JP2013522337A - ピロロピラジン誘導体とjak及びsyk阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Yは、C(R1)2(C(R1’)2)mであり;
mは、0又は1であり;
それぞれのR1は、H又はR1aであり;
それぞれのR1aは、独立して、1以上のR1a’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり;
R1a’は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、又はシアノであり;
それぞれのR1’は、独立して、H、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり;
R2は、独立して、H又はR2aであり;
R2aは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである;
又はR2aとR1aは、一緒になって、1以上のハロゲン、低級アルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノで置換されていてもよい環を形成し;
R3は、独立して、H又はR3aであり;
R3aは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、C(=O)R3a’、又はS(=O)2R3a’であり;
それぞれのR3a’は、独立して、H又は低級アルキルである;
Qは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はQ’であり;
Q’は、1以上のQaで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Qaは、Qb又はQcであり;
Qbは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−CN、−SCH3、−S(O)2CH3、又は−S(=O)CH3であり;
Qcは、Qd又はQeである;
又は2つのQaは、一緒になって、1以上のQb又はQcで置換されていてもよい二環式の環系を形成し;
Qdは、−O(Qe)、−S(=O)2(Qe)、−C(=O)N(Qe)2、−S(O)2(Qe)、−C(=O)(Qe)、−C(=O)O(Qe)、−N(Qe)2、−N(Qe)C(=O)(Qe)、−N(Qe)C(=O)O(Qe)、又は−N(Qe)C(=O)N(Qe)2であり;
それぞれのQeは、独立して、H又はQe’であり;
それぞれのQe’は、独立して、1以上のQfで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Qfは、Qg又はQhであり;
Qgは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−C(=O)(Qh)であり;
Qhは、1以上のQiで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そして
Qiは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシである]の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
定義
本明細書に使用する「1つの(a or an)」実体という句は、その実体の1以上を意味し;例えば、「化合物(a compound)」は、1以上の化合物又は少なくとも1つの化合物を意味する。このように、「1つの(a or an)」、「1以上の」、及び「少なくとも1つの」という用語は、本明細書において交換可能的に使用することができる。
本明細書に使用する「任意選択の(optional)」又は「〜であってもよい(optionally)」という用語は、後続に記載される事象又は状況が生じても生じなくてもよいことを意味して、その記載には、その事象又は状況が生じる事例とそれが生じない事例が含まれる。例えば、「置換されていてもよい(optionally substituted)」は、その置換されていてもよい部分が水素又は置換基を取り込んでよいことを意味する。
本明細書に使用する「アミノ」という用語には、−NR2(ここでそれぞれのR基は、独立して、H又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、本明細書に定義される通りである)が含まれる。アミノ基の例には、ジメチルアミノ、メチルアミノ、及びNH2が含まれる。
本出願は、式I:
Yは、C(R1)2(C(R1’)2)mであり;
mは、0又は1であり;
それぞれのR1は、H又はR1aであり;
それぞれのR1aは、独立して、1以上のR1a’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり;
R1a’は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、又はシアノであり;
それぞれのR1’は、独立して、H、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり;
R2は、独立して、H又はR2aであり;
R2aは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである;
又はR2aとR1aは、一緒になって、1以上のハロゲン、低級アルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノで置換されていてもよい環を形成し;
R3は、独立して、H又はR3aであり;
R3aは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、C(=O)R3a’、又はS(=O)2R3a’であり;
それぞれのR3a’は、独立して、H又は低級アルキルである;
Qは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はQ’であり;
Q’は、1以上のQaで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Qaは、Qb又はQcであり;
Qbは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−CN、−SCH3、−S(O)2CH3、又は−S(=O)CH3であり;
Qcは、Qd又はQeである;
又は2つのQaは、一緒になって、1以上のQb又はQcで置換されていてもよい二環式の環系を形成し;
Qdは、−O(Qe)、−S(=O)2(Qe)、−C(=O)N(Qe)2、−S(O)2(Qe)、−C(=O)(Qe)、−C(=O)O(Qe)、−N(Qe)2、−N(Qe)C(=O)(Qe)、−N(Qe)C(=O)O(Qe)、又は−N(Qe)C(=O)N(Qe)2であり;
それぞれのQeは、独立して、H又はQe’であり;
それぞれのQe’は、独立して、1以上のQfで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Qfは、Qg又はQhであり;
Qgは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−C(=O)(Qh)であり;
Qhは、1以上のQiで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そして
Qiは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシである]の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本出願は、Qがシクロアルキルである、上記の式Iの化合物を提供する。
本出願は、一方のR1が、H、低級アルキル、又はシクロアルキルであるか、又はR2aとR1が一緒になってピペリジニル環を形成して、他方のR1がHである、式Iの化合物を提供する。
本出願は、一方のR1が低級アルキルであって、他方のR1がHである、式Iの化合物を提供する。
本出願は、mが0である、式Iの化合物を提供する。
本出願は、それぞれのR1が、独立して、H、低級アルキル、又はシクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
本出願は、R1が、メチル、シクロプロピル、又はsec−ブチルであり、Qが1以上のQaで置換されていてもよいシクロプロピルであり、そしてそれぞれのR1が、独立して、H、低級アルキル、又はシクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
本出願は、Qが1以上のQaで置換されていてもよいシクロプロピルであり、mが0であり、そしてR2aとR1aが、一緒に、低級アルキル、シアノ、又はシアノ低級アルキルによって置換されていてもよい環を形成する、式Iの化合物を提供する。
本出願は、Qが1以上のQaで置換されていてもよいシクロプロピルであり、mが1であり、そしてそれぞれのR1’がHである、式Iの化合物を提供する。
