JP2024509309A - 三環式ヘテロアリール基を有する化合物の用途 - Google Patents

三環式ヘテロアリール基を有する化合物の用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、例えば免疫介在性皮膚疾患（特に乾癬、アトピー性皮膚炎とSLE）の自己免疫疾患を含むJAKキナーゼとSYKキナーゼの過剰発現又は異常活性化に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、化合物( I )、その光学異性体又はその医薬的に許容可能な塩の用途を提供する。本発明の化合物( I )、その光学異性体、又はその医薬的に許容される塩は、乾癬、アトピー性皮膚炎とSLEマウスの皮膚病変を改善し、腎損傷を軽減し、免疫器官の増大を阻害し、炎症レベルを低減し、血清中のSLE関連抗体とサイトカインの増加を阻害し、ある程度の安全性ウインドウを有し、臨床適用の将来性を有する。

Description

本発明は、医薬の分野に属し、特に、JAKキナーゼとSYKキナーゼの過剰発現又は異常活性化に関連する疾患を治療するための医薬の製造における三環式ヘテロアリール基を有する化合物の用途に関する。
JAKキナーゼ( Janus kinase )、すなわちJanusキナーゼは、4つの亜型を有し、JAK1キナーゼ、JAK2キナーゼ、JAK3キナーゼとTYK2キナーゼ( Tyrosine kinase2 )を含む非膜貫通型非受容体チロシンキナーゼの一種である。JAK1キナーゼ、JAK2キナーゼとTYK2キナーゼは様々な組織と細胞に広く存在し、JAK1キナーゼはIL-6、IFN等の炎症シグナル伝達経路に関与し、JAK2キナーゼはIL-3、IL-5とEPO等のサイトカインシグナル伝達経路に単独で関与することができ、JAK3キナーゼは骨髄とリンパ系にのみ存在し、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15とIL-21のシグナル伝達経路に関与することができ、TYK2キナーゼはIFN-α、IL-6、IL-10とIL-12のシグナル伝達経路に関与する。JAKキナーゼ阻害剤は、JAK-STAT（Signal transducers and activators of transcription）シグナル伝達経路を特異的に阻害することにより、上記サイトカインのカスケード増幅を阻害し、免疫調節等の過程に関与する。
SYKキナーゼ( Spleen tyrosine kinase )、すなわち脾臓チロシンキナーゼは細胞基質中に存在する非受容性チロシンキナーゼである。SYKキナーゼは、造血細胞、リンパ球、線維芽細胞、血管内皮細胞に広く発現し、Bリンパ球で過剰発現し、腫瘍や自己免疫疾患で重要な役割を果たしている。Dectin-1/ITAMは、抗原刺激性免疫細胞が免疫疾患を誘導する経典的な経路である。正常なB細胞において、細胞内免疫受容体チロシナーゼ活性化モチーフ( ITAM )が抗原誘導性BCR架橋によってリン酸化されたとき、細胞質内のSYKキナーゼは、ITAMで最初に動員され、活性化された対象であり、活性化されたSYKキナーゼは、次にCARD9依存性経路を介して転写因子NF-κBを活性化させ、一連の炎症性因子を生成する。また、この経路はCaspase-8を活性化し、活性化されたCaspase-8はIL-1β前駆体を切断し、未熟IL-1βの成熟を促進し得る。CARD9非依存経路NLRP3シグナル伝達経路も未IL-1βの成熟において役割を果たす。従って、SYKキナーゼは、自己免疫疾患の重要な標的でもある。
乾癬( Psoriasis )は、免疫媒介性の慢性、再発性、炎症性皮膚疾患である。有病率は世界各地で著しく異なり、米国では0.5% ~3.15%で、欧州では0.75% ~2.9%で、中国では1984年に乾癬の有病率が0.123%と報告され、2008年に6個の都市における有病率が0.47%と調査され、2017年に西南4省における有病率が0.5%と言われ、中国では、乾癬患者は約600万以上である。乾癬は、任意の年齢で発生しうるが、性別の差はなく、約2/3の患者は40歳以前に発症し、大部分の患者は病状が冬により夏の際に軽くなる。
乾癬の病因や発症機構は完全に解明されておらず、遺伝的、免疫的、環境的な様々な因子に関与する可能性があり、Tリンパ球を介とした主に複数の免疫細胞が共同に関与する免疫反応により、ケラチノサイトの過剰増殖や、関節滑膜細胞や軟骨細胞の炎症が引き起こされる。乾癬の典型的な臨床症状は、局部的に又は広く分布した鱗屑性紅斑又はプラークとして現れる。乾癬は、例えば内臓と関節の損傷を伴う他のシステム障害と合併し発症することがある。重度の患者は、メタボリックシンドロームとアテローム硬化性心血管疾患に罹患しているリスクが増加している。
乾癬は、臨床症状と病理学的特徴ににより、具体的なタイプが、（１）尋常性乾癬であり、急性発症のことが多い。典型的には、境界がはっきりで、形が一様でない紅斑が現れ、周囲に炎症性赤らんがある。少し濡れ厚さ増加する。表面は、複数層の銀白色の鱗屑で覆われている。鱗屑は容易に剥離し、除去後に薄赤色がかった明るい半透明のフィルムであり、フィルムを剥離すると出血の小さな点( Auspitz )が見られる。頭部、仙骨部及び四肢の伸側面部に、皮の損傷が発生しやすい。一部の患者は、異なる程度の掻痒を覚する。（２）膿疱性乾癬であり、汎発型と掌蹠型に分類する。汎発性膿疱性乾癬は紅斑上で群集的に浅く現れる無菌性膿疱であり、部分的に融合して膿湖となることがある。全身に発症することもある。四肢の屈み側としわの部位が多く見られ、口腔粘膜が同時に発症することがある。急性発症や突然の増悪はしばしば、寒暖、発熱、関節痛、全身不快感、白血球カウント数の増加などの全身症状を伴う。多周期性エピソードがあり、寛解期に尋常性乾癬の皮病変が出現する傾向がある。掌蹠膿疱症は、手足に限定され、対称的に発生し、一般状態が良く、病気がしんど、発作を繰り返す。（３）乾癬性紅皮症であり、乾癬性皮膚剥離症とも呼ばれ、重篤な乾癬である。外用刺激性の強い薬物を適用し、又は長年グルココルチコイドを大量に適用し、減量が速すぎたり、突然薬物を止めたりすることより引き起こすことが多い。全身の皮膚のびまん性の潮紅、腫脹および落屑として表現され、発熱、畏寒、不快感などの全身の症状を伴い、表在リンパ節が腫脹し、白血球数が増加する。（４）関節症乾癬であり、乾癬性関節炎とも呼ばれる。乾癬患者は、関節リウマチのような関節損傷を同時に起こし、全身の大小の関節に影響を及ぼすが、末端指(趾)節間関節病変に最も特徴としている。関節が赤く痛みを受け、関節の周りの皮膚も赤く腫れる。関節の症状は、皮膚の症状と同時に増悪または軽減されることが多い。血液リウマチ因子陰性である。
現在まで、乾癬に対する特異性の治療はなく、主要な治療手段は、局所治療、物理療法、系統療法、漢方薬治療などの多くの治療を含む。ここで、局所治療には、外用薬物治療、物理療法等が含まれる。外用薬剤は、主としてビタミンD3類縁体、糖質コルチコイド、アントラリン、ビテコ酸ゲル及びクリーム剤、コークス類、免疫抑制剤等、その他の外用薬剤、例えばタクロリムス、ピメクロリムス、0.03%カンプトテシン軟膏、5%サリチル酸軟膏等が挙げられる。全身治療薬としては、メトトレキサート、トレチノイン、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェナート、例えばエタネルセプト、インフリキシマブの生物学的薬剤、および抗生物質などを含んている。中度、重度の患者に対しては、単独治療が不十分な場合、通常、併用、交互または逐次的治療が施される。現在の治療は、短期効果が著しいが、メトトレキサートの治療量と中毒量が非常に近いこと、トレチノイン系薬物の主な副作用が催奇形性であること、シクロスポリンAの不良反応が腎毒性、高血圧、悪心、嘔吐、衰弱、筋細動と尿路刺激症状などを有すること、タクロリムスの不良反応がシクロスポリンAのように類似すること、ミコフェノール酸エステルの不良反応が胃腸症状、貧血、白血球減少を有し、感染と腫瘍を誘発するリスクがあることなど、多くの副作用が生じ、再発率が高く、遠期の治療効果が不十分である。
