CN112351969A - 用于制备氨基二芳基醚和氨基二芳基醚盐酸盐的方法 - Google Patents
用于制备氨基二芳基醚和氨基二芳基醚盐酸盐的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法，该方法包括在钯催化剂和溶剂的存在下用氢还原如本文所述的式(II)化合物，其中所述溶剂为极性非质子溶剂或C3‑C10醇。本发明还涉及如本文所述的式(I)化合物的盐酸盐和一盐酸盐以及用于制备它们的方法。
Description
发明领域
本发明涉及可用于制备式(I)的氨基二芳基醚、特别是6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))的方法。
本发明还涉及式(I)化合物的盐酸盐，特别是式(I)化合物的一盐酸盐，并且涉及可用于制备所述式(I)化合物的一盐酸盐、特别是6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))的一盐酸盐的方法。
发明背景
式(I)化合物是Notch信号传导途径的调节剂，可用于治疗和/或预防癌症，特别是可用于治疗和/或预防Notch依赖性癌症，并且可以使用WO2013/093885中公开的方法制备。WO2013/093885中公开的方法存在以下缺陷：(i)通过所述方法得到的式(I)化合物被使用的催化剂污染；和(ii)发生副反应，导致副产物进一步污染式(I)化合物。这些缺陷影响例如式(I)化合物的物理外观和溶解度，以及后续的制备步骤，例如研磨。总之，WO2013/093885中所述的方法不适合于大规模制备药物级式(I)化合物。因此，开发用于制备不存在这些缺陷中的一些或全部的式(I)化合物的可替代或改善方法将是有益的。
发明概述
现已令人惊奇地发现，通过经包含在溶剂中使用钯催化剂进行催化氢化的方法制备它们消除了式(I)化合物的污染，其中所述溶剂为极性非质子溶剂或C3-C10醇。已经发现本发明的方法是可靠的并且可以以工业规模应用，并且通过本发明的方法获得的式(I)化合物始终具有前所未有的高水平纯度(通过HPLC测定纯度为99.9％，Pd-含量<1ppm，如通过元素分析测定的)。
本发明人令人惊奇地发现，当将式(I)化合物转化为其盐酸盐时，得到稳定的盐，而形成其它酸加成盐的所有尝试均失败。本发明人进一步惊奇地发现，当将式(I)化合物转化为其一盐酸盐时，纯度水平进一步提高，即所述一盐酸盐典型地以无色结晶固体形式得到，而相应游离碱的颜色因批次而异(无色至淡红色范围)，与纯度的分析水平无关。
WO2013/093885中公开的化合物，如6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))，具有例如92.0℃相当低的熔点(图2)，这在化合物的制备、研磨、储存和加工成药物制剂的过程中对化合物的物理稳定性构成一定的风险。然而，令人惊讶地发现，式(I)化合物的一盐酸盐，例如6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐(式(Ia))具有比游离碱显著更高的熔点(例如173℃，图1)。因此，令人惊讶地，式(I)化合物的一盐酸盐相对于其游离碱形式的式(I)化合物具有改善的性能，例如更高的熔点，改善的水性介质中的溶解度和离散多晶型物(根据XRPD)。
考虑到这些令人惊讶的发现，即通过本发明的方法实现的式(I)化合物的高水平纯度和式(I)化合物、特别是式(I)化合物的一盐酸盐的有利性质，本发明人在此在以下方面提供了本发明。
在第一个方面，本发明提供了用于制备式(I)化合物的方法，
其中X选自O和NH；并且
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和CH；并且
其中R1和R2各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
其中R3和R4各自独立地选自H、卤素和C1-C10烷基，
该方法包括：
用氢在钯催化剂和溶剂的存在下还原式(II)化合物，其中所述溶剂为极性非质子溶剂或C3-C10醇，
其中X选自O和NH；并且
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和CH；并且
其中R11和R22各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
其中R33和R44各自独立地选自H、卤素和C1-C10烷基；
形成所述式(I)化合物。
在第二个方面，本发明提供了用于制备式(I)化合物的盐酸盐的方法，
其中X选自O和NH；并且
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和CH；并且
其中R1和R2各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
其中R3和R4各自独立地选自H、卤素和C1-C10烷基，
该方法包括使所述式(I)化合物与盐酸反应。
在第三个方面，本发明提供了用于制备式(I)化合物的一盐酸盐的方法，
其中X选自O和NH；并且
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和CH；并且
其中R1和R2各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
其中R3和R4各自独立地选自H、卤素和C1-C10烷基，
该方法包括使所述式(I)化合物与低于1.5摩尔当量的盐酸反应。
在第四个方面，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物的盐酸盐。
在第五个方面，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物的一盐酸盐。
在第六个方面，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物的盐酸盐，其用作药物。
在第七个方面，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物的一盐酸盐，其用作药物。
在第八个方面，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物的盐酸盐，其用于治疗和/或预防癌症的方法中。
在第九个方面，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物的一盐酸盐，其用于治疗和/或预防癌症的方法中。
附图简述
下文中参照附图详细描述本发明，其中：
图1显示式(Ia)化合物的一盐酸盐即6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐的差示扫描量热法的热分析图(DSC)。DSC热分析图显示6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐具有在170.9℃启动的熔点并且在173.4℃达峰值。
图2显示式(Ia)化合物即6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺的DSC热分析图。DSC热分析图显示式(Ia)化合物具有在90.8℃启动的熔点并且在92.0℃达峰值。
图3显示式(Ia)化合物的一盐酸盐即6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)的衍射图。
图4显示通过本发明方法得到的式(Ia)化合物即6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(纯度：99.9％)的HPLC色谱图(参见实施例3A)。
图5显示通过WO2013/093885中所述方法得到的式(Ia)化合物即6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺的参比HPLC色谱图(实施例2)。
图6显示当使6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))与大于1.5摩尔当量的盐酸反应时得到的物质的DSC热分析图(实施例5)。DSC热分析图显示该物质不具有急剧的熔点并且启示存在至少两个种类。
发明详述
下文进一步详细描述和示例了本发明。
定义
术语“约”是指指定测定值的+/-10％。
术语“极性非质子溶剂”是指不含酸性氢(Morrison和Boyd,Organic Chemistry第3版,31(1974))并且根据ET(30)-标度具有约36kcal/mol-约49kcal/mol的极性(C.Reichardt,Chem.Rev.1994,94,2319-2358；C.Reichardt,G.
LiebigsAnn.1995,1579-1582；R.Eberhardt,S.