本出願は、R2とR3が、独立して、H、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり、そしてQが1以上のQaで置換されていてもよいシクロプロピルである、式Iの化合物を提供する。
本出願は、R2とR3が、独立して、H、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり、Qが1以上のQaで置換されていてもよいシクロプロピルであり、そしてmが0である、式Iの化合物を提供する。
本出願は、Qが1以上のQaで置換されていてもよいシクロプロピルであり、mが1であり、それぞれのR1’がHであり、そしてR2とR3が、独立して、H、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ低級アルキル、又は低級ハロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[1−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−エチル]−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−エチルカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−メチル−2−プロピルカルバモイル−エチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−シクロプロピルカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−カルバモイル−1−シクロプロピル−2−メチル−プロピル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[(R)−1−(シアノメチル−メチル−カルバモイル)−エチル]−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((S)−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;及び
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−1−ジメチルカルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミドからなる群より選択される化合物を提供する。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−2−オキソ−ピペリジン−3−イル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−1−メチル−2−オキソ−ピペリジン−3−イル)−アミド;及び
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[(R)−1−(2−シアノ−エチル)−2−オキソ−ピペリジン−3−イル]−アミドからなる群より選択される化合物を提供する。
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
本出願は、喘息を治療することを必要とする患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、T細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
本出願は、増殖性障害が癌である、上記の方法を提供する。
本出願は、狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、該化合物がJAK3活性の in vitro 生化学アッセイにおいて10ナノモル濃度以下のIC50を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がSYK活性の in vitro 生化学アッセイにおいて10ナノモル濃度以下のIC50を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤をさらに含んでなる、上記の組成物を提供する。
本出願は、上記に記載の化合物を炎症又は自己免疫状態を治療するために提供する。
本出願は、上記に記載の化合物を上記に言及した状態のいずれかを治療するために提供する。
本出願は、式Iの化合物の、自己免疫障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
本出願は、式I’:
Yは、C(R1)2(C(R1’)2)mであり;
mは、0又は1であり;
それぞれのR1は、H又はR1aであり;
それぞれのR1aは、独立して、1以上のR1a’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり;
R1a’は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、又はシアノであり;
それぞれのR1’は、独立して、H、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり;
R2は、独立して、H又はR2aであり;
R2aは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである;
又はR2aとR1aは、一緒になって、1以上のハロゲン、低級アルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノで置換されていてもよい環を形成し;
R3は、独立して、H又はR3aであり;
R3aは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、C(=O)R3a’、又はS(=O)2R3a’であり;
それぞれのR3a’は、独立して、H又は低級アルキルである;
Qは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はQ’であり;
Q’は、1以上のQaで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Qaは、Qb又はQcであり;
Qbは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−CN、−SCH3、−S(O)2CH3、又は−S(=O)CH3であり;
Qcは、Qd又はQeである;
又は2つのQaは、一緒になって、1以上のQb又はQcで置換されていてもよい二環式の環系を形成し;
Qdは、−O(Qe)、−S(=O)2(Qe)、−C(=O)N(Qe)2、−S(O)2(Qe)、−C(=O)(Qe)、−C(=O)O(Qe)、−N(Qe)2、−N(Qe)C(=O)(Qe)、−N(Qe)C(=O)O(Qe)、又は−N(Qe)C(=O)N(Qe)2であり;
それぞれのQeは、独立して、H又はQe’であり;
それぞれのQe’は、独立して、1以上のQfで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Qfは、Qg又はQhであり;
Qgは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−C(=O)(Qh)であり;
Qhは、1以上のQiで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そして
Qiは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシである]の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式I’の1つの変形形態では、R1がR1aである。
式I’の1つの変形形態では、Qが、1以上のR1a’で置換されていてもよい、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。
式I’の1つの変形形態では、Qが、1以上のR1a’で置換されていてもよいシクロプロピルである。
式I’の1つの変形形態では、Qがシクロプロピルである。
式I’の1つの変形形態では、Qが、1以上のR1a’で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。
式I’の1つの変形形態では、mが0である。
式I’の1つの変形形態では、それぞれのR1が、独立して、H、低級アルキル、又はシクロアルキルである。
式I’の1つの変形形態では、R1aが低級アルキル又はシクロアルキルである。
式I’の1つの変形形態では、R1aが、メチル、シクロプロピル、又はsec−ブチルである。
式I’の1つの変形形態では、R2aとR1aが一緒に環を形成する。
式I’の1つの変形形態では、それぞれのR1が、独立して、H、低級アルキル、又はシクロアルキルである。
