CN105848655A - 用于注意力和认知障碍的、以及用于与神经变性障碍相关联的痴呆的新疗法 - Google Patents

用于注意力和认知障碍的、以及用于与神经变性障碍相关联的痴呆的新疗法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了治疗或预防有需要的对象中的注意力和/或认知障碍的方法，包括向对象施用在本发明内有用的化合物。本发明进一步提供了治疗或预防有需要的对象中的与神经变性障碍相关联的痴呆的方法，包括向对象施用在本发明内有用的化合物。

Description

用于注意力和认知障碍的、以及用于与神经变性障碍相关联 的痴呆的新疗法
相关申请的交叉引用
本申请在35U.S.C.§119(e)下要求2013年10月28日提交的美国临时专利申请号61/896,173的优先权，该申请通过引用以其全部并入本文。
发明背景
从功能和结构二者的角度来看，G-蛋白偶联受体(GPCR)家族是最重要的蛋白质种类之一。人基因组包含几乎950个编码GPCR的基因，其中几乎450个基因已经表明为治疗靶点。结合至GPCR的配体诱导多种受体构象，并且不同的配体可以使独特的受体构象稳定(Kenakin&Miller，2010，Pharmacol.Rev.62(2)：265-304)。功能选择性的概念基于以下假设：独特的受体构象募集独特的信号传导蛋白，导致一个信号传导途径相对于另一个的优先激活(Mailman，2007，Trends Pharmacol.Sci.28(8)：390-396)。除选择信号传导途径之外，激动剂诱导的受体构象还可以潜在地影响受体信号传导性质。
在GPCR中，多巴胺受体的亚家族已经引起生物学家和药理学家的注意。在中枢神经系统中，多巴胺受体广泛地表达，并且参与运动、认知、情感和神经内分泌的控制。在周围系统中，多巴胺受体更显著地存在于肾、脉管系统和垂体中，在那里它们主要地影响钠体内平衡(sodium homeostasis)、血管紧张度和激素分泌。虽然存在相对于其它优先地激活一个信号传导级联的功能选择性配体的众多实例，但是改变受体信号传导性质的功能选择性配体是罕见的，并且还没有对多巴胺受体进行描述。
神经递质多巴胺经由多巴胺受体的五个主要亚型控制哺乳动物中的多种多样的生理学功能和行为功能。它们基于药理学和功能概括地分类为“D1样”和“D2样”多巴胺受体。D1样受体由D1和D5受体组成，而D2样受体由D2、D3和D4受体组成。
D3受体主要地偶联至百日咳毒素敏感Gα蛋白(Gi/Go)(Ahlgren-Beckendorf&Levant，2004，J.Recept.Signal Transduct.Res.24(3)：117-130)。当转染入不同的细胞系时，D3受体偶联至腺苷酸环化酶V同种型(Robinson&Caron，1997，Mol.Pharmacol.52：508-514)，并且开始包括丝裂原活化蛋白(MAP)激酶的磷酸化的信号传导事件(Cussac等，1999，Mol.Pharmacol.56(5)：1025-103)。D2和D3多巴胺受体还调节钾和钙通道功能(Seabrook等，1994，Br.J.Pharmacol.111：391-393；Werner等，1996，Mol.Pharmacol.49：656-661)。转染的D3受体稳健地偶联至天然表达的G-蛋白偶联内向整流钾(GIRK)通道和电压门控P/Q型钙通道，并且在AtT-20神经内分泌细胞系中抑制自发动作电位的发放(firing)和分泌活性(Kuzhikandathil&Oxford，1999，J.Neurosci.19(5)：1698-1707；Kuzhikandathil&Oxford，2000，J.Gen.Physiol.115：697-706；Kuzhikandathil等，1998，Mol.Cell Neurosci.12：390-402)。D3受体在AtT-20细胞中进一步偶联至天然表达的腺苷酸环化酶V(Kuzhikandathil&Bartoszyk，2006，Neuropharm.51：873-884)、MAP激酶(Westrich&Kuzhikandathil，2007，Biochim.Biophys.Acta-MCR 1773：1747-1758)和离子通道(Kuzhikandathil&Oxford，1999，J.Neurosci.19(5)：1698-1707；Kuzhikandathil&Oxford，2000，J.Gen.Physiol.115：697-706；Kuzhikandathil等，1998，Mol.Cell Neurosci.12：390-402；Kuzhikandathil等，2004，Mol.Cell Neurosci.26：144-155)。
多巴胺受体是用于治疗多种神经障碍和精神障碍的靶点，比如帕金森病、精神分裂症、药瘾、抑郁症(depression)、双相性精神障碍、注意力缺陷过度反应综合征、图雷特综合征、杭廷顿舞蹈病和偏头痛。
去甲肾上腺素，又称为降正肾上腺素或4-[(1R)-2-氨基-1-羟乙基]苯-1，2-二醇，是充当激素和神经递质的儿茶酚胺。去甲肾上腺素是最主要负责专注(concentration)的激素和神经递质，与最主要负责警觉(alertness)的化学上类似的激素多巴胺——又称为4-(2-氨基乙基)苯-1，2-二醇——形成对比。产生去甲肾上腺素或受去甲肾上腺素影响的身体区域描述为去甲肾上腺素能的。
去甲肾上腺素作为从交感神经元释放的神经递质起重要的作用以增加心脏的收缩速率。作为应激激素，去甲肾上腺素影响部分脑，比如杏仁核，在那里控制注意力和反应。连同肾上腺素(epinephrine)(又称为副腺素(adrenaline)或(R)-4-(1-羟基-2-(甲氨基)乙基)苯-1，2-二醇)，去甲肾上腺素是“战或逃”反应(fight-or-flight response)的原因，这直接地增加心率，引起葡萄糖从能量贮存释放，并且增加血液流动至骨骼肌。当从蓝斑在脑中扩散地释放时，其增加脑供氧，并且还可以抑制神经炎症。作为药物，去甲肾上腺素通过α-肾上腺素能受体激活增加血管紧张度(血管平滑肌的张力)来增加血压。
去甲肾上腺素对注意力缺陷/过度反应症、抑郁症和低血压具有潜在的有益效果，但是与其它儿茶酚胺一样，它不能用于临床，因为其不穿过血脑屏障。然而，抑制在前额皮质(PFC)中的去甲肾上腺素运载体的药物——比如哌醋甲酯(MPH，又称为甲基苯基(哌啶-2-基)醋酸酯)——增加在脑组织中的去甲肾上腺素的细胞外浓度，并且在持续注意任务(sustained attention task)中增加啮齿动物表现。
非去甲肾上腺素药物比如苯异丙胺用于刺激脑活动水平。对于患有注意力缺陷/过度反应症(ADHD)的人，服用精神兴奋剂药品比如苯异丙胺(或)以增加去甲肾上腺素和多巴胺二者的水平。哌醋甲酯(或——多巴胺再摄取抑制剂)和阿托西汀(atomoxetine)(或(3R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙-1-胺——选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂)在前额皮质中相等地增加去甲肾上腺素和多巴胺二者，但是在别的地方——在脑的其它部位——只增加多巴胺(哌醋甲酯的情况下)和去甲肾上腺素(阿托西汀的情况下)。当前批准为抗抑郁药的其它血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)还没有被临床试验认可的(off-label)用于治疗ADHD。可用于治疗ADHD的少数药品——比如MPH——已经被学生和青少年非法地用作兴奋剂以增强它们的成绩。
除其神经递质作用之外，来自蓝斑细胞的去甲肾上腺素从“静脉曲张”局部地扩散，其在围绕新皮质和海马中的神经元、神经胶质细胞和血管的微环境中提供内源性抗炎药。在阿耳茨海默病中，高至70％的去甲肾上腺素投射细胞(projecting cell)失去。去甲肾上腺素刺激小鼠小神经胶质以抑制Aβ诱导的细胞因子的产生和它们对Aβ的吞噬作用，这表明该损失可能在引起此疾病中起作用。当前不存在可以用于治疗与神经变性障碍比如帕金森病和阿耳茨海默病相关联的痴呆的药物。
在本领域中存在对治疗或预防有需要的对象中的注意力障碍和/或认知障碍的新方法的需要。进一步，在本领域中存在对治疗或预防有需要的对象中的与神经变性障碍相关联的痴呆的新方法的需要。本发明满足这些需要。
发明内容
本发明包括治疗或预防有需要的对象中的注意力障碍或认知障碍的方法。本发明进一步包括治疗或预防有需要的对象中的与神经变性疾病相关联的痴呆的方法。
在某些实施方式中，方法包括向对象施用治疗有效量的选自以下的至少一种化合物：
式(I)的化合物：其中在(I)中：
R1、R2和R3独立地选自H、氰基、羟基、氨基、乙酰氨基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基、取代的芳基-(C1-3)烷基、羧基、烷基羧基、甲酰基、烷基-羰基、芳基-羰基和杂芳基-羰基；
R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基和取代的芳基-(C1-3)烷基；并且，
