CN114007696A - 用于治疗肿瘤病毒诱导的癌症的化合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物

Description

用于治疗肿瘤病毒诱导的癌症的化合物及其使用方法
发明领域
本发明涉及式(I)的化合物
Figure BDA0003393585610000011
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体及其在预防和治疗受试者的肿瘤病毒诱导的癌症中的用途。
发明背景
癌症是导致死亡的主要原因。每年大约有1400万新的癌症病例被诊断出来，导致880万癌症相关死亡。除了遗传和环境因素外，已知肿瘤病毒约占所有人类癌症的12-15％。由于病毒与其宿主之间复杂的分子相互作用，缺乏适当的临床前动物模型，病毒诱导的癌症的处置仍然是一个高度未满足的医疗需求。
已知至少有七种肿瘤病毒会导致人类癌症。该清单包括EB病毒(EBV)、卡波西肉瘤疱疹病毒(KSHV)、人乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人T细胞嗜淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)和人类免疫缺陷病毒(HIV)。肿瘤病毒通过劫持细胞有丝分裂途径以及逃避宿主免疫监督来触发正常细胞的致癌转化(Mesri EA,Feitelson MA,MungerK.2014.Human viral oncogenesis:A cancer hallmarks analysis.Cell Host&Microbe15:266-282)。
与肿瘤病毒相关的常见恶性肿瘤如下：
EB病毒相关癌症：
EBV是一种双链DNA病毒，并且属于γ-疱疹病毒科病毒。已知EBV主要感染B细胞，但在某些情况下也已知感染上皮细胞。在例如免疫抑制这样的特定条件下，EBV病毒基因被激活，导致受感染宿主细胞发生致癌转化。EBV与多种淋巴系统恶性肿瘤有关，包括伯基特淋巴瘤和典型霍奇金淋巴瘤。EBV还与免疫缺陷相关的淋巴组织增生性疾病有关，例如移植后淋巴组织增生性障碍(PTLD)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)。EBV相关上皮肿瘤的实例由鼻咽癌(NPC)和胃肿瘤组成。
卡波西肉瘤疱疹病毒(KSHV)驱动的癌症：
KSHV也称作人类疱疹病毒8(HHV-8)，也属于γ-疱疹病毒科病毒。已知KSHV会导致三种主要的人类癌症，即卡波西肉瘤(KS)、原发性渗出性淋巴瘤(PEL)和多中心Castleman’s病(MCD)。所有三种癌症主要发生在免疫缺陷和/或HIV感染的情况下(Dittmer DP,Damania B.2016.Kaposi sarcoma-associated herpesvirus:immunobiology,oncogenesis,and therapy.The Journal of clinical investigation 126:3165-3175)。
人乳头瘤病毒(HPV)相关癌症：
HPV是病毒诱发癌症的主要原因之一。这种双链DNA病毒主要感染上皮细胞，且由此是宫颈癌、外阴癌、阴道癌和口腔癌的确定原因(Mesri EA,Feitelson MA,MungerK.2014.Human viral oncogenesis:A cancer hallmarks analysis.Cell Host&Microbe15:266-282)。
乙型肝炎和丙型肝炎病毒(HBV和HCV)诱导的人类癌症：HBV和HCV是肝细胞癌的主要病原体(Mesri EA,Feitelson MA,Munger K.2014.Human viral oncogenesis:A cancerhallmarks analysis.Cell Host&Microbe 15:266-282)。
人T细胞嗜淋巴细胞病毒-1(HTLV-1)：已知HTLV-1会导致成人T细胞白血病(MesriEA,Feitelson MA,Munger K.2014.Human viral oncogenesis:Acancer hallmarksanalysis.Cell Host&Microbe 15:266-282)。
肿瘤病毒采用多种机制来触发受感染细胞的致癌转化。这包括劫持和激活致癌细胞通路、慢性炎症和诱导基因组不稳定性。已知几乎所有的肿瘤病毒都表达宿主蛋白的致癌病毒同源物，从而驱动细胞存活、增殖和逃避免疫监督。已知HBV和HCV感染会引起肝脏慢性炎症，从而促进肝细胞癌(Mesri EA,Feitelson MA,Munger K.2014.Human viraloncogenesis:A cancer hallmarks analysis.Cell Host&Microbe 15:266-282)。
已经开发了几种治疗策略来治疗病毒诱导的人类癌症。这些可以大致分为两类，1)靶向病毒癌基因的药剂和2)靶向宿主蛋白的药剂。针对HPV和几种核苷类似物的预防性疫苗的开发代表了抗病毒疗法的实例。此外，几种靶向细胞癌基因的药物也已用于治疗病毒诱导的恶性肿瘤，例如PI3K/mTOR信号传导抑制剂、PDGFR、c-kit。然而，治疗由肿瘤病毒引起的人类癌症仍然是一个重大挑战，并且非常需要开发新的治疗剂。
发明概述
本发明涉及式(I)的化合物
Figure BDA0003393585610000031
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，
其中X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH、N(C1-C3烷基)、S、SO和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
其中Z为NR10R11；
其中R10选自H、C1-C6烷基、C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OH、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代；且
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OH、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代；
其中R1选自H、卤素、COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基和降冰片基；
其中R2选自COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C2-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基、降冰片基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、OH、卤素、NH2、NO2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6-S-烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基和降冰片基；且
其中R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基。
本发明还涉及包含式(I)化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体的药物组合物，和式(I)化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体及其药物组合物在用于预防或治疗受试者的肿瘤病毒诱导的癌症的方法中的用途。本发明可用于预防和治疗肿瘤病毒诱导的癌症的方法中。
附图描述
图1显示化合物对EBV阳性人淋巴瘤细胞系HG-3的抗增殖作用。用化合物处理细胞72小时，并使用Alamar Blue读数量化对增殖的作用。
图2显示化合物对EBV阳性人淋巴瘤细胞系HG-3的抗增殖作用。用化合物处理细胞72小时，并使用Prestoblue读数量化对增殖的作用。
图3显示化合物对人B细胞中BMI1(EBV靶基因)的作用。用10μM所提及的化合物处理B LCL070903细胞48小时。处理后，提取总RNA并且通过qRT-PCR分析mRNA表达。数据显示：4-(4-(叔丁基)苯氧基)-3-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺,6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺)、6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺)、6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺、6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺、4-(4-环己基苯氧基)-3-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺、6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺、3-氟-4-(4-(吡啶-2-基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺、N-(吡啶-3-基甲基)-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺、3-氟-4-(4-(吡啶-3-基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺、(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(4-((吡啶-3-基甲基)-氨基)苯基)甲醇)、4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(甲氧基)甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺、4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺、4-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺和6-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺)与6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺相比在人B LCL070903细胞中具有增强的下调EBV途径的功效。
图4显示对人B细胞中BMI1(EBV靶基因)的作用。用10μM所提及的化合物处理EBV阳性人B HG-3细胞48小时。处理后，提取总RNA并且通过qRT-PCR分析mRNA表达。数据显示：4-(4-(叔丁基)苯氧基)-3-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺、6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺、6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺、6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺、(4-(4-环己基苯氧基)-3-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺、6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺、3-氟-4-(4-(吡啶-2-基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺、N-(吡啶-3-基甲基)-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺、3-氟-4-(4-(吡啶-3-基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺、(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(4-((吡啶-3-基甲基)-氨基)苯基)甲醇)、4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(甲氧基)甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺、4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺,4-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺、6-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺与6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺相比在人HG-3细胞中具有增强的下调EBV途径的功效。
发明详述
以下是本申请中使用的术语的定义。除非另有说明，本文中为组或术语提供的初始定义单独地或作为另一组的一部分适用于整个说明书和权利要求中的组或术语。
如本文所用，术语“烷基”是指通过去除一个氢原子而衍生自烷烃的饱和直链或支链碳原子基团。C1-C3烷基包含例如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基。C1-C6烷基包含例如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔丁基、正-戊基和正-己基。C3-C6烷基包含例如正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔丁基、正-戊基或正-己基。C2-C6烷基包含例如乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔丁基、正-戊基和正-己基。
如本文所用，术语“杂烷基”是指如本文所定义的烷基残基，其中1、2、3或4个氢原子被取代基替代，所述取代基独立地选自ORa、C(O)ORa、NRbRc、C(O)NRbRc、S(O)nRd(其中n为0-2的整数)和卤素，其中应当理解，杂烷基的连接点通过碳原子，其中Ra为H、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷基或C3-7环烷基；Rb和Rc各自独立地为H、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷基或C3-7环烷基；且当n为0，Rd为H、C1-C3烷基或C3-7环烷基，且n为1或2时，Rd为C1-C3烷基或C3-7环烷基。优选地，如本文所用的术语“杂烷基”是指如本文所定义的烷基残基或烷二基残基，其中1、2、3或4个氢原子被取代基替代，所述取代基独立地选自OH、NH2和卤素，更优选OH和NH2。C1-C6杂烷基的有代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2,3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、1-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基、2-羟基-1-甲基丙基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟甲基、2,2,3,3-四氟丙基。C2-C6杂烷基的有代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2,3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、1-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基、2-羟基-1-甲基丙基、1,1,1-三氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基。
如本文所用，术语“C1-C3氰基烷基”是指如本文所定义的烷基残基，其中1、2或3个氢原子被CN替代。C1-C3氰基烷基优选为氰基甲基。
如本文所用，术语“C2-C6烯基”是指具有2-10个碳原子和至少一个双键的直连或支链烃基。
如本文所用，术语“C2-C6炔基”是指具有2-10个碳原子和至少一个三键的直连或支链烃基。
如本文所用，术语“C3-C12环烷基”是指3-12个、优选3-7个碳的一价饱和单环或双环烃基、优选一价饱和单环基团，分别由环烷烃通过去除单个氢原子衍生而来。优选的C3-C12环烷基由此为“C3-C7环烷基”，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。如本文所用，术语“C3-C12环烷基”和“C3-C7环烷基”还包括环烷基，其包含C1-3烷基残基，这类基团的实例包含环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、2-环戊基乙基。
如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”是指基团-OR，其中R为如本文所定义的C1-C6烷基。实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。
如本文所用，术语“C1-C6烷基氨基”是指基团-NRR’，其中R和R’之一表示如本文所定义的C1-C6烷基或环烷基。有代表性的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基。
如本文所用，术语“C1-C6二烷基氨基”是指基团-NRR’，其中R和R’独立地表示如本文所定义的C1-C6烷基或环烷基。有代表性的实例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基、(甲基)(羟基乙基)氨基、(环己基)(甲基)氨基、(环己基)(乙基)氨基、(环己基)(丙基)氨基。
如本文所用，术语“C1-C3烷酰基”是指基团-CO-C1-C3烷基，其中C1-C3烷基如本文所定义。
如本文所用，术语“(C1-C6)烷基羧基”是指基团-RC(O)OH，其中R为C1-C6烷基，其中C1-C6烷基如本文所定义。
如本文所用，术语“C1-C3烷氧基羰基”是指基团-C(O)OC1-C3烷基、-C1-C3烷基C(O)OC1-C3烷基和-OC(O)C1-C3烷基，且优选-C(O)OC1-C3烷基，其中C1-C3烷基如本文所定义。
如本文所用，术语“芳基”是指具有一个或两个芳族环的单环或双环碳环系，且优选具有一个芳族环的单环碳环系。芳基还可以与环己烷、环己烯、环戊烷或环戊烯环稠合或与包含羰基的环己烷、环己烯、环戊烷或环戊烯环稠合。本发明的芳基可以任选地如下文进一步所述被取代。本发明相应的优选的芳基和任选取代的芳基为苯基或取代的苯基。取代基可以为例如NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C10杂烷基、卤素、CN、CF3、C3-C12环烷基、CHO、羰基(C1-C10烷基)、C1-C3烷氧基羰基或(C1-C10烷基)羰基(C1-C10烷基)。优选的这类芳基未被取代，本文另有指示的除外。
如本文所用，术语“杂芳基”是指取代的和未取代的芳族5-、或6-元单环基团和9-或10-元双环基团，优选取代的和未取代的芳族5-或6-元单环基团，其在至少一个环上具有至少一个杂原子(O、S或N)，优选1-4个N或1-2个N和1个O。包含杂原子的杂芳基的每个环可以包含1或2个氧或硫原子和/或1-4个氮原子，条件是每个环上的杂原子总数为4个或以下，并且每个环具有至少一个碳原子。构成双环基团的稠合环可以仅包含碳原子并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。杂芳基必须包括至少一个完全芳族环，但另一个或多个稠合环可以是芳族的或非芳族的。杂芳基可以连接在任何环的任何可用的氮或碳原子上。本发明的杂芳基可以任选地如下文进一步描述的被取代。通常，本发明相应的杂芳基和任选取代的杂芳基选自在环上具有至少一个杂原子(O、S或N)的取代和/或未取代的芳族5-或6-元单环基团，优选1-4个N或1-2个N和1个O。优选的杂芳基为选自任选取代的杂芳基，选自任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的二或三唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的噁唑基和任选取代的噁二唑基和任选取代的咪唑基的任选取代的咪唑基。最优选任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的四唑、任选取代的噁二唑基和/或任选取代的咪唑基用作本发明中的杂芳基，或任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的噻唑、任选取代的噁唑基和/或任选取代的咪唑基。取代基可以为例如NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13，优选NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基，更优选NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素，甚至更优选NH2。优选地，这类杂芳基未被取代，本文另有指示的除外。
如本文所用，术语“C3-C12杂环基”是指具有3-12、优选5-6个环原子的饱和单环，所述环原子包含至多3个、优选1或2个杂原子，其独立地选自氮、氧或硫，并且其中其余的环原子为碳原子。这类饱和杂环的实例包括[1,3]二噁烷基、[1,3]二氧戊环基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噁唑烷基、噻唑烷基、氮杂庚环基等。优选地，这类杂环基未被取代，本文另有指示的除外。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指F、Cl、Br或I，且优选F、Cl或Br，更优选F。
术语“任选取代的”或“取代的”是指涉及的基团被一个或多个另外的基团、优选被另一个具体取代，所述基团各自和独立地选自列举出的基团。
在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物
Figure BDA0003393585610000091
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，
其中X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH、N(C1-C3烷基)、S、SO和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
其中Z为NR10R11；
其中R10选自H、C1-C6烷基、C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OH、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代；且
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OH、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代；
其中R1选自H、卤素、COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基和降冰片基；
其中R2选自COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C2-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基、降冰片基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、OH、卤素、NH2、NO2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6-S-烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y2为N时R9不存在，或当Y2为时选自H、卤素、COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基和降冰片基；且
其中R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物，
Figure BDA0003393585610000101
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，
其中X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH、N(C1-C3烷基)、S、SO和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
其中Z为NR10R11；
其中R10选自H、C1-C6烷基、C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OH、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代；且
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OH、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代；
其中R1选自H、卤素、COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基和降冰片基；
其中R2选自COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C2-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基、降冰片基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、OH、卤素、NH2、NO2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6-S-烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基和降冰片基；
其中R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；和
药学上可接受的载体。
在另一个方面，本发明提供了式(I)的化合物，
Figure BDA0003393585610000121
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，
其中X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH、N(C1-C3烷基)、S、SO和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
其中Z为NR10R11；
其中R10选自H、C1-C6烷基、C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OH、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代；且
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OH、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代；
其中R1选自H、卤素、COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基和降冰片基；
其中R2选自H、卤素、COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基、降冰片基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、OH、卤素、NH2、NO2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6-S-烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基和降冰片基；且
其中R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基，该化合物用于预防或治疗受试者的肿瘤病毒诱发的癌症的方法中。
下列实施方案、优选的实施方案和极为优选的实施方案应无需重复适用于所有方面和其他实施方案。
在一个实施方案中，X选自CH2、CF2、CHF、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和CO。
在另一个实施方案中，X选自NH、N(C1-C3-烷基)、S和O。在另一个实施方案中，X选自CH2、CF2、CHF、NH、N(C1-C3-烷基)、S和O。
在一个优选的实施方案中，X选自CH2、NH和O。在一个更优选的实施方案中，X选自NH和O。在一个具体的实施方案中，X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O。在一个更具体的实施方案中，X选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O，更具体地，X选自CH2、CHOH、CHOCH3和O。在一个甚至更特别优选的实施方案中，X为O。
在一个实施方案中，Y1、Y2和Y3各自为C。在另一个实施方案中，Y1、Y2和Y3各自为N。在另一个实施方案中，Y1为C，Y2选自N和C，且Y3为C。在另一个实施方案中，Y1和Y2各自为C，且Y3选自N和C。在另一个实施方案中，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C。在另一个实施方案中，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为N。在另一个实施方案中，Y1和Y3各自独立地选自N和C，且Y2为C。在另一个实施方案中，Y1和Y3各自独立地选自N和C，且Y2为N。在另一个实施方案中，Y2和Y3各自独立地选自N和C，且Y1为C。在另一个实施方案中，Y2和Y3各自独立地选自N和C，且Y1为N。在一个优选的实施方案中，Y1为N或C，且Y2和Y3各自为C。在一个更优选的实施方案中，Y1为N，且Y2和Y3各自为C。在一个甚至更优选的实施方案中，Y1选自N和C，Y2选自N和C，且Y3为C。
在一个实施方案中，R1选自C3-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基和降冰片基。在另一个实施方案中，R1选自C3-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基。在另一个实施方案中，R1选自C3-C6烷基、C3-C6杂烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基。在另一个实施方案中，R1选自C4-C6烷基、C4-C6杂烷基、C4-C6烯基。C4-C6炔基。在一个优选的实施方案中，R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基和C1-C6烷氧基。在另一个优选的实施方案中，R1选自H、甲基、乙基、卤素、CN、CF3、NH2和OH。在一个更优选的实施方案中，R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C1-C6烷氧基。在一个甚至更优选的实施方案中，R1选自H、卤素和C1-C6烷基。在一个更优选的实施方案中，R1选自H、卤素和甲基。在一个特别优选的实施方案中，R1选自H和C1-C6烷基，更具体地，R1选自H和甲基。在一个甚至更特别优选的实施方案中，R1为H。
在一个实施方案中，R2选自COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C2-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基、降冰片基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代。
另一个实施方案中，R2选自COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基、降冰片基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代。
在另一个实施方案中，R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、CN、卤素、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、优选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代。
在另一个实施方案中，R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素，且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、CN、卤素、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代。
在优选的实施方案中，R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代。
在另一个优选的实施方案中，R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素，且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代。
在另一个优选的实施方案中，R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基优选选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基和噻二唑基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代。
在另一个优选的实施方案中，R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素，且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基优选选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基和噻二唑基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代。