B.Neidhart,C.Reichardt,LiebigsAnn./Recueil 1997,1195-1199；C.Reichardt,Green Chem.2005,7,339-351；V.G.Machado，R.I.Stock,C.Reichardt,Chem.Rev.2014,114,10429-10475.)的溶剂。当与质子相连的原子为氮或氧时，提供质子或接受质子的相互作用通常最大。该行为归因于氢键。通常，氢键强度随着提供质子基团的酸性增加和接受质子基团的碱性增加而增加。适用于本发明的极性非质子溶剂是那些不包含酸性或碱性官能团并且不降解成酸或碱的溶剂，包括但不限于酮、腈、取代的芳族化合物例如卤代芳族化合物、酰胺、亚砜、碳酸烷基酯、氯化脂肪族化合物、芳族醛、砜、酯等或其混合物。用于本发明的优选的极性非质子溶剂包括但不限于丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、环己酮、乙腈、氯苯、二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、氯化乙烯、苯甲醛、环丁砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸戊酯、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮及其混合物。具有上述极性和非质子特性的多种其它溶剂是本领域技术人员已知的。
术语“C3-C10醇”是指包含3-10个碳原子的未取代的直链或支链烷醇基，优选包含3-5个碳原子的未取代的直链或支链烷醇基。例如1-丙醇、2-丙醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇或2-甲基丙-2-醇，更优选2-丁醇或2-丙醇，最优选2-丙醇。
术语“非极性溶剂”是指根据ET(30)-标度具有的极性小于约35kcal/mol的溶剂。用于本发明的优选的非极性溶剂包括但不限于戊烷、己烷、庚烷、环己烷和甲苯，特别是庚烷。当非极性溶剂为例如C5-C8烷烃，例如戊烷、己烷或庚烷时，所述C5-C8烷烃可以是异构纯的(例如正戊烷、正己烷或正庚烷)或结构异构体(constitutional isomers)的随机混合物。
术语“质子溶剂”是指包含提供质子基团的溶剂。质子溶剂的非限制性实例为例如水。
表述“Tout”是指在反应器外部测定的外部温度，表述“Ti”是指在反应器内部测定的内部温度。当指示反应温度而未指定“Tout”或“Ti”时，应理解为在反应器外部测定的温度。
术语“烷基”是指未取代的直链或支链烷基，优选为包含1-10个碳原子的未取代的直链或支链烷基(“C1-C10烷基”)，更优选为包含3-8个碳原子的未取代的直链或支链烷基(“C3-C8烷基”)。烷基的非限制性实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基和1,1-二甲基丁基。特别优选的烷基是叔丁基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“环烷基”是指3-12个碳原子(“C3-C12环烷基”)，优选5-10个碳原子(“C5-C10环烷基”)的未取代的单环、双环、三环或四环烃基。环烷基的非限制性实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基。特别优选的环烷基为环己基和金刚烷基。
术语“活性炭”是指经过处理而具有较小的小体积孔的形式的碳，其增加可利用于吸附或化学反应的表面积。活性炭具有超过500m2/g的表面积。通常，活性炭的表面积为约1000m2/g，但最高可达3000m2/g。活性炭的非限制性实施例为具有>70mL/g的碘吸收(0.05mol I2/I)和/或>12mL/0.1g的亚甲基蓝吸收(0.15％sol.)或1200mg/g碘吸收和/或255mg/g亚甲基蓝吸收的活性炭。
术语“碱”是指与另外的化合物发生反应时将另外的化合物去质子化的化合物。用于本公开的适合的碱包括但不限于例如叔胺、有机锂化合物和碱性碱金属盐和氢化物。叔胺的实例包括三乙胺、N-甲基吗啉和二异丙基乙基胺。有机锂化合物的实例包括甲基锂(CH3Li，MeLi)、正丁基锂(n-BuLi)、仲丁基锂(仲-BuLi)和叔丁基锂(叔-BuLi)。碱性碱金属氢化物和盐的实例包括，例如氢化钠(NaH)、氢化钾(KH)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)，钠和钾的醇盐，包括但不限于叔丁醇钠和叔丁醇钾、丙醇钠和丙醇钾、异丙醇钠和异丙醇钾、乙醇钠和乙醇钾、甲醇钠和甲醇钾等，氨基钠(NaNH2)，氨基钾(KNH2)等。优选的碱为MeLi、K2CO3和Na2CO3。
术语“盐酸盐”分别是指式(I)或(Ia)化合物，其中所述式(I)或(Ia)化合物为质子化的并且抗衡离子为氯离子(Cl-)并且包含一氯化物盐和/或二氯化物盐，特别是一氯化物盐和二氯化物盐的混合物。
术语“一盐酸盐”分别是指式(I)或(Ia)化合物，其中所述式(I)或(Ia)化合物质子化一次并且抗衡离子为氯离子(Cl-)。因此，一-质子化的式(I)或(Ia)化合物与氯离子的化学计量为1:1。
术语“纯度”以百分比(％)表示并且根据下式在220nm处记录的HPLC色谱图计算：
式(I)化合物的纯度＝(AI/Ax)×100
其中AI为对应于式(I)化合物、例如式(Ia)化合物的峰面积，并且Ax为HPLC色谱图中观察到的其它峰的面积总和。
用于制备式(I)化合物的方法
在第一个方面，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，
其中X选自O和NH；并且
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和CH；并且
其中R1和R2各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
其中R3和R4各自独立地选自H、卤素和C1-C10烷基，
该方法包括：
用氢在钯催化剂和溶剂存在下还原式(II)化合物，其中所述溶剂为极性非质子溶剂或C3-C10醇，
其中X选自O和NH；并且
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和CH；并且
其中R11和R22各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
其中R33和R44各自独立地选自H、卤素和C1-C10烷基；
形成所述式(I)化合物。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中钯催化剂为披钯活性炭。
在优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中所述钯催化剂为披钯活性炭，其选自包含约10％wt/wt钯的披钯活性炭和包含约5％wt/wt钯的披钯活性炭，特别是包含约5％wt/wt钯的披钯活性炭。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中将所述式(II)化合物还原，得到式(I)化合物，包括：
(a)提供式(II)化合物在溶剂中的溶液，其中所述溶剂为极性非质子溶剂或C3-C10醇；随后
(b)将钯催化剂添加至步骤(a)的溶液中；以及
(c)使步骤(b)中得到的混合物与氢接触；
其中将步骤(b)中添加的所述钯催化剂作为干粉添加，或作为在步骤(a)中使用的溶剂中的混悬液添加，优选作为在步骤(a)中使用的溶剂中的混悬液添加。
在另一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中钯相对于式(II)化合物的量低于7mol％，优选低于约6mol％，更优选低于约5mol％，更优选低于约4mol％，更优选低于约3mol％，更优选低于约2mol％，特别是约1.25mol％。
在另一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中钯相对于式(II)化合物的量低于7mol％并且等于或高于1mol％，优选低于约6mol％并且等于或高于1mol％，更优选低于约5mol％并且等于或高于1mol％，更优选低于约4mol％并且等于或高于1mol％，更优选低于约3mol％并且等于或高于1mol％，更优选低于约2mol％并且等于或高于1mol％，特别是约1.25mol％。
在优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中所述溶剂选自2-丙醇、丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、环己酮、乙腈、氯苯、二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、氯化乙烯、苯甲醛、环丁砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸戊酯、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮及其混合物。
在另一个优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中所述溶剂选自2-丙醇、丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、环己酮、乙腈、氯苯、二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、氯化乙烯、苯甲醛、环丁砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸戊酯、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯及其混合物。
在更优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中所述溶剂为极性非质子溶剂。
在甚至更优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中所述溶剂选自丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、环己酮、乙腈、氯苯、二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、氯化乙烯、苯甲醛、环丁砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸戊酯、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮及其混合物。
在另一个甚至更优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中所述溶剂选自丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、环己酮、乙腈、氯苯、二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、氯化乙烯、苯甲醛、环丁砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸戊酯、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯及其混合物。
在特别优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中所述溶剂为乙酸乙酯或2-丙醇。
在更特别优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中所述溶剂为乙酸乙酯。
本发明人令人惊讶地发现，本发明的方法能够比WO2013/093885中所述的现有技术的方法缩短反应时间。
因此，在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中将所述式(II)化合物还原成所述式(I)化合物在1-3小时后完成，优选在1.5-3小时后完成，更优选在2-3小时后完成，例如在2.5小时后完成，优选当使用1.2kg式(II)化合物进行时。
在另一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中将所述式(II)化合物还原成所述式(I)化合物在0.5-1.5小时后完成，优选在40分钟后完成，优选当使用300g式(II)化合物进行时。
在另一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，还包括使式(I)化合物与活性炭接触。
在另一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，还包括使式(I)化合物结晶。
在优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，还包括使式(I)化合物与活性炭接触；并且使式(I)化合物结晶。
在另一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，还包括使式(I)化合物结晶，其中所述结晶包括使式(I)化合物以结晶形式从溶剂混合物中沉淀，所述溶剂混合物包含如本文所述的溶剂、优选用于还原式(II)化合物的极性非质子溶剂和非极性溶剂。
在优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，还包括使式(I)化合物结晶，其中所述结晶包括使式(I)化合物以结晶形式从包含乙酸乙酯和庚烷的溶剂混合物中沉淀。
在另一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中式(II)的原料通过以下方法得到，该方法包括使式(III)化合物