アトピー性皮膚炎( Atopic dermatitis、AD )は、遺伝性アレルギー膚炎とも呼ばれ、皮膚掻痒、多形性皮膚発疹を特徴とするアレルギー性皮膚疾患であり、異なる年齢段階で異なる臨床症状を有し、慢性、再発性、炎症性皮膚疾患である。患者にはアレルギー性鼻炎、喘息等の他のアトピー性疾患を併有することが多いことから、全身性疾患であると考えられている。ADの有病率は過去30年にわたり世界的に徐々に増加し、先進国家の小児ではADの有病率は10%~20%に達し、中国ではADの有病率の増加は西方先進国や日本、韓国よりも遅れているが、この10年間、急速に増加している。1998年の学齢期の青少年(6~20歳)のADの合計有病率は0.70%であり、2002年の10個都市の学齢前の小児(1~7歳)の有病率は2.78%であり、2012年の上海地域の3~6歳の小児の有病率は8.3%に達している。2014年にわが国の12市で1~7歳の小児ADの有病率は12.94%に達し、1~12月の小児ADの有病率は30.48%に達した。
ADの発症は、遺伝的と環境的な因子と密接に関係している。その発症のメカニズムは明確ではないが、現在、免疫異常、皮膚バリア機能障害、皮膚フローラ障害等の因子が発症の重要な要因と考えられている。ADは、通常、乳児期に発症し、1歳前の患者は、患者全体の約50%を占め、慢性経過を示し、臨床的に多種多様に現われて、最も基本的な特徴は、乾燥皮膚、慢性湿疹様皮膚傷、及び顕著な掻痒症である。患者の一部は、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻結膜炎等の他のアレルギー性疾患を同時に有することがある。さらに、慢性の炎症反応の長期化により、慢性の患者は、神経疾患、炎症性腸疾患、関節リウマチ、心血管疾患とリンパ腫を併発するリスクが著しく増加する。
現在のADの治療には、基礎治療(接触過敏回避等)、外用薬治療(糖質コルチコイド外用やカルシウム制御神経ホスファターゼ阻害剤等)、全身治療(経口抗ヒスタミン薬、免疫抑制剤、糖質コルチコイド等)、紫外線治療や抗菌治療等が含まれ、このうち、外用薬、ホルモンや免疫抑制剤が主である。軽症と中症の患者に対するステップ治療が、典型的に用いられる。既存の治療方法は症状を緩和するが、一定の制限と多くの有害反応が存在する。迅速な作用、痒み防止、再発防止の要求は未だ満たされていない。
エリテマトーデス( LE 、lupus erythematosus)は、代表的な自己免疫性結合組織病であり、円板状エリテマトーデス( DLE )、亜急性皮膚型エリテマトーデス( SCLE )、全身性エリテマトーデス( SLE )、深在性エリテマトーデス( LEP )、新生児エリテマトーデス( NLE )、薬物性エリテマトーデス( DIL )等のサブタイプに分類される。
円板状エリテマトーデスは、主に皮膚を侵すが、エリテマトーデスの中で最も軽い病症タイプである。少数の場合には軽度の内臓障害があり、少数の場合には全身性エリテマトーデスに転化し、多数の患者では無自覚症状であるが、完全に消退させることは困難である。亜急性皮膚型エリテマトーデスは、臨床的に少ない特殊な中間型であり、皮膚病変の発症が繰り返し、ほとんどの患者が内臓病変を有するが、重症者は少ない。主な症状は関節痛、筋肉痛、繰り返し低熱、少数の患者には腎炎、血液系変化もある。深在性エリテマトーデスは、狼瘡脂肪膜炎、深在性エリテマトーデスとも呼ばれ、同様に中間型エリテマトーデスであり、性質が不安定であり、単独で存在することもあるし、後に円板状エリテマトーデスに転化したり、全身性エリテマトーデスに転化したり、又はこれらと同時に存在することもある。新生児エリテマトーデスは、皮膚のループ紅斑と先天性心臓伝導ブロックを示し、自己制限性があり、一般に、出生後4~6ヶ月で自己消退するが、常に心臓病変が持続する。薬物物性エリテマトーデスは発熱、関節痛、筋肉痛、顔の蝶紅斑、口腔潰瘍が主に現われ、漿膜炎も可能であり、休薬後に徐々に好転し、重篤な患者が薬物治療を施してもよい。
全身性エリテマトーデス( Systemic lupus erythematosus、SLE )は、全身性自己免疫疾患の一種であり、様々な種類のエリテマトーデスのうち最も重篤な一型であり、全身性の複数の臓器の障害、反復的な再発と寛解、大量の自己抗体が自体で存在することを主な臨床的特徴とし、治療が間に合わないと、障害の臓器に不可逆的な損傷を引き起こし、最終的に患者の死亡を招く。SLEは、有病率が地域によって大きく異なるが、現在のところ、世界において、SLEは、有病率が0~241人/10人万、中国大陸では30~70人/10万人、男女の有病率の比率は1:10~12である。SLEの具体的な発症原因は完全には明らかではないが、主に遺伝、感染、内分泌と環境等の多くの因子を含める複数の原因は組み合わせ、関与することによって引き起こされる。アポトーシス細胞と免疫複合体のクリアランスの免疫調節機構の欠陥もSLEの発生にとって重要な因子である。免疫耐性の喪失、抗原負荷の増加、過剰なT細胞ヘルパー、B細胞阻害の欠陥、およびTh1細胞のTh2細胞への転換によるB細胞の過剰活性化および病原性自己抗体の産生は要因でもある。また、メチルドパ、フェニトインナトリウム、ペニシラミン、キニジン、インデラル等の薬剤によって、薬剤性狼瘡を直接引き起こし、進行させる場合がある。SLE患者の多くは、多系統障害を示す状態で発症しており、少数の患者は他のタイプのエリテマトーデスから進行し、一部の患者は同時に強皮症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群などの他の結合組織病を発症し、様々な総合症候群を形成する。
現在のSLE薬物治療は、糖質コルチコイド、ヒドロキシクロロキンをベース薬剤として投与されている。しかしながら、上記薬物を用いた治療は、感染、肝腎機能障害、代謝異常等の副作用を伴う場合があり、減量又は中止せざるを得ないことがあり、病状の進行を阻害できる薬物はないのが現状であり、新たな薬物の開発が継続的に行われている。SYKキナーゼとJAKキナーゼはそれぞれSLE誘発の2つの異なる信号経路の上流に位置し、従ってSYK-JAKデュアルチャンネル阻害剤はSLEを治療するための有効な経路として期待される。JAK-SYK二重標的阻害剤は、現在、承認されて上市されているものはない。また、DLEを適応症としたJAK-SYKデュアルターゲット阻害薬R333は、第II相臨床失敗の結果により、2013年10月24に開発の終了を宣告した。
従って、自己免疫性疾患、特に例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、エリテマトーデス等の免疫介在性皮膚疾患や自己免疫性結合組織病の治療に有用な新規な医薬の開発が望まれている。
下記の構造式( I )を有する化合物( I )であって、
化学名が(R)-4-(シクロプロピルアミノ)-2-((3-(シクロプロピルスルホニル)-1，2，3，4，4a，5-ヘキサヒドロベンゾ[ b ]ピラゾロ[1，2-d ] [1，4]オキサジン-8-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドで、PCT国際公開WO2018108084に初めて開示されており、癌の治療に有用で、高選択的なJAKキナーゼとSYKキナーゼ二重標的阻害剤として知られている。
本発明者らは、さらに研究を重ねた結果、化合物( I )がJAKキナーゼとSYKキナーゼに対する抑制により細胞のシグナル伝達と分裂増殖等を制御することができ、特に例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、エリテマトーデス等の免疫介在性皮膚疾患や自己免疫性結合組織病の治療において、優れた自己免疫性疾患治療効果を有し、しかも十分な活性を示し、副作用も少ないことを見出した。
本発明は、化合物( I )、その光学異性体、又はその医薬的に許容される塩の、JAKキナーゼとSYKキナーゼの過剰発現又は異常活性化に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、用途を提供する。
好ましくは、上記用途において、前記JAKキナーゼは、JAK1キナーゼ、JAK2キナーゼ、JAK3キナーゼ、又はTYK2キナーゼのうちの1つ又は複数であり、好ましくは、JAK3キナーゼ及び/又はTYK2キナーゼである。
好ましくは、上記の用途において、JAKキナーゼとSYKキナーゼの過剰発現又は異常活性化に関連する疾患は自己免疫疾患である。
好ましくは、上記用途において、前記自己免疫疾患は、免疫介在性皮膚疾患と自己免疫性結合組織病である。