在另一个优选的实施方案中，R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基优选选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代。在另一个优选的实施方案中，R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基优选选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代。
在更优选的实施方案中，R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在另一个更优选的实施方案中，R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基和C2-C6炔基。在一个甚至更优选的实施方案中，R2选自C2-C6烷基和C2-C6杂烷基。在一个甚至更优选的实施方案中，R2选自C2-C6烷基和C2-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2。在另一个甚至更优选的实施方案中，R2为C2-C6烷基、具体地为C3-C6烷基、最具体地为叔丁基。
在另一个更优选的实施方案中，R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选地任选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，更优选被C1-C6烷基、卤素取代，甚至更优选被甲基、卤素取代。
在另一个更优选的实施方案中，R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选地任选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，更优选被C1-C6烷基、卤素取代，甚至更优选被甲基、卤素取代。
在另一个甚至更优选的实施方案中，R2选自C2-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，优选地任选被C1-C6烷基、卤素取代，更优选被甲基、卤素取代。
在一个具体的实施方案中，R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基选自苯基、吡啶基和噻唑基，且其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选地任选被C1-C6烷基、卤素取代，更优选被甲基、卤素取代。
在另一个优选的实施方案中，R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基选自苯基、吡啶基和噻唑基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选地任选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，更优选被C1-C6烷基、卤素取代，甚至更优选被甲基、卤素取代。
在另一个甚至更优选的实施方案中，R2选自C2-C6烷基、C6环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基选自苯基、吡啶基和噻唑基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，优选地任选被C1-C6烷基、卤素取代，更优选被甲基、卤素取代。
在另一个实施方案中，R2选自C3-C6烷基、C3-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、CN、卤素、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代。
在另一个实施方案中，R2选自C3-C6烷基、C3-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、CN、卤素、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代。
在另一个实施方案中，R2选自C3-C6烷基、C3-C6杂烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基优选选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基和噻二唑基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代。
在另一个实施方案中，R2选自C3-C6烷基、C3-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基优选选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基和噻二唑基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代。
在另一个实施方案中，R2选自C3-C6烷基、C3-C6杂烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基优选选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代。
在另一个实施方案中，R2选自C3-C6烷基、C3-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基优选选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代。
在另一个优选的实施方案中，R2选自C3-C6烷基、C3-C6杂烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基。在另一个优选的实施方案中，R2选自C3-C6烷基、C3-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C3-C6烯基、C3-C6炔基。
在另一个优选的实施方案中，R2选自C3-C6烷基、C3-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选地任选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，更优选被C1-C6烷基、卤素取代，甚至更优选被甲基、卤素取代。
在另一个优选的实施方案中，R2选自C3-C6烷基、C3-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选地任选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，更优选被C1-C6烷基、卤素取代，甚至更优选被甲基、卤素取代。
在另一个甚至更优选的实施方案中，R2选自C3-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，优选地任选被C1-C6烷基、卤素取代，更优选被甲基、卤素取代。
在一个具体的实施方案中，R2选自C3-C6烷基、C3-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基选自苯基、吡啶基和噻唑基，且其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选地任选被C1-C6烷基、卤素取代，更优选被甲基、卤素取代。
在另一个优选的实施方案中，R2选自C3-C6烷基、C3-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基选自苯基、吡啶基和噻唑基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选地任选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，更优选被C1-C6烷基、卤素取代，甚至更优选被甲基、卤素取代。
在另一个甚至更优选的实施方案中，R2选自C3-C6烷基、C6环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基选自苯基、吡啶基和噻唑基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，优选地任选被C1-C6烷基、卤素取代，更优选被甲基、卤素取代。
在一个实施方案中，R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。在一个优选的实施方案中，R3选自H、卤素和C1-C6烷基。在一个更优选的实施方案中，R3选自H和卤素。在一个甚至更优选的实施方案中，R3为H。
在一个实施方案中，R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基。在一个优选的实施方案中，R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基。
在一个更优选的实施方案中，R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基。在一个甚至更优选的实施方案中，R4、R5和R6各自独立地选自H和卤素，且优选H。在一个具体的实施方案中，R4选自H和卤素和/或R5选自H和C1-C6烷基和/或R6选自H和C1-C6烷基。在一个更具体的实施方案中，R4选自H和卤素和/或R5选自H和甲基和/或R6选自H和甲基。
在一个实施方案中，当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。在一个优选的实施方案中，在当Y1为N时R7不存，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基。在一个更优选的实施方案中，当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7为H。
在一个实施方案中，当Y1为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。在一个优选的实施方案中，当Y1为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素和C1-C6烷基。在一个更优选的实施方案中，当Y1为N时R8不存在，或当Y3为C时R8为H。
在一个实施方案中，当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自C3-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基和降冰片基。在另一个实施方案中，当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基。在另一个实施方案中，当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自C3-C6烷基、C3-C6杂烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基。在另一个实施方案中，当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自C4-C6烷基、C4-C6杂烷基、C4-C6烯基、C4-C6炔基。在一个优选的实施方案中，当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基和C1-C6烷氧基。在另一个优选的实施方案中，当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、甲基、乙基、卤素、CN、CF3、NH2和OH。在一个更优选的实施方案中，当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。在一个甚至更优选的实施方案中，当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和甲基。在一个特别优选的实施方案中，当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9为H。在一个更优选的实施方案中，Y1为N且R7不存在，Y2和Y3各自为C，且R9和R8各自为H。
在一个实施方案中，R10选自H、C1-C6烷基。在一个优选的实施方案中，R10为H。
在一个实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，优选为被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代。
在一个优选的实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，优选被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，更优选被NH2取代。
在一个实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被杂芳基取代的C1-C6烷基，优选被杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基任选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，更优选被NH2取代。
在另一个实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、6至10-元杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，优选被芳基、6至10-元杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、6至10-元杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在另一个实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基或C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基，优选为被芳基、杂芳基或C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基，且其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在另一个实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基或C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基且不为1H-咪唑-4-基，优选为被芳基、杂芳基或C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基且不为1H-咪唑-4-基，且其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在另一个实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为咪唑基，优选为C1-C6烷基，其被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代，其中所述杂芳基不为咪唑基且其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在一个优选的实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或6至10-元杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为被芳基或6至10-元杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和6至10-元杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在另一个优选的实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基，优选为C1-C6烷基，其被芳基或杂芳基取代，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基，且其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在另一个优选的实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基且不为1H-咪唑-4-基，优选为C1-C6烷基，其被芳基或杂芳基取代，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基且不为1H-咪唑-4-基，且其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在另一个优选的实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为咪唑基，优选为C1-C6烷基，其被芳基或杂芳基取代，其中所述杂芳基不为咪唑基且其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在一个实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被6至10-元杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为被6至10-元杂芳基取代的C1-C6烷基，其中6至10-元杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)N R12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在另一个实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基，优选为被杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基且其中所述杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)N R12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在另一个实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基且不为1H-咪唑-4-基，优选为C1-C6烷基，其被杂芳基取代，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基且不为1H-咪唑-4-基，且其中所述杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在另一个实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为咪唑基，优选为C1-C6烷基，其被杂芳基取代，其中所述杂芳基不为咪唑基且其中所述杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在一个优选的实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为C1-C6烷基，其被芳基或杂芳基取代，其中所述杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基，优选选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基，且所述芳基为苯基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代、更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在另一个优选的实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为C1-C6烷基，其被芳基或杂芳基取代，其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、咪唑基和四唑基，优选选自吡啶基、嘧啶基、噁二唑基和四唑基，且所述芳基为苯基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在另一个优选的实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为C1-C6烷基，其被杂芳基取代，其中所述杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基，优选选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基，且其中所述杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在另一个优选的实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为C1-C6烷基，其被杂芳基取代，其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、咪唑基和四唑基，优选选自吡啶基、嘧啶基、噁二唑基和四唑基，且其中所述杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在另一个优选的实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或6-10元杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为被芳基或6-10元杂芳基取代的C1-C6烷基，其中杂芳基选自吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，优选选自吡啶基和嘧啶基，且所述芳基为苯基，且其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在一个更优选的实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基，优选为被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基，其中所述杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基，优选选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基，且所述芳基为苯基，且其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在一个更优选的实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基，优选为被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基，其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、咪唑基和四唑基，优选选自吡啶基、嘧啶基、噁二唑基和四唑基，且所述芳基为苯基，且其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在另一个更优选的实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基且不为1H-咪唑-4-基，优选为被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基且不为1H-咪唑-4-基，其中所述杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基，优选选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基，且所述芳基为苯基，且其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在另一个更优选的实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基且不为1H-咪唑-4-基，优选为被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基且不为1H-咪唑-4-基，其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、咪唑基和四唑基，优选选自吡啶基、嘧啶基、噁二唑基和四唑基，且所述芳基为苯基，且其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在另一个更优选的实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基且所述芳基为苯基，优选为被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基，且所述芳基为苯基，且其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
在一个甚至更优选的实施方案中，R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、噁二唑基和四唑基且所述芳基为苯基，优选为被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、噁二唑基和四唑基，且所述芳基为苯基，且其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代。
R10和/或R11的取代的C1-C6烷基的芳基、杂芳基和C3-C12杂环基通常任选地在C1-C6烷基的邻位或对位上、优选对位、或在2或3位上取代。
在一个实施方案中，R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在另一个实施方案中，R12和R13各自独立地选自C3-C12环烷基和C3-C12杂环基。在一个优选的实施方案中，R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。在一个更优选的实施方案中，R12和R13各自独立地选自H和C1-C6烷基，且优选H。
在一个优选的实施方案中，
R1选自H、甲基、乙基、卤素、CN、CF3、NH2和OH，且优选选自H、甲基、乙基和卤素，更优选H、甲基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、CN、卤素、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、甲基、乙基、卤素、CN、CF3、NH2和OH，优选选自H、甲基、乙基和卤素。
在另一个优选的实施方案中，
R1选自H、甲基、乙基、卤素、CN、CF3、NH2和OH，且优选选自H、甲基、乙基和卤素，更优选选自H、甲基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基，其中C2-C6杂烷基优选为C2-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基优选选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、甲基、乙基、卤素、CN、CF3、NH2和OH，优选选自H、甲基、乙基和卤素。
在另一个优选的实施方案中，
R1选自H、甲基、乙基、卤素、CN、CF3、NH2和OH，且优选选自H、甲基、乙基和卤素，更优选选自H、甲基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基，其中C2-C6杂烷基优选为C2-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基和C2-C6炔基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、甲基、乙基、卤素、CN、CF3、NH2和OH，优选选自H、甲基、乙基和卤素。
在另一个优选的实施方案中，
R1选自H、甲基、乙基、卤素、CN、CF3、NH2和OH，且优选选自H、甲基、乙基和卤素，更优选选自H、甲基；
R2选自C2-C6烷基和C2-C6杂烷基，其中C2-C6杂烷基优选为C2-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，且优选为叔丁基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、甲基、乙基、卤素、CN、CF3、NH2和OH，优选选自H、甲基、乙基和卤素。
在另一个优选的实施方案中，
R1选自H、甲基、乙基、卤素、CN、CF3、NH2和OH，且优选选自H、甲基、乙基和卤素，更优选选自H、甲基；
R2选自C3-C6烷基、C3-C6杂烷基，其中C3-C6杂烷基优选为C3-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、CN、卤素、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、甲基、乙基、卤素、CN、CF3、NH2和OH，优选选自H、甲基、乙基和卤素。
在另一个优选的实施方案中，
R1选自H、甲基、乙基、卤素、CN、CF3、NH2和OH，且优选选自H、甲基、乙基和卤素，且更优选H、甲基；
R2选自C3-C6烷基、C3-C6杂烷基，其中C3-C6杂烷基优选为C3-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基优选选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、甲基、乙基、卤素、CN、CF3、NH2和OH，优选选自H、甲基、乙基和卤素，且更优选H。
在另一个优选的实施方案中，
R1选自H、甲基、乙基、卤素、CN、CF3、NH2和OH，且优选选自H、甲基、乙基和卤素，且更优选H、甲基；
R2选自C3-C6烷基、C3-C6杂烷基，其中C3-C6杂烷基优选为C3-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C3-C6烯基和C3-C6炔基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、甲基、乙基、卤素、CN、CF3、NH2和OH，优选选自H、甲基、乙基和卤素，且更优选H。
在另一个优选的实施方案中，
R1选自H、甲基、乙基、卤素、CN、CF3、NH2和OH，且优选选自H、甲基、乙基和卤素，且更优选H、甲基；
R2选自C3-C6烷基和C3-C6杂烷基，其中C3-C6杂烷基优选为C3-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，其中R2优选为C3-C6烷基，更优选叔丁基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、甲基、乙基、卤素、CN、CF3、NH2和OH，优选选自H、甲基、乙基和卤素，且更优选H。
在另一个优选的实施方案中，
R1选自H、甲基和乙基，且更优选H、甲基；
R2选自C3-C6烷基和C3-C6杂烷基，其中C3-C6杂烷基优选为C3-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、甲基和乙基。
在一个更优选的实施方案中，
R1选自H、甲基和乙基、且优选为H；
R2为C3-C6烷基、优选叔-丁基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、甲基和乙基，且优选为H。
在一个特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，且优选选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选Y1选自N和C、Y2选自N和C，且Y3为C；
Z为NR10R11，其中
R10为H；且
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，其中R11优选选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，更优选为C1-C6烷基，其被芳基或杂芳基取代，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，更优选被NH2取代；
R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C1-C6烷氧基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自H、卤素、COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基、降冰片基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，其中R2优选选自COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基、降冰片基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代；
R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基、优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基、优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基；且
其中R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基，优选选自H和C1-C6烷基。
在另一个特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，且优选选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选Y1选自N和C、Y2选自N和C，且Y3为C；
Z为NR10R11，其中
R10为H；且