n是2、3、4或5；
式(II)的化合物：其中在(II)中：
R1和R2独立地选自H、氰基、羟基、氨基、乙酰氨基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基、取代的芳基-(C1-3)烷基、羧基、烷基羧基、甲酰基、烷基-羰基、芳基-羰基和杂芳基-羰基；
R3和R4独立地选自H、C1-6烷基和取代的C1-6烷基；
R5选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基和取代的芳基-(C1-3)烷基；并且
m是1、2或3；
2，7-二氨基-5-(4-氟苯基)-4-氧-3，4，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈；
(Z)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N′-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙脒；
其药学上可接受的盐或溶剂化物、和其任意混合物。
在某些实施方式中，注意力或认知障碍包括ADD或ADHD。在其它实施方式中，化合物的施用改善对象中的认知灵活性。在还其它实施方式中，化合物的施用改善对象中的持续注意力。
在某些实施方式中，神经变性疾病包括选自阿耳茨海默病、帕金森病、杭廷顿舞蹈病、传染性海绵状脑病、由反复的外伤性脑损伤造成的慢性损伤性脑病(CTE)和肌萎缩性侧索硬化中的至少一种。
在某些实施方式中，在式(I)中，R1、R2和R3独立地选自H、氰基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基和羧基。在其它实施方式中，在式(I)中，R4和R5独立地选自H、C1-6烷基和取代的C1-6烷基。在还其它实施方式中，在式(I)中，n是2。在还其它实施方式中，在式(II)中，m是1。
在某些实施方式中，至少一种化合物选自：2-氨基-4-(2-氯苯基)丁-1-醇；2-(3-氨基己基)苯酚；4-(2-氯苯基)-2-甲氨基-丁烷；4-(2-氟苯基)丁-2-胺；4-(2-溴苯基)丁-2-胺；4-(2-碘苯基)丁-2-胺；4-(2-甲氧苯基)丁-2-胺；2-(3-氨基丁基)苯酚；3-(3，4-二乙氧苯基)丙-1-胺；4-(4-氯苯基)丁-2-胺；4-(4-甲氧苯基)丁-2-胺；2-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺；1-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-胺；1-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-胺；2，7-二氨基-5-(4-氟苯基)-4-氧-3，4，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈；(Z)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N′-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙脒；药学上可接受的盐或溶剂化物，和其混合物。
在某些实施方式中，组合物进一步包括选自哌醋甲酯、右旋苯异丙胺、右旋苯异丙胺-苯异丙胺、赖右苯丙胺(lisdexamfetamine)、ADHD药品、抗抑郁药、可乐定、胍法辛和其盐或溶剂化物中的至少一种药物。
在某些实施方式中，对象是哺乳动物。在其它实施方式中，对象是人。
附图说明
出于图解本发明的目的，在附图中描绘了本发明的某些实施方式。然而，本发明不限于在附图中描绘的实施方式的精确的布置和手段。
图1是图解SK609(又称为4-(2-氯苯基)-丁-2-胺或其盐)对多种单胺神经递质的外流的作用的图，所述外流测量为媒介的百分比。hSERT的IC50值是35.85μM，hDAT的IC50值是8.5μM，并且hNET的IC50值是290nM。
图2是本文描述的实验布置持续注意任务动物研究的示意性图解。
图3是图解本文描述的持续注意任务装置的一组图片。拍摄的操作条件制约室具有展示灯、杆和水奖励(water reward)机构。操作室包含在空气流通且隔音的柜中。
图4是图解在持续注意任务中警觉指数(vigilance index)(VI)评分对不同剂量的SK609(1ml/kg体重下2、4、8、10和20mg/kg的剂量)的图。利用SK609治疗观察到典型的倒U形的表现；8mg/kg的峰值剂量通过使用哌唑嗪的预治疗完全地废除，并且通过使用D2样拮抗物雷氯必利(raclopride)适度地废除。SK609的峰值剂量表现类似于MPH的表现。
图5是图解％遗漏(omission)作为SK609剂量的函数的直方图。以高剂量IP施用SK609增加群组的遗漏百分比。
图6是图解以下发现的直方图：在大鼠中(n＝6，*p＝0.07)施用哌唑嗪(IP，0.25mg/kg)阻断施用SK609(IP，4.0mg/kg)的作用。哌唑嗪对MPH施用具有类似的阻断作用。
图7是用于测试本发明的化合物的十字迷宫的图解。
图8是图解在警觉指数(VI)评分实验中雷氯必利对SK609和MPH的作用的直方图。
图9是图解SK609和雷氯必利在定势转换任务(set-shifting task)中的作用的直方图。
图10，包括图10A-10B，图解了SK609在十字迷宫任务中的作用。图10A图解了达到标准的试验的数目，并且图10B图解了在施用盐水或SK609后的总体表现。
具体实施方式
本发明涉及化合物的出人意料的鉴定，所述化合物可用于治疗或预防注意力和/或认知障碍，比如，但不限于注意力缺陷障碍(ADD)或注意力缺陷过度反应症(ADHD)。本发明进一步涉及化合物的出人意料的鉴定，所述化合物可用于治疗或预防与神经变性障碍相关联的痴呆。
在某些实施方式中，神经变性障碍包括选自阿耳茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、杭廷顿舞蹈病(HD)、传染性海绵状脑病(TSE)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)中的至少一种。
在某些实施方式中，在本发明内有用的化合物是选择性D3受体激动剂和选择性去甲肾上腺素运载体(NET)抑制剂。在其它实施方式中，在本发明内有用的化合物不是多巴胺运载体或血清素运载体的选择性活化剂。在还其它实施方式中，在本发明内有用的化合物不是多巴胺运载体或血清素运载体的选择性抑制剂。不希望受限于任何理论，为选择性D3受体激动剂和选择性去甲肾上腺素运载体抑制剂的化合物阻断NET，增加细胞外去甲肾上腺素，并且改善持续注意任务中的表现。
在某些实施方式中，本发明的化合物改善对象中的认知灵活性。在其它实施方式中，本发明的化合物改善对象中的持续注意力。在还其它实施方式中，本发明的化合物改善对象中的认知灵活性和持续注意力。不希望受限于任何理论，这些改善通过靶点多巴胺D3受体和NET特异地介导。在某些实施方式中，可以通过使用D3受体拮抗物和α1肾上腺素能受体拮抗物阻断持续注意力的改善，这表明通过本发明的化合物靶点衔接(engagement)。
如本文展示的，SK609——D3受体的非典型选择性激动剂——表征为对抗一系列单胺神经递质运载体和其它G-蛋白偶联受体，并且这些研究揭示了显著地有助于其非典型轮廓的新型多重药理学(polypharmacological)效果。除其高度的选择性D3激动剂活性以外，SK609表现选择性NET拮抗作用。进一步，SK609对多巴胺运载体(DAT)或血清素运载体(SERT)没有影响，并且可能不会产生如利用苯异丙胺化合物所见的刺激剂效果。
本文描述的结果展示了SK609以具有8mg/kg下的峰值效应的剂量依存性方式增加持续注意任务中的雄性Sprague-Dawley大鼠表现。SK609诱导的表现的变化遵循倒U形曲线，这是与先前对MPH记录的相同的剂量应答关系。此外，使用α1-肾上腺素能受体拮抗物——哌唑嗪——的预治疗彻底地逆转了SK609和MPH的注意力-增强效果，而多巴胺D2样受体拮抗物——雷氯必利——具有完全抑制，这表明去甲肾上腺素和多巴胺能调节在这些化合物的行为(action)和PFC相关的认知任务中的作用。
定义
如本文使用的，下列术语中的每个具有与其在此章节中相关联的含义。
除非另外定义，本文使用的全部技术和科技术语通常具有如本发明所属领域技术人员一般地理解的相同含义。一般而言，本文使用的命名法和动物生理学、药理学、有机化学和肽化学中的实验室方法是本领域中众所周知和通常采用的那些。
如本文使用的，冠词“一(a)”和“一(an)”指的是一个或多于一个(即至少一个)该冠词的语法对象。举例而言，“一个要素”意思是一个要素或多于一个要素。
如本文使用的，术语“大约”将被本领域技术人员理解，并且将在使用其的上下文中以一些程度改变。
如本文使用的，术语“阿托西汀”指的是(3R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙-1-胺，或其盐或溶剂化物。