好ましくは、上記用途において、前記免疫介在性皮膚疾患は、乾癬又はアトピー性皮膚炎から選択され、前記の乾癬は、好ましく尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症又は関節症性乾癬であり、前記自己免疫性結合組織病は、エリテマトーデスであり、前記エリテマトーデスは、好ましく円板状エリテマトーデス、亜急性皮膚型エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、深在性エリテマトーデス、新生児エリテマトーデス、薬物性エリテマトーデスであり、さらに好ましくは全身性エリテマトーデスである。
さらに、上記用途において、前記医薬は、治療有効量の化合物( I )、その光学異性体、又はその医薬的に許容される塩、および任意的な医薬的に許容される賦形剤又は担体を含む。
本発明の医薬の投与形態は特に限定されず、代表的な投与形態としては、経口、直腸、非経口(静脈内、筋肉内、皮下)と局所投与が挙げられ、それらに限定されない。従って、本発明の医薬は、経口投与剤、注射剤、局所投与剤、外用剤等の臨床的に許容される各種の剤型に製剤化することができる。
好ましくは、本発明の医薬は、臨床的に単独で、又は他の治療成分と組み合わせて使用することができる。臨床使用の便宜を図るために、本発明の化合物( I )、その光学異性体、又はその医薬的に許容される塩を、他の治療成分と組み合わせて複合医薬品又は組合せ製品として調製することができる。
また、本発明は、治療有効な量の本発明の化合物( I )、その光学異性体又はその医薬的に許容される塩を、治療を必要とする哺乳動物（例えばヒト）に投与する、前記薬物の使用方法を提供する。
本発明は、JAKキナーゼとSYKキナーゼの過剰発現又は異常活性化に関連する疾患を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物( I )、その光学異性体又はその医薬的に許容される塩を、治療を必要とする哺乳動物（例えばヒト）に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明において、前記JAKキナーゼは、JAK1キナーゼ、JAK2キナーゼ、JAK3キナーゼ、又はTYK2キナーゼのうちの1つ又は複数であり、好ましくは、JAK3キナーゼ及び/又はTYK2キナーゼである。本発明において、前記JAKキナーゼとSYKキナーゼの過剰発現又は異常活性化に関連する疾患は、自己免疫疾患で、例えば、免疫介在性皮膚疾患と自己免疫性結合組織病であり、前記免疫介在性皮膚疾患は、乾癬又はアトピー性皮膚炎から選択され、前記乾癬は、好ましく尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症又は関節症性乾癬であり、前記自己免疫性結合組織病は、エリテマトーデスであり、前記エリテマトーデスは、好ましく円板状エリテマトーデス、亜急性皮膚型エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、深在性エリテマトーデス、新生児エリテマトーデス、薬物性エリテマトーデスであり、さらに好ましくは全身性エリテマトーデスである。
また、本発明は、治療有効量の化合物( I )、その光学異性体、又はその医薬的に許容される塩を含む医薬品であって、対象におけるJAKキナーゼとSYKキナーゼの過剰発現又は異常活性化に関連する疾患、例えば免疫介在性皮膚疾患と自己免疫性結合組織病の自己免疫疾患の治療用に適用することを特徴とする医薬品を提供し、前記免疫介在性皮膚疾患は、乾癬又はアトピー性皮膚炎から選択され、前記乾癬は、好ましく尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、又は関節症性乾癬であり、前記自己免疫性結合組織病は、エリテマトーデスであり、前記エリテマトーデスは、好ましく円板状エリテマトーデス、亜急性皮膚型エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、深在性エリテマトーデス、新生児エリテマトーデス、薬物性エリテマトーデスであり、さらに好ましくは全身性エリテマトーデスである。
前記JAKキナーゼは、JAK1キナーゼ、JAK2キナーゼ、JAK3キナーゼ、又はTYK2キナーゼのうちの1種又は複数であり、好ましくは、JAK3キナーゼ及び/又はTYK2キナーゼである。
また、本発明は、治療有効量の化合物( I )、その光学異性体又はその医薬的に許容される塩、および他の治療成分を含む複方医薬品又は組合せ製品であって、対象におけるJAKキナーゼとSYKキナーゼの過剰発現又は異常活性化に関連する疾患、例えば免疫介在性皮膚疾患と自己免疫性結合組織病の自己免疫疾患の治療用に適用することを特徴とする複方医薬品又は組合せ製品を提供し、前記免疫介在性皮膚疾患は、乾癬又はアトピー性皮膚炎から選択され、前記乾癬は、好ましく尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、又は関節症性乾癬であり、前記自己免疫性結合組織病は、エリテマトーデスであり、前記エリテマトーデスは、好ましく円板状エリテマトーデス、亜急性皮膚型エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、深在性エリテマトーデス、新生児エリテマトーデス、薬物性エリテマトーデスであり、さらに好ましくは全身性エリテマトーデスである。
前記JAKキナーゼは、JAK1キナーゼ、JAK2キナーゼ、JAK3キナーゼ、又はTYK2キナーゼのうちの1種又は複数であり、好ましくは、JAK3キナーゼ及び/又はTYK2キナーゼである。
本発明において、治療有効量とは、医薬的に有効と考えられる投与量、すなわち、重篤な副作用を伴うことなく、病態を著しく改善するのに十分な量の活性化合物を意味する。体重60 kgのヒトに対して、1日投与量は、通常0.01~2000 mg、好ましくは1~500 mg、より好ましくは10~400 mg、さらに好ましくは15~360 mg或いは15~250 mgであり、例えば15 mg、45 mg、60 mg、90 mg、135 mg、180 mg、240 mg、300 mg、360 mgである。1日1回の単回投与で投与してもよく、1日に数回に分けて投与してもよく、間隔的に使用してもよい。具体的な投与量と投与頻度は、投与経路、患者の健康状態等を考慮して、通常の技能に基づき、熟練した医師が決定することができる。投与方法は特に限定されず、代表的な投与方法としては、例えば、経口、直腸、非経口(静脈内、筋肉内、皮下)又は局所投与が挙げられる。前記活性化合物の量は、化合物( I )で表す。
in vivoとin vitroでの試験により、(1)本発明の化合物( I )が、JAK1キナーゼ、JAK2キナーゼ、JAK3キナーゼ、TYK2キナーゼとSYKキナーゼ活性をin vitroで顕著に阻害し、JAK3キナーゼとTYK2キナーゼにおいてより強力な阻害があり、 IC50 がそれぞれ1.43 nMと0.82 nMであり、JAK2キナーゼとSYKキナーゼにおける阻害がJAK3キナーゼとTYK2キナーゼよりもやや弱く、IC50 が3~8 nMであり、JAK1キナーゼに対する最も弱い阻害があり、 IC50 が20.04 nMであることが示された。(2)本発明の化合物( I )は、IMQ誘導乾癬モデルマウスの皮膚の厚さ、耳の厚さ、脾臓の重さ、脾臓指数、PASIスコア(紅斑、鱗屑、厚さと合計点)、マウスの皮膚の表皮の厚さ、皮膚の病理スコア、ならびに皮膚組織におけるIL-6とTNF-αのレベルを改善又は顕著に低減することができた。(3)本発明の化合物( I )は、OXA誘導性アトピー性皮膚炎モデルマウスの皮膚の厚さおよび皮膚臨床スコアを改善又は顕著に低下させることができ、モデリング領域における皮膚炎症性細胞凝集、浮腫および毛細血管拡張の現象を改善することができ、病理スコアと表皮の厚さを顕著に低減することができた。(4)本発明の化合物( I )は、MRL/lprエリテマトーデスモデルのマウス皮膚病変を投与量依存性で改善し、腎障害を軽減することができ、リンパ節と脾臓の肥大を減少させることができ、かつ血清中のSLE関連抗体およびサイトカインの増加を阻害することができた。そのうち、20 mg/kg群マウスにおいて、投与7週間後にSLEマウスのリンパ節肥大を有効的に阻害することができ、試験終点の指標評価の結果、20 mg/kg投与では脾臓肥大とリンパ節肥大を効果的に阻害することができ、慢性指数( CI )での両腎の合計病理スコアの低下が顕著であり、血清IL-6とTNF-αの過剰発現もある程度阻害することができた。40 mg/kgと60 mg/kgの投与量において、皮膚病変(皮膚病変スコアと皮膚病理スコア)の改善、腎損傷の軽減(マウス尿タンパク質の減少、腎免疫複合体沈着の減少)、免疫器官の増大の阻害(リンパ節の病理スコアの改善、並びに脾臓とリンパ節の増大の阻害)などの点でSLEマウスの複数の症状を全般的に改善することができた。