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，其中R11优选选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为C1-C6烷基，其被芳基或杂芳基取代，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，更优选被NH2取代；
R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C1-C6烷氧基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基，其中C2-C6杂烷基优选为C2-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、CN、卤素、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基；且
其中R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基，优选选自H和C1-C6烷基。
在另一个特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，且优选选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选Y1选自N和C、Y2选自N和C且Y3为C；
Z为NR10R11，其中
R10为H；且
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，其中R11优选选自C1-C3氰基烷基和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为C1-C6烷基，其被芳基或杂芳基取代，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，更优选被NH2取代；
R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C1-C6烷氧基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，其中R2优选选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基；且
其中R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基，优选选自H和C1-C6烷基。
在另一个特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，且优选选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选Y1选自N和C、Y2选自N和C，且Y3为C；Z为NR10R11，其中
R10为H；且
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，其中R11优选选自C1-C3氰基烷基和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为C1-C6烷基，其被芳基或杂芳基取代，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，更优选被NH2取代；
R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C1-C6烷氧基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，其中R2优选选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基；且
其中R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基，优选选自H和C1-C6烷基。
在一个特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，且优选选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选Y1选自N和C、Y2选自N和C，且Y3为C；
Z为NR10R11，其中
R10为H；且
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、6至10-元杂芳基或C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、6至10-元杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，其中R11优选选自C1-C3氰基烷基和被6至10-元杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为被芳基或6至10-元杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和6至10-元杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，更优选被NH2取代；
R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C1-C6烷氧基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C2-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基、降冰片基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，其中R2优选选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，其中R2更优选选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基；且
其中R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基，优选选自H和C1-C6烷基。
在另一个特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，且优选选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选Y1选自N和C、Y2选自N和C，且Y3为C；
Z为NR10R11，其中
R10为H；且
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基或C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为咪唑基且其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，其中R11优选选自C1-C3氰基烷基和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为咪唑基，优选为C1-C6烷基，其被芳基或杂芳基取代，其中所述杂芳基不为咪唑基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，更优选被NH2取代；
R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C1-C6烷氧基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C2-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基、降冰片基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，其中R2优选选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，其中R2更优选选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基；且
其中R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基，优选选自H和C1-C6烷基。
在另一个特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，且优选选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选Y1选自N和C、Y2选自N和C，且Y3为C；Z为NR10R11，其中
R10为H；且
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基或C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基且其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，其中R11优选选自C1-C3氰基烷基和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基，优选为被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，更优选被NH2取代；
R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C1-C6烷氧基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C2-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基、降冰片基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，其中R2优选选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，其中R2更优选选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基；且
其中R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基，优选选自H和C1-C6烷基。
在另一个特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，且优选选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选Y1选自N和C、Y2选自N和C，且Y3为C；
Z为NR10R11，其中
R10为H；且
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基或C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基且不为1H-咪唑-4-基，且其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，其中R11优选选自C1-C3氰基烷基和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基且不为1H-咪唑-4-基，优选为C1-C6烷基，其被芳基或杂芳基取代，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基且不为1H-咪唑-4-基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，更优选被NH2取代；
R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C1-C6烷氧基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C2-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基、降冰片基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，其中R2优选选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，其中R2更优选选自C2-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或R7不存在当Y1为N或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基；且
其中R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基，优选选自H和C1-C6烷基。
在一个更具体的优选实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，且优选选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选Y1选自N和C、Y2选自N和C，且Y3为C；R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为C1-C6烷基，其被芳基或杂芳基取代，其中所述芳基为苯基且其中所述杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基，优选选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基，且其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，其中R2更优选选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，甚至更优选选自C2-C6烷基；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基；且R12和R13各自独立地选自H和C1-C6烷基。
在另一个更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，且优选选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选Y1选自N和C、Y2选自N和C，且Y3为C；R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为C1-C6烷基，其被杂芳基取代，其中所述杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基，优选选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基，且其中所述杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，其中R2更优选选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，甚至更优选选自C2-C6烷基；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基；且
R12和R13各自独立地选自H和C1-C6烷基。
在另一个更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，且优选选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选Y1选自N和C、Y2选自N和C，且Y3为C；R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为C1-C6烷基，其被芳基或杂芳基取代，其中所述芳基为苯基且其中所述杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基，且其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，其中R2更优选选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，甚至更优选选自C2-C6烷基；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基；且
R12和R13各自独立地选自H和C1-C6烷基。
在另一个更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，且优选选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选Y1选自N和C、Y2选自N和C，且Y3为C；R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为C1-C6烷基，其被杂芳基取代，其中所述杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基和噻二唑基，且其中所述杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，其中R2更优选选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，甚至更优选选自C2-C6烷基；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基；且
R12和R13各自独立地选自H和C1-C6烷基。
在另一个更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，且优选选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选Y1选自N和C、Y2选自N和C，且Y3为C；R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为C1-C6烷基，其被杂芳基取代，其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑基和四唑基，优选选自吡啶基、嘧啶基、噁二唑基和四唑基，且其中所述杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，其中R2更优选选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，甚至更优选选自C2-C6烷基；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基；且
R12和R13各自独立地选自H和C1-C6烷基。
在另一个更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，且优选选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选Y1选自N和C、Y2选自N和C，且Y3为C；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为C1-C6烷基，其被杂芳基取代，其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑基和四唑基，优选选自吡啶基、嘧啶基、噁二唑基和四唑基，且其中所述杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，其中R2更优选选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，甚至更优选选自C2-C6烷基；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基；且R12和R13各自独立地选自H和C1-C6烷基。
在另一个更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，且优选选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选Y1选自N和C、Y2选自N和C，且Y3为C；R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为C1-C6烷基，其被芳基或杂芳基取代，其中所述芳基为苯基且其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑基和四唑基，优选选自吡啶基、嘧啶基、噁二唑基和四唑基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，其中R2更优选选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，甚至更优选选自C2-C6烷基；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基；且R12和R13各自独立地选自H和C1-C6烷基。
在另一个更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，且优选选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选Y1选自N和C、Y2选自N和C，且Y3为C；R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为C1-C6烷基，其被芳基或杂芳基取代，其中所述芳基为苯基且其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑基和四唑基，优选选自吡啶基、嘧啶基、噁二唑基和四唑基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，其中R2更优选选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，甚至更优选选自C2-C6烷基；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基；且R12和R13各自独立地选自H和C1-C6烷基。
在另一个更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，且优选选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选Y1选自N和C、Y2选自N和C，且Y3为C；R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被杂芳基取代的C1-C6烷基，优选被杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑基和四唑基，优选选自吡啶基、嘧啶基、噁二唑基和四唑基，其中所述杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环取代基，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，其中R2更优选选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基、甚至更优选选自C2-C6烷基；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基；且R12和R13各自独立地选自H和C1-C6烷基。
在另一个更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，且优选选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选Y1选自N和C，Y2选自N和C，且Y3为C；R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被杂芳基取代的C1-C6烷基，优选被杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基选自吡啶基、咪唑基、噁二唑基和四唑基，且其中所述杂芳基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代，优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，更优选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，甚至更优选被NH2取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，其中R2更优选选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基、甚至更优选选自C2-C6烷基；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选选自H、卤素和C1-C6烷基，或当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基；且R12和R13各自独立地选自H和C1-C6烷基。
在一个甚至更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH、N(C1-C3烷基)、S、SO和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选地任选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C1-C6烷氧基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选地任选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，更优选被C1-C6烷基、卤素取代，甚至更优选被甲基、卤素取代；
R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
在另一个甚至更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH、N(C1-C3烷基)、S、SO和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选地任选被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代，优选地任选被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代，更优选被C1-C6烷基、卤素取代，甚至更优选被甲基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
在另一个甚至更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，优选X选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
在另一个甚至更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，优选X选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1选自N和C，Y2选自N和C，且Y3为C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
在另一个甚至更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，优选X选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基为苯基且其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑基和四唑基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
在另一个甚至更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，优选X选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1选自N和C，Y2选自N和C，且Y3为C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基为苯基且其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑基和四唑基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
关于以上概述的甚至更特别优选的实施方案，R11的杂芳基优选不为3H-咪唑-4-基。
关于以上概述的甚至更特别优选的实施方案，R11的杂芳基优选不为3H-咪唑-4-基并且不为1H-咪唑-4-基。
在另一个甚至更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基为苯基且其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、噁二唑基和四唑基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
在另一个甚至更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，优选X选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
Y1选自N和C，Y2选自N和C，且Y3为C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基为苯基且其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、噁二唑基和四唑基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
在另一个甚至更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH、N(C1-C3烷基)、S、SO和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；
R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C1-C6烷氧基；
R2选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代；
R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
在另一个甚至更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH、N(C1-C3烷基)、S、SO和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
在另一个甚至更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
在另一个甚至更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
Y1选自N和C，Y2选自N和C，且Y3为C；
Z为NR10R11；
R10 is H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
在另一个甚至更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基为苯基且其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑基和四唑基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
在另一个甚至更特别优选的实施方案中，
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
Y1选自N和C，Y2选自N和C，且Y3为C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基为苯基，且其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑基和四唑基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
本发明的最特别优选的实施方案为如下化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0003393585610000601
Figure BDA0003393585610000611
Figure BDA0003393585610000621
本发明的另一个最特别优选的实施方案为如下化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0003393585610000622
Figure BDA0003393585610000631
Figure BDA0003393585610000641
本发明的另一个最特别优选的实施方案为如下化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0003393585610000642
Figure BDA0003393585610000651
本发明的另一个最特别优选的实施方案为如下化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0003393585610000661
Figure BDA0003393585610000671
本发明的另一个最特别优选的实施方案为下列化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0003393585610000672
Figure BDA0003393585610000681
本发明的特别优选的实施方案为下列化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0003393585610000682
Figure BDA0003393585610000691
本发明的最特别优选的实施方案为下列化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0003393585610000692
Figure BDA0003393585610000701
化合物的制备
本发明的化合物可以通过以下反应方案中所述的示例性方法或通过实施例中所述的方法来制备。这些反应的示例性试剂和方法出现在下文中。原料可以由本领域普通技术人员购买或便利地制备。
方案1:X＝NH、N(C1-C3-烷基)、S和O
Figure BDA0003393585610000702