术语“容器”包括用于存放药物组合物的任何受器。例如，在某些实施方式中，容器是包含药物组合物的包装。在其它实施方式中，容器不是包含药物组合物的包装，即，容器是受器，比如盒子或小瓶，其包含包装的药物组合物或未包装的药物组合物和药物组合物的使用说明书。而且，包装技术是本领域众所周知的。应当理解的是，药物组合物的使用说明书可以包含在包含药物组合物的包装上，并且因此，说明书与包装的产品形成增加的功能关系。然而，应当理解的是，说明书可以包含与化合物进行其预期功能例如治疗、预防或减少患者中的疾病或障碍的能力相关的信息。
如本文使用的，术语“DAT”指的是多巴胺运载体。
如本文使用的，术语“L-DOPA”指的是左旋多巴，其又称为L-3，4-二羟苯丙氨酸，或其盐或溶剂化物。
如本文使用的，术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”指的是提供期望的生物学结果的无毒的但足够量的药剂。该结果可以是征兆、症状或病因的减少和/或缓解，或者生物系统的任何其它期望的改变。在任何个案中的适当的治疗量可以由本领域技术人员使用常规的实验确定。
如本文使用的，术语“ES609”或“ES0609”指的是4-(2-氯苯基)-丁-2-胺，或其盐或溶剂化物。
如本文使用的术语“说明材料”包括可以用于传达本发明的化合物的效用的出版物、记录、图表或任何其它表达媒介。在一些情况下，说明材料可以是可用于实现缓解或治疗本文叙述的多种疾病或障碍的试剂盒的一部分。任选地或可选地，说明材料可以描述缓解哺乳动物的细胞或组织中的疾病或障碍的一种或多种方法。试剂盒的说明材料可以例如贴在包含本发明的化合物的容器上或与包含化合物的容器一起运送。可选地，说明材料可与容器分开运送，目的是接受者协作地使用说明材料和化合物。例如，说明材料是用于试剂盒使用的；用于化合物使用的说明书；或用于化合物制剂的使用的说明书。
如本文使用的，术语“MPH”指的是哌醋甲酯或甲基苯基(哌啶-2-基)醋酸酯，或其盐或溶剂化物。
如本文使用的，术语“NET”指的是去甲肾上腺素运载体。
如本文使用的，术语“患者”、“个体”或“对象”指的是人或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括，例如家畜和宠物，比如羊科、牛科、猪科、犬科、猫科和鼠科哺乳动物。在某些实施方式中，患者、个体或对象是人。
如本文使用的，术语“PFC”指的是前额皮质。
如本文使用的，术语“多肽”指的是由经由肽键连接的氨基酸残基、相关的天然发生的结构变体和其合成的非天然发生的类似物组成的聚合物。例如，合成多肽可以使用自动化多肽合成仪合成。如本文使用的，术语“蛋白质”通常指的是大的多肽。如本文使用的，术语“肽”通常指的是短的多肽。本文使用常规符号代表多肽序列：多肽序列的左手端是氨基末端，并且多肽序列的右手端是羧基末端。
如本文使用的，氨基酸由其全称、由与其对应的三字母代码或由与其对应的单字母代码代表，如下面指示的：天冬氨酸，Asp，D；谷氨酸，Glu，E；赖氨酸，Lys，K；精氨酸，Arg，R；组氨酸，His，H；酪氨酸，Tyr，Y；半胱氨酸，Cys，C；天冬酰胺，Asn，N；谷氨酰胺，Gln，Q；丝氨酸，Ser，S；苏氨酸，Thr，T；甘氨酸，Gly，G；丙氨酸，Ala，A；缬氨酸，Val，V；亮氨酸，Leu，L；异亮氨酸，Ile，I；甲硫氨酸，Met，M；脯氨酸，Pro，P；苯丙氨酸，Phe，F；色氨酸，Trp，W。
如本文使用的，术语“药学上可接受的”指的是材料，比如载体或稀释剂，其不消除化合物的生物学活性或性质，并且是相对无毒的，即，该材料可以施用至个体，而不引起不期望的生物学作用或与包含其的组合物的任何组分不以有害的方式相互作用。
如本文使用的，短语“药学上可接受的盐”指的是从药学上可接受的无毒酸——包括无机酸、有机酸——制备的施用化合物的盐、其溶剂化物、水合物或笼形物。尽管如此，药学上不可接受的盐可以具备性质比如高结晶性，其在本发明的实践中具有实用性，比如例如在本发明的方法内有用的化合物的合成、纯化或配制的过程中具有实用性。盐可以由关于任何本发明的化合物的少于一、一或多于一摩尔当量的酸或碱组成。
合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。无机酸的实例包括硫酸盐、硫酸氢盐、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸(包括磷酸氢盐和磷酸二氢盐)。有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、甘油膦酸和糖精(例如，糖精酸盐(saccharinate)、糖二酸盐)。
本发明的化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括，例如，铵盐、金属盐——其包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐，比如，例如，钙、镁、钾、钠和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺制造的有机盐比如，例如，N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。所有这些盐可以通过使例如适当的酸或碱与化合物反应由对应的化合物制备。
如本文使用的，术语“药物组合物”或“组合物”指的是在本发明内有用的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物利于施用化合物至患者。本领域中存在多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉内、口服、气溶胶、肠胃外、眼、肺部和局部施用。
如本文使用的，术语“药学上可接受的载体”意思是药学上可接受的材料、组合物或载体，比如液体或固体填料、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或封装材料，其参与在患者内携带或输送在本发明内有用的化合物或参与携带或输送在本发明内有用的化合物至患者，以便其可以执行其预期的功能。通常，这样的构建体从一个器官或身体的一部分携带或输送至另一器官或身体的另一部分。每种载体必须是“可接受的”，意思是与制剂——包括在本发明内有用的化合物——中的其它成分相容的并且不伤害患者。可以充当药学上可接受载体的材料的一些实例包括：糖类，比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，比如可可脂和栓剂蜡；油类，比如花生油、棉籽油、红花油、麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，比如丙二醇；多元醇，比如丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，比如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；藻酸；无热原水(pyrogen-free water)；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和在药物制剂中采用的其它无毒的相容性物质。如本文使用的，“药学上可接受的载体”还包括任何和所有包衣、抗菌剂和抗真菌剂、吸收延迟剂、和与在本发明内有用的化合物的活性相容且患者生理学上可接受的类似物。补充的活性化合物也可以并入组合物。“药学上可接受的载体”可以进一步包括在本发明内有用的化合物的药学上可接受的盐。可以包括在用于本发明的实践的药物组合物中的其它另外的成分是本领域中已知的，并且例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences(Genaro，Ed.，Mack Publishing Co.，1985，Easton，PA)中描述，其通过引用并入本文。
如本文使用的，术语“哌唑嗪”指的是2-[4-(2-呋喃甲酰)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-胺，或其盐或溶剂化物。
如本文使用的，术语“预防”或“防止”意思是如果障碍或疾病没有出现，则障碍或疾病不发生，或者如果已经发生了障碍或疾病，则没有进一步的障碍或疾病发展。也考虑的是预防一些或所有与该障碍或疾病相关联的症状的能力。
如本文使用的，术语“雷氯必利”指的是3，5-二氯-N-{[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-2-羟基-6-甲氧基苯酰胺，或其盐或溶剂化物。
如本文使用的，术语“SERT”指的是血清素运载体。
如本文使用的，当术语“SRT性质”或“慢反应终止”应用于D3受体时指的是在去除激动剂后，终止D3受体的信号传导功能所用时间的增加。
如本文使用的，当术语“耐受性性质”应用于D3受体时指的是当通过包括多巴胺在内的传统激动剂重复刺激时，受体信号传导功能渐进的减少。