上記の研究結果により、本発明に係る化合物( I )、その光学異性体又はその医薬的に許容可能な塩は、乾癬マウスおよびアトピー性皮膚炎のマウスの皮膚病変を改善し、免疫器官増大を阻害することを示し、SLEマウスの皮膚病変を投与量依存性で改善し、免疫器官の増大を阻害し、腎機能障害を軽減し、炎症レベルを低減し、ある程度の安全な治療ウインドウを有し、臨床応用の将来性を有する。
図1はIMQ誘導乾癬モデルマウスの研究終点における脾重量のグラフを示す。 図2はIMQ誘導乾癬モデルマウスの研究終点における脾臓指数(脾体重/体重% )のグラフを示す。 図3はIMQ誘導乾癬モデルマウスの研究終点におけるマウスの皮膚組織中のIL-6含有量のグラフを示す。 図4はIMQ誘導乾癬モデルマウス研究終点におけるマウス皮膚組織におけるTNF-α含有量のグラフを示す。 図5はIMQ誘導乾癬モデルマウスの研究終点における皮膚の病理スコアのグラフを示す。 図6はIMQ誘導乾癬モデルマウスの研究終点における皮膚表皮の厚さのグラフを示す。 図7はOXA誘導アトピー性皮膚炎モデルマウスの研究終点における皮膚病理スコアのグラフを示す。 図8はOXA誘導アトピー性皮膚炎モデルマウスの研究終点における皮膚表皮の厚さのグラフを示す。 図9はSLEマウスの試験終点における皮膚の病理スコアのグラフを示す。 図10はSLEマウスの試験終点におけるリンパ節重量のグラフを示し、A：リンパ節合計重量、B：リンパ節合計重量/体重%。 図11は、SLEマウスの試験終点における脾臓重量のグラフを示し、A：脾臓重量、B：脾臓重量/体重%。 図12はSLEマウスで16週間治療した尿タンパク質-曲線下面積のグラフを示す。 図13は、SLEマウスの試験終点における腎臓重量のグラフを示し、A：腎臓合計重量、B：腎臓重量/体重%。 図14は、SLEマウスの腎臓組織HE染色したスコアのグラフを示し、A：両側腎臓のHEスコア-活動指数、B：両側腎臓のHEスコア-慢性指数、C：両側腎臓のHEスコア-尿細管間質損傷。 図15は、SLEマウス腎臓組織IHC( IgG )染色スコアを示すグラフである。 図16はSLEマウス血清抗ds-DNA抗体の濃度を示すグラフである。 図17はSLEマウス血清サイトカインのレベルのグラフを示し、A：TNF-α濃度；B：IL-6濃度。
以下、具体的な実施例を参照しつつ、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、単に本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を制限するものではないことを理解すべきである。なお、以下の実施例において具体的な条件を記載しない実験方法は、通常の条件によるもの、あるいは製造メーカが推薦する条件によるものである。
実験材料の供給源又は調製：
1、化合物( I )：石薬集団中奇製薬技(石家庄)有限会社自製。
2、陽性対照薬、実験に用いた試薬、原材料は、いずれも商業的に購入又は自ら調製した。
3、in vivo実験対象(化合物( I )と陽性対照化合物)の調製方法：
秤量後、0.4% Tween80および0.5%メチルセルロースを含む水溶液に溶解し、化合物( I )を、それぞれ0.3 mg/mL、1 mg/mL、2 mg/mL、3 mg/mL、4 mg/mLおよび6 mg/mLの濃度で配置し、陽性対照の生理食塩水は濃度を0.3 mg/mL又は0.6 mg/mLとして調製し、使用時に必要な濃度に希釈して調製した。
4、溶媒(0.4% Tween80/0.5%メチルセルロース)は、1Lとして調製した：
5.0gのメチルセルロース粉末を清潔なガラス瓶に秤取し、900 mLの滅菌水を加え、十分に溶解するまで一晩撹拌した。Tween80を4.0 mL吸引し、よく撹拌し、最終体積1000 mLに定容した。この溶液を4℃の冷蔵庫に保存した。
5、OXA調製：
アセトン/オリーブ油(4/1)溶媒の構成：アセトン40 mLおよびオリーブ油10 mLの混合物を30秒間振盪して、アセトン/オリーブ油(4/1)溶媒が均一になるまで混合した。
5% OXA調製：100.00 mg OXAを量り取り、アセトン/オリーブ油(4/1)2.00 mlに溶解し、30秒間振盪した。
0.1% OXA調製：15.69 mg OXAを量り取り、アセトン/オリーブ油(4/1)15.69 mLに溶解し、30秒間振盪した。使用際その場で調整し、2日おきに調製した。
実施例1：化合物( I )によるキナーゼへの活性阻害試験
1.キナーゼ：SYKキナーゼ、JAK1キナーゼ、JAK2キナーゼ、JAK3キナーゼ、TYK2キナーゼ
2.実験方法
タンパク質キナーゼ活性を、Mobility Shift Assayを用いて測定した。化合物( I )をDMSOに溶解後、100% DMSO中で濃度勾配にした。キナーゼの緩衝液で希釈し、384ウェルプレートに、反応の最終濃度の5倍の化合物( I )(10% DMSO ) 5μLを加えた。2.5倍キナーゼ溶液10μLを加えた後、室温で10分間インキュベートし、2.5倍基質溶液10μLを加えた。28℃で60分間インキュベートし、384ウェルプレートに、30μLの停止溶液(100 mM HEPES、pH7.5、0.015% Brij-35、0.2% Coating Reagent #3、50 mM EDTA )を添加して、反応を停止させた。Caliper EZ Reader IIに転化率データを複製し、転化率を阻害率に転換した：%阻害率=(max-転化率)/( max-min )×100%。ここで、「min」は、キナーゼを加えずに反応させた対照ウェルの転化率であり；「max」は、DMSOを加えたものを対照ウェルとした転化率であった。化合物濃度と阻害率をそれぞれ横軸と縦軸としてプロットし、XLFit excel add-in version5.4.0.8フィッティングを使用してIC50 値を計算した。フィッティング式：Y = Bottom +( Top-Bottom )/(1+( IC50 /X )^ HillSlope )。
3.実験結果
化合物( I )のキナーゼ阻害活性試験の結果を下記表に示した。
実施例2：IMQ誘導マウスの乾癬モデルにおける化合物( I )の薬効試験
1.試験目的
本試験は、IMQ(5%イミキモドのクリーム) 誘導マウスの乾癬モデルにおける化合物( I )の薬効を評価することを目的とした。イミキモドの臨床上の有害反応の1つは、乾癬発症であった。イミキモド誘導マウスの乾癬モデルを用いた操作は簡単で、容易に実施でき、且つ皮膚表現型、病変プロファイルは、組織間の複雑な相互作用を有し、臨床的な乾癬と類似するという利点を有した。
2.試験薬
受試薬：化合物( I )
陽性対照薬：デキサメタゾン( Dex )
溶媒：0.4% Tween80/0.5%メチルセルロース。
3.試験動物
5~6週齢の雌Balb/cマウス、70匹。
4.試験群と投与計画
動物を、実験開始前日の体重に基づいて、表2に詳細に示すように、7群にランダムに群分けた。
モデリング：
動物は、塗布一日前に背部を剃毛し、約2 cm×3 cmの大きさの皮膚曝露領域を形成した。マウスを、14日間、毎日の固定時点で、5%イミキモドのクリーム62.5 mgを、マウスの裸の背中と右耳に塗布し、IMQで誘導した。正常対照群のマウスは、マウスの裸の背中と右耳に毎日の固定時点でワセリンを塗布した。
5.試験結果
5.1 IMQ誘導マウスの皮膚の厚さに対する化合物( I )の影響
皮膚の厚さ測定は、実験開始日から実験終了日まで毎日行った。
皮膚の厚さの測定方法は、マウス背部の皮膚をマウスの体と同じ方向に左手の親指と人差し指で皮下組織とともに摘んで、右手で掴たデジタルシックネスゲージ(BK-3281、メーカー：上海紐輝)を用いて左手の摘み部位から1 cm(モデル部位の中心の付近)の位置で、実際の厚さが半分(皮膚の厚さ=測定値/2)となるようにして皮膚皺の厚さを測定した。
実験結果より、正常対照群と比較して、モデル群のマウスにおいて、5%イミキモドのクリームで14日間連続して刺激した後、皮膚の厚さを著しく増加させた。研究の終点において、化合物( I )(3 mpk、10 mpk、30 mpkと60 mpk )とデキサメタゾン(3 mpk )の治療の両方は、皮膚の厚さの増加を著しく阻害した(5群すべて、モデル群P <0.001 vs )。表3に詳細に示した。