其中X1选自OH和NH2；并且
其中R11和R22各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基，
与式(IV)化合物在碱存在下反应，
其中LG为离去基团；并且
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和CH；并且
其中R33和R44各自独立地选自H、卤素和C1-C10烷基；
形成所述式(II)的原料，其中X为O或NH，其中R11和R22如对式(III)化合物所定义；并且其中R33，R44、Y1、Y2和Y3如对式(IV)化合物所定义；并且任选地还包括使所述式(II)的原料结晶。
在一个实施方案中，离去基团G选自F、Cl、Br、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯。优选地，离去基LG选自F、Cl和Br。
在优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中式(II)的原料通过以下方法得到，该方法包括使如上述所定义的式(III)化合物与如上述所定义的式(IV)化合物在碱存在下，在极性非质子溶剂中反应，优选极性非质子溶剂选自二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物，最优选DMSO，形成所述式(II)的原料。
在优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中式(II)的原料通过以下方法得到，该方法包括使如上述所定义的式(III)化合物与如上述所定义的式(IV)化合物在碱存在下反应，形成所述式(II)的原料，并且任选地还包括使所述式(II)的原料结晶，其中所述碱选自碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、NEt3、Hünigs碱和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，优选选自碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)和碳酸铯(Cs2CO3)。更优选所述碱为碳酸钾(K2CO3)。
在另一个优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中式(II)的原料通过以下方法得到，该方法包括使如上述所定义的式(III)化合物与如上述所定义的式(IV)化合物在碱存在下在极性非质子溶剂中反应，优选极性非质子溶剂选自二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物，最优选DMSO，形成所述式(II)的原料；并且任选地还包括使所述式(II)的原料结晶，其中所述结晶包括使式(II)的原料以结晶形式从包含极性非质子溶剂和非极性溶剂的溶剂混合物、优选从包含乙酸乙酯和庚烷的溶剂混合物中沉淀。
在特别优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中所述式(I)化合物为6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))；
并且其中所述式(II)化合物为2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa))；
并且任选地，其中式(IIa)的原料通过以下方法得到，该方法包括使4-(叔丁基)-苯酚(式(IIIa))
与2-氯-5-硝基-吡啶(式(IVa))在碱存在下反应，
形成2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa))，并且任选地还包括使所述2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa))结晶。
因此，本发明提供了用于制备式(Ia)化合物的方法，
该方法包括：
在钯催化剂和溶剂存在下用氢还原式(IIa)化合物，其中所述溶剂为极性非质子溶剂或C3-C10醇，
形成所述式(Ia)化合物。
在另一个特别优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，
其中所述式(I)化合物为6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))；并且
其中式(II)的原料为2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa))；并且
其中式(IIa)的原料通过以下方法得到，该方法包括使4-(叔丁基)-苯酚(式(IIIa))与2-氯-5-硝基-吡啶(式(IVa))在碱存在下反应，形成2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa))；并且
还包括使所述2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa)结晶，其中2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa))以结晶形式从包含乙酸乙酯和庚烷的溶剂混合物中沉淀。
在本发明第一个方面的另一个特别优选的实施方案中，本发明提供了用于制备6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))的方法，该方法包括在披钯活性炭和乙酸乙酯存在下用氢还原2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa))，形成6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))。
在本发明第一个方面的另一个特别优选的实施方案中，本发明提供了用于制备6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))的方法，该方法包括在披钯活性炭和乙酸乙酯存在下用氢还原2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa))，形成6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))；其中钯相对于式(IIa)化合物的量低于7mol％，优选低于约6mol％，更优选低于约5mol％，更优选低于约4mol％，更优选低于约3mol％，更优选低于约2mol％，特别是约1.25mol％。
在本发明第一个方面的另一个特别优选的实施方案中，本发明提供了用于制备6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))的方法，该方法包括在披钯活性炭和乙酸乙酯存在下用氢还原2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa))，形成6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))；其中钯相对于式(IIa)化合物的量低于7mol％并且等于或高于1mol％，优选低于约6mol％并且等于或高于1mol％，更优选低于约5mol％并且等于或高于1mol％，更优选低于约4mol％并且等于或高于1mol％，更优选低于约3mol％并且等于或高于1mol％，更优选低于约2mol％并且等于或高于1mol％，特别是约1.25mol％。
在本发明第一个方面的另一个特别优选的实施方案中，本发明提供了用于制备6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))的方法，该方法包括在披钯活性炭和乙酸乙酯存在下用氢还原2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa))，形成6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))；
其中所述用氢还原2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa))包括：
(a)提供2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa))在乙酸乙酯中的溶液；随后
(b)将披钯活性炭添加至步骤(a)的溶液中；并且
(c)使步骤(b)中得到的混悬液与氢接触；
其中将步骤(b)中添加的披钯活性炭作为干粉或作为在乙酸乙酯中的混悬液、优选作为在乙酸乙酯中的混悬液添加。
式(I)化合物
优选地，基团NH2位于相对于具有基团Y1、Y2和Y3的环的基团X的4位上(对位)。优选地，基团R1或R2位于相对于不含基团Y1、Y2和Y3的环的基团X的3位(间位)或4位(对位)上，更优选R1位于相对于不含基团Y1、Y2和Y3的环的基团X的4位上(对位)，而R2为H，甚至更优选R1为H，而R2位于相对于不含Y1、Y2和Y3的环的基团X的4位上(对位)。优选地，基团R3或R4位于相对于具有Y1、Y2和Y3的环的基团X的2位上(邻位)(条件是Y2和/或Y1为C)。更优选地，R3位于相对于具有Y1、Y2和Y3的环的基团X的2位上(邻位)(条件是Y2和/或Y1为C)，而R4为H，甚至更优选R3为H，而R4位于相对于具有Y1、Y2和Y3的环的基团X的2位上(邻位)(条件是Y2和/或Y1为C)。优选地，基团R11或R22位于相对于不含Y1、Y2和Y3的环的基团X的3位(间位)或4位(对位)上，更优选R11位于相对于不含Y1、Y2和Y3的环的基团X的4位上(对位)，而R22为H，甚至更优选R11为H，而R22位于相对于不含Y1、Y2和Y3的环的基团X的4位上(对位)。优选地，基团R33或R43位于相对于具有基团Y1、Y2和Y3的环的基团X的2位上(邻位)(条件是Y2和/或Y1为C)，更优选R33位于相对于具有基团Y1、Y2和Y3的环的基团X的2位上(邻位)(条件是Y2和/或Y1为C)，而R44为H，甚至更优选R33为H，而R43位于相对于具有基团Y1、Y2和Y3的环的基团X的2位上(邻位)(条件是Y2和/或Y1为C)。
在优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，X为O；并且其中对于所述式(II)化合物，X为O。
在另一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
Y1、Y2和Y3各自选自N和CH，其中Y1、Y2和Y3的至少一个为CH；并且
其中对于所述式(II)化合物，Y1、Y2和Y3各自选自N和CH，其中Y1、Y2和Y3的至少一个为CH。
在另一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
Y1、Y2和Y3各自选自N和CH，其中Y1和Y3的至少一个为CH；并且
其中对于所述式(II)化合物，Y1、Y2和Y3各自选自N和CH，其中Y1和Y3的至少一个为CH。
在优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
其中对于所述式(II)化合物，
Y1选自N和CH；并且Y2和Y3各自为CH。
在更优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
Y1为N；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
其中对于所述式(II)化合物，
Y1为N；并且Y2和Y3各自为CH。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，R1和R2各自独立地选自H和C1-C10烷基；并且其中对于所述式(II)化合物，R11和R22各自独立地选自H和C1-C10烷基。
在另一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，R1和R2各自独立地选自H和C3-C12环烷基；并且其中对于所述式(II)化合物，R11和R22各自独立地选自H和C3-C12环烷基。
在优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，R1为H，并且R2选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且其中对于所述式(II)化合物，R11为H，并且R22选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基。
在另一个优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，R1为H，并且R2选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且其中对于所述式(II)化合物，R11为H，并且R22选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基。
在特别优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，R1为H，并且R2为叔丁基；并且其中对于所述式(II)化合物，R11为H，并且R22为叔丁基。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，R3和R4各自独立地选自H和卤素；并且其中对于所述式(II)化合物，R33和R44各自独立地选自H和卤素。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，R3和R4均为卤素，优选氟；并且其中对于所述式(II)化合物，R33和R44均为卤素，优选氟。
在优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，R3为H，并且R4选自H和卤素，优选选自H和氟；并且其中对于所述式(II)化合物，R33为H，并且R44选自H和卤素，优选选自H和氟。