式I’の1つの変形形態では、R2又はR3の一方がHである。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[1−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−エチル]−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−エチルカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−メチル−2−プロピルカルバモイル−エチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−シクロプロピルカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−カルバモイル−1−シクロプロピル−2−メチル−プロピル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[(R)−1−(シアノメチル−メチル−カルバモイル)−エチル]−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((S)−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−1−ジメチルカルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−2−オキソ−ピペリジン−3−イル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−1−メチル−2−オキソ−ピペリジン−3−イル)−アミド;及び
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[(R)−1−(2−シアノ−エチル)−2−オキソ−ピペリジン−3−イル]−アミドからなる群より選択される化合物を提供する。
1つの側面において、本出願は、T細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
1つの側面において、本出願は、B細胞増殖性障害を治療することを必要とする患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
上記方法の1つの変形形態において、該化合物は、JAK3活性の in vitro 生化学アッセイにおいて10ナノモル濃度以下のIC50を示す。
上記方法の1つの変形形態において、該化合物は、SYK活性の in vitro 生化学アッセイにおいて10ナノモル濃度以下のIC50を示す。
1つの変形形態において、上記の医薬組成物は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤をさらに含む。
1つの側面において、本出願は、式Iの化合物の、自己免疫障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
化合物
本発明によって、そして本発明の範囲内に含まれる代表的な化合物の例を以下の表に提供する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実践することを可能にするためである。それらは本発明の範囲を制限するものではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。
表I
一般スキーム
2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(5.0g,25.2ミリモル)の1,4−ジオキサン(100mL)中の部分懸濁液へ2.0M NaOH水溶液(25mL,50.0ミリモル)と37%ホルムアルデヒド水溶液(19mL,252ミリモル)を加えた。この黒ずんだ均質の反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機物を減圧下に蒸発させた。水層を1.0M HClで中和して、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機物を濃縮して、2.6gの橙色の固形物を得た。静置させると、濃厚な茶褐色の沈殿が水層に形成された。この沈殿を濾過によって採取して、乾燥させた。この茶褐色の固形物を熱い10% MeOH/EtOAC(3x200mL)で抽出した。この抽出物を合わせて蒸発させて、さらに3.05gの橙色の固形物を得た。全体収量は、5.65g(87%)の(2−ブロモ−7−ヒドロキシメチル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−メタノールであった。
(2−ブロモ−7−ヒドロキシメチル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−メタノール(5.65g,21.9ミリモル)のTHF(150mL)懸濁液へ2.0M NaOH水溶液(33mL,66ミリモル)を加えた。この均質な反応混合物を一晩撹拌してから、有機物を減圧下に除去した。水性の残渣を1.0M HCl水溶液でpH4とした。生じる沈殿を濾過により採取してH2Oで濯いで、3.68gの黄色の固形物を得た。濾液をEtOAc(2x)で抽出して有機物を減圧下に濃縮して、さらに0.92gの黄色の固形物を得た。全体収量は、4.60g(92%)の(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−メタノールであった。
濃H2SO4(2.3mL)をCrO3(2.67g)へ慎重に加えてからH2Oで10mLへ希釈することによって、ジョーンズ試薬のストック溶液(2.67M)を調製した。(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−メタノール(4.6g,20.1ミリモル)のアセトン(300mL)中の部分懸濁液へジョーンズ試薬(9mL,24.0ミリモル)をゆっくり加えた。この添加の間に出発材料は徐々に溶けて、濃厚な緑色の沈殿が形成された。この反応混合物を15分間撹拌してから、i−PrOH(2mL)で反応停止させて、Celiteで濾過し、アセトンで濯いだ。濾液を濃縮して、4.76gの2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒドを黄橙色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。この固形物のDMF(50mL)溶液へ0℃でNaH(鉱油中60%,1.2g,30.1ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌してから、再び0℃へ冷やして、塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(4.3mL,24.1ミリモル)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温へ温めて1時間撹拌してから、H2Oで反応停止させて、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機物をH2O(3x)と塩水で洗浄してから、MgSO4で乾燥させて濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー(20%〜30% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、3.82g(53%)の2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒドを黄色の固形物として単離した。
2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒド(0.33g,0.93ミリモル)、シクロプロピルボロン酸(0.12g,1.39ミリモル)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.026g,0.09ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(0.01g,0.046ミリモル)、及び三塩基性リン酸カリウム(0.63g,2.97ミリモル)の4mLのトルエンと0.5mLの水中の混合物をアルゴンで5分間満たしてから、100℃で18時間加熱した。冷やした混合物をCeliteのパッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄して、減圧下に濃縮した。この残渣を10% EtOAc/ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、0.24g(81%)の2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒドを黄色の粉末として得た。
