TW201136936A - Pyrrolopyrazine kinase inhibitors - Google Patents

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201136936 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎吡咯并吡畊衍生物之用途，其為JAK 及SYK抑制劑且選擇性抑制JAK3並適用於治療自體免疫及 發炎疾病。 【先前技術】 蛋白激酶構成最大的人類酶家族之一且藉由向蛋白質中 添加磷酸基而調節許多不同信號傳導過程，特定而言，赂 胺酸激酶使蛋白質在酪胺酸殘基之醇部分上磷酸化。赂胺 酸激酶家族包括控制細胞生長、遷移及分化之成員。異常 激酶活性涉及多種人類疾病，包括癌症、自體免疫及發炎 疾病。因為蛋白激酶為細胞信號傳導之關鍵調節劑之一， 所以其提供一種用具有激酶活性之小分子抑制劑調節細胞 功能且從而達成優良藥物設計目標的方法。除治療激酶介 導之疾病過程之外’激酶活性之選擇性且有效之抑制劑亦 適用於研究細胞信號傳導過程及鑑別治療上相關之其他細 胞目標。 JAK(兩面激酶（JAnus Kinase))為細胞質蛋白酪胺酸激酶 家族，包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2。各JAK優先與離 散型細胞因子受體之細胞質内部分結合 /m則⑽/. 16 (1998)，第293-322頁）。JAK在配體結合之後 得以活化且藉由使本身缺乏固有激酶活性之細胞因子受體 罐酸化來起始信號傳導。此填酸化使受體上產生其他分子 (稱為STAT蛋白（信號轉導因子及轉錄活化因子之對接位 154782.doc 201136936 點（docking site)，且磷酸化JAK結合各種STAT蛋白。 STAT蛋白或STAT為由酪胺酸殘基構酸化所活化之DNA結 合蛋白，且充當信號傳導分子與轉錄因子且最終結合於細 胞因子反應性基因啟動子中存在之特異性DNA序列 (Leonard等人，（2000)，J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888)。 JAK/STAT信號傳導已涉及介導多種異常免疫反應，諸 如過敏症、哮喘、自體免疫疾病（諸如移植（同種異體移植） 排斥反應）、類風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化症及多 發性硬化症，以及實體及血液惡性腫瘤（諸如白血病及淋 巴瘤）。 因此，JAK及STAT為多個潛在交錯性信號轉導路徑之組 分19 (2000)，第 5662-5679 頁），此表明難以特 異性靶向JAK-STAT路徑中之一個元件而不干擾其他信號 轉導路徑。 JAK激酶（包括JAK3)大量表現於患有急性淋巴母細胞白 血病（最常見的兒童期癌症形式）之兒童的原代白血病細胞 中，且研究表明特定細胞中之STAT活化與調節細胞凋亡 之信號相關（Demoulin 等人，（1996)，Mol. Cell. Biol. 16:4710-6 ; Jurlander 等人，（1997)，Blood. 89:4146-52 ; Kaneko等人，（1997)，Clin. Exp. Immun. 109:185-193 ;及 Nakamura等人，（1996)，J. Biol. Chem. 271·· 19483-8)。亦已 知其對淋巴細胞分化、功能及存活具有重要作用。JAK3 尤其在淋巴細胞、巨噬細胞及肥大細胞之功能中起關鍵作 154782.doc 201136936 用。鑒於該JAK激酶之重要性，調節JAK路徑之化合物， 包括選擇性抑制JAK3之彼等化合物，可適用於治療涉及 淋巴細胞、巨噬細胞或肥大細胞功能之疾病或病狀 (Kudlacz等人，（2004) Am. J. Transplant 4:51-57 ; Changelian (2003) Science 302:875-878)。預計適合用靶向JAK路徑或 調節JAK激酶（尤其JAK3)治療的病狀包括白血病、淋巴 瘤、移植排斥反應（例如胰島移植排斥反應、骨髓移植應 用（例如移植物抗宿主疾病））、自體免疫疾病（例如糖尿病） 及炎症（例如哮喘、過敏性反應）。以下更詳細討論可受益 於抑制JAK3之病狀。 然而，與JAK1、JAK2及Tyk2之相對廣泛表現相反， JAK3的表現受到更多的限制及調節。儘管一些JAK (JAK1、JAK2、Tyk2)用於多種細胞因子受體，然而JAK3 僅用於其受體中含有yc之細胞因子。因此，對於受體迄今 顯示使用共同γ鏈的細胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-1 5及IL-2 1而言，JAK3在細胞因子信號傳導中起作用。 JAK1尤其與細胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-21之受 體相互作用，而JAK2尤其與IL-9及TNF-α之受體相互作 用。·一旦特定細胞因子（例如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及IL-21)結合於其受體，即發生受體寡聚，導致所結合 之JAK激酶之細胞質尾開始接近且促進JAK激酶上之酪胺 酸殘基轉磷酸化。此轉磷酸化導致JAK激酶活化。 動物研究表明，JAK3不僅在B及T淋巴細胞成熟中起關 鍵作用，而且組成上需要JAK3以維持T細胞功能。經由此 154782.doc 201136936 新穎機制調節免疫活性可證實適用於治療τ細胞增殖性病 症，諸如移植排斥反應及自體免疫疾病。 詳言之，JAK3已涉及多種生物過程。舉例而言，il-4及 IL-9所誘導之鼠類肥大細胞增殖及存活已顯示可依賴於 JAK3信號傳導及γ鏈信號傳導（Suzuki等人，（2000)，Blood 96:2172-2180)。JAK3亦在IgE受體介導之肥大細胞去顆粒 反應中起關鍵作用（Malaviya等人，（1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813)，且抑制 JAK3激酶已 顯示可預防I型過敏性反應，包括全身性過敏反應 (Malaviya等人，（1999)，J. Biol. Chem. 274:27028-27038)。 JAK3抑制亦已顯示可對同種異體移植排斥反應產生免疫 抑制（Kirken，（2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270)。JAK3 激酶亦已涉及與以下有關之機制：早期及晚期類風濕性關 節炎（Muller-Ladner 等人，（2000)，J. Immunal. 164:3894-3901);家族性肌萎縮性側索硬化症（Trieu等人，（2000)， Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25);白血病 (Sudbeck等人，（1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582);蕈 樣真菌病（一種T細胞淋巴瘤形式）(Nielsen等人，（1997)， Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769);及異常細胞生 長（Yu 等人，（1997)，J. Immunol. 159:5206-5210 ; Catlett-Falcone等人，（1999)，Immunity 10:105-115)。 JAK3抑制劑作為免疫抑制劑適用於治療器官移植、異 種移植、狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮 癖、I型糖尿病及糖尿病併發症、癌症、哮喘、異位性皮 154782.doc 201136936 膚炎、自體免疫甲狀腺病症、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病 (Crohn's disease)、阿茲海默氏病（Alzheimer's disease)、白 血病及需要免疫抑制之其他適應症》 亦已報導JAK3之非造血表現’但其功能性意義尚待澄 清（《/· /wmwwo/. 168 (2002)，第 2475-2482頁）〇 由於骨趙移 植可治癒 SCID(5/⑽ί/ 103 (2004)，第 2009-2018 頁），故 JAK3在其他組織或器官中具有必要的非冗餘功能似乎不 太可能。因此，與免疫抑制藥物之其他目標形成對比， JAK3之有限分佈具吸引力。對表現限於免疫系統之分子 目標起作用之藥劑可產生最佳療效：毒性比。因此，靶向 JAK3理論上在需要處（亦即，在主動參與免疫反應之細胞 上）提供免疫抑制，而不會在此等細胞群體外部產生任何 作用。雖然已描述對多種STAT"·細胞株缺乏免疫反應（乂 /«veWg. Med. 44 (1996)，第 304-31 1 頁；Cwr". Ce// 价〇/· 9 (1997)，第233-239頁），但STAT之廣泛分佈及可用 小分子抑制劑靶向缺少酶促活性之彼等分子的事實已導致 其無法選作免疫抑制之關鍵目標。 SYK(脾酪胺酸激酶）為非受體酪胺酸激酶，其為b細胞 經由BCR信號傳導活化所必需^ SYK在結合於磷酸化BCR 時活化且由此引發繼BCR活化後的早期信號傳導事件。缺 乏SYK的小鼠展現B細胞發育早期阻斷（Cheng等人，Nature 378:303，1995 ; Turner 等人，Nature 378:298，1995)。因 此，抑制細胞中之SYK酶促活性由於其可影響自體抗體產 生而被推薦為自體免疫疾病之療法。 154782.doc 201136936 除SYK在BCR信號傳導及B細胞活化中之作用之外，其 亦在FcsRI介導之肥大細胞去顆粒及嗜伊紅血球活化中起 關鍵作用。因此，SYK涉及包括哮喘之過敏性病症（回顧 於 Wong 等人，Expert Opin Investig Drugs 13:743，2004 中）。SYK經由其SH2域結合於FcsRI之磷酸化γ鏈且為下游 信號傳導所必需（Taylor 等人，Mol. Cell. Biol. 15:4149, 1995) 。缺乏SYK之肥大細胞顯示缺乏去顆粒、花生四烯 酸及細胞因子分泌（Costello等人，Oncogene 13:2595, 1996) 。抑制肥大細胞中SYK活性之藥劑亦已顯示此現象 (Yamamoto等人，J Pharmacol Exp Ther 306:1 174, 2003)。 用SYK反義寡核苷酸治療可抑制哮喘動物模型中抗原誘導 之嗜伊紅血球及嗜中性白血球浸潤（Stenton等人，J Immunol 169:1028, 2002)。缺乏SYK之嗜伊紅血球在回應 FcsR刺激時亦顯示減弱之活化（Lach-Trifilieffe等人，Blood 96:25 06, 2000)。因此，SYK之小分子抑制劑將適用於治療 過敏症誘發之發炎疾病，包括哮喘。 由於預計多種病狀可得益於涉及調節JAK及/或SYK路徑 之治療，因此立刻顯而易見的是，調節JAK及/或SYK路徑 之新化合物及使用該等化合物之方法可向多種患者提供實 質性治療效益。本文提供用於治療病狀的新穎°比B各并π比畊 衍生物，其中靶向JAK及/或SYK路徑或抑制JAK或SYK激 酶、尤其JAK3在治療上適用於治療自體免疫及發炎疾病。 本文所提供之新穎吡咯并吡畊衍生物選擇性抑制JAK3 且適用於治療自體免疫及發炎疾病。本發明之化合物調節 154782.doc 201136936 JAK及/或SYK路徑且為適用於治療自體免疫及發炎疾病之 新穎°比咯并比畊衍生物’其中較佳化合物選擇性抑制 JAK3 »舉例而言’本發明之化合物可抑制JAK3及8γκ， 其中較佳化合物選擇性抑制JAK激酶中之jAK3且為適用於 治療自體免疫及發炎疾病之新穎吡洛并„比畊衍生物。此 外’本發明之化合物可抑制JAK3及JAK2，其中較佳化合 物選擇性抑制JAK激酶中之JAK3，且為適用於治療自體免 疫及發炎疾病之新穎吡咯并吡畊衍生物。類似地，本發明 之化合物可抑制JAK3及JAK 1，其中較佳化合物選擇性抑 制JAK激酶中之JAK3 ’且為適用於治療自體免疫及發炎疾 病之新顆°比嘻并〇比*•井衍生物。 【發明内容】 本申請案提供一種式I化合物

154782.doc •10· 201136936 況經一或多個Rla·取代；

Rla’為自素、低碳烷基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、 低碳羥基烷基、側氧基、羥基或氰基； 各1^_獨立地為Η、低碳烷基或低碳鹵烷基； R2獨立地為Η或R2a ; R2a獨立地為低碳烷基、低碳函烷基、低碳烷氧基、低 碳羥基烷基、氰基低碳烷基、環烷基或雜環烷基； 或汉23及Rla—起形成環，其視情況經一或多個鹵 素、低碳烷基、氰基、氰基低碳烷基、羥基、低碳 鹵烷基、低碳羥基烷基、低碳烷氧基、低碳烷基胺 基或低碳二烷基胺基取代； R3獨立地為Η或R3a ; R3a獨立地為低碳烷基、低碳_烷基、低碳烷氧基、低 碳羥基烷基、氰基低碳烷基、C(=0)R3a’或S(=0)2R3a'; 各R3a’獨立地為Η或低碳烷基； Q為Η、鹵素、羥基、氰基或qi ; Q'為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、環烷基、笨基、 環烯基、雜環烷基或雜芳基，其視情況經一或多個Qa取 代； 03為(^或(^;

Qb為 li 素、側氧基、羥基、-CN、-sch3、-s(o)2ch3 或-s(=o)ch3 ;

Qc 為 Qd 或 Qe ; 或兩個Qa—起形成雙環系統，其視情況經一或多個Qb -η - 154782.doc 201136936 或Q°取代； (^為-0((^)、-S(=0)2(Qe)、-C(=0)N(Qe)2、-S(0)2(Qe) 、-C(=0)(Qe)、-C(=0)0(Qe)、-N(Qe)2 ; -N(Qe)C(=0)(Qe) 、-N(Qe)C(=〇)〇(Qe)或 _N(Qe)C( = 0)N(Qe)2 ; 各QMf立地為H或Qe·; 各Qe’獨立地為低碳烷基、苯基、苄基、低 碳鹵烷基、低碳烷氧基、環烷基、環烯基、雜環 烷基或雜芳基，其視情況經一或多個Qf取代； Q^Qg 或 Qh ;

Qg為鹵素、羥基、氰基、側氧基或 -C( = 〇)(Qh);

Qh為低碳烷基、低碳鹵烷基、低碳烷氧 基、胺基、苯基、节基、環烷基、雜環烷基 或雜芳基，其視情況經一或多個Qi取代；及 Qi為画素、羥基、氰基、低碳烷基、 低碳齒烷基或低碳烷氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一態樣中’本申請案提供一種治療發炎及/或自體免 疫病狀之方法’其包含向有需要之患者投與治療有效量之 式I化合物。 本申凊案提供—種醫藥組合物，其包含式I化合物與至 > 一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混合。 定義 如本文所用之片語「一」實體係指一或多個該實體；例 154782.doc -12· 201136936 如，-種化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。 因此’術βσ —」、「-或多」與「至少-」可在本文中 互換使用。 片°° 士上文所疋義」係指如[發明内容]或最廣泛之申 請專利切提供之各群之最敍定義。在下文提供之 所有其他實;例中，各實施例中可存在且未明確定義之取 代基保留[發明内容]中所提供之最廣泛定義。 如本說明書中所用，無論在中請專利範圍之過渡性片語 或主體中’術$「包含」均應解釋為具有開放端含義。亦

即，該等術語應解釋為與片語「具有至少」或「包括I 少」同義。當用於方法之情形時，術語「包含」意謂該方 法不僅包括至少所述步驟，W可包括其他步I當用於 化合物或組合物之情形時’術語「包含」意謂該化合物或 、、且α物不僅包括至少所述特徵或組分，而且可包括其他特 徵或組分。 除非另外特別指出’否則如本文所用之「或」一詞係以 「及/或」之「包容性」意義而非以「任一 /或」之「排斥 性」意義使用。 術語「獨立」在本文中用於表示變數應用於任一狀況 中’不官相同化合物中具有相同或不同定義之變數存在或 不存在。因此’在R"出現2次且定義為「獨立地為碳= 氮」之化合物中’兩似"均可為碳，兩個R"均可為氣，或 一個R可為碳且另一者為氣。 當任何變數（例如，R、R，或Q)在說明及描述本發明所使 154782.doc •13- 201136936 用或主張之化合物的任何部分或結構式中出現一次以上 其在每-人出現時之定義與其在所有其他處出現時之定 義無關。同接，σ 士此 ^ ，、有备取代基及/或變數之組合產生穩定 化合物時才可允許該等組合。 一 位於鍵末端之符號「*」或貫穿鍵所繪之「-·--··」各自 係才曰S能基或另__化學部分與其所層之分子之其餘部分的 連接點。因此，例如：

