 정제하여 190 mg(70%)의 (S)-2-사이클로프로필-N-(1-(다이메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-5-((2-(트라이메틸-실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복스아미드를 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
단계 4
실온에서 아세토나이트릴(15.8 mL) 중의 (S)-2-사이클로프로필-N-(1-(다이메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복스아미드(150 mg, 0.35 mmol)의 용액에 18-크라운-6(92 mg, 0.35 mmol) 및 플로오르화세슘(528 mg, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 환류 온도로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 증발시키고 조질 잔여물을 EtOAc(25 mL) 및 물(25 mL)로 분획하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질 잔여물을 제조용 TLC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:9.5:0.5)로 정제하여 48 mg(48 %)의 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((S)-1-다이메틸카밤오일-에틸)-아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. MS: (M+H)+ = 302.
생물학적 실시예
JAK 어세이 정보
야누스 키나아제 ( JAK ) 억제의 IC 50 측정:
사용된 효소 및 펩타이드 기질은 하기와 같다:
JAK1: 인비트로젠(Invitrogen)(Cat # PV4774)으로부터의 재조합 인간 키나아제 도메인.
JAK3: 밀리포어(Millipore)(Cat # 14-629)로부터의 또는 제조된 재조합 인간 키나아제 도메인.
JAK2: 밀리포어(Cat # 14-640)로부터의 재조합 인간 키나아제 도메인.
기질: 펩타이드 기질의 서열(Biotin-KAIETDKEYYTVKD)을 갖는 JAK1의 활성화 루프로부터 유도된 N-말단 바이오틴화된 14-머(14-mer) 펩타이드.
사용된 어세이 조건은 하기에 기재된 바와 같다:
어세이 완충제: JAK 키나아제 완충제: 50mM Hepes[pH 7.2], 10mM MgCl2, 1mM DTT, 1mg/ml BSA. 상기 어세이는 이 완충제에서 수행된다.
어세이 형식: 총 세가지 JAK 키나아제의 키나아제 활성은, 방사성 최종점 어세이(end-point assay) 및 미량의 33P-ATP를 사용하여 측정된다. 상기 어세이는 96-웰 폴리프로필렌 플레이트로 수행된다.
실험 방법:
모든 농도는 반응 혼합물의 최종 농도이며 모든 배양은 실온에서 수행된다. 어세이 단계는 하기에 기재된 바와 같다:
화합물을 100 % DMSO로 전형적으로 1mM 초기 농도의 10배로 연속 희석한다. 반응물 중의 DMSO의 최종 농도는 10%이다.
화합물을 효소(0.5nM JAK3(시판중), 0.2nM JAK3(제조됨), 1nM JAK2, 5nM JAK1)로 10분 동안 예비배양시킨다.
두가지의 기질(JAK 키나아제 완충제에 예비혼합된 ATP 및 펩타이드)의 칵테일을 첨가하여 반응을 개시한다. JAK2/JAK3 어세이에서, ATP 및 펩타이드는 각각 1.5 μM 및 50 μM의 농도로 사용된다. JAK1 어세이는 10 μM의 ATP 농도 및 50 μM의 펩타이드 농도에서 수행된다. JAK2 및 JAK3에 대한 어세이 지속 시간은 20분이다. JAK1 어세이는 40분 동안 수행된다. 총 3가지 효소와 함께, 0.5M EDTA를 첨가하여 100 mM의 최종 농도로 반응을 종결한다.
25 μL의 종결된 반응물을 96-웰, 1.2 μm 멀티스크린(MμLtiScreen)-BV 필터 플레이트에 50mM의 EDTA를 함유한 MgCl2- 및 CaCl2-무함유 1x 인산 완충 식염수 중의 150 μL의 7.5%(v/v) 스트렙타비딘 코팅된 세파로즈 비드 슬러리로 이동시킨다.
30분 동안 배양한 후 상기 비드를 진공 하에서 하기 완충제로 세척한다:
200 μL의 2M NaCl로 3 내지 4회 세척.
200 μL의 2M NaCl + 1%(v/v) 인산으로 3 내지 4회 세척.
물로 1회 세척.
세척된 플레이트를 60℃ 오븐에서 1 내지 2시간 동안 건조시킨다.
70 μL의 마이크로신트(Microscint) 20 섬광 유체를 여과 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 30분 이상 배양한 후 방사선 계수를 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 마이크로플레이트 섬광 계수기에서 측정한다.