二-芳基氨基、二-芳基醚和二-芳基硫醚类似物的合成如方案1中所示：使式(II)的相应的氨基-芳基部分(X＝NH，最终单烷基化)与式(III)的卤代硝基-芳基前体在极性溶剂中，在碱存在下，在升温下反应。优选地，所述溶剂为DMSO和醇如tBuOH的混合物。作为碱，可以使用醇盐如tBuOK。反应温度在室温至150℃，优选60-110℃。使式(II)的相应羟基-或巯基-芳基部分(X＝O、S)与式(III)的卤代硝基-芳基前体在极性溶剂中在碱存在下反应。优选的反应条件为碳酸盐作为碱，在DMF中，在室温下。最终，式(IV)的硝基官能团可以在Béchamp条件下或通过催化氢化被还原成相应的式(V)的胺。优选的Béchamp条件为在EtOH、H2O和AcOH的混合物中的Fe粉，在超声处理条件下。催化氢化可以在Pd/C存在下、在极性溶剂如醇中进行。或者，式(VIII)的目标化合物(Y3＝N)可以通过用式(VII)的包含X的芳基部分取代式(VI)的卤素得到，最终存在保护基(PG)。优选的条件为磷酸盐作为碱，在非极性芳族溶剂中，在100-150℃、在二茂铁基催化下[参见:Advanced Synthesis&Catalysis 353(2011),3403].
方案2:
Figure BDA0003393585610000711
方案2描绘式(V)的氨基-衍生物的还原烷基化：优选的方法为在极性溶剂如醇中、在弱酸如乙酸存在下搅拌式(V)的胺和相应的醛。然后加入还原剂如NaBH3CN。最终的碱后处理得到式(IX)的化合物。或者，在非极性溶剂如二氯甲烷中、在碱如三乙胺存在下混合式(V)的胺和醛。然后加入还原剂，如NaBH(OAc)3，最终的水后处理得到式(IX)的化合物。
方案3:X＝CH2、CF2、CHF、CHOH、CHOAlk、CO
Figure BDA0003393585610000721
方案3示例碳桥连的类似物的合成(X＝CH2、CF2、CHF、CHOH、CHOAlk、CO)：使式(X)的卤素-芳基部分与式(XI)的芳基乙酸酯脱羧偶联，用过渡金属配合物催化，得到式(XII)的硝基衍生物。优选的条件为XPhos/Pd2(allyl)2Cl2作为催化剂，在非极性溶剂中，在升温下。式(XII)的亚甲基桥(X＝CH2)可以被氧化成式(XIV)的相应的二-芳基-酮。优选的条件为氧作为试剂，在乙酸和DMSO的混合物中，在升温下，用FeCl2·(H2O)4催化[与如下类似:Angew.Chem.Int.Ed.51(2012),2745]。还原式(XIV)的羰基得到式(XVII)的苄型醇。优选的还原剂可以为硼氢化钠。或者，式(XVII)的苄型醇可以通过式(XV)的硼酸酯与式(XVI)的芳基-醛的交叉偶联得到。用烷基-碘在强碱(例如NaH)存在下在无质子极性溶剂中使式(XVII)的化合物烷基化，得到式(XVIII)的烷氧基-衍生物[与如下类似:US 5965740中的实施例2]。式(XIX)的单-氟衍生物可以通过式(XII)化合物的氧化氟化或式(XVII)的化合物上的羟基-取代得到。氧化氟化可以如下条件进行：Jacobsen salene配合物、亚碘酰苯、碱、三(氟化氢)、在极性溶剂中在升温下[J.Am.Chem.Soc.136(2014),6842]。用氟化物取代苄型羟基可以通过施加如下条件进行：如用三氯亚氨酸乙酸酯(trichloroacetimidate)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯在二氯甲烷中在双(1,5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐存在下，然后在三乙胺三(氟化氢)存在下，在F3C-C6H5和四氢呋喃的混合物中，在适度升温下活化[Tetrahedron 71(2015),5932]。可以在升温下用三氟化[双(2-甲氧基乙基)氨基]-硫将式(XIV)的酮基-衍生物转化成式(XX)的二氟亚甲基衍生物[与如下类似:US2015246938；步骤2,化合物76的制备；55页]。最终，式(XII)、(XIV)和(XVII)-(XX)的化合物的硝基可以如方案1中所述被还原成相应的氨基衍生物。
立体异构体
本发明的化合物可以以存在多个不对称或手性中心的立体异构体的形式存在。这些化合物由符号“R”或“S”指定，这取决于手性碳原子周围取代基的构型。本发明考虑了各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体，以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明化合物的各个立体异构体可以由市售的含有不对称或手性中心的原料合成制备，或者通过制备外消旋混合物然后通过本领域普通技术人员公知的拆分来制备。这些拆分方法示例如下：(1)对映异构体混合物与手性助剂的连接，通过重结晶或色谱法分离得到的非对映异构体混合物，并从助剂中释放出光学纯的产物，(2)使用旋光拆分剂形成盐，或(3)在手性色谱柱上直接分离旋光对映异构体的混合物。
几何异构体也可以存在于本发明的化合物中。本发明关注由碳-碳双键周围的取代基的排布或碳环周围取代基的排布得到的各种几何异构体及其混合物。
本发明的化合物还可以作为外消旋体存在，其被赋予描述词“rac”。本文所用术语外消旋体是指一对对映异构体的等摩尔混合物。当合成导致立体中心的产生时，通常会形成外消旋体。如本文所用，术语外消旋混合物是指外消旋体。本发明的化合物还可以以非对映异构内消旋形式存在，其被赋予描述符“rel”。本文使用的术语非对映异构体内消旋形式是指具有拟立体异构C-原子的非手性形式，分别用描述词“r”或“s”表示。
盐
本发明的化合物可以以衍生自无机或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。所谓“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等以及与合理的收益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过游离碱官能团与适合的酸反应单独制备。
代表性的酸加成盐包括但不限于三氟乙酸(TFA)、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。此外，含氮的碱性基团可以用例如如下这样的试剂季铵化：低级烷基卤，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物等。由此得到水溶性或油溶性或可分散的产物。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中、通过使含羧酸的部分与适合的碱例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应原位制备。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
溶剂化物/水合物
应当理解，式(I)的化合物的溶剂化物和水合物也在本申请的范围内。溶剂化方法是本领域公知的。
本发明的另一个实施方案还可以包括与式(I)化合物相同的化合物，除外一个或多个原子被原子质量数或质量不同于通常在自然界中发现的原子质量数或质量的原子替代，例如富含2H(D)、3H、13C、127I等的化合物。这些同位素类似物及其药用盐和制剂被认为是治疗和/或诊断中的有用药剂，例如但不限于其中体内半衰期微调可以产生优化的剂量方案。
药物组合物
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含发明的式(I)化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。在一个实施方案中，该药物组合物还包含另一种药物活性剂。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的式(I)化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，其中所述式(I)化合物以治疗有效量存在。
制剂和施用方式
根据本发明，本发明的化合物可以通过口服、肠胃外、吸入、直肠或局部施用，包括皮肤、眼、头皮粘膜、舌下、口腔和鼻内施用途径以单次或分次施用；进一步，可以将本发明提供的化合物配制成用于离体和体外治疗白细胞群。
当施用本发明的化合物时，例如通过口服途径，它们可以以药物组合物的形式作为药物施用，其中包含它们与药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体材料。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含如上文所述的本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。药物组合物可以按常规方式制备，成品剂型可以是固体剂型，例如片剂、糖衣丸、胶囊等，也可以是液体剂型，例如溶液剂、混悬剂、乳剂等。药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体包括无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌注射液或分散体的无菌粉末。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域已知的。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的式(I)化合物和至少一种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，其中所述组合物为片剂或胶囊剂，优选为片剂。
给药方案
示例性的治疗方案需要每天施用一次、每天两次、每天三次、每隔一天一次、每周两次、每周一次。本发明的组合物通常在多种情况下施用。单次剂量之间的间隔可以是例如少于一天、每天、每隔一天、每周两次或每周一次。本发明的组合物可以作为连续不间断的治疗给予。在示例性治疗方案中，本发明的式(I)化合物可以每天施用0.1–100mg。
治疗用途
如上所述的本发明的化合物在人和兽医疾病中具有预防和治疗用途。
在本发明的一个方面，如本文所述的本发明化合物或如本文所述的药物组合物可用作药物，优选用于人用药物和/或兽用药物。因此，本发明提供如本文所述的本发明化合物或如本文所述的药物组合物，用作药物。
如本文所用，术语“治疗”包括：(1)延迟在动物、尤其是哺乳动物、尤其是人中发展的状态、障碍或病症的临床症状的出现，其可能患有或易患状态、障碍或状况但尚未经历或显示出该状态、障碍或状况的临床或亚临床症状；(2)抑制该状态、障碍或状况(例如阻止、减少或延迟疾病的发展，或在维持治疗的情况下其至少一种临床或亚临床症状复发)；和/或(3)缓解病情(即导致状态、障碍或病况或其至少一种临床或亚临床症状的消退)。对待治疗患者的益处在统计学上是显著的，或者至少对患者或医生而言是可察觉的。然而，应当理解，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并不总是有效治疗。
术语“预防”包括预防性治疗。在预防性应用中，将本发明的药物组合施用于怀疑患有癌症或有患癌症风险的受试者。在治疗应用中，将药物组合以足以治愈或至少部分阻止疾病症状的量施用于受试者，例如已经患有癌症的患者。此用途的有效量将取决于疾病的严重程度和病程、先前的治疗、受试者的健康状况和对药物的反应以及治疗医生的判断。
术语“治疗有效量”是指有效治疗哺乳动物疾病或病症的药物量。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可以减少肿瘤或癌细胞的数量、缩小肿瘤大小；抑制(即在一定程度上减缓并优选停止)癌细胞向外周器官的浸润；抑制(即在一定程度上减缓并优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。就本发明的化合物可以防止生长和/或杀伤现有癌细胞的程度而言，它可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。
本文所用的术语“治疗有效量”是指足以防止或优选减少至少约30％，优选至少50％，优选至少70％，优选至少80％，优选至少90％的靶细胞团、癌细胞群的生长或进展或有丝分裂活性或其他病理特征的临床显著变化的量。
当预防性地提供时，本发明的化合物在已确定疾病之前提供。本发明化合物的预防性施用用于预防或减轻疾病的发展。本发明化合物的治疗性施用用于减轻已形成的疾病。因此，根据本发明，本发明的化合物可以在疾病发作之前或在疾病过程中施用。
在本发明的一个方面，提供了本发明的式(I)化合物，其用于在受试者中预防或治疗肿瘤病毒诱发的癌症的方法。
还提供了如本文所述的本发明化合物或如本文所述的药物组合物在制备用于预防或治疗受试者的肿瘤病毒诱发的癌症的药物中的用途。
还提供了如本文所述的本发明化合物或如本文所述的药物组合物用于预防或治疗受试者的肿瘤病毒诱发的癌症中的用途。
还提供了用于在受试者中预防或治疗肿瘤病毒诱发的癌症的方法，包含向所述受试者施用治疗有效量的如本文所述的本发明化合物或如本文所述的药物组合物。
在一个优选的实施方案中，肿瘤病毒诱发的癌症选自EB病毒(EBV)、卡波西肉瘤疱疹病毒(KSHV)、人乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人T细胞嗜淋巴细胞病毒-1(HTLV)-1)和人类免疫缺陷病毒(HIV)。
在一个甚至更优选的实施方案中，肿瘤病毒为EB病毒(EBV)或卡波西肉瘤疱疹病毒(KSHV)，特别是EB病毒(EBV)。
在一个特别优选的实施方案中，肿瘤病毒诱发的癌症选自血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、T/NK细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、典型霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴增生性障碍(PTLD)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、鼻咽癌(NPC)、淋巴上皮瘤如胃癌、胃腺癌、平滑肌肉瘤、X-连锁淋巴组织增生性疾病(X-linked lymphoproliferative disease)、AIDS相关淋巴增生性疾病、AIDS相关卡波西肉瘤、典型卡波西肉瘤(KS)、原发性渗出性淋巴瘤(PEL)、多中心Castleman’s病(MCD)，优选肿瘤病毒诱发的癌症选自伯基特淋巴瘤、典型霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴增生性障碍(PTLD)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、鼻咽癌(NPC)、淋巴癌上皮瘤如胃癌、胃腺癌、AIDS相关淋巴组织增生性疾病、AIDS相关卡波西肉瘤、典型卡波西肉瘤(KS)、原发性渗出性淋巴瘤(PEL)、多中心Castleman’s病(MCD)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、T/NK细胞淋巴瘤，更优选肿瘤病毒诱发的癌症选自伯基特淋巴瘤、典型霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴组织增生性障碍(PTLD)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、鼻咽癌(NPC)、淋巴上皮瘤如胃癌、胃腺癌。
在另一个方面，本发明提供了药盒，其包含容器和包装说明书，其中第一容器包含至少一个剂量的药物，所述药物包含式(I)化合物或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其立体异构体和任选的一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，并且包装说明书包含使用该药物治疗受试者的肿瘤病毒诱发的癌症的说明。
在另一个方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体或如上文所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体或如上文所述的药盒在诊断、预测和/或监测受试者的肿瘤病毒诱发的癌症中的用途。
实施例
化合物的化学合成
缩写
AcOH 乙酸
brine 饱和NaCl水溶液
CV 柱体积
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO-d6 氘代二甲亚砜
equiv 当量
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
expl. 实施例
Fe 铁
h 小时
HCl 盐酸
M 摩尔浓度
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
min 分钟
mL 毫升
Mw 分子量
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
Pd/C 披钯碳
pTSA 对甲苯磺酸
RT 室温
tBuOH 叔丁醇
tBuOK 叔丁酸钾
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法(Rf：保留因子)
一般方法A:使用取代的苯酚的芳香亲核取代(指方案1)
Figure BDA0003393585610000791
向在DMF(0.5M)中的期望的芳基醇A(1.1当量)和相应的4-卤代-硝基芳基B(1.0当量)中加入K2CO3(1.2当量)。在RT搅拌该反应体系。通常在14h后观察到完成后(通过TLC监测，使用EtOAc/己烷或EtOAc/环己烷作为洗脱液，用KMnO4染色)，将该反应混合物倾入Et2O和饱和NaHCO3水溶液的混合物。分离各层，用Et2O将水相萃取2次。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过combi闪蒸柱色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/己烷或EtOAc/环己烷作为洗脱液，得到相应的标题化合物C。
一般方法B:硝基-芳族化合物还原(指方案1)
Figure BDA0003393585610000792
向硝基化合物C(1.0当量)中加入Fe粉(5.0当量)和EtOH/H2O/AcOH 2:2:1(0.1M)。将该反应体系超声处理至完成(通过TLC监测，使用EtOAc/己烷或EtOAc/环己烷作为洗脱液，用KMnO4染色)。通过滤纸过滤得到的棕色浆液，用EtOAc冲洗，蒸发有机溶剂。加入EtOAc，然后谨慎地添加饱和NaHCO3水溶液。分离各层，用EtOAc将水层萃取3次。用MgSO4或Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发溶剂。通过combi闪蒸柱色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/己烷或EtOAc/环己烷作为洗脱液，得到相应的标题化合物D。
一般方法C:芳基胺盐酸盐的还原氨基化(指方案2)
Figure BDA0003393585610000801
在惰性气体气氛中向在MeOH(0.18M)中的芳基胺的HCl盐(E)(1.0当量)和醛(1.0当量)中加入AcOH(1.2当量)。1h搅拌后，加入NaBH3CN(5.0当量)。将该混合物搅拌至完成(通过TLC监测，使用EtOAc/己烷或EtOAc/环己烷作为洗脱液，用KMnO4染色)。然后通过滴加1.0M NaOH水溶液中和反应，蒸发溶剂。将得到的残余物倾入EtOAc和1.0M NaOH水溶液。分离各层，用EtOAc将水层萃取2次。用MgSO4或Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发溶剂。通过combi闪蒸柱色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/己烷或EtOAc/环己烷作为洗脱液，得到相应的标题化合物F。
一般方法D:Suzuki偶联
Figure BDA0003393585610000802
向期望的硼酸G(1.2当量)、期望的溴芳基H(1.0当量)和精确的碱(2.0-2.5当量)在二噁烷/H2O 4:1(0.05-0.1M)中的混悬液中加入钯催化剂(10％mol)。回流搅拌该反应混合物。16h后，加入EtOAc和H2O。分离各层，用EtOAc(2x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4或Na2SO4干燥，通过硅藻土垫过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，使用EtOAc/环己烷作为洗脱液，得到目标化合物C。
N.B.:该方法也适用于作为溴芳基衍生物的G与作为芳基硼酸/酯的H之间的Suzuki偶联。
一般方法E:Suzuki偶联
Figure BDA0003393585610000803
向期望的硼酸G(1.2当量)、期望的溴芳基H(1.0当量)和K2CO3(2.0-2.5当量)在二噁烷:H2O 4:1(0.05-0.1M)中的混悬液中加入四(三苯膦)钯(0)(10％mol)。回流搅拌该反应混合物。16h后，加入EtOAc和H2O。分离各层，用EtOAc(2x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4或Na2SO4干燥，通过硅藻土垫过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，使用EtOAc/己烷或EtOAc/环己烷作为洗脱液，得到目标化合物C。
一般方法F:吡啶基还原氨基化(指方案2)
Figure BDA0003393585610000811
在惰性气体气氛中向新鲜制备的甲醇钠溶液(Na 5.0当量,MeOH 0.1M)中加入氨基芳基衍生物D(1.0当量)。在RT搅拌该反应体系(1h)。然后加入适当的醛(1.4当量)，16h后，加入NaBH4(2.0当量)。将该混合物搅拌至完成(通过TLC监测)。蒸发MeOH，加入EtOAc，然后加入饱和NaHCO3水溶液。分离各层，用盐水洗涤有机层，用MgSO4或Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/己烷或EtOAc/环己烷作为洗脱液，得到目标化合物F。一般方法G:硝基-芳香还原(指方案1)
Figure BDA0003393585610000812
在RT向硝基化合物C(1.0当量)在丙酮/H2O的3:1混合物中的溶液中加入NH4Cl(5当量)。向该搅拌的溶液中分批加入Zn(5.0当量)。将该反应混合物搅拌1h(通过TLC监测，使用EtOAc/己烷或EtOAc/环己烷作为洗脱液，用KMnO4染色)，然后减压浓缩。将残余物混悬于EtOAc，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。用NaHCO3(2x)洗涤滤液，用MgSO4或Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到相应的标题化合物D。
一般方法H:吡啶基还原氨基化(指方案2)
Figure BDA0003393585610000821
在RT向氨基芳基衍生物D(1.0当量)在DCE(0.25M)中的溶液中加入适当的醛(1.1当量)。将该混合物搅拌5min，然后加入NaBH(OAc)3(1.5当量)，随后添加AcOH(1当量)。将该反应体系在RT搅拌过夜。通过添加1M NaOH使该反应混合物淬灭，用H2O和CH2Cl2稀释。分离两层，用CH2Cl2(2x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4或Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/己烷或EtOAc/环己烷作为洗脱液，得到目标化合物F。
实施例1:6-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000822
按照一般方法C，由6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺的HCl盐(0.043mmol,118mg)得到6-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-3-胺，72％收率(0.31mmol,103mg)。
C21H23N3O；Mw＝333.44g.mol-1；淡黄色粘性油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60-8.52(m,2H),7.61(d,J＝3.0Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.01-6.92(m,3H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.36(s,2H),4.09(s,1H),1.30(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.73,150.27,148.28,139.95,132.21,126.59,124.80,122.18,119.52,112.52,77.48,77.16,76.84,47.74,34.47,31.63。
如下制备原料：
步骤1:2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶
Figure BDA0003393585610000823
按照一般方法A，由4-(叔丁基)苯酚(19.97mmol,3.00g)和2-氯-5-硝基吡啶(19.97mmol,3.17g)得到2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基吡啶，72％收率(14.41mmol,3.92g)。
C15H16N2O3；Mw＝272.30g.mol-1；黄色油；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(dd,J＝2.8,0.5Hz,1H),8.46(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.50-7.39(m,2H),7.11-7.05(m,2H),7.01(dd,J＝9.1,0.5Hz,1H),1.36(s,9H)。
步骤2:6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000831
按照一般方法B得到6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺。
C15H18N2O；Mw＝242.32g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝3.0Hz,1H),7.39-7.3 1(m,2H),7.03(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),7.00-6.93(m,2H),6.72(d,J＝8.6Hz,1H),3.48(s、NH2),1.31(s,9H)。
实施例2:6-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000832
按照一般方法C，由6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺的HCl盐(1.05mmol,291mg)得到6-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺，86％收率(0.90mmol,300mg)。
C21H23N3O；Mw＝333.44g.mol-1；淡黄色粘性油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.54(d,J＝3.7Hz,1H),7.67(dd,J＝12.7,5.4Hz,2H),7.39-7.31(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.04-6.94(m,3H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),4.34(s,2H),4.07-3.88(m,1H),1.31(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.67,153.29,149.28,149.15,146.51,140.15,135.27,134.33,132.28,126.58,124.95,123.76,119.46,112.57,77.48,77.16,76.84,46.48,34.46,31.63。
实施例3:6-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000833
按照一般方法C，由6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺的HCl盐(0.36mmol,100mg)得到6-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-3-胺，65％收率(0.23mmol,75mg)。
C21H23N3O；固体；Mw＝333.44g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.3Hz,1H),7.71(d,J＝3.0Hz,1H),7.67(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.34-7.30(m,3H),7.21(dd,J＝7.0,5.1Hz,1H),7.07(d,J＝8.7,3.1Hz,1H),7.01-6.95(m,2H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),4.43(s,2H),1.31(s,9H)。
实施例4:N-苄基-6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000841
按照一般方法C，由6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺的HCl盐(0.984mmol,274mg)得到N-苄基-6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺，17％收率(0.168mmol,56mg)。
C22H24N2O；Mw＝332.45g.mol-1；白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝3.0Hz,1H),7.39-7.26(m,7H),7.05-6.94(m,3H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),4.31(s,2H),1.31(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.27,153.49,146.36,140.73,138.81,132.26,128.89,127.64,127.63,126.56,124.72,119.34,112.55,77.48,77.16,76.84,48.95,34.45,31.64。
实施例5:5-(((6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基)甲基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0003393585610000842
在惰性气体气氛中向6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺HCl的盐(1.0当量,1.26mmol,350mg)和2-氨基嘧啶-5-甲醛(0.95当量,1.19mmol,150mg)在CH2Cl2(0.2M,6.0mL)中的混悬液中加入三乙胺(2.2当量,2.76mmol,0.38mL)。将棕色混悬液搅拌1.5h，加入NaBH(OAc)3(2.95当量,3.71mmol,810mg)。然后将由此得到的黄褐色混悬液搅拌4h。将该反应体系倾入冰和EtOAc，分离各层。用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过combi闪蒸柱色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/MeOH作为洗脱液，得到5-(((6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基)甲基)嘧啶-2-胺(0.48mmol,166mg,38％收率)。
C20H23N5O；Mw＝349.44g.mol-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,2H),7.55(d,J＝2.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.13(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),6.53(s,2H),6.03(t,J＝5.9Hz,1H),4.03(d,J＝5.8Hz,2H),1.27(s,9H)。
实施例6:2-((6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基)乙腈
Figure BDA0003393585610000851
在惰性气体气氛中向6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺的HCl盐(1.0当量,1.04mmol,290mg)和Cs2CO3(2.5当量,2.60mmol,847mg)在DMF(0.4M,2.5mL)中的混悬液中加入溴乙腈(1.0当量,1.04mmol,72μL)。将黄色混悬液在80℃搅拌16h。将该反应混合物倾入搅拌的EtOAc和水的混合物。分离各层，用水洗涤有机层，用Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过combi闪蒸柱色谱法纯化粗产物，使用甲苯/EtOAc作为洗脱液，得到2-((6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基)乙腈(0.10mmol,28mg,10％收率)。
C17H19N3O；Mw＝281,36g.mol-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78-7.75(m,1H),7.40-7.36(m,2H),7.14(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.04-6.99(m,2H),6.87(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),4.10(s,2H),1.32(s,9H)。
实施例7:N-((2H-四唑-5-基)甲基)-6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000852