如本文使用的，术语“治疗”定义为向患者应用或施用治疗剂，即在本发明内有用的化合物(单独地或与另一种药剂结合)，或者向从患者分离的组织或细胞系(例如，用于诊断或离体应用)应用或施用治疗剂——所述患者具有疾病或障碍、疾病或障碍的症状、或发展为疾病或障碍的可能性，目的是治愈、痊愈、减缓、减轻、改变、补救、缓解、改善或影响疾病或障碍、疾病或障碍的症状、或发展为疾病或障碍的可能性。基于从药物基因组学的领域获得的知识，可以对这样的治疗进行具体地调整或改进。
如本文使用的，术语“VI”指的是警觉指数(vigilante index)。
遍及本公开内容，本发明的多个方面可以以范围格式提供。应当理解的是，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应当解释为对本发明的范围的刻板的限制。因此，范围的描述应当认为已经具体地公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，范围的描述比如从1至6应当认为已经具体地公开了子范围比如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等，以及该范围内的单个数字，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.1、5.3、5.5和6。不论范围的宽度如何，这都是适用的。
化合物
可以使用在有机合成领域众所周知的技术合成在本发明内有用的化合物。
在一个方面，在本发明内有用的化合物是选择性D3受体激动剂和选择性去甲肾上腺素运载体(NET)拮抗物。在另一个方面，在本发明内有用的化合物不是多巴胺运载体或血清素运载体的激动剂。在还另一个方面，在本发明内有用的化合物不是多巴胺运载体或血清素运载体的拮抗物。
在另一个方面，在本发明内有用的化合物具有式(I)：其中在(I)中：
R1、R2和R3独立地选自H、氰基、羟基、氨基、乙酰氨基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基、取代的芳基-(C1-3)烷基、羧基、烷基羧基、甲酰基、烷基-羰基、芳基-羰基和杂芳基-羰基；
R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基和取代的芳基-(C1-3)烷基；并且，
n是2、3、4或5；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方式中，R1、R2和R3独立地选自H、氰基、羟基、氨基、乙酰氨基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、羧基、烷基羧基、甲酰基、烷基-羰基、芳基-羰基和杂芳基-羰基。在其它实施方式中，R1、R2和R3独立地选自H、氰基、羟基、氨基、乙酰氨基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、羧基、烷基羧基、甲酰基和烷基-羰基。在还其它实施方式中，R1、R2和R3独立地选自H、氰基、羟基、氨基、乙酰氨基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基和羧基。在还其它实施方式中，R1、R2和R3独立地选自H、氰基、羟基、氨基、乙酰氨基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基和羧基。在还其它实施方式中，R1、R2和R3独立地选自H、氰基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基和羧基。在还其它实施方式中，R1和R2是H且R3是氯。在还其它实施方式中，R1、R2和R3独立地或组合地选自H、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、羟基、甲基、乙基或其它低级烷基或芳基基团。
在某些实施方式中，n是2、3或4。在其它实施方式中，n是2或3。在还其它实施方式中，n是2。
在某些实施方式中，R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基和取代的芳基。在其它实施方式中，R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基和取代的杂环基。在还其它实施方式中，R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基和杂烷基。在还其它实施方式中，R4和R5独立地选自H、C1-6烷基和取代的C1-6烷基。在还其它实施方式中，R4和R5是甲基。在还其它实施方式中，R5是H、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、羟基甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-羟基-丙-1-基、2-羟基-丙-1-基、3-羟基-丙-1-基、1-羟基-丙-2-基或2-羟基-丙-2-基。
在某些实施方式中，在本发明内有用的化合物选自：
2-氨基-4-(2-氯苯基)丁-1-醇
2-(3-氨基己基)苯酚
4-(2-氯苯基)-2-甲氨基-丁烷(又称为4-(2-氯苯基)-N-甲基丁-2-胺)
4-(2-氟苯基)丁-2-胺
4-(2-溴苯基)丁-2-胺
4-(2-碘苯基)丁-2-胺
4-(2-甲氧苯基)丁-2-胺
2-(3-氨基丁基)苯酚
3-(3，4-二乙氧苯基)丙-1-胺
4-(4-氯苯基)丁-2-胺
4-(4-甲氧苯基)丁-2-胺
其混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在还另一个方面，在本发明内有用的化合物具有式(II)：
其中在(II)中：
R1和R2独立地选自H、氰基、羟基、氨基、乙酰氨基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基、取代的芳基-(C1-3)烷基、羧基、烷基羧基、甲酰基、烷基-羰基、芳基-羰基和杂芳基-羰基；
R3和R4独立地选自H、C1-6烷基和取代的C1-6烷基或芳基或杂芳基；
R5选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基和取代的芳基-(C1-3)烷基；并且，
m是1、2或3；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方式中，R1和R2独立地选自H、氰基、羟基、氨基、乙酰氨基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、羧基、烷基羧基、甲酰基、烷基-羰基、芳基-羰基和杂芳基-羰基。在其它实施方式中，R1和R2独立地选自H、氰基、羟基、卤基、烷氧基、C1-6烷基、和取代的C1-6烷基。
在某些实施方式中，R3和R4独立地选自H和C1-6烷基。
在某些实施方式中，R5选自H、C1-6烷基和取代的C1-6烷基。
在某些实施方式中，m是1或2。
在某些实施方式中，在本发明内有用的化合物选自
2-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺
1-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-胺
1-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-胺
其混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在还另一个方面，在本发明内有用的化合物选自：
2，7-二氨基-5-(4-氟苯基)-4-氧-3，4，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈，
(Z)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N′-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙脒，
其混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
方法
在一个方面，本发明包括治疗或预防有需要的对象中的注意力障碍或认知障碍的方法。在某些实施方式中，注意力障碍或认知障碍包括ADD或ADHD。
在另一个方面，本发明包括治疗或预防有需要的对象中的与神经变性障碍相关联的痴呆的方法。在某些实施方式中，神经变性障碍包括选自阿耳茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、杭廷顿舞蹈病(HD)、传染性海绵状脑病(TSE)、由反复的外伤性脑损伤造成的慢性损伤性脑病(CTE)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)的至少一种。
在某些实施方式中，方法包括向对象施用包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物的药物组合物。
在某些实施方式中，本发明的化合物改善对象中的认知灵活性。在其它实施方式中，本发明的化合物不改善对象中的认知灵活性。在还其它实施方式中，本发明的化合物改善对象中的持续注意力。在还其它实施方式中，本发明的化合物不改善对象中的持续注意力。