5.2 IMQ誘導マウスの耳厚さに対する化合物( I )の影響
耳の厚さは、毎日測定した(耳介の中心位置)。
実験の結果により、正常対照群と比較して、5%イミキモドのクリームで14日間連続して刺激した後、マウスの右耳の厚さが著しく増加した。研究の終点において、化合物( I )3 mpk、10 mpk、30 mpkと60 mpkなとデキサメタゾン(3 mpk )治療の両方は、耳の厚さの増加を著しく阻害した(5群すべて：P＜0.001 vsモデル群)、化合物( I )は、耳の厚さの増加の阻害に対して投与量依存性を示した。表4に詳細に示した。
5.3 IMQ誘導マウスの皮膚PASIスコアに対する化合物( I )の影響
皮膚の写真撮影を、実験開始から実験終了まで毎日行った。
臨床症状は、PASIスコアリング基準を用いて、紅斑( Erythema )、鱗屑( Scaling )、皮膚の厚さ( Thickness )の3項目の指標から評価し、0~4点でスコアリングし、3者のスコアをプラスし合計スコアを得た。PASIスコアリング基準は、以下の通り：0、無症状；1、軽度；2、中度；3、重度；4、極めて重度。
紅斑：0-紅斑が見られない、1-ライトレッドの紅斑、2-レッド、3-濃レッド、4-極めてレッド。
鱗屑：皮膚表面に目に見える鱗屑がない；1-皮膚表面の一部が鱗屑で覆われている；2-皮膚表面の大部分が鱗屑で覆われている；3-皮膚表面のほぼ全体が鱗屑で覆われている；4-皮膚表面の全体が鱗屑で覆われている。
皮膚の厚さ：0-滑らかで皺のない皮膚；1-皮膚の縁にわずかな皺、又は肌荒れ；2-皮膚病変部の全体にわずかな皺、又はわずかな隆起が見られる；3-皮膚病変部の皺より一層深く、又は皮膚病変部が肥厚し隆起が著しく；4-皮膚病変部の全体の皺、又は皮膚病変部が高度に肥厚し隆起が著しい。
乾燥や痒みは、いずれもスコアしない。
実験結果により、5%イミキモドのクリームで14日間連続して刺激した後、モデルマウスにおいて、紅斑、鱗屑、皮膚の厚さPASIスコアと合計スコアが著しく上昇した。試験の終点において、化合物( I )(3 mpk )の治療は、鱗屑スコア( P <0.001vsモデル群)と合計スコア( P <0.05 vsモデル群)を著しく改善し、化合物I(10 mpkと30 mpk ) の治療は、鱗屑スコア (10 mpk群： P＜0.01vsモデル群；30 mpk群： P＜0.001 vs モデル群)、皮膚厚スコア(2群は、いずれもP＜0.001 vsモデル群)と合計スコア(10 mpk群： P＜0.01vsモデル群；30 mpk群： P＜0.001 vs モデル群) を著しく改善し、化合物I(60 mpk )とデキサメタゾン(3 mpk )の治療は、紅斑スコア、鱗屑スコア、皮膚厚さスコアと合計スコア(2群は、いずれもP＜0.001 vs モデル群)を著しく改善した。表5に詳細に示した。
5.4 IMQ誘導マウスの脾臓重量に対する化合物( I )の影響
実験14日目に、脾臓重量採取を行った。
実験の結果により、化合物( I )(10 mpk、30 mpk、60 mpk )とデキサメタゾン(3 mpk )の治療は、脾臓重量の上昇を著しく阻害した(化合物( I )10 mpk群：P＜0.05 vsモデル群、他の3群：P＜0.001 vsモデル群)、化合物( I )(30 mpk、60 mpk )とデキサメタゾン(3 mpk )の治療は、脾臓指数の上昇を著しく阻害した(3群すべて：P＜0.001 vsモデル群)。表6に詳細に示した。
5.5皮膚表皮厚さ測定と病理スコア
実験終了後、全マウスを二酸化炭素を過剰吸入し安楽死させ、皮膚を採取して4分に分け、その1分を組織固定液に24時間放置し、病理検査に用いた。脱水処理後パラフィンで包埋し、4ミクロンの切片を作製した。皮膚切片をヘマトキシリエオジンで染色し、角質層、表皮層、真皮層と炎症性細胞の浸潤を観察することができた。表皮の厚さを測定する際、染色済み皮膚切片をLeica Aperio CS2スキャナーで200倍でスキャンし、組織の病理学的な変化を観察し、スコア化した。
具体的な病理スコアリングの基準は、表皮層におけるMunro微小膿瘍（Munro microabscess）の発見：2.0点；角化過度：0.5点；不全角化：1.0点；粒子層を薄くし又は消失し：1.0分；有棘層の厚さ増加：1.0分；皮突起の延長、うねりが、軽重の程度によってそれぞれ0.5分、1.0分、1.5分とした。真皮層中の単核又は多核細胞浸潤は、軽重の程度によってそれぞれ0.5、1.0、1.5点；乳頭上部：0.5部；毛細血管拡張：0.5分とした。
表皮の厚さを測定する際、染色済み皮膚切片を、最初にLeica Aperio CS2スキャナーを用いて200倍でスキャンし、次いでスキャンした写真をHALO解析ソフトウェアで解析した。皮膚表皮をソフトウエアの「タイピング」テンプレートでアノテーション層として定義し、そのアノテーション層で表皮を上下2本の線分に分割し、その線分の厚さを「層の厚さ」オプションと合わせて約200箇所で算出した。各切片の表皮厚さは、表皮厚さ平均値で表した。
実験の結果により、群1の正常対照群では、鏡下で皮膚構造が全く見られ、細胞形態は正常であり、明らかな異常変化は認められなかった。群2のモデル群の皮膚は、Munro微小膿瘍、角化過度又は不全、有棘層の肥厚が見られ、中度から重度の炎症性細胞浸潤を伴うことが見られた。正常対照群1と比較して、5%イミキモドのクリームで14日間連続して刺激した場合、皮膚組織の病理スコアを著しく上昇した。化合物( I )(60 mpk )とデキサメタゾン(3 mpk )の治療は、モデルマウスの皮膚組織の病理スコアを著しく改善した(化合物( I )60 mpk群：P <0.01 vsモデル群；デキサメタゾン群：P <0.001 vsモデル群)。群1の正常対照群と比較して、群2のモデル群では、皮膚の表皮厚さは著しく増加した。化合物( I )(30 mpkおよび60 mpk )とデキサメタゾン(3 mpk )の治療は、モデルマウスの表皮の厚さを著しく減少させた(化合物( I )2群：P <0.05 vsモデル群；デキサメタゾン群：P <0.001 vsモデル群)。表7に詳細に示した。
5.6皮膚サンプルの炎症因子アッセイ
実験終了後、全マウスに二酸化炭素( CO2)を過剰吸入し安楽死させ、皮膚を採取して4分に分け、そのうち3分を液体窒素中で急速凍結し、炎症因子検出のために-80℃の冷蔵庫に保存した。
IL-6とTNF-αは、ELISA法を用いて測定した。
組織標本：皮膚組織を一定量で測り取り、PBS( pH =7.4)を一定量で加え、手作業又はホモジナイザーで試料を十分にホモジナイズした。20分間(2000~3000rpm)遠心分離した。上清を注意深く回収した。分注後は、一部を検出し、残りを冷凍してバックアップとした。
操作工程：
1.標準品の投入：標準品のウェルと試料ウェルを設け、標準品のウェルに標準品をそれぞれ異なる濃度で50μLずつ入れた。
2.試料添加：ブランクウェル(ブランク対照ウェルは試料および標識酵素試薬を添加しなく、他の各ステップは同じ操作)、測定対象の試料ウェルをそれぞれ設けた。酵素標識プレートの測定対象の試料ウェルに、希釈液40μLを先に加え、その後測定対象の試料10μLを加えた(最終的な測定対象の試料の釈度は5倍)。試料をマイクロプレートのウェル底部にかけ、ウェル壁にできるだけ触れないように軽く揺らして混合した。
3.酵素添加：ブランクウェルを除いて、1ウェルあたり100μLの酵素標識試薬を添加した。
4.インキュベーション：プレートをブロッキングフィルムでブロッキングした後、37℃で60分間インキュベートした。
5.配液：20倍濃縮洗浄液を蒸留水で20倍希釈して予備とした。
6.洗浄：ブロッキングフィルムを注意深くはがし、液体を捨て、振り切り、1ウェルごとに洗浄液を満たし、30秒静置して捨て、上記の操作を5回繰り返し、叩いて、乾燥した。
7.発色：発色剤A50μL、発色剤B50μLを各ウェルに入れ、軽く振盪混合し、37℃で15分間遮光して発色させた。
8.終了：1ウェル当たり50μLの終了液を加え、反応を終了させた(青色が黄色に立って発生した)。
9.測定：ブランクウェルをゼロにし、波長450 nmで各ウェルの吸光度( OD値)を順次測定した。測定は、終了液を添加してから15分以内に行った。