在微波试管中向搅拌的DMF和MeOH的9:1混合物(0.4M,0.45mL)中加入2-((6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基)乙腈(1.0当量,0.17mmol,44mg)、溴化亚铜(I)(0.07当量,12μmol,1.7mg)和叠氮基三甲基硅烷(1.5当量,0.26mmol,34μL)。密封试管，使N2通过该混合物起泡。将黄色混悬液在85℃搅拌16h。将该反应混合物倾入搅拌的EtOAc和水的混合物。分离各层，用水洗涤有机层，用Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过combi闪蒸柱色谱法纯化粗产物，使用CH2Cl2/MeOH作为洗脱液，得到N-((2H-四唑-5-基)甲基)-6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.07mmol,22mg,40％收率)。
C17H20N6O；Mw＝324.39g.mol-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,J＝3.0Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.15(dd,J＝8.7,3.1Hz,1H),6.91-6.86(m,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),6.35(t,J＝5.9Hz,1H),4.59(d,J＝5.8Hz,2H),1.27(s,9H)。
实施例8:N-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000861
在密封微波小瓶中将2-((6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基)乙酰肼(1.0当量,350μmol,110mg)和甲酸(1.0当量,350μmol,13μL)在DCE(0.3M,1mL)中的溶液搅拌30min，然后加入POCl3(1.0当量,350μmol,33μL)。将黄色溶液在85℃搅拌16h。除去挥发性物质，通过combi闪蒸柱色谱法纯化粗产物，使用环己烷/EtOAc作为洗脱液，得到N-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(43μmol,14mg,12％收率)。
C18H20N4O2；Mw＝324.38g.mol-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.05(d,J＝2.6Hz,1H),7.78(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.43-7.39(m,2H),7.05(dd,J＝8.9,0.5Hz,1H),7.03-6.99(m,2H),4.19(s,2H),1.30(s,9H)。
如下制备原料：
步骤1:(6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)甘氨酸甲酯
Figure BDA0003393585610000862
在惰性气体气氛中向6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺的HCl盐(1.0当量,3.62mmol,1.0g)和K2CO3(1.3当量,4.60mmol,640mg)在DMF(0.3M,12mL)中的混悬液中加入乙酸溴甲酯(1.3当量,4.60mmol,0.45mL)。将粉红色混悬液在RT搅拌60h。将该反应混合物倾入搅拌的EtOAc和水的混合物中。分离各层，用水洗涤有机层，用Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过combi闪蒸柱色谱法纯化粗产物，使用环己烷/EtOAc作为洗脱液，得到(6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)甘氨酸甲酯(3.28mmol,1.0g,90％收率)。
C18H22N2O3；Mw＝314.39g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(dd,J＝3.2,0.6Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.02(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.00-6.96(m,2H),6.79(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),3.90(s,2H),3.79(s,3H),1.31(s,9H)。
步骤2:2-((6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基)乙酰肼
Figure BDA0003393585610000871
向(6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)甘氨酸甲酯(1.0当量,1.72mmol,540mg)在EtOH(0.1M,18mL)中的溶液中加入一水合肼(1.6当量,2.78mmol,0.21mL)。将无色溶液在80℃搅拌5h。除去挥发性物质，通过combi闪蒸柱色谱法纯化粗产物，使用CH2Cl2/MeOH作为洗脱液，得到2-((6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基)乙酰肼(1.27mmol,400mg,74％收率)。
C17H22N4O2；Mw＝314.39g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝3.1Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),6.99(m,3H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),3.85(s,2H),1.31(s,9H)。
实施例9:5-(((6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
Figure BDA0003393585610000872
在密封微波小瓶中将2-((6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基)乙酰肼(1.0当量,80μmol,25mg)、BrCN(1.2当量,95μmol,10mg)和NaHCO3(1.2当量,95μmol,8mg)加入到二噁烷和水的5:2混合物(0.05M,1.4mL)中。将黄色混悬液超声处理5h。将该反应混合物倾入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液的混合物中。分离各层，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过combi闪蒸柱色谱法纯化粗产物，使用CH2Cl2/MeOH作为洗脱液，得到5-(((6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(35μmol,12mg,43％收率)。
C18H21N5O2；Mw＝339.40g.mol-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝3.0Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.18(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),6.96(s,2H),6.91-6.86(m,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),6.29(t,J＝6.3Hz,1H),4.32(d,J＝6.3Hz,2H),1.27(s,9H)。
实施例10:N-((1H-咪唑-4-基)甲基)-6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000881
按照一般方法C，由6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺的HCl盐(0.36mmol,100mg)得到N-((1H-咪唑-4-基)甲基)-6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺，32％收率(0.12mmol,37mg)。
C19H22N4O；Mw＝322.41g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝3.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.37-7.32(m,2H),7.07(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.99-6.94(m,3H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),4.29(s,2H),1.31(s,9H)。
实施例11:6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000882
按照一般方法F，由6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-4-甲基吡啶-3-胺(0.340mmol,0.100mg)得到6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺，45％收率(0.15mmol,0.047g)。
C24H20FN3O；Mw＝385.43g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.49(d,J＝4.1Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.46-7.39(m,4H),7.22(dd,J＝7.8,4.9Hz,2H),7.07-6.99(m,4H),6.70(s,1H),4.33(s,2H),3.58(s,1H),2.15(s,3H)。
如下制备原料：
步骤1:2-(4-溴苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶
Figure BDA0003393585610000883
按照一般方法A，由4-溴苯酚(31.9mmol,5.51g)和2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(29mmol,5.00g)得到2-(4-溴苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶，40％收率(11mmol,3.50g)。
C12H9BrN2O3；Mw＝309.12g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,2H),7.04(d,J＝8.9Hz,2H),6.86(d,J＝1.0Hz,1H),2.68(app d,J＝1.0Hz,3H)。
步骤2:2-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶
Figure BDA0003393585610000891
按照一般方法E，由2-(4-溴苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(1.13mmol,0.350mg)和(4-氟苯基)硼酸(1.70mmol,0.238mg)得到2-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶，82％收率(1.13mmol,0.30g)。
C18H13FN2O3；Mw＝324.31g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),7.63-7.58(m,2H),7.57-7.52(m,2H),7.23-7.19(m,2H),7.17-7.11(m,2H),6.89(d,J＝0.9Hz,1H),2.69(s,3H)。
步骤3:6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-4-甲基吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000892
按照一般方法B，由2-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(555mmol,0.180g)得到6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-4-甲基吡啶-3-胺，86％收率(476mmol,0.140g)。
C18H15FN2O；Mw＝294.33g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.54-7.46(m,4H),7.14-7.06(m,4H),6.72(s,1H),2.20(s,3H),2.07(s,2H)。
实施例12:6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000893
按照一般方法F，由6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺(0.27mmol,80mg)得到6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺，32％收率(0.088mmol,34mg)。
C24H20FN3O；Mw＝385.44g mol-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63-8.57(m,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.77(dt,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.71-7.63(m,2H),7.62-7.54(m,2H),7.35(ddd,J＝7.8,4.8,0.8Hz,1H),7.31-7.21(m,2H),7.01-6.94(m,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),6.68(d,J＝8.5Hz,1H),5.85(t,J＝6.1Hz,1H),4.39(d,J＝6.1Hz,2H),2.30(s,3H)。
如下制备原料：
步骤1:6-(4-溴苯氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶
Figure BDA0003393585610000901
按照一般方法A，由6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(29mmol,5.00g)和4-溴苯酚(32mmol,5.50g)得到6-(4-溴苯氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶，93％收率(26.9mmol,8.31g)。
C12H9BrN2O3；Mw＝309.12g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.72-7.42(m,2H),7.15-6.99(m,2H),6.84(d,J＝8.9Hz,1H),2.73(s,3H)。
步骤2:6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶
Figure BDA0003393585610000902
按照一般方法E，将(4-氟苯基)硼酸(4.85mmol,679mg)、6-(4-溴苯氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(3.23mmol,1.00g)、K2CO3(8.09mmol,1.12g)和Pd(PPh3)4(0.162mmol,187mg,5％mol)在二噁烷/H2O(0.1M)的4:1混合物中的混合物转化成6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶，90％收率(2.94mmol,900mg)。
C18H13FN2O3；Mw＝324.31g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.58-7.53(m,2H),7.25-7.21(m,2H),7.19-7.11(m,2H),6.84(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),2.77(s,3H)。
步骤3:6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000903
按照一般方法B，由6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(1.54mmol,500mg)得到6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺，72％收率(1.11mmol,330mg)。
C18H15FN2O；Mw＝294.33g.mol-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71-7.63(m,2H),7.63-7.56(m,2H),7.32-7.22(m,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.02-6.96(m,2H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),4.90(s,2H),2.18(s,3H)。
实施例13:4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000911
按照一般方法F，由4-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.28mmol,0.080g)得到4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺，28％收率(80mmol,0.030g)。
C21H18N4OS；Mw＝374.46g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.66(s,1H),8.56(s,1H),8.00(s,1H),7.71(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.57-7.49(m,3H),7.30(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),6.77(s,1H),4.40(d,J＝3.2Hz,2H),3.68(s,1H),2.22(s,3H)。
如下制备原料：
步骤1:2-(4-溴苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶
Figure BDA0003393585610000912
按照一般方法A，由4-溴苯酚(31.9mmol,5.51g)和2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(29mmol,5.00g)得到2-(4-溴苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶，40％收率(11mmol,3.50g)。
C12H9BrN2O3；Mw＝309.12g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,2H),7.04(d,J＝8.9Hz,2H),6.86(d,J＝1.0Hz,1H),2.68(app d,J＝1.0Hz,3H)。
步骤2:5-(4-((4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑
Figure BDA0003393585610000913
按照一般方法E，由5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)噻唑(3.78mmol,0.799mg)和2-(4-溴苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(2.52mmol,0.780g)得到5-(4-((4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑，40％收率(1.02mmol,0.320g)。
C15H11N3O3S；Mw＝313.33g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.78(s,1H),8.07(s,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H),7.21(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(s,1H),2.69(s,3H)。
步骤3:4-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000921
按照一般方法B，由5-(4-((4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑(1.02mmol,0.320g)得到4-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺，33％收率(0.424mmol,0.120g)。
C15H13N3OS；Mw＝283.35g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.00(s,1H),7.67(s,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.09(d,J＝8.7Hz,2H),6.73(s,1H),2.21(s,3H),2.04(s,2H)。
实施例14:2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000922
按照一般方法F，由2-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.25mmol,70mg)得到2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺，61％收率(0.15mmol,56mg)。
C21H18N4OS；Mw＝374.46g mol-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝0.7Hz,1H),8.67-8.52(m,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.22(d,J＝0.7Hz,1H),7.77(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.35(ddd,J＝7.9,4.8,0.9Hz,1H),7.00-6.95(m,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),6.69(d,J＝8.6Hz,1H),5.87(t,J＝6.1Hz,1H),4.39(d,J＝6.1Hz,2H),2.30(s,3H)。
如下制备原料：
步骤1:5-(4-((6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑
Figure BDA0003393585610000923
按照一般方法D，将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻唑(4.89mmol,1.03g)、6-(4-溴苯氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(3.26mmol,1.01g；expl.12,步骤1)、Na2CO3(8.15mmol,864mg)和Pd(PPh3)4(0.163mmol,188mg,5％mol)在二噁烷/H2O(0.06M)的4:1混合物中的混合物转化成5-(4-((6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑，20％收率(0.67mmol,209mg)。
C15H11N3O3S；Mw＝313.33g.mol-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(app d,J＝0.7Hz,1H),8.52(d,J＝8.9Hz,1H),8.33(s,1H),7.91-7.71(m,2H),7.40-7.21(m,2H),7.11(d,J＝8.9Hz,1H),2.60(s,3H)。
步骤2:2-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000931
按照一般方法B，由5-(4-((6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑(0.66mmol,206mg)得到2-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺，64％收率(0.42mmol,120mg)。
C15H13N3OS；Mw＝283.35g.mol-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝0.7Hz,1H),8.22(d,J＝0.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),4.92(s,2H),2.17(s,3H)。
实施例15:6-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000932
按照一般方法F，由6-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺(0.30mmol,90mg)得到6-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺，30％收率(0.09mmol,35mg)。
C26H25N3O；Mw＝395.51g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.59(d,J＝4.3Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(dd,J＝7.7,5.0Hz,1H),7.25-7.18(m,3H),7.10(d,J＝6.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝2.5Hz,1H),6.89-6.82(m,2H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),4.44(s,2H),3.88(s,1H),2.43(s,3H),2.07(s,3H),2.01(s,3H)。
如下制备原料：
步骤1:6-(4-溴-3-甲基苯氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶
Figure BDA0003393585610000933
按照一般方法A，由6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(5.79mmol,1.00g)和4-溴-3-甲基苯酚(6.37mmol,1.19g)得到6-(4-溴-3-甲基苯氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶，94％收率(5.46mmol,1.76g)。
C13H11BrN2O3；Mw＝323.15g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(d,J＝2.6Hz,1H),6.88(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.9Hz,1H),2.74(s,3H),2.42(s,3H)。
步骤2:6-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶
Figure BDA0003393585610000941
按照一般方法D，将邻-甲苯基硼酸(3.71mmol,505mg)、6-(4-溴-3-甲基苯氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(2.48mmol,800mg)、Na2CO3(4.95mmol,525mg)和Pd(PPh3)4(0.124mmol,143mg,5％mol)在3:1DME/H2O的混合物(0.43M)中的混合物转化成6-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶，90％收率(2.24mmol,750mg)。
C20H18N2O3；Mw＝334.38g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.33-7.21(m,3H),7.19-7.09(m,2H),7.07(d,J＝2.5Hz,1H),7.02(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.9Hz,1H),2.81(s,3H),2.10(s,3H),2.08(s,3H)。
步骤3:6-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000942
按照一般方法B，由6-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(0.75mmol,250mg)得到6-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺，80％收率(0.60mmol,183mg)。
C20H20N2O；Mw＝304.39g.mol-1；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.29-7.16(m,4H),7.06-7.03(m,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(d,J＝2.6Hz,1H),6.80(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.63(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),2.33(s,3H),2.05(s,3H),1.99(s,3H)。
实施例16:2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-6-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000943
按照一般方法F，由2-甲基-6-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺(452mmol,0.128g)得到2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-6-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺，35％收率(0.16mmol,0.060g)。
C21H18N4OS；Mw＝374.46g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70-8.67(m,1H),8.60(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),7.96-7.90(m,2H),7.85(d,J＝3.3Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),7.34(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),7.30(d,J＝3.3Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),4.43(d,J＝2.7Hz,2H),3.87(s,1H),2.41(s,3H)。
如下制备原料：
步骤1:2-(4-((6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑
Figure BDA0003393585610000951
按照一般方法A，由4-(2-噻唑基)苯酚(2.82mmol,500mg)和6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(3.10mmol,536mg)得到2-(4-((6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑，51％收率(1.44mmol,0.450g)。
C15H11N3O3S；Mw＝313.33g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝8.9Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,2H),7.88(s,1H),7.36(s,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),6.87(d,J＝8.9Hz,1H),2.74(s,3H)。
步骤2:2-甲基-6-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000952
按照一般方法B，由2-(4-((6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑(0.638mmol,200mg)得到2-甲基-6-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺，68％收率(0.434mmol,123mg)。