在特别优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，R3和R4均为H；并且其中对于所述式(II)化合物，R33和R44均为H。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1、Y2和Y3各自选自N和CH，其中Y1、Y2和Y3的至少一个为CH；并且
R1和R2各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
R3和R4各自独立地选自H和卤素；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1、Y2和Y3各自选自N和CH，其中Y1和Y3的至少一个为CH；并且
R1和R2各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
R3和R4各自独立地选自H和卤素；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1和R2各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
R3和R4各自独立地选自H和卤素；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
R3和R4各自独立地选自H和卤素；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和卤素；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、C3-C8烷基和C5-C10环烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和卤素；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H和C3-C8烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和卤素；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H和C5-C10环烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和卤素；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X为O；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H和C3-C8烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和卤素；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X为O；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H和C5-C10环烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和卤素；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X为NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H和C3-C8烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和卤素；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X为NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H和C5-C10环烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和卤素；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3和R4各自独立地选自H和F；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3和R4各自独立地选自H和F；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和F；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X为O；并且
Y1为N；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和F；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X为O；并且
Y1、Y2和Y3各自为CH；并且
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和F；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X为NH；并且
Y1为N；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和F；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X为NH；并且
Y1、Y2和Y3各自为CH；并且
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和F；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X为O；并且
Y1为N；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和F；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X为O；并且
Y1为N；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4为H；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X为O；并且
Y1、Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和F；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X为NH；并且
Y1为N；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和F；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X为NH；并且
Y1、Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和F；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1、Y2和Y3各自选自N和CH；并且
R1为H，并且R2为叔丁基；并且
R3和R4均为H；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2为叔丁基；并且
R3和R4均为H；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在另一个优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1为N；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2为叔丁基；并且
R3和R4均为H；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在另一个优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1、Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2为叔丁基；并且
R3和R4均为H；并且
其中对于所述式(II)化合物，
X、Y1、Y2和Y3如对式(I)化合物所定义；并且
R11等于式(I)化合物的R1，R22等于式(I)化合物的R2，R33等于式(I)化合物的R3，并且R44等于式(I)化合物的R4。
在特别优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，其中所述式(I)化合物选自
4-(4-(叔-戊基)苯氧基)苯胺，
4-(4-环己基苯氧基)苯胺，
6-(4-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)吡啶-3-胺，
6-(3-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺，
4-(4-(叔丁基)苯氧基)-3-氟苯胺，
6-(4-(叔戊基)苯氧基)吡啶-3-胺，
6-(4-丁基苯氧基)吡啶-3-胺，
4-(4-环己基苯氧基)-3-氟苯胺，
3-氟-4-(4-(叔戊基)苯氧基)苯胺，
6-(4-(2-甲基戊-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺，
4-(4-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯胺，
4-(4-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)-3-氟苯胺，
6-(4-环己基苯氧基)吡啶-3-胺，
4-(4-(叔丁基)苯氧基)苯胺，
4-(4-异丙基苯氧基)苯胺，和
6-(4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺；
并且
其中所述式(II)化合物选自如上所示的式(V)-(XX)的化合物的硝基芳基-类似物。
在另一个特别优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，
其中所述式(I)化合物为6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))；并且
其中所述式(II)化合物为2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa))。
式(I)化合物的盐酸盐和一盐酸盐
本发明人令人惊奇地发现，当将式(I)化合物转化为其盐酸盐时，得到稳定的盐，而形成其它酸加成盐的所有尝试均失败。本发明人进一步令人惊奇地发现，当将式(I)化合物转化为其一盐酸盐时，纯度水平进一步提高，即所述一盐酸盐典型地以无色结晶固体得到(参见例如实施例4)，而游离碱的颜色随批次的不同而不同(范围从无色到淡红色)，与纯度的分析水平无关，该纯度持续地并且可再现地高(99.9％纯度，如通过HPLC测定的，Pd-含量<1ppm，如通过元素分析测定的)。在为制药工业提供活性药物成分(API)时，API的一致特性，包括它们的颜色、物理外观、纯度、溶解度和制备的可再现性最为重要。因此，高纯度、无色和结晶的式(I)化合物的一盐酸盐特别地可用作API，其已在重复的多-kg大规模制备中高度一致。
进一步令人惊奇地，在形成其它酸加成盐或相应二盐酸盐方面的尝试均失败(参见实施例5)。例如，当使用高于1.5摩尔当量的盐酸形成式(I)化合物的盐酸盐时，得到具有模糊熔点的一氯化物盐和二氯化物盐的混合物(参见实施例5和图6)。
因此，在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，还包括使式(I)或(Ia)化合物与盐酸，通常与等于或高于约1.5摩尔当量的盐酸，优选与等于或高于约1.5摩尔当量并且低于约5摩尔当量的盐酸，更优选与等于或高于约2摩尔当量并且低于约3摩尔当量的盐酸，甚至更优选与约2.5摩尔当量的盐酸反应，形成所述式(I)或(Ia)化合物的盐酸盐。
因此，在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，还包括使式(I)或(Ia)化合物与低于约1.5摩尔当量的盐酸，通常与低于约1.5并且等于或高于约1摩尔当量的盐酸，优选约1.4摩尔当量，更优选约1.3摩尔当量，仍然更优选约1.2摩尔当量，甚至更优选约1.1摩尔当量，最优选约1摩尔当量，例如约1.01摩尔当量的盐酸反应，形成所述式(I)或(Ia)化合物的一盐酸盐。