MeC(=0)0-〇

MeC(=〇)〇R4 其中 R4= —^ _j_^j %系統中所繪之鍵（與在不同頂點處連接相反）指示該鍵 可連接至任何合適之環原子。 如本文所用之術語「視情況」意謂隨後描述的事件或事 項可（但不必定）發生且該描述包括該事件或事項發生之情 形及該事件或事項未發生之情形。舉例而言，「視情況經 取代」意謂視情況經取代之部分可合併氫或取代基。 如本文所用之片語「一起形成雙環系統」意謂結合以形 成雙環系統’其中各環可由4_7個碳原子組成或由4_7個碳 原子及雜原子組成，且可為飽和或不飽和環。 如本文所用之片語r 一起形成環」意謂原子與其所連接 之取代基結合以形成環，其中該環可由4_7個碳原子或4_7 個碳原子及雜原子組成’且可為飽和或不飽和環。 術語「約」在本文中用於意謂近似、大約、大致或左 右。當術語「約」與數值範圍聯合使用時，其藉由向上及 向下擴展所述數值的界限來修正該範圍。通常，術語 154782.doc • 14· 201136936 「約」在本文中用於修正數值，使其高於及低於所述值的 偏差為20%。 可附加本文所述之定義以形成化學上相關之組合，諸如 「雜烧基芳基」、「齒烧基雜芳基」、「芳基院基雜環 基」、「烧基毅基」、「烧氧基烧基」、「環院基院基」 及其類似組合。當術s吾「燒基」用作另一術語後之字笔 時’如在「本基院基」或「經院基」中，此欲指如下文所 定義之烷基經一至兩個選自其他經特定命名之基團之取代 基取代。因此，例如，「苯基烷基」係指具有一至兩個苯 基取代基之院基’且因此包括苄基、苯乙基及聯苯。「烧 胺基烧基」為具有一至兩個烷胺基取代基之烷基。「經基 烧基」包括2-經基乙基、2-羥基丙基、1·(羥基甲基）_2_甲 基丙基、2-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2_(羥基甲基）、3_ 羥基丙基等。因此，如本文所用之術語「羥基烷基」用於 定義下文所定義之雜烷基的子集。術語_(芳）烷基係指未經 取代之烷基或芳烷基。術語（雜）芳基係指芳基或雜芳基。 式I化合物可展示互變異構現象^互變異構體化合物可 以兩種或兩種以上可互相轉化的物質存在。質子轉移互變 異構體係由於共價鍵鍵結之氫原子在兩個原子之間遷移所 產生。互變異構體通常以平衡狀態存在且試圖分離個別互 變異構體通常產生混合物，其化學性質及物理性質符合化 合物之混合物。平衡位置取決於分子内的化學特徵。舉例 而言，在許多脂族醛與脂族酮（諸如乙醛）中，主要形式為 酮形式；而在时，主要形式為料形式^常見f子轉移 I54782.doc -15- 201136936 互變異構體包括酮/烯醇、醯 胺/亞胺酸（-C(=〇)-NH-t；-C(-OH)=N·)及脒（-C(=NR)-NH-t; -C(-NHR)=N-)互變異構體。後兩者在雜芳基及雜環中尤為 常見且本發明涵蓋該等化合物之所有互變異構體形式。 除非另作定義’否則本文所用之科技術語具有熟習本發 明所屬技術者通常所瞭解之含義。本文參考熟習此項技術 者已知之多種方法及物質。闡述藥理學一般原理之標準參 考資料包括 Goodman及 Gilman之 77ze 〇/ ΓΛα叩⑼第 10 版，McGraw mu companies Inc， New York (2001)。可利用熟習此項技術者已知之任何適合 物質及/或方法貫施本發明，然而’描述較佳物質及方 法。除非另作說明，否則以下描述及實例中所提及之物 質、試劑及其類似物可由商業來源獲得。 如本文所用之術語「醯基」表示式-C( = 〇)R之基團，其 中R為氩或如本文所定義之低碳烷基。如本文所用之術語 「烧基羰基」表示式C( = 〇)R之基團，其中R為如本文所定 義之院基。術語Ci-6醯基係指含有6個碳原子之基團_C(=0)R 。如本文所用之術語「芳基羰基」意謂式C(=0)R2基團， 其中R為芳基；如本文所用之術語「苯甲醯基」為尺為苯 基之「芳基幾基」。 如本文所用之術語「烷基」表示含有1至10個碳原子之 未分支或分支鏈、飽和、單價烴殘基。術語「低碳烷基」 表示含有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烴殘基。如本文所 用之「烷基」係指包含1至1〇個碳之烷基。烷基之實 154782.doc • 16 · 201136936 例包括（但不限於）低碳烷基，包括甲基、乙基、丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或戊基、異戊基、新戊 基、己基、庚基及辛基。 當術語「烷基」用作另一術語後之字尾時，如在「苯基 烷基」或「羥基烷基」中，此欲指如上文所定義之烷基經 一至兩個選自其他經特定命名之基團之取代基取代。因 此，例如，「苯烷基」表示基團R,R"_，其中ri為苯基且R" 為如本文所定義之伸烷基，其中應瞭解笨烷基部分之連接 點處於伸烷基上。芳基烷基之實例包括（但不限於）节基、 苯乙基、3-苯丙基。除R·為芳基外，類似解釋術語「芳基 烷基」或「芳烷基」《除R，視情況為芳基或雜芳基外，類 似解釋術語「雜芳基烷基」。 如本文所用之術語「齒烧基」表示如上文定義之未分支 或分支鏈烷基，其中1、2、3或3個以上氫原子經鹵素取 代。術語「低碳鹵烷基」表示含有1至6個碳原子之直鏈或 分支鏈烴殘基，其中1、2、3或3個以上氫原子經齒素取 代。實例為1·氟甲基、1-氯甲基、丨_溴曱基、丨_碘曱基、 二氟甲基、三氟甲基、三氣甲基、三溴甲基、三碘甲基、 1-氟乙基、1-氣乙基、1-溴乙基、1 _破乙基、2_氟乙基、2_ 氣乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2·二氣乙基、3·溴丙基 或2,2,2-三氟乙基。 除非另外指示，否則如本文所用之術語「伸烧基」表示 具有1至丨〇個碳原子之二價飽和直鏈烴基（例如（CH2)n)，或 具有2至1〇個碳原子之分支鏈飽和二價烴基（例如_CHMe_ 154782.doc -17- 201136936 或-CH2CH(/-Pr)CH2-)。除亞甲基之情況以外，伸烷基之開 放價均不連接至同一原子。伸烧基之實例包括（但不限於） 亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基-伸丙基、U-二甲基_ 伸乙基、伸丁基、2-乙基伸丁基。 如本文所用之術語「烷氧基」意謂_〇_烷基（其中烷基如 上文所定義），諸如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧 基，包括其異構體。如本文所用之r低碳烷氧基」表示具 有如刖文所定義之「低碳烷基」之烷氧基。如本文所用之 「C丨.1〇烷氧基」係指其中烷基為c〗]〇2_〇烷基。 如本文所用之術語「羥基烷基」表示如本文所定義之烷 基，其中不同碳原子上之一至三個氫原子經羥基置換。 如本文所用之術語「環烷基」係指含有3至8個碳原子之 飽和碳環，亦即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 基或環辛基。如本文所用之「CM環烷基」係指在碳環中 包含3至7個碳之環烷基。 牙、非另外扎疋，否則術语「環烯基」係指含有$至7個碳 ^子且在環内具有碳碳雙鍵之部分不飽和碳豸。舉例而 »，cs·6環烯基係指具有5至6員原子之環烯基。在某些實 施例中，《基在環内具有—個碳碳雙鍵。在其他實施例 中’環稀基在環内具有—個以上碳碳雙鍵。然而，環稀基 環不為芳《。輯基可視情㈣-或多個取代基取代。 環稀基實例包括（但不限於）環戊縣及環己締基。 如本文所用之術語「函素」或「齒基」意謂L氣、漠 154782.doc 201136936 或蛾。 如本文所用之術語「胺基」涵蓋 现，其中各R芙猫办 地為Η或低碳烷基，其中低碳烷基係如土 十尸汀疋·義0 Hjr其· 實例包括二甲基胺基、甲基胺基及Μ%。 土 如本文所用之術語「芳基 音士田 「脚#宜、 方土」意5丹早環或雙環（亦稱為 聯方基」）、經取代或未經取代之碳環芳族基。 貫例為苯基、萘基及其類似基團。 如本文所用之術語「雜芳基」意謂具有至少—個芳環， 每環含有四至八個原子，合併一或多個N、〇或3雜原子， 其餘環原子為碳之5至18個環原子之單環、雙環（「雜聯芳 基」）或三環基’纟中應瞭解該雜芳基之連接點將處於芳 環上。如熟習此項技術者所熟知，雜芳環的芳族性比其全 碳對應物弱。因此，出於本發明之目的，雜芳基僅需具有 某種程度之芳族性。雜芳基部分之實例包括具有5至6個環 原子及1至3個雜原子之單環芳族雜環，其包括（但不限於) 吡啶基、嘧啶基、吡畊基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲 哚基、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑' 三唑啉、三唑基、 噻吩基、呋喃基、噻二唑及噁二唑啉，其可視情況經一 多個、較佳一或兩個選自以下之取代基取代：羥基、氰 基、烧基、院氧基、硫基、低碳齒烧氧基、烧硫基、鹵 基、齒烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、函素、胺基、 烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基胺基烷基及二烷 基胺基炫基、确基、烷氧羰基及胺甲醯基、烷基胺曱醯 基、二烧基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、烷基羰基胺基及芳 154782.doc •19· 201136936 基魏基胺基。雙環部分之實例包括（但不限於）喹啉基、。弓丨 β坐基、異喹琳基、苯并呋喃基、笨并噻吩基、苯并噁唑、 苯并異噁唑、苯并噻唑、吡咯并吡啶基、吡咯并吡畊基及 苯并異噻唑。 除非另外指出’否則如本文所用之術語「雜環烷基」、 「雜環基」或「雜環」表示單價飽和環狀基團，其係由一 或多個環、較佳一至兩個環或三個環（每環三至八個原子） 組成’合併一或多個環碳原子及一或多個環雜原子（選自 Ν、0或S(=O)0·2)，其中連接點可經由碳原子或雜原子，且 其可視情況獨立地經一或多個、較佳一個或兩個或三個選 自以下之取代基取代：羥基、側氧基、氰基、低碳烷基、 低碳烷氧基、低碳函烷氧基、烷硫基、i基、齒.烷基、羥 烷基、硝基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基、烷基磺醯 基、芳基磺醯基、烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、烷 基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、烷基胺基羰基、芳基胺 基羰基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基。雜環基之實例包 括（但不限於）氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫氮雜卓、氧 雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑啶基、噻唑 。定基、異°惡°坐咬基、°比σ各咬基、嗎琳基、β底嗪基、派咬 基、異吲哚啉基、二氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫咔啉 基、咪°坐#基、硫代嗎琳基、ρ昆咬基及咪吐琳基。 片語「器官排斥反應」包括it管化及/或非血管化（例如 骨髓、胰島細胞）移植之背景下的急性同種異體移植或異種 移植排斥反應及慢性同種異體移植或異種移植排斥反應° 154782.doc •20- 201136936 JAK之抑制劑 本申請案提供一種式I化合物 R\

1 其中： Y為(:的“⑽1，)‘ ； m為〇或1 ; 各R1為Η或Rla ; 各Rla獨立地為低碳烷基、低碳烷氧基、苯基、苄基、 雜芳基、環烷基、雜環烷基或環烷基低碳烷基，其視情況 經一或多個Rla_取代；

Re為齒素、低碳烷基、低碳齒烷基、低碳烷氧基、 低碳羥基烷基、側氧基、羥基或氰基； 各R·1’獨立地為Η、低碳烷基或低碳鹵烷基； R2獨立地為Η或R2a; R2a獨立地為低碳烷基、低碳函烷基、低碳烷氧基、低 碳羥基烷基、氰基低碳烷基、環烷基或雜環烷基； 或1123及Rla —起形成環，其視情況經一或多個鹵 素、低碳烷基、氰基、氰基低碳烷基、羥基、低碳 鹵院基、低碳經基院基、低複烧氧基、低碳烧基胺 基或低碳二烷基胺基取代； 154782.doc •21 · 201136936 R3獨立地為Η或R3a; R3a獨立地為低碳烧基、低碳函院基、低碳貌氧基、低 碳羥基烷基、氰基低碳烷基、C(=0)R3a'或S(=0)2R3a_ ; 各R3a’獨立地為Η或低碳烷基； Q為Η、鹵素、羥基、氰基或Q’ ； Q’為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、環烷基、苯基、 環烯基、雜環烷基或雜芳基，其視情況經一或多個（^取 代；

Qa為(^或(^ ;

Qb為齒素、側氧基、羥基、-CN、_SCH3、-S(0)2CH3 或-s(=o)ch3 ;

Qe為(^或(^ ; 或兩個Qa—起形成雙環系統，其視情況經一或多個Qb 或以取代；

Qd為-0(Qe)、-S(=0)2(Qe)、-C(=0)N(Qe)2、-S(0)2(Qe) 、-C(=0)(Qe)、_c(=〇)〇(Qe)、-N(Qe)2 ; -N(Qe)C(=0)(Qe) 、-N(Qe)C(=0)〇(Qe)或-N(Qe)C(=0)N(Qe)2 ; 各(^獨立地為H4Qe·; 各Qe、立地為低碳烷基、苯基、苄基、低 碳鹵烷基、低碳烷氧基、環烷基、環烯基、雜環 烧基或雜芳基’其視情況經一或多個Qf取代；