10.算出：標準品の濃度とOD値とから検量線の直線回帰式y = bx + a( xは濃度、yはOD値)を算出し、式に試料のOD値を代入して試料濃度を算出し、さらに希釈倍数を乗じて試料の実際の濃度とした。
実験の結果により、化合物( I )(3 mpk、10 mpk、30 mpk、60 mpk )とデキサメタゾン(3 mpk )は、皮膚におけるIL-6の含有量(化合物( I )3 mpkと60 mpk群：P＜0.001 vsモデル群、化合物( I )10 mpk、30 mpk群とデキサメタゾン群：P＜0.01 vsモデル群)と、TNF-αの皮膚における含有量(化合物( I )30 mpk群：P＜0.001 vsモデル群、化合物( I )10 mpk群：P＜0.05 vsモデル群、化合物( I )3 mpk、60 mpk群とデキサメタゾン群：P＜0.01 vsモデル群)は、著しく低減された。表8に詳細に示した。
実施例3：OXA誘導マウスアトピー性皮膚炎モデルに対する化合物( I )の薬効試験
1.試験目的
本試験は、OXA誘導Balb/cマウスアトピー性皮膚炎モデルにおける化合物( I )の薬効を評価することを目的とした。OXAで、マウスの背部皮膚を何度も繰り返し刺激し、長期の炎症応答を生じさせた。このモデルは、臨床的に皮膚炎症にさらに接近し、抗炎症活性を有する化合物をスクリーニングと評価するための一般的なモデルであった。
2.試験薬
受試薬：化合物( I )
陽性対照薬：デキサメタゾン( Dex )
溶媒(0.4% Tween80/0.5%メチルセルロース)。
3.試験動物
8~9週齢の雌Balb/cマウス、70匹。
4.試験群と投与計画
動物を、薬物投与前の体重に基づいて、表9に詳細に示すように、7群にランダムに群分けた。
アトピー性皮膚炎の誘導モデル：
上記の表9に示すように、マウスを、体重に応じて7群にランダムに分けた。7日目にOXA誘導を行った。誘導方法は、5% OXA(アセトン/オリーブ油(4/1)溶媒に溶解した)を、マウスの背部の首近くに、10μL(1.5 cm ×1.5 cm )で塗布した。正常対照群のマウスにアセトン/オリーブ油(4/1)の溶媒を同様に10μL塗布した。1日目から22日目まで、マウスの背部の首近くに、0.1% OXA100μL(アセトン/オリーブ油(4/1)溶媒中に溶解)を均一に塗布し、免疫刺激を行った。塗布は2日毎に施した。正常対照群のマウスにアセトン/オリーブ油(4/1)の溶媒100μLを同様に塗布した。免疫刺激当日、皮膚の厚さ測定、臨床評点と撮影が必要であれば、上記作業が完了した後にOXA塗布を行った。
投与計画：
投与量は表9に示した通りであった。化合物( I )を1日目から22日目まで、1日2回( PO，bid )胃内投与した。朝の投与は、皮膚の厚さの測定、臨床スコア付け、撮影、およびOXA免疫刺激の前に完成した。2回の投与は8時間の間隔で行った。
5.試験結果
5.1 OXA誘導のアトピー性皮膚炎のマウスの体重に対する化合物( I )の影響
体重データを週に2回記録した。
実験の結果により、OXA刺激は、マウスの体重に顕著な影響を及ぼしなかった。研究の終点において、化合物( I )(3 mpk、10 mpk、30 mpkおよび60 mpk )は、マウスの体重に顕著な影響を与えなかった。デキサメタゾンの治療後、マウスの体重は著しく減少した。表10に詳細に示した。
5.2 化合物( I )のOXA誘導のアトピー性皮膚炎のマウスの皮膚厚さに対する影響
皮膚の厚さ(1.5 cm×1.5 cmモデリング領域)は、Mitutoyo digimatic indicator(Mitutoyo Digimatic Indicator，Model ID-C，USA )を用いて、1日目から22日目まで、2日に1回で測定された。皮膚の厚さの測定とOXA免疫刺激が同じ日に行われる場合、皮膚の厚さの測定が優先された。
実験結果により、OXA免疫刺激後にマウスの背部皮膚(1.5 cm×1.5 cmモデリング領域)の厚さが著しく増加した。17日目から、化合物( I )(30 mpkと60 mpk )は、モデル群と比較して、モデリング領域の皮膚の厚さの増加を著しく阻害した(30 mpk群17日と22日：P <0.05 vsモデル群；60 mpk群17日と22日：P <0.01 vsモデル群)。デキサメタゾンは、7日目から、モデル群と比較して、皮膚厚さの増加を著しく阻害した( 7日目：P＜0.01 vsモデル群；17と22日目：P＜0.001 vsモデル群)。表11に詳細に示した。
5.3 化合物( I )のOXA誘導のアトピー性皮膚炎のマウスの皮膚の臨床スコアリング
1日目から22日目まで、表12の皮膚スコアリング基準を参照して、モデリング領域の皮膚に対して、臨床スコアリングを行って、2日に1回評価した。臨床皮膚スコアとOXA免疫刺激が同じ日にあれば、臨床皮膚スコアリングが優先された。
実験の結果により、OXA免疫刺激の後、マウスのモデリング領域において、皮膚臨床スコアが著しく上昇した。19日目以降、モデル群と比較して、化合物( I )(30 mpkおよび60 mpk )は、皮膚臨床スコアの上昇を著しく阻害した(いずれもP <0.05vsモデル群)。モデル群と比較して、デキサメタゾンは、9日目から皮膚臨床スコアの上昇を著しく阻害した( 9日目： P <0.05 vsモデル群、19日目と22日目：P <0.001 vsモデル群)。表13に詳細に示した。
5.4皮膚の表皮厚さ測定と病理スコアリング
研究の終点において、モデリング領域の組織を採取し、皮膚の病理スコアと表皮の厚さの測定のために、ヘマトキシリン・エオシン染色を行った。
マウスを死亡させた後、背部皮膚を取り除き、10%中性ホルマリンで24時間固定した。脱水処理後パラフィンで包埋し、4μmの切片を作製した。皮膚切片をヘマトキシリン・エオシンで染色し、角質層、表皮層と真皮層の炎症性細胞の浸潤と組織の変化を顕微鏡下で観察し、病理スコアリングを行った。スコアリング基準は、炎症細胞の凝集と浮腫において、軽度1点、中度2点、重度3点に分けられ、毛細血管の拡張度において、軽度1点、中度2点、重度3点に分けられた。
炎症細胞凝集の具体的なスコアリング基準は、(1)1点は軽度：真皮領域に現れる炎症細胞占有面積がわずか＜10%であること、(2)2点は中度：皮膚真皮領域の炎症細胞占有面積が10%～50%であること、(3)3点は重度：皮膚真皮領域の炎症細胞分布面積≧50%であることとなった。
皮膚浮腫の具体的なスコアリング基準は、(1) 1点は軽度：表皮と真皮の境界部の数カ所で浮腫が見られるが、浮腫細胞の凝集の長さは真皮と表皮の境界線長の10%未満であること、(2) 2点は中度：浮腫細胞が真皮と表皮の境界線長の10%～50%を占めること；(3) 3点は重度：浮腫細胞が真皮と表皮の境界線長の50%超を占めることとなった。
毛細血管拡張の具体的な評点は、(1)1点は軽度：1-3ヶ所で毛細血管が拡張していること、(2)2点中度：3 - 6ヶ所で毛細血管が拡張していること、(3)3点は重度：6ヶ所超えで毛細血管が拡張していることとなった。
表皮の厚さを測定する際、染色済み皮膚切片を、最初にLeica Aperio CS2スキャナーを用いて200倍でスキャンし、次いでスキャンした写真をHALO解析ソフトウェアで解析した。皮膚表皮をソフトウエアの「タイピング」テンプレートでアノテーション層として定義し、そのアノテーション層で表皮を上下2本の線分に分割し、その線分の厚さを「層の厚さ」オプションと合わせて約100箇所で算出した。各切片の表皮厚さは、表皮厚さ平均値で表した。
実験結果により、モデリング領域の皮膚に炎症細胞の凝集、浮腫、および毛細血管拡張現象が存在した。実験方法において言及される病理学的なスコアリング基準に従って、病理スコアは6.8に達した。モデル群と比較して、化合物( I )(10 mpk、30 mpk、と60mpk )の治療は、その領域の皮膚の病理スコアを著しく低下させた (P＜0.01vsモデル群)。デキサメタゾンの治療は、病理スコアを著しく低下させた(P <0.001 vsモデル群)。OXA刺激は、マウス背部のモデリング領域の皮膚表皮の厚さを著しく増加させた。モデル群と比較して、化合物( I )(10 mpk、30 mpk、と60mpk )は、表皮の厚さを著しく減少させた(P＜0.05 vsモデル群) 。デキサメタゾン治療では、この領域において、表皮の厚さを著しく減少させた(P <0.001vsモデル群)。表14に詳細に示した。
実施例4：SLEモデルマウスに対する化合物( I )の薬効試験
1.試験薬
受試薬：化合物( I )
陽性対照薬：プレドニゾン(中国の国内承認番号H33021207)。