在优选的实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，还包括使式(I)或(Ia)化合物与低于约1.5摩尔当量的盐酸，通常与低于约1.5并且等于或高于约1摩尔当量的盐酸，优选约1.4摩尔当量，更优选约1.3摩尔当量，仍然更优选约1.2摩尔当量，甚至更优选约1.1摩尔当量，最优选约1摩尔当量，例如约1.01摩尔当量的盐酸反应，形成所述式(I)或(Ia)化合物的一盐酸盐；其中所述使式(I)或(Ia)化合物与盐酸反应在质子溶剂，优选2-丙醇中进行。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，还包括使式(I)或(Ia)化合物与低于约1.5摩尔当量的盐酸，通常与低于约1.5并且等于或高于约1摩尔当量的盐酸，优选约1.4摩尔当量，更优选约1.3摩尔当量，仍然更优选约1.2摩尔当量，甚至更优选约1.1摩尔当量，最优选约1摩尔当量，例如约1.01摩尔当量的盐酸反应，形成所述式(I)或(Ia)化合物的一盐酸盐，随后使所述一盐酸盐结晶。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，还包括使式(I)或(Ia)化合物与低于约1.5摩尔当量的盐酸，通常与低于约1.5并且等于或高于约1摩尔当量的盐酸，优选约1.4摩尔当量，更优选约1.3摩尔当量，仍然更优选约1.2摩尔当量，甚至更优选约1.1摩尔当量，最优选约1摩尔当量，例如约1.01摩尔当量的盐酸反应，形成所述式(I)或(Ia)化合物的一盐酸盐，随后使所述一盐酸盐结晶，其中所述结晶包括使所述一盐酸盐以结晶形式从包含质子溶剂和非极性溶剂的溶剂混合物中，最优选从包含2-丙醇和庚烷的溶剂混合物中沉淀。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，还包括使式(I)或(Ia)化合物结晶，并且使式(I)或(Ia)化合物与低于约1.5摩尔当量的盐酸，通常与低于约1.5并且等于或高于约1摩尔当量的盐酸，优选约1.4摩尔当量，更优选约1.3摩尔当量，仍然更优选约1.2摩尔当量，甚至更优选约1.1摩尔当量，最优选约1摩尔当量，例如约1.01摩尔当量的盐酸反应，形成所述式(I)或(Ia)化合物的一盐酸盐。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，还包括使式(I)或(Ia)化合物与活性炭接触；使式(I)或(Ia)化合物结晶；并且使式(I)或(Ia)化合物结晶，并且使式(I)或(Ia)化合物与低于约1.5摩尔当量的盐酸，通常与低于约1.5并且等于或高于约1摩尔当量的盐酸，优选约1.4摩尔当量，更优选约1.3摩尔当量，仍然更优选约1.2摩尔当量，甚至更优选约1.1摩尔当量，最优选约1摩尔当量，例如约1.01摩尔当量的盐酸反应，形成所述式(I)或(Ia)化合物的一盐酸盐。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，还包括使式(I)或(Ia)化合物与活性炭接触；使式(I)或(Ia)化合物结晶；并且使式(I)或(Ia)化合物与低于约1.5摩尔当量的盐酸，通常与低于约1.5并且等于或高于约1摩尔当量的盐酸，优选约1.4摩尔当量，更优选约1.3摩尔当量，仍然更优选约1.2摩尔当量，甚至更优选约1.1摩尔当量，最优选约1摩尔当量，例如约1.01摩尔当量的盐酸反应，形成所述式(I)或(Ia)化合物的一盐酸盐；其中所述结晶包括使所述式(I)或(Ia)化合物以结晶形式从包含质子溶剂和非极性溶剂的溶剂混合物中，最优选地从包含2-丙醇和庚烷的溶剂混合物中沉淀。
在一个实施方案中，提供了本发明第一个方面的方法，还包括使式(I)或(Ia)化合物结晶，并且使式(I)或(Ia)化合物与低于约1.5摩尔当量的盐酸，通常与低于约1.5并且等于或高于约1摩尔当量的盐酸，优选约1.4摩尔当量，更优选约1.3摩尔当量，仍然更优选约1.2摩尔当量，甚至更优选约1.1摩尔当量，最优选约1摩尔当量，例如约1.01摩尔当量的盐酸反应，形成所述式(I)或(Ia)化合物的一盐酸盐，随后使所述一盐酸盐结晶。
在第二个方面，本发明提供了用于制备式(I)化合物的盐酸盐的方法，
其中X选自O和NH；并且
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和CH；并且
其中R1和R2各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
其中R3和R4各自独立地选自H、卤素和C1-C10烷基，
该方法包括使式(I)化合物与盐酸，通常与等于或高于约1.5摩尔当量的盐酸，优选与等于或高于约1.5摩尔当量并且低于约5摩尔当量的盐酸，更优选与等于或高于约2摩尔当量并且低于约3摩尔当量的盐酸，甚至更优选与约2.5摩尔当量的盐酸反应，形成所述式(I)化合物的盐酸盐。
在第三个方面，本发明提供了用于制备式(I)化合物的一盐酸盐的方法，
其中X选自O和NH；并且
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和CH；并且
其中R1和R2各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
其中R3和R4各自独立地选自H、卤素和C1-C10烷基，
该方法包括使所述式(I)化合物与低于约1.5摩尔当量的盐酸，通常与低于约1.5并且等于或高于约1摩尔当量的盐酸，优选约1.4摩尔当量，更优选约1.3摩尔当量，仍然更优选约1.2摩尔当量，甚至更优选约1.1摩尔当量，最优选约1摩尔当量，例如约1.01摩尔当量的盐酸反应，形成式(I)化合物的一盐酸盐。
在一个实施方案中，提供了根据本发明第三个方面的方法，还包括使所述式(I)化合物的一盐酸盐结晶。
在优选的实施方案中，提供了根据本发明第三个方面的方法，还包括使所述式(I)化合物的一盐酸盐结晶，其中所述结晶包括使所述一盐酸盐以结晶形式从包含质子溶剂和非极性溶剂的溶剂混合物中，最优选地从包含2-丙醇和庚烷的溶剂混合物中沉淀。
在一个实施方案中，提供了根据本发明第三个方面的方法，其中使式(I)化合物结晶，然后使其与盐酸反应。
在一个实施方案中，提供了根据本发明第三个方面的方法，其中使式(I)化合物与活性炭接触并且结晶，然后使其与盐酸反应。
在一个实施方案中，提供了根据本发明第三个方面的方法，其中使式(I)化合物与活性炭接触，并且通过使其以结晶形式从包含质子溶剂和非极性溶剂的溶剂混合物中，最优选从包含2-丙醇和庚烷的溶剂混合物中沉淀而结晶，然后使其与盐酸反应。
在一个实施方案中，提供了根据本发明第三个方面的方法，还包括使所述式(VI)化合物的一盐酸盐结晶；其中使式(I)化合物结晶，然后使其与盐酸反应。
在一个实施方案中，提供了根据本发明第三个方面的方法，还包括使所述式(I)化合物的一盐酸盐结晶；其中使式(I)化合物与披碳活性炭接触并且结晶，然后使其与盐酸反应。
在优选的实施方案中，提供了根据本发明第三个方面的方法，其中所述使式(I)化合物与盐酸反应在质子溶剂，优选2-丙醇中进行。
进一步令人惊奇地发现，与游离碱形式的式(I)化合物相比，式(I)化合物的一盐酸盐具有改善的性质，例如更高的熔点和在水性介质中改善的溶解度。例如，6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐具有173℃的熔点(通过DSC测定；参见图1)，而相应的式(Ia)的游离碱仅具有92℃的熔点(通过DSC测定；参见图2)。令人惊奇地，所有形成其它酸加成盐的尝试均失败(实施例5)。另外，形成式(Ia)化合物的相应二盐酸盐的尝试出人意料地导致形成具有两个熔点的物质(实施例5)(图6)，这启示存在至少两个种类。
在第四个方面，本发明提供了式(I)化合物的盐酸盐，
其中X选自O和NH；并且
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和CH；并且
其中R1和R2各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基，并且
其中R3和R4各自独立地选自H、卤素和C1-C10烷基。
在第五个方面，本发明提供了式(I)化合物的一盐酸盐，
其中X选自O和NH；并且
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和CH；并且
其中R1和R2各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基，并且
其中R3和R4各自独立地选自H、卤素和C1-C10烷基。
在优选的实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，X选自O和NH。
在特别优选的实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，X为O。
在另一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，Y1、Y2和Y3各自选自N和CH，其中Y1、Y2和Y3的至少一个为CH。
在另一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，Y1、Y2和Y3各自选自N和CH，其中Y1和Y3的至少一个为CH。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，Y1选自N和CH；并且Y2和Y3各自为CH。
在优选的实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，Y1为N；并且Y2和Y3各自为CH。
在另一个优选的实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，Y1、Y2和Y3各自为CH。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，Y1和Y2均为N；并且Y3为N。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，Y1和Y2均为N；并且Y3为CH。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，R1和R2各自独立地选自H和C1-C10烷基。
在另一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，R1和R2各自独立地选自H和C3-C12环烷基。
在优选的实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，R1为H，并且R2选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基。
在另一个优选的实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，R1为H，并且R2选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基。
在特别优选的实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，R1为H，并且R2为叔丁基。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，R3和R4各自独立地选自H和卤素。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，R3和R4均为卤素，优选氟。
在优选的实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，R3为H，并且R4选自H和卤素，优选自H和氟。
在特别优选的实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，R3和R4均为H。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1、Y2和Y3各自选自N和CH，其中Y1、Y2和Y3的至少一个为CH；并且
R1和R2各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
R3和R4各自独立地选自H和卤素。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1、Y2和Y3各自选自N和CH，其中Y1和Y3的至少一个为CH；并且
R1和R2各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
R3和R4各自独立地选自H和卤素。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1和R2各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
R3和R4各自独立地选自H和卤素。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
R3和R4各自独立地选自H和卤素。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和卤素。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、C3-C8烷基和C5-C10环烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和卤素。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H和C3-C8烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和卤素。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H和C5-C10环烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和卤素。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X为O；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H和C3-C8烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和卤素。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X为O；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H和C5-C10环烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和卤素。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X为NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H和C3-C8烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和卤素。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X为NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H和C5-C10环烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和卤素。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R12和R13各自独立地选自H和F。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3和R4各自独立地选自H和F。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和F。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X为O；并且