C15H13N3OS；Mw＝283.35g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝3.3Hz,1H),7.22(d,J＝3.3Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),2.30(s,3H)。
实施例17:2-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000953
按照一般方法F，由2-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺(0.29mmol,80mg)得到2-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺，71％收率(0.20mmol,75mg)。
C23H20N4O；Mw＝368.44g mol-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.39(d,J＝2.8Hz,1H),8.10-8.01(m,2H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.52-7.44(m,3H),7.43-7.40(m,1H),7.39-7.32(m,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),5.88(t,J＝6.2Hz,1H),4.40(d,J＝6.1Hz,2H),2.29(s,3H)。
如下制备原料：
步骤1:6-苯基吡啶-3-醇
Figure BDA0003393585610000961
按照一般方法D，将苯基硼酸(11.49mmol,1.40g)、6-溴吡啶-3-醇(5.75mmol,1.00g)、Na2CO3(11.49mmol,1.22g)和Pd(PPh3)4(0.287mmol,332mg)在3:1DME/H2O(0.32M)的混合物中的混合物转化成6-苯基吡啶-3-醇，61％收率(3.50mmol,600mg)。
C11H9NO；Mw＝171.20g mol-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),7.40-7.34(m,1H),7.15-7.09(m,2H),6.95(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.65-6.57(m,2H),6.54-6.49(m,1H),6.40(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H)。
步骤2:2-甲基-3-硝基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶
Figure BDA0003393585610000962
按照一般方法A，由6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(1.27mmol,220mg)得到2-甲基-3-硝基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶，95％收率(1.22mmol,374mg)。
C17H13N3O3；Mw＝307.31g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(dd,J＝2.8,0.7Hz,1H),8.42(d,J＝8.9Hz,1H),8.09-7.93(m,2H),7.82(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),7.62(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.56-7.40(m,3H),6.96(d,J＝8.9Hz,1H),2.73(s,3H)。
步骤3:2-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000963
按照一般方法B，由2-甲基-3-硝基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶(1.22mmol,374mg)得到2-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺，89％收率(1.08mmol,300mg)。
C17H15N3O；Mw＝277.33g.mol-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝2.5Hz,1H),8.15-7.98(m,2H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.55-7.45(m,3H),7.44-7.37(m,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),4.93(s,2H),2.17(s,3H)。
实施例18:4-(4-(叔丁基)苯氧基)-3-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺
Figure BDA0003393585610000971
按照一般方法H，由4-(4-(叔丁基)苯氧基)-3-氟苯胺(0.578mmol,150mg；制备参见:WO 2013 093885)得到4-(4-(叔丁基)苯氧基)-3-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺，40％收率(0.23mmol,80mg)。
C22H23FN2O；Mw＝350.44g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65-8.63(m,1H),8.57-8.53(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.32-7.26(m,3H),6.94(t,J＝8.9Hz,1H),6.86-6.80(m,2H),6.46-6.41(m,1H),6.39-6.34(m,1H),4.34(s,2H),4.14(s,1H),1.29(s,9H)。
实施例19:4-(4-环己基苯氧基)-3-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺
Figure BDA0003393585610000972
按照一般方法H，由4-(4-环己基苯氧基)-3-氟苯胺(0.35mmol,100mg；制备参见:WO 2013 093885)得到4-(4-环己基苯氧基)-3-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺，61％收率(0.21mmol,80mg)。
C24H25FN2O；Mw＝376.48g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.58-8.54(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.12-7.07(m,2H),6.93(t,J＝8.9Hz,1H),6.86-6.79(m,2H),6.47-6.41(m,1H),6.38-6.34(m,1H),4.35(s,2H),4.10(bs,1H),2.49-2.41(m,1H),1.88-1.78(m,4H),1.77-1.70(m,2H),1.41-1.32(m,4H)。
实施例20:6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000973
按照一般方法H，由6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)吡啶-3-胺(0.572mmol,150mg)得到6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺，25％收率(0.14mmol,50mg)。
C23H19N3O；Mw＝253.43g mol-1；1H NMR 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.55(d,J＝5.0Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.60-7.52(m,4H),7.47-7.38(m,2H),7.35-7.27(m,2H),7.14-7.10(m,2H),7.06-7.01(m,1H),6.85-6.81(m,1H),4.36(s,2H),4.02(s,1H)。
如下制备原料：
步骤1:2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-5-硝基吡啶
Figure BDA0003393585610000981
按照一般方法A，由[1,1’-联苯]-4-醇(4.70mmol,800mg)和2-氯-5-硝基吡啶(4.70mmol,745mg)得到2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-5-硝基吡啶，无需纯化，99％收率(4.65mmol,1.36g)。
C17H12N2O3；Mw＝292.29g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(d,J＝2.8Hz,1H),8.50(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(dd,J＝8.3,1.2Hz,2H),7.46(dd,J＝8.2,6.8Hz,2H),7.40-7.33(m,1H),7.26-7.20(m,2H),7.08(dd,J＝9.1,0.5Hz,1H)。
步骤2:6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000982
按照一般方法B，由2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-5-硝基吡啶(1.71mmol,500mg)得到6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)吡啶-3-胺，97％收率(1.66mmol,434mg)。
C17H14N2O；Mw＝262.31g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(dd,J＝3.0,0.6Hz,1H),7.61-7.52(m,4H),7.47-7.39(m,2H),7.36-7.29(m,1H),7.17-7.06(m,3H),6.82(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H)。
实施例21:6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000983
按照一般方法H，由6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺(0.576mmol,152mg)得到6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺，49％收率(0.282mmol,100mg)。
C22H18N4O；Mw＝354.41g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.59-8.54(m,1H),8.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.97-7.92(m,2H),7.79-7.74(m,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝3.0Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.49-7.42(m,2H),7.42-7.33(m,2H),7.09-7.04(m,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),4.40(s,2H),4.06(s,1H)。
如下制备原料：
步骤1:5-硝基-2-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶
Figure BDA0003393585610000991
按照一般方法A，由6-苯基吡啶-3-醇(2.92mmol,0.51g)和2-氯-5-硝基吡啶(2.84mmol,0.45g)得到5-硝基-2-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶，93％收率(2.63mmol,0.77g)。
C16H11N3O3；Mw＝293.28g.mol-1；固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(d,J＝2.7Hz,1H),8.59(d,J＝2.6Hz,1H),8.54(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),8.04-7.97(m,2H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.45(dd,J＝4.9,3.6Hz,1H),7.16(d,J＝9.0Hz,1H)。
步骤2:6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000992
按照一般方法B，由5-硝基-2-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶(2.63mmol,0.77g)得到6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺，93％收率(2.43mmol,0.64g)。
C16H13N3O；Mw＝263.30g.mol-1；固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝2.7Hz,1H),7.96(d,J＝7.3Hz,2H),7.71(dd,J＝7.9,5.9Hz,2H),7.51(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),7.39(t,J＝7.3Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),3.63(s,2H)。
实施例22:6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610000993
按照一般方法H，由6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺(0.543mmol,150mg)得到6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺，44％收率(0.24mmol,90mg)。
C24H21N3O；Mw＝367.45g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.57-8.53(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.58-7.51(m,5H),7.45-7.38(m,2H),7.35-7.27(m,2H),7.15-7.09(m,2H),6.79-6.75(m,1H),4.40(s,2H),3.66(s,1H),2.22(s,3H)。
如下制备原料：
步骤1:6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-4-甲基-3-硝基吡啶
Figure BDA0003393585610001001
按照一般方法A，由[1,1’-联苯]-4-醇(5.9mmol,1.00g)和6-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(5.8mmol,1.00g)得到6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-4-甲基-3-硝基吡啶，38％收率(2.3mmol,0.71g)。
C18H14N2O3；Mw＝306.32g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),7.69-7.63(m,2H),7.63-7.57(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.40-7.34(m,1H),7.25-7.20(m,2H),6.88(d,J＝0.9Hz,1H),2.69(d,J＝0.8Hz,3H)。
步骤2:6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610001002
按照一般方法B，由6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-4-甲基-3-硝基吡啶(2.0mmol,600mg)得到6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺，74％收率(1.5mmol,410mg)。
C18H16N2O；Mw＝276.34g.mol-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.61-7.52(m,4H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(dt,J＝9.2,4.3Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.72(s,1H),3.03(s,2H),2.21(d,J＝0.5Hz,3H)。
实施例23:6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610001003
按照一般方法H，由6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺(0.543mmol,150mg)得到6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺，60％收率(0.326mmol,120mg)。
C24H21N3O；Mw＝367.45g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.65(m,1H),8.59-8.54(m,1H),7.75-7.71(m,1H),7.58-7.51(m,4H),7.45-7.39(m,2H),7.35-7.29(m,2H),7.12-7.05(m,2H),6.91-6.87(m,1H),6.67-6.63(m,1H),4.40(s,2H),3.83(s,1H),2.40(s,3H)。
如下制备原料：
步骤1:6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶
Figure BDA0003393585610001011
按照一般方法A，由[1,1’-联苯]-4-醇(5.9mmol,1.00g)和6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(5.8mmol,1.00g)得到6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶，89％收率(5.3mmol,1.63g)。
C18H14N2O3；Mw＝306.32g.mol-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(dd,J＝16.5,7.9Hz,4H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(dd,J＝8.3,6.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.9Hz,1H),2.78(s,3H)。
步骤2:6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610001012
按照一般方法B，由6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(5.3mmol,1.61g)得到6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺，90％收率(4.7mmol,1.31g)。
C18H16N2O；Mw＝276.34g.mol-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.52(m,4H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.32(ddd,J＝7.4,3.9,1.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),3.49(s,2H),2.37(s,3H)。
实施例24:6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610001013
按照一般方法H，由6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺(0.35mmol,100mg)得到6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺，51％收率(0.18mmol,68mg)。
C23H18FN3O；Mw＝371.42g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.56(d,J＝4.9Hz,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝2.9Hz,1H),7.59-7.46(m,4H),7.34(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.17-7.00(m,5H),6.84(dd,J＝8.8,0.6Hz,1H),4.38(s,2H),4.02(s,1H)。
如下制备原料：
步骤1:2-(4-溴苯氧基)-5-硝基吡啶
Figure BDA0003393585610001021
按照一般方法A，由4-溴苯酚(42.8mmol,7.40g)和2-氯-5-硝基吡啶(41.6mmol,6.60g)得到2-(4-溴苯氧基)-5-硝基吡啶，89％收率(37.2mmol,10.97g)。
C11H7BrN2O3；Mw＝295.09g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝2.6Hz,1H),8.49(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(m,3H)。步骤2:2-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-5-硝基吡啶
Figure BDA0003393585610001022
按照一般方法E，将4-氟苯基硼酸(8.9mmol,1.25g)、2-(4-溴苯氧基)-5-硝基吡啶(7.8mmol,2.30g)、K2CO3(19.5mmol,2.70g)和Pd(PPh3)4(10％mol)在二噁烷/H2O 4:1(0.05-0.1M)中的混合物转化成2-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-5-硝基吡啶，87％收率(6.8mmol,2.10g)。
C17H11FN2O3；Mw＝310.28g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(d,J＝2.7Hz,1H),8.50(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.55(dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(t,J＝8.6Hz,2H),7.09(d,J＝9.0Hz,1H)。
步骤3:6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610001023
按照一般方法B，由2-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-5-硝基吡啶(6.8mmol,2.10g)得到6-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺，58％收率(3.9mmol,1.10g)。
C17H13FN2O；Mw＝280.30g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝3.0Hz,1H),7.51(m,4H),7.16-7.07(m,5H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H)。
实施例25:3-氟-4-(4-(吡啶-2-基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺
Figure BDA0003393585610001031
按照一般方法H，由3-氟-4-(4-(吡啶-2-基)苯氧基)苯胺(0.35mmol,100mg)得到3-氟-4-(4-(吡啶-2-基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺，78％收率(0.27mmol,103mg)。
C23H18FN3O；Mw＝371.42g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(ddd,J＝4.8,1.8,1.0Hz,2H),8.57(d,J＝4.9Hz,1H),7.99-7.87(m,2H),7.79-7.62(m,3H),7.32(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.19(ddd,J＝7.2,4.9,1.4Hz,1H),7.05-6.92(m,3H),6.56-6.35(m,2H),4.37(s,2H),4.16(s,1H)。
如下制备原料：
步骤1:2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯基)吡啶
Figure BDA0003393585610001032
按照一般方法A，由4-(吡啶-2-基)苯酚(14.6mmol,2.50g)和1,2-二氟-4-硝基苯(14.3mmol,2.28g)得到2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯基)吡啶，30％收率(4.38mmol,1.36g)。
C17H11FN2O3；Mw＝310.28g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(ddd,J＝4.9,1.8,0.9Hz,1H),8.12(dd,J＝10.2,2.6Hz,1H),8.10-8.04(m,2H),8.01(ddd,J＝9.0,2.6,1.5Hz,1H),7.84-7.76(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.29(s,1H),7.23-7.16(m,2H),7.06(dd,J＝9.1,7.9Hz,1H)。
步骤2:3-氟-4-(4-(吡啶-2-基)苯氧基)苯胺
Figure BDA0003393585610001033
按照一般方法B，由2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯基)吡啶(4.38mmol,1.36g)得到3-氟-4-(4-(吡啶-2-基)苯氧基)苯胺，42％收率(1.8mmol,0.51g)。
C17H13FN2O；Mw＝280.30g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝5.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(m,1H),7.02-6.94(m,2H),6.90(t,J＝8.8Hz,1H),6.46(dd,J＝12.0,2.7Hz,1H),6.39(ddd,J＝8.6,2.7,1.3Hz,1H)。
实施例26:3-氟-4-(4-(吡啶-3-基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺
Figure BDA0003393585610001041
按照一般方法H，由3-氟-4-(4-(吡啶-3-基)苯氧基)苯胺(0.35mmol,100mg)得到3-氟-4-(4-(吡啶-3-基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺，63％收率(0.22mmol,84mg)。
C23H18FN3O；Mw＝371.42g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝2.3Hz,1H),8.71-8.51(m,3H),7.83(ddd,J＝7.9,2.4,1.6Hz,1H),7.72(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.54-7.43(m,2H),7.33(ddd,J＝12.4,7.8,4.8Hz,2H),7.07-6.93(m,3H),6.54-6.34(m,2H),4.37(s,2H)。
如下制备原料：
步骤1:3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯基)吡啶
Figure BDA0003393585610001042
按照一般方法A，由4-(吡啶-3-基)苯酚(22.4mmol,3.84g)和1,2-二氟-4-硝基苯(22.0mmol,3.50g)得到3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯基)吡啶，79％收率(17.7mmol,5.48g)。
C17H11FN2O3；Mw＝310.28g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),8.64(d,J＝5.0Hz,1H),8.13(dd,J＝10.2,2.7Hz,1H),8.09-7.98(m,2H),7.69-7.61(m,2H),7.55-7.48(m,1H),7.23-7.17(m,2H),7.11(dd,J＝9.0,7.8Hz,1H)。
步骤2:3-氟-4-(4-(吡啶-3-基)苯氧基)苯胺
Figure BDA0003393585610001051
按照一般方法B，由3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯基)吡啶(17.7mmol,5.48g)得到3-氟-4-(4-(吡啶-3-基)苯氧基)苯胺，63％收率(11.1mmol,3.1g)。
C17H13FN2O；Mw＝280.30g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝2.4Hz,1H),8.57(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.52-7.47(m,2H),7.45(s,1H),7.06-7.00(m,2H),6.97(t,J＝8.7Hz,1H),6.54(dd,J＝12.0,2.7Hz,1H),6.46(ddd,J＝8.6,2.7,1.2Hz,1H)。
实施例27:N-(吡啶-3-基甲基)-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610001052
按照一般方法H，由6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.37mmol,100mg)得到N-(吡啶-3-基甲基)-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺，31％收率(0.11mmol,42mg)。
C20H16N4OS；Mw＝360.44g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.68-8.51(m,2H),8.00(s,1H),7.78-7.63(m,2H),7.59-7.50(m,2H),7.30(d,J＝5.8Hz,1H),7.14-7.01(m,3H),6.84(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),4.36(s,2H)。
如下制备原料：
步骤1:5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶
Figure BDA0003393585610001053
在惰性气体气氛中，向2-(4-溴苯氧基)-5-硝基吡啶(20.6mmol,6.08g；expl.24,步骤1)、CH3COOK(61.1mmol,6.00g)和双(频哪醇酸)二硼(30.5mmol,7.75g)在二噁烷(0.1M,150mL)中的混悬液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(5％mol)。将该红色混合物在105℃搅拌16h。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，向滤液中加入水，用EtOAc(2x)萃取该混合物。用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过闪蒸柱色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/环己烷(1％-20％)作为洗脱液，得到5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶(15.6mmol,5.93g,76％收率)。
C17H19BN2O5；Mw＝342.16g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(d,J＝2.5Hz,1H),8.47(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.94-7.88(m,2H),7.20-7.13(m,2H),7.06-7.01(m,1H),1.35(s,12H)。
步骤2:5-(4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑
Figure BDA0003393585610001061