2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒド(0.24g,0.75ミリモル)の1,4−ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中の溶液へ0℃でスルファム酸(0.44g,4.54ミリモル)を加えた。次いで、亜塩素酸ナトリウム(0.09g,0.98ミリモル)及びリン酸二水素カリウム(1.22g,9.0ミリモル)の6mLの水溶液を滴下した。添加の後で、この反応混合物を室温へ温めて2時間撹拌してから、水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残渣をヘキサンで摩砕して、0.22g(87%)の2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸を淡黄色の粉末として得た。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与の剤形及び担体において製剤化してよい。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続した(静脈内点滴)局所の非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(これには、浸透増強剤を含めてよい)、頬内、経鼻、吸入、及び坐剤の投与が含まれる、他の投与経路によって投与されるときも有効である。好ましい投与の方法は、概して、疾病の度合いと有効成分に対する患者の応答に従って調整することができる、簡便な1日投薬レジメンを使用する経口投与であり得る。
本出願は、炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、喘息を治療することを必要とする患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、T細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
本出願は、増殖性障害が癌である、上記の方法を提供する。
本出願は、狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、該化合物がJAK3活性の in vitro 生化学アッセイにおいて10ナノモル濃度以下のIC50を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がSYK活性の in vitro 生化学アッセイにおいて10ナノモル濃度以下のIC50を示す、上記の方法を提供する。
よく使用される略語には:アセチル(Ac)、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル(AIBN)、気圧(Atm)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN又はBBN)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ピロ炭酸ジtert−ブチル又はboc−無水物(BOC2O)、ベンジル(Bn)、ブチル(Bu)、ケミカルアブストラクト登録番号(CASRN)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ又はZ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)、ジベンジリデンアセトン(dba)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ジクロロメタン(DCM)、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL又はDIBAL−H)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)エタン(dppe)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、エチル(Et)、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール(EtOH)、2−エトキシ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(EEDQ)、ジエチルエーテル(Et2O)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、酢酸(HOAc)、1−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、イソプロパノール(IPA)、リチウムヘキサメチルジシラザン(LiHMDS)、メタノール(MeOH)、融点(mp)、MeSO2−(メシル又はMs)、メチル(Me)、アセトニトリル(MeCN)、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、質量スペクトル(ms)、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、N−カルボキシ無水物(NCA)、N−クロロスクシンイミド(NCS)、N−メチルモルホリン(NMM)、N−メチルピロリドン(NMP)、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、ジクロム酸ピリジニウム(PDC)、フェニル(Ph)、プロピル(Pr)、イソプロピル(i−Pr)、重量ポンド毎平方インチ(psi)、ピリジン(pyr)、室温(rt又はRT)、2−トリメチルシラニル−エトキシメチル(SEM)、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(SEMCl)、tert−ブチルジメチルシリル又はt−BuMe2Si(TBDMS)、トリエチルアミン(TEA又はEt3N)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(TEMPO)、トリフレート又はCF3SO2−(Tf)、トリフルオロ酢酸(TFA)、1,1’−ビス−2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−2,6−ジオン(TMHD)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩(TBTU)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、テトラヒドロフラン(THF)、トリメチルシリル又はMe3Si(TMS)、p−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH又はpTsOH)、4−Me−C6H4SO2−又はトシル(Ts)、N−ウレタン−N−カルボキシ無水物(UNCA)。接頭語:ノルマル(n−)、イソ(i−)、二級(sec−)、三級(tert−)、及びneo(ネオ)が含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるとき、その通例の意味を有する(J. Rigaudy and D. P. Klesney,「有機化学の命名法(Nomenclature in Organic Chemistry)」IUPAC 1979 ペルガモン・プレス、オックスフォード)。
実施例1
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−エチルカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミド
3−{[2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボニル]−アミノ}−酪酸(0.14g,0.33ミリモル)のCH2Cl2(5mL)溶液へEDC(0.083g,0.43ミリモル)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.053g,0.43ミリモル)、及び塩酸エチルアミン(0.035g,0.43ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからH2Oで希釈して、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー(2% MeOH/CH2Cl2)によって精製して、0.114g(78%)の2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−エチルカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミドをオイルとして得た。