대표적인 IC50 결과를 하기 표 2에 제시한다:

화합물		 IC 50 h- jak3
(810-1124)- sf9 -c:
첨가제 없음
I-1 0.28694
I-2 0.19986
I-3 0.90865
I-4 0.83647
I-5 0.98581
I-6 0.11159
I-7 0.06801
I-8 0.03966
I-9 1.23713
I-10 0.09504
I-11 0.31495
I-12 0.17802
I-13 0.13796
SYK 어세이 정보
비장 타이로신 키나아제 ( SYK ) 억제의 IC 50 측정:
SYK 키나아제 어세이는 96 웰 플레이트 형식에 맞춰진 표준 키나아제 어세이이다. 상기 어세이는 로그 10 연속희석법 및 40 μL의 반응 생성물의 부피를 나타낸 8 개의 샘플을 사용한 IC50 측정을 위해 96-웰 형식으로 수행된다. 상기 어세이는 방사성 동위 원소 33PγATP의 자연적으로 발생하는 포스포어셉터(phosphoacceptor) 공통 서열(Biotin-11aa DY*E)로부터 유도된 N-말단 바이오틴화된 펩타이드 기질로의 혼입을 측정한다. EDTA를 사용하여 반응을 종결하고 스트렙타비딘 코팅된 비드를 첨가하여 인산화된 생성물을 검출하였다.
어세이 플레이트: 96-웰 멀티스크린 0.65 μm 필터 플레이트(밀리포어 Cat. No.: MADVNOB10).
스트렙타비딘 코팅된 비드: 스트렙타비딘 세파로즈 TM, 1:100으로 희석된 50mM EDTA/PBS 중의 5.0 mL 현탁액(아머쉠(Amersham), Cat. No.: 17-5113-01).
화합물: 100 % 다이메틸설폭시드(DMSO) 중의 10 mM, 최종 농도: 10 % DMSO 중의 0.003 내지 100 μM 화합물.
효소: 정제된 SYK RPA, 절단된 비장 타이로신 키나아제의 구조 aa 360-635, 1 mg/mL 스톡 용액, MW: 31.2 KDa, 최종 농도: 0.0005 μM.
펩타이드 1: 바이오틴화된 펩타이드는 QCB로부터 특정 순서인, 자연적으로 발생하는 포스포어셉터 공통 서열(Biotin-EPEGDYEEVLE)로부터 유도된다, 20mM의 스톡 용액, 최종 농도: 5.0 μM.
ATP: 20 mM의 아데노신-5'-트라이포스페이트, (로슈(ROCHE) Cat. No.: 93202720), 최종 농도: 20 μM.
완충제: HEPES: 2-하이드록시에틸 피페라진-2-에탄설폰산(시그마(Sigma), Cat. No.: H-3375) 최종 농도: 50 mM HEPES pH 7.5.
BSA: 소 혈청 알부민 분획 V, 0.1%의 최종 농도로 희석된 유리 지방산(로슈 다이아그노스틱스 게엠베하(Roche Diagnostics GmbH), Cat. No. 9100221).
EDTA: 500 mM의 EDTA 스톡 용액, (깁코(GIBCO), Cat. No.: 15575-038), 최종 농도: 0.1 mM.
DTT: 1,4-다이티오트레이톨(로슈 다이아그노스틱스 게엠베하, Cat. No.197777), 최종 농도: 1 mM.
MgCl2 x 6H2O: 메르크(MERCK), Cat. No.: 105833.1000, 최종 농도: 10 mM.
어세이 희석 완충제(ADB): 50 mM HEPES, 0.1mM EGTA, 0.1mM Na 바나데이트, 0.1 mM β-글리세로포스페이트, 10 mM MgCl2, 1　mM DTT, 0.1 % BSA, pH 7.5.
비드 세척 완충제: 2M NaCl+ 1 % 인산을 사용한 10 g/L PBS(포스페이트 완충제 식염수)
실험 방법:
40 μL의 부피 중의 26 μL의 희석된 ADB에서 정제된 재조합 인간 SYK360-635 [0.5 nM]를 [10%] DMSO 중의 시험 화합물의 4 μL의 10 배 농축액 [통상적으로 100 μM 내지 0.003 μM]과 혼합하고 혼합물을 실온에서 10 분 동안 배양하였다.