2.試験動物
4週齢の雌MRL/lprマウス、50匹；4週齢の雌C57BL/6マウス、10匹。
3.試験群と投与計画
雌のMRL/lprマウスを、血清抗ds-DNA抗体濃度に応じて、モデル群：溶媒( 0.4% Tween80と0.5%メチルセルロースを含む水溶液) BID で10 mL/kg、陽性対照群：プレドニゾンQDで6 mg/kg、化合物( I ) BIDで20mg/kg群、BIDで40mg/kg群とBIDで60 mg/kg群との5群に無作為に群分け、投与体積はいずれも10 mL/kgとした。また、正常対照群として雌C57BL/6マウスを用いた。化合物( I )およびモデル群は、5週齢から、8時間の間隔で1日2回、胃内投与又は溶媒投与され、プレドニゾンは、5週齢から、1日1回の胃内投与され、合わせて17週間投与した。
モデル群の2匹のマウスは、それぞれ投与の15週間と16週間で死亡し、試験の終了時に残り8匹となった。化合物( I ) BID で20 mg/kg群には1匹のマウスが投与の16週間の後期に死亡し、試験の終点において残り9匹となった。残りの各群はマウス死は発生しなかった。
4.試験結果
4.1 MRL/lprマウスの皮膚に対する化合物( I )の影響
4.1.1皮膚損傷状況とスコア
マウスの顔、耳および背中の皮膚の損傷の状態を観察し、週に1回、合計17回のスコアを付けた。
スコアリング基準は、1)皮膚の赤み、出血、2)毛の欠如および皮膚の乾燥、3)浮腫、4)表皮の剥離/腐食、5)苔癬硬化斑などの症状を有した。各項目のスコア値は、正常=0点、軽度= 1点、中度= 2点、重度=3点であった。皮膚損傷の程度は、評価された各々の症状の合計点に基づいて評価された。
その結果により、14週の治療から、化合物( I )の高投与量群と中投与量群は、モデル群と比較して、全身性エリテマトーデスの皮膚損傷程度を効果的に阻害した(14週-16週、*P＜0.05 vsモデル群；17週、*P＜0.01 vsモデル群)、陽性対照プレドニゾン6 mg/kg群も、全身性エリテマトーデスの皮膚損傷程度を効果的に阻害した(17週、*P＜0.01 vsモデル群)。表15に詳細に示した。
4.1.2皮膚HE病理スコア
試験の終了点でマウスを解剖した際に、マウス背部皮膚組織HEを染色して病理スコアを行った。
結果により、各投与群において皮膚の病理スコアをある程度改善し、化合物( I )群の高投与群では統計学的な有意差が見られ(*P <0.01 vsモデル群)、陽性対照薬プレドニゾン6 mg/kg群でも統計学的な有意差が見られ(*P <0.001 vsモデル群)、実験結果は表16と図9に詳細に示した。
4.2 MRL/lprマウスリンパ節に対する化合物( I )の影響
4.2.1リンパ節スコア
MRL/lprマウスリンパ節を、試験の間に週1回、合計17回スコア化した。
スコアリング基準はリンパ節直径( cm )より決定し、0~6点のスコア値：
0点：正常；
1点：小(一つの両側の点で直径1 cm未満)；
2点：小( 2つの両側の点で1 cm未満の直径)；
3点：小( 3つの両側の点で1 cm未満の直径)；
4点：大( 1つの両側の点で直径1 cm越え、他の2つの両側の点で直径1 cm未満)；
5点：大( 2つの両側の点で直径1 cm越え、他の1つの両側の点で直径1 cm未満)；
6点：大(3つの両側の点で直径1 cm越え)。
リンパ節スコアデータから、投与7週間後に、化合物( I )は、高投与量、中投与量のいずれも全身性エリテマトーデスのリンパ節腫脹を効果的に阻害することを認めた( * * * P <0.001 vsモデル群)。低投与量群では、投与7週間～11週間でSLEマウスのリンパ節腫脹を著しく阻害することを認めた(7~9週間、* * * P <0.001 vsモデル群；11週間、* P <0.05 vsモデル群)、12週間後には、実験の終了までに差異が見られなかった。陽性対照プレドニゾン6 mg/kg群も、全身性エリテマトーデスのリンパ節腫脹を効果的に阻害した( * * * P <0.001 vsモデル群)。表17に詳細に示した。
4.2.2リンパ節重量
試験の終了時点で、マウスを解剖し、(顎下、腋下と鼠径部)リンパ節組織の秤量を行ったところ、リンパ節組織の秤量データから、モデル群と比較して、化合物( I )の投与量は、高投与量と中投与量の両方では、全身性エリテマトーデスのリンパ節腫脹を効果的に阻害することがわかった(*P＜0.001 vsモデル群)。
4.3化合物( I )のMRL/lprマウス脾臓に対する影響
試験の終了時点で、マウスを解剖し、脾臓組織の秤量を行ったところ、モデル群と比較して、化合物( I )の投与量は、高投与量、中投与量、低投与量の3群においても、全身性エリテマトーデスマウスの脾臓腫脹の程度を効果的に阻害することがわかった(*P＜0.001 vsモデル群)。表19と図11に詳細に示した。
4.4 MRL/lprマウス腎臓に対する化合物( I )の影響
4.4.1尿タンパク質-曲線下面積
試験の間に、マウスの尿タンパク質含有量を、週1回に16週間にわたって測定した。異なる時間における尿タンパク質含有量から、尿タンパク質濃度-時間のグラフを作成し、各グラフにおいて、曲線下の面積を計算した。
化合物Iの3つの投与量群は、尿タンパク質に対する改善の程度が様々であり、16週間の曲線下面積では、化合物Iの中投与量群、高投与量群において統計学的な有意差を示した( * P <0.05 vsモデル群)。表20と図12に詳細に示した。
4.4.2腎臓重量
試験の終了時点で、マウスを解剖し、腎組織の秤量を行ったところ、モデル群と比較して、化合物( I )高投与量群では、両側腎臓の病理学的な合計スコアを著しく低下させ(*P＜0.001 vsモデル群)、化合物( I )中投与量群では、両側腎臓の病理学的な合計スコアを著しく低下させた(*P＜0.01 vsモデル群)。表21と図13に詳細に示した。
4.4.3腎HEの病理スコア
腎臓HEのスコアリング基準：
HE染色スコアの結果により、モデル群と比較して、活動指数( AI )スコアにおいて、化合物( I )の高投与量群は、両側腎臓の合計病理スコアにおいて顕著な減少を示し( * * P＜0.01 vsモデル群)、慢性指数( CI )スコアにおいて、化合物( I )の高投与量群は、両側腎臓の合計病理スコアにおいて顕著な減少を示し( * * P＜0.01 vsモデル群)、化合物( I )の低投与量群は、両側腎臓の合計病理スコアにおいて顕著な減少を示し( * * P＜0.05 vsモデル群)、尿細管間質性損傷( TIL )スコアにおいて、化合物( I )の高投与量群は、両側腎臓の合計病理スコアにおいて顕著な減少を示した( * * P＜0.01 vsモデル群)。表22と図14に詳細に示した。
腎臓組織IHC染色により、IgG染色陽性細胞率と染色の強さをスコア化した。
腎臓IHC( IgG )スコアリング基準：
最終スコアは両者の積であり、0点は陰性( - )であり、1~3が低発現( + )に分類され、4~8は中発現( + + )に分類され、9~12は、高発現( + + + )に分類された。
結果として、モデル群と比較して、化合物( I )の各投与量群が、腎臓組織におけるIgG沈着の改善の程度が異なって、化合物( I )の高投与量群が、両側腎臓の合計IHC染色病理スコアにおいて比較的顕著な低下を示した( * P <0.05 vsモデル群)。表23と図15に詳細に示した。
4.5 MRL/lprマウス血清抗ds-DNA抗体濃度に対する化合物( I )の影響
試験期間中に、マウス血清抗ds-DNA抗体濃度を、4週間毎に16週間まで測定した。
結果として、モデル群において、マウスのエリテマトーデスの症状が試験時間とともに悪化した。抗ds-DNA抗体濃度の観点から、モデル群と比較して、化合物( I )の投与群は、3~4週間の治療後に抗ds-DNA抗体濃度レベルを有効に低下させた(16週間、*P＜0.05 vsモデル群)。また、陽性対照であるプレドニゾン6 mg/kgも、抗ds-DNA抗体の濃度を有効に低下させた。表24と図16に詳細に示した。
4.6 MRL/lprマウス血清サイトカインに対する化合物( I )の影響
試験の終了時点で、マウス血清サイトカインレベルをELISA法を用いて測定した。結果により、モデル群と比較して、化合物( I )の低投与量、中投与量、高投与量の3群ではTNF-α濃度が低下し、中投与量、高投与量群ではモデル群と比較して顕著な差が認められた( * * * P <0.001 vsモデル群)。化合物( I )の低投与量、中投与量、高投与量の3群では、IL-6因子に対しても一定の低減効果を有し、高投与量群ではIL-6の低減効果が顕著であった。表25と図17に詳細に示した。