2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−エチルカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミド(0.114g,0.25ミリモル)のCH2Cl2(8mL)溶液へトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、濃縮した。この残渣をMeOH(7mL)に溶かして、H2O(0.5mL)とEt3N(1mL)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー(4% MeOH/CH2Cl2)によって精製して、0.012g(16%)の2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−エチルカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミドを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 316; 融点 = 182.0-184.0。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−メチル−2−プロピルカルバモイル−エチル)−アミド
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[1−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−エチル]−アミド
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−シクロプロピルカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミド
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−カルバモイル−1−シクロプロピル−2−メチル−プロピル)−アミド
イソブチロニトリル(0.30g,4.35ミリモル)のTHF(8mL)溶液へ−78℃でLiHMDS(THF中1.0M,4.8mL,4.8ミリモル)を加えた。この薄黄色の反応混合物を−78℃で30分間撹拌してから、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸1−シクロプロピル−メト−(E)−イリデンアミド(0.50g,2.90ミリモル)[WO2008/147800に従って製造]のTHF(2mL)溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を−78℃で2時間撹拌してから、飽和NH4Cl水溶液で反応停止させて、室温へ温めた。この混合物を水で希釈して、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮して、0.70gの2−メチルプロパン−2−スルフィン酸(2−シアノ−1−シクロプロピル−2,2−ジメチル−エチル)−アミドを粘稠な無色のオイルとして得た。
2−メチルプロパン−2−スルフィン酸(2−シアノ−1−シクロプロピル−2,2−ジメチル−エチル)−アミド(0.70g,2.90ミリモル)のMeOH(5mL)溶液へ室温でジオキサン中4.0M HCl(1.5mL,6.0ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌してから濃縮して、0.45g(89%,2工程)の3−アミノ−3−シクロプロピル−2,2−ジメチル−プロピオニトリル塩酸塩を白色の固形物として得た。
フラスコ中で、2−シクロプロピル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(120mg,0.36ミリモル)、3−アミノ−3−シクロプロピル−2,2−ジメチル−プロピオニトリル塩酸塩(75mg,0.43ミリモル)、HOBt(54mg,0.40ミリモル)、及びEDC(77mg,0.40ミリモル)を合わせた。次いで、DMF(2mL)に続いてジイソプロピルエチルアミン(0.16mL,0.90ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水で反応停止させて、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機物を水(3x)で洗浄してから、MgSO4で乾燥させて濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー(30%〜50% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、121mg(74%)の2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−シアノ−1−シクロプロピル−2,2−ジメチル−エチル)−アミドを灰白色のフォームとして得た。
2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−シアノ−1−シクロプロピル−2,2−ジメチル−エチル)−アミド(163mg,0.36ミリモル)のEtOH(9mL)及びH2O(1mL)中の溶液へ[PtH(PMe2OH)(PMe2O)2H](15mg,0.036ミリモル)を加えた。この反応混合物を還流で6時間加熱した。追加の触媒(10mg,0.023ミリモル)を加えて、加熱を一晩続けた。この反応混合物を室温へ冷やして濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー(50%〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、108mg(64%)の2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−カルバモイル−1−シクロプロピル−2−メチル−プロピル)−アミドを粘稠な無色のオイルとして得た。
2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−カルバモイル−1−シクロプロピル−2−メチル−プロピル)−アミド(108mg,0.23ミリモル)のCH2Cl2(4mL)溶液へTFA(1mL)を加えた。この黄色の反応混合物を3時間撹拌してから濃縮した。この残渣をCH2Cl2(4ml)に再び溶かして、エチレンジアミン(0.5mL)を加えた。この反応混合物を1時間撹拌してから濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー(50%〜100% EtOAc/ヘキサン〜5% MeOH/EtOAc)に続くEt2Oでの摩砕によって精製して、44mg(56%)の2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−カルバモイル−1−シクロプロピル−2−メチル−プロピル)−アミドを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 342; 融点 = 222.0-224.0。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド
2−シクロプロピル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(0.20g,0.59ミリモル)のCH2Cl2(5mL)溶液へEDC(0.14g,0.72ミリモル)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.088g,0.72ミリモル)、及びアミノアセトニトリル(0.041g,0.72ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で5時間撹拌してからCH2Cl2で希釈して、H2Oと塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、0.194g(88%)の2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸シアノメチル−アミドを白色の固形物として入手した。
2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸シアノメチル−アミド(0.19g,0.50ミリモル)のCH2Cl2(6mL)溶液へトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。この残渣をMeOH(10mL)に溶かして、H2O(2mL)とEt3N(2mL)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。この残渣をEtOHで摩砕して、0.093g(77%)の2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸カルバモイルメチル−アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 260; 融点 = 215.0-220.0。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド
(R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(1.0g,5.3ミリモル)とO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩(1.8g,5.6ミリモル)を13mLのジクロロメタンに溶かした。塩酸ジメチルアミン(0.64g,7.8ミリモル)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.6mL,20.8ミリモル)を加えて、この混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈して、水を加えた。層を分離させて、水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、1.16g(100%)の((R)−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
((R)−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.1g,5.1ミリモル)を26mLの冷たいジオキサン中4M HClに溶かした。1.5時間後、この反応物を蒸発させて、(R)−2−アミノ−N,N−ジメチル−プロピオンアミド塩酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド。実施例5、工程3及び5に概説する手順に従って、3−アミノ−3−シクロプロピル−2,2−ジメチル−プロピオニトリル塩酸塩の代わりに(R)−2−アミノ−N,N−ジメチル−プロピオンアミド塩酸塩を用いて製造した。MS: (M+H)+ = 302; 融点 = 236.0-239.0;元素分析、計算値:C 59.79, H 6.26, N 23.24, 実測値:C 59.79, H 6.15, N 23.05。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−1−メチル−2−オキソ−ピペリジン−3−イル)−アミド
(R)−3−アミノピペリジン−2−オン(1.00g,8.76ミリモル)のCH2Cl2(15mL)溶液へ室温でトリエチルアミン(1.28mL,9.2ミリモル)と二炭酸ジtert−ブチル(2.01g,9.2ミリモル)を加えた。この反応混合物を同じ温度で12時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この粗製の残渣をエーテル(50mL)で希釈して、セライトのパッドで濾過した。濾液を蒸発乾固させ、SiO2クロマトグラフィー(50g,EtOAc 100%)によって精製して、1.65g(88%)の2−オキソピペリジン−3−イルカルバミン酸(R)−tert−ブチルを無色のフォームとして得た。
2−オキソピペリジン−3−イルカルバミン酸(R)−tert−ブチル(642mg,3.00ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液へ室温で水素化ナトリウム(132mg,3.3ミリモル)を加えた。この反応混合物を30分間撹拌してから、ヨードメタン(206μL,3.3ミリモル)を加えて、撹拌を1時間続けた。この反応混合物を水(50mL)へ注いで、連続抽出装置を一晩使用して、EtOAc(100mL)で抽出した。この有機抽出物を真空下に蒸発乾固させて、この粗製の残渣をSiO2クロマトグラフィー(23g,CH2Cl2/MeOH/NH4OH,100:0:0〜94:5.7:0.3)によって精製して、310mg(45%)の1−メチル−2−オキソピペリジン−3−イルカルバミン酸(R)−tert−ブチルを無色の粘稠なオイルとして得た。
1−メチル−2−オキソピペリジン−3−イルカルバミン酸(R)−tert−ブチル(310mg,1.36ミリモル)の2,2,2−トリフルオロエタノール(4.95mL,67.9ミリモル)溶液をマイクロ波支援条件下に150℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発乾固させて、この粗製の残渣をSiO2クロマトグラフィー(11g,CH2Cl2/MeOH/NH4OH,100:0:0〜94:5.7:0.3)によって精製して、120mg(69%)の(R)−3−アミノ−1−メチル−ピペリジン−2−オンを淡黄色のオイルとして得た。
2−シクロプロピル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(150mg,0.45ミリモル)及び(R)−3−アミノ−1−メチル−ピペリジン−2−オン(115mg,0.90ミリモル)のDMF(2.4mL)溶液へ室温でトリエチルアミン(0.19mL,1.35ミリモル)とPyBOP(257mg,0.50ミリモル)を加えた。この反応混合物を一晩撹拌してから、EtOAc(30mL)で希釈して、水(4x30mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させて、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(11g,CH2Cl2/MeOH/NH4OH,100:0:0〜94:5.7:0.3)によって精製して、149mg(74%)の2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−1−メチル−2−オキソ−ピペリジン−3−イル)−アミドを無色の粘稠なオイルとして得た。
2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−1−メチル−2−オキソ−ピペリジン−3−イル)−アミド(145mg,0.33ミリモル)のアセトニトリル(14.2mL)溶液へ室温で18−クラウン−6(86.4mg,0.33ミリモル)とフッ化セシウム(497mg,3.27ミリモル)を加えた。この反応混合物を48時間加熱して還流させてから、室温へ冷やして、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空下に蒸発させて、この粗製の残渣をEtOAc(25mL)と水(25mL)の間で分配した。この有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させて、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(25g,CH2Cl2/MeOH/NH4OH,100:0:0〜90:9.5:0.5)によって精製して、60mg(59%)の2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−1−メチル−2−オキソ−ピペリジン−3−イル)−アミドを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 314。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−2−オキソ−ピペリジン−3−イル)−アミド
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[(R)−1−(2−シアノ−エチル)−2−オキソ−ピペリジン−3−イル]−アミド
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−1−ジメチルカルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
Boc−D−ロイシン一水和物(2.0g,8.0ミリモル)、トリエチルアミン(5.6mL,40.1ミリモル)、及び塩酸ジメチルアミン(1.31g,16.0ミリモル)のDMF(15mL)溶液へ室温でPyBOP(4.59g,8.82ミリモル)を加えた。この反応混合物を一晩撹拌してからEtOAc(50mL)で希釈して、水(4x50mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させて、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をSiO2クロマトグラフィー(80g,ヘキサン/EtOAc,1:1)によって精製して、1.19g(58%)の((R)−1−ジメチルカルバモイル−3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを無色の粘稠なオイルとして得た。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−1−ジメチルカルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド。実施例8、工程3〜5に概説する手順に従って、1−メチル−2−オキソピペリジン−3−イルカルバミン酸(R)−tert−ブチルの代わりに((R)−1−ジメチルカルバモイル−3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを用いて製造した。MS: (M+H)+ = 344。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[(R)−1−(シアノメチルメチル−カルバモイル)−エチル]−アミド