Qg為鹵素 '羥基、氰基、側氧基或 -C( = 〇)(Qh)； 154782.doc -22- 201136936

Qh為低碳烧基、低碳鹵院基、低碳烧氧 基、胺基、苯基、苄基、環烷基、雜環烷基 或雜芳基，其視情況經一或多個Qi取代；及 Q1為鹵素、羥基、氰基、低碳烷基、 低碳烷基或低碳烷氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 本申請案提供上述式I化合物，其中Q為環烷基或雜環烷 基’其視情況經一或多個Qa取代。 本申請案提供上述式I化合物，其中Q為環烷基。 本申請案提供上述式〗化合物，其中q為環丙基，其視情 況經一或多個Qa取代。 本申請案提供一種式I化合物，其中_個R1為Η、低碳烷 基或環烷基，或汉^及R1 一起形成哌啶基環且另一個Rl為 Η。 本申請案提供一種式I化合物，其中一個Ri為低碳烷基 或環统基且另一個R1為Η。 本申凊案提供一種式I化合物，其中一個Ri為低碳烷基 且另一個R1為Η。 本申請案提供一種式I化合物，其中Q為視情況經一或多 個Q取代的環丙基，一個R1為低碳烧基且另一個r 1為Η。 本申明案提供一種式I化合物，其中mg〇。 本申请案提供一種式1化合物，其中Q為視情況經一或多 個Qa取代的環丙基且瓜為0。 本申请案提供一種式1化合物，各Rl獨立地為Η、低碳烷 154782.doc •23- 201136936 基或環烧基。 本申請案提供一種式丨化合物，Q為視情況經一或多個Qa 取代的環丙基，且各R1獨立地為H、低碳烷基或環烷基。 本申請案提供一種式I化合物，其中R1為曱基、環丙基 或第二丁基。 本申請案提供一種式I化合物，其中R1為曱基、環丙基 或第二丁基’ Q為視情況經一或多個Q3取代的環丙基，且 各R1獨立地為Η、低碳烷基或環烷基。 本申請案提供一種式I化合物，其中R2a及Rla一起形成 環，其視情況經低碳烷基、氰基或氰基低碳烷基取代。 本申請案提供一種式I化合物，其中Q為視情況經一或多 個Qa取代的環丙基，〇1為0，且尺^及尺卜一起形成視情況經 低碳烧基、氰基或氰基低碳烧基取代的環。 本申請案提供一種式I化合物，其中m為1且各Ri'為Η。 本申請案提供一種式I化合物，其中q為視情況經一或多 個（^取代的環丙基，且各Rr為Η。 本申請案提供一種式I化合物，其中各Ri獨立地為11、低 碳烷基或環烷基，Q為視情況經一或多個取代的環丙 基’ m為1且各R1’為Η。 本申請案提供一種式I化合物，其中R2及R3獨立地為Η、 低碳烧基、環烧基、氣基低碳统基或低碳齒烧基。 本申請案提供一種式I化合物，其中R2及R3獨立地為Η、 低城烧基、環烧基、氰基低碳院基或低碳齒烧基，且Q為 視情況經一或多個(^取代的環丙基。 154782.doc -24· 201136936 本申请案提供一種式I化合物，其中R2及R3獨.立地為Η、 低碳烷基、環烷基、氰基低碳烷基或低碳齒烷基。 本申請案提供一種式I化合物，其中R2及R3獨立地為Η、 低破烧基、環烧基、氰基低碳烧基或低碳_烧基，Q為视 • 情況經一或多個Qa取代的環丙基，且m為0。 . 本申，案提供一種式Ϊ化合物’其中R2及R3獨立地為Η、 低碳烷基、環烷基、氰基低碳烷基或低碳函烷基。 本申請案提供一種式I化合物’其中Q為視情況經一或多 個（^取代的環丙基，m為1 ’各Ri·為Η ,且以及尺3獨立地為 Η、低破烧基、壞烧基、氛基低碳院基或低碳齒烧基。 本申請案提供一種選自由以下組成之群之化合物： 2-環丙基-5好-吡咯并[2,3-6]吡。井-7-曱酸胺曱醯基曱基_醯 胺； 2-環丙基比ρ各并[2,3-6]。比°井-7-曱酸[1·曱基_2_(2 2 2-二 氣-乙基胺曱酿基）-乙基]•酿胺； 2-環丙基-5//-吡咯并[2,3-6]吡畊-7-甲酸（2-乙基胺曱醯基· 1- 曱基-乙基）-醯胺； 2- 環丙基-5//-吡咯并[2,3-6]吡喑-7-曱酸（1_甲基_2_丙基胺 ’ 甲醯基-乙基）-醯胺； . 2-環丙基-5/ί_吡咯并[2,3-&]吡_-7-曱酸（2-環丙基胺甲醯 基-1·甲基-乙基）-醯胺； 2-環丙基-5开-吡咯并[2,3-6]吡畊-7-曱酸（（R)」-二曱基胺曱 醯基-乙基）-醯胺； 2-環丙基-5Η-吡咯并[2,3-6]吡呼-7-曱酸（2_胺曱醯基環 154782.doc •25· 201136936 丙基-2-曱基-丙基）_醯胺； 2-環丙基-5//-吡咯并[2,3-6]吡畊-7-甲酸[(R)_1•(氰基曱基_ 甲基-胺曱醯基）-乙基]_醯胺； 2-環丙基-5//-。比咯并[2,3乃]吡啼_7_甲酸（（S)-l-二甲基胺甲 醯基-乙基）-醢胺；及 2-環丙基- 5//-»比u各并[2,3_办]。比》井_7_甲酸（（R)_l_二甲基胺甲 醯基-3-曱基-丁基）_酿胺。 本申請案提供一種選自由以下組成之群之化合物： 2-環丙基-5仏吡咯并[2,3-6]吡啩-7-甲酸（(R)·2·側氧基-哌 咬-3-基）-酿胺； 2-環丙基_5丑-吡咯并[2,3-Z>]吡畊-7-曱酸（(R)-l-甲基-2-側氧 基底咬-3-基）-醯胺；及 2-環丙基比咯并[2,34]吡畊-7_曱酸基-乙 基）_2-側氧基-哌啶-3-基]-醯胺。 本申请案提供一種治療發炎或自體免疫病狀之方法，其 包含向有需要之患者投與治療有效量之式〗化合物。 本申請案提供上述方法，其進一步包含投與選自以下之 其他冶療劑.化學治療劑或抗增生劑、消炎劑、免疫調節 劑或免疫抑制劑、神經營養因子、治療心血管疾病之藥 劑、治療糖尿病之藥劑或治療免疫缺乏症之藥劑。 本申請案提供—種治療類風濕性關節炎之方法，其包含 向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。 本申請案提供__種治療哮喘之方法，其包含向有需要之 患者投與治療有效量之式I化合物。 154782.doc •26- 201136936 本申请案提供一種治療一種發炎病狀之方法，其包含向 有需要之患者投與治療有效量之式i化合物。 本申睛.案提供一種抑制τ細胞增生性病症之方法，其包 含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。 本申晴案提供一種抑制τ細胞增生性病症之方法，其包 含向有需要之患者投與治療有效量之式〗化合物。 本申请案提供上述方法’其中該增生性病症為癌症。 本申请案提供一種治療B細胞增生性病症之方法，其包 含向有需要之患者投與治療有效量之式丨化合物。 本申睛案提供一種治療免疫病症之方法，該免疫病症包 括狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮癬、I塑 糖尿病、器官移植併發症、異種移植、糖尿病、癌症、哮 喘、異位性皮膚炎、自體免疫曱狀腺病症、潰瘍性結腸 乂、克羅恩氏病、阿茲海默氏病及白企病’該方法包含向 有需要之患者投與治療有效量之式！化合物。 本申請案提供一種預防或治療所有形式之器官排斥反應 之方法，該等形式包括血管化或非血管化移植之急性同種 異體移植或異種移植排斥反應及慢性同種異體移植或異種 移植排斥反應，其包含向有需要之患者投與式合物。 本申請案提供一種抑制JAK3活性之方法，其包含投與 式I化合物，其中該化合物在JAK3活性之活體外生化檢定 中展現50微莫耳濃度或小於5〇微莫耳濃度之IC5〇。 本申請案提供上述方法，其中該化合物在JAK3活性之 活體外生化檢定中展現1〇〇奈莫耳濃度或小於1〇〇奈莫耳濃 154782.doc -27- 201136936 度之ic50。 本申請案提供上述方法’其中該化合物在JAK3活性之 活體外生化檢疋中展現10奈莫耳濃度或小於1〇奈莫耳濃度 之 IC50。 一種抑制SYK活性之方法，其包含投與式〗化合物，其 中該化合物在SYK活性之活體外生化檢定中展現50微莫耳 濃度或小於50微莫耳濃度之IC5Q。 本申请案提供上述方法，其中該化合物在SYK活性之活 體外生化檢疋_展現1 〇〇奈莫耳遭度或小於丨〇〇奈莫耳濃度 之 IC50。 本申請案提供上述方法，其中該化合物在SYK活性之活 體外生化檢定令展現10奈莫耳濃度或小於1〇奈莫耳濃度之 1。50。 本申請案提供—種治療發炎病狀之方法，其包含將治療 有效量之/肖炎化合物與式I化合物組合而共投與有需要之 患者。 本申請案提供一種治療免疫病症之方法，其包含將治療 有效量之免疫抑制化合物與式！化合物組合而共投與有需 要之患者。 本申請案提供一種醫藥組合物，其包含式i化合物與至 卜種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混合。 本申請案提供上述組合物，其進一步包含選自以下之其 他口療劑化學治療劑或杬增生劑、消炎劑、免疫調節劑 或免疫抑制劑、神經營養因子、治療心血管疾病之藥劑、 154782.doc •28- 201136936 治療糖尿病之藥劑及治療免疫缺乏症之藥劑。 本申請案提供一種製備式I化合物之方法。 本申請案提供用於治療發炎或自體免疫病狀的上述化合 物。 本申請案提供用於治療任一種上述病狀的上述化合物。 本申請案提供一種式I化合物之用途，其係用於製造供 治療發炎病症之藥物。 本申請案提供一種式I化合物之用途，其係用於製造供 治療自體免疫病症之藥物。 本申請案提供如上文所述之發明。 本申请案提供一種式Γ化合物

Υ為; m為0或1 ; 各R1為Η或Rla ; 各Rla獨立地為低碳烷基、低碳烷氧基、苯基、苄基、 雜芳基、環烷基、雜環烷基或環烷基低碳烷基，其視情況 經一或多個Rla_取代；

Rla_為i素、低碳烷基 '低碳i烷基、低碳烷氧基、 I54782.doc 29· 201136936 低碳羥基烷基、側氧基、羥基或氰基； 各R1'獨立地為Η、低碳烷基或低碳鹵烷基； R2獨立地為Η或R2a ; R2a獨立地為低碳烷基、低碳_烷基、低碳烷氧基、低 碳羥基烷基、氰基低碳烷基、環烷基或雜環烷基； 或R2a& Rla—起形成環，其視情況經一或多個鹵 素、低碳烷基、氰基、氰基低碳烷基、羥基、低碳 鹵烷基、低碳羥基烷基、低碳烷氧基、低碳烷基胺 基或低碳二烷基胺基取代； R3獨立地為Η或R3a ; R3a獨立地為低碳烷基、低碳齒烷基、低碳烷氧基、低 碳羥基烷基、氰基低碳烷基、C(=0)R3a'或S(=0)2R3a'; 各R3a'獨立地為Η或低碳烷基； Q為Η、鹵素、羥基、氰基或Q’； Q’為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、環烷基、苯基、 環烯基、雜環烷基或雜芳基，其視情況經一或多個（^取 代；

QlQb 或 Qe ;

Qb為函素、側氧基、羥基、-CN、-SCH3、-S(0)2CH3 或-S(=0)CH3 ;

Qe為 QeQe ; 或兩個Qa—起形成雙環系統，其視情況經一或多個Qb 取代；

Qd為-〇(Qe)、-S(=0)2(Qe)、-C(=0)N(Qe)2、-S(0)2(Qe) 154782.doc -30· 201136936 ' -C(=0)(Qe) . -C(=0)0(Qe) ' -N(Qe)2 ; -N(Qe)C(=〇)(Qe) 、-N(Qe)C(=〇)〇(Qe)或-N(Qe)C(=0)N(Qe)2 ; 各QMf立地為H或Qe'; 各Qe'獨立地為低碳烷基、苯基、苄基、低 碳鹵烷基、低碳烷氧基、環烷基、環烯基、雜環 烷基或雜芳基，其視情況經一或多個Qf取代；