DYE 펩타이드 기질[0 또는 5 μM], ATP [20 μM] 및
Figure pct00040
PγATP [2 μCi/rxn]를 함유하는 10 μL 4x 기질 칵테일을 첨가하여 키나아제 반응을 시작하였다. 15 분 동안 30 ℃에서 배양한 후, 25 μL의 반응 샘플을 PBS 중의 200 μL 5 mM EDTA 및 20 % 스트렙타비딘 코팅된 비드를 함유하는 96-웰 0.65 μm 밀리포어 MADVNOB 막/플레이트로 이동시켜 반응을 종결하였다.
결합되지 않은 방사성 뉴클레오티드를 3 x 250 μL 2M NaCl; 2 x 250 μL 2M NaCl + 1 % 인산; 1 x 250 μL H2O를 사용하여 진공 하에 세척하였다. 마지막 세척 후, 막/플레이트를 아답터 플레이트로 이동시키고, 60 ℃에서 15 분 동안 가열하여 건조시키고, 50 μL 신틸레이션 칵테일을 각각의 웰에 첨가하고, 4 시간 후 방사능의 양을 탑 카운터에서 계산하였다.
억제율을 비억제된 효소 속도에 기초하여 계산하였다:
억제율(%) = 100 / (1 + (IC50/억제제 농도)n)
엑스엘피트(XLfit) 소프트웨어(영국 서레이 길포드 소재의 아이디 비지니스 솔루션 리미티드(ID Business Solution Ltd.)에 따라 비-선형 곡선 피트를 이용하여 IC50을 계산하였다.
명확성 및 이해를 위해 설명 및 예시로써 본 발명을 다소 상세히 기술하였다. 당 분야의 숙련가에게는 첨부된 특허청구범위의 범위내에서 변경 및 변형이 실시될 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 상기 명세서는 예시적인 것일 뿐 제한적인 것이 아님을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기재내용을 참고하여 결정되지 않고 하기 첨부된 특허청구범위 및 이와 균등한 전체 범위를 함께 참고하여 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 문헌은, 각 개별 특허, 특허출원 및 문헌이 개별적으로 기재된 것과 같은 정도로 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참고로 혼입된다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00041

    상기 식에서,
    Y는 C(R1)2(C(R1' 2)m이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R1은 각각 H 또는 R1a이고;
    R1a는 각각 독립적으로 하나 이상의 R1a'으로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 저급 알킬이고;
    R1a'은 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 옥소, 하이드록시 또는 시아노이고;
    R1'은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R2는 독립적으로 H 또는 R2a이고;
    R2a는 독립적으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 시아노 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나;
    R2a 및 R1a는 함께 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 시아노 저급 알킬, 하이드록시, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노 또는 저급 다이알킬아미노로 임의적으로 치환된, 고리를 형성하고;
    R3은 독립적으로 H 또는 R3a이고;
    R3a는 독립적으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 시아노 저급 알킬, C(=O)R3a' 또는 S(=O)2R3a'이고;
    R3a'은 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
    Q는 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 Q'이고;
    Q'은 하나 이상의 Qa로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    Qa는 Qb 또는 Qc이고;
    Qb는 할로겐, 옥소, 하이드록시, -CN, -SCH3, -S(O)2CH3 또는 -S(=O)CH3이고;
    Qc는 Qd 또는 Qe이거나;
    두 개의 Qa는 함께 하나 이상의 Qb 또는 Qc로 임의적으로 치환된, 이환형 고리 시스템을 형성하고;
    Qd는 -O(Qe), -S(=O)2(Qe), -C(=O)N(Qe)2, -S(O)2(Qe), -C(=O)(Qe), -C(=O)O(Qe), -N(Qe)2, -N(Qe)C(=O)(Qe), -N(Qe)C(=O)O(Qe) 또는 -N(Qe)C(=O)N(Qe)2이고;
    Qe는 각각 독립적으로 H 또는 Qe'이고;
    Qe'은 각각 독립적으로 하나 이상의 Qf로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 페닐, 벤질, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    Qf는 Qg 또는 Qh이고;
    Qg는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소 또는 -C(=O)(Qh)이고;
    Qh는 하나 이상의 Qi로 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 페닐, 벤질, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    Qi는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Q가 하나 이상의 Qa로 임의적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Q가 하나 이상의 Qa로 임의적으로 치환된 사이클로프로필인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 사이클로알킬인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나의 R1이 저급 알킬이고 나머지 R1이 H인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나의 R1이 H, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이거나, R2a 및 R1이 함께 피페리딘일 고리를 형성하고, 나머지 R1이 H인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 사이클로알킬인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸, 사이클로프로필 또는 2급-부틸인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2a 및 R1이 함께 저급 알킬, 시아노 또는 시아노 저급 알킬로 임의적으로 치환된 고리를 형성하는, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1이고, R1'이 각각 H인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 독립적으로 H, 저급 알킬, 사이클로알킬, 시아노 저급 알킬 또는 저급 할로알킬인, 화합물.