実施例5毒物学実験
化合物( I )に対して、NMPA「薬物非臨床研究品質管理規範」とFDA GLP仕様(21CFR Part58 )に準拠し、且つ医薬品規制調和国際会議( ICH )とNMPA関連ガイドラインの原則に準拠する一般毒性学的研究に従い、化合物( I )を毒性学で研究した。臨床患者にとって、安全性データの支援を提供した。投与形態と実験結果は以下の通りであった。
実験結果：
化合物( I )は、動物の中枢神経系、呼吸器系、心臓血管系に影響を与えず、ヒトの中枢神経系、呼吸器系と心臓血管系に対する副作用はないと予想される。ラットに1日1回投与したNOAELは2000 mg/kgで、Beagle犬に1日1回投与したMTDは500 mg/kg /回(1000 mg/kg /日)で、ラットに28日間繰り返し投与したNOAELは10 mg/kg /回(20 mg/kg /日)で、Beagle犬に28日間繰り返し投与したNOAELは3 mg/kg /回(6 mg/kg /日)で、遺伝毒性はなかった。ラットの有効投与量がBIDで3 mg/kg /回で、曝露量として計算して、化合物( I )がBeagleイヌにおいて1倍の安全性ウインドウを有し、SDラットにおいて8~13倍の安全性ウインドウを有した。投与量計算によれば、化合物( I )は、BeagleイヌとSDラットの両方において3倍の安全性ウインドウを有し、安全性ウインドウ評価は、以下の表に示した。化合物( I )の初期治験の用量漸増段階の開始投与量は15 mgであり、化合物( I )のBeagleイヌ反復投与毒物理研究におけるNOAEL投与量のヒト等価投与量と比較して、ヒト開始投与量は14倍の安全性ウインドウを有し、SDラット反復投与毒物理研究におけるNOAEL投与量のヒト等価投与量と比較して、ヒト開始投与量は16倍の安全性ウインドウを有した。したがって、化合物( I )の前臨床毒性試験データによれば、治験の開発中の第I相の単回投与は、用量漸増段階の投与量として15 mg、45 mg、60 mg、90 mg、135 mg、180 mg、240 mg、300 mgと360 mgとなった。
臨床試験第I相の結果により、用量漸増段階の投与量240 mgまでの単回投与では、3段以上の安全性の問題は発生しなかった。
総括すると、化合物( I )は、乾癬とアトピー性皮膚炎のマウスの皮膚病変を改善し、免疫器官の増大を阻害し、炎症レベルを低下させ、また、SLEマウスの皮膚病変を投与量依存性に改善し、腎損傷を軽減し、免疫器官の増大を阻害し、そして血清中のSLE関連抗体とサイトカインの増加を阻害し、かつある程度の安全性ウインドウを有したから、臨床応用の将来性を有している。
本発明で使用される英語縮約語の全称と日本語名は、以下の通りである。

Claims (10)

  1. 構造式( I )を有する化合物( I )、その光学異性体又はその医薬的に許容される塩の、JAKキナーゼとSYKキナーゼの過剰発現又は異常活性化に関連する疾患を治療するための医薬の製造における用途であって、前記JAKキナーゼとSYKキナーゼの過剰発現又は異常活性化に関連する疾患が自己免疫疾患である用途。
  2. 前記自己免疫疾患が免疫介在性皮膚疾患と自己免疫性結合組織病である、請求項1に記載の用途。
  3. 前記免疫介在性皮膚疾患が、乾癬又はアトピー性皮膚炎から選択され、前記乾癬は、好ましく尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、又は関節症性乾癬であり、
    前記自己免疫性結合組織病が、エリテマトーデスであり、前記エリテマトーデスは、好ましく円板状エリテマトーデス、亜急性皮膚型エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、深在性エリテマトーデス、新生児エリテマトーデス、薬物性エリテマトーデスであり、さらに好ましく全身性エリテマトーデスである
    請求項2に記載の用途。
  4. 前記医薬が、治療有効量の化合物( I )、その光学異性体、又はその医薬的に許容される塩と、任意的な医薬的に許容される賦形剤又は担体とを含む、請求項1-3のいずれかに記載の用途。
  5. 前記医薬が、経口投与、注射、局所投与、又は外用の剤形を含む、臨床的に許容される様々な剤形に製剤化されることを特徴とする、請求項4に記載の用途。
  6. 前記医薬が、単独で、又は他の治療成分と組み合わせて臨床的に使用される、請求項1-3のいずれかに記載の用途。
  7. 治療有効量の化合物( I )、その光学異性体、又はその医薬的に許容される塩を含む医薬品であって、
    対象におけるJAKキナーゼとSYKキナーゼの過剰発現又は異常活性化に関連する疾患である自己免疫疾患を治療するための医薬品であり、前記自己免疫疾患が、例えば免疫介在性皮膚疾患と自己免疫性結合組織病であり、前記免疫介在性皮膚疾患が乾癬又はアトピー性皮膚炎から選択され、前記乾癬が、好ましく尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症又は関節症性乾癬であり、前記自己免疫性結合組織病が、エリテマトーデスであり、前記エリテマトーデスが好ましく円板状エリテマトーデス、亜急性皮膚型エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、深在性エリテマトーデス、新生児エリテマトーデス、薬物性エリテマトーデスであり、さらに好ましく全身性エリテマトーデスである。
  8. JAKキナーゼとSYKキナーゼの過剰発現又は異常活性化に関連する疾患を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)に、治療有効量の化合物( I )、その光学異性体又はその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む方法であり、
    前記JAKキナーゼとSYKキナーゼの過剰発現又は異常活性化に関連する疾患は、自己免疫疾患であり、前記自己免疫疾患が、例えば免疫介在性皮膚疾患と自己免疫性結合組織病であり、前記免疫介在性皮膚疾患が乾癬又はアトピー性皮膚炎から選択され、前記乾癬が、好ましく尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症又は関節症性乾癬であり、前記自己免疫性結合組織病が、エリテマトーデスであり、前記エリテマトーデスが好ましく円板状エリテマトーデス、亜急性皮膚型エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、深在性エリテマトーデス、新生児エリテマトーデス、薬物性エリテマトーデスであり、さらに好ましく全身性エリテマトーデスである。
  9. 治療有効量の化合物( I )、その光学異性体、又はその医薬的に許容される塩と、他の治療成分とを含む、複合医薬品又は組合せ製品であって、
    対象におけるJAKキナーゼとSYKキナーゼの過剰発現又は異常活性化に関連する疾患である自己免疫疾患を治療するための複合医薬品又は組合せ製品であり、前記自己免疫疾患が、例えば免疫介在性皮膚疾患と自己免疫性結合組織病であり、前記免疫介在性皮膚疾患が乾癬又はアトピー性皮膚炎から選択され、前記乾癬が、好ましく尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症又は関節症性乾癬であり、前記自己免疫性結合組織病が、エリテマトーデスであり、前記エリテマトーデスが好ましく円板状エリテマトーデス、亜急性皮膚型エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、深在性エリテマトーデス、新生児エリテマトーデス、薬物性エリテマトーデスであり、さらに好ましく全身性エリテマトーデスである。
  10. 前記治療有効量が、0.01~2000 mgで、好ましく1~500 mgで、より好ましく10 ~400 mgで、さらに好ましく15~360 mg又は15~250 mgであり、例えば15 mg、45 mg、90 mg、135 mg、180 mg、240 mg、300 mg、360 mgであることを特徴とする、請求項4に記載の用途。
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