Qg為鹵素、羥基、氰基、側氧基或 -C(=〇)(Qh)；

Qh為低碳烷基、低碳鹵烷基、低碳烷氡 基、胺基、苯基、节基、環烷基、雜環烷基 或雜芳基，其視情況經一或多個Qi取代；及 Qi為鹵素、羥基、氰基、低碳烷基、 低碳1¾烧基或低碳院氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在式Γ之一種變體中，R1為Η。 在式Γ之一種變體中，R丨為Rla。 在式Γ之一種變體中，Q為環烷基或雜環烷基，其視情 況經一或多個Rla·取代。 在式I’之一種變體中，Q為環烷基，其視情況經一或多 個Rla’取代。 在式I之種變體中，Q為環丙基，其視情況經一或多 個Rla’取代。 在式1'之一種變體中，Rla’為低碳烷基。 154782.doc -31 - 201136936 在式r之一種變體中，Q為環丙基。 在式r之一種變體中，Q為雜環烷基，其視情況經一或 多個Rla•取代。 在式r之一種變體中’ Q為"比唑基。 在式Γ之一種變體中>〇1為0。 在式Γ之一種變體中，各R1獨立地為Η、低碳烷基或環 烧基。 在式Γ之一種變體中’ Υ為CHRla。 在式Γ之一種變體中，尺18為低碳烷基或環烷基。 在式I·之一種變體中，Rla為甲基、環丙基或第二丁基。 在式Γ之一種變體中，R a及Rla—起形成環，其視情況 經低碳烷基、氰基或氰基低碳烷基取代。 在式Γ之一種變體中，R2a&Rla—起形成環。 在式Γ之一種變體中，m為1。 在式Γ之一種變體中’各R1獨立地為Η、低碳烷基或環 烷基。 在式Γ之一種變體中，R2及R3獨立地為Η、低碳烷基、 環烷基、氰基低碳烷基或低碳函烷基。 在式Γ之一種變體中，R2或R3為Η。 本申請案提供一種選自由以下組成之群之化合物： 2-環丙基-5//-吡咯并[2,3-6]吡η井-7-曱酸胺甲醯基甲基·醯 胺； 2-環丙基-577·吡咯并[2,3功]吡畊_7_曱酸以-甲基·2_(2,2,2·三 氟-乙基胺曱醯基）·乙基]_醯胺； 154782.doc •32- 201136936 2-環丙基-5//-。比咯并[2,3-办]吡啡_7_甲酸（2-乙基胺甲醯基- 1- 甲基-乙基）-醯胺； 2- 環丙基-5//-0比°各并°比唯_7_曱酸（1-甲基-2-丙基胺 甲醯基-乙基）-醯胺； 2-環丙基-5//-吡咯并[2,3-办]。比喑·7_曱酸（2-環丙基胺甲醯 基-1-甲基-乙基）-醯胺； 2-環丙基-5/f-吡咯并[2,3-&]吡畊_7-曱酸（(R)-l-二甲基胺甲 醯基-乙基）-醯胺； 2-環丙基-5//·-0比11 各并[2,3-办]0tb啩_7_曱酸（2-胺甲醯基-1·環 丙基-2-甲基-丙基）-酿胺； 2-環丙基-5/f-吡咯并[2,3-ft]。比畊_7_甲酸[(R)-l-(氰基曱基_ 曱基-胺甲醯基）-乙基]-醯胺； 2-環丙基-5//-吡口各并[2,3-ό]。比《•井_7-甲酸（（S)-l-二甲基胺甲 酿基-乙基）-酿胺； 2-環丙基-5/Γ-吡咯并[2,3-6]吼畊_7•曱酸二甲基胺甲 酿基-3-甲基-丁基）-酿胺； 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-Zj]吡畊_7_甲酸（(R)_2_側氧基-哌 °定-3-基）-酿胺； 2_環丙基-5i/-吡咯并[2,3-6]°比畊_7•曱酸（(尺兴卜曱基·2_側氧 基辰咬-3-基）-醯胺；及 2-環丙基-5//-吡咯并[2,3-6]吡畊_7_曱酸氰基_乙 基）-2-側氧基-哌啶_3_基]_醯胺。 在一態樣中，本申請案提供一種治療發炎及/或自體免 疫病狀之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之 154782.doc -33- 201136936 式i化合物。 在上述方法之一種變體中，上述方法進一步包含投與選 自以下之其他治療劑：化學治療劑或抗增生劑、消炎劑、 免疫調節劑或免疫抑制劑、神經營養因子、治療心血管疾 病之藥劑、治療糖尿病之藥劑或治療免疫缺乏症之藥劑。 在一態樣中，本申請案提供一種治療發炎病狀之方法’ 其包含向有需要之患者投與治療有效量之式“匕合物。 在一態樣中，本申請案提供一種抑制τ細胞增生性病症 之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式 合物。 在上述方法之一種變體中，該增生性病症為癌症。 在一態樣中，本申請案提供一種治療B細胞增生性病症 之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式^匕 合物0 在一態樣中，本申請案提供一種治療免疫病症之方法， 該免疫病症包括狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎、 牛皮癬、I型糖尿病、器官移植併發症、異種移植、糖尿 病、癌症、哮喘、異位性皮膚炎、自體免疫甲狀腺病症、 潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、阿茲海默氏病及白血病，該 方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式！化合物。 在一態樣中，本申請案提供一種預防或治療所有形式之 器官排斥反應之方法，該等形式包括血管化或非血管化移 植之急性同種異體移植或異種移植排斥反應及慢性同種異 體移植或異種移植排斥反應，該方法包含向有需要之患者 154782.doc -34· 201136936 投與式i化合物。 在一態樣中，本申凊案提供一種抑制jak3活性之方 法，其包含投與式Γ化合物，其巾該化合物在JAK3活性之 活體外生化檢冑中展現50微莫耳濃度或小於5〇微莫耳濃度 之 IC50 ° 在上述方法之一種變體中，該化合物在^艮3活性之活 體外生化檢定中展現H)〇奈莫耳濃度或小於i⑽奈莫耳濃度 之 IC50。 在上述方法之一種變體中，該化合物在JAK3活性之活 體外生化檢定中展現10奈莫耳濃度或小於10奈莫耳濃度之 IC50。 在一態樣中，本申請案提供一種抑制SYK活性之方法’ 其包含投與式I化合物，其中該化合物在SYK活性之活體 外生化檢定中展現50微莫耳濃度或小於5〇微莫耳濃度之 IC50 〇 在上述方法之種變體中，該化合物在SYK活性之活體 外生化檢定令展現100奈莫耳濃度或小於100奈莫耳濃度之 IC50。 在上述方法之一糧變體中，該化合物在SYK活性之活體 外生化檢定中展現10奈莫耳濃度或小於10奈莫耳濃度之 IC50。 在一態樣十，本申請案提供一種治療發炎病狀之方法， 其包含將消炎化合物與治療有效量之式〗化合物組合而共 投與有需要之患者。 在一態樣中’本申請案提供一種治療免疫病症之方法， 154782.doc -35· 201136936 其包含將免疫抑制化合物與治療有效量之式〗化合物組合 而共投與有需要之患者。 本申請案提供一種醫藥組合物，其包含式〗，化合物與炱 少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混合。 在一種變體中，上述醫藥組合物進一步包含選自以下之 其他治療劑：化學治療劑或抗增生劑、消炎劑、免疫調節 劑或免疫抑制劑、神經營養因子、治療心血管疾病之藥 劑'治療糖尿病之藥劑及治療免疫缺乏症之藥劑。 在一態樣中，本申請案提供一種式！化合物之用途，其 係用於製造供治療發炎病症之藥物。 在一態樣中，本申請案提供一種式〗化合物之用途，其 係用於製造供治療自體免疫病症之藥物。 本申請案提供如本文所述之化合物或方法。 化合物 下表中提供涵蓋於本發明且屬於本發明範疇内之代表性 化合物的實例。提供該等實例及隨後之製備方法以使熟習 此項技術者能夠更清楚地瞭解並實施本發明。 限制本發明之料，而僅為本發明之說明及代表\〜視為 驭π S ，本甲請案中所用之命名法係基於4. AUTONOMtm，即用於產生IUPAC系統命名法之 1-她電腦化系統。若所描述之結構與針對該結構片 出之名稱之間存在差異’則以所描述之結構為準。此夕 若立體化學結構或結構之-部分未以例如粗體或虛韓 不，則該結構或該結構之部分應轉為包括其所 構體。 ' $ 154782.doc •36- 201136936 表i描述例示性式i化合物。

表I 編號 結構 系統名稱 MP 1-1 HN广〆^N、|^NH2 〇 Η 2-環丙基-5//-atb洛并 [2,3-6]吡畊-7-曱酸胺甲 醯基甲基-醯胺 215.0-220.0 1-2 2-環丙基-5//-吡咯并 [2,3-6]吡畊-7-曱酸[1-曱 基-2-(2,2,2-三氣-乙基胺 甲醯基)-乙基]-醯胺 230.0-232.0 1-3 Η Η η Η 2·環丙基-5//·°比洛并 [2,3-6]吡畊-7-甲酸(2-乙 基胺甲酿基曱基-乙 基)-醯胺 182.0-184.0 1-4 2-環丙基-5·ίΓ-°比°各并 [2,3-6]吡畊-7-曱酸(1-曱 基-2-丙基胺曱醯基-乙 基)-醯胺 198.0-200.0 1-5 Η 2-環丙基-577-吡咯并 [2,3-6]。比畊-7-甲酸(2-環 丙基胺甲醯基-1-曱基-乙 基)-醯胺 236.0-238.0 1-6 ^4< 2-環丙基-5if-吡咯并 [2,3-6]吡畊-7-曱酸((R)-1-二曱基胺曱醯基-乙 基)-醯胺 236.0-239.0 154782.doc -37· 201136936 1-7 ΗΝ/Υ^Ν^Κ^ΝΗ2 2-環丙基-5//-0比哈并 [2,3·6]吼畊-7-甲酸(2-胺 甲醯基-1-環丙基-2-曱 基-丙基)·酿胺 222.0-224.0 1-8 Ν 2-環丙基-5//-吡咯并 [2,3-6]吡畊-7-甲酸[(R)-1-(氰基甲基-曱基-胺曱 醯基)-乙基]-醯胺 1-9 2-環丙基-5//-°比洛并 [2,3-叶比畊-7-甲酸((S)-1-二甲基胺曱醯基-乙 基)-醯胺 1-10 2-環丙基-5//-吡咯并 [2,3-6]吡畊-7-曱酸((R)-1-二甲基胺甲酿基-3-甲 基·丁基)-醯胺 1-11 2-環丙基-5//-吡咯并 [2,3-6]吡畊-7-曱酸((R)-2-側氧基-11 底咬-3-基)-酿 胺 1-12 2-環丙基·5//·σΛ洛并 [2,3-6]吼畊-7-甲酸((R)-1-曱基-2-側氧基-σ底咬-3-基)-S&胺 1-13 2-環丙基-5//-吡咯并 [2,3-6]。比畊-7-甲酸[(11)-1 -(2-氣基-乙基)-2-側氧 基-°底咬-3-基]_酿胺 'a 154782.doc -38 - 201136936 合成 一般流程 流程1 Η0 ηΛη HO^fy^OH 2)HC?H HfY^OHQ ~^ Q — Q 'x 'x d x SEM,

QB(OH), PCy3 Q Pd(OAc)2 ΚΗ,ΡΟ,

SEM

SEMCI OC

Cr03 h2so4 丙綱 NaH DMF 0C

胺續酸 NaC102 kh2po4 OC

SEM

OH

SEM

n-Yv.N(R)R3 Η Π o H2NYC(0)OR2 EDC DMAP Q . LiOH*H20 /

SEM

SEM.

OH

R3N(R)H EDC DMAP

R2 =烷基 X=鹵素 如上方流程1中所示，Q可為H、_素、羥基、氰基或 Q' ; Q'可為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、環烷基、苯 基、環烯基、雜環烷基或雜芳基，其視情況經一或多個Qa 取代；Qa可為Qb或Qe ; (^可為鹵素、側氧基、羥基、-CN、 -39- 154782.doc 201136936 -SCH3、-S(0)2CH3 或-S(=0)CH3 ; Qc可為 Qd 或 Qe ;或兩個 Qa—起形成雙環系統，其視情況經一或多個Qb或QC取代； Qd可為-0(Qe)、-S(=0)2(Qe)、-C(=0)N(Qe)2、-S(0)2(Qe)、 -C(=0)(Qe)、-C(=0)0(Qe)、-N(Qe)2 ; -N(Qe)C(=0)(Qe)、 -N(Qe)C(=0)0(Qe)或-N(Qe)C(=0)N(Qe)2 ;各…可獨立地為 11或(^’ ；各Qe_可獨立地為低碳烷基、苯基、苄基、低碳鹵 烷基、低碳烷氧基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜芳 基，其視情況經一或多個Qf取代；Qf可為（^或Qh ; Qg可為 鹵素、羥基、氰基、側氧基或-C(=0)(Qh) ; Qh可為低碳烷 基、低碳自烷基、低碳烷氧基、胺基、苯基、苄基、環烷 基、雜環烷基或雜芳基，其視情況經一或多個Qi取代；且 Qi可為ii素、羥基、氰基、低碳烷基、低碳ii烷基或低碳 烷氧基。 如上方流程1中所示，Y可為; m可為0 或1 ;各R1可為Η或Rla ;各Rla可獨立地為低碳烷基、低碳 烷氧基、苯基、节基、雜芳基、環烷基、雜環烷基或環烷 基低碳烷基，其視情況經一或多個Rla·取代；可為鹵 素、低碳烷基、低碳齒烷基、低碳烷氧基、低碳羥基烷 基、側氧基、羥基或氰基；各R1'可獨立地為Η、低碳烷基 或低碳鹵烷基；R2可獨立地為Η或R2a ; R2a可獨立地為低 碳烧基、低碳函烷基、低碳烷氧基、低碳羥基烷基、氰基 低碳院基、環烷基或雜環烷基；或及Rla一起形成環， 其視情況經一或多個鹵素、低碳烷基、氰基、氰基低碳烷 基、羥基、低碳齒烷基、低碳羥基烷基、低碳烷氧基、低 154782.doc -40 · 201136936 碳烷基胺基或低碳二烷基胺基取代；R3可獨立地為Η或 R ’ R可獨立地為低碳烧基、低碳齒烧基、低碳烧氧 基、低碳羥基烷基、氰基低碳烷基、C( = 〇)R3a’或 S(=0)2R3a ;且各R3a可獨立地為Η或低碳烧基。 如上方流程1中所示’可向2-鹵基-5Η-吡咯并[2,3-b]吡口井 於1，4-二鳴烧中之部分懸浮液中添加2 〇 μ NaOH水溶液及 甲醛水溶液。反應混合物可在室溫下攪拌隔夜，減壓蒸發 有機物，水層以1.0 M HC1中和且以EtOAc(2x)萃取。合併 之有機物可隨後濃縮且自水層中沈澱，並藉由過濾收集且 乾燥。 如上方流程1中所示’可向上述反應產物於THF〇5〇 中之懸浮液中添加NaOH水溶液，攪拌隔夜，且減壓移除 有機物。隨後可用1·〇 M HC1水溶液使水性殘餘物達成pH 4，經由過濾收集沈澱物且以h2〇沖洗。 如上述流程1中所示，可藉由添加濃HjO4至Cr〇3中隨 後以ha稀釋來製備瓊斯試劑（Jones reagent)之儲備溶液。 隨後可向上述反應產物於丙酮中之部分懸浮液中添加瓊斯 試劑。可攪拌反應混合物，以i—PrOH淬滅，且經矽藻土過 濾，以丙酮沖洗。濃縮濾液，得到碳醛，其未經進一步純 化即可使用。可向碳醛於&DMF中之溶液中添加ν&η，在 至溫下攪拌反應混合物，冷卻且緩慢添加2-(三甲基矽烷 基）乙氧基甲基氣（SEMC1)。隨後可將反應混合物升溫至室 溫’搜拌’接著用仏0淬滅且以Et0Ac萃取。合併之有機 物隨後可用Ηβ及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥，濃縮且藉由 154782.doc -41 - 201136936 層析純化碳醛殘餘物。 如上方流程1中所示，隨後可將碳醛及經取代之蝴酸、 三環己基膦、乙酸鈀（II)及磷酸三鉀之混合物加熱隔夜， 冷卻，過濾，用EtOAc洗滌且減壓濃縮。可藉由矽膠層析 純化殘餘物。 如上方流程1中所示，可向碳醛於冷丨，4_二噁烷/水中之 溶液中添加胺基磺酸，隨後逐滴添加亞氣酸鈉及磷酸二氫 鉀之水溶液。添加後，可將反應混合物升溫至室溫，攪拌 且分配於水與乙酸乙酯之間。有機層可用鹽水洗滌，經硫 酸鈉乾燥且減壓濃縮。殘餘物可用己烷濕磨以分離羧酸/ 如上方流程1中所示，可向羧酸於Cf^Ch中之溶液中添 加EDC、4-(二曱基胺基）吡啶及胺。可在室溫下攪拌反應 混合物隔夜，用Η"稀釋且用CH2Ci2萃取。合併之有機物 可用鹽水洗滌，經NaJO4乾燥且濃縮。殘餘物可藉由層析 純化以獲得縮合產物酯。 如上方流程1中所示’可向該酯於thf/h2o中之溶液中 添加LiOH.H2〇且反應混合物隨後用酸的水溶液酸化且用 萃取《合併之有機物可經Na2S〇4乾燥，濃縮，殘餘 物藉由層析純化，得到酸產物。 如上方流程1中所示，可向該酸於CH2C12中之溶液中添 加EDC、4-(二甲基胺基）吡啶及胺。可在室溫下攪拌反應 混合物且用HjO稀釋’用CH2C12萃取。合併之有機物可用 鹽水洗膝’經NasSO4乾燥且濃縮。可藉由層析純化殘餘 物，得到雙醯胺產物。 154782.doc •42· 201136936 如上方流程1中所示，可向雙醯胺於中之溶液中 添加三氟乙酸以移除SEM保護基，隨後在室溫下攪拌且濃 縮。可將殘餘物溶解於Me0H/H20中且添加Et〗N。反應混 合物可在室溫下攪拌隔夜，隨後濃縮且藉由層析純化殘 物’得到雙醯胺。 ' 詳述合成吡咯并[2,3_b]吡畊·5_基起始物質之特定程序如 下：

步驟1 向 2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡畊（5〇 g，25 2 mm〇1)Mi4_ 二 噁烷（100 mL)中之部分懸浮液中添加2〇 M Na〇H水溶液 (25 mL，50.0 mm〇i)及 37% 甲醛水溶液（19 以，252 _〇ι)。 在室溫下攪拌深色均勻反應混合物隔夜。減壓蒸發有機 物。水層用1.0 M HC1中和且用Et0Ac(2x)萃取。濃縮所合 併之有機物，得到2.6 g橙色固體。靜置後，於水層中形成 稠厚的棕色沈澱物。藉由過濾收集沈澱物且乾燥。用熱的 10/〇 MeOH/EtOAc(3x200 mL)萃取棕色固體。合併萃取物 且蒸發，得到額外3.05 g橙色固體。總產量為5 65 g(87%) (2->臭-7-羥曱基-吡咯并[2,3-b]吡畊-5-基）·曱醇。 步驟2