在某些实施方式中，在本发明内有用的化合物选自：2-氨基-4-(2-氯苯基)丁-1-醇；2-(3-氨基己基)苯酚；4-(2-氯苯基)-2-甲氨基-丁烷(又称为4-(2-氯苯基)-N-甲基丁-2-胺)；4-(2-氟苯基)丁-2-胺；4-(2-溴苯基)丁-2-胺；4-(2-碘苯基)丁-2-胺；4-(2-甲氧苯基)丁-2-胺；2-(3-氨基丁基)苯酚；3-(3，4-二乙氧苯基)丙-1-胺；4-(4-氯苯基)丁-2-胺；4-(4-甲氧苯基)丁-2-胺；2-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺；1-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-胺；1-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-胺；2，7-二氨基-5-(4-氟苯基)-4-氧-3，4，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈；(Z)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N′-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙脒；其混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方式中，对象是人。
联合治疗
本发明的化合物意欲结合可用于治疗在本发明内考虑的疾病或障碍的一种或多种另外的化合物用于本发明的方法。这些另外的化合物可以包括本发明的化合物或已知治疗、预防或减少在本发明内考虑的疾病或障碍的症状的化合物，例如，商业上可得的化合物。
在非限制性实例中，本发明的化合物可以结合下列药物中的一种或多种使用：哌醋甲酯(和)、右旋苯异丙胺右旋苯异丙胺-苯异丙胺(ADDERALL)、赖右苯丙胺ADHD药品比如阿托西汀抗抑郁药比如安非他酮与地昔帕明可乐定胍法辛其盐或溶剂化物和其混合物。
协同作用可以例如使用合适的方法计算，比如，例如Sigmoid-Emax方程(Holford&Scheiner，19981，Clin.Pharmacokinet.6：429-453)、Loewe相加方程(Loewe&Muischnek，1926，Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326)和中效方程(Chou&Talalay，1984，Adv.Enzyme Regul.22：27-55)。上面提到的每个方程可以应用于实验数据以生成相应的图来帮助评价药物联合的效果。与上面提到的方程相关联的相应的图分别是浓度-效果曲线、等效线图曲线和联合指数曲线。
施用/剂量/制剂
施用方案可以影响什么构成有效量。治疗制剂可以在疾病或障碍发作之前或之后施用至患者。进一步，数个分开的剂量，以及交错的剂量可每天施用或顺序施用，或者剂量可以持续地输注，或者可以是弹丸注射。进一步，按照治疗或预防情况的紧急性指示的，治疗制剂的剂量可成比例地增加或减少。
可以使用已知的程序、以有效治疗患者中的疾病或障碍的剂量和时间段实施将在本发明内有用的组合物施用至患者，优选地哺乳动物，更优选地人。实现治疗效果必须的治疗化合物的有效量可以根据因素——比如患者中的疾病或障碍的状态；患者的年龄、性别和体重；和治疗化合物治疗患者中的疾病或障碍的能力——变化。可以调整剂量方案以提供最佳的治疗响应。例如，数个分开的剂可以每日施用，或可以按照治疗情况的紧急性指示的成比例地减少剂量。本发明的治疗化合物的有效剂量范围的非限制性实例是从大约1至5,000mg/kg体重/每天。本领域技术人员将能够研究相关因素，并且做出关于治疗化合物的有效量的决定，而不需要过多的实验。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得有效实现具体的患者、组合物和施用模式期望的治疗响应而对患者无毒的活性成分的量。
具体而言，选择的剂量水平将依赖于多种因素，其包括采用的具体化合物的活性，施用时间，化合物的排泄速率，治疗的持续时间，结合化合物使用的其它药物、化合物或材料，被治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和先前的病史，和医学领域中公知的类似因素。
具有本领域普通技能的医生，例如，医师或兽医，可以容易地确定并且开处方需要的有效量的药物组合物。例如，医师或兽医可以以小于实现期望治疗效果需要的水平开始在药物组合物中采用的本发明化合物的剂量，并且逐渐地增加剂量直到实现期望的效果。
在具体的实施方式中，为了便于施用和剂量的均匀性，以单位剂型配制化合物是尤其有利的。如本文使用的单位剂型指的是适合作为被治疗患者的单次剂量的物理上离散的单位；每个单位包含预定数量的治疗性化合物，计算该预定数量以与需要的药学媒介结合产生期望的治疗效果。本发明的单位剂型由以下规定并依赖于其：(a)治疗性化合物的独特特性和待实现的具体治疗效果，和(b)在复合/配制用于治疗患者中的疾病或障碍的这样的治疗性化合物的领域中固有的限制。
在某些实施方式中，在本发明内有用的组合物使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体配制。在某些实施方式中，本发明的药物组合物包括治疗有效量的在本发明内有用的至少一种化合物和药学上可接受的载体。
载体可以是溶剂或分散介质，其包含，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油。例如，通过使用包衣比如卵磷脂、在分散的情况下通过保持需要的颗粒大小和通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。可以通过多种抗菌剂和抗真菌剂——例如，对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等——实现对微生物的活动的阻止。在许多情况下，在组合物中包括等渗剂——例如，糖、氯化钠或多元醇比如甘露醇和山梨醇——将是优选的。可以通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝或明胶，实现可注射组合物的延长吸收。
在某些实施方式中，在本发明内有用的组合物以范围从每天一至五次或更多次的剂量施用至患者。在其它实施方式中，在本发明内有用的组合物以以下剂量范围施用至患者，所述剂量范围包括但不限于每天一次、每两天一次、每三天一次至一周一次和每两周一次。对本领域技术人员将显而易见的是，施用在本发明内有用的多种组合的组合物的频率将在个体之间变化，这取决于许多因素，其包括但不限于年龄、待治疗的疾病或障碍、性别、总体健康和其它因素。因而，本发明不应当解释为限于任何具体的剂量方案，并且待施用至任何患者的精确剂量和组合物将由主治医生考虑与患者相关的所有其它因素来确定。
施用的化合物可以在从大约1μg至大约10,000mg、大约20μg至大约9,500mg、大约40μg至大约9,000mg、大约75μg至大约8,500mg、大约150μg至大约7,500mg、大约200μg至大约7,000mg、大约3050μg至大约6,000mg、大约500μg至大约5,000mg、大约750μg至大约4,000mg、大约1mg至大约3,000mg、大约10mg至大约2,500mg、大约20mg至大约2,000mg、大约25mg至大约1,500mg、大约50mg至大约1,000mg、大约75mg至大约900mg、大约100mg至大约800mg、大约250mg至大约750mg、大约300mg至大约600mg、大约400mg至大约500mg的范围内，和其间的任何和所有整体或部分增量。
在一些实施方式中，化合物的剂量是从大约1mg至大约2,500mg。在一些实施方式中，在本文描述的组合物中使用的本发明的化合物的剂量小于大约10,000mg、或小于大约8,000mg、或小于大约6,000mg、或小于大约5,000mg、或小于大约3,000mg、或小于大约2,000mg、或小于大约1,000mg、或小于大约500mg、或小于大约200mg、或小于大约50mg。类似地，在一些实施方式中，本文描述的第二化合物(即，用于治疗疾病或障碍的药物)的剂量小于大约1,000mg、或小于大约800mg、或小于大约600mg、或小于大约500mg、或小于大约400mg、或小于大约300mg、或小于大约200mg、或小于大约100mg、或小于大约50mg、或小于大约40mg、或小于大约30mg、或小于大约25mg、或小于大约20mg、或小于大约15mg、或小于大约10mg、或小于大约5mg、或小于大约2mg、或小于大约1mg、或小于大约0.5mg，和其任何和所有整体或部分增量。
在某些实施方式中，本发明涉及包装的药物组合物，其包括存放单独的或结合第二药剂的治疗有效量的本发明的化合物的容器；和该使用化合物治疗、预防或减少患者中的疾病或障碍的一种或多种症状的说明书。