  13. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 카밤오일메틸-아미드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [1-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸카밤오일)-에틸]-아미드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-에틸카밤오일-1-메틸-에틸)-아미드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(1-메틸-2-프로필카밤오일-에틸)-아미드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-사이클로프로필카밤오일-1-메틸-에틸)-아미드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-1-다이메틸카밤오일-에틸)-아미드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(2-카밤오일-1-사이클로프로필-2-메틸-프로필)-아미드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(시아노메틸-메틸-카밤오일)-에틸]-아미드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((S)-1-다이메틸카밤오일-에틸)-아미드; 및
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-1-다이메틸카밤오일-3-메틸-부틸)-아미드.
  14. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-2-옥소-피페리딘-3-일)-아미드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산((R)-1-메틸-2-옥소-피페리딘-3-일)-아미드; 및
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(2-시아노-에틸)-2-옥소-피페리딘-3-일]-아미드.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 자가면역 증상의 치료 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    화학 치료제 또는 항증식제, 항염증제, 면역 조절제 또는 면역 억제제, 향신경 인자, 심혈관계 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역 결핍 질환 치료제로부터 선택된 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염의 치료 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식의 치료 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물을 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 제 1 형 당뇨병, 장기 이식 합병증, 이종 이식, 당뇨병, 암, 천식, 아토피 피부염, 자가면역성 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병 및 백혈병을 포함하는 면역 질환의 치료 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    화학 치료제 또는 항증식제, 항염증제, 면역 조절제 또는 면역 억제제, 향신경 인자, 심혈관계 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역 결핍 질환 치료제로부터 선택된 추가 치료제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 또는 자가면역 증상의 치료를 위한, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 21 항 내지 제 25 항에서 언급한 증상의 치료를 위한, 화합물.
  24. 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  25. 상기 전술된 발명.









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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2012152352A (ru) * 2010-05-20 2014-06-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРАЗИН-7-КАРБОКСАМИДА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ JAK И SYK
KR20130083387A (ko) * 2010-05-20 2013-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 Syk 및 jak 억제제로서 피롤로피라진 유도체
JP6096778B2 (ja) 2011-09-01 2017-03-15 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ピロロピラジンキナーゼ阻害剤
MX343561B (es) 2011-11-01 2016-11-09 Hoffmann La Roche Compuestos de imidazolpiridazina.
CA2860547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 Johannes Cornelius Hermann Pyridazine amide compounds and their use as syk inhibitors
US20170100396A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine derivatives for use in the treatment, amelioration or prevention of influenza
CN109071504B (zh) 2016-02-05 2022-03-08 戴纳立制药公司 受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂
CN110383066B (zh) 2016-12-09 2023-03-31 戴纳立制药公司 化合物、组合物和方法
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CR20220299A (es) 2019-12-20 2022-08-05 Pfizer Derivados de becimidazol
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
JP2024509309A (ja) * 2021-03-09 2024-02-29 石薬集団中奇制薬技術（石家庄）有限公司 三環式ヘテロアリール基を有する化合物の用途
AU2023206890A1 (en) 2022-01-12 2024-08-22 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
OA12514A (en) 1999-12-24 2006-05-29 Aventis Pharma Ltd Azaindoles.
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
CA2480317A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders
EP1696920B8 (en) * 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
US7456289B2 (en) * 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
RU2453548C2 (ru) 2006-01-17 2012-06-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов янус-киназ
CL2007002617A1 (es) 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008084861A1 (ja) 2007-01-12 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. 縮合ピリジン化合物
ES2373253T3 (es) 2007-05-25 2012-02-01 Elan Pharmaceuticals Inc. Pirazolopirrolidinos como inhibidores de gamma secretasa.
KR20100093532A (ko) * 2007-10-25 2010-08-25 아카오젠, 인코포레이티드 카바세펨 β―락탐 항생제
WO2009106444A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
WO2009106441A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
MX2010008198A (es) * 2008-02-25 2010-08-23 Hoffmann La Roche Inhibidores de cinasa de pirrolopirazina.
EP2250172B1 (en) * 2008-02-25 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
EP2247595B1 (en) 2008-02-25 2011-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8518945B2 (en) * 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors

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