Y1为N；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和F。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X为O；并且
Y1、Y2和Y3各自为CH；并且
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和F。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X为NH；并且
Y1为N；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和F。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X为NH；并且
Y1、Y2和Y3各自为CH；并且
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和F。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X为O；并且
Y1为N；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和F。
在优选的实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X为O；并且
Y1为N；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4为H。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X为O；并且
Y1、Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和F。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X为NH；并且
Y1为N；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和F。
在一个实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X为NH；并且
Y1、Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、环己基和金刚烷基；并且
R3为H，并且R4选自H和F。
在优选的实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1、Y2和Y3各自选自N和CH；并且
R1为H，并且R2为叔丁基；并且
R3和R4均为H。
在另一个优选的实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1选自N和CH；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2为叔丁基；并且
R3和R4均为H。
在另一个优选的实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1为N；并且
Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2为叔丁基；并且
R3和R4均为H。
在另一个优选的实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中对于所述式(I)化合物，
X选自O和NH；并且
Y1、Y2和Y3各自为CH；并且
R1为H，并且R2为叔丁基；并且
R3和R4均为H。
在特别优选的实施方案中，提供了本发明第二个和第三个方面的方法或本发明第四个和第五个方面的盐酸盐和一盐酸盐，其中所述式(I)化合物选自
4-(4-(叔戊基)苯氧基)苯胺，
4-(4-环己基苯氧基)苯胺，
6-(4-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)吡啶-3-胺，
6-(3-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺，
4-(4-(叔丁基)苯氧基)-3-氟苯胺，
6-(4-(叔戊基)苯氧基)吡啶-3-胺，
6-(4-丁基苯氧基)吡啶-3-胺，
4-(4-环己基苯氧基)-3-氟苯胺，
3-氟-4-(4-(叔戊基)苯氧基)苯胺，
6-(4-(2-甲基戊-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺，
4-(4-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯胺，
4-(4-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)-3-氟苯胺，
6-(4-环己基苯氧基)吡啶-3-胺，
4-(4-(叔丁基)苯氧基)苯胺，
4-(4-异丙基苯氧基)苯胺，和
6-(4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺。
在特别优选的实施方案中，提供了本发明第二个方面的方法或本发明第四个方面的盐酸盐，其中所述式(I)化合物为6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺，即通过本发明第二个方面的方法得到的盐酸盐或本发明第四个方面的盐酸盐为6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺盐酸盐。
在另一个特别优选的实施方案中，提供了本发明第三个方面的方法或本发明第五个方面的一盐酸盐，其中所述式(I)化合物为6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺，即通过本发明第三个方面的方法得到的一盐酸盐或本发明第五个方面的一盐酸盐为6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐。
在特别优选的实施方案中，提供了本发明第五个方面的一盐酸盐，其中所述一盐酸盐为6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐，并且具有约168℃-约178℃，优选约171℃-约175℃，最优选约173℃的熔点(使用差示扫描量热法(DSC)测定)。
在另一个特别优选的实施方案中，提供了本发明第五个方面的一盐酸盐，其中所述一盐酸盐为6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐，并且具有使用CuKα辐射测定的包含如图3中所示的2θ值的X-射线粉末衍射图。
在优选的实施方案中，提供了根据本发明第五个方面的一盐酸盐，其中所述一盐酸盐为6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐，并且在25℃、60％rh储存24个月后具有100％的纯度(>＝95％面积，通过HPLC-UV测定)。
在另一个优选的实施方案中，提供了根据本发明第五个方面的一盐酸盐，其中所述一盐酸盐为6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐，并且在40℃、75％rh储存6个月后具有98.9％的纯度(>＝95％面积，通过HPLC-UV测定)。
本发明的盐酸盐和一盐酸盐的用途
在第六个方面，本发明提供了本发明第四个方面的式(I)化合物的盐酸盐及其上述实施方案，优选6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺盐酸盐，其用作药物。
在第七个方面，本发明提供了本发明第五个方面的式(I)化合物的一盐酸盐及其上述实施方案，优选6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐，其用作药物。
在第八个方面，本发明提供了本发明第四个方面的式(I)化合物的盐酸盐及其上述实施方案，优选6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺盐酸盐，其用于治疗和/或预防癌症的方法中。
还提供了本发明第四个方面的式(I)化合物的盐酸盐及其上述实施方案，优选6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺盐酸盐在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
还提供了本发明第四个方面的式(I)化合物的盐酸盐及其上述实施方案，优选6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺盐酸盐在用于治疗和/或预防癌症中的用途。
在第九个方面，本发明提供了本发明第五个方面的式(I)化合物的一盐酸盐及其上述实施方案，优选6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐，其用于治疗和/或预防癌症的方法中。
还提供了本发明第五个方面的式(I)化合物的一盐酸盐及其上述实施方案，优选6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
还提供了本发明第五个方面的式(I)化合物的一盐酸盐及其上述实施方案，优选6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐在治疗和/或预防癌症中的用途。
在本发明的第四和第五方面的一个实施方案中，所述癌症为Notch依赖性癌症，优选Notch依赖性癌症选自T细胞-急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、黑素瘤、脑肿瘤、肿瘤血管发生和结直肠癌。
实施例
在下文中，将更详细地并且特别地参照实施例描述本发明，但是这些实施例不旨在限制本发明。
材料：
用于本发明示例性实施方案的4-(叔丁基)-苯酚(式(IIIa))和2-氯-5-硝基-吡啶(式(IVa))从多种来源可商购获得，例如，可以购自Sigma-Aldrich。通常，式(III)和(IV)的结构单元是已知的并且可商购获得。
可以根据通用方法A得到式(II)化合物。
可以根据通用方法B得到式(I)化合物。
可以根据通用方法C得到本文所述的式(I)化合物的一盐酸盐。
仪器：
HPLC：
装置：带有DAD的Agilent 1100系列
软件：CDS Chromeleon 6.8
柱：Advanced Materials Technology Halo C18，2.7μm，100mm×4.6mm
柱温：20℃
流动相A：水
流动相B：乙腈
流速：1.2mL/分钟
注入体积：2.0μL
样品溶剂：乙腈，用于式(Ia)化合物
乙腈/水3:1v/v，用于式(Ia)化合物的一盐酸盐
样品浓度：0.8mg/mL
自动进样器温度：20℃
检测：在220nm的UV
XRPD：
X-射线粉末衍射研究使用Bruker D8 Advance，应用Cu阳极以40kV，40mA进行。用于数据采集的软件为Diffrac.plus Part 11第3版。没有对图案进行背景校正或平滑处理。
通用方法A：偶联
在室温(rt)将式(III)化合物(1当量)和式(IV)化合物(1当量)溶于DMF或溶于DMSO(5体积)，然后添加K2CO3(约1.5当量)。将混合物在室温搅拌至式(III)和(IV)化合物之一或优选它们两者完全转化，此后，加入乙酸乙酯(8体积)和水(10体积)。分离各层，用NaHCO3水溶液(4体积)和盐水(4体积)洗涤有机层，并且经无水Na2SO4(0.5-1％wt/wt)干燥。过滤混悬液，并且用乙酸乙酯(3体积)洗涤滤饼(Na2SO4)。
任选结晶：
将合并的滤液浓缩至其体积的约一半(即，蒸馏出约6体积的乙酸乙酯)。随后，在Tout＝50℃加入庚烷(10体积)，并且蒸馏出部分溶剂(约10体积)。将所得浓缩溶液冷却至Tout＝-20℃，得到混悬液。过滤该混悬液，并且用冷庚烷(4体积)洗涤滤饼，并且用旋转蒸发器干燥，得到相应的式(II)的硝基-二芳基化合物。
通用方法B：氢化
在高压反应器中，将根据通用方法A得到的式(II)化合物溶于乙酸乙酯(5体积)。然后，在室温将披钯活性炭(优选Pd-含量为5％wt/wt；优选约1.25mol％Pd)在乙酸乙酯(1体积)中的混悬液通过漏斗添加到溶液中，并且将漏斗用乙酸乙酯(3体积)冲洗。用氢气吹扫高压反应器，然后将混悬液在0.5bar的氢气压力下在室温搅拌直至完全转化。此后，将混悬液过滤，并且用乙酸乙酯(3体积)冲洗滤饼。
包含结晶的任选的后处理：
减压浓缩滤液至其体积的约一半。然后，在室温加入活性炭，并且在室温搅拌所得混悬液。随后，过滤混悬液，并且用乙酸乙酯(2×2体积)洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液至初始体积的约1/3，并且在Tout＝40℃加入庚烷(7体积)，然后蒸馏出约一半的溶剂。将浓缩的溶液冷却至Tout＝-20℃，得到混悬液，将其进一步冷却至Tout＝-24℃。此后，过滤混悬液，并且用冷庚烷(3体积)洗涤滤饼，并且在过滤器上干燥过夜，得到相应的式(I)的氨基-二芳基化合物。