制剂可以以与适于口服、肠胃外、鼻、静脉内、皮下、肠或本领域已知的任何其它合适的施用模式的常规的赋形剂——即，药学上可接受的有机或无机载体物质——的混合物使用。药物制剂可以被灭菌，并且如果需要，可以与助剂混合，例如，润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压缓冲液的盐、着色剂、调味剂和/或芳香物质等。在需要的时候，它们也可以结合其它活性剂，例如，其它止痛剂。
本发明的任何组合物的施用途径包括口服、鼻、直肠、阴道内、肠胃外、颊、舌下或局部。用于本发明的化合物可以配制用于通过任何合适的途径施用，比如口服或肠胃外，例如，经皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)颊、(经)尿道、阴道(例如，经阴道和阴道周围)、鼻(内)和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌内、真皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部施用。
合适的组合物和剂型包括，例如，片剂、胶囊、囊片(caplet)、丸剂、软胶囊(gelcap)、含片、分散剂、悬浮液、溶液、糖浆、颗粒、珠剂(bead)、经皮贴片、凝胶、粉末、弹丸剂(pellet)、乳浆剂、锭剂、乳剂、糊剂、膏剂、洗液、圆片(disc)、栓剂、用于鼻或口服施用的液体喷雾剂、用于吸入的干粉末或雾化制剂、用于膀胱内施用的组合物和制剂等。应当理解的是，将在本发明中有用的制剂和组合物不限于本文描述的具体制剂和组合物。
口服施用
对于口服应用，特别合适的是片剂、糖衣片、液体、滴剂、栓剂、或胶囊、囊片和软胶囊。意欲口服使用的组合物可以根据本领域已知的任何方法制备，并且这样的组合物可以包含选自适合制造片剂的惰性的、无毒的药学赋形剂的一种或多种药剂。这样的赋形剂包括例如惰性稀释剂比如乳糖；粒化剂和崩解剂比如玉米淀粉；结合剂比如淀粉；和润滑剂比如硬质酸镁。片剂可以没有包衣或它们可以通过已知的用于精确(elegance)或延迟释放活性成分的技术包衣。用于口服使用的制剂还可以以硬的明胶胶囊提供，在其中活性成分与惰性稀释剂混合。
对于口服施用，化合物可以是片剂或胶囊的形式，其通过常规的手段用药学上可接受的赋形剂比如结合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬酯酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠)；或湿润剂(例如，月桂基硫酸钠)制备。如果需要，片剂可以使用合适的方法和包衣材料进行包衣，所述包衣材料比如从Colorcon，West Point，Pa.可以获得的OPADRYTM膜包衣系统(例如，OPADRYTM OY型、OYC型、Organic Enteric OY-P型、Aqueous Enteric OY-A型、OY-PM型和OPADRYTM White，32K18400)。用于口服施用的液体制剂可以是溶液、糖浆或悬浮液的形式。液体制剂可以通过常规的手段用以下药学上可接受的添加剂制备：比如悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或金合欢)；非水性媒介(例如，杏仁油、油酯或乙醇)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、或山梨酸)。
在药学领域中众所周知粒化技术用于改变活性成分的起始粉末或其它颗粒状材料。粉末通常与粘合剂材料混合为较大的永久性自由流动的团块或颗粒，其被称为“成粒”。例如，使用溶剂的“湿”成粒工艺的特征一般在于粉末与粘合剂材料组合，并且用水或有机溶剂在导致形成湿颗粒状物质——然后溶剂必须从其蒸发——的条件下将其润湿。
熔融成粒通常存在于使用在室温下为固体或半固体的材料(即具有相对低的软化点或熔点范围)以促进粉末状或其它材料的成粒，其基本上是在不存在添加的水或其它液体溶剂的情况下进行的。当加热至熔点范围中的温度时，低熔点固体液化以充当粘合剂或成粒介质。液化的固体在与其接触的粉末状材料的表面上自身扩散，并且当冷却时，形成固体颗粒状物质，在该固体颗粒状物质中初始材料结合在一起。然后，所得的熔融成粒可以提供至压片机或被封装，用于制备口服剂型。通过形成固体分散物或固溶体，熔融成粒改善了活性成分(即药物)的溶解速率和生物利用度。
美国专利号5,169,645公开了具有改善的流动性质的直接可压缩的含蜡颗粒。当蜡在熔融物中与某些流动改善添加剂混合，然后混合物冷却和成粒时，获得该颗粒。在某些实施方式中，仅蜡自身熔化在蜡(一种或多种)和添加剂(一种或多种)的熔融物组合中，并且在其它情况下，蜡(一种或多种)和添加剂(一种或多种)二者都熔化。
本发明还包括多层片剂，其包括提供延迟释放本发明的一种或多种化合物的层，和提供立即释放用于治疗疾病或障碍的药物的进一步的层。使用蜡/pH敏感性聚合物混合物，可以获得其中包埋活性成分的胃不溶性组合物，以确保其延迟释放。
肠胃外施用
对于肠胃外施用，化合物可以配制用于注射或输注，例如，静脉内、肌内或皮下注射或输注，或者用于以弹丸剂量施用和/或持续输注。可以使用油性或水性媒介的悬浮液、溶液或乳剂——任选地包含其它配制剂比如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
另外的施用形式
本发明的另外的剂型包括如在美国专利号6,340,475、6,488,962、6,451,808、5,972,389、5,582,837和5,007,790中描述的剂型。本发明的另外的剂型还包括如在美国专利申请号20030147952、20030104062、20030104053、20030044466、20030039688和20020051820中描述的剂型。本发明的另外的剂型还包括如在PCT申请号WO 03/35041、WO03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO 02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO 98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755和WO 90/11757中描述的剂型。
控释制剂和药物递送系统
在某些实施方式中，本发明的制剂可以但不限于是短期、快速失效(rapid-offset)、以及控制的，例如，持续释放、延迟释放和脉冲释放制剂。
术语持续释放以其常规的意思使用，指的是药物制剂在延长的时间段内提供逐步的药物释放，并且虽然非必须，其可以在延长的时间段内导致药物的基本上恒定的血液水平。时间段可以长达一个月或更长，并且应当是比以弹丸形式施用的相同量的药剂更长的释放。
对于持续释放，化合物可以用为化合物提供持续释放性质的合适的聚合物或疏水材料配制。因此，本发明的方法使用的化合物可以以微粒的形式例如通过注射施用，或以晶片或圆片的形式通过植入施用。
在本发明的某些实施方式中，使用持续释放制剂，本发明的化合物单独地或与另一种药剂结合施用至患者。
术语延迟释放在本文以其常规的意思使用，指的是在药物施用后一些延迟之后药物制剂提供药物的初始释放，并且虽然非必须，其可以包括从大约10分钟至多至大约12小时的延迟。
术语脉冲释放在本文以其常规的意思使用，指的是药物制剂以在药物施用后产生药物的脉冲血浆轮廓(pulsed plasma profile)的方式提供药物的释放。
术语立即释放在本文以其常规的意思使用，指的是在药物施用后药物制剂立即提供药物的释放。
如本文使用的，短期指的是在药物施用后多至并包括药物施用后大约8小时、大约7小时、大约6小时、大约5小时、大约4小时、大约3小时、大约2小时、大约1小时、大约40分钟、大约20分钟、或大约10分钟、和其任何或所有整体或部分增量的任何时间段。
如本文使用的，快速失效指的是在药物施用后多至并包括大约8小时、大约7小时、大约6小时、大约5小时、大约4小时、大约3小时、大约2小时、大约1小时、大约40分钟、大约20分钟、或大约10分钟，和任何或所有整体或部分增量的任何时间段。
给药
化合物的治疗有效量或剂量取决于患者的年龄、性别和体重，患者当前的医疗状况，和被治疗患者中帕金森病的进展。根据这些和其它因素，本领域技术人员将能够确定适当的剂量。
本发明的化合物的合适的剂量可以在每天大约0.01mg至大约5,000mg的范围内，比如每天大约0.1mg至大约1,000mg，例如，大约1mg至大约500mg，比如大约5mg至大约250mg。剂量可以以单剂或多剂施用，例如每天1至4次或更多次。当使用多剂时，每个剂的量可以是相同或不同的。例如，每天1mg的剂量可以施用为两个0.5mg的剂量，剂量之间有大约12小时的间隔。
可以理解，在非限制性实例中，每天给药的化合物的量可以每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天施用。例如，在每隔一天施用的情况下，每天5mg剂量可以在星期一开始，随后的第一次每天5mg剂量在星期三施用，随后的第二次每天5mg剂量在星期五施用，诸如此类。