向（2-溴-7-羥甲基-吡咯并[2,3-b]吡畊-5-基）-甲醇（5.65 g， 21.9 mmol)於THF(150 mL)中之懸浮液中添加2.0 M Na〇H 154782.doc •43- 201136936 水溶液（33 mL，66 mmoip攪拌均勻反應混合物隔夜，隨 後減壓移除有機物。用1.0 Μ Ηα水溶液使含水殘餘物達 成pH 4。經由過濾收集所得沈澱物且用ha沖洗，得到 3.68 g黃色固體》用EtOAc(2x)萃取濾液且減壓濃縮有機 物’得到額外0.92 g黃色固體。總產量為4.60 g(92%^2-溴-5H-吼洛并[2,3-b]。比畊-7-基）-曱醇。 步驟3 藉由將濃H2S04(2.3 mL)小心添加至Cr03(2.67 g)中，隨 後用稀釋至1〇 mL來製備瓊斯試劑之儲備溶液（2 67 M)。向（2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-7-基）-甲醇（4.6 g， 20.1 mmol)於丙酮（300 mL)中之部分懸浮液中緩慢添加瓊 斯試劑（9 mL，24.0 mmol)。在添加過程中，起始物質逐步 溶解且形成稠厚的綠色沈澱物。攪拌反應混合物15分鐘， 隨後用i-PrOH(2 mL)淬滅且經矽藻土過濾，用丙酮沖洗。 濃縮濾液’得到4.76 g呈检黃色固體狀之2-溴-5H-吡洛并 [2,3-b]吡畊-7-甲醛，其無需進一步純化即可使用。向該固 體於0°C下DMF(50 mL)中之溶液中添加NaH(60%，含於礦 物油中，1.2 g ’ 30.1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3〇 分鐘，隨後冷卻回0°C且緩慢添加2-(三曱基矽烷基）乙氧基 曱基氣（4.3 mL ’ 24.1 mmol) 〇將反應混合物升溫至室溫且 攪拌1小時，隨後用ΗζΟ淬滅且用EtOAc(3x)萃取。合併之 有機物用Η2〇(3χ)及鹽水洗滌，隨後經MgS04乾燥且濃 縮。藉由Si02層析（20%至30% EtOAc/己烧）純化殘餘物， 分離得到3.82 g呈黃色固體狀之2-溴-5-(2-三甲基矽烷基_ 154782.doc -44· 201136936 乙氧基曱基）-5H-«比咯并[2,3-b]0比畊-7-甲醛。 程序2

步驟1 2-漠-5-(2-三甲基石夕烧基-乙氧基甲基）_5H-°比11 各并[2,3-b] 0比畊-7-甲酸·（0.33 g ’ 0.93 mmol)、環丙基自朋酸（0.12 g， 1.39 mmol)、三環己基膦（0.026 g ’ 0.09 mm〇l)、乙酸鈀 (11)(0.01 g，0.046 mmol)及麟酸三卸（0.63 g，2.97 mmol) 於4 mL甲苯及0.5 mL水中之混合物用氬氣沖洗5分鐘，隨 後在10 0 °C下加熱18小時。冷卻之混合物經石夕藤土整過 濾’用EtOAc洗務且減壓濃縮。殘餘物用i〇〇/〇 EtOAc/己炫 溶離、藉由石夕膠層析純化，得到〇_24 g(81 %)呈黃色粉末狀 之2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_5H•吡咯并 [2,3-b]吡畊-7-曱醛。 步驟2 在〇°C下向2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基_乙氧基甲基、卜 5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-7-曱醛（0.24 g，〇.75 mm〇1)1，4_ 二噁 烷（10 mL)及水（2 mL)中之溶液中添加胺基磺酸（〇44 g， 4.54 mmol)。隨後逐滴添加亞氣酸鈉（〇 〇9 g，〇 % 及磷酸二氫鉀（1.22 g，9.0 mm〇1)M6 mL水中之溶液。在 添加後，將反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時，隨後分 •45· 154782.doc 201136936 配於水與乙酸乙酯之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾 燥且減壓濃縮。用己烧濕磨殘餘物，得到〇·22 g(87%)呈淡 黃色粉末狀之2-環丙基-5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基）_ 5H-°比洛并[2,3-b]。比11井-7-甲酸。 以下實例說明本發明範内之化合物之製備及生物學評 估。提供下文實例及製備方法以使熟習此項技術者能夠更 清楚地暸解並實施本發明。其不應視為限制本發明之範 疇，而僅為本發明之說明及代表。 醫藥組合物及投藥 本發明之化合物可以多種口服劑型及載劑調配。口服形 式可為錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠 囊、溶液、乳液、糖漿或懸浮液。本發明之化合物當藉由 其他投藥途控投與時亦為有效的’其他投藥途徑包括連續 (靜脈滴注）局部非經腸、肌内、靜脈内、皮下、經皮（其可 包括穿透增強劑）、頰内、經鼻、吸入及栓劑投藥，諸如 此類投藥途徑。較佳投藥方式一般為使用便利的每日給藥 方案口服，其可根據罹患程度及患者對活性成分之反應加 以調整。 本發明之一或多種化合物以及其醫藥學上可用之鹽，可 與一或多種習知賦形劑、載劑或稀釋劑一同配製成醫藥組 合物及單位劑型之形式。醫藥組合物及單位劑型可包含習 知比例之習知成分，其中有或無其他活性化合物或成分， 且單位劑型可含有與待使用之預期日劑量範圍相對應的任 何適合有效量之活性成分。醫藥組合物的使用形式可為固 154782.doc •46- 201136936 囊;半固體;散劑;持續釋放型調 或填絲Γ ㈣之㈣、_液、乳液、關 之盈益 或經直腸或陰道投藥之栓劑；或非經腸使用 ，’’、可注射溶液。典型製劑含有約5。/。至約95%的活性化 合物（，。術語「製劑」或「劑型」意欲包括活性化人 物之固體調配物與液體調配物· f此項技術者應瞭解活 性成分可以不同製劑存在，此取決於目標器官或組織及所 需劑量及藥物動力學參數。 如本文所用之術語「賦形劑」係指適用於製備醫藥組合 物、一般情況下安纟、無毒且在生物學上及其他方面皆無 不良影響的化合物，且包括可為獸醫使用以及人類醫藥使 用所接丈的賦形劑。本發明之化合物可單獨投與，但通常 與針對預定投藥途徑及標準醫藥實務所選擇之一或多種適 當醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑混合投與。 「醫藥學上可接受者」意謂適用於製備一般情況下安 全、無毒且在生物學上及其他方面皆無不良影響的醫藥組 合物且包括可為獸醫使用以及人類醫藥使用所接受者。 活性成分之「醫藥學上可接受之鹽」形式亦可初始賦予 活性成分非鹽形式所沒有之所需藥物動力學特性且甚至可 積極影響活性成分在體内關於其治療活性之藥效學。片竿 化合物之「醫藥學上可接受之鹽」意謂醫藥學上可接受且 具有母化合物之所需藥理學活性的鹽。該等鹽包括：（1)與 無機酸所形成之酸加成鹽’無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫 酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與有機酸所形成之酸加成 154782.doc • 47- 201136936 鹽，有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、羥基乙 酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、羥基丁二酸、順丁 烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥 基苯曱醯基）苯曱酸、肉桂酸、杏仁酸、曱烷磺酸、乙烷 磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、笨磺酸、4-氣 苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環 [2.2.2]-辛-2-烯-1-曱酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基 乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、 羥萘曱酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸；或（2)存 在於母化合物中的酸質子由金屬離子（例如鹼金屬離子、 鹼土金屬離子或鋁離子）置換所形成的鹽；或與有機鹼（諸 如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-曱基葡萄 胺及其類似鹼）配位時所形成的鹽。 固體形式製劑包括散劑、鍵劑、丸劑、膠囊、扁膠劑、 栓劑及可分散性顆粒。固體載劑可為一或多種亦可充當稀 釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐 劑、錠劑崩解劑或囊封材料的物質。在散劑中，載劑一般 為與細粉狀活性組分混合之細粉狀固體。在錢劑中，活性 組分一般與具有必要結合力之載劑以適合比例混合且壓製 成所需形狀及尺寸。適當載劑包括（但不限於）碳酸鎮、硬 脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃 蓍、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低溶點環、可可脂及 其類似載劑。除活性組分之外，固體形式製劑亦可含有著 色劑、香料、穩定劑、緩衝劑、人造及天然甜味劑、分散 154782.doc •48- 201136936 劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。 液體調配物亦適於口服，包含包括以下之液體調配物： 乳液、糖漿、酏劑、水溶液及水性懸浮液。該等調配物包 括意欲在即將使用前轉變為液體形式製劑的固體形式製 劑。乳液可製備於溶液中，例如丙二醇水溶液中，或可含 有諸如卵磷脂、去水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠之乳化 劑。水溶液可藉由將活性組分溶解於水中且添加適合著色 香料、穩疋劑及增稠劑而製備。水性懸浮液可藉由在 黏性材料（諸如天然或合成膠、樹脂、曱基纖維素、羧曱 基纖維素鈉及其他熟知懸浮劑）存在下將細粉狀活性組分 分散於水中來製備。 本發明之化合物經調配可用於非經腸投藥（例

• 、·，柯 tq /JL 射例如决速/主射或連續輸注），且可以單位劑型提供於 女瓿、預裝藥品之注射器、小容量輸注器或與所添加之防 腐劑-起提供於多劑量容器中。組合物可採用以下形式： 諸如油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，例如聚乙 -醇水溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑夕 實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油（例如撤禮油）及可注 :有機醋(例如油酸乙醋)，且可含有調配劑，諸如防腐 老，、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或 菌八：性成分可呈粉末形式’其係藉由將無菌固體進行無 菌刀離或自溶液凍乾來獲得以 (例如無菌、無熱原質水）復原。 』用適當媒劑 本發明之化合物可調配為局部投與表皮的軟膏、乳膏或 154782.doc -49- 201136936 洗液，或調配為經皮貼片β軟膏及乳膏可例如用添加有適 合增稠劑及/或膠凝劑的水性或油性基質調配。洗劑可用 水性或油性基質調配且一般亦將含有一或多種乳化劑、穩 定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適於口中局部 投藥之調配物包括：口含錠，其包含活性劑於調味基質 (一般為蔗糖與阿拉伯膠或黃蓍）中；片劑，其包含活性成 分於惰性基質（諸如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠）中；及 漱口劑，其包含活性成分於適合液體載劑中。 本發明之化合物可調配為栓劑投與。首先使低熔點蠟 (諸如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂）熔融且藉由例如攪拌 使活性組分均勻分散。接著將熔融之均勻混合物傾入適宜 尺寸之模中’使其冷卻且凝固。 本發明之化合物經調配可用於陰道投藥。除活性成分以 外，子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、發泡體或喷霧劑 亦宜含有此項技術中已知之該等載劑。 本發明之化合物經調可用於經鼻投藥。藉由習知方式 (例如用滴管、吸管或噴以）祕线料液直接施用於 鼻腔。調配物可以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或吸 之後&况下《可藉由向患者投與預定適量之溶液成 懸浮液來達成。在嘴霧器之狀況下，其可藉助於例如定量 霧化喷射泵來達成。 本發月之化σ物可調配為氣霧劑投與，尤其投與呼吸 道且包括鼻内技藥。化合物一般將具有例如約5微米或5 微米以下之小粒。該粒徑可藉由此項技術中已知之方 154782.doc 201136936 式，例如藉由微粉化獲得^活性成分係於具有適合推進劑 之加壓罐中提供’該推進劑為諸如氣敦碳化物（cfc)(例如 二氯二氟甲烷、三氯敗甲烷或二氯四氣乙烷)或二氧化碳 或其他適合氣體。氣霧劑亦宜含有諸如卵磷脂之界面活性 劑。藥物劑量可由計量閥控制。或者，活性成分可呈乾粉 形式提供，例如化合物於適合粉末基質（諸如乳糖、澱 粉、澱粉衍生物（諸如羥丙基甲基纖維素）及聚乙烯吡咯啶 酮（PVP))巾之粉末混合物。粉末載劑將在鼻腔中形成凝 膠。粉末組合物可於例如明膠或發泡包裝之膠囊或藥筒中 形成單位劑型提供，其中粉末可藉由吸入器投與。 必要時，調配物可採用適於持續或可控制釋放投與活性 成分的腸溶包衣製備。舉例而言，本發明之化合物可於經 皮或皮下藥物傳遞裝置中調配。當必需持續釋放化合物時 且當患者對治療方案之順應性至關重要時，此等傳遞系統 為有利的。經皮傳遞系統中之化合物常常附著於皮膚黏著 性固體支撐物上。亦可將所關注之化合物與滲透增強劑 (例如氮酮（Azone)(l·十二烷基氮雜-環庚-2-酮））組合。藉由 手術或注射以皮下方式將持續釋放傳遞系統植入皮下層。 皮下植入物將化合物包封於脂質可溶性膜，例如聚矽氧橡 膠’或可生物降解的聚合物，例如聚乳酸。

合適調配物及醫藥載劑、稀釋劑與賦形劑描述於 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E W. Martin編，Mack Publishing Company,第 19版，Easton，