通用方法C：盐形成
将式(I)化合物溶于2-丙醇(4体积)。将溶液加热至Tout＝40℃，并且在Tout＝40℃(Timax＝44.9℃)滴加在2-丙醇中的5-6N HCl(约1.0当量)。任选地，然后加入式(I)化合物的一盐酸盐的晶种(0.1％wt/wt)。将(加入晶种的)混合物在Ti＝40℃搅拌约0.5小时，得到混悬液。在Ti＝40℃加入庚烷(4体积)，并且将混悬液进一步温至Ti＝45℃。加入第二部分庚烷(8体积)。然后将混合物温至Tout＝55℃，并且保持在该温度搅拌约1小时。
后处理：
历经约16小时，将混悬液冷却至Ti＝13℃，然后历经约30分钟，进一步冷却至Ti＝0℃，并且在Ti＝0℃搅拌1小时。随后过滤混悬液，并且用10:1的庚烷和2-丙醇的混合物(3体积)洗涤滤饼。用旋转蒸发器干燥滤饼(Tout＝50℃，<10mbar)3天，得到式(I)化合物的一盐酸盐，典型地为无色结晶固体。
实施例1A：2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa))
根据通用方法A：在室温(rt)将4-(叔丁基)-苯酚(式(IIIa)，3.98kg)和2-氯-5-硝基-吡啶(式(IVa)，4.13kg)溶于DMSO(21L)，然后在室温历经17分钟添加K2CO3(5.41kg)。将混合物在室温搅拌17.25小时，此后加入乙酸乙酯(33L)和水(20L)。将得到的双相混合物搅拌35分钟，并且使其再静置35分钟，然后分离各层。用NaHCO3水溶液(8％wt/wt，16.5L)和盐水(16.5L)洗涤有机层，并且经无水Na2SO4(2.5kg)干燥。过滤混悬液，并且用乙酸乙酯(13L)洗涤滤饼(Na2SO4)。然后减压浓缩合并的滤液(蒸馏出25L乙酸乙酯)。随后历经7分钟在Tout＝50℃加入庚烷(异构体混合物，41L)，并且减压蒸馏出42L溶剂。历经20小时，将得到的黄色溶液冷却至Tout＝-20℃，并且在该温度搅拌65分钟，得到混悬液。过滤混悬液，并且用冷庚烷(异构体混合物，16.5L)洗涤滤饼，并且用旋转蒸发器干燥过夜，得到2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa)，6.2kg，87％)，为白色固体。
实施例1B：2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa))
根据通用方法A：在室温(rt)将4-(叔丁基)-苯酚(式(IIIa)，7.94kg)和2-氯-5-硝基-吡啶(式(Va)，8.36kg)溶于DMSO(42L)，然后历经12分钟在室温添加K2CO3(10.96kg)。将混合物在室温搅拌21.5小时，此后加入乙酸乙酯(66L)和水(42L)。将得到的双相混合物搅拌68分钟，再使其静置2小时，然后分离各层。用NaHCO3水溶液(8％wt/wt，33L)和盐水(33L)洗涤有机层，并且经无水Na2SO4(5kg)干燥。过滤混悬液，并且用乙酸乙酯(25L)洗涤滤饼(Na2SO4)。然后减压浓缩合并的滤液(蒸馏出48L乙酸乙酯)。随后历经67分钟在Tout＝50℃加入庚烷(异构体混合物，84L)，并且减压蒸馏出79L溶剂。历经20小时将得到的黄色溶液冷却至Tout＝-20℃，并且在该温度搅拌61分钟，得到混悬液。过滤混悬液，并且用冷庚烷(异构体混合物，33L)洗涤滤饼，并且用旋转蒸发器干燥过夜，得到2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa)，分两部分，4.96和5.06kg，70％)，为白色固体。但是，根据通用方法将涂布在容器上的用20L乙酸乙酯合并母液溶解的物质再转入由乙酸乙酯改变成庚烷的溶剂，得到第三部分3.59kg(23％)，为白色固体。在第1阶段总收率增加至93％。
实施例2(对比例)：通过WO 2013/093885中所述的方法得到的6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))
在H2-气氛中(0.5bar)在室温将在MeOH(86mL)中的2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa)，8.6g)和披钯活性炭(2.35g，10％wt/wt钯)搅拌2小时，得到6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))。但是，通过HPLC观察到N-甲基化副产物，并且通过元素分析检测到Pd含量为6.9ppm。
实施例3A：6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))
根据通用方法B：在高压反应器中，将2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa)，1.2kg)溶于乙酸乙酯(6L)。然后在室温通过漏斗向该溶液中加入披钯活性炭(119g，5％wt/wt钯)在乙酸乙酯(1.2L)中的混悬液，并且用乙酸乙酯(3.6L)冲洗漏斗。用氢气(5bar)吹扫高压反应器，然后将混悬液在0.5bar的氢气压力下在室温搅拌(832rpm)至完全转化(2小时20分钟)。此后，过滤混悬液，并且用乙酸乙酯(3.6L)冲洗滤饼。
后处理：在这种情况下，合并5次氢化运行产物，并且根据通用方法处理：
合并滤液(来自5次运行)，减压浓缩(蒸馏出74L乙酸乙酯)。然后在Tout＝25℃加入活性炭(605g)，并且将得到的混悬液在Tout＝25℃搅拌1小时10分钟。随后过滤混悬液，并且用乙酸乙酯(2×12L)洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液(蒸馏出42L乙酸乙酯)，并且历经12分钟在Tout＝40℃加入庚烷(异构体混合物，42L)，然后减压蒸馏出36L溶剂。历经6小时将浓缩溶液冷却至Tout＝-20℃，得到混悬液，在Tout＝-24℃进一步搅拌1小时。此后，过滤混悬液，并且用冷庚烷(异构体混合物，19L)洗涤滤饼，并且用过滤器干燥过夜，得到6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia)，4.95kg，91％)，为淡红色的固体。
实施例3B：6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))
根据通用方法B：在高压反应器中，将2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa)，50g)溶于2-丙醇(0.4L)。然后在室温通过漏斗向溶液中加入披钯活性炭(5g，5％wt/wt钯)在2-丙醇(25mL)中的混悬液，并且将漏斗用2-丙醇(25mL)冲洗。用氢气(5bar)吹扫高压反应器，然后将混悬液(832rpm)在0.1bar的氢气压力下在室温搅拌至完全转化(7小时30分钟)。此后，过滤混悬液，并且用2-丙醇(0.2L)冲洗滤饼。
后处理：减压浓缩滤液(蒸馏出0.65L 2-丙醇)，并且分离6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺，为固体。
实施例4：6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐
根据通用方法C：将6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia)，4.95kg)溶于2-丙醇(20L)。将溶液加热至Tout＝40℃，并且历经20分钟在Tout＝40℃(Timax＝44.9℃)滴加在2-丙醇中的5-6N HCl(3.7L，1.01当量)。加入6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐晶种(5g)，并且将加入晶种的混合物在Ti＝40℃搅拌0.5小时，得到混悬液。历经33分钟在Ti＝40℃加入庚烷(异构体混合物，20L)，并且将混悬液进一步温至Ti＝45℃。历经54分钟滴加第二部分庚烷(异构体混合物，40L)。然后将混合物温至Tout＝55℃，并且在该温度保持搅拌1小时。
后处理：
历经16小时将混悬液冷却至Ti＝13℃，随后历经30分钟进一步冷却至Ti＝0℃，并且在Ti＝0℃搅拌1小时。随后过滤混悬液，并且用10:1庚烷(异构体混合物)和2-丙醇(2×16.5L)的混合物洗涤滤饼。用旋转蒸发器干燥滤饼(Tout＝50℃，<10mbar)3天，得到标题化合物，为无色结晶固体(5.02kg，88％)。
实施例5：与6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺的盐形成
根据下表1中所示的方法测试不同的盐形成：
表1：与6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺的盐形成
实施例6：6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐的强制降解
仪器：
光稳定室：Solarbox 1500e
烘箱：Salvis真空干燥箱VC-20
加热单元：带有lKA ETS SD和不锈钢加热块的lkamag RET-GS
小瓶：Supelco V-型瓶和带PTFE隔垫的螺旋帽
气密瓶：Agilent 10mL HS-GC透明玻璃小瓶和带有不适用PTFE隔垫的压接帽
石英玻璃比色皿：117.100-QS型Hellma精密比色皿Suprasil，光程长度10mm，带有硅酮隔垫的螺旋盖
HPLC：如上所述
分析方法：
在进行强制降解试验之前，使用上述HPLC测试方法测定6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐的含量和纯度以及得自降解试验的6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐样品中的各个杂质和降解产物面积％含量。
6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐的鉴定通过与参比物的保留时间比较确定。
使用用于含量测定的纯度测定和外标校准的面积归一法，采用HPLC与在220nm处的UV检测，测定6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐的含量和纯度。在所有试验中，均记录了200nm-950nm的UV光谱，并且还评估了6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐的峰纯度。
对于每个测试条件仅进行单一确定。
对于以下所述的每种测试条件，均制备一种样品，并且根据HPLC方法分析。
1.具有热应激的固态
将约20.4mg和50.1mg的6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐称入SupelcoV型小瓶。将小瓶用螺旋帽封闭，并且分别在100℃±5℃操作的加热单元的加热块中储存20小时(20mg样品)和68小时(50mg样品)。
在100℃储存预期的时间后，将每个样品冷却至室温，并且将小瓶中的内容物溶于约4mL的样品溶剂(乙腈/水3:1v/v)。将得到的溶液分别定量转移至25mL容量瓶(20mg样品)或50mL容量瓶(50mg样品)中。然后将小瓶用约4mL样品溶剂冲洗3次，随后每次将小瓶的内容物也转移到25mL容量瓶中。在烧瓶中填充样品溶剂至一定体积并且充分振摇后，将溶液的等分试样转移到HPLC小瓶中用于分析。
结果：6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐在100℃以固态稳定。在100℃储存68小时后，没有观察到纯度和纯度特性的显著变化。观察到的含量降低在方法的可接受变异范围内(±2％)。
2.通过UV/VIS辐射应激的固态
将两个分别为20.23mg和20.17mg的6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐样品称重到石英玻璃比色皿中。用螺旋帽将两个比色皿封闭。将比色皿之一通过包裹在铝箔中保护。该样品用作黑暗对照。将两个比色皿并排放置在光稳定室中，然后按照准则[4]暴露于施加500W/m2能量的UV/VIS辐射，直至达到1200kLux·h的总照度。
暴露于1200kLux·h照度的UV/VIS辐射后，将样品置于室温，并且将比色皿的内容物溶于约2mL的样品溶剂(乙腈/水3:1v/v)。将得到的溶液定量转移到25mL容量瓶中。然后将比色皿用约2mL样品溶剂冲洗5次，随后每次将比色皿的内容物也转移到25mL容量瓶中。在烧瓶中填充样品溶剂至一定体积并且充分振摇后，将溶液的等分试样转移到HPLC小瓶中用于分析。
结果：在固态下，6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐对UV/VIS辐射稳定。施加500W/m2的能量的1200kLux·h照度后，纯度下降0.6面积％，这主要与两种未知杂质的出现有关。观察到的2.1％w/w的含量下降与UV/VIS辐射无关，因为黑暗对照的含量具有相似的值(下降2.4％w/w)。
3.水溶液中的碱和热应激
将约20mg(4×)6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐称入10mL GC-HS小瓶中，并且加入2.0mL 0.1M NaOH水溶液。压紧4支小瓶并且摇动。将2支小瓶存储在60℃±5℃操作的烘箱中，并且2支小瓶存储在90℃±5℃操作的烘箱中。另外，通过将2.0mL体积的0.1M NaOH水溶液转移到10mL GC-HS小瓶中来制备空白样品。压紧后，将包含空白的小瓶储存在90℃±5℃操作的烘箱中。表2中概括了测试条件：