在本发明的方法中使用的化合物可以以单位剂型配制。术语“单位剂型”指的是适合作为经历治疗的患者的单次剂量的物理上离散的单位，每个单位包含预定数量的经计算以产生期望的治疗效果的活性材料，任选地与合适的药物载体相联合。单位剂型可以用于单次日剂量或多次日剂量之一(例如，每天大约1至4次或更多次)。当使用多次日剂量时，单位剂型对于每次剂量可以是相同或不同的。
本领域技术人员仅使用常规实验将认识到或能够确定本文描述的具体的过程、实施方式、权利要求和实施例的众多等价物。这样的等价物认为在本发明的范围内，并且由所附的权利要求所覆盖。例如，应当理解的是，利用本领域认识到的替代选择且仅使用常规实验，反应条件的改变在本申请的范围内，所述反应条件包括但不限于反应时间、反应大小/体积和实验试剂比如溶剂、催化剂、压力、环境条件例如氮气气氛、和还原/氧化剂。
可以理解在无论在本文的什么地方提供值和范围，由这些值和范围包含的所有值和范围意为包含在本发明的范围内。而且，落在这些范围内的所有值以及值范围的上限或下限也是本申请所考虑的。
下列实施例进一步说明本发明的方面。然而，它们绝不是对本文陈述的本发明的教导或公开内容的限制。
实施例
现在参考下列实施例描述本发明。这些实施例仅仅出于说明的目的提供，并且本发明不限于这些实施例，而是包含由于本文提供的教导而显而易见的所有变型。
实施例1：刺激和无刺激试验。
使用下列方案评估用SK609治疗的大鼠的警觉指数(VI)。基本上，在持续注意力的操作任务中训练八只限水的(water restricted)雄性Sprague-Dawley大鼠(McGaughy&Sarter，1995，Psychopharm.117：340-357)。响应于信号和无信号条件二者，对正确的反应给予水奖励作为正性强化物。大鼠首先通过逐次渐近法训练以建立压杆行为(leverpressing behavior)。在1,000msec光刺激持续时间并且然后转移至15msec刺激持续时间的情况下，训练对象至持续注意任务的标准表现。
基于大鼠的计算的VI测定表现：
VI＝(h-f)/[2*(h+f)-(h+f)2]，其中
h(相对命中)＝命中数/(命中数+漏掉数)，和
f(相对漏掉)＝虚报数/(虚报数+正确拒绝数)。
1的VI指示完全警觉；0.35的VI指示高于偶然警觉(chance vigilance)；并且-1的VI指示无警觉。
在随机出现的信号和无信号试验的45min期间内进行测试。标准表现需要大鼠完成大于59％的信号和无信号试验——连续三天每天VI大于0.35且小于25％的遗漏。一旦对象在基线处稳定，它们的反应不再认为是随机的。
在开始任务前15min，以多种剂量腹腔膜内(IP)施用SK609。在开始任务前30min，IP施用哌唑嗪，和在开始任务前15min，IP施用SK609。数据呈现为VI与平均基线的差异评分(图4-6)。
如在图4-5中图解的，SK609在8mg/kg的剂量下增强持续注意力，而不增加遗漏。然而，更高的剂量增加遗漏。如在图6中图解的，α1肾上腺素能受体拮抗物哌唑嗪逆转持续注意力的增强，这类似于其MPH的逆转。
总之，这些结果指示去甲肾上腺素系统对持续注意力是重要的。在某些实施方式中，可以通过剂量的重复以及额外的多巴胺和去甲肾上腺素拮抗物的使用评估SK609的作用。
本发明的化合物可以在用于AD和PD的啮齿动物模型中进行测试。本发明的化合物还可以在啮齿动物和条件位置偏好测试中对自给药进行测试，其在用于药物滥用的最多测试范例之中。还可以采用额外的认知模型，比如健康动物和患有神经元障碍的动物中的定势转换(set shifting)、五项选择系列反应时间任务(five-choice serial reactiontime task)、放射状迷宫和水迷宫。
实施例2：前额皮质(PFC)介导的任务。
儿茶酚胺，特别是去甲肾上腺素和多巴胺，强烈地改变认知功能。如本文展示的，在认知灵活性的啮齿动物模型中，SK609显示在定势转换任务中没有药物作用，但是在十字迷宫中改善表现。使用D2/D3样受体拮抗物雷氯必利仍展示抑制认知表现的能力。当这些结果与对哌醋甲酯的先前研究(Berridge等，2012，Biol.Psych.71(5)：567-73)比较时，SK609在十字迷宫中而不在定势转换中表现得比得上MPH。
总之，本结果指示PFC介导的持续注意力和工作记忆的任务可以由不同的机制介导。持续注意力似乎由去甲肾上腺素和多巴胺二者介导。
方法
(a)持续注意力：
操作条件制约室包含室灯(house light)(2.8W)、刺激灯(2.8W)、一对可伸缩的杆和水奖励装置。在持续注意力的操作任务中训练八只限水的雄性Sprague-Dawley大鼠。响应于信号和无信号条件二者，对正确的反应给予水奖励作为正性强化物。
大鼠首先通过逐次渐近法训练以建立压杆行为。随后，将大鼠训练至标准表现。标准表现需要大鼠完成大于59％的信号和无信号试验——连续三天每天VI大于0.35且小于25％的遗漏。
在开始任务前15min，以多种剂量施用(IP)MPH(2.0mg/kg)或SK609(4.0mg/kg；发现用于年轻群组的这种剂量比得上老年动物中8.0mg/kg的剂量)。在实验前30min，施用(IP)哌唑嗪(0.25mg/kg)和雷氯必利(0.05mg/kg)，然后在开始任务前15min，施用(IP)SK609(4.0mg/kg)或MPH(2.0mg/kg)。基于大鼠的计算的警觉指数(VI)测定表现。数据呈现为VI与平均基线的差异评分。
(b)定势转换：
训练十六只限食的雄性Sprague-Dawley大鼠辨别一对小的陶瓷壶，以便取回在壶之一内隐藏的食物奖励。一对壶沿着三个可能的维度(dimension)不同于彼此：气味、挖掘介质或覆盖壶的外表面的材料。
在沿着一个维度不同于彼此的壶之间进行简单辨别(SD)。在沿着两个维度不同的壶之间进行化合物辨别(CD)。维度内转换(IDS)是在先前测试的维度内进行的改变。维度外转换(EDS)是对先前未测试的维度进行的改变。
对动物通过专注于预测食物奖励的维度形成注意定势(attentional set)的能力进行测试。然后对动物通过仅响应于新的突出维度同时抑制响应于先前的突出刺激的冲动进行IDS、EDS或逆转的能力进行测试。
在实验前30min，施用(IP)0.9％盐水(1mg/kg)、雷氯必利(0.05mg/kg)或SK609(4mg/kg)，然后在开始任务前15min，施用(IP)0.9％盐水(1mg/kg)。测试动物达到5次连续正确测试的标准表现。
(c)十字迷宫：
十字迷宫任务的实验设计改编自Stefani等，2003，Behav.Neurosci.117(4)：728-37(图7)。使十只限食雄性Sprague-Dawley大鼠适应十字迷宫，其臂通过颜色(红对蓝)或质地(光滑对粗糙)差别。食物奖励放置在位于臂的末端处的食物井中。
通过将食物奖励与一个维度的一个特征相联系，训练大鼠形成心理定势。随后对大鼠基于可选维度的一个特征预测食物奖励的能力进行测试。
在实验前30min，施用(IP)0.9％盐水(1mg/kg)、雷氯必利(0.05mg/kg)或SK609(4mg/kg)，然后在开始任务前15min，施用(IP)0.9％盐水(1mg/kg)。测试动物达到8次连续正确测试的标准表现。
现在说明实验的结果。
持续注意力：
图4图解了SK609的剂量依赖性反应，其显示了倒U形的剂量反应关系，在8mg/kg下具有峰值剂量。
图6图解了哌唑嗪对SK609和MPH(作为阳性对照)的作用。IP哌唑嗪(0.25mg/kg)阻断在大鼠(n＝8)中IP施用MPH(2.0mg/kg)的效果。
图8图解了雷氯必利对SK609和MPH(作为阳性对照)的作用。IP雷氯必利(0.05mg/kg)阻断在大鼠(n＝7)中IP施用SK609(4.0mg/kg)的效果。
定势转换任务：
改善持续注意力中的认知表现的SK609——-D3激动剂和NET抑制剂——用于使用定势转换任务测试儿茶酚胺在认知灵活性中的作用。在维度外转换(EDS)、维度内转换(IDS)或化合物辨别(CD)中，给予IP施用的SK609(4.0mg/kg)的大鼠(n＝4)与给予盐水的大鼠(n＝4)没有显著地区别(图9)。额外地，给予IP注射的D2/D3拮抗物雷氯必利(0.05mg/kg)的大鼠(n＝8)相对于对照展示了表现受损(p值＝0.04)。
十字迷宫：
在十字迷宫——也测试认知灵活性的任务的替代方案——中测试在定势转换中可见的效果。在此任务中，在大鼠(n＝5)中IP施用SK609(4.0mg/kg)相对于盐水(n＝2)改善表现(p值＝0.027)(图10A)。在总计80次试验内，以8次试验增量分析表现。SK609比盐水更快地改善表现，并且更好地维持改善(p值＝0.008)(图10B)。
总之，本结果指示持续注意力由多巴胺和去甲肾上腺素二者介导。SK609增强的表现被用D2/D3拮抗物雷氯必利的预治疗逆转，这表明DA在PFC介导的认知中的作用。SK609增强的表现被用α肾上腺素能受体拮抗物哌唑嗪的预治疗逆转，但是也观察到遗漏的增加。在认知灵活性的模型中，SK609不增强定势转换任务中的表现，但是在十字迷宫中显示显著的改善。
不同的分子机制可以控制认知灵活性和持续注意力。控制持续注意力的机制涉及去甲肾上腺素和多巴胺二者。
本文引用的每一个专利、专利申请和出版物的公开内容在此通过引用以其全部并入本文。