Pennsylvania中。熟習調配技術者可依說明書之教示，在 154782.doc •51- 201136936 不會故成本發明之、纟且合物不穩定或使其治療活性受損下修 改調配物’以針對特定投藥途徑提供多種調配物。 舉例而言’修改本發明化合物以使其更溶於水或其他媒 劑中之作法很办易藉由^全屬於—般技術的微小修飾（鹽 形成、s旨化等）來實現。修改特定化合物之投藥途徑及給 藥方案以便控制本發明化合物之藥物動力學而在患者中達 到最大有益效應之作法亦完全屬於一般技術。 如本文所用之術語「治療有效量」意謂減輕個體之疾病 症狀時所需之量。在各特定狀況中可按個體需要調節劑 量。該劑量可在寬限度範圍内視多種因素而變化：諸如待 治療疾病之嚴重程度、患者年齡及一般健康狀況、所治療 患者所使用之其他藥物、投藥途徑及形式，及相關從業醫 師之偏好及經驗。對於口服而言，在單一療法及/或組合 療法中，曰劑量為每曰每公斤體重約〇 〇1與約1〇〇〇 之 間應為適當的。日劑量較佳在每日每公斤體重約心丨與約 500 mg之間，更佳在每日每公斤體重〇」與約1〇〇 之 間’且最佳在每曰每公斤體重1〇與約1〇 mg之間。因此， 對於投與70 kg個人而言，劑量範圍可為每曰約7 mg至〇7 g。曰劑量可依單次劑量或分次劑量投與，一般在每曰^劑 與5劑之間。通常，治療初始為小於化合物最佳劑量之較 小劑量。其後’以微小增量增加劑量，直至個別患者達到 最佳效果。一般熟習治療本文卡所述疾病者不需經過太多 實驗即可依賴個人學識、經驗及本申請案之揭露内容來確 定本發明化合物針對指定疾病及患者的治療有效量。 154782.doc -52- 201136936 醫藥製劑較佳呈單位齊丨型。在該形式中，製齊丨再分成含 有適量活性組分之單位劑量。單位劑型可為包裝製刀劑(二 包裝含有不連續量之製劑），諸如包裝錠劑、膠囊、及小 瓶或安瓶裝散劑。單㈣型亦可為膠囊、錠劑、扁膠劑或 口含錠本身，或其可為適當數目之呈包裝形式之此等單位 劑型中之任一者。 適應症及治療方法 本申請案提供一種治療發炎或自體免疫病狀之方法，其 包含向有需要之患者投與治療有效量之式〗化合物。 本申睛案提供上述方法，其進一步包含投與選自以下之 其他治療劑：化學治療劑或抗增生劑、消炎劑、免疫調節 劑或免疫抑制劑、神經營養因子、治療心血管疾病之藥 劑、治療糖尿病之藥劑或治療免疫缺乏症之藥劑。 本申請案提供一種治療類風濕性關節炎之方法，其包含 向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。 本申請案提供一種治療哮喘之方法，其包含向有需要之 患者投與治療有效量之式合物。 本申請案提供一種治療發炎病狀之方法，其包含向有需 要之患者投與治療有效量之式I化合物。 本申請案提供一種抑制T細胞增生性病症之方法，其包 含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。 本申請案提供一種抑制T細胞增生性病症之方法，其包 含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。 本申請案提供上述方法，其中該增生性病症為癌症。 154782.doc -53· 201136936 本申請案提供一種治療B細胞增生性病症之方法，其包 3向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。 本申請案提供-種治療免疫病症之方法，該免疫病症包 括狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮癣、工型 m g t移植併發症'異種移植、糖尿病、癌症、哮 喘、異位性皮膚炎、自體免疫甲狀腺病症、潰瘍性結腸 炎克羅心氏病、阿茲海默氏病及白血病，該方法包含向 有需要之患者投與治療有效量之式〗化合物。 本申請案提供一種預防或治療所有形式之器官排斥反應 之方法’該等形式包括血管化或非血管化移植之急性同種 異體移植或異種移植排斥反應及慢性同種異體移植或異種 移植排斥反應，其包含向有需要之患者投與式】化合物。 本申請案提供一種抑制JAK3活性之方法，其包含投與 式I化合物，其中遠化合物在JAK3活性之活體外生化檢定 中展現50微莫耳濃度或小於50微莫耳濃度之ICM。 本申請案提供上述方法，其中該化合物在JAK3活性之 活體外生化檢定中展現100奈莫耳濃度或小於1〇〇奈莫耳濃 度之1〇5〇。 本申凊案提供上述方法，其中該化合物在JAK3活性之 . 活體外生化檢定中展現1()奈莫耳濃度或小於1〇奈莫耳濃度 之IC50。 -種抑制SYK活性之方法，其包含投與式][化合物，其 中該化合物在SYK活性之活體外生化檢定中展現5〇微莫耳 濃度或小於50微莫耳濃度之IC5Q。 154782.doc -54- 201136936 本申請案提供上述方法，其中該化合物在SYK活性之活 體外生化檢定中展現100奈莫耳濃度或小於1〇〇奈莫耳濃度 之 ic5。。 、 " 本申請案提供上述方法，其中該化合物在SYK活性之活 . 體外生化檢定中展現10奈莫耳濃度或小於10奈莫耳濃度之 • IC50 0 本申請案提供一種治療發炎病狀之方法，其包含將治療 有效量之消炎化合物與式Z化合物組合而共投與有需要之 患者。 本申請案提供一種治療免疫病症之方法，其包含將治療 有效量之免疫抑制化合物與式J化合物組合而共投與有需 要之患者。 【實施方式】 實例 以下實例說明本發明範疇内之化合物之製備及生物學評 估。提供以下該等實例及製備以使熟習此項技術者能夠更 清楚地瞭解並實施本發明。其不應視為限制本發明之範 疇，而僅為本發明之說明及代表。 縮寫 常用縮寫包括：乙醯基（Ac)、偶氮-雙-異丁腈（AIBN)、 大氣壓（Atm)、9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷（9-BBN或BBN)、第 三丁氧羰基（Boc)、焦碳酸二第三丁酯或boc酐（B0C20)、 苄基（Bn)、丁基（Bu)、化學摘要登記號（Chemical Abstracts Registration Number ; CASRN)、苄氧羰基（CBZ 或 Z)、羰 154782.doc -55- 201136936 基二咪唑（001)、1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷（0八8(：0)、三 氟化二乙基胺基硫（DAST)、二亞苄基丙酮（dba)、1，5-二氮 雜雙環[4.3.0]壬-5-烯（DBN)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯（DBU)、N，N’-二環己基碳化二亞胺（DCC)、1，2-二氣乙 烷（DCE)、二氣曱烷（DCM)、偶氮二曱酸二乙酯（DEAD)、 偶氮二曱酸二異丙酯（DIAD)、氫化二異丁基鋁（DIBAL或 DIBAL-H)、二異丙基乙胺（DIPEA)、N，N-二甲基乙醯胺 (DMA)、4-N，N-二甲基胺基。比咬（DMAP)、N，N-二甲基甲 醯胺（DMF)、二曱亞砜（DMSO)、1，1'-雙-(二苯膦基）乙烷 (dppe)、1，Γ-雙-(二苯膦基）二茂鐵（dppf)、1-(3-二曱基胺 基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、乙基（Et)、乙酸 乙酯（EtOAc)、乙醇（EtOH)、2-乙氧基-2//-喹啉-1-曱酸乙 酯（EEDQ)、乙醚（Et20)、六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N，N，-四甲錄（HATU)、乙酸（HOAc)、1-N-羥基苯 并三唑（HOBt)、高壓液相層析（HPLC)、異丙醇（IPA)、六 甲基二矽氮烷鋰（LiHMDS)、甲醇（MeOH)、熔點（mp或 MP)、MeS02-(曱磺醯基或Ms)、甲基（Me)、乙腈（MeCN)、 間氯過苯曱酸（MCPBA)、質譜（ms或MS)、甲基第三丁基 醚（MTBE)、N-溴代丁二醯亞胺（NBS)、N-羧基酐（NCA)、 N-氯丁二醯亞胺（NCS)、N-甲基嗎啉（NMM)、N-甲基吡咯 啶酮（NMP)、氣鉻酸吡錠（PCC)、重鉻酸吡錠（PDC)、苯基 (Ph)、丙基（Pr)、異丙基（i-Pr)、每平方吋之磅數（psi)、》比 啶（pyr)、室溫（rt或RT)、2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基 (SEM)、2-(三甲基矽烷基）乙氧基甲基氣（SEMC1)、第三丁 154782.doc -56- 201136936 基二曱基石夕烧基或i-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺（TEA或 Et3N)、2,2,6,6-四曱基哌啶-1-烴氧基（TEMPO)、三氟曱磺 酸酯或 CF3S02-(Tf)、三氟乙酸（TFA)、1,1，-雙-2,2,6,6-四曱 基庚烷-2,6-二酮（TMHD)、四氟硼酸〇-苯并三唑-i_基_ Ν，Ν，Ν·，Ν'-四曱錁（TBTU)、薄層層析（TLC)、四氫呋喃 (THF)、三曱基石夕烧基或Me3Si(TMS)、對甲苯績g变單水合 物（TsOH 或 pTsOH)、4_Me-C6H4S02-或曱苯磺醯基（Ts)、N· 胺基甲酸酯-N-羧基酐（UNCA)。包括字首正〇)、異（ί_)、 第二（sec-)、第三（ieri-)及新〇eo)在内的習知命名當與烧基 部分一起使用時具有其常用的含義。（J. Rigaudy及D. P.

Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.) ° 製備實例 實例1 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b】吡畊-7-甲酸（2-乙基胺曱醯基- 1-甲基-乙基）-酿胺

OH

步驟1 向3-{[2-環丙基-5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）-5H-"比 咯并[2,3-b]吡畊-7-羰基]-胺基}-丁酸（0.14 g，0.33 mmol) 於 CH2C12(5 mL)中之溶液中添加 EDC(0.083 g，0.43 154782.doc •57- 201136936 mmol)、4-(二曱基胺基）吡啶（〇 〇53 g , 〇 43 mm〇1)及鹽酸 乙胺（0·035 g，0.43 mmol) 〇在室溫下攪拌反應混合物隔 夜’隨後用HA稀釋且用CH2C12萃取。合併之有機物用鹽 水洗滌，經NaaSO4乾燥且濃縮。藉由Si02層析（2%MeOH/ CHsCh)純化殘餘物’得到〇.114 g(78%)呈油狀之2環丙基_ 5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）_5H_吡咯并[2,3_b]吡啡_7_ 甲酸（2-乙基胺甲醯基-1-曱基-乙基醯胺。 步驟2 向2-環丙基-5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基）·5Η_吡咯并 [2,3-b]吡畊·7·甲酸（2-乙基胺甲醯基-1-甲基-乙基）_醯胺 (0.114 g，0.25 mmol)於CH2C12(8 mL)中之溶液中添加三氟 乙酸（1.0 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後濃 縮。將殘餘物溶解於MeOH(7 mL)中且添加H2O(0.5 mL)及 Et3N(l mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後濃縮。 藉由Si02層析（4% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到0.012 g(16%)呈白色固體狀之2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡啩-7-甲酸（2-乙基胺甲醯基-1-甲基-乙基）-醯胺。MS: (M+H)+=316; mp=182.0-184.0。 實例2 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b】吡畊-7-甲酸（1-甲基-2-丙基胺 甲醯基-已基）-醯胺

154782.doc • 58 · 201136936 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡p井-7-曱酸（1·曱基_2_丙基 胺曱醯基-乙基）-醯胺。根據前一實例所概述之程序，用正 丙胺取代鹽酸乙胺來製備。MS: (M+H)+=330; mp = 198.0-200.0 ° 實例3 2-環丙基-5Η-0比洛并[2,3-b】0比_-7 -曱酸[1-曱基_2_(2,2,2_ 三氟-乙基胺甲醯基）-乙基】-醯胺

2-環丙基-5Η-0比0各并[2,3-b]。比ρ井-7-甲酸[1-甲基_2_(2,2,2_ 三敗-乙基胺曱醢基）-乙基]-酿胺。根據實例1所概述之程 序，用2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽取代鹽酸乙胺來製備。MS: (M+H)+=370; mp=230.0-232.0。 實例4 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b】吡，井-7-甲酸（2-環丙基胺甲醯 基-1-甲基-乙基）-醯胺

2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]°比畊-7-甲酸（2-環丙基胺甲醯 基-1-甲基·乙基）-醯胺。根據實例1所概述之程序，用環丙 154782.doc •59· 201136936 胺取代鹽酸乙胺來製備。MS: (M+H)+=328; mp=236.0-238.0 〇 實例5 2-環丙基-5Η-吡咯并【2,3-b】吡畊-7-甲酸（2-胺甲醯基-1-環 丙基-2 -曱基-丙基）-酿胺

步驟1 在-78°C 下，向異丁腈（〇.3〇 g，4.35 mmol)於 THF(8 mL) 中之溶液中添加LiHMDS(1.0 Μ，含於THF中，4.8 mL， 4.8 mmol)。在-78°C下攪拌淺黃色反應混合物30分鐘，隨 後緩慢添加2-曱基-丙烷-2-亞磺酸1-環丙基-亞甲-(e)-基醯 胺（0.50 g’ 2‘90 mmol)[根據 W02008/147800 製備]於 THF(2 mL)中之溶液。在-78°C下攪拌反應混合物2小時，隨後用 飽和ΝΗπΐ水溶液淬滅且升溫至室溫。混合物以水稀釋且 用EtOAc(2x)萃取。合併之有機物經MgS04乾燥且濃縮， 得到0.70 g呈黏稠無色油狀之2-曱基丙烷-2-亞磺酸（2-氰 基-1-環丙基-2,2-二甲基-乙基）-醯胺》 步驟2 在室溫下，向2·曱基丙烷-2-亞磺酸（2-氰基-1-環丙基_ 2,2-二曱基-乙基）-醯胺（0.70 g，2.90 mmol)於 MeOH(5 mL) 中之溶液中添加4.0 M HC1之二。惡烧溶液（1.5 mL，6.0 I54782.doc • 60· 201136936 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘，隨後濃縮，得 到0.45 g(89%，2步驟）呈白色固體狀之3胺基_3_環兩基. 2,2-二曱基-丙腈鹽酸鹽。 步驟3 在燒瓶中，將2-環丙基_5_((2_(三甲基矽烷基）乙氧基）甲 基）-5H-口比洛并[2,3-b]吡畊-7-曱酸（120 mg，〇.36 mm〇1)、 3-胺基-3-環丙基·2,2_二曱基_丙腈鹽酸鹽（75 mg，〇.们 mmol)、HOBt(54 mg，0.40 mmol)及 EDC(77 mg，〇.4〇 mmol)合併。接著添加DMF(2 mL)，隨後添加二異丙基乙 胺（0.16 mL，0.90 mm〇l)。在室溫下攪拌反應混合物隔 夜，接著用水淬滅且用EtOAc(3x)萃取。合併之有機物用 水（3χ)洗滌，接著經MgS〇4乾燥且濃縮。藉由Si〇2層析 (30%至50% EtOAc/己院）純化殘餘物，得到121 mg(74%)呈 灰白色泡洙狀之2-環丙基-5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲 基）-5H-吡咯并[2,3-b]吡啡-7-曱酸（2-氰基-1-環丙基_2,2-二 甲基-乙基）-酿胺。 步驟4 向2-環丙基-5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基）-5H-吡咯并 [2,3-b]吡畊-7-甲酸（2-氰基-1-環丙基-2,2-二曱基-乙基）-醯 胺（163 mg，0.36 mmol)於 EtOH(9 mL)及 H20(1 mL)中之溶 液中添加[PtH(PMe2〇H)(PMe2〇)2H](15 mg，0.036 mmol)。 反應混合物在回流下加熱6小時。再添加催化劑（10 mg， 0.023 mmol)且連續加熱隔夜。冷卻反應混合物至室溫且濃 縮。藉由Si02層析（50%至100% EtOAc/己烷）純化殘餘物’ 154782.doc -61 - 201136936 得到108 mg(64%)呈黏稠無色油狀之2環丙基·5 (2·三曱基 矽烷基乙氧基曱基）-5Η-吡咯并[2,3_b]吡畊_7_曱酸（2•胺甲 醢基-1-環丙基-2-曱基-丙基）_醯胺。 步驟5 向2-環丙基-5-(2-三曱基矽烷基_乙氧基曱基）_5H吡咯并 [2,3-b]吡畊-7-甲酸（2-胺甲醯基_丨_環丙基_2_甲基_丙基）_醯 胺（108 mg ’ 0.23 mmol)於CH2C12(4 mL)中之溶液中添加 TFA(1 mL)。攪拌黃色反應混合物3小時，隨後濃縮。將殘 餘物再溶解於CH2Ch(4 ml)中且添加乙二胺（〇 5 mL)。授掉 反應混合物1小時，隨後濃縮。藉由Si〇2層析（50%至1〇〇% EtOAc/己烧至5% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，接著使用 EtzO濕磨，得到44 mg(56%)呈白色固體狀之2-環丙基_5H_ 吡咯并[2,3-b]吡畊-7-曱酸（2-胺甲醯基-1-環丙基_2_甲基_丙 基）-醢胺。MS: (M+H)+=342; mp=222.0-224.0。 實例6 2-環丙基-5H·吡咯并[2,3-b]吡啼-7-甲酸胺甲醯基甲基·醢胺