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((S)−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド
2−シクロプロピル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(250mg,0.75ミリモル)のDMF(6mL)溶液へ室温でトリエチルアミン(0.52mL,3.75ミリモル)、2−アミノプロパン酸(S)−tert−ブチル塩酸塩(136mg,0.75ミリモル)、及びPyBOP(429mg,0.83ミリモル)を加えた。この反応混合物を一晩撹拌してからEtOAc(50mL)へ注いで、水(4x30mL)で洗浄した。有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)させて、減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(12g,ヘキサン/EtOAc,7:3〜1:1)によって精製して、285mg(85%)の2−(2−シクロプロピル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド)プロパン酸(S)−tert−ブチルを粘稠なオイルとして得た。
2−(2−シクロプロピル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド)プロパン酸(S)−tert−ブチル(265mg,0.58ミリモル)の2,2,2−トリフルオロエタノール(4mL)溶液をマイクロ波支援条件下に150℃で3時間加熱した。溶媒を真空下に除去して、230mg(98%)の(S)−2−(2−シクロプロピル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド)プロパン酸をオイルとして得た。
(S)−2−(2−シクロプロピル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド)プロパン酸(253mg,0.63ミリモル)、トリエチルアミン(0.44mL,3.13ミリモル)、及び塩酸ジメチルアミン(102mg,1.25ミリモル)のDMF(5mL)溶液へ室温でPyBOP(358mg,0.69ミリモル)を加えた。この反応混合物を一晩撹拌してからEtOAc(50mL)で希釈して、水(4x25mL)で洗浄した。有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)させてから、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をSiO2クロマトグラフィー(24g,ヘキサン:EtOAc,3:7)によって精製して、190mg(70%)の(S)−2−シクロプロピル−N−(1−(ジメチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−5−((2−(トリメチル−シリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミドを無色の粘稠なオイルとして得た。
(S)−2−シクロプロピル−N−(1−(ジメチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド(150mg,0.35ミリモル)のアセトニトリル(15.8mL)溶液へ室温で18−クラウン−6(92mg,0.35ミリモル)とフッ化セシウム(528mg,3.48ミリモル)を加えた。この反応混合物を48時間加熱して還流させてから室温へ冷やして、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空下に蒸発させて、この粗製の残渣をEtOAc(25mL)と水(25mL)の間で分配した。有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させて、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣を分取用TLC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH,90:9.5:0.5)によって精製して、48mg(48%)の2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((S)−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミドを灰白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 302。
JAKアッセイ情報
Janusキナーゼ(JAK)阻害のIC50の決定:
使用する酵素及びペプチド基質について下記に記載する:
JAK1:組換えヒトキナーゼドメイン、Invitrogen(カタログ番号:PV4774)より。
JAK2:組換えヒトキナーゼドメイン、Millipore(カタログ番号:14−640)より。
使用するアッセイ条件について下記に記載する:
アッセイ緩衝液:JAKキナーゼ緩衝液:50mM Hepes[pH7.2]、10mM MgCl2、1mM DTT、1mg/ml BSA。本アッセイは、この緩衝液において行った。
すべての濃度は、反応混合物中での最終濃度であって、すべてのインキュベーションを室温で行った。アッセイ工程を以下に記載する:
化合物は、100% DMSOで、典型的には1mMの出発濃度から10倍で連続的に希釈した。DMSOの反応物中での最終濃度は、10%であった。化合物を酵素(0.5nM JAK3(市販品を利用可能)、0.2nM JAK3(調製)、1nM JAK2、5nM JAK1)とともに10分間プレインキュベートした。2種の基質(JAKキナーゼ緩衝液において予め混合したATP及びペプチド)のカクテルの添加によって反応を開始した。JAK2/JAK3アッセイでは、ATPとそのペプチドをそれぞれ1.5μMと50μMの濃度で使用した。JAK1アッセイは、10μMのATP濃度と50μMのペプチド濃度で行った。
200μlの2M NaClで3〜4回の洗浄。
200μlの2M NaCl+1%(v/v)リン酸で3〜4回の洗浄。
洗浄したプレートを60℃オーブンにおいて1〜2時間の間乾燥させた。
フィルタープレートの各ウェルへ70μlの Microscint 20 シンチレーション液を加えて、少なくとも30分のインキュベーションの後で、Perkinelmer マイクロプレートシンチレーションカウンターにおいて放射活性カウントを測定した。
表II
脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害のIC50の決定:
SYKキナーゼアッセイは、96ウェルプレートフォーマットへ適合した標準的なキナーゼアッセイである。このアッセイは、96ウェルフォーマットにおいて、10の半対数希釈液と40μLの反応容量を表す8つの試料でのIC50決定のために実施する。本アッセイは、天然に存在するホスホアクセプタコンセンサス配列に由来する、N末端ビオチニル化基質(ビオチン−11aa DY*E)への放射標識33PγATPの取込みを測定する。EDTAでの反応の停止とストレプタビジンコート化ビーズの添加時にリン酸化産物を検出した。
ストレプタビジンコート化ビーズ:ストレプタビジン Sepharose TM,50mM EDTA/PBS希釈液(1:100)中の懸濁液(5.0mL)(アマーシャム、カタログ番号:17−5113−01)。
酵素:SYK RPA精製、脾臓チロシンキナーゼの末端切断構築体、aa360〜635、ストック溶液:1mg/mL、MW:31.2KDa、最終濃度:0.0005μM。
緩衝液:HEPES:2−ヒドロキシエチルピペラジン−2−エタンスルホン酸(シグマ、カタログ番号:H−3375)、最終濃度:50mM HEPES(pH7.5)。
EDTA:EDTAストック溶液、500mM(ギブコ、カタログ番号:15575−038)、最終濃度:0.1mM。
MgCl2x6H2O:メルク、カタログ番号:105833.1000、最終濃度:10mM。
実験法:
40μL容量において、26μLのADB希釈、精製組換えヒトSYK360−635[0.5nM]を10X濃度の試験化合物(通常、10% DMSO中100μM〜0.003μM)の4μLと混合して、この混合物を室温で10分間インキュベートした。
阻害(%)=100/(1+(IC50/阻害剤濃度)n)
XLfitソフトウェア(ID Business Solution 社、サリー州ギルフォード、イギリス)での非線形曲線適合を使用して、IC50を計算した。
Claims (25)
- 式I:
Yは、C(R1)2(C(R1’)2)mであり;
mは、0又は1であり;
それぞれのR1は、H又はR1aであり;
それぞれのR1aは、独立して、1以上のR1a’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり;