虽然已经参照具体的实施方式公开了本发明，但是显然本领域技术人员可以设计本发明的其它实施方式和变型，而不背离本发明的真实精神和范围。所附的权利要求意欲解释为包括所有这样的实施方式和等价变型。

Claims (20)

1.治疗或预防有需要的对象中的注意力障碍或认知障碍的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的选自以下的至少一种化合物：
式(I)的化合物：其中在(I)中：
R1、R2和R3独立地选自H、氰基、羟基、氨基、乙酰氨基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基、取代的芳基-(C1-3)烷基、羧基、烷基羧基、甲酰基、烷基-羰基、芳基-羰基和杂芳基-羰基；
R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基和取代的芳基-(C1-3)烷基；并且，
n是2、3、4或5；
式(II)的化合物：其中在(II)中：
R1和R2独立地选自H、氰基、羟基、氨基、乙酰氨基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基、取代的芳基-(C1-3)烷基、羧基、烷基羧基、甲酰基、烷基-羰基、芳基-羰基和杂芳基-羰基；
R3和R4独立地选自H、C1-6烷基和取代的C1-6烷基；
R5选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基和取代的芳基-(C1-3)烷基；并且，
m是1、2或3；
2，7-二氨基-5-(4-氟苯基)-4-氧-3，4，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈；
(Z)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N′-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙脒；
其药学上可接受的盐或溶剂化物，和其任意混合物。
2.权利要求1所述的方法，其中所述注意力或认知障碍包括ADD或ADHD。
3.权利要求1所述的方法，其中施用所述化合物改善所述对象中的认知灵活性。
4.权利要求1所述的方法，其中施用所述化合物改善所述对象中的持续注意力。
5.权利要求1所述的方法，其中在式(I)中，R1、R2和R3独立地选自H、氰基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基和羧基。
6.权利要求1所述的方法，其中在式(I)中，R4和R5独立地选自H、C1-6烷基和取代的C1-6烷基。
7.权利要求1所述的方法，其中在式(I)中，n是2。
8.权利要求1所述的方法，其中在式(II)中，m是1。
9.权利要求1所述的方法，其中所述至少一种化合物选自：2-氨基-4-(2-氯苯基)丁-1-醇；2-(3-氨基己基)苯酚；4-(2-氯苯基)-2-甲氨基-丁烷；4-(2-氟苯基)丁-2-胺；4-(2-溴苯基)丁-2-胺；4-(2-碘苯基)丁-2-胺；4-(2-甲氧苯基)丁-2-胺；2-(3-氨基丁基)苯酚；3-(3，4-二乙氧苯基)丙-1-胺；4-(4-氯苯基)丁-2-胺；4-(4-甲氧苯基)丁-2-胺；2-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺；1-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-胺；1-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-胺；2，7-二氨基-5-(4-氟苯基)-4-氧-3，4，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈；(Z)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N′-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙脒；药学上可接受的盐或溶剂化物，和其混合物。
10.权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包括选自哌醋甲酯、右旋苯异丙胺、右旋苯异丙胺-苯异丙胺、赖右苯丙胺、ADHD药品、抗抑郁药、可乐定、胍法辛、和其盐或溶剂化物的至少一种药物。
11.权利要求1所述的方法，其中所述对象是人。
12.治疗或预防有需要的对象中的与神经变性疾病相关联的痴呆的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的选自以下的至少一种化合物：
式(I)的化合物：其中在式(I)中：
R1、R2和R3独立地选自H、氰基、羟基、氨基、乙酰氨基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基、取代的芳基-(C1-3)烷基、羧基、烷基羧基、甲酰基、烷基-羰基、芳基-羰基和杂芳基-羰基；
R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基和取代的芳基-(C1-3)烷基；并且，
n是2、3、4或5；
式(II)的化合物：其中在(II)中：
R1和R2独立地选自H、氰基、羟基、氨基、乙酰氨基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基、取代的芳基-(C1-3)烷基、羧基、烷基羧基、甲酰基、烷基-羰基、芳基-羰基和杂芳基-羰基；
R3和R4独立地选自H、C1-6烷基和取代的C1-6烷基；
R5选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基和取代的芳基-(C1-3)烷基；并且，
m是1、2或3；
2，7-二氨基-5-(4-氟苯基)-4-氧-3，4，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈；
(Z)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N′-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙脒；
其药学上可接受的盐或溶剂化物，和其任意混合物。
13.权利要求12所述的方法，其中所述神经变性疾病包括选自阿耳茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、杭廷顿舞蹈病、传染性海绵状脑病(TSE)、由反复的外伤性脑损伤造成的慢性损伤性脑病(CTE)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)的至少一种。
14.权利要求12所述的方法，其中在式(I)中，R1、R2和R3独立地选自H、氰基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基和羧基。
15.权利要求12所述的方法，其中在式(I)中，R4和R5独立地选自H、C1-6烷基和取代的C1-6烷基。
16.权利要求12所述的方法，其中在式(I)中，n是2。
17.权利要求12所述的方法，其中在式(II)中，m是1。
18.权利要求12所述的方法，其中所述至少一种化合物选自：2-氨基-4-(2-氯苯基)丁-1-醇；2-(3-氨基己基)苯酚；4-(2-氯苯基)-2-甲氨基-丁烷(又称为4-(2-氯苯基)-N-甲基丁-2-胺)；4-(2-氟苯基)丁-2-胺；4-(2-溴苯基)丁-2-胺；4-(2-碘苯基)丁-2-胺；4-(2-甲氧苯基)丁-2-胺；2-(3-氨基丁基)苯酚；3-(3，4-二乙氧苯基)丙-1-胺；4-(4-氯苯基)丁-2-胺；4-(4-甲氧苯基)丁-2-胺；2-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺；1-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-胺；1-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-胺；2，7-二氨基-5-(4-氟苯基)-4-氧-3，4，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈；(Z)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N′-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙脒；其药学上可接受的盐，和其任意混合物。
19.权利要求12所述的方法，其中所述组合物进一步包括选自哌醋甲酯、右旋苯异丙胺、右旋苯异丙胺-苯异丙胺、赖右苯丙胺、ADHD药品、抗抑郁药、可乐定、胍法辛、和其盐或溶剂化物的至少一种药物。
20.权利要求12所述的方法，其中所述对象是人。
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