按照一般方法D，将5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶(9.2mmol,3.50g)、5-溴噻唑(7.4mmol,1.25g)、Cs2CO3(15.0mmol,4.90g)和PdCl2(PPh3)2(10％mol)在二噁烷/H2O 4:1(0.05-0.1M)中的混合物转化成5-(4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑，52％收率(3.8mmol,1.15g)。
C14H9N3O3S；Mw＝299.30g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(d,J＝2.6Hz,1H),8.78(s,1H),8.51(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝9.0Hz,1H)。
步骤3:6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610001062
按照一般方法B，由5-(4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑(3.8mmol,1.15g)得到6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺，46％收率(1.8mmol,0.48g)。
C14H11N3OS；Mw＝269.32g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.95(s,1H),7.67(d,J＝3.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.05(m,3H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H)。
实施例28:4-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺
Figure BDA0003393585610001063
按照一般方法H，由4-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)苯胺(0.34mmol,100mg)得到4-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺，51％收率(0.15mmol,68mg)。
C26H24N2O；Mw＝380.49g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.56(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.83-7.75(m,1H),7.34(ddd,J＝7.9,4.9,0.8Hz,1H),7.26-7.23(m,2H),7.23-7.18(m,1H),7.12-7.06(m,1H),7.03-6.92(m,3H),6.87-6.83(m,1H),6.76(ddd,J＝8.3,2.6,0.6Hz,1H),6.68-6.61(m,2H),4.39(s,2H),2.06(s,3H),2.00(s,3H)。
如下制备原料：
步骤1:1-溴-2-甲基-4-(4-硝基苯氧基)苯
Figure BDA0003393585610001071
按照一般方法A，由4-溴-3-甲基-苯酚(31.5mmol,6.01g)和4-氟-硝基苯(29.9mmol,4.22g)得到1-溴-2-甲基-4-(4-硝基苯氧基)苯，91％收率(27.1mmol,8.34g)。
C13H10BrNO3；Mw＝308.13g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.18(m,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.05-6.96(m,3H),6.80(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),2.41(s,3H)。
步骤2:2,2'-二甲基-4-(4-硝基苯氧基)-1,1'-联苯
Figure BDA0003393585610001072
按照一般方法E，将邻-甲苯基硼酸(30.9mmol,4.20g)、1-溴-2-甲基-4-(4-硝基苯氧基)苯(27.1mmol,8.34g)、K2CO3(55.0mmol,7.60g)和Pd(PPh3)4(10％mol)在二噁烷/H2O4:1(0.05-0.1M)中的混合物转化成2,2'-二甲基-4-(4-硝基苯氧基)-1,1'-联苯，92％收率(24.9mmol,7.96g)。
C20H17NO3；Mw＝319.36g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.21(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.24(d,J＝4.8Hz,1H),7.14(dd,J＝14.2,7.6Hz,2H),7.11-7.04(m,2H),7.00(d,J＝2.5Hz,1H),6.95(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),2.09(s,3H),2.07(s,3H)。
步骤3:4-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)苯胺
Figure BDA0003393585610001073
按照一般方法B，由2,2'-二甲基-4-(4-硝基苯氧基)-1,1'-联苯(24.9mmol,7.96g)得到4-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)苯胺，88％收率(21.9mmol,6.33g)。
C20H19NO；Mw＝289.38g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.24(m,2H),7.23-7.18(m,1H),7.10(d,J＝6.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),6.96-6.91(m,2H),6.84(d,J＝2.5Hz,1H),6.77(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.75-6.71(m,2H),2.07(s,3H),2.00(s,3H)。
实施例29:6-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610001081
按照一般方法H，由6-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺(0.345mmol,100mg)得到6-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺，49％收率(0.17mmol,65mg)。
C25H23N3O；Mw＝381.48g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.60-8.56(m1H),7.76-7.72(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.30-7.26(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.15-7.11(m,1H),7.10-7.04(m,2H),6.99-6.96(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.87-6.84(m,1H),4.40(s,2H),4.02(s,1H),2.10(s,3H),2.04(s,3H)。
如下制备原料：
步骤1:2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-5-硝基吡啶
Figure BDA0003393585610001082
按照一般方法A，由4-溴-3-甲基-苯酚(6.8mmol,1.28g)和2-氯-5-硝基吡啶(6.4mmol,1.01g)得到2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-5-硝基吡啶，98％收率(6.2mmol,1.93g)。
C12H9BrN2O3；Mw＝309.12g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(d,J＝2.7Hz,1H),8.49(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.10-7.01(m,2H),6.88(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),2.42(s,3H)。
步骤2:2-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-5-硝基吡啶
Figure BDA0003393585610001083
按照一般方法E，将邻-甲苯基硼酸(1.9mmol,264mg)、2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-5-硝基吡啶(1.3mmol,400mg)、K2CO3(2.6mmol,358mg)和Pd(PPh3)4(10％mol)在二噁烷/H2O 4:1(0.05-0.1M)中的混合物转化成2-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-5-硝基吡啶，95％收率(1.2mmol,392mg)。
C19H16N2O3；Mw＝320.35g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(d,J＝2.8Hz,1H),8.49(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),7.29(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(dt,J＝7.0,1.2Hz,1H),7.09-7.00(m,3H),2.10(s,3H),2.09(s,3H)。
步骤3:6-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610001091
按照一般方法B，由2-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-5-硝基吡啶(1.2mmol,392mg)得到6-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺，37％收率(0.5mmol,132mg)。
C19H18N2O；Mw＝290.37g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(s,2H),7.23-7.18(m,1H),7.12(t,J＝6.2Hz,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.96(d,J＝1.9Hz,1H),6.90(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),2.85(s,2H),2.08(s,3H),2.02(s,3H)。
实施例30:(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(4-((吡啶-3-基甲基)氨基)苯基)甲醇
Figure BDA0003393585610001092
按照一般方法H，由(4-氨基苯基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇(0.51mmol,0.150g)得到(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(4-((吡啶-3-基甲基)-氨基)苯基)甲醇，无需纯化，78％收率(0.20mmol,0.078g)。
C25H21FN2O；Mw＝384.45g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65-8.58(m,1H),8.52(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.69(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.55-7.45(m,4H),7.47-7.41(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.23-7.17(m,2H),7.16-7.07(m,2H),6.66-6.57(m,2H),5.80(s,1H),4.36(s,2H)。
如下制备原料：
步骤1:(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)硼酸
Figure BDA0003393585610001093
在-78℃在惰性气体气氛中向4-溴-4'-氟-1,1'-联苯(1.99mmol,0.500g)在干THF(19.9mL)中的溶液中滴加叔丁基锂(2.390mmol,1.4mL)。将该反应混合物在-78℃搅拌20min，然后滴加硼酸三甲酯(1.99mmol,0.222mL)。搅拌1h后，使该反应混合物达到RT，用1NHCl淬灭，搅拌30min。真空浓缩该反应混合物，过滤出观察到的沉淀，风干，得到(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)硼酸(1.852mmol,0.400g)，93％收率，为白色粉末。
NMR光谱与预先报道的光谱相同(Neya等人,WO 2003 022842)。
步骤2:(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(4-硝基苯基)甲醇
Figure BDA0003393585610001101
在RT在惰性气体气氛中向氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.093mmol,0.046g)在干二噁烷(12.3mL)中的溶液中加入氢氧化钾(1.852mmol,1.234mL)，将该混合物搅拌3min。向该溶液中加入(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)硼酸(1.852mmol,0.400g)，然后加入4-硝基苯甲醛(3.760mmol,0.560g)。将该混合物在RT搅拌14h，然后通过添加盐水淬灭。用EtOAc(3x)萃取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(Biotage KP-Sil 50g,己烷/EtOAc,0-20％)，得到(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(4-硝基苯基)甲醇(1.46mmol,0.473g)，79％收率，为白色固体。
C19H14FNO3；Mw＝323.32g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.16(m,2H),7.65-7.59(m,2H),7.56-7.48(m,4H),7.44-7.39(m,2H),7.17-7.06(m,2H),5.97(s,1H),2.41(s,1H).19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-115.19。
步骤3:(4-氨基苯基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇
Figure BDA0003393585610001102
按照一般方法G，由(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(4-硝基苯基)甲醇(1.52mmol,0.500g)得到(4-氨基苯基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇，无需纯化，98％收率(1.55mmol,0.445g)。
C19H16FNO；Mw＝293.33g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.48(m,4H),7.47-7.41(m,2H),7.22-7.15(m,2H),7.13-7.07(m,2H),6.71-6.60(m,2H),5.80(s,1H)。
实施例31:4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(甲氧基)甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺
Figure BDA0003393585610001111
按照一般方法H，由4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(甲氧基)甲基)苯胺(0.51mmol,0.150g)得到4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(甲氧基)甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺，无需纯化，52％收率(0.25mmol,0.102g)。
C26H23FN2O；Mw＝398.47g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝2.2Hz,1H),8.52(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.69(dtd,J＝7.8,1.7,1.0Hz,1H),7.55-7.46(m,4H),7.43-7.36(m,2H),7.26(s,1H),7.19-7.14(m,2H),7.13-7.07(m,2H),6.62-6.57(m,2H),5.19(s,1H),4.35(s,2H),3.38(s,3H)。
如下制备原料：
步骤1:4-氟-4'-(甲氧基(4-硝基苯基)甲基)-1,1'-联苯
Figure BDA0003393585610001112
向(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(4-硝基苯基)甲醇(0.464mmol,0.15g；expl.30,步骤2)在丙酮(4.64mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.392mmol,0.453g)，然后加入碘甲烷(0.696mmol,0.044mL)。将该反应混合物在密封试管中在60℃回流4h。使冷却的反应混合物直接上硅胶，通过快速色谱法纯化残余物(Biotage KP-Sil 25g,己烷/EtOAc,0-20％)，得到4-氟-4'-(甲氧基(4-硝基苯基)甲基)-1,1'-联苯(0.406mmol,0.137g)，88％收率。
C20H16FNO3；Mw＝337.34g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22-8.17(m,2H),7.61-7.48(m,6H),7.41-7.36(m,2H),7.15-7.07(m,2H),5.36(s,1H),3.43(s,3H)。
步骤2:4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(甲氧基)甲基)苯胺
Figure BDA0003393585610001113
按照一般方法G，由4-氟-4'-(甲氧基(4-硝基苯基)甲基)-1,1'-联苯(1.78mmol,0.600g)得到4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(甲氧基)甲基)-苯胺，无需纯化，78％收率(1.30mmol,0.400g)。
C20H18FNO；Mw＝307.37g.mol-1；1H NMR(300MHz,氯form-d)δ7.59-7.44(m,4H),7.45-7.33(m,2H),7.22-7.00(m,4H),6.76-6.55(m,2H),5.19(s,1H),3.38(s,3H)。
实施例32:4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺
Figure BDA0003393585610001121
按照一般方法H，由4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)苯胺(0.36mmol,100mg)得到4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺，87％收率(0.27mmol,115mg)。
C25H21FN2；Mw＝368.46g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.54(d,J＝4.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),7.48-7.41(m,2H),7.31(t,J＝6.3Hz,1H),7.26-7.21(m,3H),7.15-7.07(m,2H),7.06-7.00(m,2H),6.62-6.54(m,2H),4.37(s,2H),3.91(s,2H)。
如下制备原料：
步骤1:4-氟-4'-(氟(4-硝基苯基)甲基)-1,1'-联苯
Figure BDA0003393585610001122
在惰性气体气氛中在-78℃向(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(4-硝基苯基)甲醇(1.54mmol,0.500g；expl.30步骤2)在干DCM(7.73mL)中的溶液中逐滴加入二乙基氨基-硫-三氟化物(1.85mmol,0.245mL)。将该反应混合物在相同温度下搅拌2h，然后达到RT。然后用饱和NaHCO3溶液使反应淬灭。分离两层，用DCM(3x)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到4-氟-4'-(氟(4-硝基苯基)甲基)-1,1'-联苯(1.38mmol,0.450g)，89％收率，为黄色固体。
C19H13F2NO2；Mw＝325.31g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29-8.22(m,2H),7.59-7.49(m,6H),7.42-7.36(m,2H),7.17-7.09(m,2H),6.58(d,J＝47.0Hz,1H)。
步骤2:4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003393585610001123
按照一般方法G，由4-氟-4'-(氟(4-硝基苯基)甲基)-1,1'-联苯(0.92mmol,0.300g)得到4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)苯胺，无需纯化，60％收率(1.30mmol,0.154g)。
C19H16FN；Mw＝277.34g.mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.50(m,2H),7.49-7.44(m,2H),7.27-7.24(m,2H),7.16-7.09(m,2H),7.06-7.01(m,2H),6.71-6.66(m,2H),3.94(s,2H)。
实施例33:6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610001131
按照一般方法H，由6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺(1.155mmol,0.341g)和烟醛(1.60mmol,1.40eq.)得到6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺，无需纯化，20％收率(0.22mmol,86mg)。C23H19FN4O；MW＝386.43g mol-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.44(d,J＝4.7Hz,1H),8.39-8.34(m,1H),8.10-8.05(m,2H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.36-7.26(m,3H),6.98-6.90(m,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),5.88(t,J＝6.1Hz,1H),4.40(d,J＝6.0Hz,2H),2.29(s,3H)。
如下制备原料：
步骤1:2-溴-5-(甲氧基甲氧基)吡啶
Figure BDA0003393585610001132
在N2气氛中在0℃向6-溴吡啶-3-醇(29mmol,5.0g)在干DMF(29mL)中的溶液中逐步加入NaH(29mmol,1.1g,60％wt)。将该混合物在0℃搅拌1h。然后缓慢地加入甲基氯甲基醚(29mmol,2.3g,2.2mL,)。将该混合物在0℃搅拌1h，然后温热至RT，历时一个周末。将该反应混合物冷却至0℃，加入饱和NaHCO3溶液。将该混合物温热至RT，用H2O稀释。用AcOEt(3x)萃取该混合物。用H2O(3x)和盐水洗涤合并的有机层。用MgSO4干燥该混合物，过滤，减压浓缩。分离产物2-溴-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(29mmol,6.3g)，为无色油状物，定量收率。
C7H8BrNO2；Mw＝218.05g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(dd,J＝3.1,0.6Hz,1H),7.35(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),5.15(s,2H),3.46(s,3H)。
步骤2:2-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶
Figure BDA0003393585610001141
按照一般方法D，将(4-氟苯基)硼酸(32.0mmol,4.4g)、2-溴-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(29.0mmol,6.3g)、K2CO3(58.0mmol,8.0g)和Pd(PPh3)2Cl2(2.9mmol,2.0g)在2-丙醇/H2O的4:1混合物(0.1M)中的混合物转化成2-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶，56％收率(16.20mmol,3.79g)。
C13H12FNO2；Mw＝233.24g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(dd,J＝2.9,0.7Hz,1H),7.97-7.83(m,2H),7.60(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),7.43(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.13(dd,J＝8.9,8.5Hz,2H),5.23(s,2H),3.51(s,3H)。
步骤3:6-(4-氟苯基)吡啶-3-醇
Figure BDA0003393585610001142
在RT向2-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(16.20mmol,3.79g)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入4M HCl(146mmol,36.6mL)二噁烷溶液。将该混合物在80℃加热过夜。将该反应混合物冷却至RT，减压浓缩。将残余物溶于H2O，用DCM(3x)萃取。用固体Na2CO3将水层中和至pH＝6-7。过滤出沉淀的白色固体，用己烷洗涤，真空干燥2h，得到6-(4-氟苯基)吡啶-3-醇(15.0mmol,2.83g)，92％收率。
C11H8FNO；Mw＝189.19g mol-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.20(dd,J＝2.9,0.7Hz,1H),8.09-7.93(m,2H),7.78(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),7.33-7.15(m,3H)。
步骤4:6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶
Figure BDA0003393585610001143
按照一般方法A，由6-(4-氟苯基)吡啶-3-醇(3.00mmol,600mg)和6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(3.00mmol,500mg)得到6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶，100％收率(3.00mmol,900mg)。
C17H12FN3O3；Mw＝325.29g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(dd,J＝2.7,0.7Hz,1H),8.42(d,J＝8.9Hz,1H),8.03-7.96(m,2H),7.76(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),7.60(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),6.96(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),2.72(s,3H)。
步骤5:6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610001151
按照一般方法B，由6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(2.80mmol,910mg)得到6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺，89％收率(2.80mmol,732mg)。
C17H14FN3O；Mw＝295.31g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(dd,J＝2.8,0.7Hz,1H),7.98-7.88(m,2H),7.64(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),7.45(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.19-7.08(m,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),3.50(s,2H),2.33(s,3H)。
实施例34：6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610001152
按照一般方法H，由6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-4-甲基吡啶-3-胺(1.14mmol,0.337g)和烟醛(1.617mmol,1.40eq.)得到6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺，纯化后84％收率(0.964mmol,0.373g)。C23H19FN4O；MW＝386.43g mol-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.37(d,J＝2.7Hz,1H),8.11-8.02(m,2H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.37-7.24(m,4H),6.89(s,1H),5.80(t,J＝6.1Hz,1H),4.39(d,J＝6.1Hz,2H),2.24(s,3H)。
如下制备原料：
步骤1:2-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶
Figure BDA0003393585610001153
按照一般方法A，由6-(4-氟苯基)吡啶-3-醇(3.00mmol,600mg；expl.33步骤3)和2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(5.00mmol,800mg)得到2-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶，90％收率(2.70mmol,900mg)。
C17H12FN3O3；Mw＝325.29g mol-1；H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.55(dd,J＝2.8,0.6Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.76(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),7.60(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.17(app t,J＝8.8Hz,2H),6.97(s,1H),2.72(s,3H)。
步骤2:6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-4-甲基吡啶-3-胺
Figure BDA0003393585610001161
按照一般方法B，由2-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(2.70mmol,900mg)得到6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-4-甲基吡啶-3-胺，96％收率(2.58mmol,763mg)。