R1a’は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、又はシアノであり;
それぞれのR1’は、独立して、H、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり;
R2は、独立して、H又はR2aであり;
R2aは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである;
又はR2aとR1aは、一緒になって、1以上のハロゲン、低級アルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノで置換されていてもよい環を形成し;
R3は、独立して、H又はR3aであり;
R3aは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、C(=O)R3a’、又はS(=O)2R3a’であり;
それぞれのR3a’は、独立して、H又は低級アルキルである;
Qは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はQ’であり;
Q’は、1以上のQaで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Qaは、Qb又はQcであり;
Qbは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−CN、−SCH3、−S(O)2CH3、又は−S(=O)CH3であり;
Qcは、Qd又はQeである;
又は2つのQaは、一緒になって、1以上のQb又はQcで置換されていてもよい二環式の環系を形成し;
Qdは、−O(Qe)、−S(=O)2(Qe)、−C(=O)N(Qe)2、−S(O)2(Qe)、−C(=O)(Qe)、−C(=O)O(Qe)、−N(Qe)2、−N(Qe)C(=O)(Qe)、−N(Qe)C(=O)O(Qe)、又は−N(Qe)C(=O)N(Qe)2であり;
それぞれのQeは、独立して、H又はQe’であり;
それぞれのQe’は、独立して、1以上のQfで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Qfは、Qg又はQhであり;
Qgは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−C(=O)(Qh)であり;
Qhは、1以上のQiで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そして
Qiは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシである]の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - Qが、1以上のQaで置換されていてもよい、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである、請求項1の化合物。
- Qが、1以上のQaで置換されていてもよいシクロプロピルである、請求項1又は2のいずれか1項の化合物。
- Qがシクロアルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 一方のR1が低級アルキルであって、他方のR1がHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 一方のR1が、H、低級アルキル、又はシクロアルキルであるか、又はR2aとR1が一緒になってピペリジニル環を形成して、他方のR1がHである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- mが0である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- それぞれのR1が、独立して、H、低級アルキル、又はシクロアルキルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、メチル、シクロプロピル、又はsec−ブチルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aとR1aが、一緒に、低級アルキル、シアノ、又はシアノ低級アルキルによって置換されていてもよい環を形成する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- mが1であり、そしてそれぞれのR1’がHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2とR3が、独立して、H、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ低級アルキル、又は低級ハロアルキルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[1−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−エチル]−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−エチルカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−メチル−2−プロピルカルバモイル−エチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−シクロプロピルカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2−カルバモイル−1−シクロプロピル−2−メチル−プロピル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[(R)−1−(シアノメチル−メチル−カルバモイル)−エチル]−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((S)−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド;及び
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−1−ジメチルカルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミドからなる群より選択される化合物。 - 2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−2−オキソ−ピペリジン−3−イル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−1−メチル−2−オキソ−ピペリジン−3−イル)−アミド;及び
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[(R)−1−(2−シアノ−エチル)−2−オキソ−ピペリジン−3−イル]−アミドからなる群より選択される化合物。 - 炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ請求項1〜14のいずれか1項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
- 化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、請求項15の方法。
- 関節リウマチを治療することを必要とする患者へ請求項1〜14のいずれか1項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
- 喘息を治療することを必要とする患者へ請求項1〜14のいずれか1項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
- 狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ請求項1〜14のいずれか1項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
- 請求項1〜14のいずれか1項の化合物を少なくとも1つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物。
- 化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤をさらに含んでなる、請求項20の医薬組成物。
- 炎症又は自己免疫状態を治療するための、請求項1〜14のいずれか1項の化合物。
- 請求項21〜25に言及される状態のいずれか1つを治療するための、請求項1〜14のいずれか1項の化合物。
- 炎症障害又は自己免疫障害の治療用医薬品の製造における、請求項1〜14のいずれか1項の化合物の使用。
- 本明細書の上記に記載のような発明。
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