表2：水溶液中的碱和热应激的测试条件
在定义的条件下储存预期的时间后，将每个样品冷却至室温。然后，通过添加2.0mL的0.1M HCl水溶液中和样品。对于每个样品，将小瓶内容物定量转移到25mL容量瓶中。然后将小瓶用约5mL样品溶剂(乙腈/水3:1v/v)冲洗3次，随后每次将小瓶的内容物也转移到25mL容量瓶中。在烧瓶中填充样品溶剂至一定体积并且充分振摇后，将该溶液的等分试样转移到HPLC小瓶中用于分析。
根据分析方法[1]对所有记录的色谱图进行鉴定、含量测定和纯度评估。另外，在稳定性样品的色谱图中评估了峰纯度。对于每个分析顺序，均按分析方法[1]中的规定进行SST。每个分析顺序均满足所有SST标准。
实施例7：6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐与6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺的溶解度
根据表3和4在不同的pH-值下评估了6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))及其一盐酸盐，即6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐在水中的溶解度。如下测定根据表3所示的6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))在水中的溶解度：将500mg游离碱加入14mL pH＝2、4的酸性介质、pH＝7的中性介质和pH＝10的碱性介质中，得到计算的约35mg/mL的浓度范围内的混悬液。如下测定根据表4所示的6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐在水中的溶解度：将100mg HCl盐分别加入pH＝2和4的酸性介质和pH＝7的中性介质中，得到溶液。最重要的观察结果为，在pH＝7的中性溶液中，通过加入100mg HCl盐降至pH＝1。
发现6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))在水中的溶解度非常差，与pH无关。将式(Ia)化合物在0.01％HCl中的溶解度极限确定为在190mL中为100mg(0.53mg/mL)。相反，发现式(Ia)化合物的一盐酸盐在水中溶解度非常好。
表3：6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺在不同pH-值的溶解度
表4：6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺HCl盐在不同pH-值的溶解度
实施例8：6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐的稳定性研究:
对于6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐，进行两种不同类型的稳定性研究，包括分别在25℃(RH，60％)、-5℃和-20℃达36个月的短期和长期稳定性研究和40℃(RH，75％)历经6个月的加速研究。这些研究的结果显示在下表7-14中。在分析测定方面，涉及六项测试，包括外观、游离碱含量平均值和纯度平均值、水、IR和XRPD。通过目视检查确定外观。该产品应为白色或类白色粉末。根据USP<921>电量测定法测定含水量。根据USP<197>，通过IR光谱法，将得到的光谱与参考标准进行比较鉴定6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐。根据USP<941>对参比XRPD光谱，进行X射线粉末衍射(XRPD)。游离碱的纯度和含量测定通过HPLC-UV进行。使用两种方法。第一种方法中的流动相为水和乙腈。第二种方法中的流动相为水(0.5mL的三氟乙酸添加到1000mL的水中)和乙腈(0.4mL的三氟乙酸添加到1000mL的乙腈中)。按照第一种方法和第二种方法通过HPLC-UV鉴定和确定6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐的纯度和含量的设备和色谱条件分别如表5和表6中所示。
表5：根据第一种方法，通过HPLC-UV鉴定和测定6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐的纯度和含量的设备和色谱条件
表6：根据第二种方法，通过HPLC-UV鉴定和测定6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐的纯度和含量的设备和色谱条件
表7：使用如下储存条件的6个月稳定性研究：25℃，60％rh
表8：使用如下储存条件的36个月稳定性研究：25℃，60％rh
表9：使用如下储存条件的6个月稳定性研究：5℃
| 释放数据 | 3个月 | 6个月 | |
| 验收标准 | 结果 | 结果 | 结果 |
| 白色至类白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 |
| 80.9-92.9％m/m(无水，无溶剂) | 89.4 | 87.2 | 87.6 |
| >＝95％面积 | 100.0 | 99 | 99 |
| 报告结果[％m/m] | 0.01 | 0.02 | 0.02 |
| 符合参比物 | 符合 | 符合 | 符合 |
| 符合参比物 | 根据衍射图 | 未测试 | 未测试 |
表10：使用如下储存条件的36个月稳定性研究：5℃
表11：使用如下储存条件的6个月稳定性研究：-20℃
| 释放数据 | 3个月 | 6个月 | |
| 验收标准 | 结果 | 结果 | 结果 |
| 白色至类白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 |
| 80.9-92.9％m/m(无水，无溶剂) | 89.4 | 86.1 | 87.3 |
| >＝95％面积 | 100 | 99 | 99 |
| 报告结果[％m/m] | 0.01 | 0.02 | 0.02 |
| 符合参比物 | 符合 | 符合 | 符合 |
| 符合参比物 | 根据衍射图 | 未测试 | 未测试 |
表12：使用如下储存条件的36个月稳定性研究：-20℃
表13：使用如下储存条件的6个月稳定性研究：40℃，75％rh
| 释放数据 | 3个月 | 6个月 | |
| 验收标准 | 结果 | 结果 | 结果 |
| 白色至类白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 |
| 80.9-92.9％m/m(无水，无溶剂) | 87.0 | 89.2 | 87.4 |
| >＝95％面积 | 99.2 | 99.6 | 98.9 |
| 报告结果[％m/m] | 0.02 | 0.01 | 0.02 |
| 符合参比物 | 符合 | 符合 | 符合 |
| 符合参比物 | 根据衍射图 | 未测试 | 符合 |
表14：进行的稳定性研究概述
Claims (22)
1.用于制备式(I)化合物的方法，
其中X选自O和NH；并且
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和CH；并且
其中R1和R2各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
其中R3和R4各自独立地选自H、卤素和C1-C10烷基，
该方法包括：
在钯催化剂和溶剂存在下用氢还原式(II)化合物，其中所述溶剂为极性非质子溶剂或C3-C10醇，
其中X选自O和NH；并且
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和CH；并且
其中R11和R22各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基；并且
其中R33和R44各自独立地选自H、卤素和C1-C10烷基；
形成所述式(I)化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述钯催化剂为披钯活性炭。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述钯催化剂以低于7mol％的量存在。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述溶剂选自2-丙醇、丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、环己酮、乙腈、氯苯、二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、氯化乙烯、苯甲醛、环丁砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸戊酯、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮及其混合物。
5.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述溶剂为乙酸乙酯。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，还包括使式(I)化合物与活性炭接触。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，还包括使所述式(I)化合物结晶。
8.根据权利要求1-7任一项的方法，其中所述式(I)化合物为6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(式(Ia))；并且
其中所述式(II)化合物为2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶(式(IIa))
9.根据权利要求1-8任一项的方法，还包括使式(I)或(Ia)化合物与盐酸反应，形成所述式(I)或(Ia)化合物的盐酸盐。
10.根据权利要求1-8任一项的方法，还包括使式(I)或(Ia)化合物与低于约1.5摩尔当量的盐酸反应，形成所述式(I)或(Ia)化合物的一盐酸盐。
11.根据权利要求11的方法，还包括使所述一盐酸盐结晶。
12.根据权利要求1-11任一项的方法，其中所述式(II)化合物通过以下方法得到，该方法包括使式(III)化合物
其中X1选自OH和NH2；并且
其中R11和R22各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基，
与式(IV)化合物在碱存在下反应，
其中LG为离去基团，并且
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和CH；并且
其中R33和R44各自独立地选自H、卤素和C1-C10烷基；
形成式(II)化合物，
其中X为O或NH；并且
其中R11和R22如对式(III)化合物所定义；并且
其中R33，R44、Y1、Y2和Y3如对式(IV)化合物所定义；并且任选地
还包括使所述式(II)的原料结晶。
13.用于制备式(I)化合物的盐酸盐的方法，
其中X选自O和NH；并且
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和CH；并且
其中R1和R2各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基，并且
其中R3和R4各自独立地选自H、卤素和C1-C10烷基，
该方法包括使所述式(I)化合物与盐酸反应，形成所述式(I)化合物的盐酸盐。
14.用于制备式(I)化合物的一盐酸盐的方法，
其中X选自O和NH；并且
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和CH；并且
其中R1和R2各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基，并且
其中R3和R4各自独立地选自H、卤素和C1-C10烷基，
该方法包括使所述式(I)化合物与低于1.5摩尔当量的盐酸反应，形成所述式(I)化合物的一盐酸盐。
15.式(I)化合物的盐酸盐，
其中X选自O和NH；并且
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和CH；并且
其中R1和R2各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基，并且
其中R3和R4各自独立地选自H、卤素和C1-C10烷基。
16.式(I)化合物的一盐酸盐，
其中X选自O和NH；并且
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和CH；并且
其中R1和R2各自独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C12环烷基，并且
其中R3和R4各自独立地选自H、卤素和C1-C10烷基。
17.根据权利要求13的方法或根据权利要求15的盐酸盐，其中所述盐酸盐为6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺盐酸盐。
18.根据权利要求14的方法或根据权利要求16的一盐酸盐，其中所述一盐酸盐为6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺一盐酸盐。
19.根据权利要求15或17的盐酸盐，其用作药物。
20.根据权利要求16或18的一盐酸盐，其用作药物。
21.根据权利要求15或17的盐酸盐，其用于治疗和/或预防癌症的方法中。
22.根据权利要求16或18的一盐酸盐，其用于治疗和/或预防癌症的方法中。
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