步驟1 向2-環丙基-5-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）-5H-«比咯 并[2,3-b]吡畊-7-甲酸（0_20 g，0.59 mmol)於 CH2C12(5 mL) 中之溶液中添加EDC(0.14 g，0.72 mmol)、4-(二甲基胺基） 154782.doc -62 - 201136936 0比咬（0.088 g，0.72 mmol)及胺基乙腈（0.041 g，0.72 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時，隨後用（：112(：12稀 釋且用ΗζΟ及鹽水洗滌《有機物經Na2S〇4乾燥且濃縮。藉 由Si〇2層析（25% EtOAc/己烷）純化殘餘物，得到〇·ΐ94 g(88°/〇)呈白色固體狀之2-環丙基-5-(2-三曱基矽烷基-乙氧 基甲基）-5H-吡咯并[2,3-b]n比畊-7-甲酸氰基曱基_醯胺。 步驟2 向2-環丙基_5-(2_三甲基石夕烧基-乙氧基甲基）_5只_0比p各并 [2,3-13]。比畊-7-甲酸氰基甲基-醯胺（〇.19§，〇.5()111111〇1)於 CH2Ch(6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸（1.0 mL)。在室溫 下攪拌反應混合物隔夜’隨後濃縮。將殘餘物溶解於

MeOH(10 mL)中且添加 H20(2 mL)及 Et3N(2 mL)。在室溫 下攪拌反應混合物隔夜’隨後濃縮。用EtOH濕磨殘餘 物，得到0.093 g(77%)呈淡黃色固體狀之2-環丙基_5H_。比 咯并[2,3-b]吡畊-7-甲酸胺曱醯基甲基-醯胺。Ms (M+H)+=260; mp=215.0-220.0。 實例7 環丙基-5H-吡咯并[2,3-b】吡畊甲酸（(Rhi二甲基胺甲 醢基-乙基）-醯胺

步驟1 154782.doc -63· 201136936 將（R)-2-(第三丁氧基羰基胺基）丙酸（1·〇 g，5.3 mmol)及 四氟硼酸Ο-苯并三唑-1-基_队：^，1^，：^-四甲錁（1.88，5.6 mmol)溶解於13 mL二氯曱烧中》添加二甲胺鹽酸鹽（064 g，7.8 mmol)及 N，N- — 異丙基乙基胺（3.6 mL，20.8 mmol) 且在室溫下攪拌混合物16小時。用二氣曱烷稀釋反應混合 物且添加水。分離各層且再用二氣曱烷萃取水層一次。合 併之有機層用氣化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉 由矽膠層析（乙酸乙酯/己烷）純化殘餘物，得到丨.i 6 g(100%)((R)-l·二甲基胺甲醯基乙基）胺基甲酸第三丁 酯。 步驟2 將（(R)-l-二甲基胺甲醯基-乙基）_胺基甲酸第三丁酯（L1 g，5.1 mmol)溶解於26 mL·冷的4 M HC1之二噁烷溶液中。 1.5小時後，蒸發反應物，得到（R)_2胺基_Ν，Ν_二甲基-丙 醯胺鹽酸鹽，其無需進一步純化即可使用。 步驟3 2-環丙基-5Η-吡咯并[2,3-13]吡〇井-7-甲酸（（R)-l-二曱基胺 甲醯基-乙基）-醢胺。根據實例5步驟3及5所概述之程序， 用（R)-2-胺基-N，N_二甲基_丙醯胺鹽酸鹽取代3_胺基_3_環 丙基-2,2-二甲基_丙腈鹽酸鹽來製備。MS: (m+h)+=3〇2; mp=236.0-239.0 ;元素分析，計算值：c 59 % η 6 26, N 23.24,實驗值：C 59.79, H6.15，N23 ()5。 實例8 2-環丙基-5H-。比洛并【2,3-b】。比吨甲酸（(R)小甲基_2_側氧 154782.doc • 64 · 201136936 基-娘咬-3-基）-醢胺

步驟1 在室溫下，向（R)-3-胺基哌啶-2-酮（l.oo g，8.76 mmol) 於CH2Cl2(15 mL)中之溶液中添加三乙胺（i 28 ，9 2 mmol)及二碳酸二第三丁酯（2.01 g，9.2 mmol)。在相同溫 度下攪拌反應混合物12小時，隨後真空濃縮。粗殘餘物用 乙醚（50 mL)稀釋且經矽藻土墊過濾。將據液蒸乾且藉由 Si02層析（50 g，EtOAc 100%)純化，得到丨 65 g(88%)呈無 色泡沫狀之（R)-2-側氧基哌啶-3-基胺基甲酸第三丁醋。 步驟2 在室溫下’向（R)-2-側氧基旅咬-3-基胺基甲酸第三丁酿 (642 mg，3.00 mmol)於N，N-二曱基曱醯胺（3 mL)中之溶液 中添加氫化鈉（132 mg ’ 3.3 mmol)。攪拌反應混合物3〇分 鐘’隨後添加械曱院（206 μ!^，3.3 mmol)且連續授拌1小 時。將反應混合物傾入水（50 mL)中且使用連續萃取設備 以EtOAc(100 mL)萃取隔夜。有機萃取物在真空下蒸乾， 且藉由層析（23 g，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100:0:0 至 94:5.7:0.3)純化粗殘餘物，得到310 mg(45%)呈無色黏性油 狀之（R)-l-曱基-2-側氧基哌啶-3-基胺基曱酸第三丁酯。 步驟3 154782.doc -65- 201136936 在微波輔助之條件下，（R)-^甲基_2_側氧基哌啶_3_基胺 基甲酸第二丁酯（310 mg，J 36 mm〇i)於2 2 2三氟乙醇 (4.95 mL，67.9 mm〇i)中之溶液在15〇<t下加熱3小時。將 /谷劑蒸乾且藉由 Si02層析（11 g ’ cH2Cl2/MeOH/NH4OH， 100:0:0至94:5.7:0.3)純化粗殘餘物，得到12〇 mg(69%)呈 淡κ色油狀之（R)-3-胺基-1-曱基_〇辰〇定_2_綱。 步驟4 在室溫下，向2-環丙基-5-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲 基）-5H-吡咯并[2,3-b]吡 井-7-甲酸（150 mg，0.45 mmol)及 (R)-3-胺基-1-甲基-哌啶 _2_酮（115 mg，〇 9〇 mm〇1)於 DMF(2.4 mL)中之溶液中添加三乙胺（〇 19 mL，j 35 mm〇1) 及PyBOP(25 7 mg，0.50 mmol) »攪拌反應混合物隔夜，隨 後用EtOAc(30 mL)稀釋且用水（4x30 mL)洗滌。乾燥 (Na；jS〇4)合併之有機萃取物且真空蒸發。藉由Si〇2管柱層 析（11 g ’ CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100:0:0 至 94:5.7:0.3)純化 粗殘餘物，得到149 mg(74%)呈無色黏性油狀之2_環丙基_ 5-(2-三曱基矽烷基乙氧基甲基）_5H•吡咯并[2,3_b]吡„井_7_ 甲酸（(R)-l -曱基-2-側氧基底咬-3-基）-酿胺。 步驟5 在室溫下’向2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基乙氧基曱基）_ 5H-"比咯并[2,3-b]吡畊-7-曱酸（(R)-l-曱基-2-側氧基-哌啶-3-基）-醯胺（145 mg’ 0.33 mmol)於乙腈（14.2 mL)中之溶液 中添加 18-冠-6 醚（86·4 mg，0.33 mmol)及氟化铯（497 mg， 3.27 mmol)。加熱反應混合物至回流溫度維持48小時，隨 154782.doc •66· 201136936 後冷卻至室溫且經矽藻土墊過濾。真空蒸發濾液且將粗殘 餘物分配於EtOAc(25 mL)與水（25 mL)之間。乾燥（Na2S04) 有機萃取物且真空蒸發。藉由Si02管柱層析（25 g， 〇112(：12/：\^011/>^4011，100:0:〇至90:9.5:0.5)純化粗殘餘 物，得到60 mg(59%)呈白色固體狀之2_環丙基-5H-吡咯并 [2,3-b]吡呼-7-曱酸（(R)-l-甲基-2-側氧基-哌啶-3-基）-醯 胺。MS: (M+H)+=314。 實例9 環丙基-5H-吡咯并【2,3-b】吡畊_7·甲酸（(R)-2-側氧基-哌 咬-3-基）-醯胺

2-環丙基-5Η-»比咯并[2,3-b]吡畊-7-甲酸（（R)-2·側氧基_ 哌啶-3-基）-醯胺。根據實例8所概述之程序，省去步驟1 ..3 且在步驟4中用（R)-3-胺基哌啶_2_酮取代（R)_3_胺基_丨-甲 基-略°定-2-酮來製備。MS: (M+H)+=300。 實例10

154782.doc -67- 201136936 2-環丙基-5Η-β比嘻并[2,3-b] ι· - 乙基）-2-側氧基-派咬-3-基]-酿胺。標j 副產物、依據實例9之程序分離，而且 之程序，在步驟2中用丙稀腈取代蹲 (M+H)+=353 °

•派咬·3”胺。標題化合物不僅可作為 據實例9之程序分離，而且可根據實例8所概述 .步驟2中用而秘cQ u i t . 在步驟2中用丙烯腈取代碘曱烷來製備。 。MS: 實例11 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b】吡啡-7-甲酸（(Rhi二甲基胺甲 酿基-3-甲基-丁基）_醯胺

步驟1 在室溫下，向Boc-D-白胺酸單水合物（2.0 g，8.0 mmol)、 三乙胺（5.6 mL ’ 40.1 mmol)及二甲胺鹽酸鹽（1.31 g，16.0 mmol)於 DMF(15 mL)中之溶液中添加 PyBOP(4.59 g，8·82 mmol)。搜拌反應混合物隔夜’隨後用EtOAc(50 mL)稀釋 且用水（4x50 mL)洗滌。乾燥（Na2S04)所合併之有機萃取物 且真空蒸發。藉由Si02層析（80 g，己烷/EtOAc，1:1)純化 粗殘餘物，得到1.19 g(58%)呈無色黏性油狀之（(R)-1·二甲 基胺曱醯基-3-甲基-丁基）-胺基甲酸第三丁酯。 步驟2 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-7-曱酸（(R)-l-二甲基胺 154782.doc -6S · 201136936 甲醯基-3-曱基-丁基）_醯胺。根據實例8步驟3-5所概述之程 序，用（(R)-l-二曱基胺甲醯基-3-甲基-丁基）-胺基甲酸第 三丁酯取代卜甲基-2-側氧基哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯 來製備。MS: (M+H)+=344。 實例12 2-環丙基比咯并[2,3-bp比畊-7-甲酸[(R)-i-(氰基甲基 甲基-胺甲醢基）-乙基】-醢胺

2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-7-曱酸[(R)-l-(氰基曱 基甲基-胺曱醯基）-乙基]-醯胺。根據實例11所概述之程 序，用Boc-D-丙胺酸取代Boc-D-白胺酸單水合物且用甲基 胺基乙腈鹽酸鹽取代二曱胺鹽酸鹽來製備。MS: (M+H)+=327。 實例13 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-7-甲酸（(S)-l-二甲基胺甲 醯基-乙基）-醯胺

步驟1 154782.doc •69- 201136936 在室溫下’向2-環丙基-5_((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲 基）-5H-°比咯并[2,3-b]吡畊 _7-甲酸（250 mg，0.75 mmol)於 DMF(6 mL)中之溶液中添加三乙胺（〇 52 mL，3.75 mmol)、 (S)-2-胺基丙酸第三丁酯鹽酸鹽（136 mg，0.75 mmol)及 PyBOP(429 mg ’ 0·83 mmol)。攪拌反應混合物隔夜，隨後 將其傾入EtOAc(50 mL)中且用水（4x30 mL)洗滌。合併有 機萃取物’乾燥（Na2S04)且減壓蒸發。藉由Si02管柱層析 (12 g ’己烷/EtOAc ’ 7:3至1:1)純化粗殘餘物，得到285 mg(85%)呈黏性油狀之（s)_2-(2·環丙基-5-((2-(三曱基矽烷 基）乙氧基）甲基）-5H-«比咯并[2,3-b]。比畊-7-曱醯胺基）丙酸 第三丁酯。 步驟2 在微波輔助之條件下，（S)-2-(2_環丙基-5-((2-(三曱基矽 烷基）乙氧基）曱基）-5H-n比咯并[2,3-b]。比畊-7-甲醯胺基）丙 酸第三丁酯（265 mg，0.58 mmol)於 2,2,2-三氟乙醇（4 mL) 中之溶液在1 50°C下加熱3小時。真空移除溶劑，得到230 mg(98°/。）呈油狀之（S)-2-(2-環丙基-5-((2-(三甲基矽烷基）乙 氧基）甲基）-5H-吡咯并[2,3-b]。比〃井-7-甲醯胺基）丙酸。 步驟3 在室溫下’向（S)-2-(2-環丙基-5-((2-(三甲基矽烷基）乙 氧基）甲基）-5H-"比咯并[2,3-1)]°比畊-7-甲醯胺基）丙酸（253 mg，0.63 mmol)、三乙胺（0.44 mL，3.13 mmol)及二甲胺 鹽酸鹽（102 mg，1.25 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加 PyBOP(358 mg，0.69 mmol)。攪拌反應混合物隔夜，隨後 154782.doc • 70· 201136936 用EtOAc(50 mL)豨釋且用水（4x25 mL)洗滌。合併有機萃 取物且乾燥（Na2S04)，隨後真空蒸發。藉由Si02層析（24 g ’己烷：EtOAc，3:7)純化粗殘餘物，得到190 mg(70%)呈 無色黏性油狀之（S)-2-環丙基-N-(l-(二曱基胺基）-1·側氧基 丙-2-基）-5-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）-5H-»比咯并 [2,3-b]吡啩-7-曱醯胺。 步驟4 在室溫下’向（S)-2-環丙基-Ν-(1·(二甲基胺基）-1-側氧基 丙-2-基）-5-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基今曱基）_5H-。比咯并 [2,3-b]n比 p井-7-甲醯胺（150 mg，0.35 mmol)於乙腈（1 5.8 mL)中之溶液中添加18 -冠-6趟（92 mg，0.3 5 mmol)及氟1化 鉋（528 mg，3.48 mmol)。加熱反應混合物至回流溫度維持 48小時’隨後冷卻至室溫且經矽藻土墊過濾。真空蒸發遽 液且將粗殘餘物分配於EtOAc(25 mL)與水（25 mL)之間。 乾知（N a2 S〇4)有機卒取物且真空蒸發。藉由製備型 几0：((^2(1：12/]\^〇11/>^4〇11，90:9.5:0.5)純化粗殘餘物，得 到48 mg(48%)呈灰白色固體狀之2-環丙基-5Η-吡咯并[2,3_ b]吡畊-7-曱酸（（S)-l-二甲基胺曱醯基·乙基）_醯胺。Ms: (M+H)+=3 02。 生物學實例 JAK檢定資訊 測定兩面激酶（JAK)抑制之ICS0 : 所用酶及肽受質描述如下： JAK1 : Invitrogen(目錄號pV4774)之重組人類激酶 I54782.doc •71 - 201136936 域。 JAK3 : Millipore(目錄號14-629)或所製備之重組人類 激酶域。 JAK2 : Millipore(目錄號14-640)之重組人類激酶域》 受質：衍生自具有肽受質序列：生物素-KAIETDKEYYTVKD的JAK1之活化環的N末端經生物素 標記之14-mer肽。 所用檢定條件描述如下： 檢定緩衝液JAK激酶緩衝液：50 mM Hepes [pH 7.2]、10 mM MgCl2、1 mM DTT、1 mg/ml BSA。在此 緩衝液中進行檢定。 檢定格式：使用放射性終點檢定及痕量33P-ATP量測 全部三種JAK激酶之激酶活性。在96孔聚丙烯板中進行 檢定。 實驗方法： 所有濃度為反應混合物中之最終濃度且所有培育均在室 溫下進行。檢定步驟描述如下： 化合物通常以1 mM起始濃度於100% DMSO中10倍連 續稀釋。DMSO於反應物中之最終濃度為10%。 化合物與酶（0.5 nM JAK3(市售）、0_2 nM JAK3(製 備）、1 nM JAK2、5 nM JAK1)—起預培育 10分鐘。