C17H14FN3O；Mw＝295.31g mol-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(dd,J＝2.8,0.6Hz,1H),7.95-7.89(m,2H),7.66(dd,J＝8.1,0.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.47(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.19(app t,J＝8.7Hz,2H),6.77(s,1H),3.48(s,2H),2.22(s,3H)。
化合物的生物学特性
鉴定新化合物以靶向肿瘤病毒阳性和驱动的人类癌症
为了鉴定具有阻断由肿瘤病毒驱动的人类癌症生长能力的新型化合物，两种EBV阳性细胞系LCL070903和HG-3(Rosén A,Bergh AC,Gogok P,Evaldsson C,Myhrinder AL,Hellqvist E,Rasul A,
Figure BDA0003393585610001162
M,Jansson M,Mansouri L,Liu A,Teh BT,Rosenquist R,Klein E.Lymphoblastoid cell line with B1 cell characteristicsestablished from a chronic lymphocytic leukemia clone by in vitro EBVinfection Oncoimmunology.2012年1月1日；1(1):18-27)用作代表性细胞系。如以下部分所述，测试了一组化合物阻断生长和下调EBV靶(细胞和病毒)基因的能力。
材料和方法
细胞培养
在补充有10％FCS的RPMI1640培养基中培养100万个人EBV阳性淋巴瘤细胞系HG3和LCL070903(Rosén等人,2012)。为了进行RNA表达分析，用10μM浓度的化合物处理细胞，而为了进行增殖分析，以0.01-100μM的浓度范围的化合物处理细胞。收集处理后的细胞并用1x PBS洗涤。如下所述提取总RNA。
RNA提取
使用
Figure BDA0003393585610001171
提取试剂盒(Invitrogen)从细胞中提取总RNA。简言之，用冰冷的1xPBS洗涤1x106细胞，并在室温下在1mL
Figure BDA0003393585610001172
溶液中裂解5分钟以解离核蛋白复合物。然后将裂解的细胞用200μl氯仿处理并剧烈振摇15-30秒，然后在室温下温育2-3分钟。使用Eppendorf Tabletop离心机在4℃下以14000rpm离心样品10分钟。离心后，将上层水相转移到新的eppendorf管中。为了沉淀总RNA，向分离的水相中加入500μl异戊醇，并在室温下温育10分钟。通过在4℃下离心样品10分钟得到RNA沉淀。将得到的RNA沉淀用1mL冰冷的75％乙醇洗涤，并在4℃下以14000rpm离心。将RNA沉淀干燥除去过量乙醇，并重新悬浮在40μlDPEC水中。
cDNA合成
从细胞中提取的总RNA用于通过逆转录反应合成cDNA。根据以下两种方案之一进行逆转录。
在第一个方案中，SuperScriptTMRT(Invitrogen)用于逆转录反应。使用SuperScriptTMRT(Invitrogen)分光光度计(Witec AG)测量RNA浓度，并且将500ng总RNA与10mM dNTP和100ng随机引物混合物混合。将反应混合物在65℃下温育5分钟，然后在冰上快速温育1分钟。在冰上温育后，加入5x第一链缓冲液和0.1M DTT，并将混合物在25℃下温育2分钟。为了启动逆转录反应，将200U SuperScripTMII RT添加到反应混合物中，并在42℃下温育50分钟。通过将反应混合物在75℃下温育15分钟来终止反应。
在第二个方案中，使用PrimeScript RT Master Mix(Takara)进行逆转录。使用
Figure BDA0003393585610001173
ND-1000分光光度计(Witec AG)测量RNA浓度，将1μg总RNA与4μL 5XPrimeScript RT Master Mix混合，总反应体积为20μL。将反应混合物在37℃下温育15分钟，然后在85℃下加热灭活5秒。
定量实时PCR分析
使用7900HT快速实时PCR系统(Applied Biosystems)或QuantStudio 3系统(ThermoFisher)进行QRT-PCR。简言之，在96孔或384孔板格中，使用12.5ng模板cDNA与每个引物浓度为0.5μM和1X SYBR Green染料，最终体积为10μL。
Alamarblue/Prestoblue增殖测定
进行
Figure BDA0003393585610001174
和PrestoBlue增殖测定以确定EBV抑制剂处理的细胞的生长动力学。Alamar
Figure BDA0003393585610001175
和PrestoBlue由可渗透细胞的底物刃天青组成。在代谢活跃和增殖的细胞中，刃天青由于活细胞固有的还原能力而被转化为试卤灵，并产生红色荧光。因此，试卤灵的产生用作细胞群活力的指标。
通过在96孔板中以5000个细胞/孔接种来进行增殖测定。使用0.01-100μM的浓度范围，用DMSO或化合物处理细胞72小时。每个浓度重复4次测试。为了确定生长动力学，将10μl Alamar
Figure BDA0003393585610001182
或PrestoBlue(Invitrogen)添加到每个孔中并温育4小时。使用TecanF500(Tecan)多板读出器或Varioskan LUX(ThermoFisher)多板读出器进行读取。
实施例11:化合物阻断EBV阳性人类癌细胞增殖
为了确定化合物在肿瘤病毒驱动的细胞中的抗癌活性，使用EBV感染的人慢性淋巴细胞白血病细胞系HG-3(Rosen等人.,2012)。简言之，将HG-3细胞接种在96孔板中并用增加浓度的化合物处理。如图1和表1中所示，6-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-3-胺、6-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺、2-((6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基)乙腈、N-((2H-四唑-5-基)甲基)-6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺、6-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-3-胺、N-((1H-咪唑-4-基)甲基)-6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺、5-(((6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基)甲基)嘧啶-2-胺、5-(((6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺和N-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺表现出对HG-3细胞的抗增殖作用。此外，上述举出的化合物与WO2013/093885中所述的化合物6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺相比展示出增强的功效。
Figure BDA0003393585610001181
Figure BDA0003393585610001191
*WO2013/093885中所述的对比化合物
表1:化合物对EBV阳性人淋巴瘤HG-3细胞的抗增殖作用。用化合物(浓度范围0.01-10μM)处理细胞72小时。使用Alamarblue测定法测定抗增殖作用(参见材料和方法的详细描述)。使用Graph prism软件计算IC50值。数据显示与6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺相比，化合物6-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-3-胺、6-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺、6-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-3-胺、N-((1H-咪唑-4-基)甲基)-6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺和5-(((6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基)甲基)嘧啶-2-胺、5-(((6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺和N-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺阻断EBV阳性人癌细胞的增殖。
实施例12:EBV靶基因的下调
在感染人细胞时，已知EBV通过上调宿主和病毒基因(例如LMP1、RUNX3、EBNA2、BATF1和CD21)诱导癌细胞转化。为了确定化合物下调EBV驱动的基因表达的能力，用选定的化合物处理HG-3细胞并且通过PCR定量测定EBV靶基因的抑制百分比。如表2中所示，化合物下调EBV靶基因，例如LMP1、RUNX3、EBNA2、BATF1和CD21。为了进一步确定化合物的抗肿瘤病毒特异性，测试这些化合物下调NOTCH1阳性(EBV阴性)人白血病细胞系RPMI8402中NOTCH靶基因HES1的能力。如表3中所示，尽管WO2013/093885中所述的对比化合物6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺有效地下调HES1，但是化合物6-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-3-胺、6-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺、6-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-3-胺)、N-((1H-咪唑-4-基)甲基)-6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺和5-(((6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基)甲基)嘧啶-2-胺未调节该基因的表达。该数据证实了这些化合物在靶向EBV驱动的肿瘤中的特异性。
Figure BDA0003393585610001192
Figure BDA0003393585610001201
表2:化合物对人HG-3淋巴瘤细胞中EBV靶基因的作用。在用化合物处理细胞后实现的EBV靶基因抑制百分比和通过qPCR定量的mRNA表达。ND:未测定。
Figure BDA0003393585610001202
*WO2013/093885中所述的对比化合物
表3:化合物对RPMI 8402细胞中NOTCH靶基因HES1的作用。NOTCH抑制剂6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺下调NOTCH靶基因HES1约80％。然而，化合物6-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-3-胺、6-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺、6-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-3-胺、N-((1H-咪唑-4-基)甲基)-6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺和5-(((6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基)甲基)嘧啶-2-胺未表现出对NOTCH途径靶基因HES1的任何下调作用。
实施例13:化合物阻断EBV阳性人类癌细胞增殖
为了确定化合物在肿瘤病毒驱动的细胞中的抗癌活性，使用EBV感染的人慢性淋巴细胞白血病细胞系HG-3(Rosen等人,2012)。简言之，将HG-3细胞在96孔板中铺板并且用增加浓度的化合物处理。如图2和表4中所示，6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺、6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺、6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺、6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺、4-(4-环己基苯氧基)-3-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺,3-氟-4-(4-(吡啶-2-基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺,N-(吡啶-3-基甲基)-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺、4-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺和6-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺表现出对HG-3细胞的抗增殖作用。此外，上述举出的化合物与WO2013/093885中所述的化合物6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺相比展示出增强的功效。
Figure BDA0003393585610001211
*WO2013/093885中所述的对比化合物
表4:化合物对EBV阳性人B HG-3细胞的抗增殖作用。用化合物(浓度范围0.03-100μM)将细胞处理72小时。使用PrestoBlue测定法测定抗增殖作用(参见材料和方法的详细描述)。使用Graph prism软件计算IC50值。数据显示，与6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺相比，化合物6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺、6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺、6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺、6-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺、(4-(4-环己基苯氧基)-3-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺、3-氟-4-(4-(吡啶-2-基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺、N-(吡啶-3-基甲基)-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺、4-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺和6-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺阻断EBV阳性人类癌细胞的增殖。
实施例14:EBV靶基因的下调
在感染人细胞后，已知EBV通过上调宿主和病毒基因(例如LMP1、EBNA2、BATF1、BMI1和CD21)诱导细胞癌性转化。为了确定化合物下调EBV驱动的基因表达的能力，用选定的化合物处理HG-3和LCL070903细胞，并通过定量PCR确定EBV靶基因的抑制百分比。如表5和表6中所示，化合物分别下调HG-3和LCL070903细胞中的EBV靶基因如BMI1(图3和图4)。
Figure BDA0003393585610001221
Figure BDA0003393585610001231
*WO2013/093885中所述的对比化合物
表5:化合物对人HG-3淋巴瘤细胞中EBV靶基因的作用。在用化合物处理细胞后实现的EBV靶基因抑制百分比和通过qPCR量化的mRNA表达。ND：未测定。
Figure BDA0003393585610001232
Figure BDA0003393585610001241
*WO2013/093885中所述的对比化合物
表6:化合物对人LCL070903细胞中EBV靶基因的作用。在用化合物处理细胞后实现的EBV靶基因抑制百分比和通过qPCR量化的mRNA表达。ND：未测定。

Claims (38)

1.式(I)的化合物
Figure FDA0003393585600000011
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，
其中X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH、N(C1-C3烷基)、S、SO和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
其中Z为NR10R11；
其中R10选自H、C1-C6烷基、C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OH、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代；且
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OH、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代；
其中R1选自H、卤素、COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基和降冰片基；
其中R2选自COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C2-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基、降冰片基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、OH、卤素、NH2、NO2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6-S-烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基和降冰片基；且
其中R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C1-C6烷氧基。
3.权利要求1-2任一项的式(I)化合物，其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
4.权利要求1-3任一项的式(I)化合物，其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基。
5.权利要求1-4任一项的式(I)化合物，其中当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，和/或其中当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，和/或其中当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
6.权利要求1-5任一项的式(I)化合物，其中R12和R13选自H和C1-C6烷基。
7.权利要求1-6任一项的式(I)化合物，其中R10为H，且R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，优选为被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代。
8.权利要求1-6任一项的式(I)化合物，其中
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代；且
R2选自COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基、降冰片基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代。
9.权利要求1-6任一项的式(I)化合物，其中
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述杂芳基不为3H-咪唑-4-基，且其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代。
10.权利要求1的式(I)化合物，其中
X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH、N(C1-C3烷基)、S、SO和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；
R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C1-C6烷氧基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代；
R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
11.权利要求1的式(I)化合物，其中
X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH、N(C1-C3烷基)、S、SO和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
12.权利要求1-11任一项的式(I)化合物，其中R2选自C2-C6烷基、C2-C6杂烷基，其中杂取代基不为卤素，且优选选自OH和NH2，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代。
13.权利要求1-12任一项的式(I)化合物，其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O。
14.权利要求1的式(I)化合物，其中
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N是R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
15.权利要求1的式(I)化合物，其中
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
Y1选自N和C，Y2选自N和C且Y3为C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
16.权利要求1的式(I)化合物，其中
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基为苯基，且其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑基和四唑基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
17.权利要求1的式(I)化合物，其中
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
Y1选自N和C，Y2选自N和C，且Y3为C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基为苯基，且其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑基和四唑基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
18.权利要求1-17任一项的式(I)化合物，其中R11的杂芳基不为3H-咪唑-4-基。
19.权利要求1-17任一项的式(I)化合物，其中R11的杂芳基不为3H-咪唑-4-基且不为1H-咪唑-4-基。
20.权利要求1的式(I)化合物，其中
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基为苯基，且其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、噁二唑基和四唑基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
21.权利要求1的式(I)的化合物，其中
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
Y1选自N和C，Y2选自N和C，且Y3为C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基为苯基，且其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、噁二唑基和四唑基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C2-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
22.权利要求1-21任一项的式(I)化合物，其中X选自CH2、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O。
23.权利要求1-22任一项的式(I)化合物，其中X为O。
24.权利要求1-22任一项的化合物，选自：
Figure FDA0003393585600000081
Figure FDA0003393585600000091
Figure FDA0003393585600000101
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体。
25.权利要求1-22任一项的化合物，选自：
Figure FDA0003393585600000102
Figure FDA0003393585600000111
Figure FDA0003393585600000121
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体。
26.权利要求1-22任一项的化合物，选自：
Figure FDA0003393585600000122
Figure FDA0003393585600000131
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体。
27.式(I)的化合物
Figure FDA0003393585600000132
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，
其中X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH、N(C1-C3烷基)、S、SO和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
其中Z为NR10R11；
其中R10选自H、C1-C6烷基、C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OH、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代；且
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OH、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)OR12、C(O)NR12R13取代；
其中R1选自H、卤素、COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基和降冰片基；
其中R2选自H、卤素、COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基、降冰片基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、OH、卤素、NH2、NO2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6-S-烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、COC1-C6烷基、NH2、OH、CN、SO3H、S(O)n(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基-羧基、C1-C3烷基-NHC(O)OR12、C1-C3烷基-OC(O)NR12R13、C(O)NR12R13、C1-C6烷基-C(O)NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C6烷基-NHCOR12、C1-C3烷酰基、金刚烷基和降冰片基；且
其中R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；该化合物用于预防或治疗受试者的肿瘤病毒诱发的癌症的方法中。
28.用于权利要求27的用途的式(I)化合物，其中R2选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代。
29.用于权利要求27的用途的式(I)化合物，其中
X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH、N(C1-C3烷基)、S、SO和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；
R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C1-C6烷氧基；
R2选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代；
R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
30.用于权利要求27的用途的式(I)化合物，其中
X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH、N(C1-C3烷基)、S、SO和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基、杂芳基、C3-C12杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C12杂环基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12杂环基、C3-C12环烷基取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
31.权利要求27-30任一项的式(I)化合物，其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O。
32.用于权利要求27的用途的式(I)化合物，其中
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
33.用于权利要求27的用途的式(I)化合物，其中
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
Y1选自N和C，Y2选自N和C，且Y3为C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
34.用于权利要求27的用途的式(I)化合物，其中
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基为苯基，且其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑基和四唑基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
35.用于权利要求27的用途的式(I)化合物，其中
X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
Y1选自N和C，Y2选自N和C，且Y3为C；
Z为NR10R11；
R10为H；
R11选自C1-C3氰基烷基，和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基为苯基，且其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑基和四唑基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R1选自H、卤素和C1-C6烷基；
R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素取代；
R3选自H、卤素和C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；
当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C6烷基；
R8选自H、卤素和C1-C6烷基；且
当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素和C1-C6烷基。
36.用于权利要求27的用途的式(I)化合物，其中该化合物为权利要求1-26任一项的化合物。
37.用于权利要求27-36任一项的用途的式(I)化合物，其中肿瘤病毒诱发的癌症选自血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、T/NK细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、典型霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴增生性障碍(PTLD)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、鼻咽癌(NPC)、淋巴上皮瘤如胃癌、胃腺癌、平滑肌肉瘤、X连锁淋巴组织增生性疾病、AIDS相关淋巴组织增生性疾病、AIDS相关卡波西肉瘤(KS)、典型卡波西肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤(PEL)、多中心Castleman’s病(MCD)。
38.药物组合物，包含权利要求1-26任一项的式(I)化合物和药学上可接受的载体。
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