藉由添加兩種受質之混合液（預混合於JAK激酶緩衝液 中之ATP及肽）來開始反應。在JAK2/JAK3檢定中，ATP 及肽的使用濃度分別為1·5 μΜ及50 μΜ »在10 μΜ之ATP I54782.doc -72- 201136936 濃度及50 μΜ之肽濃度下進行JAK1檢定。 JAK2及JAK3檢定之持續時間為20分鐘。JAK1檢定進 行40分鐘。對於所有三種酶，藉由添加0.5 M EDTA直 至最終濃度為1〇〇 mM來終止反應。 將25 μΐ終止反應物轉移至96孔1.2 μιη MultiScreen-BV 過濾板中之150 μΐ含有7·5%(ν/ν)塗佈抗生蛋白鏈菌素之 瓊脂糖珠粒於無MgCl2及CaCl2之1倍磷酸鹽缓衝鹽水（含 有50 mM EDTA)中之漿液中。 在3 0分鐘培育後，在真空下用以下緩衝液洗滌珠粒： 用200 μΐ 2 M NaCl洗滌3至4次。 用200 μΐ 2 M NaCl加1%(ν/ν)磷酸洗滌3至4次。 用水洗務1次。 所洗滌之過濾板在60°C烘箱中乾燥1至2小時。 添加70 μΐ Microscint 20閃蝶流體至過遽板之各孔中 且在至少30分鐘培育後，於Perkinelmer微板閃爍計數器 中量測放射性計數。 下表II中為代表性IC50結果：

表II 化合物 Ic50 h-jak3(810-1124)-sf9-c:無添加劑 1-1 0.28694 1-2 0.19986 1-3 0.90865 1-4 0.83647 1-5 0.98581 1-6 0.11159 1-7 0.06801 1-8 0.03966 154782.doc •73· 201136936 化合物 Ic50 h-jak3(810-1124)-sf9-c:無添加劑 1-9 1.23713 1-10 0.09504 1-11 0.31495 1-12 0.17802 1-13 0.13796 SYK檢定資訊 測定脾酪胺酸激酶（SYK)抑制之IC50 : SYK激酶檢定為適於96孔板格式之標準激酶檢定。使用 代表10種半對數稀釋度及40 μί反應體積的8個樣品，在96 孔格式中進行此檢定來測定IC5Q。該檢定量測併入Ν末端 生物素標記肽受質（衍生自天然存在之磷酸化受體共同序 列（生物素-llaa DY*E))中之放射性標記33Ρ γΑΤΡ。經由用 EDTA終止反應且添加塗佈抗生蛋白鏈菌素之珠粒來偵測 礙酸化產物。 檢定板：96 孔 MultiScreen 0.65 μιη過渡板（Millipore 目 錄號：MADVNOB10)。 塗佈抗生蛋白鏈菌素之珠粒：抗生蛋白鏈菌素瓊脂糖 TM，懸浮液5.0 mL，含於（1:100)稀釋的50 mM EDTA/PBS 中（Amersham 目錄號：17-5113-01)。 化合物：10 mM，含於100%二曱亞砜（DMSO)中，最 終濃度：0.003-100 μΜ化合物於10% DMSO中。 酶：經純化之8丫〖11?八，脾酪胺酸激酶&& 360-63 5之 截斷構築體，儲備溶液1 mg/ml，MW : 3 1.2 KDa，最終 濃度：0.0005 μΜ ° 肽1 :生物素標記肽衍生自天然存在之磷酸化受體共 154782.doc • 74- 201136936 同序列（生物素-EPEGDYEEVLE)，自QCB特別訂購，儲 備溶液20 mM，最終濃度：5.0 μΜ。 ΑΤΡ :腺苷-5'-三磷酸鹽20 mM，（ROCHE目錄號： 93202720) ’ 最終濃度：20 μΜ。 緩衝液：HEPES : 2-經己基π底ρ井-2-乙績酸（Sigma目錄 號：H-33 75)，最終濃度：50 mM HEPES pH 7.5。 BSA :無脂肪酸的牛血清白蛋白溶離份V(Roche Diagnostics GmbH 目錄號9100221)，稀釋至0.1%之最終 濃度。 EDTA : EDTA儲備溶液500 mM(GIBCO目錄號： 15575-03 8)，最終濃度：0.1 mM。 DTT: 1，4-二硫蘇糖醇（Roche Diagnostics GmbH 目錄 號：197777)，最終濃度：1 mM。

MgCl2x6H20 : MERCK 目錄號：105833.1000，最終濃 度：10 mM。 檢定稀釋緩衝液（ADB) : 50 mM HEPES、0.1 mM EGTA、0· 1 mM饥酸納、0.1 mM β-甘油填酸鹽、1 〇 mM MgCl2、1 mm DTT、0.1% BSA，pH 7.5。 珠粒洗滌緩衝液：10 g/L PBS(磷酸鹽緩衝鹽水）與2 M NaCl+1%雄酸。 實驗方法： 在40 μΐ^體積中，使26 μΐ^經ADB稀釋之純化重組人類 SYK360-635[0.5 ηΜ]與4 pL 10倍濃度之測試化合物（[通常 為100 μΜ-0·003 μΜ]，含於[10%] DMSO中）混合且在室溫 154782.doc -75- 201136936 下培育混合物ίο分鐘。 藉由添加10 μί含有DYE肽受質[0或5 μΜ]、ΑΤΡ[20 μΜ] 及33ΡγΑΤΡ[2μ(：ί/ι·χη]之4倍受質混合液來開始激酶反應。 在30°C下培育15分鐘後，藉由轉移25 μί反應物樣品至含 有200 μί 5 mM EDTA及20%塗佈抗生蛋白鏈菌素之珠粒於 PBS中之 96 孔 0.65 μπι Millipore MADVNOB 膜 /板中來終止 反應。 在真空下用 3x250 μί 2 M NaCl ; 2x250 μί 2 Μ NaCl + 1%磷酸；1x250 pL Η20洗滌未結合之放射性核苷 酸。在最後一次洗滌後，將膜/板轉移至連接板中，在 601下熱乾燥15分鐘，且添加50 pL閃爍混合液至各孔中 並在4小時後於頂部計數器中計算放射性之量。 根據未抑制之酶比率計算抑制百分比： 抑制％=100/(1+(IC5〇/抑制劑濃度）n) 使用非線性曲線擬合以及XLfit軟體（ID Business Solution Ltd.，Guilford, Surrey，UK)計算 IC50。 出於清楚理解之目的，已藉助於說明及實例相當詳細地 描述上述發明。顯而易見的是，熟習此項技術者可在隨附 申請專利範圍之範疇内進行變化及修改。因此，應理解上 述說明意欲具有說明性而非限制性。因此，本發明之範疇 不應根據上述說明來確定，而是應根據下文所附申請專利 範圍以及該中請專利範圍所主張之均㈣的全部範缚來確 定。 本申請案中引述之所有專利、專财請案及公開案係以 154782.doc -76- 201136936 全文引用的方式併入本文中以用於所有目的，該引用的程 度就如同各個別專利、專利申請案或公開案經個別指示一 般0 154782.doc -77-

Claims (1)

1. 201136936 七、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物， R\

   I 其中： Y為; m為〇或1 ; 各R1為Η或Rla ; 各Rla獨立地為低碳烷基、低碳烷氧基、苯基、苄基、 雜芳基、環烷基、雜環烷基、或環烷基低碳烷基’其視 情況經一或多個R]a_取代； Rla’為ii素、低碳烷基、低碳函烷基、低碳烷氧 基、低碳羥基烷基、側氧基、羥基或氰基； 各R1'獨立地為Η、低碳烷基或低碳鹵烷基； R2獨立地為Η或R2a ; R2a獨立地為低碳烷基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、低 碳羥基烷基、氰基低碳烷基、環烷基或雜環烷基； 或R2a&Rla—起形成環，該環視情況經一或多個 鹵素、低碳烷基、氰基、氰基低碳烷基、羥基、 低碳i烷基、低碳羥基烷基、低碳烷氧基、低碳 烷基胺基或低碳二烷基胺基取代； I54782.doc 201136936 R3獨立地為Η或R3a; R3a獨立地為低碳烷基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、低 碳羥基烷基、氰基低碳烷基、C(=0)R3a•或S( = 0)2R3a，； 各R3a’獨立地為Η或低碳烷基； Q為Η、鹵素、經基、氰基或Q’； Q'為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、環烷基、苯 基、環烯基、雜環烷基或雜芳基，其視情況經一或多個 Qa取代； QlQb 或 Qc ; Qb為自素、侧氧基、羥基、-CN、-SCH3、-S(0)2CH3 或-s(=o)ch3 ; Qe為 Qd4Qe ; 或兩個Qa—起形成雙環系統，該雙環系統視情況經 一或多個Qb或Qe取代； (^為-0(()，、-S(=0)2(Qe)、-C(=0)N(Qe)2、-S(0)2(Qe) 、-C(=0)(Qe)、-C(=0)0(Qe)、-N(Qe)2 ; -N(Qe)C(=0)(Qe) 、-N(Qe)C(=0)0(Qe)或-N(Qe)C(=0)N(Qe)2 ; 各Qlf立地為H或Qe'; 各卩6'獨立地為低碳烷基、苯基、苄基、低 碳鹵烷基、低碳烷氧基、環烷基、環烯基、雜 環烷基或雜芳基，其視情況經一或多個以取 代； (^為卩8或Qh ; Qg為鹵素、羥基、氰基、側氧基或 154782.doc 201136936 -C(=0)(Qh); Qh為低碳烷基、低碳_烷基、低碳烷 氧基、胺基、苯基、苄基、環烷基、雜環 烷基或雜芳基，其視情況經一或多個Qi取 代；及 為蟲素、羥基、氰基、低碳烷 基、低碳i烧基或低碳烧氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 2.如印求項1之化合物’其中Q為環烷基或雜環烷基，其視 情況經一或多個Qa取代。 3 ·如印求項1或2中任一項之化合物，其中q為環丙基，其 視情況經一或多個Qa取代。 4·如請求項1或2之化合物，其中q為環烷基。 5. 如請求項！或2之化合物，其中一個Ri為低碳烷基且另一 個R1為Η。 6. 如請求項1或2之化合物，其中一個Ri為η、低碳烷基或 環烷基’或尺2&及R1 —起形成哌啶基環且另一個Ri為Η。 7·如請求項1或2之化合物，其中m為0。 8. 如請求項1或2之化合物，其中各R1獨立地為η、低碳烷 基或環烷基。 9. 如請求項1或2之化合物，其中R1為曱基、環丙基或第二 丁基。 10. 如請求項1或2之化合物，其中尺23及Rla—起形成環，該 環視情況經低碳烷基、氰基、或氰基低碳烷基取代。 154782.doc 201136936 11. 如請求項1或2之化合物，其中ηι為1且各R丨’為η。 12. 如請求項1或2之化合物’其中r2&r3獨立地、低碳 烧基、環院基、氰基低碳院基或低碳齒烧基。 13. —種化合物，其係選自由以下組成之群： 2-¼丙基-5好-吡咯并[2,3-6]吡畊-7-甲酸胺曱醯基甲基_醯 . 胺； 2-環丙基-5//-吡咯并[2,3-6]吡畊-7-甲酸π_甲基_2_(2,2,2_ 三氟-乙基胺曱醯基）-乙基]-醯胺； 2-環丙基-5/Λ。比洛并[2,3-Ζ^比味-7·甲酸（2_乙基胺甲醯 基-1-曱基-乙基）-酿胺； 2·環丙基-5//-吡咯并[2,3-6]吡畊-7-甲酸（卜甲基_2_丙基胺 甲醯基-乙基）-醯胺； 2-環丙基-5开-吡咯并[2,3-6]吡畊-7-甲酸（2_環丙基胺曱醯 基-1-曱基-乙基）-醯胺； 2-環丙基-5开-吡咯并[2,3-办]吡畊-7-甲酸（⑻小二甲基胺 甲醯基-乙基）-醯胺； 2-環丙基-57/-"比略并[2,3-办]°比畊-7-甲酸（2胺甲醯基“環 丙基-2-甲基-丙基）-醯胺； 2-環丙基-5//- °比各并[2,3-办]。比畊-7-曱酸[(r)^ (氰基曱 - 基-甲基-胺曱醯基）-乙基]-醯胺； 2-環丙基-5/ί-吡咯并[2,3-閃吡哨^7_甲酸（（8)_卜二甲基胺 甲醯基-乙基）-醢胺；及 2-環丙基- 5//·0比洛并[2,3-6]0比ρ井-7-甲酸（(r)_ 1 _二甲基胺 曱醯基-3-曱基-丁基）-醯胺。 154782.doc 201136936 . 14· 一種化合物，其係選自由以下組成之群： 2-環丙基-S//-吡咯并[2,3_6]吡畊_7_甲酸（(κ)·2·側氧基娘 咬-3-基）-酿胺； 2-環丙基-5Η-吡咯并[2,3功]吡喷_7_曱酸（(R>1•甲基_2側 ' 氧基底咬-3-基）-醯胺；及 r 2_環丙基_5好·吡咯并[2,3-έ]吡哨· -7-曱酸[(R)-l-(2-氰基_ 乙基）-2-側氧基-旅咬_3_基]-醯胺。 15. —種如請求項丨至14中任一項之化合物的用途，其係用 於製造供治療發炎或自體免疫病狀之藥物。 16. 如請求項15之用途’其中該藥物與選自以下之其他治療 劑組合使用：化學治療劑或抗增生劑、消炎劑、免疫調 節劑或免疫抑制劑、神經營養因子、治療心血管疾病之 藥劑、治療糖尿病之藥劑或治療免疫缺乏症之藥劑。 17. —種如凊求項1至丨4中任一項之化合物的用途，其係用 於製造供治療類風濕性關節炎之藥物。 18. —種如請求項1至14中任一項之化合物的用途，其係用 於製造供治療哮喘之藥物。 19. 一種如請求項1至14中任一項之化合物的用途，其係用 於製造供治療免疫病症之藥物，該免疫病症包括狼瘡、 ， 多發性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮癣、I型糖尿病，. 器官移植併發症、異種移植、糖尿病、癌症、哮喘、異 位性皮膚炎、自體免疫甲狀腺病症、潰瘍性結腸炎、克 羅恩氏病（Crohn's disease)、阿茲海默氏病（Alzheimer，s disease)及白血病。 J54782.doc ••5· 201136936 20. —種醫藥組合物，其包含如請求項丨至14中任一項之化 合物與至少-種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋 劑混合。 21. 如請求項20之醫樂組合物’其進一步包含選自以下之其 他治療劑：化學治療劑或抗增生劑、消炎劑、免疫調節 劑或免疫抑制劑、神經營養因子、治療心血管疾病之藥 劑、治療糖尿病之藥劑或治療免疫缺乏症之藥劑。 22·如請求項1或2之化合物’其係用於治療發炎或自體免疫 病狀。 2 3 ·如清求項1或2之化合物’其係用於治療如請求項丨5至j 9 中任一項所提及之任一種病狀。 154782.doc 201136936 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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